Hiperprolaktinemia

Prof.asc.dr. Agron YLLI Leksion per studentet viti V Mjekesi

1.Prolaktina eshte nje polipeptid me 190 aminoacide me nje peshe molekulare prej 23 kDa qe sekretohet nga qelizat lactotrope te hipofizes anteriore qe luan nje rol kyc ne nje seri funksionesh riprodhuese.

2.Pervec PRL prej 23 kDa (PRL e vogel) qe perben rreth

85-95% te PRL qarkulluese egzistojne dhe dy forma te tjera te ketij hormoni ne qarkullim :

PRL dimerike ose Big PRL (45-50 kDa) dhe

Makroprolaktina (big-big PRL 150-170 kDa).

Dozimi i prolaktines u arrit per here te pare ne vitin 1970

Me pare veprimet e saj i atribuoheshin hormonit te rritjes

Sekretimi i PRL behet nen rregullimin hipotalamik nepermjet dopamines qe vepron si faktori kryesor inhibues nepermjet aktivizimit te receptorteve D2 tek qelizat laktotrope TRH dhe VIP (Vasoactive intestinal

peptide) si faktore stimulues.

Shume faktore te tjere jane sugjeruar si te involvuar ne

rregullimin e sekretimit te PRL por nuk ka prova te

mjaftueshme per sinjifikancen e tyre.

Quhet hiperprolaktinemi atehere kur niveli serik

i prolaktines i marre ne dy mostra gjaku te

rastesishme rezulton mbi vleren normale laboratorike (zakonisht 20-25ng/ml ose 400-500mU/L per femrat dhe 15ng/ml ose 300 mU/L per meshkujt)

Hiperprolaktinemia eshte nje patologji qe haset

me shpesh tek femrat . Prevalenca e hiperprolaktinemise luhatet ne 0.4% ne nje

popullate te rastesishme adultesh te shendoshe ne nje

perqindje te larte si 9-17% tek grate me cregullime riprodhimi. Prevalenca e kesaj patologjie eshte vleresuar te jete 5% ne nje popullate klinike planifikimi familjar, 9% ne nje popullate grash me amenore sekondare , 17% ndermjet grave qe paraqesin sindromin e ovarit polikistik

Etiologjia.
Shkaqe patologjike

Tumoret pituitare Semundjet hipotalamike Hipotiroidizmi primar IRK, cirroze hepatike

Shkaqe farmakologjike Neuroleptiket Antidepresivet triciklike Cimetidina Antihipertensivet (rezerpina, metildopa, verapamili) Hormonet estrogjenike dhe antiandrogjenike Opiatet

Etiologji (2)

Shkaqe fiziologjike Shtatezani Laktacioni Stresi Gjumi, seksi

idiopatike

Hiperprolaktinemia mund te shkaktohet si nga lezione organike te axit hipotalamo-hipofizar ashtu dhe nga crregullime hipotalamike te sekretimit te PRL. Shkaku me i shpeshte eshte Prolaktinoma qe eshte dhe tipi me i shpeshte i adenomave hipofizare (30-50%) . mikroadenoma (diam<1cm) makroadenoma (diam>1cm). Madhesia e tumorit ne pergjithesi korrespondon me aktivitetin biologjik (me nivelin serik te PRL). Tek meshkujt Prolaktinomat jane me agresive se tek femrat. Prolaktinomat malinje jane shume te rralla dhe mund te diagnostikohen vetem ne prezencen e metastazave brenda sistemit nervor qendror apo ne periferi.

Pervec prolaktinomave hiperprolaktinemite organike mund te shkaktohen dhe nga adenoma te tjera pituitare ko sekretuese te PRL ku me te shpeshta jane ato qe sekretojne GH (akromegali). Shkak tjeter mund te jene nga lesione te tjera organike hipotalamike qe prekin stalkun hipofizar (lesione inflamatore tumore ,empty sella) si dhe kur keto lezione shkaterrojne neuronet dopaminergjike hipotalamike apo nderpresin nderlidhjet hipotalamo-hipofizare.

