Livro Fisiologia Cardiovascular

FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR APLICADA
Otoni Moreira Gomes

Coordenador e Orientador de Ps-Graduao Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE-MEC 576/91 ) Diretor Cientfico da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis ServCor Prof. Titular / Cirurgia Cardiovascular - Departamento de Cirurgia da FM. UFMG Presidente do Dpto. de Cardiologia da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular Presidente do Departamento de Pesquisas Experimentais da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (DEPEX - SBCCV) Presidente do Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia Experimental da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DFCVR-CEX-SBC) Executive Director of the International Academy of Cardiovascular Sciences ( South American Session )
VERDADE JESUS - So Joo 14.6 JESUS ES LA VERDAD - San Juan 14.6 TRUTH IS JESUS - St. Jonh 14.6
FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR APLICADA
...O Homem no n pode pd raliza realizar nnhu nenhum bem que no tenha primeiro recebido de Deus... So J Joo Bai Batista em So J Joo 227 2.27
VERDADE JESUS
SO JOO 14.6
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
VERDADE JESUS
SO JOO 14.6
Editora Corao Ltda. Centro de Processamento de Dados da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / ServCor Av. Sanitria Dois, n 12 - Sta. Mnica - BH/ MG CEP: 31.530.000 / Tel./Fax: (31) 3439-3004 E-mail: servcor@servcor.com.br Coordenao de CPD: Elton Silva Gomes Todos os direitos reservados
G633f Gomes, Otoni Moreira.
Fisiologia cardiovascular aplicada apliad / n Otoni Moreira Gomes. Belorizn Blrizn Horizonte : EICR EDICOR, 2005 2005. 606 p. : il. ; 29 cm . ISBN 85-99179-07-1 1. Fisiologia. 2. Cardiologia. 3. Cirurgiaardiaular Ciruriardiaular cardiovascular. I. Ttulo Tul . CDD: 612
Impresso no Brasil 4
Dedicatria
Com amor, para minha esposa Maria Aparecida e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton, equipe inabalvel, minha estrada e meu porto. Com amor para Michelle, Marcella, Joana, Henrique e Fernando, luzes em nossas vidas e futuro de nossos sonhos e ideais. Na certeza de que todo Amor vem de Jesus.
Agradecimentos Especiais
Aos autores e colaboradores, cuja competncia, amizade e confiana incondicional definem o valor e realizam o pioneirismo desta Edio. preciosa equipe de Editorao da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis, Sr. Elton Silva Gomes, Sra. Maristela de Cssia Santos Xavier, Sr.. Fbio Costa e Sr. Odlcio Jnior Rogrio M. Jnior pela competncia e dedicao inestimveis, tornando possvel tambm esta realizao. Dra. Elaine Maria Gomes de Albuquerque (OAB), Diretora Presidente da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / ServCor, pela competncia, dedicao e enlevo que agregam, motivam e viabilizam o trabalho constante e a diferenciao da qualidade na assistncia, ensino e pesquisa.
Reconhecimento/Reconocimiento/ Tribute
Professor Mundial de Cincias Cardiovasculares Professor de Cincias Cardiovasculares en el mundo Professor of Cardiovascular Sciences all over the World
NARANJAN S. DHALLA
PhD, MD (Hon), DSc (Hon), Distinguished Professor and Director Institute of Cardiovascular Sciences St. Boniface General Hospital Research Centre Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada
Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences
COLABORADORES
Alberto J. Crottogini Universidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Farmacolgicas y Bioqumicas. CONICET: Investigador Clnico Categora Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5. Alfredo Incio Fiorelli Professor Colaborador e Doutor de Cirurgia Cardiopulmonar da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Coordenador da Equipe de Transplante Cardaco e Diretor da Unidade de Perfuso e Assistncia Cardiorrespiratria do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Alicia Mattiazzi Centro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horcio Cingolari, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Director del Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET), Argentina Amanda de Paula Freitas Cardoso Mdica Formada pela Faculdade de Medicina de Terespolis Andrzej Loesch Department of Anatomy and Developmental Biology, University College London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK Cecilia Mundia-Weilenmann Investigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET), Argentina Cristina Kalls Hueb Chefe do Servio de Ginecologia e Obstetrcia do Hospital Geral de Guarulhos SP Doutora em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Daniel Bia Santana Asistente del Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Universidad de la Repblica. Montevideo. Uruguay.
Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermera. Universidad de la Repblica. Montevideo. Uruguay. Domingos S. R Souza Department of Cardiothoracic Surgery3, rebro University Hospital, S7-701 85 rebro, Sweden. Edmundo I. Cabrera Fischer Mdico Doctor en Medicina. Investigador del Conicet. Universidad Favaloro Eduardo R. Migliaro Prof. Titular y Director del Departamento de Fisiologa de la Facultad de Medicina-Montevideo URUGUAY Ernesto Misael Cintra Osterne Mdico Formado pela Faculdade de Medicina de Terespolis Eros Silva Gomes Diretor Clnico do Servio do Corao - ServCor Especialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva AMIB Evandro Csar Vidal Osterne Mestre e Doutor em Cardiologia pela FCSFA. Professor do Curso de Medicina da Universidade Catlica de Braslia. Responsvel Tcnico pelo Instituto de Corao de Taguatinga-DF , Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital Braslia, Chefe do Setor de Hemodinmica do Hospital de Base de Braslia Gustavo L. Vera Janavel Investigador, Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Farmacolgicas y Bioqumicas - Universidad Favaloro, Argentina Ivan Berkowitz MBA Harvard - Director of Development, International Academy of Cardiovascular Sciences Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre Jos Ildevaldo de Carvalho Mestre em Cardiologia pela Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / Servcor Julieta Palomeque Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina Investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
Larissa de Oliveira de Lima Coutinho Assistente do Departamento de Fisiologia - Prof. Osvaldo Sampaio NettoUniversidade Catlica - DF Leticia Vittone Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET), Argentina Luiz Ricardo Goulart PHD em Gentica e docente do Instituto de Gentica e Bioqumica da Universidade Federal de Uberlndia MG Marclio Faraj Mestre em Cardiologia pela Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / ServCor Prof. Adjunto de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Barbacena da FUNJOB Coordenador e Preceptor da Residncia Mdica de Clnica Mdica da Santa Casa de Misericrdia de Barbacena -MG Marta Del Riego Cuesta Mdica Veterinria - Ps-Grad.Latu Sensu Clnica Mdica de Pequenos Animais - PUC Minas Martn Donato Becaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca Prof. Dr. Alfredo Lanari Martin G. Vila Petroff Centro de Investigaciones Cardiovasc., Fac. Ciencias Md., Univ. Nac. La Plata, Argentina Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET), Argentina Mauro Ricardo Nunes Pontes Cardiologista - Instituto de Cardiologia - IC/FUC - RS Mestre em Fisiologia - Laboratrio de Fisiologia Cardiovascular - ICBS/ UFRGS Mdico Assistente da Clnica de Insuficincia Cardaca - Complexo Hospitalar ULBRA/RS Supervisor do Programa de Residncia em Clnica Mdica - Universidade Luterana do Brasil - ULBRA/RS
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Melissa R. Dent Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Messias Antnio Arajo Doutor em Gentica e docente do departamento de Clnica Mdica da Universidade Federal de Uberlndia MG Michael R Dashwood Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG Noeme Maria A.C.Osterne Mdica Residente do Hospital das Foras Armadas de Brasliia Osvaldo Sampaio Netto Prof. Titular e Coordenador do Departamento de Fisiologia da Pontifcia Universidade Catlica do Distrito Federal Otoni Moreira Gomes Orientador de Ps-Graduao Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE/MEC 576/91) - Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / ServCor Professor Titular do Departamento de Cirurgia da FMUFMG Paola Contreras Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY Patricia Cabeza Meckert Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, Fundacin Favaloro Comisin de Investigaciones Cientficas de la Provincia de Buenos Aires2, Argentina Patrcia de Moura Silva Fisioterapeuta Bacharel em Fisioterapia pela FCMMG. Especialista em fisioterapia respiratria pela UFMG Paulo Antnio Marra Mota Mdico Cardiologista Intervencionista do Hospital de Base, Instituto do Corao de Taguatinga, Hospital Santa Lcia e Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital de Braslia Radhi Anand Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
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Rafael Diniz Abrantes Membro do Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (GEPESC FCSFA/ServCor). Ac. da Faculdade de Cincias Mdicas de Minas Gerais Ricardo L. Armentano Prof. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina Ricardo J. Gelpi Prof. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana de la Academia Internacional de Cincias Cardiovasculares, Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tecnolgicas (CONICET) Rubn P . Laguens Prof. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patolgica Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, Fundacin Favaloro Rolando A. Agramont Mdico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC Sandra J. Pereira Especialista em Cardiologia Peditrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Peditrica do Hospital dos Servidores do Estado. Thomas Edson Cintra Osterne Acadmico do Curso de Medicina da Universidade Catlica de Braslia Ubirajara Fernandes Valladares Mdico Clnico - Mestrando de Medicina pela F.C.S.F .A. ServCor. Vernica DAnnunzio Becaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca Prof. Dr. Alfredo Lanari Victor Murad Prof. Titular de Cardiologia da EMESCAN
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Contedo
1-
A EVOLUO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17 Otoni M Gomes ANATOMIA TORCICA E CARDIOVASCULAR..............................37 Otoni Moreira Gomes PRINCPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES ANATMICAS E FISIOLGICAS......................................................57
2-

3-

Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta

FISIOLOGIA CARDACA FUNDAMENTAL.....................................90
4-

Otoni Moreira Gomes, Rafael Diniz Abrantes

CICLO CARDACO............................................................................119
5-

Evandro Csar Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne, Noeme Maria A.C.Osterne
FISIOGIA APLICADA DOS MSCULOS PAPILARES..................125 Otoni Moreira Gomes PULSO ARTERIAL............................................................................132
6-

7-

Evandro Csar Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne

PULSO VENOSO .....................................................................147 Evandro Csar Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne, Amanda de Paula Freitas Cardoso FLUXO CORONRIO.......................................................................157
8-

9-

Paulo Antnio Marra Mota
10- FENMENO DE DERIVAO FLUXO VENOSO

CORONARIANO .............................................................................168 Otoni M. Gomes, Marclio Faraj, Alfredo Incio Fiorelli, Eros Silva Gomes
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11- FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAO

MATERNO FETAL..............................................................................178
Sandra J. Pereira
12- FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ.........................192

Cristina Kalls
13- SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA..................199

Marclio Faraj
14- Fisiologia Bsica da Membrana Mitocondrial...........220

Ubirajara Fernandes Valladares
15- FISIOLOGA APLICADA DE LOS TBULOS EN T Y DEL

RETCULO SARCOPLASMTICO...................................................230 Alicia Mattiazzi, Cecilia Mundia-Weilenmann, Leticia Vittone
16- Canais de Clcio: Ultra-estrutura, Fisiologia e

Farmacologia Aplicada..........................................................250
Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
17- Metabolismo do clcio e doena da discinesia

miocrdica de estresse..........................................................261 Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont
18- FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE........................................276

Jos Ildevaldo de Carvalho
19- Replicacin de los miocitos en el corazon adulto

normal y patolgico..............................................................283
Rubn P . Laguens, Patricia Cabeza Meckert
20- Metabolismo Miocrdico Diastlico:

o fator Endotelial e o paradoxo do atp na parada cardaca..........................................................292
Otoni Moreira Gomes
14
21- BASES FISIOLGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA

FRECUENCIA CARDACA...............................................................304
Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras

FISIOLGICAS CARDIOVASCULARES AO EXERCCIO.......................................................................................316
22- ADAPTAES
Patrcia de Moura Silva
23- EXERCISE FOR HEART HEALTH ...................................................324

Ivan Berkowitz, Melissa R. Dent
24- ENDOTLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA

DISFUNO ....................................................................................332
Mauro Ricardo Nunes Pontes
25- fisiologia aplicada das vlvulas venosas

DE membros inferiores..........................................................347
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
26- VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY ..................................357

Michael R Dashwood, Otoni M. Gomes, Radhi Anand Andrzej Loesch, Domingos S. R. Souza
27- FISIOLOGA APLICADA DE LA PROLIFERACIN

VASCULAR........................................................................................371
Alberto J. Crottogini, Gustavo L. Vera Janavel
28- BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA

FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR............................................382 Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera Fischer
29- FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS

DE HIPERTENSION AGUDA..........................................................406 Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera Fischer
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30- MECANISMOS DE PROTECCIN MIOCRDICA EN LA

CARDIOPATA ISQUMICA...........................................................431 Martn Donato, Vernica DAnnunzio, Ricardo J. Gelpi
31- pR E pS-cONDICIONAMENTO
iSQUMICO mIOCRDIO..............................................................459 Otoni Moreira Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor Murad
32- FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN

EL CORAZON INSUFICIENTE........................................................468
33- fisiologia Aplicada da reSpirao.....................................482

Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes
Martin G. Vila Petroff, Julieta Palomeque, Alicia Mattiazzi
34- APNIA DO SONO: FISIOPATOLOGIA E IMPLICAES

CARDIO VASCULARES....................................................................514 Mauro Ricardo Nunes Pontes
35- Fisioterapia, o stimo corao .........................................525

Otoni Moreira Gomes
36- FISIOLOGIA DO CORAO TRANSPLANTADO...........................536

Alfredo Incio Fiorelli Fisiologia Aplicada da Coagulao e Anticoagulao Sangnea................................................565 Otoni Moreira Gomes Mecanismos Genticos Potenciais na Doena Arterial Coronariana..........................................578 Messias Antnio Arajo Luiz Ricardo Goulart
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Captulo
A EVOLUO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR

Otoni Moreira Gomes
As primeiras noes da humanidade referentes ao sistema circulatrio, remontam aos trs primeiros milnios antes do nascimento do Senhor Jesus Cristo, e constam de escritas egpcias em hierglifos, descrevendo as artrias como os vasos contendo ar. Esta interpretao, possivelmente, prende-se ao fato de que nos cadveres as artrias ficam vazias, enquanto que no leito venoso o sangue permanece coagulado. A destruio da Biblioteca de Alexandria, em 391 da nossa era, (1) criou um hiato sombrio na cultura mdica, por sepultar um milnio, precisamente o ltimo, da cultura egpcia clssica, ficando uma impresso injusta de que os conhecimentos fundamentais tiveram origem na cultura greco-romana. Por isso, os registros seguintes, mais prximos documentados, datam do sculo IV a.C.. Hipcrates (350 a.C.), considerava o corao como o centro da vida e das emoes. Erasistratos (310 a.C.), descreveu fundamentos importantes da atividade do corao como bomba, identificando alteraes da freqncia cardaca e sedimentou o conceito de que corao d origem ao esprito vital que levado pelas artrias a todas as partes do corpo. Herfilo (300 a.C.), que tambm como Erasistratos era mdico em Alexandria, sendo anatomista e clnico, descreveu as pulsaes e considerou ser o pulso um fenmeno intravascular. (2) Relata-se que Erasistratos realizava experincias de dissecao em prisioneiros humanos vivos, os quais pediam a execuo sumria para no serem dissecados. (3) Com o advento do cristianismo, as dissecaes em humanos foram primeiro abandonadas e posteriormente proibidas, porque no havia outra atitude possvel, para proteger seres humanos da dissecao e eviscerao, em vida, sem nenhuma anestesia. Este motivo no tem sido suficientemente ensinado, para explicar a proibio da Igreja para estudos em humanos naquela poca.
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No primeiro sculo de nossa era, a importncia clnica da circulao j era to sedimentada, a ponto de Lucius Annaeus Seneca (4 a.C. - 65 d.C.) afirmar que O mdico no pode prescrever por carta, ns precisamos sentir o pulso. (4) No sculo seguinte, Galeno, em Roma, desenvolveu estudos importantes de correlao entre anatomia e fisiologia, com base unicamente em dissecaes de animais. importante creditarmos a Galeno um esprito humanitrio notvel, porque sua opo pela medicina experimental, poupando o ser humano, foi voluntria, j que o cristianismo s alcanaria fora de administrao mais de duzentos anos aps, com a opo do imperador Constantino (300 d.C.) pela f crist e, posteriormente, em 350 d.C., com o estabelecimento do cristianismo como religio oficial do imprio romano, pelo imperador Teodsio. Galeno, fundamentado em suas experincias com animais, estabeleceu pioneiramente o corao como massa muscular com finalidade de bombear o sangue para os pulmes , saindo do ventrculo direito e retornando ao ventrculo esquerdo, e o fato de que as artrias e veias eram preenchidas com sangue. Assim, corrigiu o conhecimento egpcio, grego e romano, que afirmava que os vasos s continham ar, e que o corao era apenas um rgo depositrio de espritos. Seus ensinamentos, quanto circulao, foram recusados porque era fantasiosa a idia de que os animais pudessem ser semelhantes aos homens. E Galeno, que era supervisor mdico de gladiadores (os quais deve ter atendido tambm moribundos, ou mortos) na antiga Prgamo, nunca associou ou comparou ou relatou semelhanas entre seus achados em animais com os observados em homens. Para Galeno, o sangue misturava-se com o ar nos pulmes, para ser esfriado, o corao possua trs ventrculos, existiam poros de comunicao entre os ventrculos, o fgado gerava o sangue e o tero possua vrias cavidades, conceitos que persistiriam incontestveis, por mais de 1400 anos.(5) O conceito de uma circulao completa pulmonar, ou pequena circulao, independente da circulao sistmica (sepultado na obra de Galeno), foi exposto por Ibn an Nafis (1210 - 1280), entre os rabes, e Miguel Servet, na Itlia, em 1553. Servet, de origem espanhola e profundo conhecedor da obra de Galeno, realizou estudos de anatomia, atestou e defendeu que pela artria pulmonar o ventrculo direito bombeava todo o sangue do retorno venoso e no apenas pequena parte dele para a nutrio pulmonar; defendeu que no existiam poros entre os dois ventrculos e que o pulmo poderia modificar o sangue . Miguel Servet, publicou suas descobertas anatmicas em 1546, ocupando apenas poucos pargrafos de um manuscrito, escrito mais para
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defender conceitos poltico-religiosos tidos como herticos. Enviou seu manuscrito para o lder protestante Joo Calvino, que o repudiou e execrou. Servet desconsiderou a advertncia e pagou pela impresso de seu livro, em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.(6) Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos da anatomia cardaca e ilustraes alegricas, sugerindo o funcionamento de vlvulas cardacas como portas unidirecionais , que no foram superados na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) De humani corporis fabrica, libri septem, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina como cincia. Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o Fabrica como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha conscincia do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustraes, a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basilia, na Sua. O Fabrica continha 700 pginas de excepcional qualidade tipogrfica, em sete volumes, encadernados em veludo de seda purprea oriental, com letras de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecao, o Fabrica foi condensado em um volume, denominado Eptome, intensamente utilizado por professores e alunos nos sculos seguintes. Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardaca contendo apenas dois ventrculos, contudo, como seus desenhos anatmicos no tiveram a mesma divulgao de suas pinturas e inventos, coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itlia, em 1521, publicar seu livro Comentrios Anothomia, corrigindo o conceito tri-ventricular de Galeno.(3,5) O sucessor de Vesalius na ctedra de anatomia em Pdua foi Realdo Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena circulao, sem aluso aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra pstuma (De re anatmica, Libri XV, 1559),(7) Colombo revelou tambm a existncia de vlvulas na aorta e artria pulmonar, conceituou o movimento coordenado de contrao e relaxamento cardaco - a sstole e distole - e estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmes para o corao, levavam apenas sangue e no sangue misturado com ar. O sucessor de Realdo Colombo na ctedra de anatomia em Pdua foi Girolamo Fabrici, tambm conhecido como Fabrcio Acquapendente, que, pioneiramente, em 1603, descreveu as vlvulas venosas,(8) preocupando seu discpulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto explicao de sua utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou
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seu livro histrico Exercitacio anatmica de motu cordis et sanguinis in animalibus,(3,9) conhecido universalmente como De moto cordis, conceituando definitivamente a seqncia da contrao atrial antecedendo a ventricular e o fato de que a mesma massa sangunea circulava constantemente. At ele, todo o conhecimento mdico fundamentava-se no estudo do corpo inerte. Aps Harvey a anatomia e a fisiologia ganham movimento e vida e com elas toda a medicina se revitaliza. Seu livro, que mudou o mundo, tinha 72 pginas, com dezessete captulos mal impressos, com 126 erros na primeira edio, com cerca de 200 exemplares, dos quais possivelmente ainda restem 53 (informao de Geoffrey Keynes, citado por Friedman e Friedland). Harvey no chegou a entender a drenagem linftica, e no aceitou a descoberta de Caspare Aselli (1627) de que a linfa ou quilo deixava os intestinos por vasos linfticos, drenando para o ducto torcico. Harvey no soube que os pulmes oxigenavam o sangue, e tambm nunca mencionou a diferena de cor entre o sangue venoso e o arterial, mas anatomistas predecessores j o haviam notado. No conheceu a existncia da circulao capilar, nem como o corao podia bater, e acreditava que as artrias se esvaziavam diretamente nas veias. Mas esses conhecimentos no poderiam preced-lo, porque seriam incompreensveis sem a evidncia de que o sangue circulava, como ele demonstrou. Harvey era mdico de grande prestgio na corte e amigo particular do Rei Carlos I. Esta amizade est perenizada na pintura de Robert Hannah (Museu de Londres) mostrando Harvey ensinando sobre o corao para o rei, na presena de seu jovem filho Jorge, que optou pela advocacia e foi o instituidor do Habeas Corpus. Harvey, j aposentado em 1649, recebeu a visita do jovem Dr George Ent, seu amigo e admirador, que organizou os conhecimentos e escritos de Harvey sobre embriologia, publicados por Harvey em 1651, no livro Excitaciones de geratione animalium, onde afirma que toda vida tem incio por um vulo ou ovo, e da prossegue o seu desenvolvimento. Esta informao, contudo, no teve nenhum impacto em sua poca, at porque ainda no existia microscpio nem a microbiologia. Robert Hook, em 1664, apresentou na Sociedade Real de Londres (London Royal Society) seu microscpio, que s permitia viso mais acurada de superfcies j visveis a olho nu, e Antoni van Leeuwenhoek, s em 1673, apresentou seu microscpio, que embora sendo menos complexo do que o modelo de Hook, possua lentes polidas, com resoluo incrivelmente maior, abrindo para a medicina o universo da microbiologia. E foi, exatamente Regnier de Graaf, mdico e anatomista holands, altamente conceituado, descobridor do ponto gerador de vulos
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pelos ovrios, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade, recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek Sociedade Real de Londres. A descoberta, definitiva do vulo no ovrio humano aconteceu em 1827, por Karl von Baer.(3) Richard Lower, em 1669,(10) demonstrou que o sangue ao passar os pulmes mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da exposio ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi tambm Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da contrao miocrdica: Em reunio com representantes da sociedade cientfica da poca, Lower retirou um corao de animal, esvaziou todo o sangue, cortou os ventrculos em vrias partes e mostrou que os pedaos de ventrculos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocrdio que fazia o miocrdio pulsar. Richard Lower, ento, fez uma demonstrao experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o sangue sair pela cartida cortada, at no haver mais sangue e vazar apenas cerveja. Como o corao continuasse batendo, o experimento foi aprovado como demonstrao suficiente de que o corao batia por automatismo! Conversa parte: Que cerveja fantstica! Uma das conseqncias do conhecimento de que o sangue circulava, foi o incio da teraputica transvenosa, tendo Johann Daniel Major, de Pdua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a primeira transfuso de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos introduzidos em vasos sanguneos. Tambm a prtica de transfuses de sangue de animais para homens descrita por Lyons e Petrucelli-II(5) como iniciada pelo prprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para um jovem procurando melhorar seu carter. Jean-Baptiste Denis, em 1667, repetiu esta experincia, com o mesmo propsito em outro jven, mas o paciente teve uma reao violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas os governos italiano e francs proibiram todas as transfuses de sangue. O Parlamento ingls proibiu a transfuso de sangue animal para humanos,mas manteve a permisso da transfuso do sangue homlogo. A soluo para o problema da incompatibilidade sangunea veio apenas em 1901, quando Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner, em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade. Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,(11) foi quem descreveu a circulao capilar completando a monumental obra de William
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Harvey. No sculo XVIII destacaram-se as contribuies do mdico alemo Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem venosa cardaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias mnimas (Veias de Tebsio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na Frana, descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares (Sistema arterial de Vieussens).(12) Foram tambm imprescindveis para a moderna estimulao cardaca, as contribuies de Luigi Galvani (1737 - 1798), demonstrando que os msculos podiam ser estimulados por corrente eltrica (mimetizando a ao do sistema nervoso), e de Alessandro Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia eltrica em pilhas, originando as baterias eltricas. No final deste sculo, Karl Wilhelm Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxignio do ar, e Joseph Priestley (1733 - 1804) conseguiu produzir o oxignio a partir do xido de mercrio, mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistncia cientfica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo oxignio. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessria a reao de oxidao do oxignio nos tecidos. Foi guilhotinado na revoluo francesa.(4,5) Em 1733, o reverendo ingls Stephen Hales (1677-1761), fez a primeira medio da presso arterial (PA) de um animal.(13) improvisando um longo tubo de vidro como manmetro. Assim descreveu, em 1733, seu primeiro experimento: Em dezembro, eu imobilizei uma gua, com 1,4m de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fstula na sua virilha. No era nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artria crural esquerda em cerca de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm de calibre e, atravs de um outro tubo de cobre que estava firmemente adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o mesmo dimetro, com 2,7m de comprimento. Ento, soltando a ligadura da artria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrculo esquerdo do corao. Este experimento est muito bem representado em um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de Cardiologia do Mxico, feito por encomenda do Dr Ignacio Chvez, quando procurou ilustrar a histria da cardiologia.(14,15) Jean Lonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manmetro de Hales, substituindo o longo e frgil tubo de vidro por um tubo em U, com 20cm, parcialmente cheio de mercrio (Hg) e apresentou na sua tese de doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de hemodinammetro ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da Frana.
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J. Hrrison (mdico) e P . Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um aparelho semelhante a um termmetro, com reservatrio de Hg na sua parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso do Hg comprimia a artria, cuja pulsao movimentava a coluna de Hg. Foi o primeiro aparelho a receber o nome de esfigmomanmetro (do grego, sphygmos = pulso). O cirurgio J. Faivre fez a primeira medio acurada da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirrgico, cateterizou a artria femoral, ligando-a a um manmetro de Hg e detectou 120mmHg; na artria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.(16-18) Em dezembro de 1896, Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu um novo esfigmomanmetro, modelo precursor dos aparelhos modernos.(19) Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgio geral, foi quem sistematizou a tcnica de aferio da presso diastlica. Apresentou, na Academia Imperial Mdica Militar de So Petersburgo, em dezembro de 1904, sua descoberta do mtodo auscultatrio do pulso, descrevendo: Baseado nas observaes de que, sob completa constrio, a artria no emite sons, o aparelho de Riva-Rocci colocado no brao e sua presso rapidamente aumentada at bloquear completamente a circulao abaixo do manguito, quando no se ouve nenhum som no estetoscpio de criana (manoauricular). Ento, deixando a presso do manmetro de Hg cair at certa altura, um som curto e fraco ouvido, o que indica a passagem de parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a presso mxima. Deixando a presso do manmetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro da compresso sistlica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangneo ou, em outras palavras, a PA mnima ultrapassou a presso exercida pelo manguito. Este momento corresponde a PA mnima. As experincias mostraram tambm, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso radial.(20,21) J no incio do sculo XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgio e qumico descobriu a analgesia com xido nitroso e os ons sdio e potssio. Ringer,(22) quase um sculo depois, em 1882, demonstraria a importncia do clcio na contrao cardaca. Em 1812, o corao perdeu definitivamente seu significado de gerador de emoes, quando Julien Jean Cesar Le Gallois apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas pesquisas com perfuso de partes do corpo de pequenos animais,utilizando seringas de vidro. Le Gallois postulou: Se fosse possvel manter a perfuso sangunea, seria possvel manter viva por tempo indefinido qualquer parte isolada do corpo.(23) Em 1816, Ren T. H. Laennec viabilizou o estudo da
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ausculta cardaca, introduzindo o estetoscpio. Foram fundamentais tambm as contribuies de Charles Edouard Brown-Squard(24), em 1845, estabelecendo solidamente a importncia da oxigenao sangunea pulmonar para a preservao da vida. de BrownSquard a demonstrao experimental e a advertncia de que o crebro submetido a mais de cinco minutos de isquemia arterial fica definitivamente lesado. Ainda neste sculo, Claude Bernard,(25) em 1865, com seu livro Introduo ao estudo da Medicina Experimental, estabeleceu o conceito de meio interno - millieu interieur e deu consistncia ao conceito de homeostasia, introduzido por Cannon em 1839.(26) Igualmente importante foi a demonstrao por Walter,(27) em 1877, que a acidose induzida em coelhos produzia bradicardia, depresso respiratria e choque, reversveis com Bicarbonato de Sdio. Estudou tambm a importncia do C02 e da Reserva Alcalina. Foram essas conquistas que possibilitaram manter o corao isolado vivel, como na preparao divulgada por Oscar Langendorff,(28) em 1896, na Alemanha, descortinando as fantsticas conquistas subseqentes. Otto Frank,(29) fisiologista alemo, divulgou seus estudos, em 1895 mostrando em corao isolado de r resposta ao estiramento progressivo (conceito de tenso inicial), concluindo que a intensidade da resposta de contrao tudo- ou - nada depende do volume e da presso pr-sistlica - ou diastlica final. Wiggers,(30) em 1914 demonstrou esse fenmeno em coraes de ces em atividade normal, in situ. Ernest Starling,(31) fisiologista ingls, em 1912, estudou em preparao corao-pulmo a contrao ventricular no aumento de volume infundido. Isto possibilitou o estabelecimento dos conceitos inerentes ao que se consagrou como Lei de Frank - Starling, que Schlant e Sonnemblick(32) propem seja denominado como Princpio de Frank-Straub-Wiggers-Starling, incluindo a contribuio de Straub(33) para elucidao do fenmeno. Os conceitos sobre a contrao miocrdica, emergiram quase em avalanche intelectual, no final do sculo XIX.(34-37) Considerando as informaes existentes sobre as influncias do estiramento diastlico na capacidade de contrao sistlica ventricular, Guz(38) props que as relaes de Frank-Starling passassem a ser chamadas relaes de Hales-HallerMller-Ludwig-Roy- Howell - Donaldson-Frank-Starling. Hales, em 1740, estudando a influncia da musculatura abdominal sobre a presso arterial de guas, teria sido o primeiro a fazer referncia associao entre retorno venoso e fora de contrao. Posteriormente, de alguma forma, os autores subseqentes fizeram meno s relaes entre enchimento diastlicodesempenho sistlico. Contudo, como afirmaram Tucci e Decourt,(39) o
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conjunto das publicaes de Starling representa a maior contribuio pessoal para o entendimento da funo mecnica do corao. Como o trabalho de Otto Frank, desenvolvido em corao de sapo e publicado em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos de Starling, existe acerto histrico na conceituao da lei com o nome de Frank - Starling. Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaborao com Sydney W. Patterson,(40) que Starling divulgou pela primeira vez as curvas consagradas com o seu nome, mostrando que a presso de enchimento e o dbito cardaco se elevam, em conjuno, at um limite, alm do qual uma elevao adicional do retorno venoso reduz a ejeo ventricular.Entre os textos que tratam das leis do corao, o de maior repercusso (The Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglogermnico e incluiu, pela primeira vez, uma hiptese que foi possvel ser confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrnica: ... the mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght of the muscle fibers. Em meados da dcada de 1960, valendo-se da microscopia eletrnica, Gordon, Huxley e Julian(41) elaboraram a teoria dos miofilamentos deslizantes, que permitiu compor a conceituaro atual da contrao miocrdica. As avaliaes histomtricas possibilitaram analisar o comprimento do sarcmero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas medidas ultramicroscpicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar que o desempenho sistlico do miocrdio depende do estiramento diastlico porque o comprimento em repouso regula a disposio espacial dos filamentos de actina e de miosina, e determina o nmero possvel de pontos de interao qumica entre estas protenas. Esta concepo morfofuncional de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contrao miocrdica abrange as fases ascendente e descendente da curva de Frank-Starling: estiramentos do sarcmero at 2,1 so acompanhados de elevao da capacidade em gerar fora; estando os sarcmeros estirados entre 2,1- 2,3 bloqueiam esta propriedade, e estiramentos superiores a 2,3 resultam em deteriorao da capacidade contrtil.(42,43) Esses conceitos eqivalem interpretao proposta pelo grupo de Starling 50 anos antes. Contribuio marcante para o estudo da dinmica ventricular, veio da aplicao dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),(44) gnio da matemtica e consagrado tambm em clculos de equilbrio dos corpos
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celestes, que estabeleceu que a tenso nas paredes de uma cavidade igual ao produto da presso interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura da parede (T=PxR/M). Esta condio adquiriu grande valorizao com os estudos de Randas Batista, em 1995,(45) provando que mesmo coraes em estado de falncia refratria recuperam funo eficaz quando submetidos ao remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace tambm contribuiu para estudos sobre a respirao junto com Lavoisier, em 1780, quando por meio de um calormetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluram que a respirao tambm basicamente um processo de combusto. Outra rea de contribuies memorveis nesse perodo foram os estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrmetro Capilar de Lippmann (1872) no corao do sapo, em 1876. Augustus Desir Waller introduziu, pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrmetro capilar de Lippmann em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuio de Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarqus, definida desde 1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardigrafo. Foi tambm muito importante para o estudo da fisiologia cardaca a inveno do quimgrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).(46,47) Interessante, que neste final do sculo XIX teve incio a descoberta do sistema de conduo cardaco, literalmente em sentido retrgrado, ou ascendente, com o anncio, primeiro, da rede intramiocrdica, por von Purkinje,(48) em 1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,(49) no mesmo ano. Em seguida, Aschoff-Tawara(50) descobriram o N Atrioventricular (1906), Bachmann(51) o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack(52) o N sino-atrial (1907), Kent(53) o feixe anmalo atrioventricular (1913) e Wenckebach(54) o Feixe internodal mediano (1916). O Feixe anmalo para-septal, s foi descoberto em 1940, por Mahaim.(55) Thorel(56) em 1909, foi o primeiro a conceituar a existncia dos Fascculos internodais no trio direito, demonstrando precariamente o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeo da crista terminal, mas na poca chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho (1957)(57) e James (1963)(58) completaram a definio antomo-fisiolgica desse fascculo de conduo internodal posterior. interessante, associar tambm o relato de duplicao (desdobramento) do n sino-atrial, feito por Bruni e Segre,(59,60) em 1925, condio que pode originar entalhe da onda P no eletrocardiograma O Sculo XX presenciou o avano fantstico dos conhecimentos de fisiologia cardiovascular aplicada na construo e aplicao dos dispositivos de circulao artificial.
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Para este sucesso, foram fundamentais tambm as contribuies de Mc Lean e Howell,(61,62) descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando anticoagulao eficaz para que o sangue circulasse em superfcies artificiais), e de Alex Carrel (1873-1944)(1) sistematizando as suturas vasculares e iniciando estudos experimentais com transplantes de rgo, fazendo juz ao prmio Nobel de 1912. Em 1931, Hyman(63) construiu e demonstrou a eficcia do primeiro marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.(64) construiu e realizou com sucesso, a primeira circulao extracorprea experimental com excluso funcional total do corao e dos pulmes. Empregou um aparelho corao-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e tambm utilizado por De Backey, em 1934, para transfuses sanguneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,(65) na Itlia realizam o primeiro procedimento de circulao extracorprea em humanos, com uma derivao cava-pulmonar e Gibbon Jr.,(66) em 1953, realizou pioneiramente a primeira circulao extracorprea completa em paciente humano,com a correo de comunicao interatrial. Nesta mesma dcada, Liotta e De Backey(67) constroem e empregam os primeiros modelos de ventrculos artificiais. Sarnoff e Berglund,(68) em 1954, desenvolveram as curvas de desempenho ventricular, demonstrando a possvel independncia de trabalho dos ventrculos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o pericrdio intacto, o aumento da presso diastlica no capaz de estirar o miocrdio at um ponto de falncia, como previamente demonstrado por Starling. Em 1956, o prmio Nobel em medicina foi atribudo a Werner Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal, Alemanha, como jovem mdico residente, anestesiou sua prpria prega cubital, introduziu um cateter na veia mediana baslica (antecubital), e com o cateter balanando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o cateter posicionado no trio direito, provando que um cateter poderia ser introduzido com segurana dentro do corao, para injeo de drogas na ressuscitao cardaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade mdica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se Urologia. Cournand e Richards, tambm foram laureados junto com Forssmann, por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardaco para diagnstico hemodinmico, com medida do dbito cardaco.(69) Logo a seguir, em 1958, Mason Sones(70) cardiologista peditrico na Cleveland
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Clinic, iniciou a tcnica de angiografia coronria percutnea seletiva, permitindo toda a evoluo subseqente nos conhecimentos da fisiologia, fisiopatologia e teraputica intervencionista coronariana. Foi contudo Claude Bernard,(71) na Frana, em 1844, quem cunhou o termo cateterismo cardaco, registrando presses intracardacas em animais, por meio de cateteres. Fleckenstein e Godfrain,(72,73) nos anos 60, estabeleceram as bases para a descoberta dos canais de clcio, fundamentais para todas as conquistas obtidas na farmacocintica cardiovascular. Foi tambm muito importante neste perodo a contribuio de Lower e Shumway,(74) sistematizando experimentalmente os transplantes cardacos, possibilitando a Christian Barnard,(75) ex-assistente de Shumway, em 1967, realizar no Hospital Groote Schuur da Cidade do Cabo, na frica do Sul, o primeiro transplante cardaco em humanos, com sucesso. No contexto dos transplantes a possibilidade de implantes em paralelo com duas ou quatro cmaras funcionantes, foi proposta no Brasil, em estudos experimentais realizados em 1968 e 1969(7677) e, nos ltimos anos, empregados clinicamente em vrios centros, com modificaes. Denton Cooley,(78) em Houston, implantou a primeira prtese cardaca total artificial, como suporte pr-transplante cardaco. O primeiro corao artificial total clinicamente eficaz, permitindo vida social ativa para o paciente, foi o modelo Jarvik, desenvolvido por Robert K. Jarvik, implantando por William J. De Vries, em Seatle, 1982. O paciente, Barney Clark, sobreviveu 112 dias.(79) Tofy Mussivand,(80) no Canad desenvolveu modelo avanado de corao artificial possibilitando recarga transcutnea de baterias totalmente implantveis. Indubitavelmente, dentre os avanos mais notveis da fisiologia cardiovascular no ltimo sculo, esto as contribuies de Furchgot (1980),(81,82) descobrindo a influncia do xido ntrico na angiocinese, e de Srgio Ferreira, expondo o papel da Enzima Conversora de Angiotensina nos mecanismos de controle da presso arterial, o que possibilitou a Crushman, em 1977, definir a sntese do captopril, revolucionando o tratamento da hipertenso.(83) Todas as conquistas, fascinantes, da fisiologia cardiovascular expem, em nossos dias conceitos de limitaes tecnolgicas e de profunda sedimentao evanglica. Quanto s limitaes, notvel, que um dos maiores impedimentos ao sucesso pleno do corao artificial ainda seja a formao de trombos no interior da prtese, com embolias fatais subseqentes. Isto, provavelmente,
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porque toda a riqueza da contrao cardaca ainda no pode ser imitada. De fato, o corao, em cada sstole, renova todas as camadas de sangue em contato com o endocrdio, impedindo a estase e a agregao plaquetria. Isto, porque existe movimento de torso, como espremendo a cavidade, e no somente de aproximao das paredes, como no corao artificial, ou no corao parcialmente infartado, onde a parede limitada na contrao propicia a trombose. Quanto maravilha da presena do Senhor Jesus, Deus Uno e Trino, na nossa criao, tambm o prova o metabolismo cardaco, contra teorias evolucionistas agnsticas. Charles Darwin,(84) em 1859, evoluindo os estudos de Wallace, em seu memorvel livro A Origem das Espcies (Origin of the Species) conceituou a evoluo das espcies, como ainda muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptaes ao meio, os organismos, desde os mais simples sofreriam mutaes genticas e s os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no seu livro The Descent of the Man (A Formao do Homem),(85) Darwin, que tambm adotara a lei biolgica Natura non facit saltum, inclui a formao do homem no mesmo princpio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das Espcies, Darwin estabelece o seguinte desafio: Se fosse possvel demonstrar a existncia de qualquer rgo complexo, que no tenha sido formado por seqncia numerosa de pequenas modificaes a minha teoria no teria sentido. E isto ocorreu com o metabolismo cardaco, que tem como substrato energtico a Glicose (18 %), os cidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padro s ocorre na musculatura esqueltica na resposta ao trauma, porque em condies basais a Glicose responsvel pela quase totalidade do insumo energtico. A resposta do organismo ao trauma caracterizada pelas seguintes fases: Reteno hdrica, alterao energtica, e diminuio celular. Fundamentalmente, a reteno hdrica devida ao aumento da liberao de hormnio antidiurtico pela hipfise. A modificao do perfil energtico para o metabolismo de trauma, determinada pela estimulao simptica com aumento da concentrao de adrenalina circulante, que, por conseguinte, bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo da glicose. A diminuio celular depende do acentuado estmulo corticide. Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda de peso corpreo e tendncia para o edema. Se o miocrdio respondesse no mesmo padro, o corao entraria em falncia, com morte resultante. Mas ao contrrio, durante o estresse, as alteraes neuro-humorais e energticas aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardaco, para sustentar a
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recuperao de todo o corpo. O desenvolvimento do corao, a partir de seres monocelulares, passando por peixes primitivos com tubos cardacos de estrutura contrtil elementar, no poderia ocorrer por estmulo do meio, porque todos os indivduos do grupo primitivo morreriam de insuficincia cardaca, e no veramos sobreviventes dos grupos primitivos, como esto a, em quantidades incrivelmente maiores do que o prprio homem, e at mesmo muito mais numerosos do que todos os mamferos. Houve um salto inexplicvel por leis naturais. O Corao, no s pelo seu metabolismo de trauma, especial, mas tambm pela organizao geomtrica de sua estrutura miocrdica, justificando a metfora da corda enrolada, de Torrent-Guasp,(86) estabelece uma diferena evolutiva marcante entre seres de Reino, at Ordens, Famlias, Gneros e muitas espcies diferentes. A mudana do miocrdio de msculo longitudinal para circunferencial mltiplo no pode ser s por estmulo do meio. Todos os intermedirios, inexoravelmente, morreriam de ICC, impedindo a evoluo. Diante da evidncia, na humildade que edifica, conveniente recordar as palavras do Esprito Santo do Senhor Jesus em So Moiss: O Verbo estava com Deus, o Verbo era Deus. Todas as coisas foram feitas por seu intermdio e nada do que foi feito sem Ele se fez ( So Joo 1, 1). O corao um dos rgos especiais da Criao, no obedeceu a evoluo modelo darwinismo. O nosso corao de Jesus!
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Captulo
ANATOMIA TORCICA E CARDIOVASCULAR

Otoni Moreira Gomes
A parede torcica composta pela coluna vertebral, costelas, cartilagens costais e pelo esterno. A abertura torcica superior limitada pela margem superior da primeira vrtebra torcica, dorsalmente, borda superior do manbrio, ventralmente, e pelo primeiro par de costelas com suas cartilagens, lateralmente; mede aproximadamente 5 cm no dimetro anteroposterior e 10 cm no transverso. A abertura torcica inferior, fechada pelo diafragma, limitada pela 12 vrtebra torcica, juno xifosternal, 12 par de costelas e pelas bordas livres do ltimo par de cartilagens costais. A cavidade torcica contm os pulmes, as pleuras e o mediastino, geralmente dividido nas seguintes regies:
MEDIASTINO SUPERIOR
Situado acima do nvel do pericrdio, apresenta feixes de tecido fibroso pouco denso, unindo o manbrio esternal parte superior do pericrdio (ligamento esternopericrdico superior) e grande nmero de estruturas: o arco artico com seus trs ramos (tronco braquioceflico, cartida comum esquerda e subclvia esquerda), a parte superior da veia cava superior, as veias braquioceflicas e a veia intercostal superior esquerda; os nervos vagos, frnicos, cardacos e recorrente larngico esquerdo; a traquia, esfago, ducto torcico e timo, ou seus remanescentes, juntamente com linfondos. Um plano longitudinal imaginrio, passando na projeo da traquia,
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divide o Mediastino Superior em Anterior e Posterior. Esta diviso tem interesse prtico, porque toda patologia cirrgica ocorrendo no Mediastino Anterior e Superior, exige abordagem por esternotomia ou por toracotomia ntero-lateral alta. J as patologias ocorrendo em Mediastino Superior e Posterior exigem acesso por toracotomia pstero-lateral alta.
MEDIASTINO ANTERIOR
Definido pelo espao atrs do esterno situado na frente do pericrdio, apresenta poucos linfondos, ramos das artrias torcicas (mamrias) internas e feixes de tecido fibroso que unem o pericrdio ao processo xifide e extremidade inferior do esterno (ligamento esternopericrdico inferior).
MEDIASTINO MDIO
Delimitado pela cavidade do pericrdio, contm o corao, com a aorta ascendente, o tronco arterial pulmonar, parte inferior da veia cava superior, pores terminais das veias zigos e pulmonares, os nervos frnicos e os brnquios principais juntamente com os vasos e linfondios das razes pulmonares.
MEDIASTINO POSTERIOR
Definido entre o pericrdio e a coluna vertebral, apresenta a poro descendente da aorta torcica e seus ramos, o esfago, as veias zigos e hemizigos, nervos vagos e esplncnicos, linfondos e canais linfticos principais (ductos torcico e direito). Os msculos da parede torcica podem ser divididos em extrnsecos e intrnsecos; os primeiros esto relacionados com os movimentos da cabea, troncos ou membros superiores, e os ltimos com as variaes de dimenses da caixa torcica, influindo diretamente na respirao. Os msculos extrnsecos so: trapzio, grande dorsal, levantador da escpula, rombides maior e menor, peitorais maior e menor, subclvio e serrtil anterior. Os msculos intrnsecos so: intercostais externos, internos e ntimos,
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levantadores das costelas, subcostais, transverso do trax e diafragma. Dentre os nervos relacionados com a parede torcica tm maior importncia o toracordorsal e o torcico longo, que inervam os msculos grande dorsal e serrtil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente identificados na parte superior da face lateral da parede torcica (parede medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial ateno, pelos riscos de hemorragia e aplicaes cirrgicas, as artrias torcicas (mamrias) internas e intercostais. A artria torcica interna origina-se da artria subclvia, imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nvel da extremidade esternal do 6 espao intercostal, dividindo-se em artrias epigstrica superior e musculofrnica. Na sua poro inicial a artria dirigese para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrs da veia braquioceflica; a artria direita cruzada anteriormente pelo nervo frnico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal a artria torcica interna desce verticalmente, cerca de um centmetro para fora da borda esternal, revestida pela fscia endotorcica e pleura parietal, acima, e pelo msculo transverso do trax, abaixo. Geralmente acompanhada por vasos linfticos, pequenos linfondos e por duas que se unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na veia branquioceflica. As artrias intercostais originam-se anteriormente da artria torcica interna e posteriormente da aorta. As pores anteriores destas artrias podem ser nicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores; quando nicas logo se dividem em dois ramos. A poro posterior de cada artria intercostal origina-se com tronco nico da aorta, correndo entre a pleura e ao msculo intercostal at o ngulo da costela. Neste trajeto a artria ocupa a parte mdia do espao intercostal, podendo ser lesada durante a realizao do toracocentese ou durante abertura do espao intercostal. Ao nvel do ngulo da costela cada artria se divide em ramos superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da torcica interna; o ramo superior, do ngulo da costela para a frente, ocupa o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal), juntamente com o nervo e a veia intercostal.
FSCIA ENDOTORCICA uma vasta membrana fibroelstica que reveste toda a cavidade
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torcica. Encontra-se externamente pleura parietal, qual unida por tecido conectivo delgado, infiltrado de gordura em alguns pontos. A fscia endotorcica pode ser comparada fscia transversalis do abdome; a primeira sendo limitada pela pleura e parede costodiafragmtica e a segunda pelo peritnio e parede abdominal. Na parte superior do trax, ao nvel da cpula pleural, a fscia endotorcica contrai aderncias com os vasos da regio; anteriormente, ao nvel do manbrio esternal continua-se com a aponeurose cervical mdia; posteriormente ao esterno, passa por trs dos vasos torcicos internos (mamrios) e msculo esternocostal; inferiormente reveste a poro carnosa do diafragma e contribui para o fechamento dos orifcios diafragmticos. A fscia endotorcica delgada na criana e mais espessa no adulto. Sua espessura varia de uma para outra regio, no mesmo indivduo: mostrase mais resistente nas paredes anterior e posterior do trax, sendo mais frgil nas paredes laterais e diafragmtica. Superiormente, sua continuao com as aponeuroses cervicais mdia e profunda no apresenta linha de demarcao, porm, lateralmente, adere-se firmemente ao contorno interno da primeira costela. Esta disposio impede a invaso do trax pelos processos supurativos do pescoo. Na parede torcica posterior a fscia endotorcica contorna os rgos do mediastino posterior e se confunde com a poro fibrosa do pericrdio. Em casos de fraturas, a fscia endotorcica, reforada pela pleura, contribui significativamente, impedindo a propagao de infeces, graas a sua estrutura consistente.
PLEURA
A membrana pleural recobre os pulmes e a cavidade torcica internamente. O folheto de revestimento pulmonar designado como pleura visceral e o da parede torcica como pleura parietal. O espao entre esses dois folhetos virtual e s se torna manifesto em casos patolgicos, pelo acmulo de ar (pneumotrax), sangue (hemotrax), pus (empiema), linfa (quilotrax) e lquidos serosos ou serofibrinosos (hidrotrax). A pleura visceral adere-se intimamente ao pulmo, do qual no pode ser dissecada sem leso do parnquima, revestindo todas as fissuras e projees dos lobos pulmonares. A pleura parietal reveste a cavidade torcica, podendo ser dividida em quatro pores: pleura costal, revestindo
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as costelas e msculos intercostais; pleura diafragmtica, cobrindo a superfcie torcica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente o mediastino e pleura cervical, correspondente cpula pleural. As superfcies de oposies das pleuras visceral e parietal so revestidas de mesotlio que secreta pequena quantidade de lquido seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os movimentos respiratrios. Nos pontos de reflexo os folhetos da pleura parietal acham-se em contato at serem afastados pela incurso das margens pulmonares na inspirao. Tais espaos potenciais so especialmente notados inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmtica entram em contato ao redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmticos. Formaes similares ocorrem na juno das pleuras costal e mediastinal (recesso costomediastinal). A pleura mediastinal reflete-se ao nvel da raiz pulmonar para continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexo, at borda inferior do pulmo, constitui o ligamento pulmonar. A cpula pleural projeta-se discretamente atravs da abertura torcica superior, sem contudo ultrapassar o nvel do colo da primeira costela. Devido, no entanto, obliquidade desta costela, anteriormente, a pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nvel da incisura jugular do esterno ou 1,5-2,5 cm o nvel da articulao esternoclavicular. Inferiormente, a linha de reflexo pleural pode ser levemente mais baixa esquerda, mas no diferente para merecer designao especial. A margem inferior da pleura relativamente horizontal, sendo mais baixa ao nvel da linha axilar mdia, onde alcana a 10 costela. Prximo coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12 costela, aspecto importante a ser considerado nas incises de acesso ao rim.
PULMO, TRAQUIA E BRNQUIOS
De conformidade com o desenho da caixa torcica, cada pulmo possui um pice e uma base, superfcies costal e mediastinal e bordas anterior, posterior e inferior. O pice ocupa a cpula pleural, ultrapassando cerca de 1,5-2,5 cm o nvel da articulao esternoclavicular. A base (ou superfcie diafragmtica) ampla e cncova, moldada pela cpula diafragmtica. A superfcie mediastinal contm a raiz do pulmo, constituda pelos nervos, brnquios e vasos pulmonares; anteriormente, essa face pulmonar exibe a
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cncova impresso cardaca, mais pronunciada esquerda. Em torno das estruturas da raiz do pulmo a reflexo pleural delimita o hilo pulmonar. Cada pulmo cortado diagonalmente por uma fissura oblqua que o divide em dois lobos (superior e inferior). No pulmo direito, a fissura horizontal contribui para delimitar o lobo mdio. Em alguns casos esta fissura apresenta-se rudimentar, dificultando a separao cirrgica dos lobos superior e mdio. No lado esquerdo a separao entre o lobo superior e a lngula, homloga do lobo mdio direito, raramente bem pronunciada, sendo a individualizao cirrgica feita em funo da distribuio brnquica. A traquia intratorcica situa-se anteriormente ao esfago, que a separa da coluna vertebral. Sua bifurcao ocorre ao nvel da borda superior da 5 vrtebra torcica, em oposio ao ngulo esternal. O arco artico relaciona-se com sua poro distal, passando de anterior para lateral esquerdo, razo pela qual os aneurismas desse segmento artico podem comprimi-la. O tronco braquioceflico cruza anteriormente a traquia para dividir-se em artrias subclvia e cartida comum que sobe junto ao seu contorno lateral. Nas traqueostomias essa disposio deve ser lembrada para evitar a leso do tronco braquioceflico ao tentar prolongar inferiormente a abertura traqueal. O relacionamento entre vasos e brnquios na raiz do pulmo aproximadamente igual nos dois lados; as veias pulmonares so anteriores e os brnquios posteriores; as artrias pulmonares situam-se entre essas estruturas. No sentido spero-inferior, a disposio diferente conforme o pulmo considerado, sendo que esquerda a artria pulmonar situa-se acima do brnquio; no hilo pulmonar direito o brnquio lobar superior situa-se acima da artria pulmonar. Para diagnstico topogrfico por imagens e para programao de cirurgias, importante o conhecimento da segmentao broncopulmonar, sendo universalmente aceita a terminologia proposta por Jackson e Huber (Quadro I) (Fig. 1-1 a 1-5). ( SO AS FIG. 1-2 a 1-6 do LIVRO ZERBINI)
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Quadro I
SEGMENTOS BRONCOPULMONARES PULMO DIREITO PULMO ESQUERDO Lobo superior 1 e 2. Apicoposterior 3. Anterior 4. Lingular superior 5. Lingular inferior Lobo inferior 6. Apical (superior) 7. Basal medial (cardaco) 8. Basal anterior 9. Basal lateral l0. Basal posterior
Lobo superior 1. Apical 2. Posterior 3. Anterior Lobo mdio 4. Lateral 5. Medial Lobo inferior 6. Apical (superior) 7. Basal medial 8. Basal anterior 9. Basal lateral 10. Basal posterior
Diferentemente da distribuio brnquica e arterial, restrita a cada segmento, as veias inter-segmentares drenam ambos os segmentos adjacentes ao plano em que correm. Nas segmentectomias esse conhecimento importante, porque as veias intersegmentares podem servir para orientar o plano de resseco. Por outro lado importante a preservao dessas veias para que a drenagem venosa do segmento adjacente no seja bloqueada. Muitas tributrias das veias intersegmentares so to pequenas que no exigem ligaduras, outras devem ser identificadas e ocludas antes de seccionadas. ESFAGO Do ponto de vista antomo-cirrgico o esfago caracteriza-se por
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no apresentar o revestimento seroso, que influi significativamente nos resultados das anastomoses de vsceras digestivas intraperitoneais. Sua camada muscular frgil, consistindo principalmente de fibras longitudinais e de fibras circulares mais escassas, oferecendo pouca resistncia trao nas suturas. A mucosa, por outro lado, do tipo pavimentoso e relativamente resistente. Sua irrigao arterial do tipo segmentar na origem e predispe a problemas de isquemia tecidual quando o rgo dissecado em extenso superior a 4cm. A drenagem linftica do esfago abundante, apresentando coneces com linfondios abdominais, mediastinais e cervicais. Nas cirurgias do esfago a vida de acesso depende do segmento a ser exposto, da natureza da leso e do tipo de cirurgia a ser realizada. Geralmente as pores torcicas mdia e alta do esfago so melhores abordadas atravs de toracotomia pstero-lateral direita. Nas leses benignas como as fstulas traqueosofgicas congnitas ou inflamatrias, tumores benignos e outras patologias que no necessitem de manuseio da anastomoses com o estmago, a via direita possibilita acesso ao rgo em qualquer poro do mediastino. Por outro lado, nas afeces da poro final do esfago torcico, ou quando exista grande possibilidade de mobilizao de vsceras abdominais (estmago, jejuno) para anastomoses, a toracotomia lateral esquerda, atravs do 7 ou 8 espao intercostal, oferece melhor exposio, podendo ser complementada pela seco do diafragma e abertura da parede abdominal(1-8).
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Figura - Segmentao broncopumonar
Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie costal do pulmo esquerdo
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Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie mediastinal do pulmo direito.
Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie costal do pulmo direito
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Aspecto da segmentao broncopumonar na superfcie mediastinal do pulmo esquerdo
PERICRDIO, CORAO E GRANDES VASOS
PERICRDIO O pericrdio apresenta trs folhetos, sendo que o externo, fibroso, confunde-se inferiormente com o centro tendneo do diafragma ao qual est firmemente aderido na frente e direita, onde forma o ligamento frenopericrdico; acima e posteriormente une-se com a adventcia dos grandes vasos da base. Internamente ao pericrdio fibroso situa-se o pericrdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao pericrdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicrdio. O pericrdio seroso um saco fechado e invaginado, sendo normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual contm lquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o atrito durante os movimentos do corao. A lmina parietal do pericrdio seroso reflete-se para o corao ao nvel dos vasos da base. Quando a cavidade pericrdica aberta, pode-se identificar o seio transverso, que se apresenta como um tnel, limitado na
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frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrs pelo trio esquerdo e acima pela ltima poro do tronco pulmonar e artria pulmonar direita. O Seio Oblquo do Pericrdio o espao em forma de U formado pelo pericrdio seroso ao revestir a face diafragmtica do corao, entre as duas veias cavas e as veias pulmonares. CORAO O corao est localizado atrs da poro inferior do esterno e das trs ltimas cartilagens costais, com sua maior parte esquerda do plano mediano. A maior extenso da superfcie esternocostal formada pelo ventrculo direito, mas o contorno cardaco direito corresponde ao trio direito. Parte do ventrculo direito prolonga-se em direo ao tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundbulo. O ramo descendente anterior da artria coronria esquerda geralmente aloja-se no sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal. A superfcie esquerda ou pulmonar constituda principalmente pelo ventrculo esquerdo. A superfcie diafragmtica formada pelos dois ventrculos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artria coronria direita (ou esquerda). Quando o trio est aumentado de volume, o sulco interatrial mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura das veias pulmonares superior e inferior direitas. O trio direito formado a partir do seio venoso e do trio primitivo. A linha de unio entre estas duas partes assinalada superficialmente pelo sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas. Internamente o sulco terminal correspondente crista terminal, que separa a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular, caracterizada pela presena dos msculos pectneos que se estendem at a aurcula. O septo interatrial uma estrutura formada por duas lminas distintas. No corao normalmente desenvolvido o septum primum forma o soalho da fossa oval; a poro mais espessa do septo interatrial corresponde ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval. No trio esquerdo os msculos pectneos confinam-se principalmente aurcula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os stios das veias pulmonares. Neste trio o contorno superior da fossa oval constitui a vlvula do forame oval. A cavidade ventricular direita triangular e a esquerda cnica.
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Fig. 2- Corao e Vasos da Base 1 - pice, 2 - Ventrculo Direito, 3 - Ventrculo Esquerdo, 4 - trio Direito, 5 - trio Esquerdo, 6 - Aurcula Direita, 7 - Aurcula Esquerda, 8 - Sulco trio Ventricular (Coronrio), 9 - Artria Coronria Descendente Anterior (DA), 10 - Tronco Arterial Pulmonar, 11 - Veia Cava Superior, 12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial fechado), 13 - Aorta, 14 - Reflexo do Pericrdio, 15 - Tronco Braquioceflico Arterial, 16 - Cartida Comum Esquerda, 17 - Artria Subclvia Esquerda, 18 - N Sino-Atrial.
Os orifcios atrioventriculares so posteriores, mas os stios artico e pulmonar so anteriores. Dessa forma, o sangue descreve trajeto em forma de U deitado, ou seja, o brao inferior, que recebe o sangue, a cmara de enchimento ou de entrada e o brao superior representa a cmara de sada ou de esvaziamento. Uma salincia muscular espessa, a crista supraventricular (ou infundibuloventricular) assinala a transio entre as duas cmaras. A cmara de sada, ou infundbulo, situada entre a crista supraventricular e a valva pulmonar dinmica, contraindo-se ativamente. A poro correspondente do ventrculo esquerdo predominantemente fibrosa, muito pouco distensvel e denominada vestbulo artico. Em cada ventrculo os msculos papilares anteriores e posteriores prendem-se s respectivas paredes. Os do lado esquerdo so mais proeminentes do que os do direito, principalmente os posteriores. No ventrculo direito, pequenos msculos papilares originam-se tambm do septo. Neste ventrculo, a trabcula septomarginal (fita moderadora) mais ou menos isolada, do tipo ponte, estendendo-se do septo interventricular para a base do msculo papilar anterior, na parte mais baixa do ventrculo; contm um fascculo do ramo direito do feixe atrioventricular. Quando a trabcula septomarginal no existe, o msculo papilar anterior origina-se da juno do septo com a parede anterior. O septo interventricular possui uma parte muscular e outra
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membrancea. A primeira compreende sua maior poro, ao passo que a segunda abrange pequena rea adjacente s valvas atrioventriculares. Geralmente a insero da cspide septal da tricspide divide o septo membranceo acima da valva tricspide e separa o trio direito do ventrculo esquerdo, sendo por isso denominado septo atrioventricular. A extremidade superior do septo membranceo continua-se com o contorno direito da aorta ascendente. A valva atrioventricular direita, ou tricspide, possui cspides anterior, posterior e septal. Cspides acessrias existem ocasionalmente, sendo mais comum a diviso da cspide posterior. A valva atrioventricular esquerda foi comparada com a mitra episcopal (Vesalius) e por esse motivo denominada valva mitral. Contudo, as duas cspides so muito desiguais, sendo a anterior (ou artica mais pronunciada que a posterior (ou mural). A cspide anterior est interposta entre os stios atrioventricular e artico. Deste modo, o sangue entra no ventrculo esquerdo deslizando sob sua face atrial e retorna sobre a face ventricular, para sair na aorta. Nesta cspide as cordas tendneas so confinadas margem, em contraste com a cspide mural e com as cspides da valva atrioventricular direita que so lisas apenas na superfcie atrial e rugosas na face ventricular, pela implantao das cordas tendneas. As valvas semilunares da aorta e da pulmonar esto situadas nas origens desses vasos. As vlvulas (cspides) articas geralmente situam-se uma na frente e duas atrs, sendo que a artria coronria direita origina-se do seio artico anterior e a esquerda do seio artico esquerdo. A valva pulmonar est situada em nvel mais alto do que a artica. As cspides das valvas artica e pulmonar so constitudas de tecido fibroso avascular, coberto em cada face pela ntima. A borda livre de cada cspide apresenta um pequeno espessamento, o ndulo, de onde se estende pequena lmina desprovida de tecido fibroso, a lnula. Os espaos delimitados entre as cspides e as paredes dos vasos so, respectivamente, os seios articos e pulmonares. Cada seio designado em conformidade com a respectiva cspide (Fig. 3). O sistema de conduo constitudo de fibras musculares especializadas para a transmisso de impulsos. representado pelo n sinoatrial, feixes de conduo atrial, n atrioventricular, feixe atrioventricular com seus ramos e fibras de Purkinje. O n sino-atrial localiza-se na parte superior do trio direito, no contorno anterolateral de juno da veia cava superior. Seus estmulos se propagam pelos feixes de conduo atrial (anterior, mdio e posterior)
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Fig. 3 - Cavidades Cardacas Modificado de Tatarinov V. Human Anatomy and Physiology. Moscow, Mir Publishers, 1971(9,10). 1 - Parede do Ventrculo Direito, 2 - Msculos Papilares Post. e Septal, 3 - Cordas Tendneas, 4 - Cspides Posterior e Septal da Valva Atrioventricular Direita (Tricspide), 5 - Artria Coronria Direita, 6 - Septo Interventricular, 7 - stio da Veia Cava Inferior, 8 - Aurcula Direita, 9 - trio Direito, 10 - Veia Cava Superior, 11 - Septo Interatrial, 12 - stios das Veias Pulmonares, 13 - Aurcula Esquerda, 14 - trio Esquerdo, 15 - Valva Mitral, 16 - Parede do Ventrculo Esquerdo, 17 - Fossa Oval, 18 - Limbo da Fossa Oval. 19 - MM Papilares Ant. e Posterior
Fig. 4- Complexo Estimulador do Corao (Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bruer H. Miocrdio, Vasos, Clcio. Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984(11)). 1 - Nervo Vago Direito, 2 - N Sino-atrial, 3 - Feixes Interatriais, 4 - N Atrioventricular, 5 - Rede de Purkinje, 6 - Ramo Direito, 7 - Ramo Esquerdo, 8 - Feixe Atrioventricular (Hiss), 9 - Feixe de Backman, 10 - Nervo Vago Esquerdo
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at o n atrioventricular, situado abaixo do endocrdio atrial direito, na parte do septo interatrial imediatamente acima do stio do seio coronrio. O feixe atrioventricular dirige-se para a parte membrancea do septo interventricular e em seguida se divide em ramos direito e esquerdo, que cavalgam o septo muscular. Em corao apresentando comunicao interventricular na parte membrancea do septo, o feixe atrioventricular ocupa o contorno do orifcio (CIV) no segmento compreendido entre 6 e 9 horas(1,2) (Fig, 4). O corao nutrido pelas duas artrias coronrias, que em condies normais originam-se dos seios articos. A coronria esquerda (Fig. 5) nasce do seio artico esquerdo, passando entre o tronco pulmonar e a aurcula esquerda, dividindo-se a seguir em ramos interventricular anterior (realmente superior) e circunflexo, que continua na parte esquerda do sulco coronrio onde se anastomosa com a coronria direita. O ramo interventricular anterior desce no sulco do mesmo nome, contorna a ponta do corao e sobe no sulco interventricular posterior em distncia varivel: fornece ramos septais e ramos diagonais para a poro anterolateral do ventrculo esquerdo. O ramo circunflexo vasculariza as pores adjacentes do ventrculo e trio esquerdos atravs dos ramos marginal, ventriculares posteriores e atriais.
Figura 5 - Artria coronria esquerda
Figura 6- Artria Coronria direita
A artria coronria direita (Fig. 6) nasce do seio artico ventral, dirige-se para a direita, descendo na parte direita do sulco coronrio, onde se divide em ramo descendente posterior (realmente inferior), que desce no
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sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronria esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronria direita envia ramos ao ventrculo e trio direitos: o primeiro deles a artria do cone arterial (para o infundbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrculo direito em direo ao pice e outros dirigem-se tambm para a face posterior do ventrculo. Em aproximadamente 50% dos casos a artria do n sino-atrial origina-se da coronria direita. A artria para o n atrioventricular geralmente originase da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos deriva da coronria direita(11-20). Schlesinger, em 1940, props o conceito de dominncia coronariana, avaliada em funo da extenso das regies ventriculares irrigadas pelas coronrias. Observou que em 48% dos casos havia dominncia direita, em 18% dominncia esquerda e distribuio equilibrada nos 34% restantes. O padro de anastomoses entre as artrias coronrias varivel Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raa negra tais anastomoses so encontradas com mais frequncia, explicando a menor incidncia de enfarte nesses indivduos.
Figura 7 1- Veia cava superior 2- traquia 3- aorta 4- artria pulmonar 5- linfondio 6- veia pulmonar 7- artria coronria direita 8- artria descendente anterior 9- nervo frnico 10- diafragma
GRANDES VASOS Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo, a aorta, o tronco braquioceflico, as artrias cartida comum esquerda e subclvia esquerda, a poro distal do tronco pulmonar com seus dois ramos, as veias braquioceflicas direita e esquerda, parte da veia cava superior, os nervos frnicos e vagos.
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O timo localiza-se no mediastino superior, atrs do manbrio esternal. constitudo por dois lobos unidos por uma lmina de tecido conectivo. A glndula atinge seu maior desenvolvimento entre 11 e 15 anos de idade, quando pesa cerca de 35 gramas. O timo de um recm-nascido pesa aproximadamente 13g. Durante a maturidade sexual a substncia da glndula gradualmente substituda por tecido adiposo, at desaparecer quase totalmente no adulto. O tronco pulmonar situa-se inteiramente esquerda da aorta e, embora sua origem esteja em plano anterior ao artico, sua bifurcao ao nvel da 2 cartilagem costal esquerda mais posterior e ocorre ao nvel da concavidade do arco artico. O tronco pulmonar relaciona-se principalmente, com a aorta ascendente, no seu lado direito, e com o trio esquerdo atrs. A coronria esquerda est intimamente relacionada com seu contorno posterior e a coronria direita decorre para frente entre ele e a aurcula direita. (figura 7) A aorta torcica apresenta pores ascendente, transversa (arco da aorta) e descendente. A poro ascendente estende-se da raiz da aorta, dilatada pela presena dos seios articos internamente, at a emergncia do tronco braquioceflico arterial; quase toda revestida pelo pericrdio fibroso e envolvido numa reflexo do pericrdio seroso, juntamente com o tronco pulmonar. A poro transversa continua a ascendente; inicialmente acha-se ventralmente traquia e a seguir prolonga-se para trs e para baixo contornando o brnquio esquerdo para ficar esquerda da traquia e do esfago. cruzada anteriormente pelos nervos frnico e vago esquerdos, pela veia intercostal superior esquerda e por ramos cardacos do vago e simptico homolaterais. Cranialmente emergem seus trs ramos (tronco braquioceflico, artria cartida comum esquerda e artria subclvia esquerda) cruzados ventralmente pela veia braquioceflica esquerda. Inferiormente relaciona-se com a bifurcao do tronco pulmonar. O nervo larngico recorrente esquerdo contorna-a da frente para trs, abraando nesta ala o ligamento arterial, que une a aorta com o ramo esquerdo da artria pulmonar. A aorta descendente (geralmente designada como aorta torcica) estende-se da emergncia da artria subclvia esquerda at o diafragma e dela originam-se as artrias brnquicas e intercostais.
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Captulo
PRINCPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES ANATMICAS E FISIOLGICAS

Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta
O princpio primeiro da medicina humana do Senhor Jesus Cristo e no tem similar na experimentao, ou seja: Ama ao teu prximo como a ti mesmo. O princpio primeiro da pesquisa experimental nunca realizar no animal vivo o que pode ser estudado sem o seu sacrifcio. Por exemplo, em cadveres ou simuladores outros inanimados. O segundo princpio da pesquisa experimental guarda relao de muita proximidade com o segundo da medicina humana, que : O fim divino da medicina aliviar a dor. Na experimentao : O primeiro compromisso do pesquisador evitar o sofrimento do animal Para aliviar ao mximo o sofrimento do animal faz-se mister sejam consideradas as trs fases clssicas de todo ato cirrgico: pr, trans e psoperatrio. No pr-operatrio trs comportamentos diferentes dos animais precisam ser delineados: agressivo, indiferente ou dcil. O animal agressivo, pela prpria natureza exige a sedao prvia. O animal indiferente, submisso, pode sofrer muito se no for devidamente sedado. O animal dcil, conhecido do tratador, pode permitir sua conduo at anestesia geral, com sofrimento mnimo. Assim, os animais do segundo grupo acima, precisam de ateno
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muito especial porque neles podem ser cometidas as maiores violncias, porque sofrem e no reagem. A sedao pr-operatria pode ser feita com xilazina (Ronpum) em dose correspondente a 2mg/kg, com Clorpromazine (Neozine, Amplictil), em dose correspondente a 1mg/kg de peso corpreo, via intramuscular, ou com pentobabital sdico (Nembutal), em dose de 5 mg/kg de peso corpreo. O Tionembutal (Thiopental) tem efeito muito rpido e no bom como pr-anestsico. Para anestesia, um erro comum, e grave, a sedao com Thionembutal, porque droga hipntica sem efeito analgsico eficaz. O ideal a anestesia por inalao de halotano, ter ou isoflurano. Desses, o ter mais propenso depresso cardiovascular. O ter etlico menos txico em ratos do que o sulfrico. Ambos impregnam a musculatura vascular e interferem com resultados de estudo de angiocinese. Em ces, outra falha importante o emprego de relaxantes musculares que dependam da ao da acetilcolinesterase para reverso, porque este efeito precrio nesses animais. Desse modo, o animal mesmo com dose baixa do relaxante pode aparentar impresso de estado anestsico indolor seguro, enquanto sofre imobilizado. Para analgesia pos-operatria, importante deixar sempre que possvel uma via endovenosa (cateter heparinizado) para injeo rpida fracionada de drogas. Analgsicos hidrosolveis podem ser usados na hidratao e alimentos dos animais. Embora faltem estudos definidos respeito, possvel que analgsicos tipo anti-inflamatrios sejam mais eficazes que a dipirona, de efeito mais cortical, por exemplo, j que a crtex cerebral muito reduzida nos animais. O terceiro princpio de cirurgia experimental : Conhecer o necessrio da anatomia e fisiologia do animal que se pretende estudar. Isto impedir sacrifcios inteis de animais em experincias mal programadas. Assim, possvel ligar-se a artria femoral ou at mesmo cartidas de ces sem efeitos nocivos evidentes, face a grande circulao colateral que esses animais apresentam. Diferentemente da veia popltea humana, a veia safena magna do co que tem fluxo de sangue maior na perna. Tambm o Ceco canino exguo e mvel no permitindo a reproduo de cirurgias feitas em humanos. Com relao ao ps-operatrio, muito importante tambm o fato de que os ces e os ruminantes em geral so muito propensos estase e
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distenso gstrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingesto de alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gstrica o mais calibrosa possvel no ps-operatrio de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que envolvam grande estresse circulatrio, faz-se mister recordar-se que sob estmulo adrenrgico, existe grande seqestro sanguneo no bao, sendo necessria sua remoo para evitar o choque hipovolmico. Outra particularidade fisiolgica importante na abordagem cirrgica, o fato de que os animais so mais propensos a reaes de incompatibilidade sangunea, dificultando muito as transfuses. O co constitui exceo notvel, sendo rara a incompatibilidade, o que permite fcil obteno de doadores para as transfuses, razo pela qual tm sido preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguneas. Finalmente, outro princpio de segurana de mxima importncia na pesquisa experimental, diz respeito seleo e preparo pr-operatrio dos animais, observando-se perodo de quarentena em biotrios adequados com nutrio correta e superviso de mdico veterinrio, para evitar-se a transmisso de doenas.(1) Elementos de Anatomia Comparada H mais de 2.000 anos Aristteles descrevia msculos, artrias, veias e nervos. Ressaltava que a natureza no d pulos (Natura nom facit saltus), ou seja, que entre grupos diferentes de animais existem outros intermedirios. Foi ele quem mais estudou a herana e crescimento, relao de encfalo, crnio e suturas, propores infantis, distribuio da pilosidade e funo sexual. Viveu entre os anos 384-322 a.C. e deu incio aos estudos dos animais e vegetais aos quais tratou de classificar. Erasistratus (300 a.C.) realizou dissecaes em prisioneiros humanos vivos prtica rotineira na poca e que s viriam a ser proibidas por influncia humanitria com o crescimento do valor humano pela evangelizao crist. Posteriormente Plnio (23-79 d.C.) escreveu 37 volumes a respeito de animais e vegetais, mas com muita fantasia. Galeno (121-200 d.C.), foi mdico de gladiadores o que permitiu um conhecimento anatmico com muita base. Pelas normas crists existentes na poca, no dissecou cadveres humanos, fazendo simplesmente cirurgias em macacos e porcos. Realizou estudos anatmicos, sendo autor de diversas monografias onde os desenhos mostravam figuras animais sobrepostas humana. Fez os primeiros grandes estudos sobre ossos, msculos, artrias,
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nervos, vsceras e fetos. Como testemunho existe no Vaticano uma mesa de mrmore que pertenceu ao cientista em forma de homem deitado, com o dorso aberto, mostrando internamente vsceras de macaco. Posteriormente, a religio catlica colaborou com os cientistas que sofriam perseguio pelo povo, devido prtica da medicina em cadveres. Devia-se este fato, aos desenterros de cadveres feitos durante a noite, e disseces em lugares ermos ou mesmo na casa de algum amigo. Por isso os sacerdotes formavam escolas de medicina nos conventos, como por exemplo, as de Montecassino e Salerno. A influncia de Galeno perdurou quase 14 sculos, sem haver franca oposio aos seus trabalhos. At que Andrea Vesalius publicou em 1543 o seu livro De Humani Corporis Fabrica, baseado integralmente em estudos de cadveres humanos muitas vezes mantidos em sua prpria casa. A sua crtica foi contudente! Galeno tinha mantido uma pseudo-anatomia de erros mltiplos por quase 14 sculos, pela extrapolao ao ser humano dos estudos em macacos. Outros cientistas como Eustquio, Sylvius, Dubois, Fabrici, da Vinci colaboraram no desenvolvimento da anatomia na poca. Posteriormente Harvey, Malpighi, Leeuvenhoek, Linneo, Hunter, Lamarck, Darwin e outros deram contribuies decisivas na compreenso das estruturas anatmicas em relao a sua funo, morfologia e evoluo biolgica. Em relao Anatomia Comparada, seu criador foi na realidade o francs Cuvier, que viveu posteriormente a Linneo (1707-1778), sendo ulteriormente aperfeioada por John Hunter baseado nos novos conhecimentos zoolgicos que introduziu Haeckel.(2) PESCOO A musculatura na regio anterior do pescoo difere entre os diversos animais e o homem, porque este ltimo apresenta em forma bem definida o msculo cutneo do pescoo ou platisma, o que no acontece com os animais menores. A traquia nos animais citados tem longitude maior, com mais anis facilitando cirurgias nesse rgo. TIREIDE Homem - situada no pescoo em frente 5, 6 e 7 vrtebras cervicais. Possui a forma de U ou H e constituda por dois lobos, normalmente paratraqueais e um istmo pr-traqueal (Fig.1).
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Co - Alongadas e situadas na origem da traquia, lateralmente a ela. (Fig.2). No plo inferior as tireides podem estar reunidas por um istmo, s vezes reduzido a trato filiforme. Chegam at o 7 anel traqueal.
Figura1 Tireide humana
Figura 2 Tireide de co
Gato - Cobaia - no apresentam diferenas visveis em relao ao co Rato - situadas lateralmente laringe, abrangem aproximadamente, sete anis traqueais. Suas extremidades anteriores so ovides. Em sua poro superior recobrem quase que totalmente a traquia, deixando livre apenas a regio mediana traqueal, que se relaciona com o esfago. No plo inferior, podem estar reunidas por um pequeno istmo tireoidiano. TRAX A ausncia de clavcula, o manubrio esternal agudo, o maior nmero de costelas (12-13 pares), o esterno em frcula e o trax que chega a abarcar grande parte do abdome, so algumas caractersticas que diferem os animais dos seres humanos.
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A existncia de msculo cutneo traco-abdominal, a presena de musculatura da prensa abdominal de tipo traco-abdominal pela sua extenso, o msculo peitoral menor que superficial e o maior que profundo, so outras diferenas para com o ser humano. PULMES Homem - o pulmo direito est dividido em trs lobos; superior, mdio e inferior, por duas fissuras; uma oblqua e outra horizontal. O pulmo esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados por profunda cisura oblqua. (Fig. 3).
Fig.3 Pulmo humano
Co - caracterizados pela existncia de sulcos profundos que se estendem at os brnquios, porm sem relao com a diviso dos lobos que no so claramente visveis. O pulmo esquerdo apresenta duas cisuras que delimitam os lobos apical, cardaco e diafragmtico, que no so individualizados por completo. O pulmo direito apresenta diviso idntica, apenas apresentando um quarto lobo suplementar, ventral, o lobo zigos. Gato - pulmes semelhantes aos do co (Fig.4). Cobaia - possuem cisuras profundas que delimitam os lobos. Tanto o pulmo direito como o esquerdo apresentam quatro lobos: apical, diafragmtico, cardaco e zigos. A nica diferena reside no menor tamanho dos lobos do pulmo esquerdo em relao aos do direito.
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Rato - apresenta apenas um grande lobo esquerda e quatro lobos direita: apical, cardaco, diafragmtico e zigos.
Figura4 - Pulmo de gato
O CORAO Existe uma relao entre o peso do corao e o peso do corpo do indivduo que no homem adulto de aproximadamente 0.5%.(3) O tamanho do corao varia nas diferentes espcies animais, e inclusive existe variao dentro da mesma espcie de um indivduo a outro(4).
Cavalo Cavalo (Puro sangue) Boi Porco Cachorro Gato Ganso Pato Homem
TAMANHO DO CORAO %
0,6 - 0,8 0,8 - 1 0,4 - 0,6 0,3 - 0,4 0,6 - 1 0,4 - 0,8 0,8 0,8 0,5
Figura 1 - Relao do tamanho do corao em diferentes especies animais.[ Luque MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1 ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.]
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Posio do corao no trax(5) A posio do corao nos animais domsticos diferente se o compararmos com a posio do corao no torax, no homem. Nos animais parece como se estivesse virado para a esquerda ao longo do eixo axial. Assim o atrio e ventriculo esquerdos esto orientados caudalmente e para esquerda, e o atrio e ventriculo direitos esto orientados para direita e caudal. No co e no gato a posio similar. No co o eixo axial do corao forma um ngulo de 40o respeito ao esterno, no gato o ngulo de 25-30o, e o apex em direo ao diafragma. Nos ruminantes o axis quase vertical e no cavalo o apex fica a 2-3 cm de distncia respeito ao esterno. A continuao mostramos uma foto de um cavalo indicando a posio do corao desenhada na pele e, um esquema.
Fig. 5 -Foto lateral esquerda de um cavalo,com silueta cardiaca na pele
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Fig. 6- Representao grafica da posio do corao do cavalo no torax.[
Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor. Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.](6)
Anatomia do corao nas diferentes espcies. No co(7) :
Fig.7- Foto da anatomia externa do corao do co
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O corao da cobaia totalmente recoberto pelos pulmes permanecendo livre apenas os dois trios, a aurcula direita e ventrculo direito. As aurculas com seus volumosos trios so nitidamente separadas dos ventrculos por um profundo sulco atrioventricular. No caso do rato o corao esta totalmente envolvido pelos pulmes. importante lembrar que o nmero de veias pulmonares no co, cavalo e vaca so quatro como no homem, mais em determinadas espcies chega at onze. Tambm ocorrem variaes na anatomia do arco artico dos animais domsticos.(8) No co o arco artico se bifurca em: tronco braquioceflico e subclavia esquerda. Do tronco braquioceflico nascem as duas cartidas comuns direita e esquerda e a subclavia direita. CIRCULAO CORONRIA Homem possui suprimento arterial pelas artrias coronrias direita e esquerda, que nascem dos seios articos ventral e esquerdo respectivamente. Na maioria das vezes a artria coronria direita dominante, irrigando a maior parte do ventrculo esquerdo, septo interventricular e parte do ventrculo direito. Co - a artria coronria esquerda extremamente curta, dividindose quase na origem. Ela fornece 90% do sangue arterial para o corao. A artria coronria direita exgua no atingindo a face inferior o corao. Gato - apresenta grandes analogias com o do corao canino Cobaia - totalmente recoberto pelos pulmes permanecendo livre apenas os dois trios, a aurcula direita e ventrculo direito. As aurculas com seus volumosos trios so nitidamente separadas dos ventrculos por um profundo sulco atrioventricular. Rato - O corao totalmente envolvido pelo pulmes. Apenas a ponta e uma poro da face ntero-inferior ficam descobertas. Possui CD com marginal de VD e interventricular posterior; CE com Cx e DA Ovinos: CD com marginal do VD e ramos terminais ventriculares posteriores; CE com Cx, DA. (interventricular Paraconal) e ramo subsinuoso. Bovinos: CD com ramo descendente subsinuoso; CD com Cx e DA (Descendente Paraconal) Ainda nesses animais o nmero das veias pulmonares bem maior (at 11). No co existe tambm uma grande diferena nos ramos da croa

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da aorta, que d o tronco braquioceflico e subclavia esquerda. Do tronco braquioceflico nascem as duas cartidas primitivas. No homem s a cartida direita nasce do tronco braquioceflico
Figura 8- Foto da circulao coronaria no co.
SISTEMAS ARTERIAL E VENOSO Homem - o primeiro ramo da croa da aorta o tronco braquioceflico, curto, dividindo-se logo em dois ramos: a artria cartida comum direita e artria subclvia direita. O prximo ramo a artria cartida comum esquerda, seguida pela artria subclvia esquerda (Fig.7). A aorta torcica fornece as artrias intercostais posteriores, as subclvias, as brnquicas, esofgicas e mediastnicas. A aorta abdominal emite os principais ramos viscerais: o tronco celaco seguido pelas artrias mesentrica superior, renais e mesentrica inferior. A aorta abdominal termina ao nvel
Figura 9 Homem croa da aorta
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da quarta vrtebra lombar, bifurcando-se nas artrias ilacas comuns direita e esquerda. O sistema venoso, de maneira geral, acompanha o sistema arterial. A veia jugular externa, de menor calibre que sua homnima interna, formada pela unio das veias auricular posterior e retromandibular, terminando na veia subclvia ou na jugular interna. A veia jugular interna, de maior calibre, drena o crebro, pescoo e face, sendo uma continuao do seio sigmide; une-se veia subclvia para formar a veia braquioceflica. As duas veias braquioceflicas, ao nvel do ngulo do esterno, renem-se e formam a veia cava superior, que aps receber a veia zigos termina no trio direito. Co - o territrio arterial do co caracteriza-se pela presena de alteraes na emergncia dos ramos da aorta e pela formao de grande nmero de vias colaterais, o que permite a ligadura de algumas artrias de grosso calibre, sem prejuzo para os territrios por elas irrigados. Esse fato explica por que o co tolera satisfatoriamente a ligadura da artria cartida e a ligadura bilateral das femorais.
Fig. 11 - Arco Artico Suino
Da croa da aorta emerge primeiramente o tronco braquioceflico que segue a face ventral do esfago e traquia, para logo em seguida emitir a artria cartida comum direita, a artria subclvia direita e artria cartida comum esquerda. As artrias cartidas comuns, se dividem altura da asa do atlas em cartida interna, cartida externa e occiptal. Aps a emergncia do tronco braquioceflico, ainda na croa da aorta, nasce a
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artria subclvia esquerda (Fig. 10). No porco o arco artico se divide no tronco braquiocefalico e na subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificaes: tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artria cervical profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11) No boi e no cavalo do arco artico nasce o tronco braquiocefalico; No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e tronco bicarotideo.
Fig. 12 - Arco Artico Bovino
Fig. 13 Arco Artico Equino
Cada artria subclvia d origem aos seguintes ramos: vertebral, tronco costo-cervical, transversa do pescoo, primeira intercostal, cervical inferior, torcica interna e torcica externa. A artria cervical profunda, ao contrrio do que se observa nos outros animais domsticos nasce do tronco costocervical. A aorta torcica fornece ao tronco broncoesofgico esquerdo, 3 a 13 artria intercostal, e as duas primeiras artrias lombares. O tronco broncoesofgico direito nasce da 6 artria intercostal. A aorta abdominal, junto stima vrtebra lombar divide-se em ramos terminais, dando as duas artrias ilacas externas e as duas artrias ilacas internas (artrias hipogstricas). Do ngulo de bifurcao das duas ltimas nasce a artria sacra mediana, volumosa, que corre em direo caudal, na face central do sacro (Fig. 14). Ao longo de seu trajeto, a aorta abdominal emite os seguintes ramos: 3 a 6 artrias lombares de cada lado, tronco celaco, mesentrica superior, frnica, renais, espermtica interna, mesentrica inferior.
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Figura 14 Co aorta abdominal
O sistema venoso acompanha o sistema arterial. A veia jugular externa a principal veia da massa ceflica. Elas so habitualmente reunidas por um ramo transversal que passa por trs da laringe. A veia jugular interna um pequeno vaso que se reune veia jugular externa pouco antes de seu trmino e acompanha a artria cartida comum, ao longo da traquia. Gato - apresenta a mesma distribuio arterial do co. Possui apenas as seguintes particularidades: a cartida comum se divide em dois ramos terminais, artria cartida externa e interna, pois a artria occipital nasce de um tronco comum com a cartida interna. A maioria dos ramos musculares que nascem da cartida comum esto agrupados em um tronco comum, no tero anterior do pescoo; a cartida interna ainda mais curta que no co. O sistema venoso corresponde ao do co. Cobaia - na cobaia, a mesentrica e o tronco celaco, no nascem separados e sim juntos, formando o tronco celaco-mesentrico. As dez ou doze artrias jejunais no formam tronco comum, elas acompanham o mesentrio at sua insero na parede intestinal e se dividem em ramos, formando arcos, que se anastomosam com seus adjacentes. A cobaia apresenta a particularidade de possuir duas artrias renais de cada lado, curtas e volumosas, uma anterior e outra posterior. A renal anterior se divide prximo ao hilo em diversos ramos, sendo que uma parte se dirige para a fase inferior do rim e que o ramo principal se situa ao lado
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do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior. Em relao ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita formada pela veia jugular externa direita e veia subclvia direita, na altura da primeira costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunio das veias jugular externa, subclvia esquerdas, terminando no trio direito. Rato - no rato, o tronco braquioceflico nasce da croa da aorta, seguido pela cartida comum esquerda e subclvia esquerda. O tronco braquioceflico dirige-se para frente e um pouco para direita, para logo em seguida dividir-se em cartida comum e subclvia direitas. O tronco celaco e a mesentrica superior no formam um tronco comum. Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcao, nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior at a cauda, onde se divide em duas artrias caudais externas. O sistema venoso semelhante ao da cobaia, com a existncia de duas veias cavas anteriores.(9-11) MEDIASTINO Homem - cada pulmo possui saco pleural com dois folhetos: parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam nitidamente os dois hemitrax.
Figura 15 Msculo braquioceflico (A-B) com tendo clavicular e pores cleidocervical e cleidobraquial
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Co - apresenta a pleura mediastinal extremamente adelgaada, que pode deixar em comunicao direta os dois hemitrax. MEMBRO SUPERIOR Observao: o homem possuindo cintura escapular dotada de movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores, apresenta um osso clavicular que mantm a articulao do tronco com os membros superiores. Tal osso no encontrado nos quadrpedes, que apresentam apenas um tendo clavicular inserido transversalmente no msculo braquiceflico (Fig. 15). ABDOME Em ces, gatos e ratos, a linha alba muscular muito delgada. Sob esta existe uma dobra de peritnio com o tecido gorduroso que vem desde a regio heptica e se estende at a regio umbilical, e que nos ces constitui o primeiro elemento a ser visualizado pr-visceralmente ( o ligamento falciforme) ESTMAGO Homem - no apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio a forma de meia-lua, cilndrica ou de J. Apresenta quatro regies distintas: crdia, fundo, corpo e piloro, que no possuem limites externos visveis. Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor cncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita. Co - relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gstrico/ kg de peso corpreo. So perfeitamente distinguveis duas partes: o corpo, esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, direita, semelhante s primeiras alas intestinais. Gato - semelhantes ao co. Apresenta um esfncter pilrico nitidamente desenvolvido. Cobaia - est situado atrs do fgado com sua grande curvatura voltada para baixo e o eixo crdio-piloro orientado transversalmente. Est unido ao bao por ligamento gastroesplnico bem desenvolvido e ao fgado pelo ligamento hepatogstrico. Na poro mediana apresenta um pequeno estreitamento que corresponde separao do corpo com a zona pilrica. Rato o estmago compreende duas pores: uma glandular, ou estmago digestivo propriamente dito, e uma poro em fundo de saco ou pr-estmago.
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DUODENO Homem - estende-se do piloro flexura duodeno-jejunal, com cerca de 25cm e formato de C, cuja concavidade engloba a cabea do pncrea. Apresenta quatro pores, ou seja, superior, descendente, horizontal e ascendente, sendo que a poro descendente recebe os dutos coldoco, pancretico e pancretico acessrio. Normalmente no apresenta mesentrio (Fig.16).
Figura 16 Homem pncreas e duodeno
Co - o duodendo origina-se direita, no piloro, margeia o fgado e caminha at a parede lateral direita onde toma direo caudal at as proximidades da bacia, constituindo o duodeno descendente, que acompanha a poro duodenal do pncreas; passa a extremidade caudal do rim direito, onde se dirige para o lado oposto, formando o duodeno ascendente que assume direo cranial at as vizinhanas do piloro (Fig.17). Gato - sem grandes alteraes em relao ao co. INTESTINO GROSSO Homem - consta dos segmentos clon ascendente ou direito, clon transverso, clon descendente ou esquerdo, sigmide e reto. Ocupa a fossa ilaca interna direita, regio abdominal, fossa ilaca interna esquerda e pelve. Tem dois ngulos definidos, heptico e esplnico, haustraes, tnias, mesocolo, e ligamento. O sigmide no tem haustraes nem tnias com o reto. Co - o intestino grosso apresenta curto clon ascendente de at 5cm de comprimento. O clon transverso no apresenta propriamente os dois
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ngulos tpicos, tendo no seu lugar duas flexuras; a heptica e a esplnica. No existe clon sigmide propriamente. No existem haustraes, nem tnias. O ceco no apresenta vlvula iliocecal, mas a vlvula ileocolnica, pois o orifcio entre o leo e clon ascendente ou direito. O ceco lateral ao intestino grosso, espiralado (Fig. 18), de mais ou menos uma volta e meia. O ceco no ocupa a fossa ilaca interna direita, sim bem mais cranial. Apndice ausente.
Figura 17 Co pncreas e duodeno
Figura 18 Co ceco
Cobaia - intestino grosso longo, de maior dimetro em relao ao delgado. O clon saculado com tnias discretas. O ceco grandemente desenvolvido para o maior metabolismo da celulose. Apndice ausente. (Fig 19) Rato - semelhante cobaia, tendo menor desenvolvimento do ceco. Apndice ausente.
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Figura 19 - Cobaia - ceco
FGADO Homem - a maior glndula do corpo. Possui duas faces, uma diafragmtica, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo. Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral pela cisura do ligamento venoso, atrs, e pela cisura do ligamento redondo, na frente. Na face diafragmtica a delimitao feita pela insero do ligamento falciforme. Co - o fgado do co recobre quase que totalmente a face abdominal do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmtica evidenciam-se quatro lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais desenvolvido o esquerdo, unido ao lobo intermedirio esquerdo; mais ou menos piramidal e sua parte dorsal no ultrapassa a veia porta. O lobo quadrado pequeno e o lobo intermedirio direito envolve a vescula biliar. O lobo direito situa-se na regio dorsal, e abaixo da veia porta est o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita e esquerda. A poro direita o processo caudado, de aspecto piramidal, s vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fgado. A poro esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig. 20). No infrequente encontrar-se duplo conduto heptico comum. Gato apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;
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um lobo intermedirio esquerdo, em forma de menisco, localizado anteriormente ao lobo lateral esquerdo; lobo quadrado, de formato triangular visto de sua fase anterior, que se dirige para trs do hilo heptico e apresenta depresso causada pela vescula biliar; lobo intermedirio direito, em forma de palheta e o lobo lateral direito de aspecto piramidal. O lobo caudado, acima da veia porta, envia para trs em direo ao estmago o processo papilar e, para trs e direita, o processo caudado de extremidade bfida.
Figura 20 Co fgado (face visceral)
A vescula biliar no livre. Situa-se no leito vesicular do lobo quadrado. O canal cstico tortuoso. Cobaia apresenta divises profundas entre os lobos, tornando a lobulao do parnquima visvel. O lobo lateral esquerdo o maior, sendo coberto, em parte, pelo lobo intermedirio esquerdo. Ao lobo quadrado pequeno, segue o lobo intermedirio direito, que est em relao com a face direita e extremidade inferior biliar. Na face direita encontra-se o lobo lateral direito. Na face posterior do lobo lateral direito identifica-se o processo caudado, caracterizado pela profunda foceta renal; o resto do lobo caudado representando pelo processo papilar. A vescula biliar possui o tamanho de uma prola e est situada entre os lobos quadrado e intermedirio direito. facilmente visvel pela face posterior e diafragmtica do fgado.

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Rato possui o fgado com a lobulao visvel, apresenta o lobo quadrado, e o processo papilar est dividido em dois prolongamentos, que envolvem a pequena curvatura do estmago por cima e por baixo. No possui vescula biliar. PNCREAS Homem situada atrs do estmago, constitudo de cabea, corpo e cauda. A cabea englobada pela poro descendente do duodeno e poro pilrica do estmago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral projetando-se para a esquerda. um rgo retroperitoneal. Apresenta dois ductos, o ducto pancretico que geralmente maior e desemboca junto com o ducto coldoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancretico acessrio que drena isolado na papila menor. Esse ltimo por sua vez pode se apresentar impermevel. O sistema de drenagem pancretico, no entanto, pode apresentar outras variaes (Fig. 17). Co caracterizado pelo seu aspecto em C, formado por dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gstrico. A poro direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o clon ascendente, em direo caudal, atingindo o plo posterior do rim direito. O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estmago desde o piloro at a parede abdominal esquerda (Fig. 18). O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto pancretico principal drena, juntamente com o coldoco, na papilar maior do duodeno e o pancretico acessrio desemboca independentemente, sendo o ducto mais importante para a drenagem pancretica. Gato a poro anterior est situada na primeira curvatura do duodeno; seu ramo direito se desloca em direo caudal, acompanhando o duodeno descendente at o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com trajeto transversal segue a face posterior do estmago at o rim esquerdo. O sistema de drenagem semelhante ao do homem. Cobaia possui forma de ferradura, de colorao rosa-plida. Est situado essencialmente atrs e pouco abaixo do estmago. Compreende uma poro transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno e ramo transversal, posterior borda da pequena curvatura e piloro, que depois se dirige para trs, formando o ramo direito. O ducto pancretico drena diretamente no coldoco. Rato uma estrutura bastante tnue e compreende dois ramos: o direito, atrs do estmago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois ductos pancreticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que
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todos drenam no ducto biliar comum. BAO Homem situado esquerda da cavidade abdominal, ao nvel da 9, 10 e 11 costelas, com seu maior eixo paralelo a esta ltima. Sua face diafragmtica se relaciona com o diafragma e a visceral com o estmago, rim esquerdo e superfcie clica. Est ligado ao estmago pelo ligamento gastroesplnico e ao rim e parede abdominal pelo ligamento frnicolienal. Co - apresenta-se bastante alongado e de largura irregular. Situado na poro esquerda da cavidade abdominal, assume posio oblqua de alto para baixo e de trs para frente. A extremidade dorsal mais larga e irregular do que a ventral. Os vasos penetram no hilo separados por distncia varivel (Fig. 21).
Figura 21 Co bao
Gato - possui forma alongada que acompanha a grande curvatura do estmago, contra a qual pressionado, tornando-se ligeiramente curvo. Na poro mdia de sua face ventral atinge o rim esquerdo. Cobaia - possui o formato de uma lingueta e est situado sobre a borda externa do estmago, em direo grande curvatura. ligeiramente curvo e na face anterior pode ser dividido em duas pores; parte gstrica e parte renal, separadas pelo hilo. Sua borda pode ser entalhada ou finamente denteada. Rato - no apresenta diferenas marcantes em relao cobaia, sendo porm bastante volumoso.
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RINS E SUPRA-RENAIS Homem - Os rins situam-se lateralmente coluna vertebral, em forma de feijo com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A borda lateral convexa e a medial cncova, onde se situam o hilo e o ureter. Seu plo superior coberto pela glndula supra-renal que est em relao ntima com o rim pela fscia renal comum. Co - os rins no apresentam alteraes em relao ao homem, porm as supra-renais no esto situadas totalmente no plo superior, mas em posio ltero medial, motivo pelo qual, nesses animais, so tambm denominadas de pararrenais ou pr-renais. Possuem conformao diferente, sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal direita mais alongada e cilndrica. Esto em contacto direto com a aorta, veia cava posterior e nervo esplncnico (Fig. 22)
Figura 22 - Co rim e pr-renal
Figura 23 - Rim de gato
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Gato - apresenta, como particularidade a existncia de veias estrelares em nmero de quatro ou cinco, que partem do hilo at a borda externa, caminhando sobre as faces dorsal e ventral do rim, possuindo ramificao tipicamente arborescente (Fig. 23). As supra-renais (pararrenais) so semelhantes s do co. Cobaia - so assimtricos. Sendo o rim direito semelhante ao formato de um feijo, porm mais arredondado. O rim esquerdo apresenta forma piramidal, com bordas arredondadas. As supra-renais esto localizadas em posio anteromedial com relao ao plo superior do rim. Rato - no apresentam diferenas em relao aos rins da cobaia. RGOS DA CAVIDADE PLVICA TERO Homem - situado no interior da pelve, no apresenta posio fixa, porm geralmente est situado no plano mediano ligeiramente deslocado para a direita. No apresenta forma fixa, variando com a idade e o estado gestacional. Nas nulparas no entanto, apresenta forma de uma pra invertida onde se delimitam trs pores distintas: corpo, parte principal do tero, que se estende para o plo inferior at o istmo, que a segunda poro, estreita e com cerca de 1 cm ou menos de comprimento; o colo, terceira e ltima poro, est situado pstero-inferiormente ao istmo e prolaba na cavidade vaginal. Co o tero est sustentado pelo ligamento largo do qual sai o ligamento redondo em direo ao canal inguinal. Apresenta um clon extremamente curto, fazendo salincia na vagina e um corpo uterino filiforme, que se divide rapidamente em dois cornos estreitos, retilneos, que se estendem at os rins. Gato e Cobaia semelhantes ao co. Rato - apresenta curto colo uterino, que continua com o corpo sem limites precisos. tambm bicrneo. PNIS E TESTCULOS(12) Homem - situados na regio urogenital, compe de uma poro fixa (a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pnis e o bulbo, localizado entre eles. O corpo contm um par de corpos cavernosos, continuaes dos ramos e um corpo esponjoso, que continuao do bulbo. A glande est separada do resto do corpo por uma constrio: o colo da glande.
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Os testculos em nmero de dois, so ovides, e esto situados no escroto. Co - apresenta o pnis muito pouco separado da parede abdominal. Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado como tecido ertil modificado, contendo um sulco em sua face ventral, onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de U invertido . (Fig. 24).
Figura 24 Co osso peniano (corte transversal ao nvel do bulbo da glande)
Gato - no apresenta alterao morfolgica em relao ao co. Cobaia e Rato - no apresentam o osso peniano e a posio dos testculos pode ser varivel: escrotal, inguinal ou intra-abdominal. Parmetros Fisiolgicos Bsicos de Alguns Animais Utilizados em Cirurgia Experimental Os valores aqui enunciados foram coligidos das obras de Coffin (13) (1959) , Schalm (1964)(14), Bentick-Smith (1968)(15), Houssay (1971)(16), Coles (1974)(17) , Aguiar et al (1978)(18), Jani (1993)(19) e Mayer e Harvey (1998)(20). Os dados referentes aos ces so mais assinalados, tendo em vista sua larga utilizao em nosso meio, dada a disponibilidade e, principalmente, pela facilidade de programao de experincias isovolmicas, pois a incompatibilidade sangunea rara nesses animais. Com efeito, embora neles sejam identificados sete grupos sanguneos, apenas para o fator A positivo surge o risco de acidentes de incompatibilidade (90% dos ces tm sangue tipo C). Ainda nestes casos, a simples feitura de prova cruzada permite com certa margem de segurana, a profilaxia do fenmeno.
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De qualquer forma, so muito raras as manifestaes de incompatibilidade sangunea nas primeiras transfuses. por outro lado, quando ocorrem, tendem a ser menos graves que em humanos e a leso tubular renal tpica dos acidentes transfusionais no ocorrem em ces (Schwartz, 1964).
Quadro 3-1: PARMETROS FISIOLGICOS BSICOS
Homem Temperatura retal C 0,5 C Diurese ml/kg/dia Gestao - dias Sobrevida - anos Presso arterial mmHg Frequncia cardaca b.p.m. Frequncia respiratria i.p.m. 37 20-30 280 65 120/80 * (b)
Co 38 21-41 63 12 120/80 *(f)
Gato 38,5 21-30 63 9,5 120/90 *(f)
Coelho 39,3 180-400 cc/dia 30 6 100/90 *(f)
Rato 38,1 0-30 cc/dia 21 2,5 77 *(c)
Boi 38,5 17-34 280 18 raro 170 *(Co)
Cobaia 38,1 0-30 cc/dia 68 4,5 77/47 *(c)
Porco 39 25-50 114 6 170 *(f)
72
80
125
200
400
32
400
70
15-20
10-30
20-30
100-150
100150
10-30
100150
8-18
*(b) = braquial; *(f) = femoral; *(c) = cartida; *(Co) = coccgea
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Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS

Co Volemia-relativa ao peso Hemoglobina-g% Hematcrito -% Hemcias 106 xmm3 Leuccitos 103 xmm3 Glicose mg/100ml (Somogyi) Uria mg/100ml Creatinina mg/100ml 1/12 12-17 40-45 5-6 5-10 1/13 12-18 39-47 5-8 6-18 Gato 1/13 8-14 35-45 6-9 8-25 60100 10-20 1-2 Coelho 1/20 10-15 34-44 5-7 6-13 90150 10-20 1-2 Rato 1/20 11,419,2 40-50 5,5-10 5-25 Boi 1/12 9,14 30-40 5-8 5-13 Cobaia 1/20 11,415 40-50 5-10 5-20 Porco
1/22 11-15 30-40 5-8 11-22
80-120 15-40 0,5-1,3
55-90 10-20 1-2
90-110 10-20 1-2
35-55 6-27 1-2
90-110 10-20 1-2
65-95 8-24 1-2
Quadro 3-3: VALORES SANGUNEOS NORMAIS

Co Eritrcitos 106 p.mm.c. Hemoglobina gr X 100 ml Trombcitos 105 p.mm.c. Peso especfico Presso Colido-Osmtica mm. H2O Reticolcitos % Dimetro dos eritrcitos m Resistncia a hipotonicidade min. mx. Leuccitos p. mm.c. Bastonetes % Segmentados % Linfcitos % Moncitos % Eosinfilos % Basfilos % 5,5-8,5; x : 6,8 12,0-18,0; x : 14,9 2-9; x : 4,7 1.054-1.062; x : 1.057 240-330; x : 300 0,0-1,5; x : 0,4 6,7-7,2; x : 7,0 0,40-0,50; x : 0,46 0,32-0,42; x : 0,33 6-18.000; x : 11.000 0,3; x : 0,8 60-77; x : 70 12-30; x : 20 3-10; x : 5,2 2-10; x : 4,0 Raros; x : raros Gato 5,5-10,0; x : 7,5 8,0-14,0; x : 12,0 3-7; x : 4,5 x : 1.054 230-470; x : 310 0,0-1,0; x : 0,2 5,5-6,3; x : 5,8
0,66-0,72; x : 0,68 0,46-054; x : 0,5 8.25.000; x : 17.000 0,3; x : 0,5 35-75; x : 70 20-55; x : 32 1-4; x : 3 2-12; x : 5,5 Raros; x : 0
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Quadro 3-4: PARMETROS DE COAGULAO

Homem TC TP Total TS 5-10 Co 2-6 Gato 2-5 Coelho 2-4 Rato 3-5 Boi 8-10 1023,5 2-4 Cobaia 3-5 Porco 10-15
10-20 1-4
6-9 2-4
9-13 2-4
8-13 2-4
8-14 2-4
8-13 2-4
9-11 2-4
Quadro 3-5: ELETRLITOS PLASMTICOS EM CES

nions HCO3C1SO4PO4mEql1 20,5 112,0 3,2 1,6 Ctions Na+ K+ Ca+ Mg+ mEql1 150-153 4,8-5,5 5,3 1,4-2,4
Quadro 3-6: VALORES DO HEMOGRAMA EM OUTROS ANIMAIS

Hemat crito (%) 35 38 35 35 42 Linfcitos (%) 58 62 55 35 53 Neutrcitos (%) 28 30 36 54 37 Bastonetes (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 4,0 Eoinfilos (%) 9,0 4,5 5,0 5,0 3,5 Basfilos (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Animal
Eritrcitos (106) 7,0 12,0 15,0 7,5 6,5
Hemoglobina (g%) 11,0 12,0 11,0 11,0 13,0
Leuccitos (103) 8 9 12 8 16
Mon citos (%) 4,0 2,5 2,5 5,0 5,0
Vaca Ovino Cabra Cavalo Veado
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Quadro 3-7: SECREES DIGESTIVAS CO-GATO
Suco gstrico Co Gato Co 10041031 1.009 8,4 5,2-30 4,65,1 67-93 8,78,9 6,83 1.009 7,1-8,2 26,131,8 93-143 1,8-2,0 71-106 0,2-1,4 0,7-3,6 0,16-0,55 10,3-22 46,3-79* 12,1755,65 149-162 11,5-13,6 2.5-7.0 82280 4,6-5,1 0-20 Bile Gato Co S. Pancretico Co Gato S. duodenal Co Gato S. jejunal Co Gato
S Ileal Gato
Peso especfico gr 1,4-4,5 5,186,97
1.0021.004
pH
Bicarbonato mEq/l 0,95-3,30 26,1 98-143 0,5 0,25 155,5165,7 1,7-5,3
Clcio mEq/l
Cloreto mEq/l
7,618,66 69,8114 5,05,5 68,187,9
Magnsio mg/100ml
Fosfato mg/100 ml
1,65,4 141153 0,21,9 1,27,9
0,50,7
Fsforo mg/100 ml
Potssio mEq/l
Sdio mEq/l
4,210,2 126192
4,76,8 146156
cido Clordrico mEq/l 32(0-50)* 151(0168)*
Total
Livre
127,5154,7 97,25122,30
Estimulao com alimento
85
Quadro 3-8: SUCO GSTRICO

Homem PESO ESPECFICO SECREO ml/dia pH 1.009 1.000 0,80-0,98 Co 1.002-1.004 100-200 1,4-4,5 Porco 1.002-1.006 800-1.000 1,07-2,0
Quadro 3-9: BILE SECREO E pH

Homem SECREO ml/dia pH 700-800 5,33-7,08 Co 250 5,8-6,9 Gato 200 5,33-7,08 Boi 22-6 kg 5,33-7,08 Porco 800-1000 5,33-7,08
Quadro 3-10: SUCO PANCRETICO

Homem 500-800 ml / dia 8,0-8,3 Co 1-35 g/h 7,1-8,2 Gato 1-35 g/h 7,0-8,8 Boi 250-400 g/h 7,6-8,4 Porco 7-15 g/h 7,8-8,3
SECREO ml/diag/h. pH
Quadro 3-11: SECREO DUODENAL

Homem PESO ESPECFICO pH SECREO ml / 24h 1.007-1.010 8,7-9,1 600-800 Co 1.009 8,4 100 Gato 1.007-1.010 8,0-9,0 80 Boi 1.007-1.010 8,0-9,0 Porco 1.007-1.010 8,7 600
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Gomes, O.M. - Cirurgia Experimental 1978; Sarvier Editora, So Paulo 2. Barros Morais NLT, Gomes OM. Elementos de anatomia comparada. In:Gomes OM editor. Cirugia experimental. So Paulo: Savier;,1978.p.13. 3. Luque MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1 ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298. 4. Kolb E. Corazon y circulacion. In: Gurtler H, Ketz HA, Kolb E, Schroder L, Seidel H, editor. Fisiologia Veterinaria. 2a ed. Zaragoza: Acribia;,1975.p.513-569. 5. Schummer A, Wilkens H,Vollmerhaus B, Habermehl KH.The circulatory system, the skin,and the cutaneous organs of the domestic mammals.Hamburg: Verlag Paul Parey;,1981.p.17. 6. Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor. Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69. 7. Evans & deLahunta.Guia para a dissecao do co. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan;, 2001.p. 98-101. 8. Wilkens H, Munster W.Arteries. In: Schummer A, Wilkens H,Vollmerhaus B, Habermehl KH editor.The circulatory system, the skin,and the cutaneous organs of the domestic mammals.Hamburg: Verlag Paul Parey;,1981.p.75. 9. Greene EC. The anatomy of the rat. Transact. Amer. Philadelphia, 1935 10. Hoffman G. Les animaux de laboratoire. Vigot Frres Editterus, Paris, 1963 11. Miller M, Christensen G & Evands HE. Anatomy of the dog. W.B. Sounders Company, Philadelphia, 1964. 12. Osborne, CA, Sow DC, Finco DR. - Canine and Feline Urology W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1972. 13. Coffin DL - Laboratrio Clnico em Medicina Veterinria, La Prensa Mdica Mexicana, Mxico, 1959. 14. Schalm OW. - Hematologia Veterinria Union Tipogrfica Hispano-Americana, Madrid, 1964 15. Bentick-Smith J. - A roster of normal valves, In Kirk RW (ed): Current Veterinary
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Captulo
FISIOLOGIA CARDACA FUNDAMENTAL

Otoni Moreira Gomes Rafael Diniz Abrantes
O sistema cardiovascular possui trs funes primordiais: o transporte de oxignio e de outros nutrientes para as clulas do organismo, remover as excretas metablicas resultantes do metabolismo celular, e promover o transporte de substncias pela corrente sangunea de um local do corpo para outro como o caso dos hormnios, gua e eletrlitos. A ao da bomba cardaca influenciada por basicamente quatro determinantes principais: a pr-carga, o estado inotrpico ou contratilidade, a ps-carga e a freqncia cardaca.(1-4) O ciclo cardaco inicia-se pela gerao espontnea de um potencial de ao, no N Sinusal ou de Keith-Flack, que se localiza na parede lateral do trio direito, prximo ao orifcio da veia cava superior. O potencial de ao se propaga rapidamente pelos trios, e depois pelo feixe A-V, para os ventrculos. Ao atingir as fibras de transio do N Atrioventricular o impulso eltrico sofre uma reduo na velocidade de propagao e finalmente atinge os ventrculos garantindo sstole ventricular com atraso de pequeno instante, porm de vital importncia, para garantir o sincronismo entre as contraes atrial e ventricular do ciclo cardaco normal. (5-6) Desse modo, os trios funcionam como bombas de enchimento para os ventrculos, e esses ventrculos, por sua vez, fornecem a maior parte da fora que vai propelir o sangue pelo sistema vascular. Uma prolongao do N Sino-atrial como feixe de estmulo para o trio esquerdo conhecida como feixe de Bachmann.(7)
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ELETROFISIOLOGIA CARDACA
A atividade eltrica do corao consequncia do potencial eltrico liberado pelas clulas miocrdicas, resultante das diferenas na composio inica entre os meios extra e intracelular, bem como da natureza semipermevel da membrana celular. Historicamente, coube a Sidney Ringer, em 1980, demonstrar que o corao pode ser mantido batendo mesmo quando perfundido por soluo eletroltica substituindo o sangue. , de modo particular, especialmente notvel, sua contribuio tambm pioneira e demonstrando que o Clcio agente inotrpico indispensvel para a preservao da contrao cardaca(8). Potencial de ao Transmembrana (3-5,9) O desenvolvimento do potencial de ao para a contrao cardaca foi demonstrado por Hodkin e Huxley (2) com estudos entre 1940 e 1960. Durante o repouso, todos os pontos do meio extracelular tem o mesmo potencial e entre eles no existe corrente. No entanto, entre ambos os meios existe uma diferena de potencial devido s propriedades dieltricas da membrana. O registro eltrico de despolarizao da membrana celular denominado potencial de transmembrana. Durante o potencial transmembrana ocorrem as seguintes fases: Fase zero: Despolarizao = entrada rpida de Na+ Fase 1 : Sada de K+ e entrada de Cl-, alm de ter cessado a entrada de Na+ Fase 2: Sada de K+ e tambm entrada de Ca2++ Fase 3: Somente sada de K+ Fase 4: Repouso ou fase diastlica = Troca de ons : Sada de Na+ e entrada de K+, atravs da bomba Na+/ K+ ATPase com gasto energtico. Nessa fase tambm sai Ca++ Perodo Refratrio o intervalo de tempo em que a clula no responde corretamente estmulos. Perodo Refratrio absoluto- Desde o incio da despolarizao at antes da poro final da fase trs da repolarizao, ao redor de 60 mV (milivolts), durante o qual a clula no aceita nenhum estmulo.
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Perodo Refratrio Relativo- Aps o perodo refratrio absoluto at o final da fase trs, durante o qual a clula responde de forma inadequada estmulos intensos. Perodo Supernormal- Um curto intervalo de tempo aps o perodo refratrio, durante o qual a clula pode responder a estmulos de pequena intensidade que normalmente no atingiram o potencial limiar. Correlacionando esse potencial de ao com o Eletrocardiograma (ECG), pode-se entender que as fases 0 e 1 correspondem ao QRS, a fase 2, ao seguimento ST; a fase 3, onda T e a parte inicial da fase 4, onda U. Os ons, responsveis pela atividade eltrica do corao so : sdio, potssio, clcio, magnsio, cloro e nions no difusveis intracelulares, constitudos por protenas do sarcoplasma, alm de fosfatos e bicarbonato,. Os ons difusveis mais importantes so o Na+, e o K++ , que apesar de que baixa concentrao, interfere muito com a contrao muscular.
Intracelular Extracelular
Ctions nions + K 155 CI 8 + 3Na 12 HCO 8 2+ Mg 15 Prot 60 2+ + Ca 2 PO 90 + - - SO 18 - - Ac.Org. 6
Ctions nions K 5 CI 110 + Na 145 HCO 27 Mg2+ 2 Prot- 15 Ca2+ 2 PO+ 2 - - - - - +
No fenmeno de despolarizao atrial a primeira regio a se despolarizar o n sinusal ou de Keith-Flack . Dessa regio, o estmulo propagado para os trios como ondas de excitao de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira uma pedra no lago. A onda de ativao atrial pode ser representada por um vetor resultante que se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No ECG registrada uma pequena deflexo, a onda P , situada em torno de +60 graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivaes II, III e aVF . O n sinuatrial uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma
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vrgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da superfcie epicrdica atrial. Est situado na parede superior pstero-lateral do trio direito, imediatamente abaixo e lateral abertura da veia cava superior. Seu suprimento sanguneo feito pela artria coronria direita ou Artria Eltrica do corao. As fibras desse nodo quase no tem filamentos contrteis. O registro eletrocardiogrfico da ativao atrial denominado onda P . Para fins didticos, pode-se admitir trs etapas na despolarizao dos trios: a) Na qual ativa-se apenas o trio direito, com durao aproximada de 0,03segundos (s); b) De 0,04 (s) de durao onde continua a ativao do trio direito, iniciando-se a do septo e a do trio esquerdo; c) Que depende exclusivamente de despolarizao do trio esquerdo, marcando o final do fenmeno de ativao atrial, e que dura em mdia de 0,02 segundos. O msculo cardaco apresenta trs canais inicos da membrana de grande importncia na produo das alteraes de voltagem do potencial de ao: (1) canais rpidos de sdio, (2) canais lentos de clcio-sdio e (3) os canais de potssio. A rpida deflexo ascendente (em ponta) do potencial de ao observada no msculo ventricular devido, abertura dos canais rpidos de sdio. Em seguida, o plat do potencias de ao ventricular causado, primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sdio-clcio, que dura cerca de trs dcimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura dos canais de potssio permite a difuso de grande quantidade de ons K+ positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu nvel de repouso. A repolarizao dos trios corresponde onda Ta do ECG, com a mesma direo, mas de sentido oposto ao da despolarizao (onda P). At o momento, no entanto, ela no pode ser identificada pelos mtodos que se dispem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativao ventricular (Complexo QRS). Fenmenos Eltricos dos Ventrculos Aps a ativao atrial, o impulso alcana a rea atrioventricular entre 40 e 50 mil segundos (ms) (aproximadamente na metade da inscrio da onda P), onde sofre retardo de 40 ms. A rea juncional A-V pode ser dividida em trs regies distintas: Zona de Clulas Transicionais (aproximao nodal), o n
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atrioventricular propriamente dito (poro compacta ou n de Tawara) e poro penetrante do feixe A-V (Feixe de His ou Comum). Primariamente, o Nodo Atrioventricular e suas fibras condutoras adjacentes que atrazam essa transmisso do impulso cardaco dos trios para os ventrculos. O N A-V propriamente dito uma estrutura ovide, compacta, medindo 1x3x5mm, localizado abaixo do endocrdio posterior do trio direito, na frente do orifcio do seio coronrio e acima da insero da vlvula septal da tricspide. Est localizado no pice do tringulo formado pelo anel da tricspide e o tendo de Todaro (Tringulo de Koch). O suprimento sangneo do N trio ventricular oriundo do ramo da artria coronria direita em 85 a 90% dos casos e da circunflexa nos restantes 10 a 15%. suprido por terminaes adrenrgicos e colimrgicas, porm, de forma menos intensa que o n sinusal. A funo do n trio ventricular canalizar os estmulos oriundos dos trios e conduzi-los aos ventrculos com atraso (40 ms). Esse atraso ocorre na zona das clulas transicionais sabidamente mal condutoras do estmulo eltrico (fenmeno de conduo decremental) e na poro compacta. O estmulo eltrico oriundo dos trios no se extingue, porque ao atingir a poro penetrante, registra-se um potencial de ao de melhor qualidade, aumentando a velocidade de conduo. Admite-se que o automatismo da rea funcional trio-ventricular esteja presente apenas na poro penetrante, funcionando como marcapasso subsidirio do corao quando o n sinusal deixa de funcionar. Durante o intervalo de tempo em que ocorre a despolarizao da rea funcional trio ventricular, os potenciais a gerados no tem amplitude suficiente para serem registrados por eletrodos comuns de superfcie. oportuno enfatizar que o PRs compreende o espao entre o fim da onda P e o incio do complexo ventricular, iniciado por onda Q ou R. Resumindo a transmisso do impulso eltrico oriundo do N Sinusal ao longo da rea funcional tem como representao eletrocardiogrfica o PRs. Aps a transmisso do impulso eltrico para poro penetrante do Feixe de His, a ativao progride para seus ramos direito e esquerdo. O ramo direito composto por trs pores: a primeira subendocrdica, a Segunda poro torna-se intramiocrdica numa extenso de aproximadamente 10 mm e finalmente a terceira poro torna-se novamente subendocrdica, alcanando a parede livre do ventrculo direito prximo ao msculo papilar anterior, quando se ramifica em trs direes principais: anterior, mdia e posterior, dando origem a rede de Purkinje
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subencrdica direita. O ramo esquerdo inicia-se s custas de uma srie de fibras que se desprendem sucessivamente do feixe de His semelhana se um leque e subdivide-se em trs fascculos: anterior, intermdio e posterior. Despolarizao Ventricular A depolarizao ventricular manifesta-se no eletrocardiograma (ECG) atravs do complexo QRS. A excitao dos ventrculos ocorre de maneira sequencial atravs do septo e do miocrdio ventricular, com as foras iniciais da despolarizao sendo determinadas pela distribuio do sistema de conduo da intimidade da musculatura ventricular. A ativao ventricular normal chega primeiro ao tero mdio do septo ventricular esquerdo e, logo depois, base dos msculos papilares anterior e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com uma diferena de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da ativao septal. Durante a ativao septal, o estmulo se propaga pela superfcie endocrdica dos dois ventrculos, onde as fibras do sistema de Purkinje favorecem despolarizao rapidssima e quase simultnea da metade ou dos dois teros internos da espessura das paredes livres ventriculares. Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo tempo, origina nmero infinito de pequenos vetores dirigidos em todos os sentidos, que se anulam mutuamente e no determinam diferena de potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia. Em seqencia, as ltimas partes do corao a serem despolarizadas so as pores basais dos ventrculos e do septo interventricular, por serem zonas de maior espessura e pobres em terminaes de Purkinje. Repolarizao Ventricular Aps a inscrio do complexo QRS, toda a massa miocrdica, esta ativada, mostrando cargas negativas. No havendo, durante certo tempo, difenas apreciveis de potencial, obtm-se o registro de linha quase isoeltrica, denominada segmento ST. seguir, inicia-se o fenmeno da repolarizao ventricular, onde as clulas passam novamente a ter cargas positivas. A diferena de potencial que comea a se estabelecer entre as zonas j repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexao arredondada e lenta, denominada onda T. A repolarizao ventricular, que devia ocorrer do endocrdio
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(primeira regio a ser ativada) para o epicrdio (ltima regio a ser ativada), inverte-se devido a ao discutvel de vrios fatores, que retardariam a recuperao das cmaras subendocrdicas. Entre esses fatores, inclui-se a presso do sangue intracavitrio sob o endocrdio, a mais baixa temperatura deste em relao ao epicrdio e, ainda, a melhor irrigao das pores subendocrdicas. Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avanaria lentamente do epicrdio para o endocrdio. O ciclo cardaco normal decorre de uma srie de eventos. A compreenso de alguns aspectos dos eventos de natureza eltrica, mecnica e hemodinmica de grande auxlio para a aplicao racional de mtodos clnicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relao de causa e efeito entre esses eventos. Os eltricos originam os mecnicos e estes os hemodinmicos. Os eventos cardacos que ocorrem do incio de cada batimento cardaco at o incio do prximo chamado de ciclo cardaco que segundo a descrio clssica de Wiggers se divide em perodos de sstole e distole .Cada ciclo inicia-se pela gerao espontnea de um potencial de ao no N Sinusal ou de Keith-Flack (9). Esse nodo localiza-se na parede lateral do trio direito, prximo ao orifcio da veia cava superior, e o potencial de ao se propaga rapidamente pelos trios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrculos.Durante a propagao do impulso dos trios para os ventrculos ocorre um atraso de 1/10 de segundo, devido passagem do impulso pelas clulas transicionais do nodo A-V . Isso permite que os trios contraiam-se antes dos ventrculos, bombeando sangue para os ventrculos antes do incio da forte contrao ventricular. Desse modo, os trios funcionam como bombas de enchimento para os ventrculos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da fora que vai propelir o sangue pelo sistema vascular. O N Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas funcionais: a principal, conhecida como N de Keith-Flack, descrito em 1906, e a secundria, designada como N de Pace, Bruni e Segres (7,8). Nesta circunstncia,de fato muito rara, com duas origens de estmulos, a onda P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma prolongao do N-sino atrial como feixe de estmulo para o trio esquerdo conhecida como feixe de Bachmann.
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Fig. 1 - Complexo Estimulador do Corao 1 - N Sino-atrial 2 - Feixe Internodal Anterior 3 - Feixe de Bachmann 4 - Feixe Internodal Mediano (Wenckebach) 5 - Feixe Internodal Posterior (Thorel), (Vias Acessrias de Conduo: 6 - Feixe de James 7 - Feixe de Mahaim 8 - Feixe de Kant) 9 - N Atrioventricular 10 - Feixe Atrioventricular (Hiss) 11 - Ramo Direito (Tawara) 12 - Ramo Esquerdo (Tawara) 13 - Fibras de Purkinje 14 - Septo Interventricular (Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bruer H. Miocrdio, Vasos, Clcio. Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984).
Relao do ECG com o Ciclo Cardaco O eletrocardiograma consiste na expresso de ondas, P , Q, R, S e T, na superfcie corporal pelo corao e registrada pelo eletrocardigrafo. A onda P causada pela disperso da despolarizao, atravs dos trios, produzindo a contrao destas cmaras, o que provoca pequena elevao da curva da presso atrial, que se inscreve imediatamente aps a onda P . Cerca de 0,16 segundo aps o incio da onda P , o complexo QRS aparece, como resultado da despolarizao dos ventrculos, iniciando sua contrao e provocando o incio da elevao da presso ventricular. Assim, o complexo QRS aparece no registro do ECG momentos antes da sstole ventricular mecnica (11) . A onda T no eletrocardiograma representa a fase de repolarizao dos ventrculos, quando as fibras musculares comeam a relaxar, e aparece no registro pouco antes do trmino da contrao ventricular. importante sempre considerar que o eletrocardiograma representa a atividade da membrana do cardiomicito, e no do seu desempenho contrtil. Todos os componentes vetoriais gerados pela mobilizao intica para o potencial de ao, dependem da funo e estrutura histolgica do sarcolema, sarcotbulos e retculo sarcoplasmtico. J a resultante inotrpica, com gerao de fora e presso resultantes, dependem da integridade do sistema protico contrtil miocrdico, notadamente da actina, miosina e titina, definindo o sarcmero, delimitado pelas bandas Z,
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como unidade contrtil. Estudos em coraes isolados de ratos, parados por cardioplegia voltil com halotano(12), mostram a preservao normal do registro eletrocardiogrfico estando o corao absolutamente parado, em desacoplamento eletromecnico perfeito, retornando o acoplamento fisiolgico com a retirada do halotano do lquido de perfuso coronria.
DESACOPLAMENTO ELETROMECNICO COMPLETO COM HALOTANO
Escape Ventricular A estimulao dos nervos parassimpticos (Vagos) faz com que o hormnio acetilcolina seja liberado nas terminaes vagais. Esse hormnio tem dois grandes efeitos no corao. Primeiro, diminui a freqncia rtmica do N Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais A-V, entre a musculatura atrial e o N A-V, e, por conseguinte, retarda a transmisso do impulso cardaco para os ventrculos. A estimulao intensa dos vagos pode interromper completamente a excitao rtmica do N Sino-atrial ou bloquear a transmisso do impulso cardaco, atravs da juno A-V. Em ambos os casos, os impulsos rtmicos deixam de ser transmitidos para os ventrculos. Normalmente, os ventrculos
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param de contrarem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas fibras de Purkinje, normalmente, na poro septal ventricular do feixe A-V, desenvolve ritmo prprio e provoca contrao ventricular com freqncia de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenmeno chamado de escape ventricular. ACOPLAMENTO DA EXCITAO E CONTRAO CARDACA O potencial de ao da clula cardaca responsvel pela gerao de eletricidade resultante da diferena inica de concentraes dos meios intra e extracelulares. Os ons responsveis por esta atividade eltrica so: sdio, potssio, clcio, magnsio, cloro e nions no-difusveis intracelulares, constitudos por protenas, fosfatos e bicarbonatos. O canal inico apresenta especificidade para cada on e desta maneira permite a passagem seletiva dos mesmos. Assim, cada canal recebe o nome de acordo com sua afinidade para com o on que o atravessa a favor de um gradiente de concentrao e sem gasto de energia, como nos canais prprios de sdio, potssio e clcio. A estrutura protica do canal pode ser regulada por processos que incluem: - Estiramento mecnico do canal (canal mecnico); - Trocas de voltagem atravs da membrana (canal de voltagem); - Unindo-se a hormnios ou drogas (canais de ligao). O canal de sdio sensvel a voltagem o responsvel pela deflagrao do potencial em ponta que representa o incio da contrao da clula cardaca. A conformao extraordinria assumida pelo potencial de ao cardaco, em funo da abertura dos demais canais que participam de sua posterior propagao, pode ser representada esquematicamente da seguinte maneira(2,3) Fase 0: despolarizao = entrada rpida de sdio(Na+); Fase 1: sada de K + e entrada de Cl-, alm de ter cessado a entrada de Na+; Fase 2: sada de K + e tambm entrada de Ca++; Fase 3: somente sada de de K +; Fase 4: repouso: troca de ons com sada de Na+e entrada de K+, atravs da bomba Na+/ K+ com gasto de energia. Nessa fase tambm ocorre sada de Ca++
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VARIAO DA PRESSO ATRIAL A presso atrial pode ser analisada atravs das ondas a, c e v. A onda a causada pela contrao atrial. A presso atrial direita aumenta por 4 a 6 mmHg e a esquerda por cerca de 7 a 8 mmHg. No exame clnico, a continuidade que existe entre o trio direito e as veias sistmicas possibilita a identificao clnica das variaes de presso que ocorrem no trio direito durante o ciclo cardaco, observando-se o contorno do pulso jugular.(1-3) A onda c surge quando os ventrculos comeam a se contrair, causando pequeno refluxo de sangue para os trios, no incio da contrao, mas, principalmente pelo abaulamento das vlvulas A-V em direo aos trios, no aumento da presso nos ventrculos. A onda c tambm pode ser causada pelo impacto da artria cartida comum com a veia jugular adjacente. A onda v, por sua vez, ocorre prximo ao fim da contrao ventricular, quando o fluxo de sangue das veias para os trios torna-se mais lento, enquanto as vlvulas A-V esto fechadas pela contrao ventricular. Durante a sstole ventricular, grande quantidade de sangue se acumula nos trios, devido ao fechamento das vlvulas A-V. Portanto, to logo termina a sstole e as presses ventriculares caem para seus baixos valores diastlicos, as presses aumentadas nos trios promovem a abertura das vlvulas A-V e o fluxo rpido de sangue para os ventrculos, caracterizando o perodo de enchimento rpido dos ventrculos. ESVAZIAMENTO DOS VENTRCULOS DURANTE A SSTOLE & PERODO DE CONTRAO ISOVOLMICA (ISOMTRICA) O termo isomtrico descreve a contrao de um msculo que produz tenso elevada, com comprimento constante. Portanto, durante esse perodo, a contrao est ocorrendo nos ventrculos, porm sem esvaziamento. O incio da contrao ventricular coincide com o pico da onda R no ECG e com a vibrao inicial da primeira bulha cardaca. Ela indicada, na curva de presso ventricular, como a primeira elevao da presso ventricular aps a contrao atrial, causando o fechamento das vlvulas AV.(2) So necessrios mais 0,02 a 0,03 de segundo para que o ventrculo gere presso suficiente para abrir as vlvulas semilunares (artica e pulmonar) contra a presso nessas artrias. PERODO DE EJEO Quando a presso ventricular esquerda aumenta at pouco acima
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de 80mmHg (e a presso ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se a abertura das vlvulas semilunares. Imediatamente o sangue comea a sair dos ventrculos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o tero inicial do perodo de ejeo e os 30% restantes, durante os prximos dois teros. Portanto, o primeiro tero chamado de perodo de ejeo rpida, e os dois teros finais, de perodo de ejeo lenta . No final da ejeo, um volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sstole, permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual comum nos coraes normais. No entanto, o volume residual menor nas freqncias cardacas elevadas ou na resistncia reduzida ao esvaziamento e maior quando as condies opostas so predominantes.(1,2) PERODO DE RELAXAMENTO ISOVOLMICO (ISOMTRICO) denominado como relaxamento isovolmico o perodo entre o fechamento das vlvulas semilunares e a abertura das vlvulas A-V. Durante 0,03 a 0,06 segundo, o msculo ventricular continua a relaxar, muito embora o volume ventricular no se altere.(2) Durante esse perodo, as presses intraventriculares retornam rapidamente a seus baixos valores diastlicos. Ento, as vlvulas A-V abrem-se, para comear novo ciclo de bombeamento ventricular. VOLUME DIASTLICO FINAL, VOLUME SISTLICO FINAL E DBITO SISTLICO Durante a distole, o enchimento ventricular aumenta, normalmente, o volume de cada ventrculo para cerca de 110 a 120 ml. Esse volume chamado de volume diastlico final. Em seguida, medida que os ventrculos esvaziam durante a sstole, o volume diminui por cerca de 70 ml, o que chamado de dbito sistlico. O volume restante em cada ventrculo, cerca de 40 a 50 ml, chamado de volume sistlico final. A frao do volume diastlico final que ejetada chamada frao de ejeo, e normalmente igual ou superior a 60%.(1) FUNO DAS VALVAS As valvas atrioventriculares (A-V) impedem o retorno do sangue dos ventrculos para os trios durante a sstole, e as vlvulas semilunares impedem o retorno do sangue da aorta e pulmonar para os ventrculos, durante a distole. Elas fecham-se quando um gradiente retrgrado de presso empurra o sangue para trs, e abrem-se quando um gradiente de
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presso, dirigido para adiante, fora o sangue nessa direo.(1-3) Os msculos papilares contraem-se, juntamente com as paredes ventriculares mas, ao contrrio do que se poderia esperar, eles no ajudam no fechamento das vlvulas. Em vez disso, eles puxam os folhetos das vlvulas para dentro dos ventrculos, impedindo o seu abaulamento para os trios durante a contrao ventricular.(1) Os primeiros desenhos do aparelho valvar mitral, com suas cordas tendneas, foram feitos por Leonardo da Vinci, no final do sculo XV. Contudo, a importncia funcional dos msculos papilares s foi assinalada em 1956, com os estudos de Rushmer(13), demonstrando que na fase inicial da sstole, os msculos papilares encurtam o eixo longitudinal dos ventrculos, aumentando o dimetro na base, a tenso parietal e, conseqentemente, a frao de ejeo sistlica. Lillehei et al.,(14) em 1963, baseados nessas concluses, realizaram as primeiras trocas de valva mitral com preservao dos msculos papilares e das cordas tendneas, confirmando a importncia funcional dessas estruturas pela reduo significante da mortalidade operatria, mas seus resultados foram logo contestados por Bjrk(15) e Rastelli,(16) em estudos independentes. Aps os estudos de Carpentier et al.,(17) desde 1971, o nmero de cirurgias para valvoplastia mitral aumentou, demonstrando menor mortalidade do que a encontrada na cirurgia de troca valvar, apesar do mesmo, ou maior tempo de circulao extracorprea e de anxia miocrdica, necessrio nas valvoplastias. Tambm David et al.(18) ,in 1989, apresentaram dados adicionais confirmando a vantagem da preservao dos msculos papilares com as cordas tendneas. Entretanto, embora precocemente demonstrados em estudos hemodinmicos, os benefcios da preservao dos papilares e suas cordas tendneas ainda no foram sedimentados no ps-operatrio tardio. Outra dvida ocorre nos coraes muito dilatados, porque os papilares ficam inseridos longe do pice da cavidade ventricular, e no podem contribuir para reduzir o dimetro longitudinal e aumentar o desempenho sistlico(19) . Contudo, a condio, fisipatologicamente capaz de impor degenerao ventricular progressiva, na ausncia do suporte papilar, a insuficincia valvar artica. VALVAS DA AORTA E DA ARTRIA PULMONAR As vlvulas semilunares das valvas pulmonar e artica funcionam de modo muito diferente das vlvulas A-V. Primeiro, as presses altas nas artrias, ao fim da sstole, provocam o fechamento abrupto das vlvulas semilunares, quando comparadas com o fechamento bem mais suave das
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vlvulas A-V. Segundo, em razo de seus orifcios menores, a velocidade de ejeo do sangue, pelas valvas artica e pulmonar, muito maior que pelas valvas A-V, com orifcios muito maiores. Tambm, devido ao rpido fechamento e rpida ejeo, as bordas das valvas artica e pulmonar esto sujeitas a abraso mecnica muito mais intensa do que as valvas A-V. Finalmente, as valvas A-V so sustentadas pelas cordas tendneas, o que no ocorre com as vlvulas semilunares. A CURVA DE PRESSO ARTICA Quando o ventrculo esquerdo se contrai, a presso ventricular aumenta rapidamente, at que a valva artica se abra. Em seguida, a presso no ventrculo aumenta menos rapidamente, porque o sangue flui imediatamente do ventrculo para a aorta e, depois, para as artrias de distribuio sistmica. A entrada de sangue para as artrias faz com que as paredes das mesmas sejam estiradas e a presso aumente para cerca de 120 mmHg. Em seguida, ao final da sstole, aps o ventrculo esquerdo ter cessado de ejetar sangue e a vlvula artica ter-se fechado, a retrao elstica das artrias mantm alta presso nas artrias, mesmo durante a distole. Ocorre a chamada incisura na curva de presso artica quando a valva artica se fecha. Ela causada por breve perodo de refluxo de sangue, imediatamente antes do fechamento da valva, seguida pela sbita interrupo desse refluxo. Aps a valva artica ter-se fechado, a presso na aorta diminui lentamente durante a distole, porque o sangue armazenado nas artrias elsticas distendidas flui de maneira contnua pelos vasos perifricos, at que volte para as veias. A curva de presso na artria pulmonar similar a da aorta, exceto que os nveis tensionais ficam prximos de um sexto da presso artica.(1-3) RELAO DAS BULHAS CARDACAS COM O BOMBEAMENTO CARDACO Quando se ausculta o corao, no se houve abertura das vlvulas, pois esse um processo que se desenvolve com certa lentido e que normalmente no produz sons. Entretanto, quando as vlvulas se fecham, os folhetos das vlvulas e os lquidos circundantes vibram, sob a influncia dos diferenciais abruptos de presso que se desenvolvem, originando sons que se propagam, em todas as direes pelo trax. Quando os ventrculos se contraem, ouve-se primeiro o som
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produzido pelo fechamento das vlvulas A-V. A vibrao de timbre grave e de durao longa e contnua, sendo conhecida como a primeira bulha cardaca. Quando as vlvulas artica e pulmonar se fecham, ao final da sstole, ouve-se um estalido rpido, porque essas vlvulas fecham-se rapidamente, e as estruturas circundantes vibram por breve perodo. Esse som chamado de segunda bulha. PRODUO DE TRABALHO PELO CORAO A produo de trabalho pelo corao pode ser de dois tipos: primeiro, a maior proporo, de longe, usada para movimentar o sangue das veias de baixa presso para as artrias de alta presso. Isso chamado de trabalho volume-presso ou trabalho externo. Segundo, proporo maior de energia usada para acelerar o sangue para velocidade de ejeo pelas valvas artica e pulmonar. Esse o componente de energia cintica do fluxo sangneo da produo de trabalho. BOMBEAMENTO VENTRICULAR A curva de presso diastlica determinada pelo enchimento cardaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em seguida, medindo-se a presso diastlica imediatamente antes que ocorra. A curva de presso sistlica determinada pelo registro da presso sistlica alcanada durante a contrao ventricular para cada volume de enchimento. At que o volume ventricular no-contrado alcance cerca de 150 ml, a presso diastlica no aumenta de maneira significativa. Portanto, at esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos trios para os ventrculos. Acima de 150 ml, a presso diastlica ventricular aumenta muito rapidamente, em parte devido ao tecido fibroso cardaco que no pode ser estirado e em parte porque o pericrdio que circunda o corao j est estirado quase at o limite. Durante a contrao ventricular, a presso sistlica aumenta, mesmo com volumes ventriculares baixos, mas alcana seu valor mximo com volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Ento, medida que o volume aumenta, a presso sistlica diminui em algumas condies. Em grandes volumes, os filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardacas so afastados uns dos outros, o suficiente para que a fora de contrao da fibra cardaca passe a ser menor que a tima. Alas Volume-Presso no Ciclo Cardaco
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A Ala Volume-Presso do ciclo cardaco para o ventrculo esquerdo com funo normal dividida em quatro fases: Fase 1: Perodo de enchimento - Essa fase na ala volume-presso comea com volume ventricular de cerca de 45 ml e presso diastlica mxima de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrculo aps o batimento anterior chamada volume sistlico final sendo aproximadamente 15ml. A medida que o sangue venoso flui do trio esquerdo para o ventrculo, o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo o volume diastlico final. Portanto, a ala volume-presso, durante a fase I estende-se ao longo da linha marcada I, com o volume aumentando para 115 ml e a presso diastlica elevando-se para cerca 5 mm Hg. Fase 2: perodo de contrao isovolumtrica. Durante a contrao isovolumtrica, o volume do ventrculo no se altera, porque todas as valvas esto fechadas. Portanto, a presso no interior do ventrculo aumenta e se igual a presso mdia na aorta, com valor pressrico de cerca de 80 mm Hg, como indicado pela extremidade da seta na linha marcada 2. Fase 3: Perodo de ejeo: Durante a ejeo, a presso sistlica eleva-se ainda mais devido continuao da contrao cardaca. Ao mesmo tempo, o volume ventricular diminui, porque a valva artica abre-se e o sangue flui do ventrculo para a aorta. Portanto, a curva marcada 3 traa as mudanas no volume e na presso sistlica durante esse perodo de ejeo. Fase 4: Perodo de relaxamento isovolumtrico: Ao final do perodo de ejeo a valva artica fecha-se, e a presso ventricular retorna para o valor da presso diastlica. A linha marcada 4 traa esta diminuio da presso intraventricular sem qualquer alterao de volume. Assim, o ventrculo retorna ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na cmara esquerda e presso atrial prxima de 0 mm Hg.
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Fig. 2 - Relaes entre o volume ventricular esquerdo e a presso intraventricular, durante a distole e a sstole. TE -Produo efetiva de trabalho externo do ventrculo durante seu ciclo de contrao Conceitos de Pr-Carga e Ps-Carga Ao se avaliar as propriedades contrteis do msculo, importante especificar seu grau de tenso quando comea a contrair-se, o que chamado de pr-carga, e especificar a carga contra a qual o msculo exerce sua fora contrtil, chamada ps-carga. Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est cheio. A ps-carga do ventrculo a presso na artria que se origina do ventrculo, sendo correspondente a presso sistlica descrita pela curva da fase 3 da ala volume-presso. Algumas vezes, a ps-carga definida, sem muita preciso, como sendo a resistncia na circulao, em vez de presso. A importncia dos conceitos de pr-carga e ps-carga que, em muitos estados funcionais anormais cardacos ou de circulao, a presso
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durante o enchimento ventricular (a pr-carga) ou a presso arterial contra a qual o ventrculo deve conter-se (a ps-carga), ou ambas, esto gravemente alteradas.
Fig.3 - Eventos no ciclo cardaco PROPRIEDADES DO MIOCRDIO Principais Efeitos Atuantes sobre o Miocrdio Inotropismo - Refere-se fora de contrao do msculo cardaco. Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a fora de contrao miocrdica ir aumentar ou diminuir, respectivamente. Cronotropismo Est relacionado com a freqncia cardaca. Quando seu efeito positivo, observa-se aumento da freqncia cardaca; quando negativo, a freqncia cardaca diminui. Dromotropismo Pode ser positivo ou negativo, dependendo do aumento ou reduo da condutibilidade do impulso eltrico no msculo cardaco, respectivamente. Batmotropismo a terminologia relacionada com a excitabilidade miocrdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode
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apresentar-se tanto positivo quanto negativo, dependendo do aumento ou reduo na excitabilidade miocrdica, respectivamente. PR-CARGA E PS-CARGA Ao se avaliar propriedades contrteis do miocrdio importante especificar seu grau de tenso quando comea a contrair-se, o que chamado de pr-carga. Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est cheio,(1) o qual serve como um indcio do grau de estiramento inicial da fibra miocrdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem ou diminuam o volume de retorno venoso e a presso de enchimento diastlico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distenso da parede ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado em funo de: Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia); Transferncia de sangue das veias perifricas para as centrais (elevao dos membros inferiores, exerccio); Venoconstrio (estimulao b-adrenrgica). Pode estar diminuda na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatao e na inibio vagal da sstole auricular. Ps-carga a resistncia contra a qual os msculos ventriculares direito e esquerdo exercem fora contrtil. Para o ventrculo esquerdo os principais fatores so a impedncia artica, a resistncia vascular perifrica e a massa e viscosidade do sangue. Os fatores correspondentes para o ventrculo direito so a impedncia pulmonar e a resistncia vascular pulmonar.(33) A resistncia ao fluxo depende tambm da velocidade de ejeo, ou seja, a impedncia aumenta com o fluxo, principalmente em presena da aorta, ou de constrio arteriolar. Em presena de estenose artica, a presso intraventricular aumenta exponencialmente com a velocidade do fluxo, o mesmo ocorrendo em presena de rigidez artica. Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est cheio. A importncia dos conceitos de pr-carga e ps-carga que, em muitos estados funcionais anormais cardacos ou de circulao, a presso durante o enchimento ventricular (a pr-carga) ou a presso arterial contra a qual o ventrculo deve conter-se (a ps-carga), ou ambas, esto gravemente alteradas.
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FENMENOS INOTRPICOS So muitos os fatores que afetam a utilizao de oxignio pelo msculo cardaco como por exemplo aqueles que afetam o consumo deste gs pelo miocrdio, como o caso do aumento da presso endocavitria e aumento volumtrico que acarretam em um aumento da tenso parietal, que diretamente proporcional ao consumo de oxignio. Para fatores que interferem na oferta O2 para o miocrdio (diminuio da presso de perfuso), decorrentes dos casos de valvulopatias articas (estenose e insuficincia importantes) e em estados de choque ou de hipotenso. E existem determinados fatores que alteram o aporte de O2 para este msculo em virtude de atuarem primordialmetne sobre as pequenas artrias, em virtude de influncias neurovegetativas, humorais, do metabolismo ou de drogas podem influenciar no fluxo e aporte deste gs mesmo que a sua concentrao plasmtica esteja normal. PR-CARGA: O PRINCPIO DE FRANK- STRAUB- WIGGERSSTARLING(37) Em 1884, Howell e Donaldsom,(20) demonstraram que o dbito cardaco ajustado ao retorno venoso. E em 1895, O. Frank(21) publicou seus estudos dos trios e ventrculos de r e demonstrou que dentro de certos limites, os aumentos gradativos no volume e presso diastlica imediatamente antes da contrao configuram o volume e presso prsistlica ou telediastlica, que determinam a magnitude da resposta de tudo-ou-nada. J em 1914, Wiggers(22) registrou que as relaes estabelecidas por Frank para ventrculos de r so tambm aplicveis ao ventrculo direito naturalmente pulstil de ces. Assim concluiu que o ritmo da elevao da presso sistlica regulado por alteraes na tenso inicial, contanto que alteraes pronunciadas na contratilidade inerente no sejam produzidas simultaneamente por procedimentos experimentais. E neste mesmo ano, tambm Straub(23) e Patterson e Starling(24,25) registraram, independentemente, seus estudos sobre o efeito de mudanas na tenso e comprimento inicial sobre a resposta de coraes isolados. Os estudos de Starling e cols., receberam a maior ateno nas reas domundo em que se fala o ingls, e o princpio geral costuma ser conhecido como lei do corao de Starling.(26)
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REFLEXO DE BAINBRIDGE O aumento da presso arterial tambm aumenta a freqncia cardaca, algumas vezes at 75%. Pequena parte desse aumento (15%) causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distenso do N Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqncia causado por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge. Os receptores de estiramento dos trios que evocam o reflexo de Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos vagais quanto pelos nervos simpticos, que aumentam a freqncia cardaca (CRONOTROPISMO) e a fora de contrao do corao (INOTROPISMO). Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acmulo de sangue nas veias, nos trios e na circulao pulmonar. A distenso da parede dos trios leva a liberao de hormnios como a vasopressina e o peptdio natriurtico atrial que apresentam grande importncia para a regulao da presso arterial. EFEITO BOUDITCH (ESCADA INOTRPICA) O aumento da frequncia cardaca dtermina o aumento reflexo e progressivo da fora de contrao ventricular EFEITO ANREP O aumento da presso arterial determina aumento da fora de contrao ventricular(27). METABOLISMO DO MIOCRDIO(28-31) Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o miocrdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos. O metabolismo cardaco fundamentalmente aerbio, realizado na mitocndria, dependendo do fornecimento contnuo de oxignio e substratos, principalmente cidos graxos livres e glicose. O msculo cardaco converte energia qumica em trabalho mecnico com baixa taxa de converso. Gasta 9,8 watts de energia qumica para produzir 1,2 watts de trabalho mecnico com eficincia de apenas 12,4%. O miocrdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocrdio necessita de grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prtica, o corao necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu consumo.
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Em relao ao gasto de energia, o corao um rgo peculiar, consome 90% desta para desenvolver trabalho eletromecnico e apenas 10% para manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos. O metabolismo do miocrdio tem melhor desempenho em temperaturas normais do organismo humano (36C), pois, nestas temperaturas, o funcionamento das mitocndrias, bombas de sdio-potssio e clcio, sistemas de enzimas, tampes e removedores (scavengers) mais eficaz. Fundamentalmente, o corao trabalhando consome 9,0 ml de O2 / 100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provm: 18% da glicose, 67% de cidos graxos e 17% do lactato. Isto diferencia, em muito o miocrdio do msculo esqueltico, cuja energia suprida, basicamente pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o corao est protegido da resposta sistmica de reduo da massa muscular e do efeito de bloqueio adrenrgico de membrana celular, que impede a ao da insulina. De fato, o corao j possui, normalmente, metabolismo de trauma. Esta uma das maravilhas da criao. No pode ser explicada por modelo evolucionista simples, porque no tem antecedentes filogenticos de formao, pois todos morreriam de insuficincia cardaca ao menor estresse. O determinismo do metabolismo cardaco est como o da prpria vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus uno e trino, na criao. So determinantes do Consumo de Oxignio pelo Miocrdio (MvO2):1 - Tenso, 2 - Contrao, 3 - Freqncia Cardaca, 4 - Efeito Fenn (Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarizao, 7 - Ativao. 8 - Manuteno da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas, 10 - Captao de cidos graxos. Durante a contrao do msculo cardaco, a maior parte da energia qumica convertida em calor, e uma proporo muito menor convertida em trabalho. A proporo entre a produo de trabalho e o gasto total de energia qumica chamada de eficincia de trabalho. A proporo entre a produo de trabalho e o gasto total de energia qumica chamada de eficincia de contrao cardaca, ou, simplesmente, eficincia do corao. A eficincia mxima do corao normal fica entre 20 e 25%. Na insuficincia cardaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% . Na isquemia coronria grave, o ATP degrada-se a difosfato de adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana celular permevel adenosina, grande parte dela pode perder-se para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatao das arterolas
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coronrias durante a hipxia coronria. Dentro de 30 minutos de isquemia coronriacoronria grave, como ocorre aps infarto do miocrdio, ou durante parada cardaca, cerca da metade da base adenina pode ser perdida pelas clulas musculares cardacas. Alm disso, essa perda pode ser substituda pela nova sntese de adenina, com intensidade de apenas 2% por hora. Quadro I COMPONENTES DO CONSUMO DE O2 PELO MIOCRDIO Total: 6 - 8 CC / min / 100gm
Distribuio Basal Eltrica 20% 1% Trabalho de Volume Trabalho de Presso 15% 64%
Efeitos na MVO2 de 50% de aumento em Estresse de parede 25% Contratilidade 45% Trabalho de Presso 50% Frequncia Cardaca Trabalho de Volume 50% 4%
Quadro II M v O2 Corao M v O2 ccO2. 100g VE.min. Batendo Parado Batendo Vazio Fibrilando Vazio 9.0 1.8 2.0 2.0
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TRAJETO E DISTRIBUIO DA CIRCULAO CORONARIANA O termo coronria, vem do latim corona que significa coroa em nossa lngua. Assim foram definidas as artrias responsveis pela nutrio do miocrdio. Em funo de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0 cm acima das cspides semilunares e presena do seio de Valsalva, estas ficam protegidas de serem ocludas pelas mesmas no momento da sstole ventricular. A artria coronria esquerda tem origem no seio artico esquerdo e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo d origem a ramos septais que iro para o septo anterior e outros diagonais para a parede lateral do corao. A artria circunflexa possui trajeto que circunda a base do ventrculo esquerdo em sua quase totalidade, com exceo da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular, a margem anterior esquerda da parede do ventrculo direito, o pice e a metade inferior do septo interatrial e o trio esquerdo (4). J a artria coronria direita tem sua origem no seio artico direito, e alcana o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes anteriores e posteriores do ventrculo direito exceto o pice, o atrio direito e o n sinusal, o tero posterior do septo interventricular, o n AV, a metade superior do septo interatrial e a base posterior do ventrculo esquerdo. O fluxo sanguneo coronrio do ser humano em repouso tem, em mdia, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do dbito cardaco total. No exerccio intenso, o corao do adulto jovem aumenta seu dbito cardaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra presso arterial maior do que a normal. Como conseqncia, o trabalho produzido pelo corao sob condies de exerccio intenso pode aumentar por seis a nove vezes. Ao mesmo tempo, o fluxo sangneo coronrio aumenta por trs a quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo corao. Esse aumento no to grande quanto o aumento da carga de trabalho, o que significa que a proporo entre o gasto de energia e o fluxo sangneo coronrio aumenta. Assim, a eficincia cardaca de utilizao de energia aumenta para compensar a deficincia relativa do suprimento sangneo. O metabolismo local o controlador primrio do fluxo coronrio. O fluxo sangneo pelo sistema coronrio regulado quase inteiramente pela vasodilatao local arterial e arterolar, em resposta s
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necessidades nutritivas do msculo cardaco. Esse mecanismo funciona igualmente bem quando os nervos do corao esto intactos ou quando so removidos. Isto , sempre que o vigor da contrao aumenta, independentemente da causa, a intensidade do fluxo coronrio aumenta simultaneamente. Ao contrrio, a diminuio da atividade acompanhada por diminuio do fluxo coronrio. CONTROLE NEURAL DO FLUXO SANGNEO CORONRIO A estimulao dos nervos autonmicos para o corao pode afetar o fluxo sangneo coronrio direta e indiretamente. Os efeitos diretos so conseqncia da ao direta de substncias neurotransmissoras: a acetilcolina, dos nervos vagos, e a norepinefrina e epinefrina dos nervos simpticos, sobre os prprios vasos coronrios. Os efeitos indiretos resultam de alteraes secundrias do fluxo sangneo coronrio, causadas pela atividade aumentada, ou diminuda do corao. A estimulao simptica, que libera norepinefrina e epinefrina, aumenta tanto a freqncia cardaca como a contratilidade cardaca, bem como aumenta seu metabolismo. Por seu turno, o aumento do metabolismo do corao desencadeia mecanismos de regulao do fluxo sangneo local para dilatar os vasos coronrios, e o fluxo sangneo aumenta em proporo s necessidades metablicas do msculo cardaco. Por outro lado, a estimulao vagal, com a liberao de acetilcolina, diminui a freqncia cardaca e tem efeito moderadamente supressor sobre a contratilidade cardaca. Por seu turno, esses efeitos diminuem o consumo de O2 cardaco e, assim, indiretamente, contraem as artrias coronrias. importante considerar que entre nveis pressricos de 50 e 180 mmHg, a principal determinante de variao do fluxo coronrio a PO2 miocrdica.Outro aspecto de importncia fisiopatolgica, que a perfuso do ventrculo esquerdo distribui-se com 10% na sstole e 90% na distole. No ventrculo direito, ocorrem 45% na sstole e 55% na distole (32,33). Considerando-se a distribuio do sangue na espessura do miocrdio, tem-se que no subepicrdio a perfuso maior no perodo sistlico do que no diastlico; no subendocrdio a perfuso diastlica maior do que a sistlica, porque a presso ventricular diastlica final comprime essa zona miocrdica. Com relao derivao intracavitria (34-41) cerca de 6 a 10% do fluxo coronrio drena diretamente para a cavidade ventricular esquerda, pelo sistema arteriolar de Vieussens. A drenagem venosa, varia com o fluxo e presso coronria: Nos fluxos arteriais mais baixos (>2,5 ml/kg), 80% do volume perfundido drena pelo Seio Coronrio; com 5,0 ml/kg, 60% drenam pelo Seio
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Coronrio e 30% pelas veias cardacas mnimas, para trio e ventrculo direitos; com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronrio. O aumento da contratilidade cardaca, por drogas como o isoproterenol, direciona o fluxo venoso coronrio,preferentemente, para o Seio Coronrio (Fig. 4).
Fig. 4 Fenmeno de derivao do fluxo venoso coronrio

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Captulo
CICLO CARDACO
Evandro Csar Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne, Noeme Maria A.C.Osterne
A contrao cardaca determina os movimentos cinticos do sangue e das valvas. A conseqncia final so as alteraes hemodinmicas que constituem o ciclo cardaco propriamente dito. O ciclo cardaco envolve todos os eventos eltricos, mecnicos, sonoros e de fluxo que se sucedem em cada batimento. Foi descrito inicialmente por Lewis e depois por Wiggers.(1) O primeiro evento a ativao eltrica do corao. A contrao do msculo cardaco depende fundamentalmente da despolarizao eltrica dos micitos a qual determina a entrada de clcio para o meio intracelular, o que induz a sstole mecnica. O estmulo eltrico se origina no ndulo sinusal e este se propaga pelos feixes internodais at o ndulo atrioventricular onde sofre um ligeiro retardo. graas a este retardo que se harmoniza a contrao seqencial de trios e ventrculos. Tudo funciona como se os trios e ventrculos fossem isolados eletricamente e a nica conexo entre eles fosse o ndulo atrioventricular. O estmulo eltrico se difunde aos ventrculos atravs do feixe de His, suas ramificaes e as fibras de Purkinge. O Ciclo Cardaco composto por dois eventos: a sstole e a distole. A distole o enchimento das cmaras cardacas com volume sanguneo. A sstole a expulso de sangue das cmaras cardacas. Cada sstole que pode
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ser atrial ou ventricular precedida de uma distole. A primeira fase do ciclo cardaco a da contrao atrial (Fase 1 da figura), no final da distole. A estimulao eltrica pelo ndulo sinusal determina contrao da musculatura atrial, com reduo do seu volume e aumento da presso intracavitria e expulso do sangue para o interior do ventrculo esquerdo. Esta primeira fase registrada no atriograma e corresponde onda a. As valvas atrioventriculares se abrem amplamente permitindo o fluxo de sangue para os ventrculos. A contrao atrial determina elevao da presso diastlica do ventrculo esquerdo, que denominada de presso diastlica final do ventrculo (Pd2 ou Pdf). Alm disto, responsvel por cerca de 20% a 30% do enchimento ventricular total. Neste momento o sangue que retorna ao corao no adentra o trio inscrevendo-se ento a primeira onda positiva no pulso venoso jugular. Tambm nesta fase uma quarta bulha (B4) anormal pode ser ouvida como conseqncia da dificuldade de esvaziamento atrial como ocorre na insuficincia cardaca congestiva, insuficincia coronariana, embolia pulmonar macia, miocardiopatias, etc. A onda p do eletrocardiograma se inscreve em torno de 40 ms antes do pico da onda a. A segunda fase do ciclo cardaco e primeira do perodo sistlico ou de contrao denominada de contrao isovolumtrica (fase 2 da figura). Nesta fase os ventrculos se encontram com sua capacidade mxima de volume registrando-se a presso diastlica final. As valvas semilunares artica e pulmonar se encontram fechadas devido a que as presses diastlicas arteriais excedem a presso diastlica dos ventrculos. Aps o pequeno retardo no ndulo atrioventricular, o estmulo eltrico distribuese pelo feixe de His e pela rede de Purkinge excitando a musculatura iniciando-se ento a contrao. A presso intraventricular sobe ento rapidamente determinando o fechamento das valvas atrioventriculares sem alterao do seu volume. Isto propicia a ausculta ou inscrio da primeira bulha.(2) Devido ao fato de as presses dos trios serem prximas e o ventrculo esquerdo determinar maior presso intracavitria o fechamento da valva mitral precede o da tricspide. Portanto, o componente mitral da primeira bulha se registra antes do componente tricspdeo. A presso intraventricular elevada tambm projeta para cima a face ventricular da valva mitral com elevao transitria da presso atrial e inscrio da onda c do atriograma. Se segue o relaxamento muscular atrial com diminuio da sua presso e inscrio da onda negativa x do atriograma. A fase de
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contrao isovolumtrica se caracteriza ento pelo ventrculo se constituir uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as semilunares esto momentaneamente ocluidas. A contrao muscular se propaga at o limite em que a presso intraventricular ultrapassa a presso diastlica das grandes artrias e a ento as valvas semilunares se abrem. A ejeo ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeo rpida e lenta, completando assim o perodo sistlico. A ejeo ventricular rpida (fase 3 da figura) determina o rpido esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade maior que a da sada de sangue dos capilares para as vnulas. Este fato leva a uma dilatao transitria da aorta com estimulao dos receptores a localizados. Esta estimulao captada nos centros bulbares que determinam uma vasodilatao perifrica, o que vai determinar a sada de um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum som audvel ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais silenciosa. A presena de som durante a fase de ejeo indicativa de doena valvar ou shunt intracardaco. A presso atrial inicialmente se reduz devido movimentao para baixo da base dos trios, expandindo as cmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o seu interior devido ao retorno venoso. A ejeo rpida se completa quando as presses ventriculares e arteriais atingem o seu maior nvel. A fase de ejeo ventricular lenta (fase 4 da figura) no bem precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto mximo de presso ventricular e arterial do registro pressrico simultneo. Isto ocorre porque em torno de 150 mseg a 200 mseg aps o QRS do eletrocardiograma acontece a repolarizao ventricular (onda T) com reduo da tenso ativa dos ventrculos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a presso do ventrculo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inrcia ou energia cintica criada pela coluna sangunea ao ser ejetada pelo ventrculo e a ampla comunicao entre o ventrculo e o grande vaso criam um gradiente de presso suficiente para manter a ejeo sangunea at o final.(3) A presso atrial tambm cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno venoso O perodo diastlico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2) cardaca e termina com a primeira (B1). Neste perodo acontecem as trs fases terminais do ciclo cardaco, que so: de relaxamento isovolumtrico, enchimento ventricular rpido e de enchimento ventricular lento. Na quinta fase ou de relaxamento isovolumtrico (fase 5 da figura)
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se observa o contnuo relaxamento ventricular com decrscimo da presso intracavitria de tal maneira que a inrcia do sangue a contido atinge um ponto em que menor que a presso nos grandes vasos. Isto determina um gradiente reverso de presso que leva ao fechamento abrupto das valvas semilunares artica e pulmonar e a audio da segunda bulha cardaca (B2), com o componente artico precedendo o pulmonar. O fechamento valvar determina um pequeno fluxo reverso de sangue para os ventrculos e a caracterstica incisura que observada nas curvas de presso artica e pulmonar. A queda de presso nos grandes vasos (aorta e pulmonar) se faz de maneira mais gradual que nos ventrculos devido maior capacidade da parede vascular se distender com o aumento da presso transmural (complascncia). A presso nos ventrculos se reduz, mas o volume permanece constante devido a que todas as valvas permanecem fechadas. Permanece um pequeno volume de sangue nos ventrculos que denominado de volume diastlico final do ventrculo. No ventrculo esquerdo se situa em torno de 50 ml. A presso nos trios continua a se elevar devido ao constante retorno venoso. A sexta fase ou de enchimento ventricular rpido (fase 6 da figura) ocorre quando a presso nos ventrculo cai aqum da presso nos trios determinando a abertura das valvas atrioventriculares e o incio do enchimento ventricular.(4) A presso nos ventrculos, no entanto, cai mais um pouco devido ao relaxamento. O pulso venoso jugular registra nesta fase uma queda (colapso y) que se inicia no ponto v, como conseqncia da reduo rpida da presso nos trios. Quando as valvas atrioventriculares so normais nenhum som audvel nesta fase. Quando uma terceira bulha (B3) audvel pode representar tenso nas cordoalhas tendneas e anel valvar atrioventricular durante enchimento e relaxamento ventricular. A terceira bulha pode ser normal em adolescentes, mas frequentemente anormal em adultos e causada por dilatao ventricular.(5) Na ltima fase do ciclo cardaco ou de enchimento ventricular lento (fase 7 da figura), os ventrculos continuam a se encher e se expandir, tornam-se menos complascentes, com aumento progressivo da presso intraventricular, reduzindo portanto o gradiente atrioventricular e por fim o enchimento ventricular. As presses artica e pulmonar continuam decrescendo nesta fase.(4,6)
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Figura representativa do ciclo cardaco, em suas sete fases:
Fase 1: Contrao atrial. Fase 2: Contrao isovolumtrica Fase 3: Ejeo ventricular rpida Fase 4: Ejeo ventricular lenta Fase 5: Relaxamento isovolumtrico Fase 6: Enchimento ventricular rpido Fase 7: Enchimento ventricular lento AO: aorta; VE: ventrculo esquerdo; AE: trio esquerdo; VDFVE: volume diastlico final do ventrculo esquerdo; VSFVE: volume sistlico final do ventrculo esquerdo; ECG: eletrocardiograma; B1: primeira bulha cardaca; B2: segunda bulha cardaca; B3: terceira bulha cardaca; B4: quarta bulha cardaca.
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Wiggers, Apud in Braunwald E. - Tratado de Medicina Cardiovascular, 5a Edio, Vol. 1, Editora Roca, 1999, pg. 399-3941. 2. Parisi AF, Milton BG. - Relation of mitral valve closure to the first heart sound in man. Echocardiographic and phonocardiographic assessment.Am J Cardiol. 1973 Nov;32(6):779-82. 3. Belz GG. - Elastic properties and Windkessel function of the human aorta. Cardiovasc. Drugs Ther. 1995; 9:73-83 4. Ohno M, Cheng CP, Little WC. - Mechanism of altered patterns of left ventricular filling the development of congestive heart failure. Circulation 1994; 89:2241-2250 5. Glower DD, Murrah RL, Olsen CO et al. - Mechanical correlates of the third heart sound. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19:450-457 6. Guyton AC, Hall JE. -Tratado de Fisiologia Mdica. 9a Edio, Editora Guanabara Koogan, 1997, pg. 100-108.
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FISIOLOGIA APLICADA DOS MSCULOS PAPILARES

Otoni Moreira Gomes
A importncia funcional dos msculos papilares foi acentuada em 1956, com os estudos de Rushmer et al.(1,2) demonstrando que, na fase inicial da sstole, os papilares promovem encurtamento do eixo longo dos ventrculos, aumentando o dimetro da base, a tenso nas paredes e, conseqentemente, a eficcia e ejeo sistlicas. Lillehei et al.(3), em 1963, baseados nos postulados fisiolgicos de Rushmer, realizaram as primeiras substituies da valva mitral preservando os msculos papilares e a cordoalha. Seus resultados confirmaram a importncia funcional do aparelho subvalvar, mostrando reduo significante da mortalidade operatria, nos pacientes operados pela equipe. Esses resultados, no entanto, foram prontamente contestados por Bjoerk et al.(4) e Rastelli et al.(5) em estudos independentes. Contudo, aps os resultados de Carpentier(6) e impulsionadas pelos estudos de Miller et al. (7) e David et al.(8-11), as operaes mitrais com preservao parcial ou total das cspides e msculos papilares retornaram (12,13). A papilopexia empregada por Lillehei et al.(3) consistiu na fixao da prtese tipo bola (Modelo Starr - Edwards), sem a retirada das cspides ou na remoo da cspide anterior, com preservao da posterior. As primeiras operaes procurando preservar tambm a contribuio de suporte do complexo papilar anterior foram realizadas e relatadas a partir de 1987 (14,15), com o cruzamento subvalvar da cordoalha, sendo um segmento de cspide fixado ao topo do msculo papilar oposto, preservando ou no a cspide posterior.
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Miki et al. (16), em 1988, descreveram tcnica de papilopexia com diviso central da cspide anterior, em duas metades, fixando cada metade a sua comissura homolateral. Buffolo et al.(17) e Puig et al.(18) empregaram com sucesso essa tcnica na substituio valvar mitral em pacientes com insuficincia cardaca importante, com melhora acentuada na recuperao funcional, sendo que este ltimo grupo fixou os papilares com trao acima do nvel do plano valvar. Bastos et al.(19) tambm empregaram variante da papilopexia de Miki et al.(16) na troca valvar, em pacientes com insuficincia cardaca. Evidncias recente demonstram efeitos benficos da papilopexia cruzada(20) no remodelamento ventricular. Fundamentados em controles ecocardiogrficos(21) Encontra-se ainda aberta a discusso sobre a importncia e eficincia da preservao de cordas tendneas e msculos papilares na substituio valvar mitral, verificando-se concluses diferentes mesmo em publicaes mais recentes, como as de Yun et al.(22), concluindo por vantagens e de Dancini et al.(23), concluindo pela ausncia de benefcios com o procedimento. Contudo, no existem, at o momento, estudos concluindo por piora dos resultados na preservao das estruturas de suporte valvar. Assim, possvel entender-se que a preservao dos msculos papilares, independentemente do detalhe tcnico adotado, favorece ou no interfere na recuperao da funo sistlica ventricular, contudo, quando se analisa o potencial para remodelamento ventricular negativo ps-operatrio, a papilopexia cruzada oferece suporte geomtrico otimizado, reduzindo o deslocamento pendular das bases de cada papilar e, por conseguinte, da parede ventricular respectiva. Associada reduo do dimetro do anel mitral, na miocardiopatia dilatada, com ICC, pode otimizar os benefcios do remodelamento ventricular. Normalmente, com o fechamento das cspides valvares, a fixao da cordoalha desloca-se para a parte central, de forma que, na distole ou na sstole, a mesma presso que projeta a cspide para o trio transmitida s paredes ventriculares, contendo-as e tracionando-as. Quando os papilares so transferidos da posio central de fixao na borda livre da cspide para a comissura homolateral, tornam-se perfeitamente paralelos parede ventricular, permitindo deslocamento mais amplo da parede ventricular e favorecendo esfericidade indesejvel. Tambm por este motivo, na presena de regurgitao valvar artica, fica muito maior o potencial de dilatao e remodelamento nocivo diastlico ventricular (Figura 1).
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Fig. 1 - Diagrama de correlao entre os tipos de papilopexia e potencial para dilatao diastlica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).
A papilopexia cruzada, com a implantao de cada metade da cspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,(2) para adaptao mais adequada da relao entre dimetro do anel valvar e comprimento do segmento de cspide com a respectiva cordoalha), encurta o ngulo de deslocamento das bases dos msculos papilares, garantindo melhor proteo contra a dilatao diastlica passiva ventricular (Figura 3).
Fig. 2 - Ultra-sonografia ps-operatria, mostrando msculos papilares
cruzados no plano subvalvar.
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Fig. 3 Diagrama de correlao entre dilatao passiva ventricular na
regurgitao valvar artica e proteo pela papilopexia cruzada.
Quando, por calcificao, fibrose acentuada ou infeco, no seja possvel a preservao das cordas tendneas para fixao dos papilares, o emprego de fitas ou cordas de pericrdio bovino fixado em glutaraldedo(24), ou de fios de PTFE(25), possibilita bons resultados. A favor da papilopexia pontua tambm o princpio natural de preservao das estruturas anatmicas e de toda fisiologia possvel dos rgos operados. Alm disto, a utilizao da cspide mitral posterior, reforando o apoio das suturas no contorno posterior do anel valvar, onde mais frgil, impe-se de modo evidente, sempre que possvel. Discusso especial, entretanto, pode merecer a afirmao de importncia dos msculos papilares nas substituies mitrais em coraes muito dilatados. Nestes casos, a anatomia patolgica ensina que a fixao dos msculos papilares posiciona-se na metade, ou at em nvel mais alto, da cavidade ventricular, sem possibilidade de apoio contrao miocrdica, restringindo acentuadamente qualquer contribuio para a sstole cardaca e a importncia de sua preservao na operao de troca valvar mitral.
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Captulo
PULSO ARTERIAL
Evandro Csar Vidal Osterne Thomas Edson Cintra Osterne
EXAME DO PULSO ARTERIAL (1-5) O exame do pulso arterial tem representado um papel importante no diagnstico mdico, desde a mais remota antiguidade, apesar de os mdicos antigos no terem um entendimento cientfico do seu significado. Hoje, com o excepcional arsenal diagnstico e teraputico, existe uma tendncia a se negligenciar o exame cuidadoso dos pulsos, apesar da enorme quantidade de informaes que os mesmos fornecem. A explorao clnica dos pulsos arteriais feita principalmente pela apalpao das artrias superficiais, muito embora que a inspeo e a ausculta nos forneam informaes valiosas, em certos casos. A inspeo cuidadosa das artrias perifricas pode nos revelar aspectos de grande interesse clnico como artrias temporais superficiais, tortuosas e de aspecto espessado que so uma manifestao bastante comum de arteriosclerose generalizada. Pulsaes amplas podem ser visveis no ps-esforo imediato, excitao intensa e em estados febris, sem que sejam manifestaes de doena. Na insuficincia artica grave o fenmeno se faz mais intenso e generalizado com o denominado Pulso de Corrigan e o Sinal de Musset que se caracteriza pela movimentao da cabea sincrnica com a freqncia cardaca devido grande amplitude do pulso das artrias do pescoo. No incomum a observao de massa pulsante na base do pescoo direita em mulheres hipertensas, de idade avanada, levando suspeita da presena de aneurisma naquela localizao. No entanto, na maioria dos casos se trata de alargamento e tortuosidade da artria cartida
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primitiva ou mesmo da interna. o que se denomina de artria cervical em asa. A inexistncia de sinais de compresso das estruturas vizinhas, de comprometimento do tronco braquioceflico ou da aorta fala contra a existncia de aneurisma artico. Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de istmo artico podem produzir ampla pulsao mais visvel na fossa supraesternal. Os de aorta descendente podem ser notados na regio paravertebral. Indivduos magros podem normalmente exibir pulsaes de aorta abdominal abaixo do apndice xifide. O mesmo pode acontecer com ancies que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto se a apalpao da massa pulstil for dolorosa far suspeitar bastante da existncia real de aneurisma localizado de aorta abdominal. Deve fazer parte obrigatria da rotina do exame fsico dos pacientes a apalpao bilateral das artrias cartida, humeral, radial, femoral, popltea, dorsal dos ps e tibial posterior. Tambm de grande importncia a apalpao concomitante de artrias centrais e perifricas atentando-se para todas as caractersticas dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnstico da doena, j na etapa inicial do exame fsico. Durante a apalpao das artrias deve-se ter em mente sempre as cinco caractersticas fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade, igualdade, freqncia e a morfologia.(6) A amplitude depende fundamentalmente do dbito sistlico, fora de contratilidade cardaca, da elasticidade da aorta e artrias perifricas, da competncia da vlvula artica e da resistncia vascular perifrica. Em geral, a presso arterial diferencial que determina a amplitude dos pulsos. Em um dos opostos temos o pulso hipercintico ou divergente, de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatrios hipercinticos, de diversas etiologias e com grande dbito cardaco. o que acontece, por exemplo, na febre, anemia, exerccios fsicos extenuantes e hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasies que houver escoamento rpido de sangue arterial como nos shunts, teremos tambm pulso amplo e clere. o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts placentrios e anormalmente na persistncia do canal arterial, ruptura do seio de Valsalva, doena de Paget, cirrose heptica, etc. Como referido acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase normal o chamado martelo dagua ou colapsante que encontrado na insuficincia valvar artica severa e que se caracteriza por uma elevao rpida com pico elevado seguido de um colapso ou reduo acentuada
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da ejeo no final da sstole. No outro oposto temos o denominado pulso hipocintico, fino ou convergente, conseqente principalmente de baixo dbito sistlico do ventrculo esquerdo, presso arterial diferencial reduzida e alta resistncia vascular perifrica. As causas mais comuns so cardacas como a insuficincia ventricular esquerda devida a infarto do miocrdio, miocardiopatias e nas sndromes de restrio diastlica (tamponamento pericrdico, pericardites constrictivas, endomiocardiofibrose, etc). A outra causa tambm bastante comum o choque de qualquer etiologia. Na estenose valvar artica, como veremos mais adiante, a amplitude reduzida do pulso compensada pela durao aumentada. A dureza ou rigidez do pulso arterial tambm traz informaes importantes principalmente no que diz respeito existncia de hipertenso arterial associada ou no a arteriosclerose significativa das artrias. Em ambas as ocasies a dureza aumentada das artrias perifricas faz com que a apalpao cuidadosa identifique no s a sstole mas tambm boa parte da distole. Isto bastante perceptvel ao se apalpar com intensidade crescente o pulso radial com trs dedos da mo. A diferenciao entre as duas alteraes pode ser feita pela manobra de Plech/Peritz, elevando-se a mo acima da cabea. O pulso do hipertenso se mantm duro e amplo. O paciente com aterosclerose avanada sem hipertenso exibe um pulso colapsante, mantendo-se a rigidez arterial. Outro aspecto observado pela apalpao dos pulsos a regularidade ou ritmicidade das pulsaes. No pulso regular as ondas se repetem no mesmo intervalo de tempo. O contrrio o pulso irregular ou arrtmico comum na extrassistolia e que tem sua expresso maior na fibrilao atrial onde todas as pulsaes se repetem a intervalos irregulares. A igualdade do pulso nos informa sobre a amplitude das ondas sistlicas. Poderemos ter o pulso igual ou desigual sendo este ltimo mais bem exemplificado, como veremos adiante, no tipo alternante observvel na insuficincia cardaca grave. A fibrilao atrial, tipicamente, proporciona um pulso desigual e irregular. A morfologia do pulso diz respeito a caractersticas inerentes a cada tipo de onda e que so de mais fcil percepo apalpao: rapidez de ascenso, amplitude, alteraes com movimentos respiratrios ou corporais e que sero descritas mais adiante. PULSO ARTERIAL NORMAL A funo principal do sistema arterial a de receber os jatos repetitivos
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de sangue ejetado pelo ventrculo e escoar este fluxo intermitente de uma maneira quase uniforme e contnua para os capilares, atravs das artrias e arterolas denominadas de vasos de resistncia perifrica. A geometria e as propriedades visceroelsticas das artrias so as principais responsveis pelo amortecimento das enormes flutuaes de presso com um mnimo de perda da mesma nos vasos perifricos. Na fase inicial da sstole ventricular o sangue ejetado na aorta a uma velocidade superior do sangue das arterolas perifricas. A esta acelerao inicial se ope inrcia natural das grandes colunas de sangue no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acmulo de sangue na raiz da aorta aumentando a tenso local. A presso e a tenso parietal aumentada impulsionam o sangue para as regies adjacentes, que por sua vez se distendem e aumentam a tenso local. E assim, sucessivamente, uma onda de presso se forma e caminha artria abaixo a uma velocidade que determinada principalmente pela elasticidade das artrias e pela presso sangunea.(7) Estas ondas de presso so tambm refletidas pelas estruturas perifricas originando ondas que se propagam retrogradamente, em sentido contrrio onda que avana. Isto determina uma elevao do pico sistlico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva artica (incisura dicrtica) e uma presso diastlica mais baixa em artria perifrica como a femoral(8,9), (fig.1).
Fig. 1- Alteraes do Contorno do Pulso e da Presso Arterial durante a transmisso A onda correspondente presso arterial atravessa rapidamente o sistema arterial e devida ao sangue ejetado pelo ventrculo esquerdo na aorta ascendente. A onda pulstil destorcida pelo amortecimento e reflexes medida que percorre as artrias perifricas provocando elevao em torno de 10% do pico sistlico de presso, retardo da incisura dicrtica, abolio do ombro anacrtico e da onda A e reduo da presso diastlica. As alteraes da freqncia cardaca afetam principalmente a onda dicrtica, conforme observado nesta figura.
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A velocidade da onda pulstil (4 a 5 m/seg) superior velocidade do fluxo sanguneo (abaixo de 5 m/seg). Durante a fase final da ejeo ventricular o volume ejetado reduzido leva a uma queda de presso na raiz da aorta. Quando a presso ventricular cai abaixo da presso arterial, ocorre o fechamento da vlvula artica. A presso arterial sistlica determinada fundamentalmente pelo volume de ejeo do ventrculo esquerdo, pelo ritmo de ejeo e pela distensibilidade das paredes das artrias. Uma artria dura e esclerosada, por exemplo, determina uma grande onda de reflexo retrgrada que se ope onda antergrada sistlica. Isto faz com que se eleve a presso sistlica mesmo ocorrendo um volume de ejeo ventricular esquerdo normal a uma velocidade de ejeo tambm normal. A presso diastlica determinada pelo ritmo da queda da presso diastlica que depende da resistncia perifrica e freqncia cardaca (fig.1). Imediatamente aps o estalido do componente artico da segunda bulha que corresponde ao fechamento da mesma, a presso arterial cai gradativamente medida que o sangue se escoa pelas artrias perifricas. Em termos prticos, para a anlise das caractersticas do pulso arterial, a artria escolhida sempre a cartida direita. Isto se deve a sua proximidade do corao o que proporciona as melhores informaes sobre a ejeo ventricular esquerda e a dinmica da valva artica. Como salientado acima, o contorno da onda de pulso arterial sofre importantes alteraes quando passa da aorta para as artrias perifricas. medida que a onda de pulso transmitida s artrias braquial, radial ou femoral a presso sistlica se eleva em torno de 10% enquanto a presso diastlica e a presso mdia diminuem ligeiramente. Portanto, devido a estas distores, a onda de pulso arterial perifrica informa pouco sobre os eventos cardacos e a dinmica da valva artica. Isto se torna bem patente na figura 2 onde se demonstra a grande diferena no contorno da onda de pulso quando se compara uma artria central com uma perifrica, em qualquer tipo de pulso. Para o correto exame do pulso carotdeo o paciente deve estar na posio supina, em torno de 30, tendo a musculatura esternoclidemastoidea o mais relaxado possvel e fazendo-se rotao ipsilateral da cabea. de importncia fundamental para a identificao dos diversos componentes da onda de pulso a ausculta concomitante das bulhas cardacas. Inicialmente, imprime-se cartida uma lenta e progressiva compresso at a obteno da pulsao mxima. Aps isto liberamos progressivamente a artria enquanto formamos uma imagem mental dos
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trs componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A mentalizao deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso so perceptveis com graus diferentes de compresso da cartida. Portanto o exame deve ser feito at que a mentalizao seja completa e tendo sempre como parmetro de comparao as bulhas cardacas. A onda de pulso carotdea normal se inicia em torno de 80 mseg aps o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este perodo corresponde fase de contrao isovolumtrica ventricular, quando o ventrculo se contrai contra uma massa inexpansvel at que o nvel de presso intraventricular ultrapasse a presso diastlica da aorta. Tambm normalmente representa o curto tempo requerido para a transmisso da onda de pulso na aorta e na cartida. A valva artica em seguida se abre e, a partir da, ocorre a primeira deflexo positiva do pulso carotdeo, a denominada onda B ou onda de percusso. Esta onda B se deve ejeo ventricular rpida, de inscrio tambm rpida e lisa. O registro simultneo de presso no ventrculo esquerdo e aorta ( direita na fig.2) demonstra este fato pela superposio de ambas as curvas pressricas quando estas cavidades constituem uma cmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeo ventricular rpida so ditos anacrticos enquanto os acontecidos na fase de ejeo ventricular lenta so denominados dicrticos. O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma pequena inflexo na ascenso da onda de percusso e que denominada de ombro anacrtico. Este pequeno entalhe quase nunca perceptvel apalpao em pessoas normais. Ao nvel do ponto B ou ponto de mudana de direo ocorre reduo da velocidade de enchimento da aorta. Neste nvel o fluxo de sangue na periferia supera o volume sanguneo ejetado pelo ventrculo esquerdo. Na dependncia do grau de resistncia arterial perifrica o fluxo pode ser mais ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantm mais ou menos estvel durante todo o perodo expulsivo. O limbo descendente da curva de presso se faz normalmente menos inclinado que o ascendente. A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistncia perifrica determina a segunda onda positiva ou de reflexo na fase de ejeo ventricular lenta. o que se denomina de onda C, que precedida de uma pequena meseta. No final do perodo de ejeo sistlica (perodo ES da fig.2, direita) observa-se a denominada incisura artica ou incisura dicrtica, uma queda brusca de presso que tem seu vrtice cerca de 0.02 a 0.04 seg aps o
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componente artico da segunda bulha.
Fig. 2- Pulso Arterial Normal esquerda a morfologia da curva pressrica correspondendo ao pulso carotdeo normal. direita o registro simultneo das curvas de presso de trio esquerdo (AE), ventrculo esquerdo (VE) e aorta ascendente (AO). Tambm so registrados concomitantemente o eletrocardiograma (ECG) e a taxa de variao da presso intraventricular esquerda ou primeira derivada temporal da presso: (DP/DT). CI: contrao isovolumtrica; ES: perodo de ejeo sistlico; RI: relaxamento isovolumtrico; ED: enchimento diastlico e CA: contrao atrial.
Esta incisura se deve ao refluxo da coluna sangunea na aorta ao cessar a ejeo ventricular. Este movimento de retrocesso cessa bruscamente aumentando a tenso nos folhetos da valva artica ocluda. Esta tenso nos folhetos gera vibraes que, associadas a vibraes na raiz da aorta, originam o componente artico da segunda bulha. A altura da incisura dicrtica depende do grau de resistncia perifrica e da distensibilidade da aorta. Resistncia baixa aliada a distensibilidade artica normal determina incisura mais baixa. O contrrio ocorre com aorta enrijecida por arteriosclerose e com resistncia elevada.
Fig. 3- Tipos de Pulso Arterial Normal Variaes normais da morfologia do pulso carotdeo, de acordo com a idade. Detalhes no texto.
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Na maioria dos traados de pulso de artrias mais centrais uma ondulao positiva ou onda D se segue incisura dicrtica. Esta ondulao tem gnese controvertida e complexa sendo atribuda mais a refluxo da coluna sangunea na aorta ascendente contra a valva artica fechada. Depois da inscrio desta onda o traado segue um curso descendente ou descenso diastlico at alcanar o seu nvel mais baixo ou presso diastlica. A onda de pulso normal nas artrias centrais (cartida, subclvia) varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser classificada em trs tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3). O tipo I ou Juvenil se caracteriza por uma onda de percusso (onda B) de ascenso rpida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do traado. Devido resistncia perifrica baixa nesta faixa etria, o descenso da onda aps o ponto B mais marcado, a incisura dicrtica mais baixa e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo adulto as ondas B e C tm amplitude idntica proporcionando uma meseta em lombo de camelo, devido resistncia arterial perifrica aumentada. A incisura alta e a onda D pronunciada. Numa faixa etria mais elevada ainda observa-se uma queda marcada da curva pressrica no final do perodo de ejeo rpida seguida da onda de refluxo arterial que predominante no traado.O ponto B, mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrtico. A incisura dicrtica e as ondas de refluxo artico tambm so altas e pronunciadas. PULSO ARTERIAL ANORMAL 1) Pulso Parvus et Tardus ou Anacrtico(10), (fig.4)
Fig.4 - Pulso Parvus et Tardus: Registro concomitante do pulso carotdeo e Fonocardiograma (Fono) de paciente portador de severa estenose valvar artica. As caractersticas de crista de galo (vide texto) so bastante evidentes no registro pressrico de aorta ascendente feito durante cateterismo cardaco. Notar o importante gradiente sistlico VE-Ao ( direita na figura).
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Este tipo particular de pulso fino ou convergente caracterstico da estenose valvar artica moderada ou severa e se caracteriza por uma dupla impulso sistlica bem menos perceptvel ou ausente nas artrias perifricas. A onda de percusso inicial lenta e de amplitude reduzida e mostra vibraes a partir do ombro anacrtico, semelhando uma crista de galo. Esta caracterstica mais observvel na aorta e artrias prximas como a cartida. Quanto maior a crista e mais precoce o seu incio, maior a gravidade da estenose (sinal de Evans). A incisura dicrtica alta e a onda dicrtica (D), em geral, normal. Este tipo de pulso devido resistncia ao esvaziamento do ventrculo esquerdo a nvel valvar podendo tambm ser observado em outros tipos de estenose fixa a nvel sub ou supravalvar. Caracteristicamente, os registros pressricos durante cateterismo cardaco mostram o importante gradiente sistlico entre o ventrculo esquerdo e a aorta e o tempo de ejeo sistlico, medido do incio da onda de percusso at a incisura dicrtica, bastante aumentado. O registro pressrico diretamente da aorta ascendente mostra as vibraes anacrticas bastante pronunciadas e precoces como decorrncia da alterao do fluxo, denotando importante gradiente de presso sistlico (fig.5 direita).
Fig. 5- Pulso de Corrigan Forma mais acentuada de pulso discordante encontrada nos portadores de insuficincia valvar artica severa. direita o registro pressrico durante cateterismo cardaco demonstrando o importante gradiente sistlico Femoral-VE devido grande amplitude sistlica do pulso nas artrias perifricas.
A maioria dos pacientes com estenose valvar artica severa e no complicada exibem este tipo de pulso. No entanto, devemos ter em mente que um pulso normal ou prximo da normalidade, por si s, no afasta a hiptese diagnstica de estenose valvar artica. Uma estenose de grau
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moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno normal do pulso arterial. Neste ltimo caso observa-se um pulso normal quando a estenose artica se complica por estenose mitral ou insuficincia ventricular esquerda. Em ambos os casos o baixo volume sistlico ventricular mascara as alteraes devidas obstruo sistlica. 2) Pulso de Corrigan ou em Martelo DAgua(11,12), (fig.5) Quando o pulso amplo e forte denominado de divergente. O grau extremo encontrado na insuficincia artica severa e se denomina de em martelo dagua. A onda de percusso inicial bastante ampla, rpida e seguida de um colapso. A pulsao como que golpeia o dedo que a palpa e desaparece rapidamente (pulso colapsante). O pulso de Corrigan se deve ao enorme volume de sangue ejetado pelo ventrculo esquerdo a grande velocidade e em curto espao de tempo, no incio da sstole. Em decorrncia disto o grande volume ejetado enche bruscamente o sistema arterial que estava praticamente vazio ao final da distole como decorrncia, principalmente, do grande volume regurgitado para o ventrculo. No final da sstole o dbito cardaco diminui rapidamente, ocorre regurgitao de sangue para o ventrculo o que se soma baixa resistncia vascular perifrica e grande velocidade do fluxo sanguneo, determinando por fim um esvaziamento rpido das artrias perifricas.
Fig. 6- Pulso Bisferiens Pulso de duplo batimento sistlico e, como na estenose artica, cursa com sopro sistlico no bordo esternal esquerdo. Os registros pressricos invasivos em cateterismo direita da figura demonstram um dos caracteres diferenciais das duas patologias observando a resposta da onda de pulso arterial a extrassistolia. Detalhes no texto.
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A conseqncia destes fatores o colapso rpido do pulso que se observa principalmente nas artrias perifricas. Uma srie clssica de sinais clnicos nestes pacientes conseqncia desta caracterstica do pulso: a dana arterial que visvel na frcula esternal, braos, axilas, etc. Outra manifestao o sinal de Musset ou movimentao sincrnica da cabea com a pulsao das artrias.Temos alm destes o pulso lingual, pulso da vula (sinal de Mller), pulso digital, pulso irdeo (sinal de Landolfi), pulso capilar de apalpao. Esta onda interrompida bruscamente no seu final e seguida por uma segunda onda positiva de inscrio mais lenta e baixa, denominada de onda tidal ou ondulao. Este tipo de pulso com aspecto de punho com dedo indicador estendido fez com que fosse chamado de pulso digitiforme. A Cardiomiopatia Hipertrfica Obstrutiva se distingue das outras modalidades de obstruo na via de sada do ventrculo esquerdo porque a obstruo se desenvolve medida que ocorre a sstole ventricular. A intensidade da obstruo pode variar a cada momento, a cada batimento, devido a influncia de diversos fatores. Nas estenoses fixas a obstruo constante durante toda a sstole sendo o gradiente dependente do fluxo atravs da obstruo. Devido a este fato comum a apalpao de um duplo impulso desigual e que varia a sua caracterstica com uma srie de fatores. A posio ereta, a manobra de Valsalva e os nitratos por via sublingual acentuam o sopro sistlico e o carter bisferiens do pulso por aumentarem o gradiente de presso intraventricular. Ambas as manobras reduzem o retorno venoso ao corao, reduzindo o enchimento ventricular e conseqentemente aumentando o gradiente na via de sada do ventrculo esquerdo. Nas estenoses fixas ocorre exatamente o contrrio. Outro carter diferencial o comportamento do pulso ps-batimento precoce. Como se observa na figura 7 imediatamente aps a extrassstole a amplitude do pulso se reduz, um comportamento oposto ao que se observa na estenose artica (sinal de Brockenbrough). O propranolol por sua atividade inotrpica negativa reduz o gradiente de presso intraventricular causando reduo do sopro sistlico e da dupla impulso do pulso. 4) Pulso Dicrtico(3), (fig.7) O terceiro tipo de pulso com duplo batimento se caracteriza pelo segundo batimento ocorrer na distole. Tambm poderia ser chamado de pulso hiperdicrtico pois o que ocorre uma acentuao da onda dicrtica aps uma incisura bem marcada. muito encontrado nos estados
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febris e outras ocasies onde ocorre baixo dbito cardaco e resistncia perifrica tambm baixa. A insuficincia artica moderada muitas vezes cursa com onda dicrtica de amplitude aumentada.
Fig. 7 - Demonstrao dos trs tipos de pulso com duplo batimento. O exame das bulhas cardacas feito concomitantemente diferencia o pulso dicrtico dos demais pois a segunda impulso ocorre na distole.
5) Pulso Alternante ou de Traube(2), (fig.8) Neste tipo de pulso desigual se alternam regularmente, batimento a batimento, as amplitudes dos pulsos como conseqncia de uma alternao na fora contrtil do ventrculo esquerdo. Desta maneira o ventrculo apresenta volumes sistlico e diastlico alternadamente diferentes e no ocorre alterao da freqncia cardaca.
Fig. 8- Tipos de Pulso Irregular So alteraes peridicas da amplitude do pulso, sem variao da freqncia cardaca. Detalhes no texto.
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Este tipo de pulso mais perceptvel nas artrias prximas ao corao devido pequena variao da amplitude. Muitas vezes s se percebe com a ajuda do esfigmomanmetro na tomada da presso arterial. O pulso alternante um sinal muito valioso para o diagnstico de insuficincia ventricular esquerda de qualquer etiologia. Tambm descrito de maneira transitria durante episdios de taquicardia paroxstica supraventricular. Quando a insuficincia tem como causa a hipertenso arterial ou a insuficincia artica o diagnstico fica facilitado pela maior amplitude do pulso. Trs outras variedades de pulso em que ocorrem alteraes peridicas na sua amplitude (pulsos desiguais) (fig.8), denominam-se de pulso de Galeno ou decrescente, o pulso peridicoou de Rubino e o pulso paradoxal ou de Kussmaul, que veremos a seguir. No pulso de Galeno, como conseqncia tambm de insuficincia cardaca grave, ocorre, aps uma pulsao ampla, pulsos de amplitude cada vez menor, seguidos por uma nova pulsao ampla e assim por diante. O pulso de Rubino mostra alteraes peridicas da amplitude no relacionadas aos movimentos respiratrios. Observa-se em muitos casos de hipertenso maligna e de uremia grave. 6) Pulso Paradoxal ou de Kussmaul(2), (fig.8) O pulso paradoxal se caracteriza pela reduo de sua amplitude ou mesmo desaparecimento inspirao profunda com reduo da presso arterial sistlica maior que 10 mmhg. Habitualmente detectvel uma acelerao do pulso durante a inspirao observando-se o contrrio na expirao. Na grande maioria das vezes apenas o registro invasivo das presses detecta a reduo normal da amplitude dos pulsos inspirao. Este tipo de alterao onde se ausculta as bulhas cardacas com intensidade constante enquanto ocorre desaparecimento e retorno dos pulsos ocorre em trs eventualidades. Na primeira delas o pulso paradoxal extratorcico a reduo do pulso unilateral, produzida pela compresso da artria subclvia em casos de sndrome do escaleno e costela cervical. Mudanas na posio do corpo ou do brao fazem cessar o fenmeno. O pulso paradoxal dinmico ocorre em condies em que a grande presso negativa durante a inspirao traciona o corao reduzindo o seu dbito sistlico. O pulmo no pode se distender seja por obstruo das vias respiratrias (corpo estranho, estenose larngea) ou por reduo do
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espao intratorcico (derrames e tumoraes intratorcicas, cifoescoliose extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal tipo mecnico se acompanha de acentuao da turgncia jugular inspirao profunda (sinal de Kussmaul). Ocorre nos grandes derrames pericrdicos com ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal mecanismo envolvido provavelmente a mudana inspiratria na forma do pericrdio, com elevao acentuada da presso intrapericrdica reduzindo o retorno venoso para o corao. 7) Pulso Bigeminado(2), (fig.9) Neste pulso a amplitude das pulsaes se alterna de batimento a batimento, porm com variao da freqncia cardaca. A causa mais freqente a extrassistolia ventricular bigeminada. A pulsao ampla ocorre aps longa fase de enchimento diastlico ventricular que se segue ao batimento prematuro.
Fig. 9- Pulso Bigeminado Pulso irregular com variao da freqncia cardaca, patognomnico da extrassistolia ventricular bigeminada.
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Captulo
PULSO VENOSO
Evandro Csar Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne, Amanda de Paula Freitas Cardoso
EXAME DO PULSO VENOSO No passado a maior utilidade do exame do pulso venoso foi para o estudo das arritmias cardacas. Com o surgimento da eletrocardiografia reduziu-se bastante o seu emprego.(1,2) O pulso venoso uma onda de volume que reflete a dinmica da circulao direita e o seu estudo nos informa sobre o enchimento e a ejeo do ventrculo direito. O exame clnico do pulso tem dois objetivos fundamentais. O primeiro o de se ter uma estimativa da presso venosa central (PVC) dada pela veia jugular externa ou interna e, em segundo lugar, analisar a forma da onda do pulso venoso, dada principalmente pela jugular interna.(3-6) Da mesma maneira que a anlise do pulso carotdeo padronizada para estudo do pulso arterial, o pulso venoso jugular interno sempre o escolhido para a anlise da dinmica do retorno venoso ao corao direito. O paciente dever ser examinado em decbito supino, como tronco elevado de 30 a 450. A musculatura esternoclidemastoidea deve estar a mais relaxada possvel e mantida a cabea com uma ligeira inclinao ipsilateral. A inclinao adequada do tronco bastante varivel sendo importante na descrio das caractersticas do pulso e estimativas da presso venosa a quantificao do grau de inclinao do paciente no leito. Para se ter uma estimativa da presso venosa central tomamos
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Fig. 1- Tcnica de avaliao da Presso Venosa Central (PVC) e de estudo do pulso venoso.
como base a distncia vertical entre uma linha horizontal que passa no ngulo de Louis (linha entre o manbrio e o corpo esternal) e o extremo oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distncia medida em centmetros de gua j que densidade desta prxima do sangue (1,056 da gua). Quando a presso do trio direito de 10 cmH2O, as veias esto distendidas at um ponto exatamente 10cm verticalmente acima do centro do trio direito. A eleio do ngulo do esterno como base para a medida vertical da coluna de sangue se deve sua relao fixa com o trio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geomtrico.(1) A mesma regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mos. Inicialmente as mos devem ser mantidas abaixo do nvel do corao at que fiquem distendidas. A partir de ento elevamos vagarosamente o brao at atingir o nvel do ngulo esternal. Normalmente as veias se colabam neste nvel. A elevao cada vez maior com persistncia da distenso venosa indicativa de PVC elevada. No entanto deve-se ter sempre em conta que so estimativas aproximadas de vez que pode sofrer vrios tipos de interferncia. A mensurao invasiva da presso venosa central atravs de cateterismo a nica realmente confivel. Outro detalhe importante na anlise do pulso venoso jugular interno a sua diferenciao do pulso arterial prximo que pode confundir bastante. Para isto uma srie de artifcios ajuda nesta diferenciao. As pulsaes do pulso venoso so mais lentas e menos vigorosas, a leve compresso a elimina aumentando a distenso para cima e sofre mudanas com a respirao, o decbito e a compresso heptica. A palpao do pulso carotdeo oposto tambm ajuda na diferenciao. Da mesma maneira quando da anlise do pulso carotdeo, a ausculta
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concomitante das bulhas cardacas indispensvel para a percepo das diversas fases da onda do pulso venoso. CARACTERSTICAS DA ONDA DO PULSO VENOSO NORMAL(2-4) , (fig.2). A onda de pulso venoso normal consiste de trs ondas positivas e duas negativas. A primeira delas ou onda a deve-se transmisso retrgrada s veias jugulares da onda devida contrao atrial. O seu registro nos informa sobre o grau de contrao do trio direito e da complascncia do ventrculo direito. Ela se inicia antes da primeira bulha
Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. direita o registro por cateterismo das presses capilar pulmonar (Cap) e de trio direito (AD).
e, em geral a mais ampla do pulso venoso ou do trio direito e aumenta com a inspirao profunda. No registro do pulso venoso pulmonar ou atrial esquerdo (capilar pulmonar), obtido invasivamente atravs de cateterismo, a de maior amplitude a onda v (fig.2, direita). No final da onda a o trio direito passa a se relaxar o que, associado ao deslocamento para baixo da base dos ventrculos, forma a primeira onda negativa ou onda x ou colapso sistlico. Este colapso interrompido em sua fase inicial pela segunda onda positiva ou onda c. Esta onda positiva atribuda a dois fenmenos: pulsao da cartida adjacente jugular interna e a protuso da valva tricspide para dentro do trio devido sstole ventricular direita, gerando uma onda para as veias do pescoo. Aps a onda c a curva do pulso venoso cai atingindo o nadir da onda x ou ponto x. O retorno venoso sistmico contnuo para as veias cavas e trio direito com a valva tricspide fechada fazem elevar a presso do trio direito o que ocasiona a elevao da curva at originar a terceira onda positiva ou onda v que culmina no ponto v. Depois de atingido este
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ponto a presso do trio direito se reduz devido diminuio da protuso da valva tricspide no seu interior como conseqncia do relaxamento da cmara ventricular. Este perodo denomina-se de perodo de relaxamento isovolumtrico ventricular direito. Imediatamente se segue a abertura da valva tricspide e o escoamento rpido de sangue para o interior do ventrculo direito. Nesta hora observa-se ento a segunda onda negativa ou onda y que mostra queda rpida do ramo inicial e que corresponde fase de enchimento rpido ventricular do ciclo cardaco. Nesta fase as veias cavas, trio e ventrculo direito constituem uma cavidade comum. Na maioria dos pacientes normais o nadir da onda y ocorre na protodistole. Em seguida, ainda como decorrncia do influxo sanguneo continuado para as cavas, trio direito e ventrculo, eleva-se a presso e desenha-se a poro ascendente da onda y. Esta fase, com curva de inscrio positiva mais lenta, corresponde fase de enchimento ventricular lento, pode ser mais ou menos breve na dependncia da freqncia cardaca. Nas distoles longas pode-se observar a inscrio de uma pequena onda h que corresponde ao final do perodo de enchimento ventricular lento. ANORMALIDADES DO PULSO VENOSO 1) Anormalidades da Onda a. A onda a se intensifica com a inspirao profunda e compresso heptica, pois tais medidas aumentam o retorno venoso sistmico aumentando subseqentemente sua fora de contrao. Ela, portanto, em sua quase totalidade, reflete a contratilidade do trio direito. Em menor grau tambm reflete as condies do trio esquerdo, pois alteraes significativas neste podem se transmitir facilmente para o trio direito como reflexo da pequena espessura do septo interatrial. A onda a ausente ocorre na maioria das vezes na fibrilao atrial (fig.3). No entanto, em certas ocasies ele no pode ser percebida. Na taquicardia sinusal com intervalo P-R aumentado, a onda a se funde com a onda v precedente. Na taquicardia sinusal com P-R curto a sua visualizao tambm quase impossvel devido sua fuso com a onda c subseqente. Estas ondas a-c constituem uma das variedades de onda a canho , como veremos adiante, devido sua grande amplitude. Ela se diferencia da onda canho do bloqueio A-V total pela sua regularidade j que em ambas as ocasies a valva tricspide se encontra fechada. Outro aspecto a destacar no pulso venoso com onda a ausente a persistncia de pequeno colapso y o que atesta o papel representado
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Fig. 3- Registro do pulso venoso na presena de fibrilao atrial. Atentar que apesar da onda a ausente, o registro da onda x permanece. Detalhes no texto.
pelo deslocamento para baixo da base dos ventrculos na produo da onda negativa x. No bloqueio A-V de primeiro grau observa-se onda a pronunciada e, caracteristicamente, um ntido intervalo entre as ondas a e c que corresponde ao ponto z dos traados de presso atrial. A ausculta cardaca concomitante constatar que a onda a se completa sempre antes da primeira bulha (fig.4). Quanto maior o grau de bloqueio ou intervalo P-R maior, maior a probabilidade da onda a se fundir com a onda y precedente ou mesmo com a onda v.
Fig. 4- Registro do pulso venoso em paciente com bloqueio A-V do primeiro grau. Notar a ntida separao entre as ondas a e c.
A onda a gigante pressupe uma amplitude aumentada duas ou mais vezes em relao onda v (fig.5). A contrao assim aumentada deve-se grande resistncia ao esvaziamento atrial direito. Ocorre na estenose tricspide, na hipertrofia ventricular direita devida a estenose pulmonar ou hipertenso pulmonar de qualquer etiologia e nos casos
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de aumento da presso diastlica final do ventrculo direito, como na
Fig. 5- Onda a gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide exatamente com o pico da onda a. A onda a gigante ocorre nas condies de resistncia ao esvaziamento atrial direito e na hipertenso pulmonar de qualquer etiologia. Nesta figura se observa que a inclinao da descida y se faz normalmente o que afasta a hiptese de estenose tricspide ser a causa do aumento da onda .
insuficincia cardaca global. Em geral as maiores ondas a gigantes se observam na estenose tricspide. Outro aspecto importante na anlise das ondas a gigantes que elas diferenciam as hipertenses no ventrculo direito devidas a comunicaes entre as circulaes das hipertenses em que isto no ocorre. Quando ao aumento na presso no ventrculo direito se associa uma gigante onda a provavelmente no existe CIA, CIV ou PCA associado. Fala mais a favor de uma estenose pulmonar com septo interventricular ntegro ou de hipertenso pulmonar grave de outra causa como estenose mitral, vasculopatia pulmonar, pneumopatia, etc...
Fig. 6- Onda a em canho ocorrendo de maneira irregular na vigncia de dissociao atrioventricular por bloqueio A-V total. No caso, a sstole atrial encontra a valva tricspide fechada e toda a onda conseqente da contrao se transmite para o pulso jugular.
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Um tipo diferente de onda a gigante produzida pela contrao atrial a denominada onda a em canho (fig.6). Ela produzida quando o trio direito ao se contrair encontra a valva tricspide fechada. H uma fuso da onda a com quaisquer ondas que ocorrem na sstole ventricular. As ondas a em canho que ocorrem irregularmente so patognomnicas da dissociao trio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilao atrial. Tais ondas so comumente muito mais perceptveis que as ondas devidas ao pulso carotdeo, movimentando muitas vezes o lbulo da orelha. A presena de onda a em canho ajuda no diagnstico diferencial entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este diagnstico impossvel de fazer com o eletrocardiograma, principalmente em situaes de emergncia. A presena de dissociao atrioventricular fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicaes teraputicas bem diferentes. As ondas a em canho, regulares, j foram descritas anteriormente. 2) Anormalidades da Onda x: A onda x ou colapso x normalmente mais profunda que o colapso y mas se as condies que o produzem se alteram pode aumentar se reduzir ou mesmo desaparecer. Este se reduz ou desaparece na fibrilao atrial devido ausncia de relaxamento atrial e nas redues do dbito cardaco e hipertenso diastlica do ventrculo direito por insuficincia cardaca grave. Neste ltimo caso no ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrculos. A alterao mais importante e comum, no entanto, sua reduo ou desaparecimento devido ao refluxo atrioventricular por insuficincia tricspide.
Fig. 7- Vrios graus de regurgitao tricspide, a anormalidade mais freqente da onda x. Observar a ventriculizao da onda do pulso venoso nos casos mais graves.
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Os efeitos da regurgitao leve, moderada ou grave so ilustrados na fig. 7. A regurgitao leve apenas encurta ou diminui a amplitude de x e medida que a insuficincia vai se tornando cada vez mais grave a primeira onda negativa tende a desaparecer, sendo substituda pela onda regurgitante r. Na regurgitao tricspide grave h uma fuso das ondas r, v e c formando uma grande onda positiva sistlica. H como que uma ventriculizao da onda do pulso venoso. Nos indivduos em que se suspeita de regurgitao leve, a inspirao profunda, o exerccio ou a compresso heptica pode desmascarar a mesma. 3) Anormalidades da Onda y: Aps a abertura da valva tricspide comea o enchimento ventricular rpido. Na curva de presso este se expressa pela inclinao que se inicia no ponto v e vai at o ponto x. A inclinao inferior desta descida you colapso y depende de vrios fatores como o nvel de presso atrial no pice da onda v, caractersticas de presso-volume do trio direito e das cavas, existncia de gradiente diastlico ao nvel da valva tricspide e da presso de enchimento do ventrculo direito. A causa mais comum de uma descida y lenta a resistncia aumentada ao esvaziamento atrial direito por estenose tricspide (fig.8).
Fig. 8- Achados diagnsticos da estenose tricspide ao pulso venoso jugular: onda a gigante devida contrao atrial aumentada, associada ao descenso lento da onda y refletindo a dificuldade de esvaziamento atrial. direita, o registro pressrico simultneo VD-AD (Ventrculo direito-trio direito) durante cateterismo cardaco que exibe importante gradiente diastlico transvalvar tricspide.
Da mesma maneira que uma descida y rpida praticamente afasta estenose tricspide. Uma outra anormalidade da onda y ocorre quando h uma descida rpida seguida de imediato de uma ascenso tambm rpida. Este um achado tpico de restrio diastlica ao enchimento com presso venosa
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extremamente elevada. As condies que cursam com esta alterao so a pericardite constrictiva e na insuficincia cardaca grave (fig.9).
Fig. 9- Traado do pulso venoso jugular na pericardite constrictiva. A curva total em M que reflete a rapidez do enchimento e esvaziamento ventricular direito s custas principalmente da onda y. Esta morfologia mais ntida na curva pressrica de trio direito, registrada durante cateterismo cardaco. A figura mais abaixo exibe outra caracterstica da pericardite que a equalizao das presses diastlicas devida restrio ao enchimento ventricular.
Em ambas as ocasies o rpido influxo de sangue para o ventrculo direito eleva rapidamente sua presso durante o colapso y agudo. Nesta fase, como visto acima, as cavas, o trio e o ventrculo direito constituem uma cavidade comum e da que esta alterao visvel no traado do pulso venoso. A concomitncia de uma onda sistlica positiva importante (onda v), constitui o sinal de Lancisi, devido a insuficincia tricspide. Assim sendo, estaremos com certeza diante de insuficincia cardaca grave e no de uma pericardite constrictiva.
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Captulo
FLUXO CORONRIO
Paulo Antnio Marra Mota
Anatomia Fisiolgica da Irrigao Coronria A Artria Coronria Direita irriga grande parte do ventrculo direito e a poro posterior do ventrculo esquerdo; enquanto a Artria Coronria Esquerda divide-se em: Artria Coronria Descendente Anterior, responsvel pela irrigao da poro anterior do ventrculo esquerdo e a Artria Coronria Circunflexa, que irriga a parte lateral do ventrculo esquerdo.(1) Grande parte do sangue venoso originado do ventrculo esquerdo drena atravs do seio coronrio, o que representa aproximadamente 75% do fluxo sanguneo coronrio total; e a maior parte do sangue venoso proveniente do ventrculo direito flui atravs das veias cardacas anteriores, que drenam para o trio direito.
Figura 1 - O corao e sua irrigao coronria.
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Pequena quantidade do sangue coronrio flui de volta para dentro do corao atravs das veias de Tebsio, que drenam para o interior de todas as cmaras do corao.( 2) Fluxo Sanguneo Coronrio Normal Em um homem normal o volume-minuto cerca de 5,5 litros; apresentando uma freqncia cardaca de 70 batimentos por minuto, corresponde a um dbito de 80 ml por sstole. O fluxo coronrio esquerdo em mdia 75 a 90 ml por 100 gramas de ventrculo esquerdo por minuto, logo o fluxo coronrio menor que 1 ml por grama de miocrdio por minuto. O fluxo coronrio em condies normais , de aproximadamente 250 a 300ml por minuto, equivalente a 5% do dbito cardaco total. O corao o rgo mais pobremente perfundido do organismo. Quando comparado a outros rgos (fgado, crebro e rins), nos quais o fluxo sanguneo por unidade de massa maior e o consumo de oxignio menor, observa-se claramente esta situao. Exemplo: os dois rins pesam aproximadamente 300 gramas, recebem 1380 ml de sangue por minuto (23% do dbito cardaco total versus 5% do dbito cardaco total relacionado ao corao) e consomem 19 ml de oxignio por minuto (7% do consumo total versus 12% do consumo total relacionado ao corao). O consumo de oxignio do miocrdio de aproximadamente 8 a 10 ml por 100 gramas de ventrculo esquerdo por minuto; o corao normal pesa em mdia 300 gramas e consome cerca de 34 ml de oxignio por minuto; equivalente a 12% do consumo de oxignio total do organismo, que corresponde a 280 ml por minuto.(3,4) O sistema de fornecimento de oxignio ao corao de baixo fluxo, mas de alta extrao. O corao o rgo que remove mais oxignio de cada unidade de sangue arterial que passa por ele e mesmo em repouso extrai 70% do oxignio do sangue arterial coronrio, portanto o sangue venoso coronrio apresenta uma saturao de 30%. Em uma situao de esforo ou estresse, a extrao de oxignio pelo miocrdio pode atingir at 95%. Existem diferenas importantes entre o fluxo coronrio sistlico e diastlico. O perodo sistlico divide-se em: Contrao Isovolumtrica - com o incio da contrao isovolumtrica, a presso intramiocrdica aumenta e a intensidade do fluxo coronrio decresce rapidamente, porque os vasos intra miocrdicos so comprimidos
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fortemente pelas fibras musculares. Ejeo Ventricular - devido a elevao do fluxo e presso intraarticos, observa-se um aumento progressivo do fluxo coronrio; porm quando o fluxo e presso intra-articos comeam a diminuir, o mesmo ocorre com o fluxo coronrio que se torna mnimo ao final da sstole. O perodo diastlico divide-se em: Relaxamento Isovolumtrico - durante o relaxamento ventricular isovolumtrico a presso intramiocrdica diminui e o fluxo coronrio aumenta subitamente at seu valor mximo porque os vasos intramiocrdicos deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artrias impulsionado pela presso diastlica da aorta. Enchimento Ventricular - neste perodo o fluxo decresce lentamente acompanhando a diminuio da presso diastlica da aorta; e ento o fluxo sanguneo coronrio sofre uma queda abrupta quando ocorre a contrao isovolumtrica da sstole seguinte reiniciando o ciclo cardaco.(5)
Figura 2 - O fluxo coronrio sistlico do ventrculo esquerdo corresponde a 25-30% do total, enquanto o fluxo diastlico corresponde a 65-70% do total.
Regulao do Fluxo Coronrio Na distole, enquanto a valva artica encontra-se fechada, a presso diastlica da Aorta transmitida sem obstculo atravs dos seios de Valsalva dilatados para os stios coronrios. As grandes artrias coronrias e seus ramos principais, que se estendem ao longo da superfcie epicrdica do corao, funcionam como vasos de condutncia e tm calibre de 0,3 a 5 mm. As artrias de condutncia do origem as arterolas, que so vasos de resistncia de 10 a