Mekanizmi i hiper PRL ne raste te tilla eshte i lidhur me deshtimin e kontrollit te sekretimit nga dopamina hipotalamike

Hiperprolaktinemia patologjike mund te shkaktohet nga semundje jo hipotalamiko-hipofizare 40% e te semureve me hipotireosis primare kane nje rritje te nivelit te PRL .
Rreth 30% e te semureve me IRK dhe deri 80% e te semureve me dialize kane po rritje te ketij niveli. Kjo vjen probabilisht si pasoje e renies se klirensit dhe shtimit te prodhimit te prolaktines si resultat i crregullimit te kontrollit hipotalamik ne sekretimin e PRL.

Hiperprolaktinemia fiziologjike zakonisht paraqitet ne vlera te ritura ne menyre te lehte dhe te moderuar. Shtatezania eshte nje gjendje e tille qe shoqerohet me rritje progressive te prolaktinemise ne 200-500ng/mL si rezultat i rritjes se perqendrimit te estrogeneve.

Hiper PRL idiopatike diagnostikohet kur nuk verehet asnje shkak tjeter i dukshem i rritjes se sekretimit te

PRL megjithese duhet kerkuar ndonje mikroadenome

shume e vogel ne MRI. Nga ana tjeter nisur nga fakti qe adenomat josekretuese hipofizare kane nje frekuence qe shkon nga 4-20% ne popullate dedektimi i nje mikroadernome ne MRI nuk perjashton nje hiper PRL idiopatike.

Klinika.

Te subjektet femra Oligomenorre/amenorre Galaktorre Anovulacion/inferitilitet Ulje te libidos

Te subjektet meshkuj Ulje te libidos Gjinekomasti Impotence seksuale

Diagnoza
Diagnoza fillestare e hiperPRL bazohet ne gjetjen ne menyre te perseritur te niveleve te larta te PRL ne serum. Mbas ketij vleresimi duhet te perjashtohen te gjitha shkaqet sekondare qe cojne ne rritjen e PRL. Perdorimi I MRI ne praktiken e perditshme ka perjashtuar testet farmakologjike ne vendosjen e diagnozes se hiper PRL. Perqendrimi I PRL 25-200 ng/ml eshte karakteristike e cdo shkaku per HiperPRL ndersa nivele te PRL>200ng/ml indikojne prezencen e nje prolaktinome.

Rritja e lehte e PRL (<150ng/ml) se bashku me

prezencen e nje makroadenome ne MRI , tregon si egzistencen e nje tumori ko-sekretues PRL ashtu dhe nje tumor josekretues por qe jep hiper PRL nga shkaterrimi I neuroneve dopaminergjike hipotalamike

Trajtimi i hipereprolaktinemise perfshin terapine medikale , kirurgjikale . Objektivat e terapise jane ulja e nivelit te prolaktines dhe si koseguence normalizimi i funksionit gonadal , perfshire ketu dhe fertiliteti . Ne rastin e prolaktinomave reduktimi i mases tumorale dhe korrektimi i anomalive vizuale apo neurologjike eshte gjithashtu i domosdoshem. Ne rastet e hiperprolaktinemive asiptomatike nevoitet vetem observacion periodik pa nevojen e trajtimit specifik.

Terapia medikale eshte zgjedhja e pare e trajtimit te hiperprolaktinemise . Perdorimi i agonisteve dopaminergjike eshte beneficial ne te gjitha shkaqet e semundjes , perfshi ketu mikrodhe makroadenomave .Normalizimi i niveleve te PRLse, regullimi i funksionit gonadal , dhe reduktimi i mases tumorale (disa here dhe ne zhdukjen e tij) eshte observuar ne mbi 70% te pacienteve.Zgjatja e terapise duhet te jete individuale,megjithese disa autore rekomandojne uljen e dozes se agonisteve dopaminergjike pas dy ose tre viteve te normalizimit te perqendrimit te PRL-se dhe ndalimin e terapise kur nivelet e saj qendrojne te pa ndryshuara pas nje viti te uljes se dozes.

Bromokriptina u perdor per here te pare ne vitin 1970.