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200 m de dimetro, atravs dos quais ocorre uma queda maior de presso. A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm assegura que cada micito esteja adjacente a um capilar.(6,7) O fluxo sanguneo coronrio varia com a presso que o impulsiona e inversamente com a resistncia oferecida por este leito. A resistncia vascular coronria regulada por vrios mecanismos de controle: metabolismo miocrdico (controle metablico), controle endotelial, foras compressivas extravasculares (fatores extrnsecos ao leito vascular), controle miognico (distribuio transmural do fluxo sangneo miocrdico) e controle neural.
Controle Metablico A chamada auto-regulao, regulao intrnseca ou local. O fator primordial na regulao do fluxo coronrio o consumo miocrdico de oxignio.(8) Esta relao necessria porque: o miocrdio depende do metabolismo aerbico; a saturao do sangue venoso baixa, permitindo discreta extrao adicional de oxignio e as reservas de oxignio no corao so precrias. Em 1963, Berne formulou a hiptese de que a adenosina fundamental nesta regulao.(9) A adenosina um poderoso dilatador coronrio e considerada a principal mediadora da regulao metablica local.(10,11) A adenosina formada pela degradao de nucleotdeos de adenina sob condies nas quais a utilizao do ATP excede a capacidade das clulas do miocrdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando na produo de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influncia da 5- nucleotidase, o AMP defosforilado em adenosina a qual se difunde para fora das clulas para o fluido intersticial, atingindo as arterolas e provocando sua dilatao.(11,12) Outros fatores vasoativos so envolvidos na regulao metablica do fluxo sanguneo coronrio. Podem ser inclusos o xido ntrico (NO), as prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensveis ao trifosfato de adenosina.(13) Controle Endotelial
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O endotlio localiza-se entre o lmen do vaso e as clulas musculares lisas da parede do vaso. A camada nica de clulas endoteliais capaz de sentir foras mecnicas, responder a sinais originados no sangue e por fim regular o tono vascular atravs da produo de vrios fatores vasoativos. O endotlio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do endotlio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotlio. Produz tambm, substncias vasoconstritoras como a endotelina-1.(14,15) Fator Relaxador Derivado do Endotlio (EDRF) - identificado como o radical xido ntrico (NO). formado nas clulas endoteliais a partir do substrato da L-arginina pela ao da enzima NO-sintetase. A difuso do NO para clulas vasculares lisas a mediadora ou a responsvel pelo seu efeito relaxador, onde causa a ativao da guanilatociclase intracelular, a elevao no monofosfato de guanosina cclico e finalmente a diminuio do clcio intracelular.(16,17,18,19) Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotlio (EDHF) identificado como um fator difusvel responsvel pela hiperpolarizao que ocorre pela ativao de canais de K+ ativados por Ca+ nas clulas musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatao dependente do endotlio pela hiperpolarizao do msculo liso.(20) Prostaciclina - proveniente do endotlio atravs das aes da ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artrias coronrias. Alm de vasodilatador um potente antiagregante plaquetrio.(21,22) Fatores Constritores Derivados do Endotlio - o endotlio tambm uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido a endotelina. O endotlio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrio mediada por ET-1 de incio lento e permanece de minutos a horas. A ET-1 tem uma funo tambm na inflamao e na aterognese j que estimula a proliferao do msculo liso, o remodelamento vascular, a adeso e o recrutamento de leuccitos.(23,24,25,26,27)

Fatores Extrnsecos ao Leito Vascular
Foras Compressoras Sistlicas - Com a compreenso dos vasos intramiocrdicos pela parede ventricular sistlica, a maior parte do fluxo sanguneo coronrio para o VE ocorre durante a distole.(28) Existem dois componentes responsveis pela fora compressora sistlica extravascular. O primeiro a presso intracavitria sistlica do ventrculo esquerdo, que transmitida ao subendocrdio, mas que reduz a quase zero na superfcie epicrdica. O segundo o estreitamento
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vascular causado pela compresso e encurtamento das arterolas da parede ventricular enquanto o corao se contrai.(29) Foras Compressoras Diastlicas - O gradiente de presso entre as artrias coronrias e a presso do trio direito ou no ventrculo direito em distole; j que o fluxo coronrio, durante esta fase do ciclo cardaco, drena pra estas duas cmaras considerada a perfuso coronria ou a presso impulsionadora efetiva. O fluxo sanguneo pelos capilares coronrios do ventrculo direito tambm sofre alteraes fsicas durante o ciclo cardaco, porm a fora de contrao do ventrculo direito bem menor que a do ventrculo esquerdo, as variaes fsicas so parciais em contraste com as que ocorrem no ventrculo esquerdo.
Fig. 3 O fluxo fsico do sangue pelos capilares coronrios do ventrculo esquerdo humano (extrapolado de estudos em ces).
A figura 3 demonstra o fluxo sanguneo mdio atravs dos pequenos vasos do sistema coronrio em mililitros por minuto, durante a sstole e a distole. O fluxo sanguneo no ventrculo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na sstole, conseqncia da poderosa compresso do msculo esquerdo ao redor dos vasos intramusculares durante a sstole. A distribuio transmural do fluxo coronrio conseqncia das foras compressoras extravasculares que so maiores no subendocrdio que na camada subepicrdica. As arterolas subendocrdicas so mais passveis a compresso quando se ramificam dos vasos longos; portanto o
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fluxo sistlico mais reduzido no subendocrdio que no subepicrdio. Distribuio Transmural de Fluxo ou Distribuio Transmiocrdica Durante a distole ventricular, a presso tissular intramiocrdica no apresenta variaes atravs do miocrdio. Durante a sstole, a presso tissular intramiocrdica nas camadas mais internas da parede ventricular esquerda excede a presso sstolica artica e conseqentemente o fluxo coronrio diminui. As camadas mais profundas so menos perfundidas. O efeito compressivo da sstole ventricular sobre os vasos coronrios aumenta do epicrdio para o endocrdio; portanto as regies superficiais recebem uma frao maior que as profundas.(30,31,32) Influncias Neurovegetativas Os nervos autnomos que se dirigem para o corao podem afetar o fluxo coronrio de modo direto ou indireto. Efeitos Diretos - so conseqentes da ao das substncias transmissoras nervosas, acetilcolina e noraepinefrina sobre as coronrias. Sistema Parassimptico - tem pequena influncia direta no fluxo sanguneo coronrio, produzindo um efeito discreto no sentido de dilatar as coronrias, devido a escassez das fibras nervosas parassimpticas (vagais) para o sistema coronrio ventricular.(33) Sistema Simptico - a inervao simptica dos vasos coronrios extensa. As substncias transmissoras simpticas, epinefrina e norepinefrina, podem exercer efeitos vasodilatadores quanto vasoconstritores, dependendo da presena ou ausncia de receptores nas paredes dos vasos coronrios. Existem nas coronrias receptores responsveis pela constrio denominados alfa e receptores causadores da dilatao denominados beta. Nos vasos coronrios epicrdicos predominam os receptores alfa, enquanto nas artrias intramusculares predominam os receptores beta. Portanto, a estimulao simptica pode causar uma discreta constrio ou dilatao coronria, com uma leve tendncia a provocar um pouco mais de constrio.34,35 Efeitos Indiretos - so os que desempenham a funo mais importante no controle normal do fluxo coronrio. Resultam das alteraes
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secundrias no fluxo sanguneo coronrio, causadas por uma atividade maior ou menor do corao. Sistema Parassimptico - A estimulao desacelera o corao e exerce um efeito depressivo sobre a contratilidade cardaca; estes efeitos reduzem o consumo de oxignio pelo corao e, portanto produzem constrio das coronrias. Sistema Simptico - A estimulao aumenta tanto a freqncia cardaca quanto a contratilidade do corao, assim como sua taxa metablica. Por sua vez, a maior atividade do corao gera mecanismos reguladores que so responsveis por dilatar as coronrias, com o fluxo aumentando em proporo prxima as necessidades metablicas do msculo cardaco. Reserva Coronria Define-se reserva coronria como a capacidade da rvore coronria em aumentar o fluxo sanguneo aps a reduo das resistncias arteriolares atravs da vasodilatao mxima. A auto-regulao coronria permite que na presena de uma estenose coronria de 50 a 60%, exista a preservao do fluxo basal como resultado da dilatao arteriolar, utilizando, portanto, parte da reserva coronria.(36,37)
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Captulo
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FENMENO DE DERIVAO DO FLUXO VENOSO CORONARIANO

Otoni M. Gomes, Marclio Faraj, Alfredo Incio Fiorelli, Eros Silva Gomes
O conceito da reserva coronria tem sido estabelecido com base na capacidade mxima de aumento do fluxo arterial coronrio, em resposta s necessidades de oxignio do miocrdio, estimando-se como normais valores entre 400 e 500% de aumento do fluxo basal, dependendo essa variao da vasodilatao do sistema arterial coronrio(1,2). Entretanto, pesquisas previamente realizadas em nossa instituio(3) demonstraram que a distribuio do fluxo coronrio varia conforme sua magnitude, ou seja, quanto maior o fluxo arterial coronrio, menor a drenagem proporcional ao nvel do seio coronrio. Tal evento denominado fenmeno de derivao do fluxo coronrio, sendo-lhe atribuda grande importncia funcional, por sugerir que nem sempre o aumento da perfuso coronria corresponde a melhoria da irrigao do miocrdio ventricular esquerdo. Foram estudados 24 ces mestios, com pesos variveis entre 8 e 30 kg, submetidos a anestesia geral com tiopental sdico, em dose correspondente a 33 mg/kg e respirao controlada. Para exposio do corao e vasos da base, realizou-se toractomia mediana com seco longitudinal do esterno e pericrdio. Circulao extracorprea normotrmica foi estabelecida, com derivao total do retorno venoso e perfuso arterial, com fluxo de 110/120 ml/kg de peso corpreo/min, atravs da cnula introduzida na artria femoral. Empregou-se aparelho corao-pulmo artificial modelo CEPEBFMUSP , equipado com bombas de roletes e oxigenador de bolhas modelo Flvmen SDT 1500. Como perfusato, utilizou-se sangue homlogo e soluo de Ringer,
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acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpreo), heparina, antibitico e soluo de bicarbonato de sdio em quantidade indicada pelo controle laboratorial de equilbrio cido-bsico. A perfuso coronria foi realizada com bomba de roletes de tamanho especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cnula de perfuso implantada na aorta ascendente. Foram controladas as presses arteriais mdias em artrias femoral e aorta ascendente (a montante da pina de ocluso artica presso de perfuso coronria), presso venosa central e temperatura do miocrdio, empregando-se manmetros apropriados e teletermmetro com termistor de agulha, respectivamente. Aps o incio da circulao extracorprea, o trio direito foi aberto e um cateter de PVC, com 6 mm de dimetro, introduzido no seio coronrio, numa extenso de 2,0 2,5 cm (fig.1).
Fig. 1 - Esquema dos Circuitos de Drenagem e Perfuso 1 - Perfuso coronria 2 - Linha Venosa 3 - Linha Arterial 4 - Drenagem de seio coronrio 5 - Bomba de CEC 6 - Termmetro
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Em seguida, o seio coronrio foi estenosado sobre a cnula, por meio de ponto com fio de polister 3-0, cuidadosamente passado para no obstruir a artria circunflexa, identificada na maior parte dos casos. Para evitar perodos de anxia miocrdica, o pinamento da aorta ascendente ocorreu sempre aps iniciada a perfuso com o sistema prprio das artrias coronrias, estando o animal hemodinamicamente equilibrado em funo da circulao extracorprea. As medidas do fluxo no seio coronrio foram realizadas aps perodos de oito minutos de perfuso coronria, com fluxos correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpreo. Aps o pinamento artico, as cmaras esquerdas foram descomprimidas por aspirao atravs do septo interatrial. Os fluxos de perfuso e drenagem estudados foram tambm aferidos por fluxmetros eletromagnticos (Statham Flowmeter) instalados nas cnulas respectivas. Os seguintes grupos foram constitudos: Grupo I - Controle: seis animais estudados durante atividade cardaca espontnea. Grupo II - seis animais estudados durante fibrilao ventricular induzida com fibrilador modelo CEPEB-FMUSP . Grupo III - seis animais estudados durante administrao de isoproterenol (200 mcg). Grupo IV - seis animais estudados durante variao da frequncia cardaca pela estimulao eltrica com marcapasso artificial (modelo Medtronic 5880-A) por meio de eletrodo epimiocrdico em ventrculo direito.
O quadro I apresenta os resultados obtidos nos animais do Grupo I (controle); a drenagem sangunea em seio coronrio apresentou valores porcentuais de 38,0, 61,4 e 72,3%, respectivamente, para fluxos arteriais coronrios correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpreo/min.
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Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I OBS. N 1 2 3 4 5 6 FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min 10,0 5,0 85,0* 70,8% 55,6 91,6% 40,0 26,6% 25,0 33,3% 33,0 25,3% 24,0 36,9% 20,0 16,6% 30,0 50,0% 40,0 33,3% 46,0 76,6% 55,0 55,5% 40,00 80,0%
2,5 22,0 16,0 24,0 18,0 24,0 20,0 21,8 96,6% 42,1% 75,0% 60,0% 80,0% 80,0% 72,3%
MDIAS 38,0% 36,8 61,4% * Fluxo drenado em seio coronrio - ml/min
Nos animais do Grupo II, verificou-se no serem diferentes (p 0,05) os valores de fluxos obtidos em seio coronrio, com ou sem fibrilao ventricular (Quadro II) (Grfico I).
Quadro II - Fibrilao Ventricular e Variao Porcentual da Drenagem em Seio Coronrio
OBS. N 1 2 3 4 5 6 MDIAS
FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min 10,0 5,0 2,5 F 51,0 36,2 38,2 30,0 43,0 22,0 36,7 B 89,0 66,0 71,5 80,0 52,0 48,0 67,8 F 88,5 66,0 72,0 80,0 52,0 48,3 67,8 B 99,0 87,0 86,0 94,0 76,0 64,5 84,4 F 99,0 87,5 86,0 94,0 78,0 64,0 84,7
B 51,0* 36,5 38,6 27,9 43,0 22,3 36,5
B - Corao Batendo espontaneamente F - Corao fibrilando *-%
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GRFICO 1 Grupo II Variao porcentual da drenagem em seio coronrio. FACo Fluxo arterial coronrio. Sco seio coronrio.
A administrao do isoproterenol aumentou a drenagem em seio coronrio de 37,1 para 62,5%, durante manuteno de fluxo arterial correspondente a 10 ml/kg de peso corpreo/min; de 60,8 para 77,6% com fluxo arterial de 0,5 ml/kg/min e de 76,5 para 84,6%, com fluxo arterial coronrio de 2,5 ml/kg/min (Quadro III) (Grfico II). A anlise estatstica mostrou serem significantes as diferenas observadas na drenagem do seio coronrio, para os diferentes padres de fluxo arterial empregado, bem como as determinadas pelo isoproterenol. Quadro III - Efeito do Isoproterenol FLUXO ARTERIAL CORONRIO ml/kg/min-1 OBS 10.0 5.0 N C I C I 1 33,0* 68,0 52,0 67,0 2 42,0 73,0 78,0 92,0 3 28,0 51,0 64,0 82,0 4 53,0 82,0 69,0 89,0 5 36,0 49,0 53,0 69,0 6 31,0 52,0 49,0 67,0 MDIAS 37.1 62.5 60.8 77.6 C - Controle I - Isoproterenol *-%
2.5 C 76,0 84,0 92,5 82,5 66,0 58,0 76.5 I 83,0 92,5 95,0 93,0 75,0 69,0 84.6
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Grfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo Fluxo arterial coronrio. Sco seio coronrio)
FACo ml/kg/min-1
Antes do Isoproterenol
com Isoproterenol
Drenagem SCo
O Quadro IV apresenta os resultados obtidos nos animais submetidos a variao da frequncia cardaca por estimulao eltrica artificial. Podese constatar no haver interferncia da frequncia cardaca, entre 80 e 180 bpm, com o padro de distribuio sangunea no miocrdio (Grfico III). Quadro IV - Drenagem em Seio Coronrio e Frequncia Cardaca FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min OBS. 10.0 5.0 2.5 N 80 120 150 180 80 120 150 180 80 120 150 180 1 80** 80 82 81 98 98 98 98 99 99 99 99 2 58 59 58 58 92 90 92 91 98 99 98 99 3 52 52 52 52 71 71 71 71 78 79 77 78 4 27 27 27 27 52 52 52 52 61 60 61 61 5 39 39 39 40 64 64 64 64 74 74 74 74 6 43 42 43 41 68 68 68 68 81 81 82 81 MDIAS 49.8 49.8 50.1 49.8 74.1 73.8 74.1 74.0 81.8 82.0 81.8 82.0 * - Frequncia Cardaca - bpm ** - % de drenagem em seio coronrio
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Grfico III - (FC) Frequncia cardaca e drenagem em (SCo)seio coronrio (FACo) - Fluxo arterial coronrio
FC (bpm)
FACo ml/kg/min-1 Drenagem SCo
Os resultados da presente investigao sugerem tambm importante participao do sistema de comunicao entre os vasos coronrios e as cavidades cardacas, na regulao do fluxo nutricional efetivo, considerando que o aumento do fluxo arterial no significa, proporcionalmente, maior perfuso na regio do miocrdio drenada para o seio coronrio. O conceito de reserva coronria tem sido estabelecido com base na capacidade mxima de aumento do fluxo arterial coronrio, em resposta s necessidades de oxignio do miocrdio, estimando-se como normais valores entre 400 e 500% de aumento desse fluxo(1). No entanto, parece provvel que a reserva coronria seja funo tambm relacionada capacidade de aproveitamento efetivo do fluxo, regulado pelo escoamento ao nvel dos sistemas de Vieussen e Thebesius. Este raciocnio favorece a interpretao de condies clnicas, caracterizadas pela presena de escassa sintomatologia em doentes com obstrues graves de artrias coronrias, bem como de sndromes isqumicas em portadores de coronrias angiograficamente normais. Esse entendimento sobrepe-se aos conceitos at ento estabelecidos para a microcirculao coronria, iniciados no sculo XVII, quando
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Vieussens(4) descreveu a existncia de comunicaes diretas entre as artrias coronrias e as cavidades cardacas e Thebesius(5) demonstrou que tambm as veias coronrias se comunicavam diretamente com as cmaras cardacas. Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.(6), em 1933, confirmaram esses dados anatmicos e demonstraram ainda a presena dos sinusides intramiocrdicos. Hoffmann e cols(7), em investigaes recentes, reafirmaram a existncia de comunicaes ventrculo-venosas. Robertson(8), em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artrias e veias intramurais com as cavidades cardacas serviriam para esvaziamento rpido das paredes ventriculares, em casos de hiperfuno sbita do corao. Quanto aos aspectos fisiopatolgicos inerentes, durante algum tempo admitiu-se(9) que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularizao retrgrada do miocrdio, em casos de ocluso coronria arteriosclertica, fato no confirmado em estudos experimentais relevantes(8). A anlise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ngulo de observao para fenmenos de adaptao miocrdica a diferentes condies patolgicas e de interao farmacodinmica. Assim que o aumento da frequncia cardaca por estimulao artificial (Grupo IV) no interferiu com os padres de distribuio sangunea a nvel da microcirculao coronria, contrariamente hiptese inicialmente formulada, quando se esperava que a diminuio acentuada do perodo diastlico, por ao mecnica, mximo em ventrculo esquerdo, impedisse a derivao sangunea para cavidades cardacas. provvel que esses dados guardem relao com a observao clnica frequente de pacientes em crises de taquicardia, sem manifestaes evidentes de insuficincia coronria. A administrao do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do fluxo sanguneo para seio coronrio, traduzindo seu maior aproveitamento pelo miocrdio ventricular esquerdo(3,10). interessante ressaltar que este efeito da droga no fenmeno de derivao do fluxo coronrio foi manifesto tambm, e sempre, mesmo para frequncias cardacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento se devia a ao outra do frmaco que no o efeito cronotrpico. possvel que a ao do isoproterenol seja dependente de seu efeito inotrpico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos medicamentos utilizados em afeces cardacas isqumicas segundo seus efeitos coronarianos e miocrdicos, j que uma droga vasodilatadora de efeito inotrpico negativo poderia ter seus benefcios muito reduzidos por modificao da derivao sangunea. Da mesma forma, a administrao de cardiotnico poderia, por si s, responder por melhora considervel
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de aproveitamento de fluxo pelo ventrculo esquerdo, em indivduos suscetveis. Tais questes, suscitadas pelos resultados expostos, parecem exigir novas investigaes para avaliao de efeito dos cardiotnicos betabloqueadores e outros inibidores do metabolismo cardaco.
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Captulo
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FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAO MATERNO FETAL

Sandra J. Pereira
Mudanas dramticas ocorrem no sistema cardiovascular do feto ao nascimento. Assim que o suprimento de oxignio placentrio se interrompe, o feto tem somente alguns minutos para transferir a troca gasosa da placenta para o pulmo, o que requer no somente a expanso pulmonar, mas tambm mudanas sbitas e sustentadas na circulao pulmonar. A circulao fetal caracterizada por circulaes paralelas, shunts intracardacos, alta resistncia vascular pulmonar e um baixo dbito cardaco, se comparado ao dbito cardaco ps-nascimento. A troca gasosa ocorre na placenta. J a circulao neonatal caracterizada por uma circulao em srie, sem shunts intracardacos, baixa resistncia vascular pulmonar e um dbito cardaco mais alto. A troca gasosa ocorre nos pulmes. A compreenso destas diferentes circulaes e das modificaes ao nascimento importante de serem entendidas para o entendimento de temas ligados a neonatologia e cardiologia peditrica. I. CIRCULAO FETAL
a.Circulao na Vida Fetal A circulao fetal caracterizada por shunts que garantem a circulao paralela. Estes shunts ocorrem atravs do forame oval (entre o trio direito e o esquerdo), atravs do canal arterial ou ductus arteriosus (entre a artria pulmonar e a aorta), do ductus venosus ou ducto venoso (entre a veia umbilical e a veia cava inferior, atravs do fgado) (Fig 1, 2A e 2B).
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O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, atravs da veia umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50% desse sangue entra na circulao heptica, enquanto o resto passa atravs do fgado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior), que menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da circulao heptica. Este sangue ento com PO2 28 mmHg, entra no AD (trio direito) e direcionado pelo forame oval e vlvula de Eustachio para o AE (trio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrculo esquerdo) e ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o crebro, o miocrdio e membros superiores, por ser o sangue com melhor concentrao de O2. O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem da VCS (alta extrao de O2 pelo crebro) e da circulao coronariana (alta extrao pelo miocrdio) desembocando no AD, seguindo pela vlvula tricpide e VD. Do VD o sangue ejetado na AP (artria pulmonar). Como a circulao pulmonar est quase toda fechada, (somente 10% do DC do VD entra nos pulmes para a oxigenao e nutrio dos seus tecidos), a maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa atravs do canal arterial irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artrias umbilicais( Fig 2A).(1,2)
Fig 1- Retorno venoso preferencial para o ventrculo direito (VD) e esquerdo (VE) O sangue mais oxigenado (flexas escuras) da veia umbilical (VU) passa via ducto venoso (DV). O sangue menos oxigenado (flechas claras) da parte inferior do corpo (veia cava inferior (IVC)), do retorno venoso heptico (VHE e VHD) e do seio coronariano (CS), passam para o trio direito e ventrculo direito Moss and Adams: Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.Fifth Edition-1995(2)
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Portanto a parte superior do feto (miocrdio, crebro e membros superiores), recebe o sangue mais oxigenado e cheio de nutrientes proveniente do VE, enquanto a parte inferior do corpo fetal recebe o sangue menos oxigenado e com menos nutrientes provenientes do VD. Pequena parte do sangue da Ao (aorta) ascendente (10%) passa pelo istmo artico em direo Ao descendente para melhorar a oxigenao da parte inferior do corpo.
Fig 2 A- Circulao fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As flechas indicam a direo do sangue. B Distribuio percentual do dbito cardaco no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974). (3)
b.Resistncia Vascular Pulmonar no Feto A camada mdia das arterolas pulmonares do feto mais espessa, resultando em alta resistncia vascular pulmonar. No feto, o fluxo vascular pulmonar baixo, suprindo somente as necessidades nutricionais para o crescimento do pulmo e algumas aes metablicas. No feto a termo a PAPm (presso arterial pulmonar mdia) est em torno de 50 mmHg, geralmente excedendo a presso mdia de aorta descendente em 1-2 mmHg. A RVP (resistncia vascular pulmonar) no incio da gestao geralmente muito alta devido ao pequeno nmero de arterolas; decresce progressivamente durante a ltima metade da gestao, devido ao desenvolvimento de novas arterolas e ao aumento da rea interna das mesmas. Entretanto a RVP fetal continua mais alta do que a do RN.(4)
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Muitos fatores, incluindo efeitos mecnicos, oxigenao, e produo de substncias vasoativas regulam o tnus da circulao pulmonar fetal. Em pulmes fetais no insuflados, o lquido que enche os alvolos comprime os vasos aumentando a RVP . A PaO2 baixa nas arterolas tambm aumenta a RVP . O mecanismo exato e o local da vasoconstrico vascular pulmonar permanecem no esclarecidos. Em artrias pulmonares fetais isoladas o oxignio modula a produo de duas potentes substncias vasodilatadoras: a prostaciclina e xido ntrico (derivado do endotlio). Alm dos fatores mecnicos e da hipxia, a circulao pulmonar fetal ativa e continuamente produz substncias vasoativas que regula vasoconstrico e vasodilatao sob condies normais e tm papel mais acentuado sob stress fetal. Essas substncias so derivadas do endotlio vascular e incluem metablitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o xido ntrico. A prostaciclina produz vasodilatao ativando a adenil ciclase que resulta em aumento da adenosina 3,5monofosfato cclico (AMPc). O xido ntrico, produzido pelo endotlio de todos os vasos, incluindo os vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tnus vascular. O xido ntrico produzido pela ao da xido ntrico sntase no nitrognio da guanidina, na molcula da L Arginina, liberando a L Citrulina(5). Uma vez liberado pelas clulas endoteliais ele se difunde nas clulas do msculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solvel, enzima essa que catalisa a produo da guanosina-3, 5 monofosfato cclica (GMPc) a partir da guanosina 5 trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativao da guanilato ciclase aumenta, portanto a concentrao de GMPc, levando a relaxamento vascular. Em fetos de carneiro, xido ntrico exgeno diminui a RVP fetal, enquanto a inibio da sntese do xido ntrico endgeno aumenta a RVP , sugerindo que a produo basal do xido ntrico regula o tnus vascular pulmonar(6,7). A endotelina 1, (21-aminocido- polipeptidase) tambm produzida pelo endotlio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os efeitos hemodinmicos da endotelina 1 so mediados por pelo menos 2 receptores distintos. Os receptores ETa esto localizados nas celulas do msculo liso vascular e so responsveis pela vasoconstrico. Os receptores b (ETb), localizados nas clulas endoteliais vasculares so responsveis pela vasodilatao. A endotelina exgena aumenta a RVP em animais adultos, mas diminui em fetos e recm natos animais (8,9). Os leucotrienos so sintetizados a partir do acido aracdnico no tecido arterial pulmonar, nos mastcitos e nos macrfagos alveolares. Leucotrienos C4 e D4 exgenos aumentam a RVP no animal recm nascido e adulto(10). No feto de carneiro a inibio da sntese endgena de leucotrieno
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diminui a RVP . Leucotrienos tm sido isolados no lavado broncoalveolar dos RN com hipertenso pulmonar persistente. A RVP reflete o equilbrio de foras de vrias naturezas: influncias mecnicas e substncias vasoativas; as que produzem vasoconstrio (hipxia, leucotrienos, endotelinas) e as que produzem vasodilatao (hiperxia, prostaciclina, xido ntrico).
Fig 3- Sntese e liberao do ON (xido ntrico) derivado do endotlio e seu efeito na musculatura vascular. Aumento do GMPc leva a vasodilatao. A fosfodiesterase limita a durao da vasodilatao quebrando o GMPc. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright 2004 Elsevier (6)
Fig 4- Sntese e liberao da PGI2a partir do ac aracdnico e endoperoxidases pela ciclooxigenase e PGI2 sintetase. PGI2 aumenta nveis de AMPc na musculature lisa do vaso provocando vasodilatao, regulado por uma fosfodiesterase. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright 2004 Elsevier(6)
Enquanto os vasos pulmonares do feto so constritos, s permitindo a passagem de 5 a 10 % do DC, a placenta tem um leito vascular de baixa resistncia e baixa presso. O sangue do VD direcionado ento preferencialmente placenta onde ocorrem as trocas gasosas.
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c.Pressses e Dbito Cardaco no Feto
As presses do VD e VE no feto so similares 65 / 4 mmHg. A pscarga dos ventrculos, no entanto so diferentes. A ps-carga do VD baixa porque ele ejeta a maior parte do seu sangue na circulao placentria de baixa resistncia, enquanto a ps-carga do VE alta porque ele ejeta o sangue na circulao da parte superior do feto, que tem alta resistncia. Se a pr-carga do VD e VE so similares, mas a ps-carga diferente, o DC dos ventrculos diferente. O DC (dbito cardaco) total, combinao do DC do VE com o DC do VD de aproximadamente 400 ml/kg/min. Desse dbito total 60% irriga o corpo fetal e 40% retorna a placenta. Aproximadamente 65% do fluxo da aorta descendente retorna placenta, enquanto os outros 35% perfundem rgos e tecidos fetais da parte inferior do corpo. No feto de ovelhas o DC de VD 2 vezes maior que o DC do VE. No feto humano, que necessita uma maior irrigao sangunea cerebral, o DC do VD est em torno de 1,3 vezes o DC do VE. Portanto durante a vida fetal o VD trabalha com presso sistmica e volume sanguneo maior. O VE recebe sangue mais oxigenado vindo da placenta pela veia umbilical, se unindo ao sangue da VCI, passando pelo forame oval ao AE (Fig 1 e 2A). O AE, alm disso, recebe uma pequena poro do retorno venoso pulmonar com baixa concentrao de O2. Essa mistura vai para o VE e para a Ao ascendente sendo 3% do DC para as coronrias, 21% para o crebro e membros superiores e menos de 10% para a aorta descendente (Fig 2 B).
Fig 5 Circulao no feto no final da gestao. Os nmeros em crculos representam a saturao de O2, As presses so medidas em mmHg relacionada a uma presso amnitica de zero. (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974.) (3)
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II. ALTERAES CIRCULATRIAS NO NASCIMENTO
As alteraes circulatrias no nascimento so causadas por eventos externos. Destes o mais importante a diminuio rpida e considervel da RVP e a interrupo da circulao placento-umbilical. Estmulos responsveis pela primeira respirao so vrios e a importncia dos mesmos incerta. So eles: 1) Uma queda na PO2 e no pH e aumento na PCO2, quando se interrompe a circulao placentria; 2) A redistribuio do DC aps o ligamento do cordo umbilical, 3) A queda na temperatura corporal e vrios estmulos tteis. a. Alteraes na Resistncia Vascular Pulmonar no Nascimento Alguns fatores so responsveis pela diminuio da RVP durante o incio da respirao e oxigenao. A expanso pulmonar na primeira respirao (fator mecnico) e a produo de prostaciclina no pulmo causam vasodilatao. Esta vasodilatao independente da oxigenao do feto e resulta em um modesto aumento no fluxo vascular e diminuio na resistncia vascular pulmonar. A vasodilatao causada pela melhora da oxigenao do sangue e pela produo do xido ntrico so os fatores mais importantes para a queda da RVP . A expanso mecnica do pulmo substitui o fludo pulmonar por gs, diminuindo a compresso mecnica das arterolas pulmonares. A distenso pura e simples do pulmo causa uma diminuio de quatro vezes na RVP . A vasodilatao provocada pelo O2 e conseqente produo de vasomediadores causa reduo de quinze vezes da RVP . No feto a Ao e AP so conectados por um grande canal arterial, tornando a presso de ambos os vasos iguais. Com o fechamento do canal arterial (geralmente nas primeiras 24 h de vida), a presso pulmonar cai metade da sistmica, e continua caindo lentamente at a quarta semana de vida, quando alcana os nveis prximos aos do adulto. Essa continua caindo em um pequeno grau at 3-6 m de vida associada a uma diminuio da camada mdia das arterolas. As alteraes vasculares pulmonares que ocorrem com o oxignio tambm ocorrem com o pH. A acidemia aumenta a RVP e acentua a resposta vasoconstrictora a hipxemia.
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Fig 6 Os efeitos das alteraes do PO2 e pH isolados ou combinados na RVP (Resistncia Vascular Pulmonar) em recm natos de bezerros.
Duas patologias clnicas importantes esto associadas a manuteno da RVP alta: Hipertenso pulmonar persistente do recm nato (HPPRN) e algumas cardiopatias congnitas. A HPPRN caracterizada pela falha na diminuio da RVP e essa pode ser ocasionada por aspirao meconial, sepse e etc. Um dos efeitos fisiopatolgicos a reduo do fluxo sistmico pulmonar e a reduo do fornecimento de O2. A RVP tambm no diminui normalmente em pacientes com grandes comunicaes no septo interventricular e entre os grandes vasos, por injuria endovascular pela presena de grande quantidade de fluxo sanguneo e principalmente presso aumentada nos vasos pulmonares.
Fig. 7 - Alteraes na presso arterial pulmonar, fluxo pulmonar calculada durante 7 semanas antes do nascimento, no nascimento e 7 semanas aps o nascimento em carneiros. (rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974)
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Fig 8 - Relao da presso arterial pulmonar e presso arterial sistmica no feto, no recm nato e em RN com hipertenso pulmonar persistente do recm nato. Pediatrics 1977;59:20511.) 10
b. Fechamento dos Shunts Centrais
Forame oval - Quando se liga o cordo umbilical, remove-se a placenta e separa-se o RN da circulao placentria. H reduo do fluxo de VCI (veia cava inferior), resultando na diminuio da presso do AD (trio direito). Por outro lado a expanso dos pulmes acarreta aumento do fluxo pulmonar, aumento do retorno venoso pulmonar, ocasionando aumento das presses em AE (trio esquerdo). Esta diminuio da presso de AD e aumento da presso de AE acarretam o fechamento do forame oval. No paciente com cardiopatia congnita se o forame oval no se fecha, ocorre passagem de fluxo do AE para AD ou vice versa, dependendo das presses atriais que so dependentes das resistncias sistmicas e pulmonares e da complacncia dos ventrculos. Canal arterial - No nascimento, a exposio do canal arterial ao sangue melhor oxigenado e a uma concentrao plasmtica reduzida de PGE2 (prostaglandina E2) resulta em rpida constrio. A diminuio da concentrao de PGE2 plasmtica aps o nascimento (substncia que mantm a patencia do ductus no tero), devida a remoo da placenta (principal produtora de prostaglandina) e ao aumento do seu metabolismo no pulmo. Essas alteraes contribuem para o fechamento do canal arterial nas primeiras 24 h de vida. Uma maior incidncia da persistncia do canal arterial nos RN pr-termos comparada com RN a termos, explicada pela resposta diminuda do canal arterial ao aumento de oxignio e a uma menor concentrao de PGE2 plasmtica.
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O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separao do lado direito e esquerdo do corao e o estabelecimento das circulaes em srie. O dbito cardaco aumenta imediatamente aps o nascimento. Esse aumento do DC necessrio para suprir o aumento das necessidades de oxignio para o trabalho cardiorespiratrio e termoregulador. Os responsveis pelo aumento do DC tambm seria um aumento na produo de hormnio tireoidiano, cortisol e catecolaminas. O aumento do DC ao nascimento est associado aos aumentos no fluxo miocrdio, renal e gastrintestinal e diminuio do fluxo adrenal e cerebral. A presso arterial sistmica fetal aumenta com o aumento do tamanho e da idade do feto. A RVS (resistncia vascular sistmica) tambm aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento da superfcie corprea por vrias semanas ps nascimento. c. Circulao de Transio
Quando ocorre a diminuio da RVP e o aumento da RVS, o VD passa a ejetar todo seu dbito na circulao pulmonar, e o fluxo pelo canal arterial se inverte, passando fluxo da Ao para a AP at o canal arterial se fechar pela ao do oxignio e queda da PGE.
Fig 9 Circulao no primeiro dia de vida. H um pequeno shunt esquerda direita atravs do ductus arteriosus e forame oval. Os nmeros em crculos so saturaes e as presses esto em mmHg. DA- ductus arteriosus, Ao aorta, AP artria pulmonar, VD ventrculo direito, VE ventrculo esquerdo, AD trio direito, LA trio esquerdo, SVC veia cava superior, IVC veia cava inferior, PV veia pulmonar, m- presso mdia
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O VE est conectado agora a uma circulao sistmica de alta resistncia e a massa e espessura da sua parede comea a aumentar. Em contraste o VD conectado a uma circulao pulmonar de baixa resistncia comea a perder massa. O VE, que antes ejetava sangue s para a parte superior do corpo do feto, agora deve se encarregar de todo o dbito cardaco (aproximadamente 350ml/kg/min), que corresponde a quase 200% do DC do VE fetal. Esse aumento acentuado conseguido atravs do aumento das catecolaminas e aumento dos receptores B adrenrgicos.
Fig 10 A Volume de sangue em ml/kg/min no final da gestao. B - O volume de sangue ejetado por cada ventrculo e que retorna para cada trio so similares aps o nascimento (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974).
d. Funo do miocrdio
Uma baixa concentrao de elementos contrteis est presente nos micitos cardacos do recm nato em relao ao adulto, apesar dos sarcmeros individuais serem funcionalmente equivalentes. O miocrdio fetal tem tambm uma diminuio do retculo sarcoplasmtico e um sistema de tbulo T ausente ou pobremente desenvolvido (11). O miocrdio imaturo tem dependncia muito maior do influxo de clcio no sarcolema, para gerar a contrao, do que o adulto. Essa imaturidade funcional e estrutural do miocrdio perinatal pode explicar a grande sensibilidade aos efeitos inotrpicos negativos dos bloqueadores de clcio no lactente e a grande necessidade de infuso de clcio no RN para manter um estado
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inotrpico adequado no perodo per-operatrio. O DC determinado pela freqncia cardaca, pela quantidade de sangue que distende os ventrculos imediatamente antes da contrao (pr-carga) e a resistncia contra a qual o ventrculo deve ejetar (pscarga) e a habilidade intrnseca das fibras miocrdicas em contrair. A habilidade do miocrdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses determinantes limitada. A FC (freqncia cardaca) muda o DC, mas no na quantidade suficiente para ser compensatria. O volume sistlico aumenta na bradicardia fetal, mas no o suficiente, fazendo com que fetos com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficincia cardaca congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado a distensibilidade das fibras miocrdicas pequena e no comporta um volume diastlico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC atravs do mecanismo de Frank Starling limitada no feto e no RN. A contratilidade tambm diminuda por vrios fatores: inervao simptica diminuda, concentrao de receptores beta adrenrgicos diminuda, imaturidade do sistema retculo sarcoplasmtico, e diminuio da concentrao e funo das fibras miocrdicas. Isso explica porque no RN h necessidade de doses maiores de inotrpicos para atingir efeitos hemodinmicos similares crianas maiores e adultos. III. CIRCULAO NEONATAL
Algumas alteraes circulatrias so instantneas ocorrendo nos primeiros minutos, outras demoram horas ou dias. Ductus arteriosus - O fechamento funcional do canal arterial ocorre com 10-15 h de vida, entretanto o canal arterial pode se manter aberto muito mais tempo na presena de uma cardiopatia congnita, principalmente se associada a cianose. A parede do ductus contrai quando a PO2 do sangue que passa pelo ductus atinge 50 mmHg. O forame oval funcionalmente fecha at o terceiro ms de vida, embora num grande percentual de crianas e em 15 a 25% dos adultos ele possa permanecer aberto. Em relao a presso arterial sistmica h um aumento progressivo com a idade, estando na faixa de 75/50 mmHg no recm nato a termo. No nascimento h aumento da RVS, aumento da presso arterial, ocasionando maior estmulo dos barorreceptores e resultante queda na FC.
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Com o incio da respirao, h queda da RVP . Esta queda da RVP associado ao fechamento do ductus provoca uma diminuio da presso de AP e do VD. Nas primeiras semanas a RVP continua a cair devido ao remodelamento da vasculatura pulmonar, com recrutamento de novos vasos e diminuio da camada muscular das arterolas. O aparecimento dos sintomas de algumas cardiopatias congnitas depende do aumento da RVS e reduo da RVP; no momento em que estes eventos ocorrem, a criana pode ficar sintomtica facilitando o diagnstico. Neste grupo esto, por exemplo, as comunicaes interventriculares ou entre vasos de grande calibre. A circulao neonatal tem algumas diferenas da circulao do lactente mais velho: a espessura das paredes dos ventrculos direito e esquerdo, os shunts que ainda ocorrem no forame oval ou canal arterial nos primeiros dias de vida, a resposta mais acentuada do RN em relao a vasoconstrico pulmonar na presena de hipoxemia, acidose e hipercapnia, e o alto consumo de oxignio do RN mesmo em repouso, necessitando de um DC bastante alto. O DC do RN em torno de 350ml/kg/min cai para 150 ml/kg/min nos primeiros 2 meses e depois mais gradualmente para 75 ml/kg/min (como o adulto). A alta concentrao de Hb fetal do RN pode interferir na entrega de O2 tecidual, necessitando haver um maior DC para compens-lo. Sumrio: No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente no existe fluxo pulmonar. A circulao paralela, proporcionada pelos shunts. O sangue melhor oxigenado ejetado pelo VE, para o crebro e miocrdio, enquanto o sangue menos oxigenado ejetado pelo VD para a placenta. O miocrdio fetal imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca reserva diastlica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora da contratilidade e tambm pela diminuio da ps-carga. Depois ao longo dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastlica vai melhorando. Com a vasodilatao pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece uma circulao em srie. Em patologias cardacas essa transio pode no ocorrer.
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FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ

Cristina Kalls Hueb
INTRODUO So numerosas as alteraes anatmicas, fisiolgicas e bioqumicas que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravdico puerperal. Elas comeam logo aps a fecundao, continuando durante toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais. As principais adaptaes na funo cardaca ocorrem nas primeiras oito semanas de gestao.(1) O dbito cardaco apresenta um aumento de incio precoce, devido diminuio da resistncia vascular perifrica e ao aumento da frequncia cardaca. O volume plasmtico sofre elevao entre as semanas 10 e 20.(2) A funo ventricular influenciada pela diminuio da resistncia vascular perifrica e pelas alteraes da pulsatilidade arterial. Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptaes podem gerar sinais e sintomas tais como: dispnia, ortopnia, cansao fcil, palpitaes, edema perifrico e at mesmo sncopes, sendo a sua compreenso de grande interesse para o mdico. O conhecimento das alteraes cardiovasculares que ocorrem durante a gravidez normal crucial para o diagnstico de condies patolgicas que possam se desenvolver. A seguir discutiremos os mltiplos fatores que contribuem para as alteraes cardiovasculares da gestao. CORAO A elevao progressiva do diafragma desloca o corao para posio quase transversal. O pice do rgo move-se para cima e para a
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esquerda rodando ligeiramente para frente.(3) Como resultado, observa-se um aumento da silhueta cardaca nos exames radiolgicos. Alm disto, a gestante normal pode apresentar pequeno grau de efuso pericrdica o que tambm colabora para o aumento da silhueta cardaca.(4) A intensidade destas alteraes cardacas depende do tamanho e da posio uterina, do tnus muscular abdominal e da configurao do trax e do abdome. Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrculo esquerdo sem significativa alterao de sua contratilidade(5). Esta alterao no cumulativa nas gestaes subseqentes.(6) Pode-se ouvir sopros cardacos devido ao aumento do fluxo sanguneo e vasodilatao, caracterizando o estado hiperdinmico prprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistlico em 90% das gestantes, sopro diastlico em 20% das gestantes e sopro contnuo em 10% das mesmas.(7) Extras sstoles so freqentes e h especial susceptibilidade taquicardia paroxstica supraventricular.(2) O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo eltrico para a esquerda em funo da alterao de posio do corao.(2) No puerprio, a descompresso do diafragma com seu conseqente rebaixamento, favorece o retorno do corao para a sua topografia normal. Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiolgicos e a hiperfonese de bulhas. DBITO CARDACO H um incremento no dbito cardaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/ minuto em mdia).(8) O dbito cardaco comea a aumentar em torno da 10 a 12 semanas de gestao, alcanando seu pico mximo entre a 20 e 24 semanas, e a partir da, mantm-se relativamente constante.(8) A elevao do dbito cardaco decorrente ao aumento da frequncia cardaca e volume sistlico. No incio da prenhez predomina o aumento do volume sistlico e no final, aumento da frequncia cardaca.(8) Na gestao avanada o dbito cardaco significativamente maior quando a gestante assume o decbito lateral esquerdo do que quando em posio supina. Isto porque o tero comprime a veia cava inferior, dificultando o retorno venoso.(9) Durante o primeiro perodo do trabalho de parto (dilatao cervical) o dbito cardaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores pr-trabalho de parto) e durante o segundo perodo (expulsivo) o esforo materno torna este aumento expressivo (45%).(10) Entretanto, o maior
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aumento ocorre aps o terceiro perodo (dequitao), chegando a 80% e decorrente a autotransfuso.(10) Chamamos de autotransfuso a pletora da circulao de retorno que se segue rpida descompresso abdominal, pela expulso fetal e retrao uterina. Existindo portanto, uma sobrecarga do corao direito e da circulao pulmonar facilitando o desenvolvimento de edema agudo dos pulmes, particularmente em cardiopatas e hipertensas. O dbito cardaco retorna a valores pr-gravdicos normais cerca de duas semanas aps o parto.(10) FREQUNCIA CARDACA Comparando-se a frequncia cardaca basal em pacientes antes e durante a gestao, observou-se aumento mdio de 16 batimentos por minuto. Esta elevao inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente, sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas corinicas). A elevao inicialmente discreta com aumento progressivo ao longo da gestao.(11) PRESSO ARTERIAL A presso arterial sistlica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg), porm a presso diastlica sofre reduo significativa (5 a 15mmHg). Os valores mais baixos so obtidos no segundo trimestre, voltando aos nveis pr-gravdicos antes do termo. A presso arterial sofre influncia da posio materna, sendo menor quando a gestante adota a posio supina do que no decbito lateral ou na posio ereta.(8) Durante o trabalho de parto a presso sistlica aumenta de 15 a 25 mmHg e a presso diastlica de 10 a 15 mmHg.(8) Nveis pressricos sistlico acima de 140mmHg e diastlicos acima de 90mmHg, assim como, o acrscimo de 30mmHg na presso sistlica e de 15mmHg na presso diastlica, a partir da 20 a 24 semanas de gestao caracterizam a Sndrome Hipertensiva Especfica da Gravidez (DHEG). A DHEG a principal causa de mortalidade materna no Brasil, da a importncia da sua identificao. RESISTNCIA VASCULAR Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona encontram-se elevados na gestao normal.(12) A renina produzida pelo rim materno e pela unidade tero-placentria enquanto que o angiotensinognio (substrato da renina) produzido pelo fgado materno e fetal. Esta elevao dos nveis de angiotensinognio em parte devido
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aos altos nveis de estrognios produzidos na gestao normal. Entretanto, a despeito dos nveis elevados destas substncias, existe uma crescente refratariedade vascular ao pressora da angiotensina com conseqente diminuio da resistncia vascular.(12) A administrao de angiotensina II provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres no grvidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de angiotensina II so propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade vascular, se deve em parte a ao de prostaglandinas (prostaciclinas e prostaglandinas E2) cuja produo encontra-se elevada na gestao normal. Alm das prostaciclinas, a progesterona assim como o clcio tem ao na refratariedade a angiotensina II.(2) O acmulo de adenosina monofosfato cclico (cAMP), na camada muscular lisa dos vasos tambm auxilia para o seu relaxamento.(2) Esse efeito obtm-se atravs da administrao de teofilina, que inibindo a fosfodiesterase III, principal reguladora da concentrao intracelular de cAMP .(2) CONDIO VENOSA A gestao est associada a mltiplas alteraes da fisiologia venosa. Estas incluem o relaxamento da parede e a elevao da presso venosa nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento de veias varicosas, teleangiectasias, prpura, doena hemorroidria entre outras. O tratamento destas afeces conservador durante a gestao. A medida que a hemodinmica venosa retorna aos nveis pr-gravdico, o que ocorre dentro de algumas semanas aps o parto, existe regresso total ou parcial desses distrbios. Quando as alteraes persistem impem-se a necessidade de tratamento especfico.(13) Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da gestante. A estase resultante da compresso das veias plvicas e da veia cava inferior pelo tero gravdico, associada a diminuio do tnus venoso, causam uma elevao do risco de trombose venosa profunda alm de contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqente em gestantes que se aproximam do termo.(13) VOLUME SANGUNEO O volume sanguneo apresenta um aumento significativo (30 a 50%) e de incio precoce (6 semanas), com pico mximo no segundo trimestre, aumentando lentamente at o termo. Esta elevao apresenta uma variao interpessoal e dependente das caractersticas da gravidez
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(ex: multparas apresentam maior incremento que primparas; gestaes mltiplas experimentam progresso 15% maior).(14) A hipervolemia fisiolgica da gravidez, garante o suporte de oxignio e nutrientes para o feto e protege a me contra os efeitos lesivos da diminuio do retorno venoso, decorrente de compresso uterina durante a gestao e da perda sangunea no parto.(15) Gestantes com volemia inalterada ou pouco aumentada, no perodo da embriognese tm fetos com restrio de crescimento intra-uterino(16). Em gestantes normais e em portadoras de hipertenso arterial crnica h ntida correlao entre a expanso do volume plasmtico e o peso fetal.(17) O volume globular tambm cresce (33%) embora menos acentuadamente que o plasmtico (45%), ocasionando uma discreta reduo da hemoglobina sangunea e do hematcrito, condio conhecida como anemia fisiolgica da gravidez.(14) A Organizao Mundial de Sade considera a concentrao de hemoglobina de 11g/dl como limite inferior aceitvel para a gestante.(8) Embora a concentrao de hemoglobina esteja diminuda, a hipervolemia possibilita a perfuso e a oxigenao dos tecidos. Essas alteraes retornam a valores pr-gravdicos com 6 a 8 semanas aps o parto. CIRCULAO CUTNEA O fluxo sanguneo cutneo est aumentado na gravidez, especialmente nos antebraos, mos e ps. Verifica-se acrscimo de 500ml na circulao cutnea.(8) A vasodilatao gera elevao da temperatura e o aparecimento de eritema palmar. A pele quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratrias superiores esto freqentemente congestas. SNDROME DA HIPOTENSO SUPINA A partir da segunda metade da gestao, estando a paciente em decbito dorsal, existe algum grau de compresso da veia cava inferior que pode produzir queda sbita da presso arterial em associao com a bradicardia vaso-vagal reflexa.(9) Esta combinao provoca lipotmia, nusea, vmitos, tontura, queda do estado geral e at mesmo sncope. O alvio alcanado pela simples mudana de decbito, do dorsal para o lateral preferencialmente esquerdo.(9) Esta combinao provoca lipotmia, nusea, vmitos, tontura, queda do estado geral e at mesmo sncope.
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Captulo
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SISTEMA RENINAANGIOTENSINAALDOSTERONA
Marclio Faraj
CONSIDERAES INICIAIS
A dimenso do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), inicialmente, pode ser mensurada pelo volume de publicaes cientficas existentes em torno do mesmo, sobretudo nos ltimos 50 anos. Na verdade, a sua relevncia peculiar pode ser caracterizada, no mundo mdico, atravs de seu envolvimento marcante na fisiologia e fisiopatologia cardiovasculares. A homeostasia cardiovascular e grande contingente da patologia humana, de forma significante, so moduladas pelas atividades do SRAA, ora em regime de normalidade, ora desdobradas em regime de distrbio: hiperfuno e/ou disfuno.(1) A origem das informaes sobre esse sistema guarda estreita relao com a pesquisa de fator causal e/ou correlacionado com o desenvolvimento da hipertenso arterial sistmica (HAS). Essa inquietante investigao, malgrado remontando centenas de anos passados, comeou a ensejar alguns indcios de validade no incio do sculo XIX, quando a doena renal foi relacionada diretamente com a HAS, porm, sem lastro objetivo na poca, em termos morfofuncionais, capaz de encaminhar ou de confirmar aquelas pistas aventadas. Aps incontveis pesquisas, no final do sculo XIX (1898), agora de modo objetivo, a possvel relao de causa e efeito entre o rgo renal e a doena arterial hipertensiva (DAH) comeou a ser conhecida, atravs do trabalho de Tiegerstedt e Bergman, com a ratificao da presena de um agente vasopressor em extratos renais corticais no purificados
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de coelhos. Esses pesquisadores, injetando o aludido agente na veia de animais, constataram o seu marcante efeito vasopressor. Este evento pode ser considerado, em termos de conhecimento, o embrio do sistema que porvindouramente tornar-se-ia o SRAA.(2) Tiegerstedt e Bergmam denominaram a substncia de renina, salientando tal fato a sua considervel concentrao no tecido renal, todavia no procedendo a caracterizao, na poca, da provvel ao deste agente humoral na patognese da hipertenso arterial. No sculo XX (1934), Goldblatt e colaboradores, investigando a etiologia renal da HAS, fundamentados em trabalhos experimentais adequadamente conduzidos e documentados, demonstraram pela primeira vez o advento de quadro hipertensivo persistente, com a colocao de clamps nas artrias renais de ces.(3) Desta maneira, aps a suspeio inicial do envolvimento renal na patognese da hipertenso arterial, posteriormente sucedeu a descrio da renina, com evidncias concretas da ocorrncia da secreo dessa substncia pelo parnquima renal. Na evoluo de alguns decnios, foi confirmada uma (possvel) hipertenso renovascular, atravs das pesquisas concludas pelo grupo de Goldblatt. Entretanto, ainda continuaram sem elucidaes efetivas, tanto o mecanismo de ao da renina como agente vasopressor, quanto a provvel participao de outras substncias no processo patognico da HAS. Dando continuidade a trilha cientfica, inicialmente pavimentada pelas investigaes de Goldblatt e colaboradores, em l940, BraunMenendez, na Argentina, e Page e Helmer, nos Estados Unidos da Amrica (EUA), descreveram, ao mesmo tempo, uma substncia de origem renal vasopressora, de natureza polipeptdica, denominada pelo grupo argentino de hipertensina e de angiotonina pelos pesquisadores americanos. Num ponto ambos os grupos concordaram: a renina era uma enzima, que, atuando sobre um substrato plasmtico, ensejaria a bioformao de um polipeptdeo, que seria o substrato do agente vasopressor descrito pelos referidos pesquisadores.(4,5) Ato contnuo o desdobrar de cerca de 20 anos de querelas, de intransigncias e tambm de debates cientficos em torno da denominao definitiva do agente vasopressor, cuja primazia era reivindicada tanto pelo grupo argentino quanto pelos pesquisadores americanos, o bom senso, finalmente, prevaleceu, e, no escoar da dcada de cinqenta o sculo passado, a substncia foi rebatizada definitivamente de angiotensina.(1,4,5) Devido sua relevante participao na homeostasia cardiovascular,
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os agentes em meno passaram a ser considerados como integrantes de um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominao de sistema renina-angiotensina (SRA). Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substncia no sangue venoso suprarrenal de ces e macacos, portadora de intensa ao retentora de sdio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim. Posteriormente, essa mesma substncia foi isolada em suprarenal de bovinos. Aps ter sido desvendada a sua estrutura qumica, em 1954, essa substncia passou a ser identificada como aldosterona. Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulao da secreo adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ngio II). Alm disso, Laragh, Gavras e Brunner, pioneiramente, atravs de vrios trabalhos de pesquisa, descreveram as interrelaes do SRA e da aldosterona na homeostasia cardiovascular, com atuao especial no balano do sdio. Assim sendo, em 1958, aps o cortejo de indcios e de evidncias, finalmente o sistema ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).(1,2) Diante dos fatos, a descrio definitiva do SRAA, iniciada em 1898 e concluda em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo mdico, nos ltimos 46 anos, tem testemunhado uma incrvel revoluo proporcionada pelos renovados estudos feitos sobre a atuao humoral e tecidual deste sistema e dos mais variados recursos farmacoterpicos crescentemente disponveis na prtica mdica, objetivando interferir, modulando ou bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.
Figura l - Bioformao Bsica do SRAA
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BASES BIOQUMICAS E FISIOLGICAS
A bioformao do SRAA ficou conhecida, detalhadamente, a partir do final da dcada de cinquenta transata. Na poca, foi patenteado que o desfecho biolgico do sistema em pauta dependia de dois substratos (angiotensinognio e angiotensina I) e de duas enzimas (renina e ECA), para que o advento da ngio II torne-se uma realidade, fato tambm indispensvel para que suceda a secreo adrenal de aldosterona (figura 1).(7-11) A ECA (enzima conversora da angiotensina), evolutivamente, foi muito estudada, assunto que tem sobremodo contribudo para a compreenso do envolvimento do SRAA na fisiologia humana e no desenvolvimento de doenas cardiovasculares. Trata-se de uma enzima metalopeptidase, que atua como uma carboxipeptidase (dipeptidase) sobre inmeros substratos (quadro I), acarretando diferentes aes em diversos tecidos da economia orgnica, fato que j lhe conferiu, alhures, a denominao de enzima promscua.(7-13)
Quadro I - Principais Substratos da ECA *Angiotensina I (ngio I) *Bradicinina *Neurotensina *Encefalina *Dinorfina *Neuroquinina *Hormnio Luteinizante *Substncia P
A propsito, a ECA, em termos cardiovasculares, atua metabolizando tanto a ngio I quanto a bradicinina, evento que se verifica predominantemente ao nvel do leito vascular pulmonar, onde esta enzima foi chamada, inicialmente, de cininase II. Portanto, do ponto de vista fisiolgico, a carboxipeptidase em questo exibe duas aes nitidamente vasopressoras, sendo uma direta (ativao do SRAA) e outra de forma indireta (inativao do sistema calicrena-cinina).(7-15)
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Quadro II - Principais Efeitos Farmacolgicos da Bradicinina

1 - AO SOBRE OS RECEPTORES B1-CININAS * Vasodilatao direta * Produo de IL-1 e de FNT pelos Macrfagos * Algesia * Edema * Espasmo de Musculatura Lisa
2 - AO SOBRE OS RECEPTORES B2-CININAS * Vasodilatao direta e indireta (liberao de xido ntrico) * Reduo de hipertrofia parietal vascular e ventricular * Regulao da composio e volume urinrios
Deve tambm ser assinalada a importncia fisiolgica e na fisiopatologia humana do sistema calicrena-cinina, que apresenta a bradicinina como seu principal agente humoral. Com efeito, a bradicinina, em atividade parcrina, atua sobre dois receptores celulares conhecidos por receptores B1-cininas (especialmente relacionados com a flogose) e B2cininas, produzindo efeitos farmacolgicos marcantes (quadro II).(11-13) Cumpre registrar que os efeitos da angiotensina II, dentro do organismo do indivduo, tambm foram documentados com bastante procedncia, fato que ensejou a compreenso do envolvimento deste polipeptdeo na patognese e fisiopatologia, tanto de significantes tipos de hipertenso quanto da insuficincia cardaca congestiva (ICC) (quadro III). Quadro III - Efeitos (Inicialmente) Atribudos Angiotensina II 1 - Vasoconstrio (principalmente arteriolar)

2 - Secreo de Aldosterona 3 - Secreo do ADH (hormnio anti-diurtico) 4 - Estimulao Simptica
Durante muitos anos, a ngio II foi considerada a nica substncia biologicamente ativa do SRA. Esta impresso atuou influenciando, nos estudiosos do tema, o entendimento acerca do mesmo como um sistema
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hormonal, considerando que os seus dois primeiros componentes, o angiotensinognio e a renina, liberados respectivamente pelos rgos heptico e renal, em ltima instncia, ainda a ECA agindo no leito vascular pulmonar, acarretariam o advento da ngio II, que tem sido considerada como a mais importante substncia efetora do SRA, exercendo as suas aes em rgos-alvo distantes do local de sua bioformao.(8, 10) Com o passar dos tempos, em funo de reiteradas pesquisas encaminhadas acerca do assunto, novas informaes foram adicionadas ao acervo de conhecimentos sobre o SRA. Sem dvida, os aspectos conceituais tradicionais deste sistema, em decorrncia da realizao de estudos muito especializados, com a utilizao de tcnicas de Northern Blotting e ensaios de hibridizao, foram, em vrios pontos, ampliados e/ou corrigidos. Com efeito, houve o reconhecimento da presena e possvel quantificao de RNA-m para renina e angiotensinognio em diversos tecidos, alm dos rgos renal e heptico, onde estes compostos foram inicialmente descritos, outrora. Este fato ensejou a concluso de que outros tecidos, como o miocrdio, os vasos, crebro, glndulas suprarrenais, rgos do aparelho reprodutor, rim, etc, poderiam tambm produzir e secretar compostos angiotensinrgicos.(7- 11) Considerando o estgio atual de conhecimentos em torno do SRA, o mesmo, principalmente atravs da ngio II, pode apresentar aes sistmicas (atividades endcrinas) e locais (atividades parcrinas, autcrinas e intrcrinas) (figura 2).(7- 11) Evolutivamente, renovadas informaes cientficas, sobre o SRAA, foram crescentemente acumuladas, dilatando a complexidade do mesmo, que, sem dvida, um dos mais importantes sistemas envolvidos com a homeostase cardiovascular.
Com efeito, em termos de novidades, j so conhecidos alguns
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peptdios menores, chamados de agentes angiotensinrgicos, que podem mediar relevantes aes perifricas e centrais do SRA. Neste mister, podem ser mencionadas a angiotensina III (ngio III, ou ngio 2-8), angiotensina IV (ngio IV, ou ngio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ngio 1-7), que so tambm biologicamente ativas, oriundas da biotransformao tanto da angiotensina I (ngio I, ou ngio 1-10) quanto da angiotensina II (ngio II, ou ngio 1-8), com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage, tonina, etc (figura 3).(7- 11, 27)
Ademais, foram descritos alguns receptores celulares das angiotensinas, que, acionados pelos mediadores do SRA (principalmente pela ngio II), desencadeiam atividades celulares pertinentes, nos diversos nveis de ao do sistema (figura 2). Os principais receptores celulares do SRA, altamente especficos, so conhecidos por receptor AT1 e AT2, sendo amplamente distribudos no organismo humano, conferindo a ngio II, por conseguinte, marcantes efeitos em diversos tecidos e rgos. Outros receptores celulares de angiotensinas, como o receptor AT4 e o AT1-7, tm, paulatinamente, denotado participao na homeostase cardiovascular.(1, 2,
7-11)
As abrangentes evidncias farmacolgicas denotam que a grande maioria dos efeitos teciduais da ngio II, decorrente de sua interao com o receptor celular AT1 (quadro IV). lcito salientar que o receptor AT1 compreende duas formas, conhecidas por AT1a e AT1b, fato detectado atravs de clonagem homloga e anlise genmica. At o momento, estas formas do receptor celular AT1 no patentearam quaisquer diferenas significantes, do ponto de vista
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fisiolgico, ou farmacolgico.(8 - 10)
Quadro IV - Principais Efeitos (Modernamente) Atribudos ngio II 1 - VASOCONSTRIO Vasos arteriais (resistncia vascular perifrica total) Vasos venosos (vnulas) Arterola eferente renal 2 - RETENO HIDROSSALINA Efeito tubular (ao direta) Secreo de Aldosterona Secreo de Vasopressina Aumento da sede 3 - CRESCIMENTO CELULAR Proliferao de Cardiomicitos Proliferao de micitos parietais vasculares Proliferao de fibroblastos parietais cardacos 4 - MODULAO SIMPTICA CENTRAL E PERIFRICA 5 - ESTRESSE OXIDATIVO Produo de nion superxido 6 - PRODUO DE ENDOTELINAS 7 - INIBIO DA FIBRINLISE Estimulao da PAI-1 8 - ATENUAO DO REFLEXO BARORRECEPTOR
A seu turno, o receptor AT2 um receptor celular primariamente embrionrio. Est envolvido na diferenciao e crescimento celular durante o desenvolvimento fetal e, ainda, este receptor parece mediar a apoptose (morte celular programada). No indivduo adulto, a sua reexpresso verifica-se em decorrncia de traumas ou outras injrias, como
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re-estenose ps-angioplastia coronria com balo, IAM (infarto agudo do miocrdio) e ICC. No homem, a relao dos receptores celulares AT1-AT2 est sob influncia da presso atrial direita e funo ventricular esquerda.(8
- 18)
indubitvel o envolvimento das atividades celulares, mediadas pela ao da ngio II sobre os subtipos de receptores AT1 e AT2, na fisiopatologia da disfuno ventricular, tendo em vista a repercusso da ao ao nvel do receptor AT1 (quadro IV) e no receptor AT2, onde a ao da ngio II (e da ngio 1-7, ngio III, e ngio IV) promove vasodilatao e efeitos inibitrios na proliferao celular (efeitos anti-proliferativos parietais ventriculares e arteriolares).(16- 18) Analisando a evoluo conceitual do SRAA, h duas etapas bem distintas neste processo. Uma abarcaria o conceito que poderia ser tachado de tradicional e a outra envolveria o conceito moderno, considerando os conhecimentos atuais sobre os aspectos funcionais deste sistema. No tocante ao conceito tradicional (figura 4), a sua aluso permite avaliar o dimensionamento da relevncia do SRAA, do ponto de vista da homeostasia cardiovascular.
Por outro lado, abrangendo diversos indcios e conhecimentos j firmados referentes ao tema, o conceito moderno do SRAA retrata a justificada importncia do envolvimento do mesmo, tanto na fisiologia quanto na patologia cardiovascular humana (figura 5).(8- 11)
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interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos que refletem a sua trajetria no organismo humano, alm de considerar sobretudo as mltiplas conotaes que a mesma exibe no aparelho circulatrio, atualmente o seu papel fisiolgico e fisiopatolgico pode ser abarcado, tambm, atravs de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno (figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia cardaca e vascular.
A aldosterona, que um mineralocorticide, foi descrita incialmente envolvida, do ponto de vista fisiolgico, com o metabolismo do sdio e, consequentemente, com participao especial na regulao hidroeletroltica do organismo. Portanto, no transcurso de algumas dcadas, esta substncia permaneceu ostentando este perfil tradicional, no tocante fisiologia cardiovascular, sobretudo em face sua conexo com o SRA,