Ne pjesen me te madhe te rasteve eshte efektive ne dozen 2.5-5.0mg/d . Per shkak te gjysme jetes plazmatike te shkurter (3.3ore) , zgjatjes se veprimit per 8-12 ore si dhe efekteve anesore te shpeshta qe paraqet ( perqindje te larte te cregullimeve gastrointestinale , pergjumje , hypotension ) pershkrimi i ketij preparati kufizohet ne 12% te pacienteve .

Cabergolina ( agonistet specifike te receptoreve-D2 )

eshte aktualisht terapia me zgjedhur dhe gjeresisht e perdorur per trajtimin e hiperprolaktinemive . Avantazhet e kesaj terapie jane gjysmejeta plazmatike e gjate 65 ore , zgjatja e kohes se veprimit (7-14 dite), efikasiteti i larte dhe frekuence e ulet e efekteve anesore (te pershkruara vetem ne 3.2% te pacienteve). Doza e dhenies te Cabergolines eshte 0.5-1.0mg/jave.

Quinagolidi eshte nje tjeter agonist specifik I

receptoreve D2 I perdorur ne terapine hiperprolaktinemive.

Doza e perdorimit eshte 0.075mg/dite . Gjysem jeta plazmatike e quinagolidit eshte 22 ore qe
lejon marrrjen e tij nje here ne dite. Perdoret ne Evrope kurse ne USA nuk eshte I regjistruar

Eshte nje preparat me nje titrim te shpejte dhe te

thjeshte , me efekte anesore me pak te shpeshta dhe intense dhe tolerance me te mire se bromokriptina.

E ardhmja e terapise medikamentoze i eshte drejtuar trajtimit te prolaktinomava rezistente ndaj terapise me agoniste dopaminergjike. Aktualisht egzistojne disa rruge per tu eksploruar. Se pari duke qene se prolaktinomat njihen per shprehjen e receptoreve te somatostatines ato jane kandidate per trajtimin me analoget e somatostatines . Analoget e perdorur sot ne terapi ocreotidi dhe lanreotidi, nderveprojne kryesisht me receptoret somatostatin nentipi2 (subtype2 ose sst2 )nderkohe qe inhibimi i PRL-se nga somatostatina ndermjetesohet nga nentipi sst5. Pikerisht kjo eshte arsyeja qe tentativat per te trajtuar prolaktinomat me dy preparatet e mesiperme ka qene e pasuksesshme.

Analoge te rinj qe veprojne me receptore te tjere jane nen studim. Keshtu efektet in vitro te nje universalsomatostatin analog SOM230 ne sekretimin e prolaktines nga prolaktinomat humane jane inkurajuese. Molekule tjeter me interes eshte nje somatostatine/dopamine chimera qe vepron ne receptoret e somatostatines sst2 dhe receptoret dopaminergjike D2.

Ekspresioni i madh i PPARgamma ne prolaktinomat humane ka cuar ne investigimin e efekteve te agonisteve

te PPARgammes, rosiglitazonit ne prolaktinomat

estrogen-induced tek minjt in vitro. Efektet frenuese te observuara jane inkurajuese sidomos per rosiglitazonin preparat qe ne e perdorim gjeresisht per trajtimin e diabetit.

Trajtimi kirurgjikal
Per shkak te efektivitetit te larte te terapise mjekesore me agoniste dopaminergjike, nevojat e terapise kirurgjikale eshte ulur ne menyre sinjifikante. Megjithese kjo terapi eshte po aq efektive sa ajo medikamentoze vendimi per te kryer kirurgji eshte kontroversale sidomos si zgjedhje te pare . Aktualisht kjo terapi duhet te perdoret vetem tek ata paciente qe jane intolerante apo rezistente ndaj mjekimit medikamentoz tek ata me adenoma pituitare josekretuese ose adenoma te tjera jo laktotrope por te shoqeruara me hiper PRL

Kirurgjia transfenoidale ofron mundesine e sherimit te

plote megjithese paraqet nje risk te larte persa i perket

komplikacioneve vecanerisht hipopituitarizmit dhe nje

risku mortaliteti te ulet. Por suksesi i kirurgjise varet shume nga eksperienca dhe zotesia e neurokirurgut.

Radioterapia

Radioterapia duhet ti ofrohet vetem atyre

pacienteve ne te cilet si terapia medikamentoze ashtu

dhe ajo kirurgjikale kane deshtuar, dhe ne keto raste duhet te vleresohet perdorimi I radiokirurgjise (gamma knife radiosurgery)

Mjekimi i rasteve te vecante

Te grate qe deshirojne shtatezani , bromokriptina eshte mjekim i zgjedhur, sepse ka siguri ne long-term te fetusi me te madhe se Cabergolina.

Ceshtja e trajtimit te hiperPRL ne shtatzani kane te bejne

me teper me shqetesimin lidhur me efektet e agonisteve dopaminergjike mbi fetusin dhe me efektin stimulues te

niveleve te larta te estrogjeneve gjate shtatzanise mbi masen

e tumorit

Gjate shtatzanise grate me prolaktinoma duhet te monitorohen nga afer per simptoma dhe shenja te rritjes se tumorit. Matja periodike e nivelit te PRL nuk ka interes pasi nuk jane indicator per rritjen e tumorit. Ne grate me mikroprolaktionoma vleresimi i kampit viziv dhe me MRI behet ne rastet kur ka simptoma te rritjes se tumorit. Rrisku i rritjes se tumorit tek keto paciente eshte rreth 1,3%. Ne grate me makroprolaktinoma kampi viziv duhet bere cdo muaj .Imazheria kerkohet kur ka simptoma te rritjes se tumorit apo prekje te kampit viziv.Rrisku i rritjes se tumorit tek keto paciente eshte rreth 23%

Ne hiperprolaktinemite te shkaktuara nga hipotiroidizmi insuficienca renale , cirroza hepatike ,sindromi i ovarit polikistik, ose hiperprolaktinemite nga preparatet

farmakologjike trajtimi duhet drejtuar ne shkaktarin

baze.

Hiperprolaktinemia ne vendin tone. (Regjistri Kombetar )

Sherbimi i Endokrinologjise Q.S.U Nene Tereza, Tirane

Te dhena te pergjithshme

Regjistri i pare kombetar u krijua ne periudhen kohore 1998-2005

Metoda e dozimit RIA( Cis-Bio)

Numri total i subjekteve me hiperprolaktinemi 74 raste

Shperndarja sipas gjinise

Femra 67 raste (90.5%) Meshkuj 7 raste (9.5%) Mosha mesatare 32 vjec.

Shperndarja sipas shkakut

Adenoma hipofizare 55 raste (74%)

Mikroadenoma 33 raste (58.1%) Makroadenoma 23 raste (41.9%)

Shkaqe farmakologjike 2 raste (2.7%) Shkaqe idiopatike 17 raste (22.9%)

adenoma

farmakologjik

idiopatike

Trajtimi.

Mikroadenomat
12 raste (36%) me Cabergoline 21 raste (64%) me Bromokriptine

Makroadenoma
18 raste (78.2%) kirurgji
11 raste ( 61.1%) kombinuar me bromokriptine 7 raste (38.9%) kombinuar me Cabergoline

5 raste (21.8%) rezultuan inoperabel, trajtim me bromokriptine.

Trajtimi (2)

Hiperprolakitnemite farmakologjke dhe idiopatike:

17 raste (89.4%) bromokriptine 2 raste (10.6%) cabergoline

Ecuria

Mikroadenoma
Prolaktina u stabilizua ne:
16 raste (80%) te trajtuar me Bromokriptine 12 raste (100%) te trajtuar me Cabergoline

Makroadenoma
Prolaktina u stabilizua ne :

7 raste (60%)

Farmakologjike dhe idiopatike

Prolaktina u stabilizua ne 17 raste (89.4 %)

Konkluzion.

Shkaku me i shpeshte i hiperprolaktinemise mikroadenoma hipofizare Predominon seksi femer ne raport 9:1 Rekomandohet bashkepunim i ngushte midis mjekut endokrinolog, gjinekolog dhe atij te familjes per diagnostikimin e hershem dhe trajtimin e kesaj patologjie.