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tendo em vista que a sua secreo plasmtica, a partir do crtex adrenal, foi relacionada com a ao da ngio II neste local, ato contnuo a ativao deste sistema (figura 6).(1, 2, 7) No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiolgico de um tipo de hipertenso arterial (formao tumoral produtora de aldosterona na cortical suprarrenal) dependente da elevao plasmtica sustentada desse mineralocorticide (hiperaldosteronismo primrio), ao passo que foi ratificada a participao dessa substncia na fisiopatologia de entidades clnicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose heptica descompensada, sndrome nefrtica, carcinomatose peritonial, etc, fato atribudo a uma adaptao fisiopatolgica, caracterizada pela vigncia de hipofluxo (hipoperfuso) renal sustentado, aferido no ambiente do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolrio, a ativao do SRAA (hiperaldosteronismo secundrio).(6, 7) BASES DA FARMACOTERAPIA ATUAL DO SRAA
Na proporo em que o papel inusitado do SRAA tem sido renovadamente patenteado, sobretudo do ponto de vista da patologia cardiovascular humana, algumas tentativas farmacoterpicas tambm tm sido realizadas, por inmeros pesquisadores, objetivando modular o SRAA. A saralasina foi um dos primeiros agentes farmacolgicos empregados neste mister, contudo, por ter enredado diversos problemas farmacocinticos, esta droga no obteve o xito esperado no mbito da teraputica, tendo sido, consequentemente, o seu uso h muitos anos abandonado, na prtica mdica. A demonstrao do primeiro inibidor da ECA (IECA) ocorreu, em 1975, com a descoberta do captopril, fato que propiciou, posteriormente, o aparecimento de novos componentes, tambm integrados na prtica mdica como IECA, denominados, sucessivamente, de enalapril e lisinopril. vlido salientar que o brasileiro Ferreira, em 1965, foi o responsvel pela descoberta do composto que, mais tarde, originaria a pesquisa e o desenvolvimento do primeiro IECA. Com efeito, este pesquisador observou a presena, no veneno da serpente Bothrops jararaca, de um fator com propriedade para potencializar a ao (hipotensora) da bradicinina. Em 1968, tambm foi demonstrado que o veneno botrpico apresentava polipeptdios capazes de inibir a ECA. A ulterior constatao de que a ECA era, ao mesmo tempo, a cininase II, foi uma questo pura e simplesmente de tempo.(7 13, 15 - 22)
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Desta forma, num determinado momento da historiografia do SRAA, ficou denotada a eficcia dos IECA no tangente modulao farmacoterpica deste sistema. Esta comprovao descerrou uma nova quanto promissora era do tratamento da HAS, considerando que os IECA, em termos de efeitos farmacolgicos, do ponto de vista de agente anti-hipertensivo, exibiam a propriedade de inibir a ativao de um sistema nitidamente vasoconstritor (SRAA) e, simultaneamente, promover a desrepresso da atividade de um sistema, obviamente vasodilatador (sistema calicrena-cinina), fato que veio caracterizar as bases efetivas de sua propalada farmacodinmica (figura 7). verdade que ainda no est claramente definido, se os efeitos farmacolgicos dos IECA podem ser elucidados completamente, por conta de suas aes sobre o SRA. Em face da ECA ser a mesma carboxipeptidase (cininase II), responsvel pela biodegradao da bradicinina, a ao dos IECA tanto atua inibindo a formao da ngio II, quanto tambm aumenta a sobrevida e, por conseguinte, as atividades parcrinas das cininas, fato que enreda a elevao da biossntese de prostaglandina mediada pela bradicinina.(21 - 25) Ademais, vlido assinalar que potencializao da cinina pode ser to importante quanto a supresso da ngio II, na mediao dos efeitos farmacolgicos dos IECA. A propsito, em muitos modelos experimentais de insuficincia cardaca, os IECA exercem efeitos favorveis no processo de remodelao cardaca e na sobrevida, fato que ainda no foi observado, de modo definitivo, com o uso de agentes antagonistas de receptores AT1 da ngio II neste mister, tanto quanto esta vantagem dos IECA anulada pela co-administrao de antagonista da bradicinina.(14, 15, 22 - 26) Em funo da crescente importncia dos IECA, em termos de
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teraputica cardiovascular, houve grande motivao no tocante s pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo, que rapidamente passaram a ser empregados na prtica mdica (quadro V).(22) Quadro V - Classificao Farmacolgica dos IECA 1 - GRUPO SULFIDRIL Captopril 2 - GRUPO CARBOXIL Enalapril Lisinopril Cilazapril Ramipril Benazepril Trandolapril Perindopril Quinapril 3 - GRUPO FOSFINIL Fosinopril H algum tempo, j esto sendo empregados na teraputica cardiovascular, os antagonistas, ou bloqueadores, dos receptores AT1 da ngio II (quadro VI), visando inicialmente o tratamento da HAS, tanto quanto indicados, posteriormente, para a farmacoterapia da ICC. Essas drogas receberam a denominao de ARA (antagonistas dos receptores de angiotensina), ou de SARA (antagonistas seletivos dos receptores de angiotensina).(25 - 27) Quadro VI - Principais Antagonistas dos Receptores AT1 Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan
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Sem embargo, o bloqueio farmacolgico do receptor AT1 propicia a elevao plasmtica da ngio II, cujas consequncias clnicas potenciais ainda no esto efetivamente elucidadas. Entretanto, pelo menos duas consequncias, teoricamente, podem suceder com a elevao sustentada da ngio II. Assim sendo, em face alta especificidade dos bloqueadores da ngio II concernente ao receptor AT1, a primeira consequncia seria traduzida pelo prprio aumento da concentrao plasmtica da ngio II, fato que enredaria uma estimulao sustentada (agonismo farmacolgico) dos receptores AT2 , retratando uma possvel ao (teraputica) benfica destes agentes farmacolgicos, porquanto h evidncias de que os receptores celulares AT2 estariam relacionados com efeitos parietais antiproliferativos (e vasodilatadores). A outra consequncia, relacionada com o aumento plasmtico da ngio II, decorrente do bloqueio dos receptores AT1, seria o advento de um efeito rebote, refletido pela elevao da presso arterial, ato contnuo a suspenso, na terapia, do antagonista do receptor AT1. oportuno enfatizar que, at o momento, ainda no houve nenhum registro deste aventado efeito rebote.(21 - 28) J foi demonstrada a produo de aldosterona fora da cortical das suprarrenais. Este fato foi evidenciado no corao e parece existir tambm, no crebro, um sistema capaz de produzir aldosterona, fisiologicamente marcante.(29) No eplogo dos anos oitenta, mais um papel sobremodo importante da aldosterona, em termos de fisiopatologia cardiovascular, foi marcantemente denotado, relacionando a hiperaldosteronemia secundria, observada na ICC, com o desenvolvimento da fibrognese intersticial e perivascular parietal cardaca, agravando evolutivamente a disfuno ventricular sistlica. Desta maneira, no cardiopata crnico, cursando com o quadro de insuficincia cardaca, j com significante comprometimento ventricular, a aldosterona (cardaca) atuaria sobre os fibroblastos intersticiais do rgo cardaco, promovendo a sua ativao, com a conseqente produo anormal de fibras colgenas, fato que teve o condo de inaugurar a era conceitual moderna da aldosterona (figura 8).(26 -28) Na verdade, conquanto tenha uma ao direta sobre a sntese de colgeno pelos fibroblastos cardacos, a aldosterona tambm promove uma potenciao das propriedades fibrognicas da ngio II. Os receptores AT1 localizados na clulas ventriculares seriam modulados atravs da ao da aldosterona.(29, 30) Com efeito, aps a ocorrncia de infarto do miocrdio, no posterior remodelamento ventricular, a elevao da ngio II cardaca associa-se a
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um aumento da produo local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo tempo, elevao da secreo desse mineralocorticide pela cortical adrenal. A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrognese parietal cardaca de forma direta e indiretamente, atravs da estimulao da transcrio dos receptores celulares AT1.(30)
CONSIDERAES FINAIS
A compreenso da dimenso fisiolgica do SRAA tem palmilhado crescente multiplicao nos ltimos tempos. Este fato vlido concernente aos componentes deste sistema e acerca de seus significados conceituais, tradicional e moderno, no contexto da homeostasia cardiovascular (quadro VII).(8 12, 27)
Quadro VII Evoluo Conceitual do SRAA
COMPONENTES
CONCEITO TRADICIONAL
CONCEITO MODERNO Angiotensinognio; ngio I; ngio II Renina; ECA; Quimase; Cage, Tonina; Prolil-endopeptidase; Aminopeptidases ngio II; Aldosterona; ngio 1-7; ngio III; ngio IV
Substratos
Angiotensinognio; ngio I
Enzimas
Renina; ECA
Agentes Efetores
ngio II; Aldosterona
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O SRAA continua a ser ampla e constantemente estudado, em funo de sua conexo patognica com grande nmero de afeces humanas. Renovadamente, fatos novos so adicionados ao acervo singular desse sistema, que respalda, direta ou indiretamente, a patogenia e/ou a fisiopatologia da sndrome metablica, da disfuno endotelial, da hipertrofia ventricular, da aterosclerose, da fibrose orgnica, da apoptose, etc.(1, 27) Atualmente, notria a relevncia farmacoterpica da modulao e/ou do bloqueio do SRAA, principalmente no tocante ao tratamento de paciente ostentando HAS e ICC e nos portadores de Diabetes Mellitus, fato lastreado pela medicina baseada em evidncias (MBE), atravs de inmeras publicaes cientficas, nos ltimos dois decnios.(27)
Quadro VIII - BENEFCIOS CONFERIDOS PELOS IECA, ARA e BLOQUEADORES DA ALDOSTERONA 1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSO Controle da sintomatologia Modulao do Simptico Regresso da hipertrofia ventricular esquerda Reduo da taxa de mortalidade 2 - NA TERAPIA DA ICC Alvio da sintomatologia Reduo das internaes hospitalares Reduo da velocidade de deteriorao parietal cardaca Reduo da taxa de mortalidade 3 - NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS Nefroproteo: Reduo da proteinria Aumento da captao perifrica da glicose Reduo da taxa de mortalidade
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Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em doses adequadas, so recursos farmacoterpicos de indispensvel utilidade no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).(27 - 43) (quadro VIII). ponto pacfico o notvel destaque conferido as implicaes fisiolgicas e fisiopatolgicas do SRAA dentro da economia orgnica. Este fato tem sido licitamente reconhecido, em funo dos progressivos conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a contribuio cientfica outorgada pelo sistema em meno, mormente no tocante a compreenso das doenas cardiovasculares, considerando, ainda, as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal conjunto de fatos tem o condo de dividir a medicina contempornea, de maneira inequvoca, nas eras pr e ps-advento do sistema reninaangiotensina-aldosterona.
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Captulo
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Fisiologia Bsica da Membrana Mitocondrial

Ubirajara Fernandes Valladares
Todos os seres vivos necessitam de suprimento contnuo e estvel de energia para a manuteno de seus processos vitais. No organismo humano ela obtida atravs da oxidao controlada dos alimentos ingeridos, e que tem como subprodutos gs carbnico e gua. Essa oxidao, principalmente das molculas de glicose e cidos graxos, libera energia que, no podendo ser utilizada diretamente pelas clulas, armanzenada em ligaes qumicas de alta energia no ATP ou Trifosfato de Adenosina. O ATP um trinucleotdeo constituido pela base adenina, pelo acar ribose e por trs fosfatos. A energia fica armazenada nas ligaes existentes entre os dois ltimos fosfatos da molcula.
Fig.1 - Molcula de ATP
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Quando necessrio, o ATP convertido em ADP (Difosfato de Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que ento utilizada pela clula em suas reaes. As molculas de ATP so, assim, os reservatrios ou moedas energticas da clula. Parte do processo de liberao da energia dos alimentos e seu armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas mitocndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grnulo). A etapa citoplasmtica, chamada gliclise no necessita de oxignio e tem baixo rendimento energtico, produzindo um saldo de duas molculas de ATP para cada molcula de glicose oxidada. Isto representa rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial disponvel. A etapa mitocondrial, aerbica, compreende vrias etapas e reaes chamadas em conjunto de Respirao Celular. Tem alto rendimento e produz saldo de 36 molculas de ATP para cada molcula de glicose oxidada. A mitocndria capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida na glicose. Os outros 50 % so dissipados como calor, que ajuda a manter a temperatura corporal nos seres homeotrmicos.(1,2) ORIGEM DA MITOCNDRIA
Fig. 2 Origem possvel das mitocndrias
Acredita-se que os primitivos seres eucariontes (os que possuem ncleo celular verdadeiro) surgiram h cerca de 1,4 bilhes de anos. Esses seres eram anaerbicos e fagocitavam bactrias como as cianobactrias, que j possuiam a capacidade de realizar respirao aerbica.
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Segundo a teoria da endosimbiose (endo=dentro + simbiosis=relao) proposta por Lynn Margulis (*) um organismo eucarionte e anaerbico (fig.2) fagocitou uma bactria aerbica que, escapando dos mecanismos digestivos da clula, estabeleceu com ela uma relao permanente de simbiose: desse modo o eucarionte ganhou capacidade de sintetizar ATP , ficando melhor adaptado a um meio cada vez mais rico em oxignio, e a bactria proteo, nutrientes e um meio estvel . A perpetuao dessa simbiose provavelmente foi a origem das mitocndrias. As bactrias e as mitocndrias tm diversos pontos em comum que reforam esta hiptese, como por exemplo: o DNA mitocondrial circular como o das bactrias; a membrana externa da mitocndria parecida com a membrana plasmtica dos eucariontes e a membrana interna tem semelhanas com a bacteriana. Tambm as mitocndrias tm um sistema de reproduo prprio como o das bactrias.(1-6) ESTRUTURA DAS MITOCONDRIAS A primeira observao sobre as mitocndrias foi feita em 1894 por Altmann, que as denominou bioblastos e sugeriu sua relao com a oxidao celular, mas somente a partir de 1950, com a inveno do microscpio eletrnico, foi possvel conhecer mais sobre a estrutura dessa organela. As mitocndrias tm, em geral, forma arredondada ou alongada, com aproximadamente 0,5 micrmetros de dimetro e vrios micrmetros de comprimento. Seu nmero proporcional atividade metablica da clula. (uma clula tpica contm aproximadamente 2000 mitocndrias, que ocupam cerca de 20% de seu volume).
Fig.3 Membranas Mitocondriais(7)
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Tm volume varivel que se altera de acordo com a atividade metablica. Sua localizao no fixa, mas geralmente situam-se prximas aos locais onde h grande consumo de energia, como por exemplo, a poro inicial do flagelo do espermatozide ou prximas s estruturas contrteis do msculo cardaco. A microscopia eletrnica mostra que a mitocndria formada por duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa, que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginaes para o interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais. A espessura dessas membranas de aproximadamente seis nanmetros. Entre essas duas membranas existe o espao intermembranas, que mede de seis a oito nanmetros. A membrana interna delimita outro compartimento que contm a matriz mitocondrial, substncia semelhante ao gel, e que contm, alm de elevada concentrao de enzimas, material gentico, substratos, ons, etc. A membrana externa lisa e sua face externa est em contato com o citosol, sendo permevel a ons, metablitos, CO2, O2, ATP , ADP e a diversos polipeptdeos, sua composio qumica e estrutural assemelha-se da membrana plasmtica celular (bicamada lipdica). A permeabilidade deve-se principalmente presena de grandes protenas embebidas na bicamada fosfolipdica. Essas protenas, chamadas Porinas, formam canais inicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de molculas com at 20 ngstroms de dimetro para o espao intermembranas(7).
Fig.4 Membrana Mitocondrial Externa
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Na membrana externa tambm so encontradas enzimas que participam do processo de sntese dos lipdios mitocondriais, e outras que transformam lipdios em substncias que so posteriormente metabolizadas na matriz. A Membrana interna, contrastando com a membrana externa, altamente impermevel a ons e substratos, facilitando a penetrao de certas substncias e dificultando a passagem de outras. livremente permevel somente ao oxignio, CO2 e gua. Tem grande contedo protico (cerca de 75 % de protenas) e rica em cardiolipina, um fosfolipdio que contribui para essa impermeabilidade ao dificultar a passagem de ons, que se em altas concentraes na matriz mitocondrial, poderiam interferir na sntese de ATP . Apresenta numerosas cristas que ampliam em muito sua rea de contato com a matriz, caracterstica que aumenta a eficincia das reaes qumicas que ocorrem em sua superfcie. O nmero de cristas varia com a atividade metablica da clula. A superfcie interna dessa membrana est em contato com a matriz mitocondrial e tem um grande nmero de pequenas partculas em forma de raquete chamadas de corpsculos elementares. As principais estruturas existentes na membrana interna so os complexos enzimticos que formam a cadeia respiratria e a protena F1F0 ATP Sintase presente nos corpsculos elementares.
Fig.5 - Cristas da membrana interna que aumentam sua superfcie de contato com a matriz
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A cadeia respiratria, um complexo de protenas em seqncia, faz o transporte dos eltrons liberados durante a oxidao dos substratos derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte utilizada para bombear prtons (H+) para o espao intermembranas, criando um gradiente eletroqumico entre esse espao e a matriz A F1F0 ATP Sintase faz a sntese do ATP a partir do ADP e nions fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratria.
Fig.6 Mecanismo Oxidativo e Eletroltico Transmembrana
O transportador de eltrons NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo) capta os eltrons liberados durante o processo oxidativo dos alimentos na matriz mitocondrial e os entrega cadeia respiratria. A energia liberada pelos eltrons durante sua passagem por essa cadeia utilizada para bombear prtons (H+) para o espao intermembranas. Como a membrana mitocondrial interna altamente impermevel a ons, forma-se um gradiente eletroqumico de prtons entre o espao intermembranas e a matriz. Esses prtons tendem a entrar na matriz movidos por esse gradiente, mas o nico caminho possvel atravs de um canal inico especfico para prtons existente na protena F1F0 ATP Sintase. Ao passarem pela F1F0 ATP Sintase os prtons cedem parte de sua energia que utilizada por essa protena para sintetizar ATP . Vimos que a membrana mitocondrial interna altamente impermevel maioria dos substratos existentes no espao intermembranas.
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Para transport-los at a matriz, existem complexos proticos inseridos nessa membrana, e que funcionam como poros especficos para determinadas substncias. Nas membranas mitocondriais existem tambm canais inicos e complexos proticos que fazem o transporte de ons, ATP , ADP , cidos Graxos, substratos como o Malato e Fumarato e inmeras outras substncias entre o citosol, espao intermembranas e a matriz mitocondrial. A matriz preenche o espao formado pela membrana interna. Tem caractersticas de gel (cerca de 50% de gua) e contm, alm das muitas enzimas necessrias oxidao dos substratos derivados dos alimentos, o DNA mitocondrial, RNA, ribossomos, material protico em forma de grnulos, clcio, magnsio, cofatores, ons inorgnicos, oxignio dissolvido, CO2, protenas transportadoras, produtos intermedirios do Ciclo de Krebs, etc. Devido s inmeras invaginaes da membrana interna, nenhuma parte da matriz fica muito longe de sua superfcie. Isso permite que os substratos dissolvidos na matriz alcancem rapidamente os complexos proticos e sistemas transportadores existentes nos corpsculos elementares existentes na membrana interna.
Fig.7 Transporte de Substratos Transmembrana
na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqncia de reaes enzimticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A, produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos. Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e so oxidados progressivamente, formando dixido de carbono e gua. Durante o processo
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h liberao de eltrons, capturados pelas protenas transportadoras NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo) e FAD (Flavina Adenina Dinucleotdeo) e transportados cadeia respiratria, onde cedero a energia necessria sntese de ATP .(8-19)
SUBSTRATOS DERIVADOS DOS ALIMENTOS (Acetil-CoA)
Citrato
Oxalacetato NADH CO2 Malato CO2 Fumarato FADH2 Succinato
Isocitrato
NADH
alfa-cetoglutarato
NADH
Succinil-CoA
GTP (ATP)
Fig.8 - Ciclo de Krebs
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Captulo
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FISIOLOGA APLICADA DE LOS TBULOS EN T Y DEL RETCULO SARCOPLASMTICO

Alicia Mattiazzi Cecilia Mundia-Weilenmann Leticia Vittone
La contraccin de cada clula del msculo cardaco o miocito, es consecuencia de un conjunto de fenmenos que comienzan en la superficie de la clula, en la membrana celular o sarcolema, con la despolarizacin de la misma (potencial de accin), y culmina en el interior del miocito, con la contraccin, fenmeno que ocurre a nivel de los miofilamentos. A este proceso, que tiene como nexo y principal protagonista al ion Ca2+, que aumenta en el citoplasma luego del potencial de accin para unirse a las protenas contrctiles, se lo denomina acoplamiento xcito-contrctil (AEC).
Figura 1: Ultraestructura de la clula miocrdica. Las miofibrillas estn ordenadas en paquetes de filamentos gruesos y finos. El retculo sarcoplasmtico es una red de tbulos anastomosados entre s que envuelven a las miofibrillas. El extremo de los tbulos se dilata, formando las cisternas terminales prximas a los tbulos transversales o tbulos en T. Estos ltimos son invaginaciones del sarcolema. Las mitocondrias estn situadas debajo del sarcolema y entre las miofibrillas.
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Luego de la contraccin, el Ca2+ citoslico elevado, desciende, con lo que se produce la relajacin. Tanto la membrana celular y las invaginaciones de la misma que conforman los tbulos en T, como el retculo sarcoplasmtico (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales en el AEC y la relajacin miocrdicas, que describiremos a continuacin (Figura 1). SARCOLEMA Y TBULOS T. DESCRIPCIN GENERAL La membrana celular del miocito cardaco, presenta invaginaciones que se introducen profundamente en el interior de la clula, llamadas tbulos transversales o tbulos en T. Por fuera de esta membrana, se encuentra la denominada membrana basal o glicoclix, compuesta fundamentalmente por glicoprotenas y mucopolisacridos. Esta membrana acompaa a la membrana celular en sus invaginaciones hacia el interior de la clula. El sistema sarcolema-glicoclix, posee sitios cargados negativamente, con gran afinidad por el ion Ca2+. El Ca2+ unido a estos sitios, juega un papel fundamental en el proceso de AEC, alimentando dos vas de entrada del ion a la clula: a) Una va principal, los canales de Ca2+, o canales L, situados en el sarcolema.(1) Estos canales son operados por voltaje, es decir, se abren o activan cuando la membrana se despolariza a aproximadamente -40 mV y se inactivan luego lentamente, comportamiento por el que se les denomina canales de tipo L (Long lasting current o corriente de larga duracin). La entrada de Ca2+ por los canales L ocurre durante la fase 2 o meseta del potencial de accin y representa la principal corriente despolarizante de esta fase (ICa). Estos canales son sensibles a las dihidropiridinas (DHPs), por lo que tambin se denominan receptores de dihidropiridinas (DHPR). La mayor parte de las DHPs actan como bloqueantes de los canales de Ca2+ o antagonistas (como por ej., la nifedipina, la nisoldipina y la nitrendipina), en tanto que algunas DHPs, actan como agonistas (como por ejemplo el enantimero () del Bay K 8644 ). Los agonistas clcicos prolongan el tiempo de apertura del canal, aumentando as la entrada de Ca2+ a la clula.(2) Los canales de Ca2+ son complejos proteicos multimricos formados por cinco unidades (a1, a2, b, g, d), que son codificadas por genes separados. La subunidad a1 contiene el poro por el que entra el Ca2+ y los sitios de unin para los antagonistas y agonistas clcicos y contendra adems los sitios de unin de la protena kinasa A (PKA), de la protena quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) y de la protena quinasa C (PKC).(3-5) Las subunidades a2, b, g y d, tienen propiedades regulatorias. La
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subunidad g, slo se expresa en el msculo esqueltico. La inactivacin de los canales es dependiente del potencial de la membrana, del tiempo y del Ca2+ intracelular.(6) Esta ltima dependencia puede proveer de una suerte de mecanismo de retroalimentacin negativo, que controle y limite la entrada de Ca2+ a la clula. El Ca2+ que entra a la clula a travs de la va ICa, se unira a la calmodulina y ejercera localmente un efecto inactivador sobre el propio canal, antes de formar parte del Ca2+ citoslico global,(7) (Figura 2). Coexistiendo con esta inactivacin del canal, tambin dependiente de Ca2+ y calmodulina, se describe adems una facilitacin de la corriente de Ca2+ del canal, que estara producida por una fosforilacin dependiente de CaMKII (Figura 2).(8) Los canales de Ca2+, tambin se activan (aumentan la probabilidad de apertura del canal) cuando por estimulacin -adrenrgica, se fosforilan por la subunidad cataltica de la PKA.(9)
Figura 2: Inactivacin y facilitacin de canal de Ca2+ tipo L. En reposo, el canal de Ca2+ est cerrado con la calmodulina (C - N) unida del lado citoslico del extremo carboxilo terminal. Cuando se despolariza la membrana, ocurre la activacin y el influjo de Ca2+. El Ca2+ que entra se fija a la calmodulina y provoca la inactivacin del canal. Pero adems la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) fosforila el canal, enlenteciendo la inactivacin y causando la facilitacin de la corriente de Ca2+. P: sitio de fosforilacin.
b) Una segunda va de entrada de Ca2+ a la clula, es el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), tambin situado en el sarcolema, cuya funcin principal es la de extruir 1 in Ca2+ de la clula intercambindolo por 3 iones Na+ que introduce a la misma (modo directo o forward del intercambiador), pero que tambin puede funcionar en sentido inverso, introduciendo Ca2+ a la clula y extruyendo Na+(10, 11) (Figura 3). El NCX es un transportador electrognico(12), por lo que la direccin con la que funciona instante a instante durante el ciclo cardaco, depende
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del potencial de membrana y de las concentraciones de Na+ y Ca2+ a ambos lados de la misma. En condiciones normales el NCX acta sacando Ca2+, durante la mayor parte del potencial de accin, constituyndose en un mecanismo importante para la relajacin miocrdica.(13) En condiciones especiales de aumento del Na+ intracelular, como ocurre en la insuficiencia cardaca, o al comienzo de la reperfusin, luego de un perodo de isquemia, el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de accin y contribuir a la entrada de Ca2+ a la clula(14,15). Esta entrada de Ca2+ podra resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitara la disfuncin sistlica, contribuira tambin a una cada ms lenta del Ca2+ durante la relajacin y a una disfuncin diastlica.
Figura 3: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye de la clula un ion Ca2+ en contratransporte con 3 iones Na+, cuando acta en su modo directo. En su modo revertido el intercambiador permite el influjo de Ca2+.
RETCULO SARCOPLASMTICO: DESCRIPCIN GENERAL El retculo sarcoplasmtico (RS) (Figura 1), es el principal reservorio 2+ de Ca del miocito y su principal funcin es la liberacin y secuestro de Ca2+ hacia y desde el citosol, respectivamente, de modo que interviene en los dos procesos fundamentales que acabamos de mencionar, el AEC y la relajacin. El RS est formado por un conjunto de tbulos anastomosados entre s, que envuelven como un manguito a las miofibrillas (Figura 1). Estos tbulos, orientados longitudinalmente, se anastomosan en su parte central y se dilatan en los extremos, para formar cisternas terminales, orientadas transversalmente. Las cisternas aparecen a uno o ambos lados de los tbulos en T, ntimamente asociados a su superficie, constituyendo las denominadas diadas, que son las estructuras ms frecuentes en el msculo cardaco, o triadas, si son dos a cada lado, que son ms frecuentes en el msculo
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esqueltico. A nivel de las cisternas del RS, se encuentran los denominados receptores de rianodina (RyR).(16) Estas son estructuras proteicas muy complejas, denominadas as por su afinidad con el alcaloide rianodina, que han sido purificadas e identificadas como los canales liberadores de Ca2+ del RS (Figura 4). Los RyR tienen un dominio citoplasmtico, compuesto por cuatro unidades polipeptdicas, a la manera de un trbol de cuatro hojas, y un dominio de transmembrana, que representara la porcin del RyR que forma el canal de Ca2+. Cada unidad del RyR tiene un sitio donde se fija el Ca2+, y uno donde se fija la rianodina. Posee adems sitios de unin a distintos ligandos, que regularan su funcin.(17) Cada unidad est adems asociada a una protena denominada FKBP12.6, por ser capaz de unirse a una droga llamada FK506, que regulara la actividad del canal. FKBP12.6, tambin llamada calstabin2, estabilizara el canal, reduciendo la prdida de Ca2+ por el mismo en distole.(18) Las membranas del RS poseen adems otra protena, la Ca2+-ATPasa o bomba de Ca2+del RS, (tambin denominada SERCA2, sigla del ingls que significa Sarcoplasmic (Endoplasmic) Reticulum Calcium ATPase, isoforma 2), que secuestra Ca2+activamente desde el citosol al RS.
Figura 4: Estructura del canal de rianodina (RyR). P: sitio de fosforilacin. PP1 y PP2a: protenas fosfatasas. PKA: protena quinasa. mAKAP: protena de anclaje de la PKA muscular. FKBP 12.6 o Calstabin 2: Protena estabilizante del RyR. Modificado de: (38).
ACOPLAMIENTO XCITO-CONTRCTIL Y RELAJACIN MIOCRDICOS La Figura 6 es un esquema del AEC en el msculo cardaco. Luego del estmulo, la membrana se despolariza por la entrada de sodio (Na+) a travs de los canales rpidos de Na+. A partir de los 40 mV, se abren los canales
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lentos de Ca2+ tipo L. El Ca2+ entra a la clula a travs de dichos canales, durante el plateau o meseta del potencial de accin. El Ca2+ que entra y origina la corriente de Ca2+ (ICa), produce la liberacin de ms Ca2+ del RS, a travs de los RyR. Este fenmeno se denomina liberacin de Ca2+ inducida por el Ca2+. La liberacin de Ca2+ inducida por el Ca2+ es facilitada por la disposicin de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del RS. El Ca2+ es liberado en cuantos que se denominan chispas o en ingls sparks, por la manera que se ven con la microscopa de fluorescencia. Las sparks se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento de Ca2+ citoslico global, que es el que finalmente, al unirse a las protenas contrctiles, produce la contraccin.(21) El Ca2+ aumentado en el citosol se une a la troponina C (TnC). La unin del Ca2+ a la TnC libera una inhibicin preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la interaccin de las dos protenas contrctiles fundamentales, la actina y la miosina. El Ca2+ acta entonces, no como un activador de la contraccin, sino como un des-represor. A este conjunto de fenmenos que comienzan a nivel del sarcolema con la despolarizacin de la membrana y finalizan a nivel de los miofilamentos, con la contraccin, se lo denomina acoplamiento xcito-contrctil o AEC. El anlisis del AEC indica que la esencia del latido cardaco consiste fundamentalmente en una circulacin organizada, cclica del Ca2+ desde y hacia el RS. El aumento de Ca2+ citoslico es transitorio y se denomina transient de Ca2+. En condiciones normales, virtualmente todo el Ca2+ que entra a la clula, lo hace a travs de los canales de tipo L. La entrada de Ca2+ a travs del NCX, trabajando en su modo revertido, es poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de accin. La transitoriedad del aumento de Ca2+ (transient de Ca2+), se debe a que el Ca2+ liberado por el RS, es recapturado por el RS, a travs de la SERCA2. Este descenso del Ca2+ citoslico producido por la SERCA2 es el responsable de un porcentaje importante de la relajacin. El porcentaje restante est a cargo del modo forward o directo del NCX, que saca de la clula el Ca2+ que entra a travs de los canales de tipo L. De esta manera, la clula no se sobrecarga Ca2+. La proporcin relativa en que la SERCA2 y el NCX contribuyen a la relajacin, es variable de acuerdo a las especies. En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90% a la cada del Ca2+ citoslico que lleva a la relajacin y el NCX al 9 %. El pequeo porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar slow guys: La Ca2+-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el conejo y en el hombre, la relacin es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2
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Figura 6: Esquema del acoplamiento xcito-contrctil. La entrada de Ca2+ por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplasmtico (RS) a travs del canal de liberacin de Ca2+ (receptor de rianodina, RyR). El Ca2+ liberado se une a la troponina C de los miofilamentos (MF) y produce la contraccin. Parte del Ca2+ es extrudo de la clula por el intercambiado Na+/ Ca2+ (NCX), pero la mayor parte es retomado por el RS a travs de la Ca2+-ATPasa del RS (SERCA2). Esta enzima est regulada por 2+ la fosfolamban. La Ca2+ ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento del Ca diastlico.
% respectivamente.(22) Ambos sistemas (SERCA2 y el NCX ), compiten por el Ca2+ citoslico. Si la SERCA2 est activada por la fosforilacin de la PLB, por ejemplo, la velocidad de secuestro de Ca2+ aumentar y el Ca2+ secuestrado en el RS aumentar en relacin al que se extruye fuera de la clula. Esto provocar, no slo un aumento de la velocidad de relajacin, sino tambin de la carga del RS y por lo tanto del Ca2+ liberado para la prxima contraccin.(20) LA PLB Y LA REGULACIN DE LA RELAJACIN Y CONTRACTILIDAD MIOCRDICAS El rol funcional de la PLB fue dilucidado a travs del uso de animales transgnicos y modelos de ratones con ablacin gnica (gene knockout (KO) mouse models). El gen murino de la PLB fue ablacionado por recombinacin homloga de clulas embrionarias madres o pluripotenciales (stem), generndose ratones deficientes en PLB (PLBKO). Estos ratones no se diferencian a nivel morfolgico e histolgico, de las ratones silvestres controles (wild type, WT).(23) Estudios bioqumicos comprobaron que la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ estaba significativamente aumentada en los corazones PLBKO comparados con los WT. Estos hechos son compatibles
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con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la modulacin funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones de la funcin mecnica y de los transients de Ca2+ en miocitos cardacos aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y cada del transient de Ca2+ intracelular(24) (Figura 7). Estos ratones PLBKO tenan adems una mayor carga de Ca2+ en el RS. El estado de hipercontractilidad de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observ tambin a nivel del rgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del animal entero, en los que la contractilidad se evalu a travs de catteres intraventriculares y ecocardiografa.(23, 25, 26)
Figura 7: Efecto de la fosforilacin de la fosfolamban (PLB) y de la alteracin de la relacin SERCA2/PLB sobre la contractilidad miocrdica. La fosforilacin de PLB (A) impide el efecto inhibitorio que la PLB ejerce sobre la SERCA2 y aumenta la retoma de Ca2+ por el RS. Esta situacin se asocia a un aumento de la fuerza desarrollada y a una aceleracin de la relajacin (lnea punteada). Lo mismo sucede cuando se produce la ablacin de PLB (B), las SERCA2 estn desrreprimidas por la
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falta del inhibidor fisiolgico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce una sobreexpresin de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ disminuye as como el secuestro de Ca2+ por el RS. Esto se acompaa por una disminucin de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajacin (lnea punteada).
En resumen, la ablacin de la PLB se asoci con un significativo aumento de la contractilidad, observado a nivel celular y a nivel del rgano y del animal intacto. Por otro lado, en animales con sobreexpresin de PLB, se observ una disminucin de la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+. Las propiedades contrctiles de estos animales con sobreexpresin de PLB, fue opuesta a la de los PLBKO. Comparados con los controles WT, los miocitos de estos animales presentaban una menor contractilidad y una menor amplitud y velocidad de cada del transient de Ca2+.(27) Estos hallazgos son consistentes con una menor afinidad de la SERCA2 por el Ca2+. La menor contractilidad y relajacin que presentan los animales que sobreexpresan PLB, desaparece sin embargo, luego de la estimulacin -adrenrgica. Los resultados obtenidos a travs de la aplicacin de la ingeniera gentica, revelan el papel de la PLB en la regulacin de la actividad de la SERCA2, adems de la importancia de la relacin estequiomtrica entre PLB y SERCA2, en la determinacin de la contractilidad y la relajacin miocrdicas. Esta relacin puede estar alterada en distintas patologas y ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones de la contractilidad y relajacin observadas en las mismas. Por otra parte, es de suma importancia adems, la regulacin de esa interaccin PLB/SERCA2, a travs de la fosforilacin de la PLB. Esta fosforilacin se hace fundamentalmente a travs del sistema b-adrenrgico. LA REGULACIN b-ADRENRGICA DE LA CONTRACTILIDAD Y LA RELAJACIN Los principales factores fisiolgicos que regulan en forma aguda el nivel de contractilidad miocrdica son, el estiramiento, la frecuencia cardaca y la estimulacin b-adrenrgica. En este captulo nos referiremos a esta ltima. La Figura 8 muestra que la PLB se fosforila en el corazn intacto, funcionando, en el residuo Thr17 y el Ser16.(19, 28, 29) La fosforilacin de estos residuos produce un aumento en la velocidad de relajacin y en la contractilidad miocrdicas.. Este es, como se dijo ms arriba, el principal mecanismo por el que la estimulacin b-adrenrgica regula la contractilidad miocrdica, ya que al aumentar la velocidad de secuestro de Ca2+ por el RS, aumenta la velocidad de relajacin y el contenido de Ca2+ del RS, el que ser liberado en la prxima contraccin.
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Figura 8: Efectos de la estimulacin -adrenrgica. Panel superior: Registros de la actividad mecnica de corazones de ratas aislados y perfundidos con distintas concentraciones del agente -adrenrgico, isoproterenol. A medida que aumenta la concentracin de isoproterenol aumenta la presin desarrollada, la mxima velocidad de desarrollo de la presin y se acelera la relajacin. P: presin desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior: La fosforilacin de ambos residuos de PLB, Ser16 y Thr17, inmunodetectada por anticuerpos especficos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol (Iso).
Sin embargo, no es el nico nivel del AEC en el que acta la estimulacin b-adrenrgica, regulando la contractilidad y relajacin miocrdicas. Como se muestra en el esquema de la Figura 9, la estimulacin b-adrenrgica regula la contractilidad y relajacin miocrdicas actuando a nivel de los canales de Ca2+ tipo L de la membrana, a los que fosforila a travs de la activacin de la PKA. Esta fosforilacin aumenta la magnitud del influjo de Ca2+ travs de los canales.(9) La magnitud de este influjo de Ca2+ (trigger), es un determinante importante de la magnitud de Ca2+ que se libera por el RS, a travs del mecanismo de liberacin de Ca2+ inducida por el Ca2+, descripto ms arriba. La estimulacin b-adrenrgica fosforila adems a la troponina I (TnI),(30) una protena del filamento fino, cuya
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fosforilacin disminuye la afinidad por el Ca2+ de la TnC, la protena que como se vio antes, se une al Ca2+ para permitir la interaccin entre la actina y la miosina, que produce la contraccin miocrdica. Esta menor afinidad de la TnC por el Ca2+ facilita el desprendimiento del Ca2+ de la misma y por lo tanto la relajacin. La estimulacin b-adrenrgica fosforila tambin a los RyR.(31) Estudios in vitro, en bicapas lipdicas, y ms recientemente en preparaciones intactas, indican que el RyR puede ser fosforilado tanto por PKA, en el residuo Ser2809, como por CaMKII. El sitio de fosforilacin por CaMKII es controvertido. Algunos resultados indican que es el mismo sitio fosforilado por PKA, y que habra otros sitios fosforilables por CaMKII, todava no identificados.(32) Estudios recientes parecen demostrar, por otra parte, que el sitio fosforilado por CaMKII es el Ser2815, muy prximo, pero distinto al fosforilado por PKA.(33) Todava es discutido el papel de estas fosforilaciones en el AEC.
Figura 9: Esquema de la estimulacin b-adrenrgica. La unin del agonista -adrenrgico a su receptor aumenta el AMPc que a travs de la PKA fosforila protenas. En el sarcolema (SL), la fosforilacin del canal de Ca2+ aumenta la entrada de Ca2+ a la clula y contribuye al aumento de la contractilidad. A nivel del retculo sarcoplasmtico (RS), la fosforilacin de la fosfolamban aumenta la retoma
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de Ca2+ por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero tambin al aumentar la carga de Ca2+ del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilacin de los receptores de rianodina (RyR), tambin a nivel del RS, podra contribuir al efecto inotrpico positivo. Finalmente la fosforilacin de la troponina I (TnI) de los miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca2+ de los mismos contribuyendo al efecto relajante de los agonistas -adrenrgicos.
EL ACOPLAMIENTO XCITO-CONTRCTIL EN SITUACIONES PATOLGICAS Insuficiencia cardaca Diferentes tipos de evidencias sealan que gran parte de las alteraciones que ocurren en la insuficiencia cardaca humana y en diferentes especies animales, se debe a alteraciones en el manejo del Ca2+ que se originan a su vez en alteraciones en la expresin o en la regulacin de protenas que intervienen en el AEC. En miocitos y trabculas de corazones de pacientes en los ltimos estadios de la insuficiencia cardaca, se ha descripto una disminucin de la amplitud y una prolongacin de la cada del transient de Ca2+.(34) Estas alteraciones tienen importantes consecuencias en el AEC y la disfuncin sistlica y diastlica de la insuficiencia cardaca. Existe una pltora de estudios en diferentes modelos de insuficiencia cardaca, que describen diferentes alteraciones, incluso algunas contradictorias, en el funcionamiento y la expresin de las protenas que intervienen en el AEC. La mayora de los estudios, incluidos aquellos realizados en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, revelan que la expresin de la SERCA2 est disminuida, en tanto que la de la PLB permanece inalterada o relativamente menos disminuida que la de la SERCA2, de tal manera que la relacin PLB/SERCA2 est aumentada.(35,36) Adems, se ha descripto tambin una disminucin en la fosforilacin del sitio Ser16 de PLB, que puede reflejar la down regulation del sistema b-adrenrgico en la insuficiencia cardaca, y que contribuira a disminuir la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+.(37) Un hecho descripto tambin por la mayora de los autores, es una sobreexpresin del NCX.(38) En conjunto, estas alteraciones produciran un enlentecimiento de la relajacin y una menor carga de Ca2+ por el RS, ya que una SERCA2 ms inhibida, resultara mucho menos competente frente a un NCX sobreexpresado. De esta manera, gran parte del Ca2+ circulante, que en condiciones normales sera recuperado por el RS, se extruye y pierde fuera de la clula, a travs del NCX, trabajando en su modo directo. Estas alteraciones podran ser la base, por lo menos en gran parte, de la disminucin del transient de Ca2+ y de la contractilidad que se observan en
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la insuficiencia cardaca. Por otra parte, en la insuficiencia cardaca existen por lo menos dos condiciones que promueven el funcionamiento del modo revertido del NCX: 1. La prolongacin del potencial de accin, que mantiene el potencial de membrana a un nivel que favorece este modo del NCX y 2. El aumento del Na+ intracelular. La entrada de Ca2+ por el modo revertido del NCX podra resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitara la disfuncin sistlica, podra contribuir tambin a una cada ms lenta del Ca2+ durante la relajacin y a una disfuncin diastlica.(39) Estudios recientes parecen indicar que, en la insuficiencia cardaca, se produce adems, una hiperfosforilacin del RyR(31). Esta hiperfosforilacin, producira el desprendimiento de la protena FKBP12.6, estabilizante del RyR. Dicho desprendimiento determinara una prdida de Ca2+ por el RyR en distole, que contribuira a un menor contenido de Ca2+ en el RS (y por lo tanto menor contractilidad) y a un aumento del Ca2+ diastlico. Estos resultados son sin embargo motivo de gran controversia en la actualidad. Basados en que una de las alteraciones principales en el AEC de la insuficiencia cardaca es la menor expresin de la SERCA2, la Figura 10 muestra diferentes potenciales estrategias teraputicas, tendientes a mejorar el manejo de Ca2+ alterado.
Figura 10 - Representacin esquemtica de las diferentes estrategias utilizadas para aumentar la funcin del RS a travs de la modulacin de la actividad de PLB o la relacin PLB/SERCA2. La funcin del complejo PLB/SERCA2 puede ser regulada por: a) la sobreexpresin de un mutante dominante negativo de la PLB, que reemplace a la PLB nativa; b) la disminucin de la transcripcin y traduccin de la PLB; c) el aumento de la expresin de la SERCA2
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ATONTAMIENTO CARDACO (STUNNING) El atontamiento miocrdico (stunning), es una disfuncin reversible del corazn que es sometido a un perodo de isquemia lo suficientemente corto, como para no producir necrosis.(40) Esta disfuncin, se manifiesta mecnicamente por una menor contractilidad en relacin al perodo preisqumico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, das o semanas, la recuperacin es completa. De ah la definicin de disfuncin reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal de esta disfuncin reversible, sera una disminucin de la sensibilidad al Ca2+ de las protenas contrctiles, provocada por una protelisis de la TnI, debida a la activacin de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusin.(41) Otros estudios sealan, sin embargo, que otras protenas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y la relajacin, estaran tambin involucradas en la disfuncin del miocardio atontado.(42) La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de animales sometidos a un perodo corto isquemia y reperfusin, en los que se realizaron medidas de parmetros mecnicos y de la fosforilacin de los residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusin se produce un aumento de la fosforilacin del residuo Thr17 de PLB. Se ha demostrado que esta fosforilacin ocurre por un aumento de Ca2+, que se produce al comienzo de la reperfusin a travs del NCX, trabajando en su modo revertido, a travs del cual se activara a la CaMKII.(43)
Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilacin del residuo Thr17 de PLB durante la isquemia y reperfusin. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30 min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se
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aislaron vesculas de RS. Las protenas de RS se separaron por electroforesis y se transfirieron a membranas que se enfrentaron a anticuerpos generados contra un pptido de PLB que contiene el residuo de Thr17 fosforilado (PThr17-PLB). Se muestra un experimento representativo (panel superior) y los resultados totales obtenidos (panel inferior). La fosforilacin de Thr17 aument al comienzo de la isquemia y ms an al inicio de la reperfusin. C: control, Isch: isquemia. R: reperfusin, Iso: isoproterenol.
La fosforilacin de la Thr17 est favorecida por la simultnea inhibicin de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de la reperfusin.(44) La cascada de seales involucradas en esta fosforilacin aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio indican que la fosforilacin de este residuo, que es en realidad consecuencia de la sobrecarga de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusin, contribuye a mejorar la captura de Ca2+ por el RS y por lo tanto a limitar la sobrecarga de Ca2+.(45) Estudios en animales transgnicos en los que el sitio Thr17 de PLB est mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran la importancia de esta fosforilacin en la recuperacin de la contractilidad luego de la isquemia, ya que esta recuperacin es significativamente menor en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada(45) (Figura 13). Estos estudios revelan la importancia de las protenas del RS involucradas en el manejo del Ca2+, no slo en el AEC normal, sino en situaciones patolgicas como la insuficiencia cardaca o el atontamiento miocrdico.

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Figura 12: Cascada de seales involucradas en la fosforilacin del residuo de
Thr de fosfolamban al inicio de la reperfusin luego de un perodo de isquemia.
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Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad mxima de desarrollo de la presin, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo Thr17 mutado a Ala (PLB-T17A) comparada con ratones que poseen la PLB nativa 17 (PLB-WT). La mutacin de Thr a Ala est asociada a una menor recuperacin de la contractilidad luego de la isquemia.
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Captulo
16
Canais de Clcio: UltraEstrutura, Fisiologia e Farmacologia Aplicada

Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
A existncia de canais de clcio foi sugerida, na dcada de 60, por Godfraind (1) ao observar que alguns frmacos podiam alterar a contrao das musculaturas lisas e cardaca ao bloquearem a entrada de clcio nas clulas. Em 1962, Hass e Hartfelder demonstraram que o verapamil apresentava efeitos cronotrpicos e inotrpicos negativos. Fleckenstein constatou que o efeito inotrpico negativo do verapamil estava associado com a diminuio da entrada de clcio no msculo cardaco(2). Na dcada de 80, o desenvolvimento da tcnica de patch-clamp(3) permitiu uma descrio eletrofisiolgica do canal, em que se baseou a primeira classificao de canais de clcio como ativados por baixa ou alta voltagem. ULTRA-ESTRUTURA DOS CANAIS DE CLCIO Com a tcnica de patch-clamp, os canais de clcio foram classificados, em 1984, do ponto de vista eletrofisiolgico, como canais ativados por baixa voltagem (LVA low voltage activated) ou ativados por alta voltagem (HLA - high voltage activated)(4). Os canais ativados por baixa voltagem (LVA) tambm so denominados canais tipo T (transitrios). Os canais ativados por alta voltagem (HVA) compreendem canais que so sensibilizados por substncias diferentes. Foram identificados primariamente os canais denominados como tipo L (long-lasting), sensveis
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diidropiridina, presentes na musculatura esqueltica, corao, msculo liso e neurnios. Os canais HVA no sensveis diidropiridina foram denominados canais tipo N, presentes nas clulas de Purkinje no cerebelo e terminaes pr-sinpticas(5). Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existncia de canais tipo N(6), que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes em caracis marinhos, e a existncia de canais supostamente do tipo N, que no eram sensveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a presena de canais bloqueados pela presena de toxinas de aranhas, omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P(7). Estudos em canais do tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade agotoxina e foram denominados de canais tipo Q(8). Como a diferenciao entre os canais do tipo P e os canais do tipo Q no muito clara, esses canais so usualmente denominados de canais tipo P/Q(9).
Figura 1 - Subunidades que constituem um canal de clcio.
Outros canais, resistentes tanto diidropiridina como omegaconotoxina, foram denominados de canais tipo R (resistentes). Trabalhos mostram que esses canais podem ser bloqueados por nquel(10). No final da dcada de 80, com a clonagem de canais, foi possvel
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identificar as protenas que compem os canais de clcio. A primeira protena identificada em canais tipo T foi denominada alfa-1 (1); posteriormente identificou-se uma protena que foi denominada de alfa-1S, presente nos canais tipo L da musculatura esqueltica(11). A figura 1 apresenta o esquema de um canal de clcio composto por um tipo de protena 1, com a presena das subunidades beta (), alfa-2 (2), gama () e delta (). Entretanto, os canais de clcio podem apresentar variaes em sua composio, com diferentes tipos de protenas alfa1 e ausncia de uma ou mais das outras subunidades. Diversas subunidades alfa-1 foram identificadas, e os canais de clcio foram classificados de acordo com a subunidade alfa-1 (Tabela 1). A subunidade alfa, com exceo da alfa-1S, foi a primeira a ser identificada na musculatura esqueltica; segue a ordem alfabtica de descobrimento de A at I (12). Subunidade alfa-1 (a1) A protena alfa-1(13) a maior subunidade dos canais de clcio e contm o poro de conduo, sensor de voltagem, portes e os stios conhecidos de regulagem de segundos-mensageiros, drogas e toxinas. A subunidade alfa-1 composta de quatro domnios homlogos (IIV), e cada domnio contm seis segmentos transmembranas. O segmento S4 o sensor de voltagem. O poro de conduo formado pela unio dos segmentos S5 e S6 de cada domnio. Essa subunidade pode apresentar os stios de regulagem, que diferenciam a sensibilidade dos canais de clcio de acordo com as diversas substncias e que so utilizados pelos bloqueadores de canais de clcio.
Eletrofisiolgica HVA Tipo L Bioqumica Alfa-1S Alfa-1C Alfa-1D Alfa-1F Alfa-1A Alfa-1B Alfa-1E Alfa-1G Alfa-1H Alfa-1I
Tipo N Tipo P/ Q Tipo R LVA Tipo T
Tabela 1: Classificao eletrofisiolgica e bioqumica dos canais de clcio
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Subunidade beta (b) A subunidade beta(13) uma protena localizada no interior da clula, que regula a amplitude da corrente de entrada de clcio e influencia a corrente de inativao. Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no corao humano; posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas no corao humano. A subunidade beta-2 est presente apenas em cerca de 20% dos canais de clcio, e a subunidade beta-3 est presente em uma quantidade mnima de canais. Subunidade alfa-2 - delta (a2d) A subunidade alfa-2 delta(13) foi clonada pela primeira vez em 1988; formada pela subunidade alfa-2, protena localizada na regio extracelular ancorada na subunidade delta, que est localizada na membrana plasmtica. Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativao de clcio. Subunidade gama (g) A subunidade gama(13) uma protena plasmtica que atua na manuteno do estado de inativao espera de um potencial mais hiperpolarizado para que ocorra a ativao do canal (gama-1, gama-2, gama-3 ou gama-4). No corao humano, encontra-se a subunidade gama5, que no modula a atividade de alta voltagem e est presente nos canais de clcio tipo T. NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CLCIO Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura para os canais de clcio 14 que leva em considerao a classificao filogentica desses canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade alfa-1, divididos em 3 famlias. Cada famlia apresenta uma seqncia de aminocidos idnticos em at 70% dentro da famlia e apenas de 40% de uma famlia para outra. Essa nomenclatura se inicia pelo uso do smbolo do Clcio (Ca) seguido do smbolo de voltagem (V) para indicar que so canais de clcio voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o smbolo CaV. Aps, um nmero ordinal identifica a famlia dos canais de clcio (CaV1, CaV2, CaV3) e, depois, outro nmero ordinal indica as diferentes subunidades alfa-1 dentro de cada famlia, por exemplo, CaV1.1 para a subunidade alfa1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlao dessa nova nomenclatura com as anteriores.
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Tabela 2: Classificao eletrofisiolgica, bioqumica e filogentica dos
canais de clcio.
Eletrofisiolgica
HVA Tipo L
Bioqumica
Alfa-1S Alfa-1C Alfa-1D Alfa-1F Alfa-1A Alfa-1B Alfa-1E Alfa-1G Alfa-1H Alfa-1I
Filogentica CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2 CaV2.2 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
O mapeamento gentico do cromossoma humano permite a identificao de cada gene responsvel pelos canais de clcio(14), conforme se observa na tabela 3.
Eletrofisiolgica HVA Tipo L
Bioqumica Alfa-1S Alfa-1C Alfa-1D Alfa-1F Alfa-1A Alfa-1B Alfa-1E Alfa-1G Alfa-1H Alfa-1I
Filogentica CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2 CaV2.2 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
Gene CACNA1S CACNA1C CACNA1D CACNA1F CACNA1A CACNA1B CACNA1E CACNA1G CACNA1H CACNA1I
Cromossoma humano 1q31-32 12p13.3 3p14.3 Xp11.23 19p13 9q34 1q25-31 17q22 16p13.3 22q12.3-13-2
Tabela 3: Classificaes dos canais de clcio, gene e cromossoma humano
responsvel por cada tipo de canal de clcio.
FISIOLOGIA DOS CANAIS DE CLCIO Os canais de clcio esto distribudos em diversos tecidos do nosso organismo com funes diferentes conforme o tipo de canal. Na tabela 4, pode-se observar a localizao e a funo de cada tipo de canal de clcio(15).
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Tabela 4: Localizao e funo dos canais de clcio.
Canal CaV1.1 CaV1.2
Localizao
Tbulos Transversos do msculo esqueltico Micitos cardacos Clulas endcrinas Clulas do corpo do neurnio Dendritos proximais Clulas endcrinas Clulas do corpo do neurnio Dendritos Retina Nervo terminal Dendritos Nervo terminal Dendritos Nervo terminal Dendritos Micitos cardacos Corpo e dendritos neuronal Micitos cardacos Corpo e dendritos neuronal Corpo e dendritos neuronal
Funo
Ativao da excitao-contrao Ativao da excitao-contrao Liberao hormonal Regulao da transcrio Integrao sinptica Liberao hormonal Regulao da transcrio Integrao sinptica Liberao de neurotransmissor das clulas bipolares e bastonetes Liberao de neurotransmissor Estmulos transitrios de Clcio Liberao de neurotransmissor Estmulos transitrios de Clcio Liberao de neurotransmissor Estmulos transitrios de Clcio Marcapasso Estmulos repetitivos Marcapasso Estmulos repetitivos Marcapasso Estmulos repetitivos
CaV1.3
CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2 CaV2.3 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
FARMACOLOGIA APLICADA Os estudos dos canais de clcio e o conhecimento dos diversos tipos de canais de clcio decorrem da busca de substncias capazes de ser especficas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos proporcionam a busca de frmacos teraputicos especficos para cada tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejvel na sua utilizao. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas especficos de cada tipo de canal. Antagonistas dos Canais de Clcio Os antagonistas dos canais de clcio comearam a ser usados na prtica clnica na dcada de 60 e hoje so um dos medicamentos mais prescritos para o tratamento de doenas cardiovasculares. Possuem eficcia comprovada no tratamento da hipertenso arterial, angina pectoris e arritmias cardacas; podem ser benficos tambm em pacientes com disfuno diastlica ventricular esquerda, fenmeno de Raynaud, enxaqueca, trabalho de parto pr-termo, espasmo esofageano e doenas bipolares(16).
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Tabela 5: Canais de clcio e seus antagonistas especficos (15).

Canal CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2 CaV2.3 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
Antagonista especfico
Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos No estabelecido Omega-agatoxina IVA Omega-contoxina GVIA SNX-482 No estabelecido No estabelecido No estabelecido
Os antagonistas de canais de clcio so um grupo de medicamentos que possuem caractersticas diferentes quanto ao local de ao. Dessa forma, as classes dos antagonistas so separadas em razo do local que esses medicamentos bloqueiam. H dez antagonistas de canais de clcio aprovados nos Estados Unidos para uso clnico que atuam na subunidade alfa-1 dos canais de clcio tipo L (17): a) Fenilalquilamina: verapamil; b) Benzotiazepina: diltiazem; c) Diidropiridina: nifedipina, anlodipina, nicardipina, isaridipina, felodipina, nisoldipina, nimodipina; d) ster de diarilaminopropilamina: bepridil. O verapamil atua no segmento 6 do domnio IV da subunidade alfa1, o diltiazem liga-se na ponte citoplasmtica entre os domnios III e IV, e a diidropiridona liga-se no segmento 6 dos domnios III e IV (17). Quanto atuao, podem dividir-se em dois grupos: semelhantes diidropiridina e no semelhantes diidropiridina. Todos so importantes hipotensores por causar vasodilatao perifrica, mas com diferentes aes cardacas. Em princpio, a ao cardaca levaria diminuio da freqncia cardaca e diminuio da conduo do sistema Hiss-Purkinje, mas os antagonistas de canais de clcio com curto tempo de ao, semelhantes diidropiridina, permitem a atuao do reflexo neuro-humoral ativado pelo sistema nervoso simptico, caracterizado por taquicardia, aumento da fora de contrao ventricular, aumento da liberao de catecolamina da supra-renal e ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona (18).
256
Entre os antagonistas de clcio de primeira gerao a nifedipina um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca ao cronotrpica, inotrpica e dromotrpica negativas. O verapamil possui efeito vasodilatador e ao cardaca (cronotrpica, inotrpica e dromotrpica negativas). O diltiazem possui efeitos intermedirios entre a nifedipina e o verapamil; um vasodilatador menos potente que a nifedipina e tem ao depressora cardaca menos potente que o verapamil (19) . Os antagonistas de clcio de segunda gerao so frmacos derivados da diidropiridina, em que a nifedipina o prottipo. A anlodipina difere da nifedipina por uma ao de incio lento e de longa durao. A nicardipina possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina, nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular (19). O bepridil(19) interage com os pontos de ligao da diidropiridina e tem efeito bloqueador do canal de clcio. Possui principalmente efeitos cronotrpico, inotrpico e dromotrpico negativos com prolongamento do perodo refratrio atrial e, dessa forma, indicado em anginas refratrias e arritmia, apesar de ser um potencial arritmognico com prolongamento QT e torsades de pointes. O mibefradil, um antagonista de canal de clcio com ao nos canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado para uso clnico em episdios de angina, mas foi retirado do mercado pelo aumento do intervalo QT e alta incidncia de torsade de pointes (20). Tabela 6: Indicaes aprovadas para uso clnico de cada antagonista de clcio(16)
Antagonista de clcio Verapamil Diltiazem
Indicaes aprovadas
Angina Hipertenso Arterial Fibrilao ou flutter atrial Taquicardia supraventricular paroxstica Angina Hipertenso Arterial Hipertenso Arterial
Nifedipina Anlodipina Nicardipina Isaridipina Nisoldipina Felodipina Nimodipina Bepridil
Hemorragia subaracnidea Vasoespasmo cerebral Angina refratria
Na tabela 6, apresentam-se os antagonistas de clcio aprovados
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para uso clnico, nos Estados Unidos, e as respectivas indicaes clnicas. A nifedipina, o diltiazem e a felodipina produzem alvio sintomtico na doena de Raynauld (17). No miomtrio, trabalhos com a nifedipina mostram relaxamento e inibio da amplitude das contraes espontneas e das induzidas por ocitocina e, assim, demonstram-se eficazes na interrupo das contraes uterinas prematuras (21).
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Captulo
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METABOLISMO DO CLCIO E DOENA DA DISCINESIA MIOCRDICA DE ESTRESSE

Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont
Desde os estudos de Pardee, em 1920(1), as alteraes do ECG na isquemia miocrdica ficaram bem definidas, caracterizando a relao das ondas Q anmalas com zonas inativas por necrose e conseqente fibrose; do segmento ST desviado na presena de leso isqumica pr-necrose e das alteraes da onda T pelo estabelecimento da isquemia desde suas fases iniciais. O advento e evoluo do diagnstico da insuficincia coronria pelo esforo induzido acentuou ainda mais a importncia da anlise dos desvios do segmento ST no s pela especificidade diagnstica prpria, mas tambm pela evidncia de sua reversibilidade quase imediata, com a cessao do esforo indutor da isquemia. Contudo, diferenas individuais de respostas eletrocardiogrficas ao esforo, com padres variveis de desvio de ST em indivduos com coronrias normais, motivaram o aperfeioamento de critrios e a introduo da anlise dos pontos J e Y, que entre outros benefcios facilitam a interpretao de desenhos de ST descendentes ou ascendentes, cncavos ou convexos porm, ainda persistem casos de variaes de ST induzindo diagnsticos falso positivos ou falso negativos, ou seja, de sensibilidade e especificidade imprecisas. Est bem definido tambm o fato de que indivduos apresentando coronariopatia parcialmente obstrutiva, hipertrofia ventricular e/ou sobrecargas expressivas, durante esforo, preservam o padro normal de ST, ao passo que outros, sem patologias diagnosticadas evoluem com variaes significantes do ST, principalmente do ponto J, mxime nas respostas com freqncia cardaca mais elevada. Estes pacientes geralmente
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apresentam perfil sindrmico definido por dor precordial ou retro-esternal atpica, diminuio da capacidade fsica e infradesnivelamento de ST, marcado pelo desvio do ponto J com dois milmetros ou mais e do ponto Y normal ou inferior a dois milmetros, estando as coronrias normais ou com alteraes parietais no oclusivas nos estudos cintilogrficos e/ou angiogrficos. O infradesnvel de ST tem sido interpretado como dependente da Freqncia Cardaca(2), tendo Detrano et al., em 1986(3), e Lachterman et al.(4), em 1990, proposto e estudado o ndice ST/FC induzido, at como resposta fisiolgica da taquicardia pelo exerccio, como elemento diagnstico em ergometria. Contudo, esta interpretao foi contestada, demonstrando-se no ter maior valor diagnstico do que a variao simples do ST (5 - 8). Desde 1984, Pic e Brousted(9) observaram que a depresso de ST isolada apresenta 72, 5 de sensibilidade e 62,5% de especificidade em pacientes sem infarto prvio. O aumento da Onda R, sensibilidade de 58,5% e especificidade de 67,5% (ou de QRS com 78% e 57,5% respectivamente) e a dor 63% e 75% . Os trs juntos diagnosticaram positivamente em 100% dos casos. A positividade de apenas um sinal correspondeu a coronrias normais na maioria dos casos. Esta dificuldade na garantia do diagnstico eletrocardiogrfico para orientao dos pacientes continua sendo ressaltada em estudos hodiernos(10-12) Kurl et al, em 2003(13) demonstraram aumento significativo de morte cardiovascular (3,5 vzes maior) e de AVC (2,2 vzes maior) em pacientes assintomticos com infradesnvel de ST no Teste Ergomtrico. Esses resultados atestam estar livres de riscos apenas os pacientes com ECG basal normal e TE normal. Para todas as outras circunstncias apontam ser indicado estudo complementar angiogrfico, angiocintico ou cintilogrfico, sendo a cineangio, ainda o mais confivel para diagnstico definitivo. Est bem sedimentado o consenso de que os desvios do segmento ST atestam isquemia miocrdica no teste ergomtrico em nvel de confiabilidade no alcanado por outras variveis hemodinmicas ou eletrocardiogrficas (arritmia, alteraes de onda Q ou de onda R)(14). O consenso universal hodierno de relacionamento da isquemia de estresse induzido, diagnosticada pela depresso silenciosa do Segmento ST, com a perviedade coronria, no oferece explicao substancial para os casos de coronrias normais, nem abre perspectivas de opo teraputica para os paciente envolvidos. Etmologicamente, entende-se por Doena a falta ou qualquer
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perturbao da sade(15), e dentro deste apropriado contexto, pode-se entender que a depresso do segmento ST denuncia doenas cardacas vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocrdicas. Inmeras doenas orgnicas letais tambm apresentam evoluo silenciosa com fases absolutamente assintomticas e de diagnstico extremamente laborioso, com o xito letal sendo suas primeiras manifestaes clnicas, como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboemblicos, sendo sempre temidas tambm as metstases tumorais. Pode-se ento entender que a condio miocrdica responsvel pelo aparecimento da depresso esforo induzida do ST, mesmo sem leso orgnica coronariana obstrutiva diagnosticvel, doena importante, que a longo prazo associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inmeras outras doenas, mesmo cardacas congnitas ou adquiridas. So ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo com preciso suficiente a evoluo de longo prazo dos pacientes sem obstrues coronria, com alteraes de ST durante teste ergomtrico, porm j existem evidncias suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes no sendo desprezvel o risco a que esto expostos(13). O desafio para a soluo do problema impe a busca de fatores etiopatognicos outros, alm do consenso de que a isquemia silenciosa do miocrdio depende apenas de patologia vascular coronria. Tendo-se como normal o padro clssico de ST com desvios menores que um milmetro e considerando-se toda variao adicional do ST como isqumica, admissvel a possibilidade d resposta assimtrica entre a demanda miocrdica de oxignio e a dinmica de reserva coronria nesses pacientes, (a) por intensidade de contrao efetuada maior do que a necessria para o dbito sistlico e do que resistncia perifrica vigente, (b) por vasodilatao reflexa inferior necessria para a demanda contrtil vigente ou (c) devido a padro atpico e heterogneo de contrao miofibrilar setorial miocrdica. Nessas condies, as reas de contrao menos espsticas poderiam atuar com desvio de fluxo (steal effect) das reas de contrao mais intensa. Corroboram uma interpretao de assimetria intramural de contrao os resultados obtidos por vrios autores(16-18) demonstrando aparecimento de gradiente pressrico intraventricular, no estudo ecocardiogrfico com estresse induzido, em grupo de pacientes com teste ergomtrico positivo. Admitindo-se a contrao miocrdica anormal como geradora principal da condio isqumica relativa, sobressaem, pela extenso da importncia e pela facilidade de raciocnio para abordagem teraputica, o papel dos estmulos inotrpicos adrenrgico e Clcio++ dependentes. A
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constatao de que pacientes em tratamento de hipertenso arterial com uso de betabloqueadores tambm apresentaram depresso silenciosa de ST orienta para a preponderncia de mecanismos dependentes do fluxo transmembrana de clcio na gnese do distrbio. Est bem demonstrado que nas fases iniciais da isquemia miocrdica juntamente com a reduo do glicognio citoplasmtico podem ocorrer as bandas de contrao impedindo o relaxamento normal da miofibrila e dificultando a distole ventricular, sendo fator fundamental o influxo aumentado de Clcio++ na mioclula(19). Esses fatos elegem os antagonistas de clcio como opo teraputica primeira, no s pelas implicaes fisiopatolgicas e farmacocinticas especficas, mas tambm pela experincia sedimentada com seu uso, biocompatibilidade e benefcios cardiovasculares mltiplos. Os seguintes fatores fisiopatolgicos mostram destaque especial para anlise estruturada do problema : mecanismo fisiolgico de ofertademanda no metabolismo miocrdico e fisiopatologia interativa das alteraes degenerativas isqumicas da ativao/inibio transmembrana da contrao miocrdica e angiocinese (incluindo a sinalizao eletrocardiogrfica e farmacocintica) MECANISMO MIOCRDICO: DE OFERTA-DEMANDA NO METABOLISMO
A preservao da integridade miocrdica depende fundamentalmente da relao entre oferta e demanda dos substratos metablicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronrio, que responsvel pelo abastecimento celular. Em circunstncias adversas, os mecanismos celulares de Reserva Coronria e Adaptao Isqumica so determinantes que respondem pela capacidade de sobrevivncia miocrdica: O fenmeno de Reserva Coronria pode ser demonstrado por fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a ocluso de uma artria coronria por intervalo de dez segundos. Mesmo ocluses de apenas um segundo j determinam reperfuso com fluxo aumentado, estimando-se como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou de 0,9ml/g de miocrdio para 4,5ml/g(20). Arteriopatias coronrias, incluindo disfuno endotelial, e alteraes no fator de resistncia extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente a Reserva Coronria . Adaptao Isqumica, o recurso pelo o qual o miocrdio capaz de apresentar modificao sensvel na sua necessidade de oxignio para proteger-
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se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tenso miofilamentar, seja modificando vias enzimticas para menor consumo energtico. O fenmeno de Adaptao Isqumica bem caracterizado no Precondicionamento Isqumico, onde est consistentemente demonstrado, que um perodo curto de isquemia, sucedido por outro de reperfuso, aumenta a tolerncia do miocrdio para a anxia e prolonga o tempo necessrio para a degenerao com necrose(21), sendo que os seguintes efeitos benficos esto bem demonstrados: reduo da intensidade e freqncia dos episdios de angina (warm up phenomenon), do supradesnvel do Segmento ST, da depleo de ATP , da liberao enzimtica ( CK-MB, Troponina ) , da produo de cido lctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da rea de infarto, da incidncia de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativao de leuccitos, da hospitalizao, com reduo da mortalidade e proteo do endotlio na reperfuso. Embora um simples episdio de isquemia transitria possa produzir cardioproteo, episodios repetitivos de breve ocluso, se forem freqentes e prximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocrdico . Da maior ou menor expresso das propriedades de Adaptao/ Resistncia Isqumica, depender a evoluo da isquemia miocrdica para as condies de recuperao integral, necrose, aturdimento (stunning) ou hibernao. O atordoamento, sendo a leso ultra-estrural mxima reversvel e a hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com fluxo mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica ou de Reserva Metablica mnima sustentvel . O atordoamento, sendo a leso ultra-estrutural mxima reversvel e a hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com fluxo mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica, ou de Reserva Metablica mnima sustentvel (Quadro 1). QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUMICOS DE DEFESA MIOCRDICA I - RESERVA CORONRIA / HIPEREMIA REATIVA II - RESERVA METABLICA / TOLERNCIA ISQUMICA PRECONDICIONAMENTO 1. TRANSITRIO OU INDUZIDO 2. PERMANENTE OU ESTRUTURAL Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, o miocrdio pode recuperar-se da situao de isquemia normalmente ou apresentar-se nas condies de infarto, atordoamento ou hibernao
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(Quadro 2). Quadro 2 - RESULTANTES MIOCRDICAS ISQUMICAS a. INFARTO Precondicionamento ineficaz b. ATORDOAMENTO ou LESO MXIMA REVERSVEL Precondicionamento parcialmente eficaz c. HIBERNAO Precondicionamento otimizado para fluxo mnimo disponvel SINALIZAO ELETROCARDIOGRFICA DA ISQUEMIA MIOCRDICA Est suficientemente definida a correlao entre a evoluo da isquemia miocrdica aguda e o padro de registro eletrocardiogrfico, com a Onda T alterando-se no incio da isquemia, o Segmento ST apontando a progresso da degenerao celular e a onda Q diagnosticando o estabelecimento definitivo da necrose, todos esses sinais dependendo intimamente da variao do fluxo inico na membrana celular e modificaes resultantes do potencial transmembrana desenvolvido. sempre marcante o fato de que o ECG pode permanecer inalterado mesmo em situaes de completa inativao da contrao miocrdica, como no desacoplamento mecnico, at reprodutvel em laboratrio com o uso de drogas. Com esta limitao sempre exposta, pode-se fazer correlao relativa entre as fases bioqumicas e, fundamentalmente, as seguintes fases podem ser consideradas para a isquemia miocrdica: 1-Hipxia citoplasmtica, com reduo do pH, reduo da atividade de bombas inicas e incio da formao de radicais livres de oxignio; 2- Edema e vacuolizao de mitocndrias; 3- Ruptura de mitocndrias e de miofibrilas; 4- Carilise e 5- Fibrose de susbstituio. A primeira e segunda fases sendo rapidamente induzidas e reversveis, a segunda geralmente manifesta aps 5-10 minutos de isquemia, e a terceira fase assinalando o incio da necrose, geralmente ocorrendo aps 15-20 minutos de isquemia normotrmica, com reversibilidade dependendo da extenso de rea lesada e capacidade de sustentao vivel do miocrdio(22 -26) . O atordoamento miocrdico isqumico podendo situar-se entre as fases 2 e 3, como leses mximas reversveis . Basicamente, pode-se admitir que as variaes da Onda T estejam
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Quadro I
FASE 1 2 3 4 5 LESO ISTOLGICA HIPXIA EDEMA E VACUOLIZAO RUPTURA DE MITOCNDRIAS RUPTURA DE MIOFIBRILAS CARILISE FIBROSE ST/Q Q 0% ALTERAO DE ECG T T/ST T/ST 100% REVERSO
na dependncia dos fenmenos da primeira fase, que as do Segmento ST correspondam s leses de segunda e terceira fases e a Onda Q marcando as reas de necrose das fases 4 e 5. Esta interpretao valoriza o aparecimento do Infradesnivelamento do ST como representativo de sofrimento miocrdico regional, ainda que mnima intensidade esta que definir a velocidade da recuperao tecidual e normalizao do ECG, tambm na dependncia da velocidade e eficincia da reperfuso. O Metabolismo dinmico do clcio na contrao e relaxamento miocrdico inclui o fato bioqumico de que um aumento na contrao pode ocorre pela elevao da concentrao de clcio ou da maior sensibilidade e resposta das protenas contrteis ao clcio . Por outro lado, o aumento do clcio pode depender: 1) do aumento da entrada de clcio na clula - Importante, porque quanto maior a entrada de clcio, maior tambm sua liberao do Retculo Sarcoplasmtico (RS). 2) de reserva aumentada de clcio no RS, o que condiciona maior liberao do mesmo em cada nova entrada sua na clula. A reserva ou carga do RS dependendo da atividade liberadora da Ca++ATPase do RS (SERCA++) e da capacidade de captao e extruso do on pelo intercambiador Na+/Ca++ (NCX)(27). Esse mecanismo de intercmbio extra e intracelular de clcio, ainda no completamente esclarecido, torna possvel ser o mecanismo fisiopatolgico da doena de discinesia miocrdica de estresse dependente ou da entrada transmembrana acelerada do clcio, ou de sua remoo mais lenta, bem como tambm de fenmenos inerentes ao acmulo e velocidade de liberao e captao prprios da dinmica intica do Retculo Sarcoplasmtico.
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FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA SEGMENTO ST
COM DEPRESSO SILENCIOSA DO
A correlao etiopatognica do distrbio transmembrana do fluxo de clcio, como sinalizador da isqumica silenciosa de estresse, sem doena arterial coronria, tem comprovao clnica de causa e efeito nas alteraes eletrocardiogrficas presentes na reperfuso miocrdica ps-cardioplegia cirrgica, em pacientes apresentando hiperpotassemia (K+ > 7 mEq/l) com hipocalcemia (Ca++ < 7 mg/dl ): o eletrocardiograma apresenta ST supradesnivelado com T negativa, semelhante ao Complexo de Pardee do infarto agudo, progressivamente corrigido at completa normalizao, pela administrao endovenosa do gluconato de clcio e depurao renal do potssio (28, 29). To slidas evidncias fisiopatolgicas justificaram a hiptese de tratamento do distrbio com clcio inibidor de alcance miocitico. Os resultados iniciais at o momento obtidos, expostos na Tabela 1, confirmam essas evidncias fisiopatolgicas e farmacocinticas, notandose que o tratamento com Diltiazem normalizou a resposta ao estresse ergomtrico. marcante, nos dados obtidos, o fato de que a manuteno da freqncia cardaca foi possvel sem a manifestao isqumica observada no controle, sem estabilizao teraputica. Esses resultados confirmam observaes de Khurmi et al(30), desde 1984, mostrando que o diltiazem pode normalizar resposta ergomtrica em pacientes com angina crnica e estvel, sem interferncia importante na freqncia cardaca, conceito adotado e reafirmado pela experincia de outros autores, tambm para o verapamil, nifedipina e betabloqueadores(31-33). Contudo, a eficcia dessas drogas sempre foi relacionada com o tratamento de doena arterial coronria. O uso e a experincia aumentada com a aceitao e difuso dos mtodos de avaliao da circulao coronria expuseram elevada incidncia de isquemia ergomtrica induzida, com circulao coronria normal e pacientes assintomticos, ainda a exigir identificao de novas causas e mecanismos fisiopatolgicos responsveis. Obviamente, como sempre evidente em outras doenas e circunstncias, sendo possvel a associao de mais de uma patologia responsvel pela isquemia de estresse em mesmo paciente(34-38). Por outro lado, a doena miocrdica da contrao-perfuso discintica, estando relacionada com a resposta funcional progressiva do msculo cardaco, pressupe a possibilidade de instalao e extenso regional progressiva da assimetria contrao/perfuso, fato no raro observado nesses
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pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante, ou claudicante, do ST, para, na progresso do esforo, estabelecer definio uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo desse fenmeno.
Estgio 2
Estgio 5
Figura 1 : Claudicao Isquemica (setas) apresentando complexos normais entre complexos patolgicos.
A sinalizao isqumica do estresse no possui padro fixo de anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condio discintica da contrao miocrdica com zonas de padres diferentes de contrao/ relaxamento, no sendo raro o fenmeno da claudicao isqumica mostrando complexos com ST normais intermediados de padres isqumicos, como se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuzo do desempenho hemodinmico fundamental, como acontece na musculatura esqueltica, com manifestaes de mialgias e contraturas focais (apenas premonitrias de cimbras e contraturas imobilizantes) que no impedem o desempenho mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocrdica pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tenses diferentes, sem prejudicar a fora conjunta da compresso, possibilitando aos ventrculos manter o dbito sistlico e a estabilidade hemodinmica. A extenso social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em
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incidncia aos nmeros prprios da hipertenso arterial, com possibilidade de variaes regionais importantes(39-42), pois o teste ergomtrico positivo em indivduos assintomticos atinge de 0,6 a 15% da populao estudada (oito estudos), com o mximo de 0,06 a 1,6 % de correlao com doena arterial significativa (estreitamento de 50% ou mais em artria coronria epicrdica), permitindo interpretao dedutiva de que a discinesia miocrdica de estresse doena incidindo em 0,54 a 13,4 % da populao assintomtica , tendo Kurl et al, em 2003(13) demonstrado aumento significativo de morte cardiovascular (3,5 vzes maior) e de AVC (2,2 vzes maior) em pacientes assintomticos com infradesnvel de ST no Teste Ergomtrico, portadores de diabetes, hipertenso arterial e/ou obesos. A evidncia de que a depresso silenciosa do segmento ST pode ser curada com drogas destaca a importncia da adeso do paciente ao tratamento. O direcionamento do problema para a categoria de doena reversvel oferece suporte psicolgico altamente favorvel, em contraste com a ansiedade gerada pela insegurana e indefinio no esclarecimento de sua sintomatologia pleomrfica, com reduo da aptido fsica e sensaes lgicas pseudo-anginosas. Tem sido nitidamente percebida a emoo construtiva de segurana e a satisfao dos pacientes, quando coerentemente informados da normalizao do ECG aps o tratamento O ideal que todos os pacientes com discinesia miocrdica de estresse, sem coronariopatia, condio que define a nosologia, fossem completamente estudados quanto a normalidade arterial coronria. Contudo, a condio de sade pblica complexa, porque o nmero de positivos relativamente pequeno e o de negativos muito grande. Por outro lado crescem as evidncias de que a doena aumenta consideravelmente a morbimortalidade evolutiva da populao, exigindo tratamento preventivo especial, principalmente naqueles com outros fatores de risco associados. A experincia inicial de nossa instituio, favorvel com o uso do diltiazem, na dose de 90 - 120mg de 8/8 horas, expe outro aspecto significante do estudo: o fato da ressincronizao contrao/perfuso miocrdica pela droga, que surge como opo de teste diagnstico, para aperfeioar o critrio de indicao de estudo complementar da perviedade coronria. Ainda, o uso do diltiazem aumenta segurana no perodo inicial da reabilitao, at condicionamento miocrdico eficaz, permitindo progresso mais rpido do desempenho funcional, como ocorreu com pacientes j tratados, com benefcios psicolgicos e funcionais de motivao e aderncia. Nesta experincia clnica, verificou-se que a normalizao do ST sugere relao lnear com o aumento da dose de Diltiazem. Em trs pacientes
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da observao mais recente, optou-se com sucesso pela associao do Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnsio e Cloreto de Potssio, confirmando-se a eficcia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao tratamento farmacolgico multistio subcelular em miocardiopatia. Pesquisa recentes assinalam, sem definio suficiente de causa, a ocorrncia de distrbios de perfuso miocrdica em nvel de microcirculao, no ps-operatrio da revascularizao coronria(43). Pode-se inferir que a doena da discinesia de contrao miocrdica possa influir tambm no direcionamento dos padres de fluxo intramiocrdico, determinando alteraes funcionais ventriculares ps-operatrias, no existindo ainda estudos analisando comparativamente a evoluo destes pacientes. Como freqente em estudos iniciais de pesquisas clnicas, a pequena casustica, no obstante sua absoluta significncia estatstica, e o restrito nmero de parmetros analisados, orientam a necessidade de novas investigaes para a definio cientfica inconteste dos fenmenos observados.
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Captulo
18
FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE

Jos Ildevaldo de Carvalho
O desenvolvimento da Cardiologia Gentica, abriu horizontes nunca sonhados, no passado, quanto preveno das doenas cardiovasculares. Passo a passo vai desaparecendo o fantasma do medo do determinismo das heranas genticas patolgicas, pela possibilidade j descortinada de interveno familiar abrangente, desde a formao embriolgica do ser em desenvolvimento. A apoptose, por relacionar-se com a longevidade, merece destaque especial nesse contexto. Nos ltimos seis anos houve um extraordinrio aumento de publicaes sobre este tema, e cerca de 30 novas molculas foram descobertas ligadas regulao da apoptose.(1) Apoptose data de 1972 e significa morte celular programada. As caractersticas morfolgicas da apoptose so: encolhimento celular acompanhado de transitria, mas violenta, alterao da membrana celular, com formao de vesculas de superfcie que se separam em apoptossomas. A estrutura se mantm intacta mas caracteristicamente a cromatina condensa, h quebra das mitocndrias com liberao do citocromo c, e o fosfolpide fosfatilcolina que est normalmente escondido na membrana fica exposto em sua superfcie. Os fragmentos so reconhecidos por clulas fagocticas e dendrticas que os engolfam. As clulas so deletadas dos tecidos em relativo pequeno espao de tempo. Este processo responsvel pela substituio de clulas nos tecidos (o que ocorre de forma normal), induo de atrofia por estmulos endcrinos, processo de seleo negativa do sistema imune dos linfcitos T - Killers, ocorrendo tambm muitas vezes por exposio compostos citotxicos e virais. Constitui-se o principal fator da cintica dos tumores;
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muitos agentes teraputicos exercem seus efeitos atravs da apoptose e o processo de carcinognese por si prprio, resulta da falncia da apoptose que permite muitas vezes a sobrevivncia de clulas com mutao de DNA. Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a Doena de Alzheimer, Parkinson e Insuficincia cardaca. A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose e apoptose. Necrose o processo patolgico que ocorre quando a clula exposta a um dano fsico ou qumico grave.(1,2) Apoptose o processo no qual clulas sem uso ou funo so eliminadas durante o desenvolvimento de outros processos fisiolgicos normais. Existem muitas diferenas morfolgicas e bioqumicas entre os dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as clulas esto disponibilizadas em condies extremas, por exemplo: hipotermia, hipxia que possa resultar em um dano membrana plasmtica. A necrose se inicia com a impossibilidade das clulas de manter a sua homeostase, levando ao influxo de gua e ons extracelulares. Organelas intracelulares, principalmente a mitocndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise celular). A fragmentao da membrana, faz com que o contedo plasmtico, incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no lquido extracelular. Assim a morte celular por necrose est associada a dano tissular intenso com importante resposta inflamatria.(3) Apoptose ao contrrio, uma forma de morte que ocorre sob condies fisiolgicas normais e a prpria clula um participante ativo de sua deleo. normalmente encontrada durante o processo normal de substituio celular, embriognese, induo e manuteno da tolerncia imune, desenvolvimento do sistema nervoso e atrofia tissular dependente de hormnios. As clulas sob apoptose exibem um padro caracterstico que compreende: agregao da cromatina, condensao nuclear e citoplasmtica, partio do citoplasma e ncleo, dentro de membranas (corpos apoptticos) que contm ribossomas, mitocndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes apoptossomas so rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrfagos ou clulas epiteliais adjacentes.(4) Devido a este eficiente mecanismo de remoo nenhuma resposta inflamatria elicitada. A seguir na tabela 1 apresentamos as diferenas fundamentais entre necrose e apoptose. CAMINHOS APOPTTICOS Est definido que a morte celular fisiolgica ocorre por apoptose e que a alterao da apoptose pode resultar em muitas doenas. excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que poder propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das doenas cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a
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Tabela 1. Padres Diferenciais entre Necrose e Apoptose
NECROSE
Caractersticas morfolgicas
APOPTOSE
Caractersticas morfolgicas - A membrana tem abaulamentos sem perda da integridade - Agregao da cromatina junto a membrana nuclear
- Perda da integridade da membrana

- Edema do citoplasma e mitocndria - Finaliza com lise total da clula - No h formao de vesculas - Desintegrao das organelas
- Inicia com encolhimento do citoplama e condensao do ncleo - Finaliza em fragmentao da clula em pequenas vesculas - Formao de membranas envolvendo as vesculas: corpos apoptticos - A mitocndria sofre vazamento devido a
formao de poros envolvendo protenas da famlia BCL-2. Caractersticas bioqumicas Caractersticas bioqumicas - Processo extremamente regulado envolvendo ativao de cadeias enzimticas. - Processo energtico dependente (ATP) - Fragmentao do DNA no randmica, mono - Perda da regulao da homeostase inica - Processo passivo sem requerimento de energia. - Digesto randmica do DNA - Fragmentao do DNA ps-lise ou oligonucleosomal. - Fragmentao pr-ltica do DNA - Liberao de vrios fatores no citoplasma pela mitocndria:citocromo c, AIF . - Ativao da cascata das CASPASES - Alteraes na simetria da membrana, Ex.: translocao da fosfatidil colina para o lado externo da membrana. Significado fisiolgico Significado fisiolgico - Afeta clulas individuais - Induzido por estmulo fisiolgico: Perda de crescimento, mudana no meio
- Afeta grupos de clulas contguas

- Evocada por eventos no fisiolgicos (ataque do
complemento, vrus lticos, hipotemia, hipxia, fatores de isquemia envenenamentos metablicos) - Fagocitose por macrfagos - Significante resposta inflamatria hormonal -
Fagocitose
por
clulas
adjacentes
ou
macrfagos - No elcita resposta inflamatria
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ocorrncia de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos cardiovasculares.
Tabela 2. Doenas Cardiovasculares Associadas com Apoptose em Humanos

Desenvolvimento cardaco
Bloqueio AV congnito Sobrecarga de volulme e Insuficincia cardaca Cardiomiopatia dilatada Cardiomipatia isqumica Displasia arritmognica do ventrculo direito Infarto agudo do miocrdio Miocardite Rejeio de enxertos Sndrome de pr-excitao Doenas coronarianas Aterosclerose
O processo apopttico pode ser dividido em 3 fases distintas: a) fase de induo: modificao do meio celular que leva a induo do mecanismo de apoptose atravs de mecanismos receptores e sinalizadores. b) fase de execuo: na qual o processo dentro da clula resulta em apoptose. c) fase de degradao: eventos que se associam na qual a clula chega a um ponto sem volta. Um dos caminhos melhor caracterizados de apoptose a iniciao atravs de receptores como o Fas/CD 95 bem como o fator de necrose tumoral ( TNF ) e seu receptor (TNFR) os quais contm o domnio de morte (DD) em sua regio citoplasmtica. Estes interagem com adaptadores intracelulares como o FADD(protena associado ao Fas com DD e TRADD(domnio de morte associado ao TNF . Assim a ligao do Fas com o receptor Fas leva ativao do receptor Fas DD, assim como o adaptador FADD atravs do DD ao receptor. FADD contm um domnio efetor de morte DED que liga ao domnio anlogo da pr-caspase-8 que se ativa aps clivagem em CASPASE-8 entrando na via das CASPASES. A existncia de TNFR1 em coraes humanos e os elevados nveis de TNFa e Fas solvel em Insuficincia cardaca foi relatado recentemente.(5) O caminho da protena Cinase ativadora de mitose ( MAPKs) envolve cinases de prolina, serina e treonina, tomando como exemplo, a fosforilao ativa da MAPK cinase, que por seu turno fosforiliza e ativa
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a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 so ativados por uma variedade de estresses externos, como espcies reativas de oxignio, ultravioleta, ceramidas e citocinas. J o caminho ERK pode ser ativado por fatores de crescimento. A transduo via MAPS resulta na fosforilao de fatores de transcrio induzveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a transcrio dos efetores. Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 esto implicados na remodelao cardaca ( apoptose de cardiomicitos e hipertrofia).(6-9) interessante que a hipertrofia de cardiomicitos e apoptose podem ser desencadeadas por distintos membros da famlia de p-38, sugerindo uma importncia significante desta sinalizao na fisiopatologia da ICC.(10-12) Estudos de cardiomicitos de ratos em cultura, demonstraram a presena de apoptose associada com a presena de radicais livres, isquemia, infeco viral, foras mecnicas e a expresso de genes pr e antiapoptticos. De particular interesse a manipulao de MAPK e de inibidores de CASPASES so efetivos em modular a apoptose desencadeada por uma srie de insultos.(13-15) Benefcios de inibidores de IECA e betabloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte uma reduo da apoptose cardaca. A patncia tardia da artria relacionada ao infarte pode ser o maior determinante de apoptose, da os benefcios clnicos obtidos quando a artria pode ser mantida aberta. Sem dvida muito j se fez at ento no entendimento deste assunto to importante e complexo, podendo-se esperar que no futuro prximo definies genticas bem mais concretas permitiro abordagem preventiva muito eficiente para toda a famlia, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente j com influncia no preparo pr-natal, com excluso de fatores atuantes no concepto em formao.
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Captulo
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Replicacin de los miocitos en el corazon adulto normal y patolgico

Rubn P . Laguens Patricia Cabeza Meckert
CORAZON NORMAL Uno de los dogmas de la cardiologa es que un corto tiempo despus del nacimiento los cardiomiocitos de los mamferos son clulas en el estadio terminal de la diferenciacin, incapaces de dividirse en clulas hijas. Junto con las neuronas, es el tejido cuyas clulas duran toda la vida del individuo. Dicho de otra manera, moriramos con los mismos cardiomiocitos y las mismas neuronas con las que nacemos. Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera est basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse en cultivo in vitro. En tanto que las clulas cardacas de animales recin nacidos son fcilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observacin est representada por la ausencia casi total, con las tcnicas convencionales de microscopa de luz, de figuras mitticas en los corazones adultos normales de todas las especies de mamferos estudiadas hasta la fecha. No solamente no se observan mitosis, sino que aparentemente est tambin bloqueada la replicacin del ADN nuclear, requisito imprescindible para la divisin celular. En el ratn, la especie mejor estudiada, las mitosis y divisin en clulas hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos das despus del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicacin nuclear, con cariocinesis, pero que no est acompaada de citokinesis, lo que lleva a la formacin de clulas binucleadas. A partir de ese momento,
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la replicacin de los ncleos miocticos decae, y desde el destete, a los 21 das, la entrada en el ciclo celular se encuentra bloqueada, aparentemente por el resto de la vida del animal, ya que la sntesis de ADN por los ncleos miocticos es casi ausente.(1) Las razones por las que se encuentra bloqueada la replicacin celular del corazn eran desconocidas hasta corto tiempo atrs, cuando se comenzaron a conocer los mecanismos ntimos del ciclo celular.(2,3,4) Las cuatro fases del mismo, G1, S, G2 y M, deben cumplirse en forma ordenada y secuencial, razn por la cual cada una de ellas est regulada en varios puntos de control (checkpoints) por medio de compuestos especficos, los complejos ciclina/kinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) y los inhibidores de los CDKs (CDKi) (Figura 1).
Figura 1 - Esquema del ciclo celular
Las clulas que se encuentran en el estadio de diferenciacin terminal, como los miocitos, estaran sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por lo que se las denomina clulas en G0. En las clulas que s pueden dividirse, las seales mittica inician la progresin de la fase G1, predecesora de la fase S, en la que se lleva a cabo la replicacin del ADN cromosmico. En la fase G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya funcin es fosforilar un sustrato especfico, la proteina del retinoblastoma (Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando est
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desfosforilada, reprime un factor de transcripcin, de la famila E2F . La unin de E2F con sus sitios especficos es crucial para la activacin de otros genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La activacin de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye tambin a la fosforilacin de Rb y determina la transicin de la fase G1 a la S. Una vez que concluy la replicacin de ADN nuclear, la clula entra en la fase G2, bajo el control de dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tarda. A diferencia de las otras ciclinas, que estn ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B es citoplsmica, y sus traslocacin al ncleo es necesaria para que la clula entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan, se forma el huso mittico, se disuelve la membrana nuclear y la clula entra en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formacin de dos ncleos hijos. La divisin nuclear puede o no ser seguida de la divisin de citoplasma (citokinesis), formndose una clula bi o multinucleada, o dos clulas hijas. Cada una de esas etapas est bajo el control de sus correspondientes inhibidores. Los de los complejos CDK por protenas de la familia INK4 (inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP , cuyos CIP1 KIP1 KIP2 protototipos son las proteinas P21 , P27 y P57 , que tienen accin sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A. Aparentemente, en el corazn normal la inhibicin de la accin de las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco conocidos, sera la responsable de la ausencia de replicacin mioctica.(3) En experimentos realizados con ratones transgnicos se ha observado que la sobreexpresin de ciclina D1 induce la sntesis de ADN y produce hiperplasia mioctica.(5) Un fenmeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27K1P1 (ratones knockout), que codifica una protena inhibidora de la accin de las ciclinas(6) o se induce la expresin de factores de transcripcin.(7) Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados en el ratn (5,6,7), un animal de pequeo tamao y de vida corta, que rara vez excede los dos aos. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en el hombre o en otros mamferos de gran tamao. Numerosas publicaciones, infortunadamente del mismo grupo de investigacin, y todava no confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazn humano adulto normal existen miocitos en mitosis, las que seran responsables de una recambio continuo, pero lento, de clulas que se pierden en el curso del tiempo, mantenindose as un equilibrio entre muerte y regeneracin
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de los miocitos, para preservar la masa contrctil.(8) Aparentemente este proceso est desequilibrado en la vejez, lo que explicara la disminucin del nmero de miocitos del corazn del anciano comparado con el joven. Como conclusin, el dogma de que los miocitos adultos normales son clulas incapaces de dividirse, es vlido para mamferos pequeos, pero en el momento actual no se cuenta con informacin acerca de la capacidad de replicacin de esas clulas en los humanos y otras especies de mamferos. Por esa razn los resultados de los estudios realizados en roedores deben ser aceptados con precaucin cuando se los quiere extender a mamferos de mayor tamao y de vida media ms prolongada, y es necesaria la realizacin de nuevos estudios en esas especies, en especial la humana, para aclarar estos importantes aspectos de la biologa cardaca. CORAZON PATOLOGICO De la misma manera que durante el desarrollo normal el corazn aumenta de tamao como consecuencia de la hipertrofia de los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la respuesta de estas clulas es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente en las sobrecargas de presin, tales como en la hipertensin arterial esencial sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo a la prdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las miocarditis. En esas circunstancias las clulas aumentan de volumen, principalmente por la formacin de nuevos sarcmeros. Con el fin de mantener una adecuada relacin entre el volumen celular y el nuclear, los ncleos tambin se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular, dado que de otra manera no sera posible el ingreso de la clula en la fase S, momento del ciclo en el que se produce la replicacin del ADN. Es fenmeno lleva a la aparicin de ncleos poliploides, en los que el contenido de ADN puede ser de hasta treinta y dos veces el de una clula diploide normal,(9,10) (Figura 2). La manera cmo esta organizado el ADN en estas clulas no es conocida, pudiendo corresponder a ncleos con un aumento del nmero cromosmico varias veces superior al normal 2n, o a ncleos con el nmero normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politnicos. Los mecanismos ntimos por los que se llega a ese incremento del contenido de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas ms avanzadas, que terminen en la formacin de ncleos hijos, no son
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Figura 2 - Imgenes de ncleos de miocitos normales (izquierda) e
hipertrficos (derecha)
conocidos en la actualidad. Existe evidencia de que en algunas circunstancia la endomitosis, un proceso en el cual se realizan todas las etapas de la mitosis, pero dentro de una membrana nuclear intacta, sera la responsable de la poliploidizacin de los miocitos hipertrficos. Pese a que la hipertrofia mioctica es la respuesta celular a una sobrecarga, numerosos estudios morfomtricos, realizados en su mayor parte en corazones humanos, sostienen que adems de la hipertrofia, en circunstancias especiales puede existir un aumento del nmero de miocitos por unidad de volumen cardaco, es decir, una verdadera hiperplasia. En estudios ya clsicos Linzbach(11) sostuvo casi medio siglo atrs que existe en el corazn humano hipertrfico un peso crtico de quinientos gramos. Cuando ese peso se sobrepasa aparece un incremento del nmero mioctico. La existencia de esta hiperplasia fue confirmada en estudios posteriores.(12) Para llegar a una hiperplasia celular es necesario que se cumplan todas las etapas de la divisin celular, es decir la divisin nuclear (kariocinesis) y la citoplsmica (citocinesis), que llevan a la formacin de clulas hijas. La presencia de figuras mitticas en los miocitos adultos ha sido observada en el corazn humano en diferentes circunstancias, principalmente en la insuficiencia cardiaca terminal(13) y en el infarto agudo del miocardio,(14) y en muy pocas ocasiones se ha documentado la presencia de citocinesis convencionales. Lamentablemente, la proporcin de mitosis es tan escasa que, salvo que se mantenga durante muchos aos con la misma incidencia, no alcanzara a explicar la presencia de una hiperplasia importante, o que ese mecanismo sea capaz de regenerar con eficiencia la prdida de celular. Ello ha motivado que se plantee la posibilidad de que en el corazn puedan existir otros mecanismos de divisin celular, diferentes de la cariocinesis y la citocinesis clsicas. En ese sentido se ha sugerido que los ncleos poliploides de los
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miocitos hipertrficos podran dividirse por amitosis. En apoyo de esta interpretacin, recientemente se ha comunicado la existencia de amitosis en el corazn de ratas mantenidas durante largo tiempo en hipoxia en cmaras hiperbricas.(15)
huso
Figura 3 - Metafase de un miocito
adulto, Las flechas sealan la insercin del
De estos estudios surge que, por lo menos para el corazn humano, en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar en el ciclo celular y replicar su material gentico, ya que la poliplodizacin nuclear es la acompaante constante de la hiperplasia mioctica. Aparentemente tambin existe la posibilidad de dividir el material gentico en ncleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardaca terminal, sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto del material gentico, tales como la amitosis. Recientemente se ha planteado la posibilidad de que en el corazn adulto exista una poblacin de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a nuevos miocitos(16). Sin embargo, es obvio que la divisin mioctica, ya sea de clulas adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el corazn cuando existe una prdida de masa muscular, como ocurre en el infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la reciente explosin de los estudios, tanto en animales como en humanos, tendientes a implantar en el corazn clulas progenitoras de la mdula sea o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguneos y a nuevos miocitos.(17) Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir la regeneracin mioctica por medio de la administracin de factores de crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfeccin con el
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gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crnica, produce un aumento del nmero de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los miocitos.(18, 19) Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicacin por mitosis y divisin de los miocitos adultos en el corazn humano normal no est demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenmenos s existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes mamferos. Pese a que estos estudios sobre regeneracin celular del miocardio se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para el tratamiento de las enfermedades cardacas debidas a la prdida de los miocitos.
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Captulo
20
METABOLISMO MIOCRDICO DIASTLICO: O FATOR ENDOTELIAL E O PARADOXO DO ATP NA PARADA CARDACA

Otoni M. Gomes
Encontra-se razoavelmente bem demonstrado em estudos prvios,(1-2) que, mesmo sob parada cardioplgica, o consumo de oxignio pelo miocrdio persiste, reduzindo o tempo desejvel de sua preservao isqumica. Duas vias principais podem ser destacadas no complexo mecanismo de suprimento-consumo energtico para a contrao e relaxamento do miocrdio: ativao da Miosina-ATPase pelo clcio no fenmeno de acoplamento eletromecnico e a ativao do sarcolema e suas estruturas derivadas intracelulares, pelo desequilbrio nas concentraes de sdio e potssio. Embora hodiernamente a maior parte das formulaes cardioplgicas empreguem altas concentraes de potssio para manter o estado de despolarizao, tambm defende-se(3-5) que a perfuso coronria contnua no corao parado ou fibrilando oferece melhor proteo miocrdica do que as tcnica de cardioplegia sangunea ou cristalide hipercalmicas, intermitentes, atestando que o corao no fica parado sem risco degenerativo, induzindo a concluso de que dois tipos conceituais de cardioplegia devam ser considerados: cardioplegias sistlica e diastlica. A cardioplegia com potssio, em solues cristalides ou sanguneas, sobressai como das mais importantes contribuies para a sobrevida em cirurgia cardaca nas quatro ltimas dcadas. Introduzida por Melrose et al.,(6) em 1955, sistematizada por Gay e Ebbert(7), em 1973, e de aceitao mundial aps os estudos de Hearse et al.(8), Follete et al.(9) e Buckberg et al.(10), a concentrao elevada de potssio ainda permanece como principal componente na maioria das frmulas cardioplgicas
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hoje utilizadas. Como consequncia de aperfeioamento nos recursos diagnsticos, circulao extracorprea, dispositivos de suporte circulatrio, tcnica operatria, suporte farmacolgico, anestesia e ps-operatrio, doenas cardacas mais severas esto sendo operadas. Tambm ampliaram-se os limites de idade nas indicaes cirrgicas com ndices de morbimortalidade j antes diminuidos em pacientes de risco normal. Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda so desejadas e pesquisadas melhorias nas tcnicas de proteo miocrdica. Desde 1990, evidncias apareceram de que a cirurgia cardaca com perfuso coronria contnua (antergrada ou retrgrada), em coraes parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia intermitente(3-5), apesar da extensa lista de frmulas paralisantes nos estudos clnicos e experimentais. Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente usada, comprovadamente eficaz na supresso da sstole ventricular, sobressai o desafio da obteno de uma cardioplegia diastlica, ou seja, capaz de paralisar a necessidade de oxignio para o corao em distole. Tambm pode-se inferir que alguns tipos de parada sistlica possam resultar em estados de alta reserva energtica (ATP), sem proteo celular completa. Contribui para entendimento desses fenmenos estudo realizado(11) com anlise da atividade pinocittica endotelial - como padro morfolgico da atividade cardaca dastlica - bem como das variaes das concentraes de ATP , de atividades enzimticas e da pesquisa de alteraes degenerativas ultra-estruturais. Foram estudados 24 ces adultos, sem raa definida, com pesos corpreos variveis entre 12 e 20 kg. Os seguintes grupos foram constitudos: GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos coraes foram removidos por toracotomia mediana anterior, aps anestesia (Thiopental sdico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos para obteno dos parmetros programados. GRUPO II - Oito animais cujos coraes foram removidos aps parada anxica normotrmica pelo clampeamento da aorta ascendente durante 60 minutos. GRUPO III Oito animais submetidos a circulao extracorprea com derivao total do retorno venoso e esfriamento corpreo at a temperatura do septo interventricular atingir 20C. Em seguida a aorta ascendente foi
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mantida ocluda durante 60 minutos. A temperatura septal foi mantida pela irrigao do pericrdio com soluo salina fisiolgica gelada. Nenhum animal recebeu drogas vasoativas ou inotrpicas durante o estudo. As mitocndrias foram separadas pelo mtodo de Medina e col.(12). Todo miocrdio ventricular foi usado. Aps centrifugao diferencial, o resduo correspondendo frao mitocondrial foi separado e diludo no meio de extrao (soluo de manitol, sacarose, trishidroximetil-aminometato e EDTA, com pH 7,4). Os estudos de ultramicroscopia e da atividade enzimtica mitocondrial (tcnica respiromtrica de WARBURG) foram realizados como previamente descritos(13), tendo-se pesquisado o comportamento das seguintes enzimas: Meio simples Alfa-Cetoglutrico-Desidrogenase, Beta-HidroxibutricoDesidrogenase, Succino, Glutmico e Mlico Desidrogenases; Meio Fosforilante-Succino-Desidrogenase e Alfa-Cetoglutrico Desidrogenase. As concentraes de ATP foram determinadas pela tcnica de (14) ADAM , utilizando analizador de GILFORD. Para avaliar a atividade Pinocittica, fotomicrografias eletrnicas apresentando cortes transversais do endotlio capilar foram obtidas. Trs fotomicrografias de cada corao em cada grupo foram estudadas atravs de projeo dos filmes respectivos (ampliao de 16,5 x) sobre papel; as membranas endoteliais internas e externas foram copiadas junto com as vesculas pinocitticas existentes. Em seguida, essas vesculas foram contadas e seu nmero avaliado em relao com a extenso linear de membrana expressa em micron (Ves. M-1), tendo-se considerado os clculos referentes ao fator de ampliao. Para estudo estatstico empregou-se Programa EPI-INFO (verso S.01B), com nvel de significncia de 0,05. A figura 1 apresenta aspecto ultramicroscpio de controle do isolamento de mitocndrias para o estudo respiromtrico. RESULTADOS No Grupo I, todas as bipsias miocrdicas realizadas mostram aspectos ultramicroscpios normais (Fig. 2). No Grupo II, 85,5% das mitocndrias contadas estavam normais e 14,5% alteradas (Fig. 3). No Grupo III, 82,3% eram normais e 17,7% alteradas. Tambm com predomnio da degenerao tipo vacuolar (Fig.4). As diferenas entre estes dois grupos no foram estatsticamente significantes (p>0,05) (Tabela I).
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Fig. 1 Mitocndrias isoladas (x 8.000) Grupo I Obs.: 2
Fig. 2 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte transversal de capilar (centro, mitocndrias normais e atividade pinocittica endotelial (Grupo I N 3)
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Fig. 3 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte transversal de apilar (centro), mitocndrias com vacuolizao e atividade de pinocitose endotelial (Grupo II N 6)
Fig. 4 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte transversal de capilar (centro), mitocrndias com vacuolizao e atividade de pinocitose endotelial. (Grupo III N 4)
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Os resultados do estudo da atividade pinocittica esto apresentados na Tabela II: encontrou-se valor mdio de 10,16 5,54 vesculas-micron, nos coraes do Grupo I; 9,68 3,97 no Grupo II e 7,60 2,92 nos coraes do terceiro grupo. O estudo estatstico mostrou variao significante somente entre os Grupos I e II e I e III. As variaes nas concentraes de ATP esto apresentadas na Tabela III; foi obtido valor mdio de 1,210 0,833 mol.g-1 nos coraes do primeiro grupo, sendo 0,439 0,617 e 1,350 1,298 mol g-1 nos Grupos II e III, respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenas entre os Grupos I e II e I e III. As Tabelas IV e V mostram as variaes mdias detectadas na atividade das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante. Em meio simples, as paradas cardacas normotrmica e hipotrmica, em relao ao controle, produziram redues significantes nas atividades da Alfa-Cetoglutrico Desidrogenase, Beta-hidroxibutrico Desidrogenase Glutmico e Mlico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendncia de piores resultados no Grupo III que no II, tais variaes no foram estatsticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino e Glutmico Desidrogenases. No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetogluttico quanto a SuccinoDesidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente significantes em relao ao Grupo I.
Tabela I - Percentual de Alteraes Mitocondriais GRUPOS N MITOCNDRIAS ALTERADAS N % 118 (14,5%) 142 (17,7%)
I 800 II 800 III 800
NORMAIS N % 800 (100,0%) 682 (85,5%) 658 (82,3%)
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Tabela II - Alteraes da Pinocitose Nmero de Vesculas. m Membrana-1 OBS. N I 1 8,45 2 12,20 3 13,46 4 9,10 5 8,49 6 8,21 7 12,14 8 9,24 MDIA DP 10,16 5,54 GRUPOS II 7,27 10,30 11,04 8,03 10,82 11,24 9,55 9,23 9,68 3,97 III 7,78 5,67 11,09 8,30 7,21 7,24 7,26 6,26 7,60 2,92
Tabela III - Alteraes da Concentrao de ATP (m mol. g1)
OBS. N I 1 0,914 2 0,972 3 1,084 4 0,943 5 2,217 6 1,059 7 1,240 8 1,256 MDIA DP 1,210 0,833
GRUPOS II 0,198 0,862 0,305 0,400 0,417 0,546 0,111 0,679 0,439 0,617 III 1,310 2,284 2,136 1,002 0,918 1,197 0,887 1,071 1,350 1,298
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Tabela IV - Atividade Enzimtica em Meio Simples (Resultados em mdias - m LO2 -mg protena / 60 min. 0 min.) ENZIMAS GRUPOS DESIDROGENASES I II * Alfa-Cetoglutrico 5,10 2,00 * Succino 10,92 10,20 * Beta-Hidroxibutrico 5,19 3,08 * Glutmico 3,65 3,47 * Mlico 6,45 2,88 *p< 0,05
III 1,29 6,45 3,82 2,08 1,90
Tabela V - Mdia de Resultados das Atividades Enzimticas em Meio Fosforilante (Resultados em mdias - m LO2 -mg protena / 60 min. 0 min.)
ENZIMAS DESIDROGENASE I * Alfa-Cetoglutrico 29,67 * Succino 32,02 *p>0,05
GRUPOS II 21,45 23,10
III 21,67 10,53
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As leses ultramicroscpicas observadas nos Grupos II e III foram tambm notadas em investigaes anteriores (15-17), bem como os resultados bioqumicos nos animais do Grupo II (13, 18, 19). Destaca-se ento o contraste de que o agente de inibio sistlica mais empregado, o potssio, promove o aumento do trabalho diastlico, pela ativao da degradao do ATP , partir do sarcolema, do retculo sarcoplasmtico e mitocndrias, diferentemente da via de acoplamento eletromecnico que se d pela ativao da Miosina-MG-ATPase pelo aumento da concentrao celular do clcio. O paradoxo da preservao dos nveis de ATP , associado com alteraes enzimticas e ultraestruturais, em coraes sob parada hipotrmica, definem considervel preocupao quanto ao seu valor como marcador de proteo miocrdica, posto que empregado mesmo em estudos de ressonncia magntica nuclear mais modernos(20). possvel admitir-se que do ponto de vista da atividade diastlica a concentrao elevada de ATP , preservado pelo bloqueio da sstole, paradoxalmente favorea a ocorrncia de leses intracelulares: nutrindo a atividade diastlica sem oxigenao, o ATP favorece a formao de radicais livres. Num esforo de analogia, a clula com ATP e sem oxignio, trabalha como o motor de um carro que tenha combustvel para manter o toque, mas no tenha leo para lubrificao. A centelha que dispara o movimento desse motor encontra similaridade, na concentrao aumentada de potssio, ou no desequilbrio inico que resulta do edema celular promovido pela hipotermia isoladamente. De fato, o edema e a degenerao celular, sob hipotermia ficaram bem evidentes tambm nesta investigao. A importncia e complexidade da pinocitose para a funo celular, bem como sua depresso pela hipotermia foram assinaladas por Bennet(21) e Holter(22), desde 1956. Contudo, a pinocitose persistindo em nveis to alto quanto 70,45% (Grupo III) demonstra comportamento inesperado do endotlio na distole, se comparado com a diminuio da MvO2 para 18-20% como repetidamente demonstrada(23-25). Este fenmeno correlaciona-se bem com a importncia da complexa funo endotelial no apenas para a cintica circulatria, mas tambm para a ativao de leuccitos e Sistema de Complemento, levando produo de radicais livres e estresse oxidativo. Em anlise geral, concluiu-se nessa investigao que a parada cardaca hipotrmica traduz-se como estado isqumico de alta energia (ATP), com pequeno efeito na atividade da membrana endotelial, bem como no ser a
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concentrao de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificao de proteo miocrdica. Agradecimentos in Memorian: Prof. Dr. Fbio Ivor Pedroso - Instituto de Qumica da USP; Prof. Dr. Walter Ramalho Weigl - Centro de microscopia Eletrnica do Instituto Adolpho Lutz - SP
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Captulo
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BASES FISIOLGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDACA

Eduardo R. Migliaro Paola Contreras
INTRODUCCIN Las ciencias de la vida han experimentado en el ltimo siglo un avance sustancial, a partir del desarrollo de tcnicas analticas que ampliaron el conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son los avances en el conocimiento de la actividad elctrica celular y los canales inicos, la expresin de protenas mensajeras, el papel del xido ntrico, la descripcin del genoma humano y otros que han impactado fuertemente en el campo de la fisiologa y de la medicina. Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los fisilogos del estudio de la funcin de los rganos en forma integrada,(1) que es un campo tradicional de la fisiologa.(2) Sin embargo, este campo no debe ser abandonado, porque la comprensin de las funciones del ser humano necesita integrar la actividad de cada rgano en un sistema nico y coordinado.(3) Este sistema integrado es un sistema complejo, que como tal, da lugar a la aparicin de un orden emergente diferente a la suma de las partes.(4) Se pueden considerar a los rganos como osciladores biolgicos que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la funcin del todo, sin que necesariamente estn afectadas las partes.(5,6) El estudio del ritmo cardaco ha interesado a los investigadores desde hace varios siglos,(7) en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo la primera descripcin de los cambios cclicos de la actividad cardaca y la presin arterial. Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como indicadores de la regulacin cardaca (ver luego), se ha postulado adems
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que su estudio es una forma de analizar el acople entre rganos y por lo tanto puede considerarse como un ndice del nivel de ese acople.(9, 10,11) LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDACA. Los intervalos entre los latidos de un corazn normal, muestran entre s leves diferencias de duracin que se traducen en cambios del ritmo cardaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repeticin, por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten de manera cclica. Uno de los ejemplos ms conocidos es la arritmia sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrn de la respiracin, lo que impone una frecuencia de variacin relativamente alta si la comparamos con otras influencias (ver ms abajo). Los mtodos informticos han facilitado la medicin y almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta sencillo estudiar su variacin. Este tipo de anlisis es el que se conoce como Variabilidad de la Frecuencia Cardaca (VFC) y se ha convertido en una herramienta muy til para la investigacin y el diagnstico clnico.
(12,13,14,15,16)
Su utilidad deriva de la sencillez de su registro y de las correlaciones fisiolgicas y patolgicas que se han encontrado. En este ltimo terreno, la VFC ha demostrado ser un buen predictor de morbimortalidad,(17) en particular en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,(18,19) pero tambin en la diabetes,(20,21) la insuficiencia cardaca,(22) la enfermedad de Chagas(23) y la enfermedad coronaria.(24) Recientemente nuestro grupo ha demostrado que la VFC tiene capacidad predictiva, en pacientes crticos que pueden evolucionar a la disfuncin orgnica mltiple.(11) FORMAS DE MEDIR LA VFC La VFC puede ser calculada a partir de cualquier seal que identifique una fase dada del ciclo cardaco, por ejemplo: ruidos, imgenes ecocardiogrficas, doppler y otras formas de registro de la actividad cardaca. Sin embargo, el electrocardiograma (ECG) es la herramienta ms utilizada en virtud de su difusin y por proveer registros con referencias muy exactas en el tiempo como lo son las ondas del complejo ventricular QRS. Por esta razn es muy frecuente que se identifiquen los intervalos entre latidos como intervalos R-R, o tambin como intervalos N-N (por normal-normal), lo que seala que para calcular la VFC se usan ondas R normales entendiendo como tales slo aquellas de origen sinusal. Disponiendo en un grfico la duracin de los intervalos N-N en funcin
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del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del anlisis de la VFC (Figura 1). Segn la duracin del perodo de estudio los mtodos de registro pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los anlisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),(16) que es el mtodo ms adecuado para el anlisis de VFC en funcin de ritmos circadianos, o para la comparacin de la VFC entre la noche y el da. Sin embargo, cabe consignar que para el diagnstico de VFC disminuida en estados patolgicos el Holter no parece tener ventajas frente a mtodos de menor duracin.(25, 26,27) En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de un electrocardigrafo convencional, que se conecta a un conversor analgico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el registro con un software especialmente diseado, que detecta las ondas R, permite su validacin visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente calcula los ndices de VFC (por detalles ver Apndice en referencia 25). ndices de VFC. Para la evaluacin numrica de la VFC se han ensayado una larga serie de ndices que se agrupan segn la forma de anlisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos ndices tiles para los fines de este captulo.
Figura 1: Tacograma formado por la disposicin de los intervalos R-R en funcin del nmero de intervalo o su equivalencia en minutos.
1) ndices Estadsticos a. SDNN: Es un ndice muy usado y de simple definicin (el desvo
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estndar de todos lo intervalos N-N en la muestra). b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la frmula para calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un ndice muy til para evaluar cambios rpidos de la VFC. 2) ndices en el mbito de la Frecuencia (Anlisis Espectral) Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata como una seal compuesta por mltiples ondas de diferentes frecuencias. Se aplican luego mtodos como la transformada rpida de Fourier (FFT), modelado autoregresivo (ARMA) o mtodos hbridos que generan un espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada onda en funcin de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas de frecuencia (ver tambin Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las bandas del espectro con fenmenos fisiolgicos. (15)
Figura 2 : Esquema para registro de la VFC usado por los autores.
ndices en el mbito de la frecuencia (anlisis espectral) Nombre y unidades

ULF (ms2) VLF (ms2) LF (ms2) HF (ms2)
Definicin
potencia en el rango de frecuencias ultra bajas ( 0.003 Hz) potencia en el rango de frecuencias muy bajas (0.003-0.04 Hz) potencia en el rango de frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz) potencia en el rango de frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)
Tabla I. Nombre y unidades de ndices espectrales.
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Figura 3: El anlisis del tacograma como una seal compleja permite derivar de l un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa un espectro tpico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia (Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia (High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz. Esta ltima banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.
FACTORES FISIOLGICOS INVOLUCRADOS EN LA VFC Las clulas del ndulo sinusal se influyen mutuamente de modo que generan un ritmo nico pero necesariamente variable.(28) Esta interaccin entre clulas marcapaso, es responsable de una primera forma de variabilidad, muy pequea si se la compara con los grandes cambios que se introducen por la va de la regulacin extracardaca. El principal regulador extracardaco es el Sistema Nervioso Autnomo (SNA). El balance entre la rama simptica y la parasimptica incrementa la variabilidad propia del ndulo sinusal. Vistos por separado, el parasimptico tiene el conocido efecto de incremento de la duracin de los intervalos, mientras que el simptico los disminuye. Debido a que el parasimptico tiene una latencia de respuesta menor que la del simptico (29) su influencia es dominante en las modificaciones rpidas de la VFC como las inducidas por la respiracin. Esta dependencia de la VFC con el SNA, ha llevado a que varios autores consideren que el anlisis de la VFC es una buena medida de la funcin autnoma. Es as que los cambios en la postura,(30) los fenmenos vasomotores ligados al control baroreflejo de la presin arterial,(31) o la reaccin de alarma(32) tienen un correlato muy claro en la VFC. Tambin se ha establecido claramente que la VFC disminuye con la edad(17,33).
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Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardacas pueden estar en la base de este comportamiento.(34) La figura 4 ilustra la relacin entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardaca. Adems de los neurotransmisores autnomos ms estudiados, acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinpticas. Entre dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido ntrico que juegan un papel relevante en la modulacin autonmica.(35,36)
Figura 4: Efecto sobre la VFC (medida por el rMSSD) del incremento de la frecuencia cardaca en dos grupos de individuos de edades diferentes. Se puede apreciar la disminucin de la VFC al aumentar la frecuencia cardaca y adems se verifica que los valores de rMSSD son mayores en el grupo ms joven. (49)
Tambin cabe consignar las relaciones entre SNA y procesos inflamatorios(37) que seguramente habrn de abrir interesantes vas de estudio en el futuro inmediato. Otros autores han puesto en duda ese papel de evaluador autonmico que se le atribuye a la VFC.(38) Es claro que otras influencias pueden modificar la funcin del ndulo sinusal, entre ellas: la temperatura actuando en forma directa sobre las clulas del ndulo, factores endcrinos y metablicos y fenmenos mecnicos.(39) Uno de los mecanismos de modificacin de la VFC ms evidentes y ms intensamente estudiados son los cambios ligados al ciclo respiratorio. Como ya se mencion la respiracin impone al ritmo cardaco un ritmo propio (arritmia sinusal respiratoria) que tiene
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un ciclo relativamente rpido (0.2 Hz aprox.), por lo tanto se dispone en la zona HF del espectro de frecuencias (ver Tabla I y Figura 3). Esta correlacin se hace ms evidente cuando la respiracin se hace rtmica, como se observa en la Figura 5. Tambin se expresa claramente durante la vocalizacin de algunos textos religiosos,(40) o en rutinas de relajacin y meditacin,(41, 42) situaciones en las que se controla voluntaria o involuntariamente la respiracin.
Figura 5: Registro simultneo de respiracin e intervalos R-R en un individuo normal respirando en forma rtmica (metrnomo). En color gris se observa el registro del flujo areo y en negro se observan las modificaciones de los intervalos R-R. Se puede apreciar la estrecha correlacin entre respiracin y VFC (Migliaro y col. no publicado).
En principio se ha sostenido que la influencia de la respiracin est mediada por el parasimptico que se estimula en la espiracin y se inhibe durante la inspiracin. Al respecto hay estudios que demuestran la inhibicin que ejercen las neuronas inspiratorias sobre las vagales,(43) el efecto de los baroreceptores en este terreno tambin ha sido profusamente estudiado.(44) Sin embargo, en los ltimos tiempos han cobrado nuevo impulso los mecanismos relacionados con los gases respiratorios(45, 46) y con factores mecnicos, sean estos a partir de receptores pulmonares(47) o aquellos que responden al flujo de sangre en la aurcula derecha disparando el reflejo de Bainbridge.(48,49)
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CONCLUSIONES Las modificaciones del ritmo cardaco han interesado a los investigadores desde hace siglos. En los ltimos tiempos se ha puesto especial atencin al significado de la VFC como expresin de mecanismos reguladores que actan sobre el corazn y el organismo en general. Las bases fisiolgicas de la VFC an no han sido esclarecidas en todos sus detalles, sin embargo se sigue trabajando intensamente en este terreno para ensanchar los horizontes del conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el terreno mdico.
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Captulo
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ADAPTAES FISIOLGICAS CARDIOVASCULARES AO EXERCCIO

Patrcia de Moura Silva
A prtica de exerccios resulta em alteraes fisiolgicas que afetam todo o organismo. Nos ltimos anos houve um grande interesse acerca das adaptaes cardiovasculares que ocorrem durante a prtica de exerccios e os efeitos do treinamento sobre o corao. Sabe-se que vrios fatores influenciam na resposta fisiolgica, como: o tipo de treinamento, a intensidade, a durao e a freqncia dos exerccios. O resultado final do treinamento o aumento na habilidade de realizar atividades. Vrias pesquisas sugerem que o exerccio aumente a longevidade e reduza os riscos de doenas cardiovasculares. O fator mais importante sobre a resposta cardiovascular ao exerccio o tipo de atividade executada. Este pode ser classificado, quanto aos seus efeitos cardiovasculares em: exerccio isotnico ou dinmico e exerccio isomtrico ou esttico. Vrias atividades esportivas envolvem uma combinao dos dois tipos e uma sobreposio pode existir. O exerccio isotnico aquele no qual ocorrem variaes de comprimento da fibra muscular devido s contraes rtmicas que provocam pouca ou nenhuma mudana de tenso, por isso pouca fora produzida. O gasto metablico, que determinado pelo consumo mximo de O2 ( VO2 ) grande, quando comparado ao exerccio isomtrico. Como exemplos podemos citar a corrida, a natao, a caminhada. Sendo assim, de grande importncia o reconhecimento das repercusses cardiovasculares durante a realizao desse tipo de atividade.(1,2) O exerccio isomtrico definido como contrao muscular prolongada e produz pouca ou nenhuma alterao do comprimento do
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msculo com desenvolvimento significativo de fora muscular. o tipo de exerccio realizado muito no dia a dia para a realizao das atividades de vida diria, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como carregar a sacola do supermercado.(1-4) RESPOSTAS CARDIOVASCULARES AO EXERCCIO O corao o principal responsvel pelo bombeamento de sangue para os msculos e tecidos ativos do corpo. Quando o corpo solicitado a realizar uma atividade fsica e necessita de oxignio (O2) em maior proporo preciso que o corao se adapte demanda do metabolismo corporal.(4) Vrias so as respostas cardiovasculares que ocorrem com o exerccio e complexas so as alteraes circulatrias resultantes do aumento da liberao de O2 para os msculos e tecidos em atividade. Estes ajustes ocorrem com o objetivo de assegurar aos msculos ativos irrigao sangnea adequada s suas necessidades metablicas. A maior velocidade com que o oxignio pode ser captado e utilizado chamado de capacidade aerbica mxima (VO2 mx.) e medido em l/min. ou ml/kg/min.(2,4) Para a realizao de qualquer tipo de atividade necessrio um consumo de O2 e este varia entre os indivduos de acordo com a massa corporal, a idade, o sexo, o condicionamento, a aptido fsica e as caractersticas genticas.(1,5,6,7) Como referncia relativa, a captao mxima de O2 do adulto sedentrio normal considerada de aproximadamente 30ml/Kg/min., e o nvel mnimo para condicionamento de 40ml/Kg/min.. Por convenincia, o consumo de O2 muitas vezes expresso em mltiplos de requisitos basais em repouso (equivalentes metablicos, METs). O MET uma unidade de consumo basal de oxignio, igual a aproximadamente 3,5ml/Kg/min..(2,7) No existem diferenas entre os sexos at a puberdade quando, ento, as meninas comeam a apresentar uma reduo no VO2 em torno de 20%, em relao aos meninos. Isto pode ocorrer devido menor porcentagem de massa magra ou reduo da concentrao de hemoglobina.(1,2) O VO2 pode ser utilizado como nvel de capacitao fsica (ou capacidade funcional) pois modifica com o treinamento de resistncia, aumentando linearmente com a intensidade do exerccio.(6,7) Alguns trabalhos demonstram que em indivduos sedentrios pode haver aumento de at 10 vezes o consumo de O2 do repouso at o esforo mximo. Os fatores que interferem no consumo de O2 podem ser demonstrados atravs da Lei de Fick.(8) VO2 = DIF .(A V) O2 x DC
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Onde VO2 = consumo de O2 , DIF .(A V) O2 = diferena artrio-venosa de O2 e DC = dbito cardaco Sendo que : DC = FC X VS Onde FC = freqncia cardaca, VS = volume sistlico O VO2 pode aumentar em funo do dbito cardaco, da diferena artrio-venosa de O2 ou por ambos. J o dbito cardaco, que est linearmente relacionado ao VO2, pode aumentar pela elevao da freqncia cardaca (FC), pelo aumento do volume sistlico ou ambos. O aumento do dbito cardaco provocado pelo volume sistlico ocorre durante o estgio inicial do exerccio pois neste momento h aumento relativo do retorno venoso (RV) aumentando a ao de bomba do corao.(2,6) EXERCCIO ISOTNICO As contraes rtmicas do exerccio isotnico promovem adaptaes imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento adequado de O2 para os msculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa manter tambm as atividades de outros rgos que no esto diretamente relacionados ao exerccio. Sendo assim, necessrio grande aumento do fluxo sangneo muscular, provocado pela dilatao dos vasos sangneos musculares. Isto ocorre principalmente atravs do controle neural e local de respostas. O controle neural feito pela estimulao do sistema nervoso autonmico, composto pelo sistema nervoso simptico, o qual tem um efeito cronotrpico positivo, e o sistema nervoso parassimptico, o qual tem um efeito cronotrpico negativo, regulando as respostas hemodinmicas atravs da influncia sobre a freqncia cardaca. O controle local ocorre pela redistribuio do fluxo para os msculos ativos envolvidos, resultando em reduo da resistncia perifrica total. A associao destes fatores determina o consumo de oxignio.(2,5,6,9) O exerccio isotnico provoca aumento na freqncia cardaca, no volume de ejeo e na diferena artrio-venosa de O2.(2,8,10) A freqncia cardaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por minuto e pode alcanar valores de at 190 a 200 batimentos por minuto durante atividade mxima.(6) O aumento inicial da freqncia cardaca ocorre principalmente devido a influncia vagal. Aumentos adicionais se devem influncia do sistema simptico e diminuio da estimulao vagal. Estas mudanas centralmente medidas so devidas a mecanismos
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cerebrais e mudanas reflexas causadas pela ativao de receptores nos msculos esquelticos. A freqncia cardaca sofre ainda mudanas de acordo com a variao da postura. Na posio supina, o retorno venoso ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela menor quando comparada postura ereta.(1,2,4) Esta ltima gera menor volume por batimento pois o corao necessita desenvolver mais fora de contrao para bombear o sangue (ativao do reflexo simptico). Na posio supina, em repouso, o volume por batimento equivale a 80% dos valores mximos e na posio ereta esse volume corresponde a 65% dos valores mximos.(1,5,11) O volume de ejeo (VE) de 70 a 80 ml/batimento em repouso, podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.(4,6) O dbito cardaco em repouso de 5 l/min., podendo atingir valores de 20 a 25 l/min. em indivduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas, devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exerccio fsico ocorre redistribuio do dbito cardaco com reduo do fluxo sangneo para os rgos abdominais e aumento para os msculos em atividade e para a circulao coronariana.(12) No ocorre alterao no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangneo coronariano ocorre devido necessidade de oxignio miocrdico, provocado pelo incremento metablico gerado pelo exerccio. Isto acontece devido vasodilatao e reduo da resistncia vascular coronariana.(1,2,4,8,11) O aumento da diferena artrio-venosa de O2 ocorre devido maior concentrao de O2 arterial (pela hemoconcentrao provocada pela perda de lquidos durante o exerccio e tambm pela estimulao simptica que leva contrao esplncnica resultando em autotransfuso aguda); pelo aumento do consumo de O2 venoso (devido maior extrao de O2 pelos msculos) e pela redistribuio do fluxo sangneo, que ocorre prioritariamente nos msculos em atividade e em seguida para a pele e outros rgos como rins, fgado, etc. A queda na concentrao de O2 venoso rpida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em repouso e durante o exerccio a saturao arterial de O2 de 97% e durante exerccio dinmino, at o mximo, ocorre extrao de aproximadamente 80% de O2, resultando numa extrao mxima de cerca de 170 ml de O2/l de sangue.(1,8,11) A presso sistmica sistlica (PAS) aumenta de valores de aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas mximas. J a presso diastlica (PAD) diminui ligeiramente de valores de 80mmHg para 60mmHg e a presso arterial mdia (PAM) sofre pequena variao de 93mmHg para 120mmHg. Alm disso, elas no esto diretamente
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relacionadas carga de trabalho e sim grandiosidade da massa muscular envolvida. Sendo assim, exerccio dinmico realizado com os braos provoca um maior aumento na presso arterial quando comparado ao exerccio realizado com as pernas.(2,5,6) EXERCCIO ISOMTRICO O exerccio esttico avaliado atravs da porcentagem de contrao voluntria mxima (%CVM) e provoca poucas adaptaes cardiovasculares. Contrariamente ao exerccio dinmico, este no provoca encurtamento muscular e tambm no acarreta contraes cclicas que favorecem o bombeamento de sangue. As contraes musculares sustentadas provocadas por este tipo de exerccio, por outro lado, provocam um aumento na presso muscular com reduo do fluxo sangneo para o local de contrao. Quando a fora de contrao muscular atinge 70% da CVM h uma completa ocluso vascular. Ento, ocorre aumento de fora e de massa muscular com pequena ou nenhuma alterao do consumo mximo de O2. Sendo assim, o exerccio esttico necessita de mecanismos anaerbicos para fornecer energia para a contrao muscular.(2,5,6) A fim de manter a irrigao sangnea para o msculo em atividade, o organismo causa um aumento do tnus simptico provocando vasoconstrio sistmica e aumento do dbito cardaco que causado pelo aumento da freqncia cardaca, pois, neste momento o volume sistlico varia pouco. Este aumento da freqncia cardaca ocorre segundos aps o incio da contrao isomtrica e sua resposta proporcional intensidade do exerccio. Alm disso, seu aumento fundamental para a manuteno do dbito cardaco.(2,6) O dbito sistlico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%) enquanto a freqncia cardaca aumenta de 50 para 185 batimentos por minuto (270%).(8) Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento as alteraes no dbito cardaco mximo so primariamente oriundas de alteraes no volume sistlico, porque a freqncia cardaca mxima neste caso no alterada.(6) Consequentemente, h um aumento na presso arterial, principalmente da presso arterial mdia. Este aumento ocorre para que haja manuteno da perfuso durante contrao contnua. A despeito do aumento do dbito cardaco, o fluxo sangneo para o msculo em atividade no aumenta e este , ento, desviado para a pele e por isso a pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfuso adequada do msculo, no ocorre alterao na resistncia vascular sistmica.(3,5,6,13) A diferena artrio-venosa de O2 no sofre alterao pois os
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msculos em contrao impedem a passagem de sangue. Aps a liberao da contrao isomtrica ocorre aumento da diferena artrio-venosa pois o aporte de sangue para os msculos aumenta e tambm a extrao de O2 pelos mesmos.(5,6) EFEITOS DO TREINAMENTO SISTEMTICO
Fisiologicamente, os aumentos do VO2 mximo caracterizam a adaptao prtica de exerccios. medida que o VO2 mximo aumenta, ocorre aumento do dbito cardaco e da diferena artrio-venosa de O2. Alm disso, o treinamento provoca reduo da freqncia cardaca de repouso e sob qualquer carga de exerccio sub-mximo.(1,2,5) O corao torna-se mais eficiente por ser capaz de bombear mais sangue e, sendo um msculo, sofre tambm um grau de hipertrofia,(4) que ocorre concomitante ao aumento do calibre das artrias coronrias e da capilarizao do miocrdio.(10) Sabe-se que o dbito cardaco de um maratonista similar ao de um indivduo normal, quando em repouso, mas durante a atividade fsica este pode alcanar valores 40% maiores do que o conseguido por pessoas destreinadas.(6) A literatura relata ainda, reduo da presso arterial associada prtica regular de atividade fsica. Esta pode se iniciar a partir da quarta semana de treinamento e a reduo ocorre tanto no indivduo em repouso como naquele em atividade fsica.(10) Estudo realizado por Wiley e cols. conclui que o treinamento de exerccio isomtrico pode reduzir a presso sanguna em repouso comparavelmente a estudos realizados com outros agentes no farmacolgicos.(14) Como dito anteriormente, a realizao de exerccio esttico no gera aumentos significativos de VO2 quando comparado ao exerccio dinmico, pois utiliza mecanismos anaerbios para a gerao de energia e pequena quantidade de msculos. Sendo assim, no precisa de grandes aumentos no dbito cardaco. Consequentemente, o melhor desempenho provocado por este tipo de exerccio ocorre devido adaptao de grupos musculares especficos. Alm disso, o sexo influencia no VO2 mximo, assim como a idade (os nveis de VO2 diminuem com a idade). Enfim, para que haja uma resposta satisfatria realizao do exerccio necessrio que a atividade seja realizada durante 30 a 60 minutos, 3 a 5 vezes por semana, at 30 a 60% do VO2 mximo. A interrupo do treinamento leva a descondicionamento rpido que ocorre em aproximadamente trs semanas de inatividade.(1,2,5)
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Captulo
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EXERCISE FOR HEART HEALTH

Ivan Berkowitz Melissa R. Dent
Introduction It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a rich, white mans disease. Indeed, it is a global pandemic. There is an ancient Chinese Proverb: Take a stroll after meals and you wont have to go to the medicine shop! The benefits of physical activity have been extolled throughout western history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity recommendations to the public. These recommendations generally focused on cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderateintensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995 Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal governments nutrition-
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related programs, included physical activity guidance to maintain and improve weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most, days of the week (1). Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular, respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus. Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the life span(1) . The risks associated with physical activity must also be considered. The most common health problems that have been associated with physical activity are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned. Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction, sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active, the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among people who are sedentary(1). In fact, numerous epidemiological studies indicate that regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent of other lifestyle modifications such as diet or smoking(2). Further, exercise-related protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship; the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week(3). These data strongly support the notion that increased physical activity is protective against heart disease. While increasing total energy expenditure from exercise is important in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The answer to this question appears to be yes. For example, an important study of alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively highintensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running, recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been supported by other studies(4). Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical
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activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than 150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical activity a week whether at work, in the home, or elsewhere can reduce the risk of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the United States because of lack of regular physical exercise(5). Regular physical activity has been recognized to confer health benefits since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease, and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would have important positive consequences in reducing the burden of illness. However, knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most of the American population. If education and public policies are insufficient to promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling to perform the necessary physical effort? Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and blood pressure that are known to accrue through regular physical activity. Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease(6). Associations of regular leisure-time physical activity and changes in leisuretime physical activity with risk of death were studied in 7,023 healthy men and women aged 2079 years in Copenhagen, Denmark. Physical activity was estimated in both 19761978 and 19811983. Men consistently engaging in a moderate or high degree of physical activity, respectively reported at both examinations had significantly lower risks of death than men reporting low activity at both examinations. Adjusted relative risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p = 0.002) and
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0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively. Similar relative risks were found in women: 0.64 (95% CI: 0.52, 0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p = 0.001), respectively. Men who increased their leisure-time physical activity from low to moderate or high had a significantly lower risk of death than men reporting low physical activity at both examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p < 0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or high degree of physical activity was associated with lower risk of death across a wide range of ages in both sexes(7). In 1979, I was introduced to Winnipegs newly opened Kinsmen Reh-Fit Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes, and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility, cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of Aerobics at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker. Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate patients from around the world. Cooper Clinics mission is to provide patients with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle. Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary. From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, It is easier to maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance than to regain it once it is lost, has been proven valid in scientific research. Still receiving dozens of citations every year is The Cooper Institutes 1989 landmark study, published in the renowned Journal of the American Medical Association, showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. . Coopers colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and causespecific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 personyears of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Ageadjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0 per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the
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most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000 person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer(8). The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted to avoid the heart problems which had caused the need for the original program. The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen RehFit Centre is still evident today on their web site(9) : A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and health statusare made to feel welcome. A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight and Heart Disease) Heart Rock Caf with menu items to support your efforts to eat a healthy diet. A team of professional staff that is second-to-none. I was exposed to another highly motivational happening which immensely affected me a few months after I had started alternately running and walking one lap of the Reh-Fit Centre Centre. Our community organized the first MANITOBA MARATHON. To encourage beginners, participants had the option instead of running 42 Kilometers or Exiting with Dignity. Since I was doing my walk/run program every day, I decided to enter. I will never forget the exhilaration of being at the back of the pack of over 6,000 entrants and being able to view the whole field filling our widest avenues. I did exit with dignity after 10 K and received my certificate of participation. I should mention that part of the Reh-FIT Centre program included weight loss as I have faced ever since my Mothers incredible cooking had fattened all of us (and probably contributed to the early deaths of her and my father), I had again acquired more than 110 kilos which I was able to reduce by about a third. Buoyed by my first success, I set a goal of indeed being able to run the full 10K in the next years Marathon. In fact, I was able to run a 10K race that Fall and, with very diligent training, completed my first 42K Manitoba Marathon in 1980. Talk about a thrill and a lift this success drove me to finish another 20 Marathons including those in New York, London and, undoubtedly the most interesting, Le Marathon du Medoc where we ran through French vineyards which served their
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finest vintages to the runners we know wine has its Heart Health values but it is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found running and completing seemingly impossible challenges including such races as the Jasper Banff Relay (300 KM) through Canadas Rocky Mountains, I discovered the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloways Marathon Training plan and had more than 100 protgs finish a marathon. In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually, as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died instantly while playing old boys hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific study: Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey: the Hockey Heart Study More than 500 000 men play gentlemens recreational hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events. The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they experienced while playing hockey. Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time they skate very fast for one or two minutes and then substitute when they stop the intense aerobic activity, they sit down and rest for three or four minutes then the cycle begins again. Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115 holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all participants, maximum heart rate (HRmax) (mean 184 [standard deviation 11] beats/ min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of agepredicted HRmax), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded the age-predicted HRmax. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the age-predicted HRmax was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from 2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions. The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused cardiac responses that might be dangerous to players health. More specifically, the players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and STsegment depression of uncertain clinical significance (10).
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So, I conclude with a strong admonition that we all need to exercise but we need to do it wisely and maybe everyone should be extremely careful with extremes of aerobic effort and doesnt need to aspire to complete 22 Full (42KM) Marathons as I have!
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REFERENCES 1. United States Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention, the Presidents Council on Physical Fitness and Sports, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Atlanta: United States Department of Health and Human Services; 1996. Surgeon Generals report on physical activity and health. Available: http://www.cdc.gov/nccdphp/sgr/contents.htm. Accessed July 14, 2005. 2. Berlin, J.A., and G. Colditz (1990). A meta-analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am. J. Epidemiol. 132: 612-628. 3. Paffenbarger, R.S., R. Hyde, A. Wing, and C. Hsieh (1986). Physical activity, all-cause mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J. Med. 314: 605-613. 4. Lee, I.M., C. Hsieh, and R. Paffenbarger (1995). Exercise intensity and longevity in men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA. 273:1179-1184. 5. World Health Organization, The Atlas of Heart Disease and Stroke www.who.int/ cardiovascular_diseases/resources/ atlas/en/print.html. Accessed July 11, 2005. 6. PLoS Med. 2005 March; 2(3): e68. Published online 2005 March 29. doi: 10.1371/ journal. pmed. 0020068. Accessed July 13, 2005. 7. Schnohr P., Scharling H., Jensen J.S. Changes in Leisure-time Physical Activity and Risk of Death: An Observational Study of 7,000 Men and Women. From the Copenhagen City Heart Study, Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark. 8. Blair SN, Kohl HW 3rd, Paffenbarger RS Jr, Clark DG, Cooper KH, Gibbons LW Physical fitness and all-cause mortality. A prospective study of healthy men and women. Institute for Aerobics Research, Dallas, Tex 75230. 9. Kinsmen Reh-Fit Centre http://www.reh-fit.com/ accessed March 12, 2005. 10. Atwal S., Porter J., MacDonald P. CMAJ. 2002 February 5; 166(3): 303307.
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Captulo
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ENDOTLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA DISFUNO

O endotlio uma camada monocelular contnua que forra internamente os vasos sangneos e vlvulas cardacas. Tem sido visto como uma barreira semiseletiva difuso de macromolculas e clulas do sangue para o interstcio.(1) No entanto, experimentos farmacolgicos demonstraram que era indispensvel a presena de endotlio intacto para que os vasos sanguneos respondessem a estmulos vasodilatadores como a acetilcolina.(2) Hoje sabemos que o endotlio um rgo dinmico, que exerce mltiplas funes homeostticas. Dentre elas temos o controle do tnus vascular, da presso arterial, hemostasia, coagulao e fibrinlise, interao de plaquetas e leuccitos com a parede vascular, metabolismo de lipoprotenas, modulao da inflamao, regulao do crescimento vascular e angiognese.(3) O endotlio se encontra em posio estratgica, cobrindo uma imensa superfcie vascular. Por isso pode agir como sensor de alteraes hemodinmicas, e responder a esses fatores com a produo e liberao de substncias qumicas, com objetivo de regular as funes das clulas do msculo liso vascular e clulas circulantes no sangue. Essas substncias incluem o xido ntrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante dependente do endotlio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina, angiotensina, e espcies ativas de oxignio (EAO).(4,5) O endotlio tambm responde a fatores circulantes e hormnios, como adrenalina, acetilcolina, angiotensina II, endotelina e vasopressina.(6) A homeostase vascular mantida atravs do refinado balano que
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existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no endotlio. Quando esse balano se altera, ocorre a disfuno endotelial, gerando tendncia vasoconstrio, adeso leucocitria, ativao de plaquetas, mitognese/proliferao de msculo liso, produo de EAO, trombose, coagulao, inflamao vascular e aterosclerose.(4)
TAB. 1 - SUBSTNCIAS SECRETADAS PELO ENDOTLIO Vasodilatadores xido Ntrico Prostaciclina EDHF/Bradicinina Antitrombticos xido Ntrico Prostaciclina Protena C / t-PA Fator de von Willebrand Antiproliferativos xido Ntrico Prostaciclina TGF-b Heparina Marcadores inflamatrios CAM (selectinas, VCAM, ICAM) NF k-B / TNF-a Vasoconstritores Endotelina Angiotensina II Tromboxane A2 Protrombticos Endotelina Tromboxane A2 PAI-1/Fator tecidual Espcies Ativas de Oxignio (EAO) Pro-proliferativos Endotelina Angiotensina II EAO PDGF / FGF / IGF Angiognese VEGF
1. REGULAO DO TNUS VASCULAR: o endotlio contribui de forma decisiva para o controle do tnus e calibre dos vasos, e do fluxo sanguneo, liberando potentes vasoconstritores e vasodilatadores.(7) Em condies fisiolgicas, o NO liberado continuamente, e relaxa o msculo liso adjacente, garantindo a patncia do vaso. O endotlio ativado secreta endotelina-1 (ET-1) e outros vasoconstritores, alm de outros fatores que atuam na diferenciao e crescimento do msculo liso vascular.(1)
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XIDO NTRICO (NO): Inicialmente chamado de Fator Relaxante Derivado do Endotlio (EDRF), o principal determinante do tnus vascular, por ser vasodilatador e se opr vasoconstrio exercida pela Angiotensina II, Endotelina e EAO.(8) uma substncia difusvel, no prostanide, descoberta por Furchgott(2), de curtssima meia-vida, produzida a partir de L-Arginina.(9,10) A reao catalisada pela xido Ntrico Sintase, enzima expressa constitutivamente no endotlio, na sua isoforma III (e-NOS).(7) A enzima requer ainda a presena de co-fatores, como o NADPH, FAD, FMN e tetrahidrobiopterina.(11) Essa isoenzima ativada por agentes que elevem a concentrao de Clcio intracelular (em processo dependente de Calmodulina)(8) (FIGURA 1). Os ativadores da e-NOS incluem hormnios e autacides (acetilcolina, noradrenalina, bradicinina, trombina, ATP , vasopressina), fatores derivados de plaquetas ativadas (serotonina e histamina), trombina e cidos graxos.(12) O estresse de cisalhamento (shear stress) tambm um potente regulador da liberao de NO, atravs da ativao de mecanoreceptores nas clulas endoteliais, que determinam tambm abertura de canais de potssio e liberao de prostaciclina.(13) O NO difunde-se rapidamente at a clula muscular lisa adjacente. A ele ativa a guanililciclase solvel, que produz GMPc. Esse nucleo tdeo gera reduo do Clcio intracelular e inativao da MLCK (quinase da miosina de cadeia leve),(14) o que desfosforila a Miosina e determina relaxamento do msculo liso vascular, gerando vasodilatao(15) (Fig.1). O NO o principal determinante do relaxamento do msculo liso de artrias coronrias, mesentricas, sistmicas, pulmonares e cerebrais. Inibidores da e-NOS in vivo causam vasoconstrio em muitos leitos vasculares, e tambm elevao da presso arterial.(16,17,18) O NO endotelial exerce outras funes, como inibio de adeso e agregao plaquetria(11,19), de proliferao do msculo liso vascular,(20) e da expresso de molculas de adeso e de endotelina,(21) entre outras funes de proteo. Com isso, o vaso se mantm em um estado basal antitrombtico, antiproliferativo e no inflamatrio.
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TAB. 2 - FUNES DO XIDO NTRICO

Vasodilatao (inibe contrao do msculo liso vascular) Reduz expresso de citocinas inflamatrias e molculas de adeso Limita recrutamento de leuccitos nos vasos Inibe proliferao do msculo liso vascular Bloqueia adeso e agregao plaquetria Inibe oxidao do LDL Inibe a produo de Endotelina e Fator Tecidual
Quando a funo do NO est comprometida (por desnudao do endotlio ou por estados patolgicos com a aterosclerose), a resposta vasodilatadora normal Acetilcolina substituda por vasoconstrio paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o msculo liso vascular (B.-3). Alteram-se tambm as demais funes protetoras do endotlio, e passa a predominar um estado protrombtico, vasoconstritor, proliferativo, pr-inflamatrio e pr-coagulante.(4) PROSTACICLINA (PGI2): prostanide formado pela ao da Ciclooxigenase(COX) sobre o cido Araquidnico,(22) liberada pelo endotlio em resposta a Bradicinina e Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).(23) vasodilatadora por ativar a Adenilciclase(AC) do msculo liso, gerando AMP cclico.(24) Exerce tambm ao antiplaquetria (sinrgica ao NO), antitrombtica, e reduz liberao de fatores de crescimento de clulas endoteliais e macrfagos.(23) O cido Acetilsaliclico inibe a produo de prostaciclina vasodilatadora em doses diferentes das que inibem liberao de tromboxane das plaquetas-que causa vasoconstrio e agregao plaquetria.(25) Assim, doses baixas de cido Acetilsaliclico tero efeito antiagregante plaquetrio sem inibir a sntese de prostaciclina.(22) FATOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DO ENDOTLIO(EDHF): um fator solvel produzido pelo endotlio em resposta a certos estmulos vasodilatadores, como Acetilcolina, cuja exata natureza permanece especulativa.(11) Seu efeito vasodilatador ocorre por abertura de canais de potssio,(26,27) predominando em artrias de resistncia.(28)
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CLULA ENDOTELIAL
OUTROS FATORES VASODILATADORES: o endotlio responde a outros fatores vasodilatadores, endotliodependentes ou no. Entre eles podemos citar a bradicinina, a trombina, serotonina, adenosina.(29) ENDOTELINA: o vasodilatador endgeno mais potente que existe,(6,8,30) e produzido pelo endotlio em resposta a estmulos como angiotensina II, trombina, adrenalina, EAO, TGF derivado de plaquetas em agregao, hipxia e shear stress.(6,31) A Endotelina-1 produzida no endotlio por ao da Enzima Conversora de Endotelina sobre Pr-endotelina. A maior parte se difunde para o interstcio do vaso, portanto, tem ao predominantemente local e parcrina.(8) O mecanismo de ao da Endotelina se d por abertura de canais de clcio, com aumento da concentrao intracelular deste on.(32,33) Ela atua sobre receptores ETA e ETB, sendo vasodilatador (dependente de NO) quando em pequenas quantidades.(6) Em concentrao maior, ou atuando num endotlio disfuncional, a Endotelina tem ao vasoconstritora,(8,34)
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participa ativamente na ativao de leuccitos e plaquetas,(4) aumenta a ao de outros peptdeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e serotonina,(4) e interage com as plaquetas de forma a prover um importante mecanismo de proteo fisiolgica, pois o endotlio intacto produz NO, que inibe agregao plaquetria, garantindo fluxo sangneo adequado. Uma vez que o endotlio seja lesado, ocorre agregao plaquetria, com liberao de endotelina e vasoconstrio, como mecanismo de proteo para evitar sangramento.(6) ANGIOTENSINA II: o endotlio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (sistema reninaangiotensina tecidual), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da Angiotensina I.(22) A Angiotensina II atuar sobre receptores de Angiotensina (receptores AT), produzindo vasoconstrio direta, alm de aumentar a liberao de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina, bloqueando a vasodilatao por reduo da sntese de NO e PGI2.(5,22) 2. ENDOTLIO NA HEMOSTASIA As funes secretoras do endotlio, assim como suas interaes com as clulas do sangue, so cruciais para o adequado controle da hemostasia e trombose.(6,34) No Endotlio Normal, os sistemas que mantm a hemostasia vascular incluem: fase vascular, fase plaquetria, fase de coagulao, e fase de fibrinlise.(35) A continuidade do endotlio (impedindo a exposio do colgeno vascular ao sangue), e sua carga eltrica negativa mantm sob controle basal o processo trombtico.(36) Alm disso, a produo continuada de NO e prostaciclina freia a agregao plaquetria.(23,37) A produo endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina, e em associao com a trombomodulina ativa a protena C, que inibir os fatores de coagulao V e VII.(1) Dessa forma a cascata da coagulao fica inibida.(38) A protena C ativada, alm de inibir a cascata da coagulao, inibe o PAI-1, que inibidor do T-PA produzido pelo endotlio; assim, o predomnio da ao tromboltica do t-PA sobre a inibio pelo PAI-1 determina acmulo de plasmina e predomnio da fibrinlise.(34,39) Portanto, o endotlio normal prov uma superfcie no trombognica, que resiste s plaquetas e mantm a coagulao inibida, permitindo fluxo sangneo adequado.(40) O Endotlio Disfuncional pode sofrer injria ou ser ativado
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por fatores como trauma, fumo, hipertenso, citocinas inflamatrias ou isquemia. A adaptao da hemostasia a essa injria se dar por vrios mecanismos. Assim, a liberao de endotelina e a reduo da produo de NO e prostaciclina vo causar vasoconstrio;(6) ocorre expresso de molculas de adeso celular(CAM)(41) e receptores de plaquetas (Fator de Von Willebrand),(42) determinando agregao plaquetria. As plaquetas ativadas produzem serotonina, que aumenta a vasoconstrio.(6) Aumenta a expresso de Fator Tecidual(FT), ou tromboplastina, que ativa o fator X. Este leva a ativao da cascata de coagulao, com produo de trombina, que gera mais ativao plaquetria.(34) Alm disso, a trombina catalisa a transformao de fibrinognio em fibrina, amplificando a trombose.(34) A trombina tambm se liga a clula endotelial, estimulando maior produo de FT, o que acelera o processo de coagulao. A reduo da produo endotelial de trombomodulina,(43) e a ligao do Fator IX,(6) tambm amplificam a resposta trombtica. A diminuio da produo de t-PA faz predominar a ao de seu inibidor, o PAI-1, determinando um desbalano que reduz a fibrinlise.(34) Portanto, trauma e injria endotelial levam a vasoconstrio, agregao plaquetria e ativao da coagulao. Esta resposta extremamente benfica quando h trauma externo ao vaso sangneo. No entanto, dano e injria crnica (como a hipertenso e o fumo) geram disfuno endotelial continuada, favorecendo a deposio de macrfagos, levando aterosclerose.(8) 3. ENDOTLIO E INFLAMAO Mltiplas evidncias afirmam que a inflamao vascular parte central da disfuno endotelial, bem como da formao, progresso e ruptura da placa aterosclertica.(44) A Protena C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR) um dos principais marcadores de inflamao vascular, sendo tambm mediador de disfuno endotelial.(45,46) Os mecanismos pelos quais a inflamao (e a PCR) mediam esse processo so mltiplos, e envolvem reduo da expresso da e-NOS,(47) aumento da endotelina,(48) expresso de molculas de adeso (ICAM, VCAM) e citocinas,(1) aumento da produo de EAO,(45) e aumento da captao de LDL pelos macrfagos.(49) Como a aterosclerose um processo inflamatrio crnico,(50) marcadores inflamatrios como a PCR podem ser mtodo adjuntivo na avaliao do risco cardiovascular global. De fato, a PCR capaz de predizer infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular
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to bem quanto o LDL colesterol.(51,52,53) 4. ENDOTLIO E ANGIOGNESE As clulas endoteliais normais so quiescentes, mas tem a habilidade de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiognese.(1) Esse processo traz benefcio importante no desenvolvimento fetal, na cicatrizao e na resposta a isquemia.(54) Por outro lado, a apoptose de clulas endoteliais contrabalana a neovascularizao no organismo adulto, mantendo o processo de proliferao vascular sob controle.(55) Portanto, a regulao bem coordenada de angiognese, vasculognese e regresso vascular fundamental, tanto na vida embrionria como no perodo ps-natal,(56) e est sob o controle de fatores de crescimento como o VEGF e o FGF .(57) Esse balano entre angiognese e regresso vascular pode ser alterado do ponto de vista teraputico; pode-se induzir apoptose de clulas endoteliais para reduzir a neovascularizao de tumores. Por outro lado, podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiognese em pacientes com isquemia.(55) DISFUNO ENDOTELIAL: como as aes da clula endotelial so mltiplas, envolvendo mltiplos sistemas fisiolgicos, nenhuma definio nica de disfuno endotelial consegue abarcar todo o espectro de alteraes da funo do endotlio.(35) Por isso, tem havido uma tendncia pragmtica de definir-se Disfuno Endotelial como a reduo ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo vasoconstrio paradoxal) a estmulos como Acetilcolina ou hiperemia. No entanto, o termo no restrito, implicando em um defeito generalizado de todos os mecanismos homeostticos descritos, em maior ou menor grau.(4,35) Diversos estmulos podem gerar disfuno endotelial, como citocinas inflamatrias, LDL oxidada, EAO, hipxia, endotoxinas e stress mecnico. Em resposta, o endotlio fica ativado, perde funo de barreira, gera vasoconstrio, coagulao, adeso leucocitria e proliferao.(1) Disfuno endotelial , portanto, um processo complexo, cujo mecanismo bsico parece ser reduo da biodisponibilidade do NO (por produo reduzida ou degradao por EAO).(4) DISFUNO ENDOTELIAL E ATEROSCLEROSE: a Aterosclerose uma doena dinmica e progressiva, que surge da
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combinao de disfuno endotelial e inflamao.(50) Os fatores de risco cardiovascular iniciam um processo inflamatrio crnico, que se acompanha de tendncia a vasoconstrio, trombognese, expresso de fatores quimiotticos, molculas de adeso, e citocinas.(58) Segue-se adeso de moncitos e clulas T, captao de LDL oxidada, formao de clulas espumosas, digesto de matriz extracelular e proliferao e migrao de msculo liso, levando formao da placa aterosclertica.(59) A disfuno endotelial diz respeito a esta ampla alterao fenotpica, que precede a aterosclerose, e contribui para sua instalao(60) (Fig. 2). A disfuno endotelial tambm tem um papel nas fases mais avanadas da doena, participando nos fenmenos de ruptura da placa que geram sndromes coronarianas agudas.(61) A disfuno endotelial, quando demonstrvel de forma no invasiva na circulao arterial perifrica em pacientes com aterosclerose instalada, capaz ainda de predizer eventos cardiovasculares adversos, reforando o perfil sistmico da aterosclerose.(62)
Fig. 2: Fatores de Risco, Disfuno Endotelial e Eventos Agudos (Adaptado da Ref. 58)
TRATAMENTO DA DISFUNO ENDOTELIAL: vrias estratgias teraputicas tm sido estudadas para o manejo da disfuno endotelial. As Estatinas, alm de reduzirem o Colesterol srico, tem efeitos pleiotrpicos, melhorando a funo endotelial, o que seguramente contribui para o efeito benfico dessas drogas.(7) Os Inibidores
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da enzima de converso tem efeito positivo sobre o endotlio, por reduzir a Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.(63) A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a funo endotelial,(64) assim como a cessao do tabagismo.(65) Os agentes sensibilizadores de Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a funo endotelial em diabticos, embora ainda no se disponha de estudos a longo prazo.(66) A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos realizados at o momento.(67) CONCLUSO: o endotlio um rgo dinmico, detectando alteraes na homeostase vascular e respondendo atravs da secreo de uma srie de substncias, que atuaro no controle do tnus vascular, funo vasomotora, hemostasia, inflamao, proliferao vascular e angiognese. Essas caractersticas fazem do endotlio um componente crtico dos mecanismos de defesa contra injria vascular, inflamao, trombose e aterosclerose. Quando houver perda da integridade anatmica ou funcional do endotlio, essas caractersticas se alteram, passando a gerar um fentipo prtrombose, proliferativo e pr-inflamatrio, que favorecer a aterognese.
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Captulo
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Doena da Regurgitao Valvar Venosa Ilaca
FISIOLOGIA APLICADA DAS VLVULAS VENOSAS EM MEMBROS INFERIORES

Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
Andreas Vesalius desenvolveu em Pdua, na Itlia, a primeira escola de Anatomia conhecida no mundo ocidental, tendo publicado em 1543 seu livro De Humani Corporis Fabrica, que revolucionou o conhecimento do corpo humano. Entre os discpulos mais famosos da Escola de Pdua esto Fabrzio dAcquapendente e William Harvey, no incio do sculo XVII. Acquapendente descreveu com destaque a presena das vlvulas no sistema venoso e Harvey interpretou o significado funcional dessas vlvulas descrevendo pela primeira vez a circulao sangunea(1). Somente 200 anos aps , Virchow(2), em 1858 e Madelung(3), em 1884 ampliariam o conhecimento relativo s doenas das veias dos membros inferiores; Virchow definindo os fundamentos da fisiopatologia das tromboses venosas e Madelung realizando a primeira safenectomia, logo aperfeioada por Keller(4), introduzindo , em 1905, a fleboextrao por cateter. J nesse perodo considerava-se a importncia da insuficincia das vlvulas das veias perifricas no aparecimento e evoluo das varizes em membros inferiores, incluindo-se tambm no raciocnio clnico a degenerao de vlvulas de veias profundas e de ramos comunicantes, pelo processo inflamatrio das flebites, conceitos que permanecem(5). A anomalia congnita de vlvulas em veias da perna como fator determinante da degenerao varicosa foi pioneiramente postulada por Luke, em 1941 (6,7). A ausncia de vlvulas em veia ilaca externa tambm tem sido incluida como fator de favorecimento de varizes em membros inferiores (8). A presena de vlvulas no segmento venoso ilaco externo e sua raridade na veia ilaca comum esto descritas por Friedrich(9), em 1889, Mc Murry(10), em 1906 e Di Dio(11), em 1951, sendo que Eger e Caspar , em 1943(12), e Powell e
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Lynn(13), em 1951, com base em observaes anatmicas, concluiram ter essas vlvulas importante papel na etiopatogenia das varizes de membros inferiores, condio negada por Basmajian(14), em 1952, tambm com base apenas em estudos anatmicos. Ristow et al.(15), em 1979, em pesquisa com ultrasonografia, estabeleceram relao entre a pobreza de vlvulas no segmento iliofemoral e a persistncia de sintomas em pacientes submetidos ao tratamento cirrgico de varizes em membros inferiores. Em pesquisa realizada na Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis(16,17), 30 pacientes portadores de varizes em membros inferiores, com idade entre 21 e 71 anos (mdia de 39 anos), sendo seis (20 %) do sexo masculino, foram estudados exames Duplex Scanning (Aparelho Esaote; transdutor de 7,5 MHZ, com tcnica bidimensional 0, doppler pulsado e fluxo a cores) analisando-se a regurgitao em veias ilaca, femorais, safenas magnas e poplteas. Para avaliao da gravidade das varizes, a seguinte classificao foi adotada: Classe 1 - Microvarizes e varizes mnimas passveis de tratamento por escleroterapia; Classe 2 - Varizes pequenas, com indicao cirrgica de finalidade esttica; Classe 3 - Varizes grandes, com indicao cirrgica formal; Classe 4 - Varizes complicadas. Para avaliao da intensidade de regurgitao valvar venosa, adotou-se a seguinte classificao, baseada na intensidade de refluxo (velocidade de pico) registrada durante esforos de tosse sbita e voluntria, com o paciente em p, considerando-se o valor mximo obtido em tres medidas sucessivas: Classe 0 - Ausente; Classe 1 - <9,0 cm/s; Classe 2 - 9,0 a 17,0 cm/s ; Classe 3 - 18,0 a 25,0 cm/s; Classe 4 - 26,0 a 34,0 cm/s; Classe 5 - 35,0 a 42,0 cm/s; Classe 6 - >42,0 cm/s. Os resultados obtidos foram estatisticamente, considerados em funo da Anlise da Varincia e do Teste t, para nvel de significncia de 0,05. No Membro Inferior Direito nove pacientes demonstraram regurgitao venosa ilaca com intensidade igual ou superior a 26,0cm/s (classes 4 a 6), com 27 pontos na soma dos indicadores de gravidade de varizes, com mdia 3,37 de gravidade ou seja predomnio da incidncia de varizes maiores neste sub-grupo. Ocorreram 21 casos de pacientes com regurgitao venosa ilaca igual ou inferior a 26,0 cm/s (Classes 0 a 3), com mdia de 1,53 para a gravidade de varizes, predominando portanto varizes mnimas e microvarizes. (Tabela 1) No Membro Inferior Esquerdo o refluxo de veia ilaca com intensidade igual ou superior a 26,0 cm/s ocorreu em oito casos,
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atingindo 24 pontos na avaliao da presena de varizes, com mdia 3,0 de gravidade. Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitao ilaca igual ou inferior a 25,0 cm/s com mdia de 1,63, predominando portanto varizes mnimas e microvarizes (Tabela 1) (Grfico 1) Tabela 1 - Correlao entre Varizes e Regurgitao Valvar Venosa Ilaca. N Pontos (Score) ndice(Mdia)
Regurgitao > 3* 9 25 3,1** MID *** Regurgitao 3 15 29 1,7 Ausente 6 5 1
Regurgitao > 3 8 25 3,1 MID Regurgitao 3 15 24 1,6 Ausente 7 12 1,7
***
MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo * Superior a 25,9 cm/S ** ndice de gravidade das varizes *** p < 0,05
Fig. 1 - Correlao entre Regurgitaes Valvares Ilacas e Gravidades de Varizes
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Considerando-se o total de 60 membros estudados, verificou-se presena de regurgitao venosa ilaca em 47 (78,3%) (Figura 2) definindo a presena de regurgitao ostial da safena em 93,6% dos casos com regurgitao valvar ilaca. Dos 24 membros inferiores direitos com regurgitao ilaca, 22 (91,7%) tambm apresentaram regurgitao ostial de safena. Em membros inferiores esquerdos foram obtidos valores respectivos de 23 e 22 (95,6%) para regurgitao ilaca e ostial da safena. Esses resultados evideciam, a associao entre regurgitao valvar ilaca significativa e disfuno ostial da safena magna
Fig. 2 - Corelao entre Regurgitaes Valvares Ilacas e Ostiais da Safena
A tabela 2 apresenta os resultados da correlao entre regurgitao ostial na veia safena magna e intensidade de manifestao de varizes no membro inferior esquerdo notando-se que a intensidade do refluxo em classes 4 a 6 correlaciona-se signficantemente com o maior calibre das varizes nos dois membros. Tabela 2 - Correlao entre Varizes e Regurgitao Ostial Safena N Pontos (Score) ndice
Regurgitao > 3* 10 31 3,01 MID Regurgitao 3 20 27 1,33 Regurgitao > 3 12 34 2,83 MIE Regurgitao < 3 18 25 1,38
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo N = Nmero de observao * Regurgitao superior da classe 3 (at 25,9 cm/s) ** p < 0,05;
**
**
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A tabela 3 apresenta a correlao entre intensidade de regurgitao em vlvulas ilacas e disfuno valvar ostial nas veias safenas magnas. Em membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitao ilaca de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a regurgitao em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.
Tabela 3 - Correlao entre Regurgitaes Valvares Ilacas e Ostiais da Safena Magna Regurgitao 26,0 cm/s MID MIE > < Ausente < Ausente Ilaca N % 8 16 6 8 15 7 26,6 56,6 16,6 26,6 50,0 23,3 Safena N % 10 12 8 12 11 7 40,0 36,6 23,3 33,3 40,0 26,6
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo N = Nmero de Observaes
Tambm em membros inferiores direitos ocorreram 16 casos de regurgitao ilaca de intensidade igual ou inferior a 25,9 cm/s (Classes 1 a 3), sendo semelhante no stio da safena magna em 19 membros e superior a 25,9 cm/s em apenas dois casos; o refluxo ilaco esteve presente em 5 casos, nos quais tambm no houve refluxo ostial na safena. Nos membros inferiores esquerdos, em oito casos com regurgitao ilaca superior a 25,9 cm/s, a vlvula ostial da safena magna apresentou regurgitao semelhante; tambm foi equivalente em todos os 22 casos com regurgitao ilaca igual ou inferior a 25,9 cm/s. (Tabela 4).
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Tabela 4 Incidncia de regurgitao em veias ilacas e safenas.
Regurgitao

Ausente 6* 7 8 7
> 25,9 cm/s 8 8 10 12
25,9 cm/s 16 15 12 11
MID
ILACA MIE MID SAFENA MIE
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
* Nmero de observaes
A regurgitao ilaca, importante, igual ou superior a 26,0 cm/s presente em 19 membros, ocorreu isoladamente, sem refluxo na vlvula ostial da safena em apenas um caso (5,3%) (Fig. 2). Nos casos com regurgitao ilaca menor (Classes 1 a 3), a ausncia de regurgitao ostial da veia safena, ocorreu em quatro membros (14,3%). No total de 60 membros estudados, houve incidncia de regurgitao ilaca em (47 casos - 78,3%), e de disfuno valvar ostial da safena magna em 45 casos (75,0%). Contrariamente, a regurgitao ostial safena sem refluxo ilaco ocorreu somente em trs casos (6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) (Fig. 3) superior a 25,9 cm/s. A existncia de vlvulas no sistema venoso sistmico, est descrita desde o sculo XVI por Fabrcio Acquapendente , da Escola Anatmica de Veslio, e, desde ento, at nossos dias so apresentadas em esquemas didticos na grande maioria dos livros de Anatomia, Angiologia e Cirugia Cardiovascular. Fato notvel, contudo, a circunstncia de no ter sido considerado como destaque a diferenciao textural da vlvula ilaca, situada na origem da veia ilaca externa, que a vlvula mais forte e bem formada de todo o sistema venoso sistmico. Fundamentados na topografia valvular venosa descrita por McMurrich(10), em 1906, e no fato de que as vlvulas dos vasos mais expressivos do organismo, a aorta e artria pulmonar, esto na origem ou raiz desses mesmos vasos, aqui optou-se por denominar Vlvula Ilaca vvula que est na origem da veia ilaca externa, como destaque para sua estrutura morfolgica especial, maior constncia(12-14) e para a possvel maior importncia de sua presena ou ausncia na fisiopatologia das doenas venosas em membros inferiores. Outras vlvulas no segmento venoso ilaco so aqui consideradas como vlvulas ilacas acessrias. A posio da vlvula ilaca tambm especial. Para maior garantia de sua funo, est circundada por estruturas osteofibrosas resistentes,
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representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos mculos iliopspas e pectneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas condies mais difcil a separao de suas duas cspides e a conseqente insuficincia valvular com refluxo significante. Isto importante, porque a vlvula ilaca suporta todo o pso da coluna de sangue com o indivduo em p, pois so raras as vlvulas ilacas acessrias e no existem vlvulas na veia cava inferior, sendo a vlvula de Eustquio, na juno com o trio direito, apenas rudimentar. Abaixo da vlvula ilaca encontram-se a vlvula do stio da veia safena magna e a vlvula da veia femoral comum, na transio com a veia femoral superficial. Como a veia femoral profunda geralmente no possui vlvulas, a vlvula ilaca representa a nica proteo contra o estresse endotelial no suporte de toda a presso hidrosttica sangunea venosa. Dentre as doenas valvares cardacas, tem-se descrito a estenose, insuficincia, dupla disfuno, a atresia e a agenesia. J a doena da vlvula ilaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficincia e a agenesia, patologias mais frequentes nas vlvulas ilacas acessrias, mais frgeis e muito menos presentes. No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitao valvular ilaca esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes de membros inferiores, em graus variveis. Contrariamente, a regurgitao ostial safena sem refluxo ilaco ocorreu somente em trs casos (6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condio favorece a concepo de uma teoria com modelo domin para a degenerao venosa no infecciosa nem traumtica em membros inferiores. A m-formao congnita da vlvula ilaca e de suas acessrias, cria um martelo de presso venosa sobre a vlvula ostial da veia safena magna e sobre a vlvula da juno das veias femoral comum e femoral superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por estruturas circunjascentes, principalmente a vlvula da safena magna, ficam propensas dilatao e regurgitao. A vvula da origem da veia femoral comum possui constituio textural diferenciada, protegida por estruturas msculo-aponeurticas da cxa e mais constante que a vvula da veia ilaca, conferindo maior proteo para a veia popltea e suas tributrias diretas. Esses fatos justificam a presena de refluxo em veia popltea ocorrendo apenas em dois pacientes (3,3 %) da presente srie, apresentando os mais acentuados refluxos na vvula ilaca. Assim, regurgitao da vlvula ilaca pode seguir-se a distenso da veia femoral comum e do stio da safena magna, progressivamente deteriorando suas vlvulas. Quando a vlvula da safena
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magna mais estruturada e resistente, a tenso atua com mais intensidade na vvula ostial da femoral superficial, que sendo mais resistente atenua a evoluo da doena. Por outro lado a veia femoral comum , que raramente possui vvula, transmite o estresse de presso para sua tributrias, dotadas de vvulas pouco consistentes. Na sequncia, formam-se as dilataes venosas colaterais, degeneram-se as vvulas de perfurantes comunicantes e a degenerao propaga-se para segmentos das veias safenas magna e parva nas pernas. Esta condio fisiopatolgica favorece a explicao dos quadros clnicos de parestesias, sensao de pso e edema ortosttico em pacientes sem varizes e sem refluxo em veia safena magna, porque tda a tenso est exercida sobre o territrio de drenagem da veia femoral profunda, dificultando a drenagem centrpeta de comunicantes. Embora o aparecimento de varizes dependa de outros fatores primrios ou secundrios, que podem tambm depender da resistncia constitucional das paredes venosas e dos tecidos circunjascentes que dificultam a dilatao, duas pesquisas importantes suportam a teoria do domin acima descrita: Ferreira(18), que demonstrou ser a degenerao endotelial, do tipo proliferao e fibrose de ntima, a alterao histopatolgica mais constante em veias varicosas, explicvel pelo contnuo estresse pressrico endotelial, e Ristow e col.(15) demonstrando regurgitao iliofemoral em pacientes que persistiram com sintomas aps cirurgia de varizes. Em anlise geral, pode-se concluir que as anomalias da funo das vlvulas em veias ilacas representam o fator determinante de maior correlao com a intensidade da insuficincia valvular ostial da veia safena magna e com a gravidade das varizes em membros inferiores Tambm com os fatos acima expostos, pode-se inferir que estudos epidemiolgicos futuros em diferentes grupos etrios podero indicar os pacientes com risco potencial maior de desenvolvimento de doenas venosas em membros inferiores, como por exemplo, na gravidez e na evoluo de miocardiopatias, permitindo tratamento preventivo mais precoce. Novo horizonte abre-se tambm para o tratamento dos pacientes evoluindo com estase venosa mais grave em membros inferiores. A evidncia na presente investigao de regurgitao venosa ilaca bilateral suscita a hiptese de tratamento pelo implante de stents valvados em veia ilaca ou na veia cava inferior infra-renal, por cirurgia endovascular ou por procedimento cirgico direto. Este estudo foi realizado experimentalmente, com o implante de cspide valvar artica porcina, preservada em glutaraldeido, na veia cava infra-renal de ces, com resultados iniciais satisfatrios.(19,20)
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Captulo
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Hypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in the Maintenance of Vein Graft Patency
VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY
Michael R Dashwood Otoni M. Gomes Radhi Anand Andrzej Loesch] Domingos SR Souza
Vascular Injury During Vein Harvesting Over the last 30 years coronary artery bypass grafting (CABG) has become a well- established means of revascularization in patients with coronary artery disease. The long saphenous vein has been the vessel of choice for autologous vein graft since first described by Favarolo in 1969.(1) During conventional surgical preparation of the saphenous vein for grafting, the perivascular tissue is stripped from the vein and the resultant venospasm encountered in a high proportion of cases is overcome by distension with saline at pressures of up to 600mm Hg. In CABG the importance of atraumatic preparation of the saphenous vein has been recognised for some time and various techniques have been described to minimize vein graft damage.(2) Such techniques are generally aimed to reduce, or avoid, direct instrumentation of the vein during harvesting and, apart from reducing vascular damage during surgery, various pharmacological agents have been used to overcome venospasm.(3, 4, 5) Recently a novel no-touch technique for vein preparation has been described(6) where the vein is harvested together with a cushion of surrounding tissue, with minimal handling of the vessel. Apart from avoiding direct instrumentation of the vein, as in earlier techniques, this no-touch method also preserves the perivascular tissue and, since no venospasm is encountered, no distension or the use of pharmacological vasodilators is required. Using Souzas technique a graft patency rate of 95% has been reported on angiographic follow-up at 18 months.(7) This represents an improvement of approximately four-fold compared with conventional
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techniques of CABG and has been suggested to be due to reduced damage to the saphenous vein during harvesting and anastomosis.(8) Vasa Vasorum of Arteries and Veins The vasa vasorum (literally vessels of the vessels) provide an important source of nutrition and oxygen to arteries and veins. These small vessels are derived either from the vessel itself, originating from the adventitial vessels, or from adjacent arteries. The vasa vasorum give rise to a capillary network within the outer layer of the blood vessel, the tunica adventitia(9) .In the case of veins, the vasa vasorum also extend deeply into the tunica media and display a more prolific network than in arteries. In large arteries vasa vasorum extend from the adventitia into the outermost layer of the media and in large muscular veins they extend deep into the tunica media. Large vasa located in the media of normal arteries contain their own media (ie they have a significant smooth muscle component). However, many medial vasa are composed of thin-walled endothelial channels. Veins transport blood with a low concentration of oxygen and therefore cells within their walls may need more oxygen on occasions than can be obtained from the lumen of the vessel. Since the blood in veins is under low pressure vasa vasorum can approach the intima of the walls of veins without necessarily being collapsed by the pressure within the vessel. Hence, the vasa vasorum of veins penetrate much closer to the intima than do those of arteries and are seen to advantage in the thick walls of the saphenous vein.(10) The distribution and structure of the vasa vasorum in normal blood vessels differs according to the vessel in which they are located. For example, vasa vasorum are present in the adventitia of most muscular and conduit arteries and veins, including the aorta, coronary arteries, some intracerebral arteries the carotid and femoral arteries and the vena cava.(11) However, many small vessels, such as certain intracerebral arteries, small arterioles and venules, do not contain adventitial vasa. There are two anatomically distinct patterns of vasa vasorum; first order, which run longitudinally to the vessel lumen and second order vasa vasorum, which are arranged circumferentially around the host vessel.(12) Furthermore, arterial vasa are readily distinguishable from venous vasa since they have a straight course, whereas the course of venous vasa vasorum are more tortuous.(13, 14) Do Vasa Vasorum Extend to the Vessel Lumen?
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In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial lining. Vessels used for histological examination are often affected by the distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery. In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach the lumen of the saphenous vein. Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than those of arteries(13, 14) it is possible that a series of transverse sections of vasa identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the serpentine course taken by a single microvessel running along the vein or passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up a network of structurally separate units each with an annular or collar distribution in the vein.(15, 16) If this is the case in the human saphenous vein, their identification at the light microscopic level will be rare and even more difficult to detect by electron microscopy. Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using silicone rubber casts.(17) In this case the vasa were identified in pathological grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6 months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network once the neointima had proliferated more than 250 m in thickness. These observations support evidence from an earlier report by (18) Crotty who described retrograde filling of vasa vasorum terminating
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within the vessel lumen. Recently, such channels have been described in the human saphenous vein by scanning electron microscopy. Furthermore, retrograde filling of these vasa vasorum from the lumen of veins used in coronary artery bypass surgery was observed on removal of arterial clamps following completion of anastomosis.(19) Blood Flow Through the Vasa Vasorum The vasa vasorum are not passive channels but appear to actively regulate the flow of blood to the vessel wall, thus transporting nutrients as required. Alterations in arterial pressure influence blood flow through the vasa vasorum. For example, decreased arterial pressure (haemorrhage) elicits an increase in resistance of the vasa vasorum whereas increased pressure (produced by aortic occlusion) causes a reduction in blood flow through these microvessels.(20) Within the adventitia the vasa vasorum are in close proximity to the vascular nerves and the resistance in the vasa vasorum is increased by neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine, epinephrine and dopamine.(21) In this context it is interesting to note that, apart from being affected by exogenous application of neurotransmitters, blood flow through the vasa vasorum has also been shown to be reduced by electrical stimulation of the stellate ganglion of dogs.(22) Certainly the close proximity of vascular nerves to vasa vasorum would indicate that some form of neural control of these microvessels might occur. In support of this is the fact that a number of neurotransmitters, neuropeptides and their receptors that are contained within adventitial vascular nerves and located close to the vasa vasorum possess potent vasoactive properties.(23, 24, 25, 26, 27) Although it is suggested in certain textbooks of physiology that the vasa vasorum in the adventitia of a vein fill only by flow from an arterial source,(28) there is experimental evidence that vasa vasorum in the dog lateral saphenous vein can also fill by reflux from the vessel lumen if the vein is constricted by norepinephrine.(16) Furthermore, a complicated mechanism has been described where the well-established vasoconstrictor, noradrenaline, causes dilatation of the lateral saphenous vein of the dog. Studies showed that, when the vein is preconstricted by intralumenal administration of norepinephrine, this substance can elicit dilation when applied to the vessels outer surface (ie the adventitia, which contains an abundant network of vasa vasorum). A subsequent study by this author demonstrated that isoprenaline, a potent dilator of the canine saphenous vein, has constrictor activity when it diffuses from the veins vasa vasorum.(29)
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It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline and that the effect of any drug acting on the vessels lumenal surface may be reversed following its release from the vasa vasorum. This bimodal behaviour may also be demonstrated by other vasodilators and Crotty(29) has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators, when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,(30) may be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as claudication, hypertension and angina. Apart from being influenced by factors released from adjacent peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.(31), in an immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurallyderived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from the local environment. For example such channels embedded within the tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,(25) or nitric oxide synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells(32) may be involved in NO release which is subsequently transported via the vasa vasorum to the vessel lumen. Vasa Vasorum in Diseased or Damaged Blood Vessels The density and distribution of vasa vasorum is affected by injury to the vessel and is altered in vascular disease. Neovascularisation at atherosclerotic regions of human coronary arteries has been described that is due to proliferation of native vasa vasorum,(30) presumably a mechanism by which a supply of nutrients to the vessel wall is maintained. In a subsequent study this group showed that the degree of neovascularization is associated with the severity of atherosclerosis.(33) Angiographic evidence in support of the lumenal termination of vasa vasorum comes from studies in humans where injection of opaque medium to patients with coronary artery disease resulted in a transient blush caused by uptake of contrast medium into proliferating vasa vasorum (regions of neovascularization) at atherosclerotic regions of the vessel.(34) These vessels that fill readily on angiography (ie where opaque medium is administered intralumenally) are believed to provide some degree of collateral flow in segments where there is highgrade stenosis. This mechanism is not confined to coronary vessels. In two
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recent case reports Kemeny et al(35), using intra-arterial digital subtraction angiography and Shimizu et al.,(36) using traditional angiography, showed that occluded regions of the internal carotid artery was revascularized by vasa vasorum. The vasa vasorum clearly exhibit a degree of plasticity, whereby the density and distribution of these microvascular networks are able to adapt in order to maintain a local supply of blood (containing nutrients and oxygen) to the wall of vessels that have been either injured or affected by disease. Biochemical stimuli may affect the vasa vasorum. For example, an increased coronary artery wall area and density of vasa vasorum has been described in pigs fed a high cholesterol diet. However, the attenuation of this effect by simvastatin was independent of this drugs lipid-lowering action.(37) Examples exist where vascular injury caused by balloon angioplasty causes alterations in the appearance of vasa vasorum of canine aorta,(38, 39) carotid(40) and coronary(41) arteries and also porcine coronary arteries.(42, 43) Vascular damage also induces proliferation of vasa vasorum since adventitial neovascularization has been described in occluding vein grafts of a porcine model of bypass surgery.(25) In this respect it is interesting to note that the vasa vasorum has been implicated in the long-term development of neointimal hyperplasia in vein grafts(44) where damage to the vasa vasorum of grafted vessels may result in vessel wall hypoxia and subsequent neointima formation. This observation is similar to that described in arteries, where occlusion of adventitial vasa vasorum by an external collar leads to neointima formation and atherosclerosis,(45, 46) caused predominantly by ischaemia of the vessel wall. Paradoxically, a loose fitting external collar (or stent) has been shown to prevent neointimal hyperplasia and subsequent graft failure in a pig model of vein graft surgery.(47) In this study, rather than occlusion of adventitial vasa vasorum, pronounced angiogenesis was observed at the adventitia/stent interface of the graft. Perhaps the beneficial action of the loose-fitting stent is due to a maintained transport of beneficial factors along (proliferating) vasa to the vessel lumen, with prevention of this flow being detrimental. Clearly, proliferation of the vasa vasorum, in response to injury (eg balloon angioplasty and vein grafting) or disease (eg atherosclerosis and varicose veins), may represent a mechanism by which transmural flow is restored. Apart from re-establishing the oxygen supply to vascular tissue this microvascular network may also be involved in the supply of factors that are normally transported along vasa vasorum to the vessel lumen.(48) If so, what happens if such factors are prevented from reaching their
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point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has been described,(49) much of which is associated with the vasa vasorum of atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.(50) There is further evidence of a build up of cytokines(51) in inflammatory conditions, such as Takayasus arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and these corresponded with the distribution of vasa vasorum.(52) Vasa Vasorum and Regenerating Endothelium Regeneration of damaged endothelium occurs after various forms of vascular injury, such as balloon angioplasty.(53) The major sources of endothelial cells are the side branches of the vessel concerned. There is also experimental evidence that the adventitial vasa vasorum contribute to the re-endothelialization of the canine carotid artery.(53) In this elegant study the role of the adventitia in endothelial cell re-growth was determined in carotid artery autografts following removal of the endothelium by superficial endarterectomy and balloon catheter denudation with adventitia intact and adventitia surgically removed. Carotid arteries were studied after 4 and 8 weeks and a time dependent re-endothelialization was described in intact vessels. Those arteries with adventitia removed had no endothelium at 4 weeks and, in most vessels (83%) there was still no endothelium present at 8 weeks. Casts were made of these vessels and the authors concluded that re-endothelialization of the canine carotid artery depends, not only on the presence, but also the number of adventitial vasa vasorum. Levels of endothelium-derived compounds have also been studied in vessels following balloon injury. The ultra structural localization of NOS and ET-1 that is localised to regenerated endothelium has been described. Here, following balloon angioplasty of the rat carotid artery, regions of endothelial re-growth exhibited positive eNOS immunostaining and an increase in ET-1 immunoreactivity.(54) These findings suggest that substantial changes in the endothelial contribution of ET-1 and NO can occur after injury to the vessel wall. Interestingly, a potential role of migrating endothelial cells in neovascularization has also been suggested. Agu et al.(55) have identified
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endothelial cell clusters situated in the tunica media of varicose saphenous veins that express endothelin B receptors. Such cells are thought to be involved in the proliferation of vasa vasorum since ET-1 stimulates tube formation, angiogenesis and neovascularization via an action on the endothelin B receptor subtype.(56, 57) Does the Vasa Vasorum Influence the Action of Gene Transfer? Vascular gene therapy is an exciting new area of investigation and the use of gene transfer to reduce intimal hyperplasia and subsequent graft failure is receiving considerable attention. The use of gene transfer is attractive since it may potentially produce long-term therapeutic effects without systemic side effects. Promising genes include NOS and vascular endothelial-derived growth factor (VEGF). So far it is unclear if intravascular delivery of genes to the intima or extravascular delivery to the adventitia is more effective. Certainly, direct intravascular delivery of target genes to vein grafts is possible using endovascular techniques(58) and extravascular delivery of genes has been described using silicone collars with reservoirs that are applied around vessels.(59) Few studies have made direct comparison of intra- versus extra-vascular gene delivery. However, an elegant study using saphenous vein-femoral artery interposition grafts in dogs has shown that ex vivo adventitial liposomal transfection of the eNOS gene was more effective at inducing NOS activity than transfection at the intimal surface.(60) A study by Tsutsui et al.(61) exposed isolated canine basilar arteries to an adenoviral vector encoding for the eNOS gene, with beta-galactosidase reporter gene acting as a control. Twenty-four hours after transduction eNOS gene expression was evident mainly in the adventitia. Arterial rings, with and without endothelium were then used for isometric tension studies to bradykinin-induced relaxation, with cGMP levels being measured by radioimmunoassay. In the eNOS transfected segments the relaxation responses to low concentrations of bradykinin were significantly augmented. Relaxation was even maintained in those arteries with endothelium removed, as was the effect of bradykinin on increased cGMP production. Electron microscopic analysis of arterial tissue revealed that recombinant eNOS protein was expressed in fibroblasts within the adventitia. These authors conclude that genetically modified adventitial fibroblasts may restore NO production in cerebral arteries stripped of endothelium and that their findings support a role for such fibroblasts in the regulation of vascular tone after successful transfer and expression of recombinant eNOS gene. Taken together, these data suggest that the outer layer of the saphenous vein plays a significant role in the success of gene targeting and
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underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in this process. The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima formation and superimposed atherosclerosis. It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as bypass grafts. Acknowledgements. We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for their most useful comments. Much of the work described in this article was supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.
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Captulo
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FISIOLOGA APLICADA DE LA PROLIFERACIN VASCULAR

Alberto J. Crottogini Gustavo L. Vera Janavel
INTRODUCCIN Los vasos sanguneos son conductos especializados en transportar la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende del adecuado abastecimiento de oxgeno y nutrientes, y del lavado de los desechos por medio de esta funcin de transporte vascular. En los ltimos aos el entendimiento de cmo se forman los vasos sanguneos ha pasado a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad cientfica, ya que muchas terapias podran basarse en el control localizado de su crecimiento. En Cardiologa la induccin de la proliferacin vascular ha cobrado gran inters como alternativa para la enfermedad aterosclertica coronaria y perifrica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevencin y el tratamiento, la cardiopata isqumica es la principal causa de muerte en pases desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular perifrica, por su parte, es una condicin progresivamente invalidante y mutiladora que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el estmulo del crecimiento de vasos sanguneos es un objetivo prioritario de la investigacin actual. Vasculognesis, Angiognesis y Arteriognesis La proliferacin vascular es un fenmeno complejo y altamente regulado, en el que estn involucrados diversos mediadores bioqumicos, algunos inhibidores y otros estimuladores.(1) El balance entre estos mediadores regula el proceso.(2) Existen situaciones fisiolgicas (ciclo endometrial,
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cicatrizacin de heridas, etc.) en las que el balance se inclina transitoriamente hacia el estmulo y luego retorna al estado basal de quiescencia. Cuando la regulacin no es la adecuada, la proliferacin vascular exagerada o insuficiente contribuye a la patognesis de muchas enfermedades, por ejemplo el cncer, la retinopata proliferativa, las enfermedades isqumicas o neurodegenerativas, la pre-eclampsia, etc.(3) Se han definido ciertos trminos que distinguen los distintos tipos de proliferacin vascular. Se designa vasculognesis al desarrollo de un plexo vascular primitivo a partir de clulas con alta potencialidad evolutiva (por ejemplo stem cells).(4) Inicialmente, este trmino era reservado para la formacin de nuevos vasos sanguneos en la etapa embrionaria, a partir de angioblastos o hemangioblastos. Sin embargo, actualmente se conoce la participacin de clulas progenitoras y precursoras provenientes de la mdula sea en el desarrollo de plexos sanguneos durante la vida adulta. Este proceso es conocido como vasculognesis post-natal.(3,5) El trmino angiognesis se ha reservado para referirse a la formacin de capilares (o vasos sanguneos de mayor dimetro pero formados slo por endotelio) a partir de conductos pre-existentes formados por clulas adultas (capilares o vnulas post-capilares). El proceso de expansin y remodelamiento de plexos vasculares endoteliales, generados inicialmente mediante vasculognesis, ha sido tambin llamado angiognesis.(6) En cambio, se denomina arteriognesis al crecimiento y formacin de arterias y arteriolas (es decir conductos ms importantes, constituidos no slo por endotelio sino tambin por msculo liso vascular) a partir de otras arterias. Este es el mecanismo involucrado en el desarrollo de la circulacin colateral, que tiene un rol importantsimo en la adaptacin de los tejidos a obstrucciones vasculares progresivas. Clsicamente la arteriognesis se refiri a la expansin de pequeas colaterales innatas y su remodelamiento en arterias ms grandes. Actualmente se considera que la generacin de vasos arteriales completamente nuevos tambin puede ocurrir (formacin de novo de arterias colaterales).7 Incluso existe evidencia de que el crecimiento de arteriolas puede resultar del reclutamiento de clulas musculares lisas a partir de vasos capilares preexistentes.(8) Fisiologa de la Angiognesis Los mecanismos de la proliferacin vascular no estn an totalmente comprendidos. Si bien resulta lgico pensar que hay substancias y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiognesis ocurre como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresin del
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factor de transcripcin HIF-1 (hypoxia inducible factor 1).(9) Este factor de transcripcin a su vez enciende genes que codifican para protenas vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus receptores. El VEGF es un mitgeno de clulas endoteliales y el factor de crecimiento paradigmtico de la angiognesis,(10) aunque recientemente se han descrito nuevos efectos del VEGF . Este factor angiognico estimula la proliferacin y migracin de clulas endoteliales y su organizacin tubular. Otros factores de crecimiento involucrados en la angiognesis son el PlGF (placental growth factor, un anlogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblstico) tipo 1, 2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.(1) El PlGF y el HGF son mitgenos de clulas endoteliales y promueven la proliferacin de capilares. En cambio los FGFs son mitgenos de otras clulas adems de los endoteliocitos, aunque tambin han demostrado tener una potente actividad angiognica. Las efrinas estn involucradas en el establecimiento de la identidad arterial o venosa del endotelio vascular,(1) mientras que las angiopoietinas estn directamente relacionadas con la desestabilizacin del vaso sanguneo (el pasaje a un estado ms plstico que permite la proliferacin celular y el crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduracin o re-estabilizacin del plexo vascular.(11) En ausencia de ciertos estmulos (por ejemplo VEGF) los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresin vascular). La regresin vascular y el podado (pruning) de los vasos excedentes son procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco excesiva para las demandas del tejido.(4,12)
Figura 1: Mecanismos de la angiognesis. A: por brote (sprouting angiogenesis); B: por intususcepcin (non-sprouting angiogenesis). VEGF: factor de crecimiento de endotelio vascular. PlGF: factor de crecimiento placentario. VEGFR: receptor para el VEGF. TIE: receptor para angiopoietinas.
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Se han descrito dos mecanismos de angiognesis: la formacin de brotes vasculares (sprouting angiogenesis) y la intususcepcin (nonsprouting angiogenesis).(4) Ver figura 1. En el primer caso el vaso nace en forma de brote en la pared de otro vaso preexistente y luego comienza a crecer hacia el lugar de donde proviene el estmulo angiognico. La intususcepcin se refiere a la formacin de puentes o pilares transluminales de matriz extracelular y endotelio que dividen el vaso preexistente generando nuevos espacios intervasculares de tejido intersticial y consecuentemente nuevos vasos ms pequeos.(13) Fisiologa de la Arteriognesis La arteriognesis depende principalmente de otros estmulos diferentes a la hipoxia, tales como la tensin de cizallamiento (shear stress) y la activacin de los monocitos. Ante una obstruccin arterial, el flujo se desva hacia las incipientes colaterales de pequeo dimetro.(6,7) Sobre las paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secrecin endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 acta sobre el receptor CC de los monocitos, activndolos y ejerciendo un efecto quimiotctico sobre estas clulas, que se acumulan en el endotelio y en el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento, como el VEGF , FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-1 (transforming growth factor 1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y activadores del plasmingeno. Consecuentemente, la membrana basal es degradada, las clulas musculares lisas cambian del fenotipo contrctil al fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras clulas de todas las capas del vaso.(14) Al mismo tiempo, la matriz extracelular va siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferacin, la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las clulas musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso es por ltimo estabilizado. Angiognesis y Arteriognesis Teraputicas La induccin teraputica de la proliferacin vascular puede lograrse de diversas maneras. Si bien la formacin de nuevos capilares funcionantes contribuye a mejorar la perfusin tisular, el objetivo debe incluir la generacin de nuevas arterias y arteriolas.(15 )Los capilares distales son imprescindibles para la distribucin del flujo sanguneo en los tejidos, pero las arterias proximales son las encargadas de hacer llegar ese caudal
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y abastecer el lecho capilar. Segn la ley de Pouseuille, el caudal depende del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en la circulacin colateral ya que transportan grandes caudales de sangre, mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qu proporcin del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, adems de mayor dimetro, elastina y msculo liso vascular en su tnica media. La tnica media as constituida les confiere propiedades elsticas, la capacidad de responder a los estmulos fisiolgicos y ms estabilidad y resistencia a la compresin originada por la contraccin sistlica. La induccin teraputica de la proliferacin vascular puede lograrse mediante la administracin de factores angiognicos, es decir protenas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),(16) o de los genes que codifican para estas protenas (terapia gnica).(17) Una tercera alternativa ha surgido recientemente y es la administracin de clulas con alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las clulas adultas que formarn nuevos vasos y de secretar diversos factores angiognicos que regularn este proceso (terapia celular o vasculognesis teraputica).(3,18) An ms, ests clulas pueden ser transfectadas con genes codificantes para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia gnica ex vivo).(19) A continuacin discutiremos brevemente las tres tcnicas y citaremos los estudios ms recientes. Terapia Celular La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos tipos de clulas, desde mdula sea fresca hasta clulas clasificadas segn marcadores de membrana, obtenidas de la mdula sea (clulas madre hematopoyticas o mesenquimticas) o de la sangre perifrica (clulas precursoras endoteliales).(18) Estas clulas pueden ser modificadas genticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente algn factor angiognico. Ciertas protenas movilizan clulas totipotentes o precursoras a partir de la medula sea, por ejemplo factores angiognicos, como el VEGF , o factores hematopoyticos como el GM-CSF (granulocytemacrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la movilizacin de clulas de la mdula sea mediante G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto de miocardio induca la proliferacin de capilares y arteriolas en el tejido miocrdico.(20) En mamferos superiores con infarto agudo de miocardio los
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resultados de esta tcnica han sido controvertidos: en babuinos hubo una mejora en la perfusin miocrdica(21) pero en monos rhesus no se encontr diferenciacin celular e inclusive hubo mayor mortalidad.(22) En pacientes con enfermedad coronaria, el GM-CSF intracoronario y luego subcutneo mejor, en el corto plazo, la circulacin colateral.(23) Sin embargo, no se demostr cmo actu el GM-CSF en estos pacientes. Terapia Proteica Los factores de crecimiento son protenas, generalmente de pequeo tamao y corta vida media, capaces de regular, tanto parcrina como autcrinamente, la migracin, proliferacin, diferenciacin y crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferacin vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos ms arriba. Los ms estudiados en modelos animales de isquemia miocrdica crnica y perifrica fueron el FGF-2 y el VEGF .(16) En pacientes con enfermedad vascular perifrica, el FGF-2 demostr resultados positivos a 90 das.(24) En pacientes coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,(25,26) fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador. Terapia Gnica La terapia gnica se refiere a la administracin o transferencia de material gentico a un paciente con fines teraputicos. Cuando el objetivo teraputico es la induccin de proliferacin vascular, el gen empleado ser el que codifica para una protena angiognica o arteriognica.(27) El material gentico puede ser administrado unido a una cadena circular de ADN desnudo (plsmido) o asociado a compuestos que facilitan la transfeccin (ingreso del material gentico a la clula) llamados vectores (virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plsmidos es la mayor la eficiencia de transfeccin, aunque esta caracterstica se asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta inmune adversa. Esto adems dificulta la administracin repetida de genes transportados en vectores virales. Los plsmidos, en cambio, son menos eficientes pero ms seguros. Nuevas tcnicas de transferencia gnica (virus adenoasociados, nuevos liposomas) estn siendo estudiadas para mejorar la eficiencia de la transfeccin.(17) Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que
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la transferencia gnica de factores de crecimiento es segura e induce angiognesis, redundando en una mejora del flujo, la perfusin, la funcin miocrdica, e incluso la proliferacin de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos (miocardiognesis).(17,27-30) Actualmente, ensayos clnicos fase I y II han demostrado la seguridad y sugerido la eficacia de la transferencia gnica de factores angiognicos en la isquemia miocrdica(31,32)y perifrica.(33) Sin embargo, an se necesitan estudios con mayor nmero de pacientes para poder obtener resultados ms confiables. Figura 2: Microfotografa de miocardio porcino con neoformacin arteriolar inducida por transferencia de un plsmido codificante para vascular endothelial growth factor (VEGF165). Obsrvese la presencia de glbulos rojos dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 m (Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): algo ms que un mitgeno de clulas endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografa y Teraputica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
Figura 2: Microfotografa de miocardio porcino con neoformacin
arteriolar inducida por transferencia de un plsmido codificante para vascular endothelial growth factor (VEGF165). Obsrvese la presencia de glbulos rojos dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 m (Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): algo ms que un mitgeno de clulas endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografa y Teraputica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
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Comentario Final En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar nuevos vasos sanguneos. Desentraar la fisiologa de este proceso es fundamental para usar la angiognesis y la arteriognesis como teraputicas de la enfermedad isqumica coronaria y perifrica, o para inhibirla, como en el caso del cncer. A pesar de los grandes avances producidos en la ltima dcada, es mucho ms lo que se ignora que lo que se sabe. Mientras la ciencia nos sigue aportando informacin, la medicina ya ha comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiognesis y la arteriognesis teraputicas en el hombre. Los resultados iniciales no sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafo sigue vigente.
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Captulo
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BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR

Daniel Bia Santana Ricardo L. Armentano Edmundo I. Cabrera Fischer
INTRODUCCION La circulacin de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y as como se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, tambin en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades teraputicas y las tecnologas de estudio, obligan y posibilitan estudios especficos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.(1,2,3) Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen mediante acciones e interacciones mecnicas de sus componentes. Mientras que cada ventrculo se contrae y relaja peridicamente para cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad generada por cada eyeccin ventricular.(4) Una completa comprensin de la fisiologa cardiovascular, as como el acercamiento lgico al diagnstico y la teraputica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del funcionamiento mecnico del corazn (biomecnica cardiaca) y del sistema arterial (biomecnica arterial), as como de la forma en que estos funcionan simultneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecnico ventrculo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos bsicos de los principios de la fsica que gobiernan el funcionamiento cardiovascular. En la ltima dcada la biologa molecular ha dominado el campo de estudio de la fisiologa cardiovascular. El auge de estos abordajes signific un gran avance en la comprensin de la fisiologa y fisiopatologa,
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y ello ser an mas importante cuando se correlaciones estos estudios con en el anlisis del sistema cardiovascular como sistema mecnico.(5) Al respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos hemodinmicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento normal o alterado del sistema arterial, an resta por establecer una adecuada forma de describir y evaluar la funcin arterial. En otras palabras, poco an es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para asegurar un adecuado funcionamiento arterial. NECESIDAD DE NUEVOS ABORDAJES PARA EL ANALISIS DE LA FUNCION ARTERIAL Hasta la fecha la medicin de presiones, flujos y resistencias vasculares perifricas ha sido considerada el patrn oro en la caracterizacin y evaluacin del funcionamiento de los grandes vasos sanguneos de la circulacin sistmica y pulmonar.(4,6) La mayora de los autores han utilizado dichas variables para describir la fisiologa y fisiopatologa de la circulacin arterial. Si bien el registro y anlisis de dichas variables ha posibilitado comprender y evaluar diversos aspectos del funcionamiento de la circulacin pulmonar, hoy es claro que la informacin que brindan estas variables es limitada,(7,8) debido a diversos aspectos. Entre ellos se destacan: - Evaluacin dinmica vs. estacionaria Permiten evaluar esencialmente los aspectos estacionarios del funcionamiento cardiovascular, dejando sin analizar los aspectos dinmicos que gobiernan el funcionamiento cardiaco y arterial.(4,9,10) - Informacin global, regional y local Brindan slo informacin global o regional del sistema cardiovascular, no permitiendo analizar el funcionamiento de los grandes vasos arteriales con independencia del funcionamiento cardaco y de la microcirculacin.(6) Consecuentemente, no permiten evaluar el funcionamiento local de diferentes territorios arteriales. Al respecto, la mayora de las alteraciones estructurales y/o funcionales del sistema arterial pulmonar (y sistmico) se presentan en sus inicios de manera difusa, con segmentos arteriales alterados intercalados entre segmentos sanos.(4,6,11) En estos estados precoces de la alteracin arterial, los ndices globales (Ej. complacencia total) y regionales (Ej. velocidad de onda del pulso) de funcin arterial han mostrado ser incapaces de detectar la alteracin.(11,12) Adicionalmente, el predominio
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de un determinado tipo de alteracin vascular (Ej.estenosis, dilatacin aneurimstica, enfermedad aterosclertica) difiere segn la regin del territorio arterial considerado(13,14). La variabilidad regional en el tipo de alteracin predominante ha sido relacionada con diferencias regionales en las propiedades mecnicas arteriales.(14) Esto ha determinado que actualmente exista gran inters en generar nuevas metodologas e ndices que permitan evaluar la funcin local de segmentos arteriales particulares pulmonares.(8) - Evaluacin de la pared arterial Las seales de presin, resistencia perifrica y/o flujo no posibilitan una adecuada evaluacin del funcionamiento de la pared arterial.(6,7) La pared arterial, principalmente la capa media, cumple importantes funciones mecnicas.(15,16) Gran variedad de alteraciones del sistema pulmonar o sistmico, tienen su inicio y/o determinan cambios en la estructura y funcin de las paredes arteriales.(6,7) Slo el anlisis de la relacin instantnea tensindeformacin y/o presin-dimetro arterial permite obtener informacin adecuada para evaluar el funcionamiento mecnico de las paredes del sistema arterial.(17) ANALISIS DEL FUNCIONAMIENTO LOCAL: RELACION PRESIONDIAMETRO ARTERIAL El reconocimiento de las limitaciones mencionadas, ha impulsado el desarrollo de nuevos mtodos de estudio que posibiliten un anlisis local de cada segmento arterial pulmonar. Si bien an no existe una metodologa patrn oro para evaluar las propiedades mecnicas locales de las grandes arterias torcicas, recientemente se han comenzado a utilizar sistemas (Ej. ultrasonido intravascular -IVUS-) que permiten obtener el registro continuo de la seal de dimetro arterial, en ocasiones concomitantemente con el registro de la seal de presin arterial.(6, 10, 12, 18, 19) A partir de la seal de dimetro o de dimetro y presin arterial la rigidez arterial es evaluada mediante el clculo de diversos ndices (Ej. distensibilidad, pulsatilidad, complacencia). Si bien, estas metodologas han comenzado a mostrar utilidad diagnstica,(20,21,22) an existe una serie de limitaciones, de aplicacin y de alcance, en los ndices disponibles. - Propiedades geomtricas Vs. parietales Actualmente existe gran diversidad de ndices que son utilizados con intenciones de detectar cambios en las propiedades parietales locales de las grandes arterias.(12) Lamentablemente es comn encontrar en la
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bibliografa diferentes errores al utilizarlos para la evaluacin arterial.(23) Un error frecuentemente encontrado es la utilizacin como sinnimos y/o anlogos a ndices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema arterial, considerando errneamente que el cambio de uno de ellos en un determinado grado y sentido, determinar modificaciones proporcionales en los restantes.(23) Es claro que un segmento arterial posee un continente (pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lmen arterial), la cul habitualmente posee geometra cilndrica y dimetro variable. A la hora de evaluar, la funcin local de dicho segmento arterial, deben considerarse tanto los aspectos geomtricos como los parietales, teniendo en cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los ndices (Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por propiedades geomtricas y parietales (intrnsecas), mientras que otros (Ej. Mdulo elstico incremental) provee informacin sobre el estado intrnseco parietal, con total independencia de la geometra y/o el tamao arterial.(12) Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el anlisis de la pared arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las propiedades intrnsecas parietales a la complacencia arterial. Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se encuentran dilatadas y con sus paredes rgidas.(24) La dilatacin arterial, determina que para un cambio similar de presin (P), la arteria vare en mayor grado el dimetro arterial (D), a pesar de la alteracin parietal. Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=D/AP), la misma puede estar incrementada (debido a la dilatacin arterial), llevando a errneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada durante la hipertensin arterial. Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la rigidez parietal (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes ndices. En un sentido terminolgico estricto, la rigidez parietal no es un parmetro especfico que cuantifique una propiedad biomecnica arterial. Sin embargo, diversos trabajos concluyen sobre el nivel de rigidez parietal utilizando, parmetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecnica arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de pulso, presin de pulso).
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- Propiedades elsticas vs. viscoelsticas Si bien es conocido que las arterias responden a los pulsos de presin con un comportamiento viscoelstico, generalmente las caractersticas viscosas de la pared arterial no han sido tenidas en cuenta al evaluar la funcin arterial. Las propiedades viscoelsticas arteriales determinan la carga impuesta al corazn durante la eyeccin ventricular(25), la impedancia impuesta al flujo de sangre por las arterias,(25) el nivel de amortiguamiento de las ondas (antergradas y reflejadas) de presin y flujo a medida que estas viajan por el sistema arterial,(26) y la capacidad que posee la pared arterial de protegerse de la erosin mecnica que le causa la variacin cclica de tensin parietal.(27, 28) Diversos autores cuantificaron la viscoelasticidad arterial mediante anlisis de las seales de presin y dimetro arterial en el dominio de la frecuencia.(29,30,31,32,33) Dos inconvenientes principales han demostrado estas metodologas. Por un lado,la no-linealidad en la relacin presin-dimetro de la pared arterial es la principal complicacin en la evaluacin de los efectos viscosos si este anlisis se realiza en el dominio de la frecuencia.(27,33) Por otro lado, la caracterizacin en forma separada de la viscosidad y elasticidad es otro aspecto que posee gran trascendencia. Hasta la fecha las propiedades elsticas y viscosas de la pared arterial han sido caracterizadas generalmente en forma conjunta, bajo el trmino viscoelasticidad. Sin embargo, la evidencia de que la viscosidad y elasticidad arterial pueden modificarse con independencia una de la otra, durante diversas condiciones fisiolgicas y fisiopatolficas (Ej. durante procesos de remodelamiento parietal,(17) estados con y sin hiperactividad muscular lisa;(15,16) durante el desarrollo normal del individuo,(25) hacen necesarios mtodos que permitan su cuantificacin en forma separada. Adicionalmente, diversos trabajos han evidenciado que cada una de estas propiedades, aporta diferentes aspectos a la funcin arterial.(28) Para mejorar este abordaje, se han propuesto tericamente una serie de procedimientos en el dominio del tiempo donde la caracterstica no lineal no tenga mayores complicaciones y donde la viscosidad y elasticidad puedan ser caracterizadas en forma separada(34,35). Nuestro grupo, ha llevado a la practica clnica y experimental estas metodologas de anlisis, propuestas por Bauer,(34) y caracterizado en forma separada la viscosidad y elasticidad parietal de celdas constitutivas bsicas del circuito sistmico y pulmonar, en diversas circunstancias fisiolgicas y fisiopatolgicas, tanto en estudios experimentales(16, 17, 27, 36, 37, 38) como en estudios clnicos.(24, 39) Activacin muscular y necesidad de ndices presin-
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dependientes Finalmente, entre las caractersticas que deben tener los ndices arteriales obtenidos de las seales de presin y dimetro, es capacidad de evidenciar diferencias en el nivel de activacin del msculo liso parietal(15) y tener independencia respeto de los niveles de presin arterial.(16) En relacin a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podra estar llevndose a cabo, mediante regulacin en ms o en menos del tono muscular liso, por lo que conocer el grado de activacin existente sera de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la teraputica). Conocer si es mediante activacin muscular, que una arteria se encuentra en niveles aceptables de funcin, debera ser considerado a la hora de administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio). Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relacin presindimetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo determinado por (a) un incremento en la presin de distensin arterial y/o por (b) una modificacin de las propiedades intrnsecas parietales como podra suceder en un proceso de calcificacin.(40) Habitualmente, con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos determinantes, se realizan comparaciones isobricas entre diferentes estados.(39) (Ej. antes y despus de un tratamiento). La dificultad que esto conlleva, ha determinado la necesidad de contar con ndices presindependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del nivel de presin, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles las comparaciones a isopresin. Para concluir este apartado, es importante afirmar que del anlisis de las seales de presin y dimetro arterial, es posible obtener mucha ms informacin respecto del estado de la funcin arterial, que la sola determinacin de las propiedades geomtricas y/o parietales.(24, 41) La existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de la interrelacin continua de las caractersticas geomtricas y parietales. Consecuentemente para una adecuada valoracin de las dos principales funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (funcin conducto) y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presin y flujo (funcin amortiguamiento),(42) deben generarse ndices que interrelacionen estas caractersticas. En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el objetivo de generar nuevos ndices que permitan evaluar ambos aspectos del funcionamiento arterial. A continuacin, presentaremos algunos aspectos tericos respecto
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de la fisiologa arterial sistmica y pulmonar, as como un abordaje original que permite el anlisis integral del funcionamiento arterial, a partir de la obtencin de la relacin presin-dimetro vascular.(15, 16, 27, 43) Debido a que el conocimiento de las propiedades funcionales de arterias sistmicas puede permitir la comprensin del funcionamiento arterial pulmonar, en el siguiente captulo denominado Aspectos prcticos presentaremos un anlisis comparativo de la fisiologa de la arteria pulmonar principal y de la aorta torcica descendente. De esta manera, mediante un trabajo de investigacin bsica pretendemos realizar nuestro pequeo aporte al campo de la fisiologa arterial. BASES FISIOLOGICAS DE LAS GRANDES ARTERIAS La circulacin sistmica y pulmonar presentan numerosas diferencias estructurales y funcionales.(42) Por tanto, para alcanzar una adecuada comprensin del funcionamiento de las arterias pulmonares, es imprescindible su estudio. La funcin del sistema cardiovascular pulmonar puede ser analizada mediante el estudio de una bomba (ventrculo derecho) y un grupo de conductos (vasos sanguneos pulmonares) por donde circula un lquido real de naturaleza no-newtoniana (sangre). La bomba es pulstil, funcionando mediante un ciclo contraccin-relajacin, que determina que en su interior el flujo y la presin oscilen ampliamente. En cada ciclo la bomba entrega al sistema arterial ondas de presin y flujo sanguneo altamente pulstiles. Si bien la pulsatilidad arterial es menor que la ventricular, an en las grandes arterias las seales de presin y flujo oscilan (pulsan) ampliamente entorno a un valor medio. Necesariamente a nivel distal (circulacin capilar) el flujo sanguneo y la presin deben ser: (1) continuos para evitar intermitencia en el aporte de oxgeno y nutrientes a los tejidos, a la vez que poseer (2) baja pulsatilidad, con el fin de minimizar las nocivas oscilaciones en la tensin de cizallamiento y tensin circunferencial aplicada sobre la pared arterial, que conduciran a erosin mecnica e hiperplasia vascular.(4) En este contexto, es claro que las arterias interpuestas entre el corazn y la microcirculacin, deben cumplir dos principales e interrelacionadas funciones: (a) actuar como conductos sanguneos, y (b) actuar como amortiguadores de la elevada pulsatilidad.(4,15) Adicionalmente, la reduccin de la pulsatilidad en los grandes vasos, permite minimizar la potencia requerida para que el corazn pueda eyectar (el flujo pulstil es ms costoso debido a que la masa de sangre debe ser acelerada y desacelerada en cada ciclo) y el dao que el flujo sanguneo provocara por erosin mecnica o dragado en la fina capa
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de endotelio arterial.(26) Amortiguamiento global y local La solucin para el problema de la continuidad hemodinmica perifrica y de la minimizacin de la pulsatilidad es aportada por diversas caractersticas del contenido y del continente del sistema vascular.(16, 44) Caractersticas sanguneas, tales como su viscosidad y agregabilidad, determinan prdida de parte de la energa que el corazn le aporta a la sangre en cada eyeccin ventricular, y consecuentemente reducen la pulsatilidad de la columna sangunea a medida que sta avanza hacia la periferia(44) Propiedades arteriales, tales como sus bifurcaciones, el aumento del rea de seccin transversal total desde el corazn hacia la periferia, la distensibilidad y elasticidad arterial, tambin determinan mayor continuidad del flujo y disminucin de la pulsatilidad.(44) En conjunto, la disminucin en pulsatilidad que los factores sanguneos y vasculares determinan, puede denominarse amortiguamiento global o funcin de amortiguamiento global del sistema arterial.(16, 27, 43) Diversos autores han intentado evaluar la funcin de amortiguamiento del sistema arterial. La complacencia total arterial, derivada a partir de la obtencin de la seal de presin arterial y del clculo de la resistencia perifrica total, ha sido el ndice ms ampliamente utilizado.(45) Sin embargo ste ndice evala nicamente una propiedad de todo el sistema arterial, no considerando el aporte de factores no-vasculares al amortiguamiento total. Adems, utiliza para el clculo de una propiedad esencialmente dinmica del sistema arterial como lo es su capacidad de amortiguamiento, el clculo de la resistencia vascular perifrica que slo considera los aspectos estacionarios de la funcin vascular. Nuestro grupo ha propuesto recientemente evaluar el amortiguamiento global mediante un parmetro de fcil obtencin a partir del registro continuo de la presin arterial: la constante de decaimiento diastlico de la seal de presin arterial ().(16, 27) La presin arterial diastlica decrece en cada latido siguiendo un recorrido monoexponencial.(44) La puede ser calculada latido a latido a partir del ajuste exponencial de la fase decreciente diastlica de la seal de presin arterial (Figura 1, segmento ubicado entre las lneas 1 y 2). La constante de tiempo refleja el estado mecnico de todo el sistema arterial distal al sitio de registro, e indica la capacidad de restablecimiento diastlico de la energa almacenada por la pared arterial durante la distensin arterial.(43) Una constante de tiempo elevada (Figura 1, curva A) indicar una onda de presin con un descenso diastlico menos empinado,
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y por tanto evidenciara un sistema hemodinmico menos pulstil, es decir ms amortiguado. Contrariamente una onda de presin con un descenso diastlico ms abrupto, estar determinado por un sistema cardiovascular con menos capacidad de amortiguamiento global (Figura 1, curva C).
Figura 1: Seal temporal de presin arterial pulmonar. Las lneas A y B
limitan el segmento en que se ajusta el modelo matemtico exponencial (P(t) = Po et/) para el clculo de la constante de tiempo (). Los descenso diastlicos representados con el nmero A y C, representan distoles con mayor y menor , respectivamente en relacin a la distole nmero B.
Entre los factores que determinan el amortiguamiento global, las propiedades viscoelsticas de las paredes de las grandes arterias desempean un rol fundamental. En alteraciones vasculares en las que las paredes arteriales se ponen rgidas (Ej. arteriosclerosis) el amortiguamiento global se encuentra disminuido.(4, 45) A la capacidad de amortiguamiento presente en la pared arterial, la hemos denominado funcin de amortiguamiento parietal o local.(16, 27) La funcin de amortiguamiento parietal fue por largo tiempo evaluada mediante el clculo de ndices globales del sistema arterial (Ej. complacencia arterial total, distensibilidad total).(4) Sin embargo, como ya mencionamos, se ha evidenciado que los modelos vasculares de parmetros concentrados no son sensibles a la mayora de las alteraciones vasculares, que por caracterstica general se presentan de forma aislada, intercalndose segmentos arteriales alterados y sanos.(11) Adicionalmente, debido a que el amortiguamiento parietal podra ser distinto en diferentes segmentos del sistema arterial, es necesario generar
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ndices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de los segmentos vecinos. Slo de esta manera se podr detectar precozmente el comienzo de la mayora de las alteraciones vasculares, que por regla general comienzan aisladamente en el sistema arterial. Para ello es necesario generar ndices de funcin local que se basen en la utilizacin de modelos de parmetros distribuidos del sistema arterial. Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal sea evaluado mediante ndices utilizados para la caracterizacin de amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales presentan un comportamiento viscoso y elstico, el amortiguamiento parietal puede cuantificarse mediante el anlisis del comportamiento mecnico parietal como un sistema viscoelstico, conformado por un conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.(16, 27) Al modelizar la pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del dimetro arterial, cuando es sometido a un incremento en escaln en presin (anlisis del comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuacin de las oscilaciones de presin. En esta constante, la elasticidad aporta informacin sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energa potencial y la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energa (en forma de calor) contenida en los componentes pulstiles.(16, 17, 27) Otra forma que hemos propuesto(27) para analizar la capacidad de amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la seal de presin arterial, mayores que un valor determinado o lmite (denominado frecuencia de corte, fc), sean transmitidas a la seal de dimetro arterial.(27) Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que frecuencias la pared deja entrar con la seal de presin y salir con la seal de dimetro (rango de frecuencias permitido o dinmico), o dicho de otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las seales de presin y dimetro arterial,(27) y cules se encontraban excitando a la pared arterial con cada pulso de presin y fueron eliminadas (no copiadas) de la seal de dimetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte (fc) puede calcularse mediante la ecuacin:
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fc=(1/2)*(elasticidad/viscosidad) En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa de la constante de tiempo local recientemente mencionada. Elasticidad Arterial La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al permitir que los segmentos arteriales acten como reservorios y eyectores sanguneos. Durante la eyeccin ventricular, el segmento arterial se distiende y almacena parte del volumen eyectado. La distensin vascular permite reducir la presin arterial y ventricular sistlica, determinando menor demanda energtica ventricular y erosin mecnica parietal. Durante la distole el segmento recobra su posicin original (disminuye su dimetro) al tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperacin elstica es gradual, y determina que la presin arterial diastlica no se reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan suficientemente elevados para asegurar la perfusin distal. Disminuir la presin sistlica y mantener elevada la presin diastlica, permite mantener reducida la presin de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar disipacin energtica, sino por distribuir ms homogneamente la presin intravascular en la duracin que posea el ciclo arterial. Conceptualmente quita presin al perodo sistlico arterial y lo re-distribuye a lo largo del perodo diastlico. Adems de esta funcin, la elasticidad de las rgidas fibras de colgeno parietales, contribuira a impedir la sobre distensin y ruptura arterial en situaciones de elevada presin y/o distensin.(46) Para una adecuada caracterizacin de la elasticidad arterial debe calcularse su mdulo elstico o de Young a partir del anlisis de la relacin existente entre la tensin y deformacin parietal.(42,44) Lamentablemente diversas dificultades metodolgicas (Ej. cuantificacin del espesor parietal) impiden la obtencin del mdulo elstico desde arterias de pacientes. Por tanto en clnica humana la elasticidad es evaluada mediante el clculo de ndices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de las seales instantneas de presin y dimetro arterial, es posible calcular el ndice elstico (E) parietal como la pendiente de la relacin presindimetro arterial.(16, 27)
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Caractersticas de la Elasticidad Arterial Cuando un material presenta una relacin tensin-deformacin o presin-dimetro lineal, dicho material se denomina elstico ideal o simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser calculada en cualquier tramo de la relacin, mediante el clculo de la pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente de los niveles de distensin. Este comportamiento no es el que presentan las arterias en sus niveles de presin y deformacin fisiolgicos, ya que presentan una relacin presin-dimetro o tensin-deformacin no-lineal, variando el nivel de elasticidad en funcin del dimetro o la deformacin a la que se encuentre sujeta. Ms precisamente, las grandes arterias han mostrado una relacin presin-dimetro que se ajusta adecuadamente mediante un modelo exponencial o logartmico (Figura 2, panel derecho, grfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad arteriales presenten dependencia con los niveles de presin o de distensin a los que se encuentra. La no linealidad de la relacin presin-dimetro arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina, msculo liso, y colgeno, (2) a que dichos componentes cumplen su funcin en la pared arterial ha diferentes niveles de distensin vascular, y (3) al gradual reclutamiento de fibras de colgeno que en diferentes niveles de distensin pasan de una disposicin enrrollada a ser estiradas(17). Las tres caractersticas se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo. En condiciones de bajos niveles de distensin, en el interior de la pared arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y E2), separando fibras de colgeno con diferentes niveles de estiramiento o desenrrollamiento. A medida que incrementa la presin intravascular y la arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas (Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma aislada, las fibras de elastina presentaran una relacin presin-dimetro similar a la esquematizada en el panel izquierdo, curva E1+E2. Debido a la disposicin en paralelo de las fibras de colgeno, respecto de las de elastina, cuando la pared se distiende existir un reclutamiento o distensin simultneo de las fibras de colgeno. Las fibras de colgeno, presentan desiguales niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda (Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irn gradualmente alcanzando los niveles mximos de distensin. Al respecto, ntese en el panel izquierdo, esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (lnea recta),
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cuando an las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una disposicin ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una de las fibras de colgeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos niveles de distensin parietal, teniendo individualmente una caracterstica muy similar a la de un material elstico ideal. Ntese adems, como las fibras de colgeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irn produciendo simultneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colgeno. Inicialmente (bajos niveles de distensin, slo se distendern las fibras de elastina, para seguidamente en forma secuencial reclutarse una a una las fibras de colgeno (flechas).
Figura 2: Panel izquierdo: esquema de la disposicin de las fibras de elastina
y colgeno en la pared arterial, a tresdiferentes niveles de distensin parietal. El esquema 1 y 3 representan los de mayor y menor, respectivamente, distensin parietal. Las lneas E1 y E2, representan dos fibras de elastina, que separan a tres fibras de colgeno (C1, C2 y C3) con diferentes niveles de enrrollamiento parietal. Ntese en el esquema 3, como la fibra de colgeno C3 se encuentra completamente estirada, habiendo perdido su disposicin ondulada. Panel derecho: Esquema de las relaciones presin-dimetro o tensin-deformacin que presentaran un material elstico puro (grfico a), y de un material elstico no-lineal como lo es la pared arterial (b). Por ms detalles ver el texto.
Este comportamiento es el responsable que la relacin presin-dimetro o tensin-deformacin de la pared arterial, muestre el comportamiento esquematizado en la curva b. Al menos tres puntualizaciones deben hacerse respecto de esta simplificacin. Las diferentes fibras de elastina (E1 y E2) y de colgeno (C1, C2 y C3) podran
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presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o paralelos en el caso de las fibras de colgeno. Segundo, tanto la elastina como el colgeno, si bien se han representado esquemticamente como materiales elsticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente viscoelsticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del msculo liso vascular parietal. Al respecto el msculo liso, quien posee un mdulo elstico intermedio entre el colgeno y la elastina, sera estirado y contribuira a suavizar la transicin entre las fibras de elastina y de colgeno, evitando la existencia de escalones abruptos durante el reclutamiento fibrilar. El rol que el msculo liso vascular posee en la determinacin de la conducta elstica parietal, ha sido un tpico controversial por diferentes motivos.(36) Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de las propiedades elsticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y colgeno) y activos (clulas de msculo liso vascular).(44) El colgeno es el material ms rgido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial, con un mdulo elstico de entre 108-109 dinas/cm2; esto es aproximadamente dos ordenes de magnitud mayor que el mdulo elstico de la elastina y del msculo liso vascular.(44) El msculo liso presenta un mdulo elstico intermedio entre la elastina y el colgeno, siendo su valor muy dependiente del nivel del tono muscular.(15, 16, 17, 44) Estos tres componentes operan de forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones y niveles de distensin, estando en esas condiciones las fibras de colgeno enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una vasodilatacin.(44) A elevadas presiones las fibras de colgeno son estiradas(44) y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa. Necesidad de Estudios Isobricos e Isomtricos de la Elasticidad Arterial Indefectiblemente cuando en un animal experimental o paciente se administra un agente vasodilatador o vasoconstrictor con el fin de modificar el nivel de activacin del msculo liso vascular, y seguidamente analizar el cambio en elasticidad arterial, las presiones intravasculares tambin se ven modificadas. Consecuentemente el nivel de elasticidad medido luego de la administracin del agente, estar determinado tanto por (a) la accin directa del agente sobre las propiedades elsticas parietales, como por (b) la accin indirecta determinada por las modificaciones en la presin de distensin.(15) Lamentablemente la coexistencia de estos efectos no fue tenida en cuenta
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en diversos estudios, determinando resultados contradictorios respecto del efecto que la activacin muscular posee sobre la elasticidad parietal.(36) La solucin a este problema es la realizacin de estudios que comparen las propiedades elsticas parietales obtenidas en estados con y sin activacin del msculo liso vascular, a similares niveles de presin (estudios isobricos) y/o de distensin arterial (estudios isomtricos). La realizacin de anlisis isobricos permite establecer los efectos directos de la activacin del msculo liso sobre las propiedades mecnicas arteriales y geometra vascular, con independencia de los efectos presindependientes.(15, 36) Un anlisis isobrico es de gran utilidad en medicina, dado que permite evaluar la mecnica arterial, con independencia del nivel de presin arterial que presenta el paciente en un momento determinado. En un paciente hipertenso realizar un anlisis isobrico posibilita evaluar si las propiedades parietales de sus arterias podrn retornar a la normalidad una vez restablecidos los valores normales de presin arterial, o si por el contrario esto no suceder por existir una alteracin intrnseca (presinindependiente) en la pared arterial(24). Complementariamente, para analizar la conducta biomecnica parietal, independientemente del nivel de distensin y consecuentemente del nivel de reclutamiento y/o estiramiento de los componentes pasivos parietales (Ej. elastina y colgeno) es necesario un anlisis isomtrico. Si bien el anlisis isomtrico no ha mostrado facilitar la comprensin clnica del estado parietal de las arterias de un paciente, debido a que el dimetro de grandes arterias no es una variable controlada habitualmente en medicina, permite un abordaje ms adecuado para analizar aisladamente la funcin del msculo liso vascular de un segmento arterial determinado. Analizar isomtricamente estados arteriales con y sin activacin muscular, permite evaluar el estado funcional del msculo liso vascular de dicho segmento, como por ejemplo, determinar si el msculo vascular se encuentra en condiciones de desarrollar niveles adecuados de tensin activa.(47) Si bien durante mucho tiempo la tensin activa que el msculo liso vascular desarrolla no se consider importante en la determinacin del nivel de elasticidad arterial, actualmente la realizacin de estudios isobricos e isomtricos han provisto evidencia que tanto en arterias sistmicas(27, 36) como en arterias pulmonares(15, 43) el tono del msculo liso es un muy importante determinante de la elasticidad parietal en animales vivos. Viscosidad Arterial La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad
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o frecuencia-dependiente a la deformacin parietal, determinando que la arteria resista cambios rpidos en sus dimensiones. Consecuentemente la viscosidad arterial determina que parte de la energa que la onda de presin le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energa potencial, sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando disipacin de energa. Una adecuada ilustracin de cmo se evidencian los fenmenos viscosos parietales surge al analizar la relacin entre una onda de presin que distiende la pared arterial y la resultante deformacin o cambio en el dimetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presin intravascular con un transductor slido de presin y dos microcristales ultrasnicos suturados en el mismo sector de la arteria en posicin diametralmente opuestos(37). El retardo existente entre la onda de presin y la onda de dimetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.(16, 17) Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que al graficar la relacin presin-dimetro de un ciclo arterial, se genere un grfico que encierra un rea o rulo de histresis (Figura 3, panel derecho). Si la pared arterial no presentara viscosidad, dicho grfico no mostrara rea de histresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la sstole y la distole arterial, que tendra un recorrido no-lineal y que por no tener componente viscoso se le denominara relacin elstica pura (Figura 3, panel derecho, crculos negros). Al ajustar un modelo matemtico a la relacin presin-dimetro elstica pura de la figura, se evidencia que el modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial, o en ocasiones logartmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1) elasticidad diastlica no-lineal y (b) rea de histresis o viscosidad (Figura 2, panel derecho).
Figura 3: Panel izquierdo: seales de presin y dimetro arterial pulmonar
de un ciclo arterial. Ntese como la seal de presin precede a la de dimetro
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arterial. Panel derecho: Relacin presin-dimetro resultante de la graficacin del latido del panel izquierdo. La relacin evidencia la presencia de un rea de histresis, caracterstica de los materiales viscoelsticos, adems de una relacin presin-dimetro diastlica () no-lineal, ajustable a un modelo matemtico exponencial. La flecha indica el sentido de giro del grfico.
Importancia de la Viscosidad Arterial Si bien la viscosidad arterial es considerada por muchos un componente resistivo despreciable en la funcin arterial,(48) existe fuerte evidencia sobre su importancia en la funcin cardiovascular normal, as como en diversas alteraciones cardiovasculares.(24, 33, 41 49) Si la prdida energtica determinada por la viscosidad arterial es beneficiosa o perjudicial para el sistema cardiovascular es un tpico controversial. Milnor(50) describi que la viscosidad determina un incremento en la carga ventricular externa, es decir en la poscarga ventricular, de forma tal que un 10% del trabajo cardaco externo es debido a la existencia de viscosidad parietal arterial. Otros autores han mencionado que la viscosidad aporta diversos beneficios al sistema: (a) permite atenuar la onda de presin que se propaga a travs de las paredes vasculares,(51) (b) previene el arribo temprano y fenmenos de resonancia causados por las ondas reflejadas que viajan desde la periferia hacia el corazn a partir de sitios de reflexin(26) y/o (c) protegen a la pared arterial de los componentes o armnicos de altas frecuencias integrantes de la onda de presin, permitiendo as que la pared acte como un filtro pasa-bajo que elimina las altas frecuencias, previniendo entonces la fatiga temprana de la pared arterial.(15, 27, 52) Al respecto, el incremento en los niveles de viscosidad arterial encontrado en pacientes con hipertensin arterial sistmica ha sido postulado como un mecanismo de compensacin vascular, ante la elevada tensin parietal.(24) Existen dos teoras principales que intentan explicar la gnesis de la viscosidad parietal. La teora pasiva propone que la viscosidad es una propiedad de los componentes parietales, principalmente del msculo liso vascular. En acuerdo con esto, Bulbring y col.,(53) Wells y col.(54) y estudios de nuestro grupo(16, 27) demostraron que la viscosidad es mayor en las arterias que poseen mayor cantidad de msculo liso. Al respecto, trabajos realizados en pacientes hipertensos y normotensos evidenciaron que los pacientes hipertensos presentaban mayores ndices de viscosidad parietal as como tambin mayor ndice espesor ntima-media (IMT).(24) La teora activa toma en cuenta los mecanismos de generacin de tensin activa
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muscular(55) y la respuesta miognica a la deformacin arterial.(56) Bauer(35) mostr que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal, mientras que diversos autores(15,16,17,57) hemos encontrado que durante incrementos del tono del msculo liso vascular existe un incremento del mdulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energtico durante la distensin pulstil arterial. Por tanto, considerando los resultados experimentales, la viscosidad parietal podra explicarse por conjuncin de ambas teoras. Funcin de Conduccin Global y Local En el control del flujo de sangre que llega a los lechos perifricos, la resistencia concentrada en la microcirculacin - resistencia vascular perifrica- juega un rol fundamental. Para vencer la resistencia al flujo sanguneo, son necesarias en las grandes arterias elevados niveles de presiones arteriales medias. Una adecuada funcin de conduccin de las grandes arterias, requiere por consiguiente que stas impongan mnima resistencia o impedancia al flujo de sangre por su interior, minimizando la disminucin de los niveles de presin arterial media. Adems, una adecuada funcin de conduccin arterial debe permitir aumentar sbitamente el flujo sanguneo por el interior de las grandes arterias (Ej. en situaciones de aumento de la demanda metablica tisular - ejercicio-), con el menor incremento posible del trabajo cardaco. Esto es slo posible si la impedancia al flujo por los grandes vasos arteriales permanece baja durante estas situaciones. Como forma de imponer baja impedancia, las grandes arterias pulmonares presentan dos caractersticas fundamentales: * Gran rea de seccin transversal. * Paredes arteriales capaces de distenderse durante la eyeccin ventricular. Para evaluar la funcin de conduccin global de un determinado territorio arterial, se utiliza la medicin de los valores de presin arterial media en los extremos del territorio en cuestin. Bajas diferencias de presin media entre los extremos medidos, indican baja prdida de presin al circular la sangre por el interior del territorio, y consecuentemente una adecuada funcin de conduccin. Para analizar la funcin de conduccin local de un determinado segmento arterial es posible utilizar la impedancia arterial local o caracterstica (Zc), que refiere a la resistencia que un segmento o anillo arterial le impone al flujo. La impedancia caracterstica es determinada por factores geomtricos y parietales.(44) Una arteria con gran
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rea transversal y con paredes poco rgidas le impone al flujo sanguneo baja impedancia, y consecuentemente determina una elevada capacidad de conduccin sangunea.(58) Adicionalmente, la impedancia caracterstica es considerada un buen indicador de la poscarga ventricular. Una arteria con baja impedancia determina una baja carga externa ventricular.(59) Hasta aqu hemos desarrollado en forma terica algunos aspectos importantes a considerara a la hora de comprender e intentar evaluar el funcionamiento arterial, en un marco global de funcionamiento cardiovascular. Seguidamente en el prximo captulo aplicaremos estos conceptos para evaluar experimentalmente, el funcionamiento arterial en un modelo ovino de hipertensin aguda sistmico-pulmonar.
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Captulo
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FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS DE HIPERTENSION AGUDA

Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera Fischer
El rol del msculo liso vascular pulmonar en la fisiopatologa de enfermedades congnitas como las que cursan con cortocircuito izquierda derecha (comunicacin interauricular, ductus y otras) y en patologas adquiridas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica, es muy conocido. Asimismo lo es la evolucin fisiolgica del msculo liso desde los primeros estadios de la vida (patrn fetal) hasta la estabilizacin definida de su conducta estructural y dinmica en el adulto. Una caracterstica del rbol vascular pulmonar es la de adaptarse a crecientes volmenes sanguneos sin generar hipertensin pulmonar. No obstante estas peculiaridades, la alteracin pulmonar es muy frecuente en la clnica al punto de dar nombre a mas de una especialidad. En el ao 1958 se realizo la primer conferencia mundial dedicada exclusivamente a la circulacin pulmonar, organizada por la Chicago Heart Association, y motivada por la ... urgencia de la situacin.....la creciente comprensin de su significado (de la circulacin pulmonar) en diversas alteraciones del corazn y los pulmones...... donde la hipertensin pulmonar es la principal causa de muerte.(1) Desde entonces, se ha avanzado ms en el conocimiento de la circulacin pulmonar, que en los ltimos 450 aos. Sin embargo, an existen diferentes aspectos de la fisiologa y fisiopatologa pulmonar que restan por ser aclarados. Uno de ellos, est relacionado con el rol funcional que posee el msculo liso vascular de las grandes arterias pulmonares, durante estados de alta presin, fisiolgicos o fisiopatolgicos. Durante estados de hipertensin arterial pulmonar, la pulsatilidad
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arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha se encuentra aumentada por rigidificacin de las paredes arteriales pulmonares.(2) Considerando los mecanismos fisiopatolgicos y el estado hemodinmico se ha clasificado la hipertensin arterial pulmonar crnica en mltiples subclases,(3) mientras que an permanece sin una adecuada clasificacin los estados de hipertensin pulmonar aguda. Sin embargo, desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones: 1) Hipertensin arterial pulmonar aguda pasiva: estados hipertensivos sin elevacin del tono basal del msculo liso pulmonar, encontrndose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de ello lo constituye la hipertensin pulmonar por falla ventricular izquierda diastlica, por obstruccin vascular pulmonar,(4) y hay otros casos que ocurren por alteracin del parnquima pulmonar, por aumento de la volemia, y/o del gasto ventricular derecho. 2) Hipertensin arterial pulmonar aguda activa: estados hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del msculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presin, con su msculo liso vascular contrado(3,5) (Ej. hipertensin pulmonar por incremento del tono autonmico, por aumento o hipersensibilidad a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamacin shock sptico-). An en situaciones en que la hipertensin arterial pulmonar se genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios avanzados de hipertensin arterial pulmonar, existira aumento del tono del msculo liso vascular.(5) Mientras que la activacin del msculo liso es considerada la causa del incremento en la presin arterial en mltiples estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia perifrica pulmonar,(5) el rol funcional que podra tener la activacin del msculo liso de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser aclarado. En el trabajo que presentamos a continuacin, utilizando un modelo ovino de hipertensin arterial aguda, caracterizamos comparativamente la funcin de la arteria pulmonar principal y de la aorta torcica descendente, durante estados de normopresin y de hipertensin arterial aguda. Adicionalmente estudiamos los efectos que la activacin del msculo liso vascular posee sobre la funcin arterial, realizando para esto estudios isobricos e isomtricos entre estados con y sin activacin del msculo liso
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vascular. Presentando los resultados de nuestros trabajos, y discutiendo los mismos es que desarrollaremos la segunda parte de este captulo, consistente en analizar la funcin arterial hasta aqu descrita tericamente en base a datos reales y resultados originales generados por el trabajo de nuestro grupo. ABORDAJE EXPERIMENTAL Instrumentacin y ciruga Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 4.5 Kg.) y se las anestesi con pentobarbital sdico intravenoso (35 mg/kg); a continuacin fueron ventiladas mecnicamente. Se cateteriz la vena safena para la administracin de solucin salina y anestsica, y un agente vasoactivo (Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torcica descendente mediante una toracotoma lateral izquierda. La Figura 1 muestra un esquema de la instrumentacin.
Figura 1: Esquema de la instrumentacin experimental. AO y AP: arterias
aorta y pulmonar respectivamente. 1: microtransductores de presin intravasculares, 2: pares de cristales piezoelctricos para la medida de los dimetros arteriales. 3: oclusores arteriales.
Se colocaron transductores de presin (Konigsberg Instruments, Inc., Pasadena, CA) en arteria aorta y en el tronco de la arteria pulmonar, mediante mnimas incisiones en sus paredes. Distalmente a cada transductor de presin fueron suturados sobre la adventicia arterial un par de cristales
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ultrasnicos (5 MHz, 3 mm de dimetro). Los cristales ultrasnicos fueron conectados a un sonomicrmetro (Triton Technology, San Diego, CA), el cual permiti medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que el tiempo de trnsito de la seal ultrasnica en los tejidos biolgicos es 1580 m/seg. Se confirm la existencia de una ptima seal ultrasnica mediante su visualizacin en un osciloscopio. Esta metodologa permiti obtener mediciones precisas y reproducibles de presin y dimetro debido a la elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.(6,7,8,9) Alrededor de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar se colocaron oclusores neumticos, en todos los casos distanciados del sitio de registro para evitar que su insuflacin determinara directamente modificaciones en la seal de dimetro o presin arterial. Protocolo experimental Las presiones y dimetros arteriales fueron registrados inicialmente durante tres condiciones experimentales: 1) Estado de normopresin o control: estado hemodinmico estable en que no se infundi agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones mecnicas arteriales. 2) Hipertensin arterial aguda pasiva: obtenida mediante la oclusin parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran entre el corazn y los oclusores, el resultado es un rpido incremento de la presin y dimetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron slo cambios pasivos (por sobredistensin) en la viscoelasticidad y geometra vascular.(6,7,10) En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar una presin media y sistlica similar a la que se obtendra durante la hipertensin activa. 3) Hipertensin arterial activa: obtenida mediante infusin i/v continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 g/kg/min. Los registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administracin del frmaco para asegurar niveles estables de presin y dimetro. Finalmente y nicamente en la arteria pulmonar se realiz una cuarta maniobra experimental: 4) Hipertensin arterial activa con oclusin mecnica sobreimpuesta: obtenida mediante oclusin mecnica de la arteria pulmonar izquierda realizada durante la infusin continua i/v de fenilefrina. Se dej transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo el retorno de las seales de presin y dimetro a los valores del estado
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control. Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento. Posteriormente, durante la necropsia, se evalu la correcta posicin de los sensores de presin y dimetro. De cada arteria, un segmento de 4 cm de longitud medido en el animal vivo fue escindido al finalizar el experimento, y pesado en una balanza de precisin (Sartorious-Werke GMBH tipo 2442, Alemania). El protocolo experimental fue realizado siguiendo las normas ticas y las recomendaciones internacionales sobre investigacin en animales de laboratorio.(11) Recoleccin de datos Las seales de presin y dimetro (Figura 2) fueron registradas con una frecuencia de muestreo de 200 Hz. Durante la adquisicin de datos el animal fue desconectado del ventilador al final de la espiracin debido a que las propiedades viscoelsticas arteriales podran variar durante el ciclo ventilatorio. Se analizaron entre 10-15 latidos consecutivos y simultneos de cada arteria durante las cuatro condiciones experimentales.
Figura 2. Seales temporales de presin y dimetro arterial pulmonar, de
un animal tpico.
Clculos Viscosidad y elasticidad parietal Para el clculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las seales temporales de presin y dimetro arterial se construy, para cada arteria, se grafic la relacin presin-dimetro arterial (Figura 3, panel izquierdo). En el modelo viscoelstico de Kelvin-Voigt, la presin total registrada por el sensor puede separarse en un componente de presin elstica y en un componente de presin viscosa.(7,10)
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Ptotal = Pelastica + Pvis cos a
Pelastica = Ptotal Pvis cos a

La presin viscosa es proporcional a la derivada primera del dimetro arterial respecto del tiempo (dD/dt). La presin elstica puede entonces despejarse y la igualdad podr ser escrita:
donde hp es el ndice de viscosidad parietal. Con el objetivo de cuantificar la viscosidad parietal, el valor de hp fue aumentado en forma iterativa hasta reducir lo mximo posible el rea de histresis del bucle presin-dimetro (Figura 3, panel derecho), siempre manteniendo el sentido horario del bucle presin-dimetro. De esta manera se obtuvo el valor de hp.(5,12,13) A partir de la relacin presin-dimetro sin histresis (Figura 3, panel derecho) denominada elstica pura, se calcul el ndice elstico (E). Para ello se ajust un modelo exponencial a la relacin diastlica elstica pura,(10) y E se calcul como la derivada de la funcin evaluada en el valor de presin media diastlica correspondiente a cada estado.(6,7)
Figura 3. Panel izquierdo: Grfica del bucle presin-dimetro de la arteria pulmonar obtenido de un animal tpico (el grfico resulta de la graficacin en coordenadas x/y, de las seales temporales de la figura 2). La porcin diastlica del grfico se remarc con puntos negros. A la porcin diastlica del grfico se le ajust una funcin exponencial (lnea negra). Panel derecho: Grfica de la relacin presin-dimetro elstica pura obtenida luego de la eliminacin del componente viscoso. El grfico presenta los puntos diastlico remarcados en negro y una curva exponencial ajustada a ellos.
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Amortiguamiento parietal o local En un modelo de Kelvin-Voigt, la capacidad de amortiguar un estmulo de presin surge de relacionar dicho estmulo con la deformacin resultante. En nuestro caso, el estmulo de presin considerado fue la onda de presin arterial y la deformacin el cambio de dimetro arterial. La constante de tiempo parietal, tiempo caracterstico del proceso de amortiguacin o funcin de amortiguamiento parietal (FAP), se cuantific mediante el cociente:(7,8,14) FAP = ndice viscoso/ndice elstico
Un valor pequeo de la funcin de amortiguamiento indica menor capacidad de amortiguamiento parietal, mientras que un valor elevado indica mayor capacidad. Amortiguamiento global Se utiliz un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la constante de tiempo global, (T) mediante el mtodo de decaimiento exponencial diastlico: P(t) = Po et/T donde t es tiempo, Po es el valor de presin arterial al tiempo = 0, y T la constante de tiempo. La bondad del ajuste exponencial durante el clculo de la funcin de amortiguamiento global, fue corroborada en cada condicin por el r2, el cual se mantuvo siempre mayor a 0.99. Funcin de conduccin La impedancia caracterstica (Zc) fue utilizada para evaluar la funcin de conduccin local arterial. Esta fue cuantificada mediante la utilizacin de la ecuacin de Water-Hammer:(15)
Z c =
VOP s A T
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donde s es la densidad sangunea (s=1.06g/ml) y, asumiendo geometra cilndrica vascular, AT es el rea de seccin transversal luminal (AT=*Ri2, Ri: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada tericamente mediante la ecuacin de Moens-Korteweg:(15, 16)
donde Einc es el mdulo elstico incremental, hm es el espesor parietal medio, Ri es el radio interno, y s es la densidad sangunea. El Einc fue calculado en el valor de tensin circunferencial diastlico medio, de acuerdo con la siguiente ecuacin: Einc=0.75*(d/ds) (9)
siendo la tensin circunferencial y s la deformacin arterial, calculada segn trabajos previos.(10) Una elevada impedancia caracterstica indica una menor capacidad de conducir sangre sin decremento en presin y consecuentemente menor capacidad o funcin conducto. Por tanto, la funcin conducto puede ser analizada como 1/Zc. ndices de rigidez parietal Con el objetivo de analizar la capacidad de los ndices de rigidez arterial ms comnmente utilizados, de detectar cambios activacindependientes en la elasticidad arterial pulmonar, se realizaron los siguientes clculos:(16,17) CT = (ATS ATD)/ (PS-PD) (10) (11) (12)
DT = [(ATS ATD)/ATD]/(PS-PD)
EP= DD*[(1334*(PS PD))/(DS - DD)]
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donde CT y DT son la complacencia y distensibilidad segmentaria transversal, respectivamente; EP es el mdulo elstico de Peterson; ATS y ATD son el rea vascular transversal sistlica y diastlica respectivamente, PS y PD la presin sistlica y diastlica respectivamente, y DS y DD el dimetro vascular sistlico y diastlico, respectivamente. Anlisis Estadstico En todos los casos los datos se expresaron como la media desvo estndar. El anlisis estadstico realizado fue una prueba ANOVA, seguido de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con p < 0.05 fue considerado estadsticamente significativo.

RESULTADOS EXPERIMENTALES
Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinmicas pulmonares y articas respectivamente, obtenidas durante las diferentes condiciones experimentales.
Tabla 1. Variables Hemodinmicas Pulmonares
CTRL PS (mmHg) PD (mmHg) PM (mmHg) DS (mm) DD (mm) DM (mm) FC (lat/min) 20.65.5 * 10.73.3 * 14.43.8 * 23.32.9 * 21.83.1 * 22.33.0 * 11412
HP 30.27.1 *& 14.55.6 *& 19.75.6 *& 24.12.8 *& 22.53.2 *& 23.03.1 *& 11412
HA 29.76.2 &* 14.54.9 &* 19.55.2 &* 23.12.9 &#* 21.13.4 &#* 21.83.2 &#* 10811
HAM 385.2 &#+ 175.4 &#+ 246.1 &#+ 23.82.7 &+ 21.73.2 #+ 22.42.7 #+ 10811
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP , HA y HAM: estado control, y de hipertensin pulmonar pasiva, activa, y activa y mecnica, respectivamente. PS, PD y PM: presin arterial sistlica, diastlica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: dimetro sistlico, diastlico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardaca. & p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. * p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).
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Tabla 2. Variables Hemodinmicas Aorticas
CTRL PS (mmHg) PD (mmHg) PM (mmHg) DS (mm) DD (mm) DM (mm) FC (lat/min) 96.79.3 74.89.1 80.18.7 15.72.2 14.72.3 15.12.2 11412
HP 135.911& 91.89.1& 10522.4& 17.02.2& 15.82.1& 16.22.0& 11412
HA 135.19& 1008.6& 111.78.6& 16.11.9# 14.71.9# 15.21.8# 10811
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de hipertensin pulmonar pasiva y activa, respectivamente. PS, PD y PM: presin arterial sistlica, diastlica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: dimetro sistlico, diastlico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardiaca. & p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. En cada arteria, las presiones medias y sistlicas alcanzadas durante los estados de hipertensin activa y pasiva fueron mayores respecto al control, pero similares entre s, lo que permiti una comparacin isobrica entre estados con y sin activacin muscular. Durante los estados isobricos, los dimetros de ambas arterias fueron menores durante la hipertensin activa. Esto evidencia que existi accin vasoconstrictora sobre las grandes arterias al administrar el agente vasoactivo. Durante hipertensin activa los dimetros articos fueron similares a los del estado control, permitiendo una comparacin isomtrica, mientras que durante la hipertensin activa en arteria pulmonar la activacin determin dimetros menores respecto a los del estado control. En la arteria pulmonar la maniobra de oclusin mecnica sobreimpuesta a la administracin de fenilefrina permiti obtener un estado isomtrico respecto del estado control. La frecuencia cardiaca fue similar durante todas las condiciones experimentales. La Tabla 3 y 4 muestran los valores de los ndices viscoelsticos, de amortiguamiento parietal, y de impedancia caracterstica de la arteria pulmonar y de la aorta, respectivamente, as domo de la funcin de amortiguamiento global del circuito sistmico y pulmonar. Adicionalmente en la tabla 3 se presentan los ndices de rigidez parietal calculados a partir de los valores mximo y mnimo de presin y dimetro arterial pulmonar.
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Tabla 3. Indices de Funcion Arterial Pulmonar

CTRL 4.3 0.9 * 0.97 0.22 * 2.35 0.8 0.78 0.18 * 63 18 * 211 49 0.57 0.22 1.48 0.67 2.31 1.37 HP 6.8 1.4 *& 0.99 0.29 * 1.5 0.2 & 0.57 0.23 *& 115 37 *& 267 46 & 0.31 0.12 & 0.74 0.35 & 4.77 2.98 & HA 5.0 0.93 #* 1.4 0.2 #&* 2.8 0.5 # 0.91 0.17 #* 80 22 * # 232 37 & # 0.56 0.29 # 1.58 0.86 # 2.32 1.33 # HAM 5.8 0.89 &+ 1.4 0.3 & # 2.39 0.5 # + 0.71 0.21 # + 97 22 & # + 278 58 &+ 0.35 0.17 &+ 0.92 0.46 &+ 4.22 3.06 &+
E (mmHg/mm) (10-2 mmHg.s/mm) FAP (10-2 seg) FAG (s) Zc (dinas.seg/cm5) VOP (cm/seg) CT (cm2/mmHg) DT (mmHg-1) EP(dinas/cm2) (105)
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP , HA y HAM: estado control, y de hipertensin pasiva, activa, y activa y mecnica, respectivamente. E y : ndices elstico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: funcin de amortiguamiento parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia caracterstica, VOP: velocidad de la onda de pulso, CT y DT: complacencia y distensibilidad de seccin transversal, respectivamente, y EP: ndice elstico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; # p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo estado en la aorta (Tabla 4). Tabla 4. Indices de Funcion Arterial Aortica
CTRL 19.8 1.0 4.4 0.44 2.1 0.2 1.260.29 508244 HP 27.9 4.9& 4.4 0.39 1.5 0.3& 0.940.21& 510203 HA 24.4 1.5#& 5.8 0.36#& 2.4 0.9# 1.210.34# 501141
E (mmHg/mm) (10-2 mmHg.s/mm) FAP (10-2 s) FAG (s) Zc (dinas.s/cm5)
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de hipertensin pasiva y activa, respectivamente. E y : ndices elstico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: funcin de amortiguamiento parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia caracterstica. & p < 0.05 respecto al control; # p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA.
Conclusiones Niveles viscoelsticos basales pulmonares y articos Tanto la presin media como la elasticidad y viscosidad arterial, resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria pulmonar, durante la situacin control. Estas diferencias en los ndices
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viscoelsticos podran estar determinadas principalmente por las diferentes presiones en las que trabaja cada circuito.(18, 19, 20) Dado que ambas arterias poseen componentes parietales similares,(21) las diferencias cuantitativas en los ndices viscoelsticos podran estar determinados por diferentes: (a) propiedades mecnicas de un mismo constituyente parietal, (b) proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geomtricas intraparietales de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o (f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.(20) Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.(18) observaron que la hipertensin arterial determina un incremento de las cantidades absolutas de colgeno y elastina articas, manteniendo constante su proporcin, lo que permite plantear la existencia de un cuanto o unidad de elasticidad, determinada por la relacin colgeno / elastina,(22) y que el nmero de dichas unidades, y por ende, el nivel de elasticidad parietal sera funcin del nivel de presin media basal intravascular. Respecto a la viscosidad parietal, es aceptado que el principal determinante son las clulas de msculo liso vascular(19,20). Se ha demostrado que el incremento en la presin arterial se corresponde con un aumento en la proliferacin de clulas de msculo liso vascular.(19,20) A su vez un mayor nmero de clulas musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cclico, determinan mayor sntesis de colgeno y elastina.(19) Por consiguiente un mayor nivel de presin arterial, como el existente en la aorta respecto de la arteria pulmonar, determinara (a) un mayor nmero de clulas de msculo liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, as como (b) una mayor sntesis y depsito de fibras elsticas, y consecuentemente mayor elasticidad parietal. No obstante, podra plantearse la existencia de una proporcin constante de elastina, colgeno y msculo liso vascular en la pared arterial, que explicara la similitud del cociente viscosidad/ elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia del cociente viscosidad/elasticidad, podra corresponderse con la unidad elstica-contrctil bsica planteada por Davies(22) que estara ajustada en un valor viscoelstico operativo (set point) similar en ambas arterias. Es decir, cada unidad concntrica elstica-contrctil existente en la pared arterial, podra presentar una relacin entre su nivel de viscosidad y elasticidad, similar en la aorta y en la arteria pulmonar. Elasticidad arterial En ambas arterias durante las maniobras de oclusin mecnica, la
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elasticidad aument significativamente respecto al estado previo, debido a su gran dependencia con la presin.(6,7,8) Al respecto en ambas arterias durante la hipertensin pasiva la elasticidad aument respecto al control, y en la arteria pulmonar la elasticidad tambin aument durante la maniobra de hipertensin activa con oclusin mecnica sobreimpuesta respecto del estado de hipertensin activa. Durante la hipertensin activa el valor medio de elasticidad aument en ambas arterias, si bien slo en la aorta el aumento fue significativo respecto al control. En ambas arterias la activacin muscular determin reduccin isobrica y aumento isomtrico de la elasticidad parietal. Estos hallazgos concuerdan con los resultados previamente obtenidos por nuestro grupo en arterias aortas caninas.(23, 24) En arterias pulmonares, trabajos de Cox,(25) realizados en anillos de arterias pulmonares intra y extralobares caninas, y de Bevan(26) trabajando en un preparado in vitro de arteria pulmonar con inervacin simptica intacta, demostraron que la activacin muscular a valores especficos de presin transmural resulta en una reduccin de los valores de mdulo elstico. Sin embargo, a diferencia de lo existente en arterias sistmicas, hasta la fecha no se haban referido estudios que analizaran el efecto de la activacin del msculo liso sobre las propiedades viscoelsticas de arterias pulmonares en animales vivos. La reduccin isobrica de la elasticidad obtenida durante la activacin muscular podra ser resultado de la reduccin isobrica del dimetro arterial. Ante iguales niveles de presin arterial, la existencia de vasoconstriccin arterial determina que la arteria se encuentre menos distendida, y por tanto no se lleguen a estirar o reclutar tantas fibras de colgeno como ocurrira durante la hipertensin pasiva.(6,7) Por lo tanto, la activacin del msculo liso determinara una transferencia de la presin o tensin aplicada sobre la pared arterial, desde el colgeno hacia las fibras musculares. Nuestros resultados evidenciaron adems que en estados isomtricos la activacin muscular aumenta la elasticidad. Esto evidencia que el msculo liso vascular activo o contrado posee mayor elasticidad o rigidez respecto a la que posee durante estados en que se encuentra inactivo o relajado. Diferencias en la elasticidad pulmonar y artica durante estados de hipertensin activa Durante los estados isobricos existieron diferencias entre las conductas de la arteria pulmonar y de la aorta. En la aorta la elasticidad fue mayor en la hipertensin activa respecto al control, mientras que en la pulmonar no se evidenci una diferencia significativa en la elasticidad
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entre estos estados. Ello podra deberse al diferente comportamiento encontrado en los dimetros durante la activacin muscular. En la aorta el dimetro arterial durante la hipertensin activa no se modific respecto al control. La existencia de un dimetro arterial incambiado es producto del equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en presin y de la tendencia a contraerse producto de la activacin muscular (vasoconstriccin). En la arteria pulmonar durante la hipertensin activa se alcanz una reduccin significativa del dimetro arterial respecto al del estado control. Esto evidencia que la contraccin muscular domin la conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por presin. El menor dimetro existente durante la hipertensin activa respecto del estado control, podra determinar que en el estado hipertensivo exista un menor reclutamiento de fibras elsticas que en el estado control. Esto permitira plantear que en el estado de hipertensin activa podra existir un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por el aumento en la presin arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a disminuir por reduccin de la distensin arterial. Este equilibrio permitira mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control, a pesar del incremento en la presin arterial. Adems, esto podra indicar una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la existente en la aorta. Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistmicas,(23, 27) la relacin presin-dimetro arterial pulmonar sigui un recorrido exponencial(6, 7) durante las oclusiones mecnicas sobreimpuestas al estado control y de hipertensin activa (Figura 4, lnea activa y pasiva).
Figura 4 A y B: Rulos presin-dimetro de los cuatro estados experimentales,
obtenidos en un animal tpico. Los pares de lneas paralelas muestran que durante el estado control (CTRL) y de hipertensin activa y mecnica (HAM) se alcanzaron
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estados isomtricos, mientras que durante el estado de hipertensin pasiva (HP) y activa (HA) se obtuvieron estados isobricos. Panel derecho: esquema de las relaciones elsticas puras existentes durante la situacin Pasiva (CTRL + HP) y activa (HA + HAM). Las lneas paralelas esquematizan como durante los estados isobricos (HA y HP) la pendiente (elasticidad) es mayor en la situacin pasiva, mientras que durante la condicin isomtrica la situacin de activacin (HAM) representa mayor elasticidad que la pasiva (CTRL). Ntese que la activacin muscular determina el corrimiento de la curva elstica pura hacia arriba y a la izquierda.
Durante las oclusiones mecnicas la arteria pulmonar comenz a pulsar en un nivel superior de la relacin presin-dimetro arterial. Por tanto las variaciones en la elasticidad arterial encontrados entre estados que trabajan sobre la misma curva diastlica de presin-dimetro arterial (Figura 4, panel derecho), se deben a modificaciones presin-dependientes en la elasticidad. Contrariamente la activacin del msculo liso vascular determin que las arterias comenzaran a pulsar en una nueva curva presin-dimetro, situada a la izquierda de la anterior (Figura 4 - B). Este cambio en la posicin de la curva implic modificaciones intrnsecas en las propiedades de la pared arterial, es decir modificaciones en la elasticidad activacin-dependientes o presin-independientes.(23, 25)

Distensibilidad, complacencia, mdulo elstico de Peterson y velocidad de onda de pulso de la arteria pulmonar Al evaluar la elasticidad arterial mediante los ndices calculados a partir de datos sisto-diastlicos de presin y dimetro se evidenci en trminos generales, similar comportamiento al relatado. Durante estados hipertensivos isobricos, la distensibilidad y complacencia arterial fueron mayores y la velocidad de la onda de pulso y el mdulo de Peterson menores, durante el estado de activacin muscular. Isobaricamente todos los ndices mostraron igual tendencia que la elasticidad evaluada mediante el ndice de elasticidad arterial. Isometricamente, la activacin muscular determin menor complacencia y distensibilidad arterial, as como mayor mdulo de Peterson y velocidad de la onda de pulso arterial. Mientras la velocidad de la onda de pulso mostr ser mayor durante el estado de hipertensin activa respecto del control, los restantes ndices no presentaron diferencias. Consecuentemente cualquiera de los ndices calculados permiti evidenciar las diferencias isobricas e isomtricas en la elasticidad o rigidez parietal. La mayor distensibilidad y complacencia arterial obtenida al activar
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el msculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en una condicin ms ventajosa respecto del estado isobrico sin activacin muscular. Una arteria ms complaciente y distensible puede variar en mayor medida su dimetro durante la eyeccin ventricular, y consecuentemente almacenar una porcin mayor del volumen eyectado. Adems, la disminucin isobrica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos arteriales pulmonares, viajan centrpetamente hacia el corazn. Esto permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la onda reflejada arribe durante la sstole ventricular derecha.(16) Viscosidad arterial Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor que la artica, en todos los animales mostr ser significativa. Esto ltimo no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando en arterias caninas encontraron que el rea de histresis pulmonar era despreciable.(28) Al igual que en trabajos previos realizados en arterias sistmicas caninas,(10, 23) slo en los estados con activacin muscular se evidenci aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones mecnicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a los estados estables previos (control y de hipertensin activa). Nuestros resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado por Patel y col.(29) e Ingram y col.(30) en arterias pulmonares caninas. La administracin de noradrenalina evidenci un incremento en el rea de histresis de la relacin presin-dimetro de la arteria pulmonar principal, que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien esta ltima no fue cuantificada.(30) Lamentablemente, dada la ausencia de anlisis isobricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar si esto ocurri por la vasoactivacin local o por el incremento en presin arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control ascendi a 20 mmHg durante la infusin de noradrenalina. Adicionalmente nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox(31) en estudios in vitro. Durante la situacin de incremento pasivo en la presin vascular, Cox no encontr incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenci incremento al activar farmacolgicamente el msculo vascular. La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones con incremento en el tono del msculo liso vascular (hipertensin activa y activa con oclusin mecnica sobreimpuesta) respecto de las condiciones sin activacin muscular (control y de hipertensin pasiva), y (b) la constancia
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del valor de viscosidad durante las oclusiones mecnicas agudas respecto de los estados estables previos, apoyan la dependencia del nivel de viscosidad parietal respecto del grado de activacin muscular, a la vez que sugieren la independencia entre la viscosidad y los cambios agudos en la presin arterial. Esto permitira utilizar al ndice viscoso parietal como un indicador presin-independiente del nivel de activacin del msculo liso vascular. Su aplicacin permitira evaluar si un determinado funcionamiento arterial ests siendo obtenido a expensas de un incremento en el tono y/ o en la cantidad de msculo liso parietal. Sin duda esta informacin es de gran utilidad a la hora de planificar la teraputica adecuada del estado hipertensivo. Funcin de amortiguamiento parietal El cociente viscosidad/elasticidad o funcin de amortiguamiento parietal fue similar en ambas arterias, durante idnticos estados experimentales. Es decir, que si bien los niveles absolutos de elasticidad y viscosidad pulmonares fueron menores que los articos, la capacidad de amortiguar sera la misma en ambas paredes vasculares en relacin al nivel de presin de cada arteria. Esta similitud en la capacidad de amortiguamiento parietal podra indicar una adaptacin funcional de cada arteria a sus particulares regmenes de presin y flujo, constituyendo un valor ptimo de amortiguamiento local. En funcin de alcanzar dicho nivel de amortiguamiento parietal, la pared arterial ajustara dinmicamente los valores de viscosidad y elasticidad arterial. Adems de determinar el amortiguamiento local de la onda de flujo y presin, la relacin viscosidad/elasticidad determinara la capacidad de la pared arterial para autoprotegerse de la erosin mecnica que los componentes de mayor frecuencia de la seal de flujo y presin determinaran sobre los materiales constituyentes de la pared arterial. Isobricamente el amortiguamiento parietal fue mayor durante el estado de activacin, mientras que isomtricamente se mantuvo incambiado entre estados con y sin activacin. El aumento isobrico del cociente viscosidad/elasticidad durante la hipertensin activa fue el resultado de la disminucin de la elasticidad y el aumento en viscosidad. Nuestros datos evidencian que la pared de una arteria que se encuentra sometida a elevados niveles de presin, puede encontrarse en condiciones distintas de capacidad de amortiguamiento y proteccin local, segn el grado de activacin muscular lisa. Esto evidencia adems, que el nivel de presin arterial no es un indicador adecuado para valorar el estado funcional de la
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pared arterial. Isomtricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensin activa con oclusin mecnica sobreimpuesta se encontr que la capacidad de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados, a pesar de las grandes diferencias en la presin arterial. Por tanto podra proponerse que la activacin del msculo liso vascular insensibiliza a la funcin de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en la presin arterial. As, a pesar de grandes incrementos en la presin arterial el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel existente durante el estado control. La mejora isobrica e isomtrica que la activacin muscular determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitira al sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas de presin y flujo y (b) protegerse de la erosin parietal, a pesar de estar las paredes soportando una sobrecarga de tensin arterial. Mediante mecanismos de control locales o globales el msculo liso vascular de las grandes arterias podra ser activado para as mediante el incremento en la capacidad de dispar energa (viscosidad) y la disminucin de la elasticidad arterial, compensar el aumento en la presin arterial. Funcin de amortiguamiento global Para analizar el amortiguamiento parietal en un contexto hemodinmico global, se calcul la funcin de amortiguamiento global de cada circuito, durante los mismos latidos. La funcin o capacidad de amortiguamiento global caracteriza la habilidad de cada circuito para amortiguar la onda de presin, y es determinada principalmente por la complacencia total y la resistencia vascular perifrica del circuito. La capacidad de amortiguamiento global result siempre mayor en el circuito sistmico respecto del pulmonar. Dentro de los determinantes del mayor nivel de amortiguamiento global, podran incluirse la mayor resistencia perifrica y longitud vascular del circuito sistmico.(8) Un mayor amortiguamiento global probablemente se encuentre vinculado con la necesidad de un filtrado arterial ms selectivo. El lecho vascular sistmico debido a recibir la eyeccin desde una bomba (ventrculo izquierdo) que genera ondas de presin con mayor nmero y amplitud de armnicos, deber poseer una mayor capacidad de filtrado o amortiguamiento. En ambos circuitos, durante las oclusiones mecnicas (hipertensin pasiva y hipertensin activa con oclusin mecnica sobreimpuesta) la funcin de amortiguamiento global disminuy respecto al control, evidenciando que
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en estos estados el sistema vascular se encuentra sometido a regmenes ms pulstiles (menos amortiguados). Al comparar isobricamente el amortiguamiento global se evidenci que la activacin muscular determin mayor capacidad de amortiguamiento. Dos comentarios cabe realizar al respecto. Primeramente, la funcin de amortiguamiento global mostr cambios cualitativos similares a los de la funcin de amortiguamiento parietal, lo que podra indicar que la pared arterial durante la activacin muscular, modifica su capacidad de amortiguamiento, colaborando as a generar un mayor nivel de amortiguamiento global del circuito vascular. Adems, durante el estado de activacin muscular el sistema vascular se encuentra trabajando en una condicin hemodinmica menos pulstil (ms amortiguada). Durante los estados isomtricos, el amortiguamiento global se mostr incambiado, pudiendo esto indicar que los aumento de resistencia vascular durante la activacin muscular se compensan con la disminucin simultnea en la complacencia arterial. Si bien no se mostraron diferencias en el amortiguamiento global entre el estado control y de hipertensin activa, durante la activacin muscular se alcanz un valor medio de amortiguamiento global mayor, indicando que el sistema podra tener una tendencia al sobre amortiguamiento, es decir, a determinar un estado hemodinmico con mayor capacidad de amortiguamiento respecto al del estado control. Funcin de conduccin En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensin pasiva y la activa, existi a pesar de la disminucin en el rea vascular transversal determinada por la vasoconstriccin arterial artica durante la hipertensin activa. Por tanto, si bien la vasoconstriccin arterial inducira a pensar que existira mayor resistencia al flujo sanguneo por dicho segmento arterial, sta situacin sera impedida por una disminucin isobrica en la rigidez parietal. Del interjuego de la variable geomtrica (rea vascular) y la intrnseca parietal, surge como resultado que la activacin determina isobricamente el mantenimiento de la funcin conducto artica. Diferencias en la funcin conducto pulmonar y artica En la arteria pulmonar los resultados obtenidos presentaron algunas diferencias respecto a las encontradas en la aorta. Si bien entre el estado de hipertensin activa y el control no existieron diferencias en el valor de impedancia, si existieron entre ste ltimo y el estado de hipertensin pasiva.
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Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activacin muscular lisa. El incremento en impedancia durante la hipertensin pasiva, concuerda con lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensin arterial pulmonar, generados por obstruccin aguda de la arteria pulmonar.(32, 33, 34) El incremento en la impedancia durante la hipertensin pasiva evidencia el importantsimo rol de la pared arterial en la determinacin de la funcin conducto arterial. A pesar de la mayor rea de seccin transversal existente por sobredistensin arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad parietal durante la hipertensin pasiva determin disminucin de la FC, respecto al nivel del estado de normopresin. Esto ltimo podra indicar que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presin intravascular le determina un ms rpido incremento en la relacin rigidez parietal/rea vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto, para evitar la disminucin el la funcin conducto durante situaciones de hipertensin aguda la activacin isobrica del msculo liso vascular en la arteria pulmonar tendra mayor importancia relativa respecto de la existente en la aorta. Slo en la arteria pulmonar existi disminucin isobrica de la impedancia al flujo durante la activacin muscular, a pesar de una menor rea de seccin arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al flujo a pesar de la vasoconstriccin, la activacin del msculo liso pulmonar determin reduccin isobrica de la velocidad de la onda de pulso y elasticidad parietal. Adicionalmente la activacin muscular determinara una reduccin isobrica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es evaluada mediante el clculo de la impedancia caracterstica.
Efecto de la activacin del msculo liso vascular sobre la funcin arterial pulmonar. Anlisis isobrico Anlisis isomtrico
Elasticidad parietal Viscosidad parietal Distensibilidad arterial Complacencia arterial Velocidad de onda del pulso Funcin de amortiguamiento parietal Funcin de amortiguamiento global Funcin de conduccin local Disminuye Aumenta Aumenta Aumenta Disminuye Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Disminuye Disminuye Aumenta Sin cambio Sin cambio Disminuye
Durante el anlisis isomtrico, la impedancia pulmonar fue mayor durante el estado con activacin muscular. Esto evidencia que para un dimetro arterial determinado, la impedancia se incrementa al elevarse el
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tono del msculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto geomtrico la activacin muscular determin un aumento en la rigidez parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguneo y poscarga ventricular. El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante comparaciones isobricas e isomtricos entre estados con y sin activacin del msculo liso arterial pulmonar. COMENTARIOS FINALES De lo expuesto tambin queda claro queda claro que la fisiologa de la pared arterial pulmonar concatena fenmenos pasivos y activos y desde otro punto de vista, tambin hay una comunidad de componentes elsticos y viscosos. La caracterizacin de ellos se debe realizar conociendo en profundidad los alcances de los ndices que se usen y tener siempre presente si se trata de un anlisis esttico o dinmico, elstico o frecuencia dependiente. Si bien la medicin de presiones, flujos y resistencias vasculares perifricas ha sido considerada el patrn oro en la evaluacin del funcionamiento de los grandes vasos sanguneos(17), hoy es claro que la informacin que brindan sobre el funcionamiento mecnico de segmentos arteriales particulares, es limitada(17). Si bien en los ltimos aos diversas tcnicas han sido desarrolladas para la evaluacin local de arterias sistmicas centrales(35), actualmente la tendencia muestra una gran primaca de sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias torxicas sistmicas y/o pulmonares mediante la obtencin de la seal de D o de la relacin P-D vascular(17, 35, 36). En el presente trabajo aportamos a dicha caracterizacin (a) proponiendo ndices para la evaluacin de la funcin conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares, (b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin activacin muscular los cambios en el indicador patrn oro de elasticidad parietal (Einc) y en diversos ndices utilizados en la evaluacin clnica de la rigidez arterial (DT, CT, VOP , EP), (c) evidenciando qu estados isobricos con y sin activacin del MLV representan condiciones muy diferentes en el estado mecnico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando que el ndice de viscosidad parietal (pd) podra considerarse un indicador presin-independiente del grado de activacin del MLV. En suma, nuestro trabajo evidencia que para una adecuada evaluacin vascular debe tenerse en cuenta el nivel de activacin del MLV, ya que variaciones en el tono muscular modifican sustancialmente la funcin arterial sea sta evaluada
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por los nuevos ndices de funcon arterial propuestos, o por los actualmente utilizados para la evaluacin clnica de un determinado segmento arterial. Adems, este trabajo permite plantear que si bien la activacin del MLV de los pequeos vasos perifricos de la circulacin sistmica y pulmonar pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activacin del MLV de las grandes arterias podra resultar beneficiosa para mantener adaptado el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificacin y evaluacin de la teraputica podra resultar de gran utilidad.
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Captulo
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MECANISMOS DE PROTECCIN MIOCRDICA EN LA CARDIOPATA ISQUMICA

Martn Donato, Vernica DAnnunzio Ricardo J. Gelpi
INTRODUCCION La cardiopata isqumica es la principal causa de morbimortalidad en el mundo industrializado(1) y, segn la Organizacin Mundial de la Salud ser la principal causa de muerte en el mundo en el ao 2020(2). En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias dcadas, programas de prevencin primaria, los cuales presentan resultados limitados. De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes a prevenir y a tratar esta patologa, con el objetivo final de preservar la viabilidad miocrdica. En la dcada del 70 se han estudiado, en los laboratorios de investigacin, diferentes formas de proteccin miocrdica, entre las que podemos destacar la utilizacin de bloqueantes beta adrenrgicos, administracin de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administracin de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostr resultados positivos. Es interesante mencionar que hasta 1986 no existan fuertes evidencias experimentales que demostraran si el tamao de infarto poda ser limitado significativamente con alguna intervencin teraputica. En ese ao Murry y col.(3) observaron que el tamao de infarto resultante de una isquemia de 40 minutos de duracin, provocada por la oclusin de la arteria coronaria descendente anterior en el perro, poda ser reducido si el corazn era sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por 5 minutos de reperfusin en forma previa a la isquemia prolongada (40 minutos). Este fenmeno es llamado clsicamente precondicionamiento
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isqumico, y es el mecanismo de proteccin fisiolgica ms poderoso que se ha descripto hasta el momento. Su existencia fue demostrada en numerosas especies, incluido el hombre(4-6). Adems, ha sido descripta una fase tarda, o segunda ventana de precondicionamiento que ocurre dentro de las primeras 24 a 72 horas que siguen al insulto isqumico(7). As el precondicionamiento del miocardio incluye dos fases de proteccin claramente definidas: 1) una fase temprana o precondicionamiento clsico que se extiende hasta 2 horas pasado el episodio de isquemia; y 2) una fase tarda que aparece varias horas despus del evento precondicionante. Adems, existe considerable evidencia experimental que demuestra la disminucin del tamao de infarto(3-6), la atenuacin de las arritmias ventriculares que aparecen durante la reperfusin(4, 8) y la disminucin en la aparicin de apoptosis en corazones que han sido sometidos a un protocolo de precondicionamiento(9) . Sin embargo, los efectos protectores del precondicionamiento isqumico sobre el miocardio atontado son controvertidos(9, 10). En esta revisin se describirn los conceptos clsicos y los ms recientes de los mecanismos de proteccin fisiolgica (precondicionamiento y poscondicionamiento isqumico) y de los mecanismos de accin de la adenosina, siguiendo el orden en que fueron descriptos y publicados los diferentes hallazgos. Mecanismos celulares del precondicionamiento isqumico Si bien el mecanismo intrnseco del precondicionamiento isqumico contina siendo un interrogante, parte del mismo ha podido ser dilucidado. Los primeros trabajos(11-13) tendientes a estudiar los mecanismos involucrados en el fenmeno de precondicionamiento isqumico demostraron que el precondicionamiento clsico no involucra la apertura de circulacin colateral ni la induccin de sustancias antioxidantes ni la sntesis de protenas protectoras o cambios en las ATPasas mitocondriales. Uno de los hallazgos ms importantes realizados en el estudio de esta entidad, fue la determinacin de que el precondicionamiento es mediado por la activacin de un receptor, especficamente del receptor A1 de adenosina(14). Posteriormente, Banerjee y col(15) describieron que administrando norepinefrina a corazones de rata, se estimula el precondicionamiento a, travs de los receptores 1. En la actualidad es conocido que cualquier receptor acoplado a una protena Gi puede estimular la aparicin de un estado de precondicionamiento. Durante el perodo breve de isquemia numerosos mediadores qumicos son liberados por el miocardio entre ellos se encuentran la adenosina,
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norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina(16-20). Todos estos agentes ocupan receptores sobre las clulas cardacas y podran contribuir a la activacin del mecanismo del precondicionamiento isqumico, a travs del acoplamiento de sus receptores a una protena Gi. El rol de la protena kinasa C (PKC) en el precondicionamiento isqumico fue descubierto por Mitchell y col (21) y Ytrehus y col (22) en 1994. La PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipdicos derivados del clivaje de los fofolpidos de la membrana por parte de la enzima fosfolipasa C. Existen mltiples isoformas de PKC en el corazn, cada una de las cuales tiene un sustrato especfico. Las formas clsicas (, , y ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas (, , y ) son independientes de la concentracin de calcio y slo necesitan DAG. Por ltimo, la isoforma atpica no requiere ni DAG ni calcio para su activacin. Mochly-Rosen y col(23) descubrieron que cada isoforma se une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK). Este receptor se ubica slo en ciertas organelas dentro de la clula y muy cercano a su sustrato especfico. De esta manera, la inhibicin especfica de la PKC con staurosporina ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento(24). Por el contrario, la estimulacin de la PKC con steres de forbol o con DAG puede mimetizar la proteccin brindada por el precondicionamiento(25). Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activacin de la PKC son de gran inters en la actualidad y es por esta razn que se estn desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio. Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar protenas. Las tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas protenas y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que involucran seales de trasduccin intracelular(26). Particularmente en el precondicionamiento isqumico, la activacin de un receptor para este tipo de enzimas sera necesario para que se desarrolle la proteccin. La relacin entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA (forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras la administracin de PMA redujo el tamao de infarto en forma similar al precondicionamiento, esta proteccin desapareci cuando se administr un inhibidor de la tirosina kinasa(26). Si la PKC y la tirosina kinasa estn involucradas en el fenmeno de precondicionamiento isqumico es probable que estos dos componentes
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sean un paso ms de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores cascadas de kinasas, por lo menos en el corazn de mamfero, es la de la familia de las protenas kinasa activadas por mitgenos (MAP kinasas)(27). Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, protenas G acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular(28). Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el corazn, stas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal (JNK) y la p38/kinasa reactivadora(29). La cascada que involucra la MAP ERK es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores acoplados a protenas G(30). Sin embargo, no existe evidencia experimental que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isqumico. Por el contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podran intervenir en el desarrollo del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a diferentes tipos de stress, tales como radiacin ultravioleta, shock osmtico, citoquinas, lipopolisacridos e isquemia(31, 32). Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazn: JNK1 (32) y JNK2 . El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripcin c-Jun, el cual es rpidamente fosforilado dentro de su dominio de activacin Nterminal(31). De gran importancia es el hecho que las dos isoformas de la JNK estn activadas durante la isquemia y la reperfusin. Clerck y col.(32) demostraron que JNK1 y JNK2 son activadas por la reperfusin, pero no son modificadas por la isquemia. De esta manera, breves perodos de isquemia seguidos por breves perodos de reperfusin (tal como ocurre en el precondicionamiento) podran activar la cascada que involucra a la MAP JNK. Adems, la estimulacin de receptores acoplados a una protena G y/o de la PKC tambin podran activar la MAP JNK(26). Al menos cinco isoformas de la MAP kinasa p38 han sido identificadas, de las cuales slo las isoformas p38 y estaran expresadas en el corazn (31). El sustrato primario de la MAP kinasa p38 es una protena kinasa 2 activadora de MAP kinasas (MAP-KAPK-2)(26). Esta enzima fosforila una protena de shock, denominada HSP27; la cual es un importante regulador de las propiedades dinmicas de la actina. La fosforilacin de la HSP27 promueve la polimerizacin de los filamentos de actina incrementando de esta manera la estabilidad del citoesqueleto(26). La sobreexpresin de HSP27 en miocitos aislados de rata confiri proteccin frente a la isquemia, mientras que la disminucin en la expresin de esta protena exacerb el dao isqumico (33). Adems, un episodio de isquemia prolongado (> 30 minutos) provoca la disrupcin del citoesqueleto(34). As, la activacin de la
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cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podra explicar los efectos beneficiosos del precondicionamiento isqumico sobre el citoesqueleto celular(35). Los canales de potasio ATP sensibles (K+ATP) han sido involucrados en el mecanismo del precondicionamiento isqumico desde hace aproximadamente 10 aos, en diferentes especies y modelos experimentales. Los canales de K+ATP fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el pncreas (donde regulan la secrecin de insulina), las neuronas, el msculo liso vascular, el msculo esqueltico y los miocitos cardacos(36). Estos canales son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones fisiolgicas de ATP; por esto, originalmente se los denomin K+ATP, dado que el ATP fue el primer modulador estudiado(37). En la actualidad, es conocido que otros moduladores endgenos modifican la actividad de este canal. Entre ellos podemos destacar el pH, los cidos grasos, el xido ntrico, varios nucletidos, algunas protenas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina, benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)(36). El canal de K+ATP es un complejo de dos protenas diferentes. Una subunidad es una protena rectificadora (Kir) que al combinarse con otras tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad est formada por el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador, como as tambin la sensibilidad del K+ATP frente al ATP y a los agentes farmacolgicos(36). En referencia al precondicionamiento isqumico, inicialmente se pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duracin del potencial de accin. Sin embargo, Garlid y col(38) y Liu y col(39), han demostrado que los canales involucrados seran los ubicados en la mitocondria (mitoK+ATP). Estos canales son similares estructuralmente a los de la membrana plasmtica, pero presentan importantes diferencias en lo que respecta a su respuesta farmacolgica. No est claro, por lo menos hasta este momento, porqu la apertura de los mitoK+ATP podra tener efectos cardioprotectores. La apertura de los mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con la consecuente entrada de K+ al interior de la organela, as se reducira la entrada de Ca++ a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de este in(40, 41). Datos recientes indican que los mitoK+ATP pueden actuar simplemente como otro paso en la trasduccin de la seal del precondicionamiento. Wang y col.(42) describieron que la proteccin brindada por el diazxido puede ser abolida con la administracin de un antagonista de la PKC. As,
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la apertura de los mitoK+ATP sera un paso ms en la cadena de eventos intracelulares que ocurren en el precondicionamiento. En relacin con esto, un estudio de Forbes y col(43) demostr que la proteccin adquirida con la apertura de los mitoK+ATP poda ser bloqueada con la administracin de un inhibidor de la formacin de radicales libres, posteriormente Pain y col(44) corroboran este hallazgo y demostraron fehacientemente que la apertura de los mitoK+ATP provoca la liberacin de radicales libres por parte de la mitocondria. Recientemente, han sido identificados otros pasos intracelulares en el mecanismo del precondicionamiento isqumico. La proteccin alcanzada con la administracin de acetilcolina puede ser bloqueada si se administra un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3-kinasa). Esto es consistente con los hallazgos de Tong y col(45), quienes notaron que la PI3kinasa se encuentra activa durante el precondicionamiento isqumico. El acoplamiento entre la PI3-kinasa y la protena Gi es muy interesante. Si bien el mecanismo exacto es desconocido, existe evidencia experimental que involucra a una enzima metaloproteinasa que cliva al factor de crecimiento epitelial adherido a la heparina (heparin-bound EGF) que est ubicado en la superficie del miocito. Esto permite que el EGF sea liberado y active a su receptor, el EGFR. Como hemos mencionado, el primer receptor involucrado en el mecanismo del precondicionamiento isqumico fue el receptor A1 de adenosina. Recientemente, fue demostrado que en la cascada de eventos intracelulares que acompaan a la activacin de este receptor no est involucrada la PI3-kinasa ni los radicales libres. Por lo tanto, la adenosina ejercera su efecto cardioprotector por un mecanismo diferente al de la bradikinina, opioides o acetilcolina. Proteccin miocrdica por adenosina La adenosina es un nuclesido que est presente en diferentes tejidos del cuerpo humano. Todas las clulas tienen la capacidad de producir adenosina, la cual acta generalmente como una sustancia reguladora con muchas funciones rgano especficas que incluyen un importante rol en la regulacin de la circulacin coronaria, el sistema nervioso y el sistema endcrino. Los estudios especficos sobre la adenosina y sus efectos sobre el sistema cardiovascular comenzaron en 1929. En ese ao, Drury and Szent Gyorgy(46) demostraron que extractos de diferentes tejidos que contenan adenosina causaban bradicardia, hipotensin y vasodilatacin coronaria. Estos conceptos fueron revisados aos mas tarde por Berne y col (47), e
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includos en lo que ellos llamaron la hiptesis de la adenosina. Es conocido que la adenosina es un nuclesido generado por la defosforilacin del 5-AMP y por la hidrlisis de la S-adenosilhomocistein a(48). Participando, de forma importante, en la regulacin de la circulacin coronaria(47). Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazn(49), tales como: 1. Depresin de la actividad del ndulo sinusal y auriculoventricular. 2. Reduccin de la actividad contrctil auricular. 3. Atenuacin de la respuesta contrctil a las catecolaminas (principalmente ventricular), 4. Depresin del automatismo cardaco. Los receptores de adenosina son clasificados como: a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A1), y b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A2). Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas(49). Estos receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta farmacolgica especfica a la adenosina y sus anlogos(48). En el corazn, los receptores A1 son hallados en los miocitos y en el msculo liso vascular principalmente, mientras que los receptores A2 pueden encontrarse en el endotelio y en el msculo liso vascular(48). Los receptores A1 median la respuesta cronotrpica(50), dromotrpica(51), e inotrpica negativa(52) , y podran participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusin, los cuales sern descriptos ms adelante. Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A2 estimulan la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el msculo liso arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatacin arteriolar(48). Finalmente, los receptores A3 (53) han sido descriptos en los ltimos aos, los mismos se encuentran localizados en la membrana plasmtica de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para el receptor A1. Hace unos aos, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusin en el corazn. Estos efectos incluyen: 1) Inhibicin de la agregacin de los neutrfilos, como as tambin de su adherencia al endotelio vascular(49). 2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la reperfusin(48),
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3) Estimulacin de la gluclisis (54), 4) Normalizacin de la relacin oferta/demanda de oxgeno, a travs de sus propiedades vasodilatadoras y antiadrenrgicas(49) 5) Inhibicin de la agregacin plaquetaria.(49) Estos efectos han sido documentados en diferentes modelos experimentales, tanto in vivo como in vitro. As, la administracin de adenosina exgena, o agonistas de los receptores de adenosina previo a la isquemia, reducen el tamao de infarto(55), mejoran la recuperacin de la funcin ventricular postisqumica (atenan el atontamiento cardaco) y(56) y prolongan el tiempo de inicio de la contractura isqumica(57). Sin embargo, pensando en una posible aplicacin teraputica, sera de mayor importancia encontrar proteccin cuando se aplican procedimientos durante la reperfusin. En relacin con esto, cuando se evala, la terapia con adenosina exgena durante la reperfusin los hallazgos son controvertidos. En primer lugar, la mayora de los estudios han evaluado el efecto de este compuesto sobre el tamao de infarto(58-59), obteniendo resultados controvertidos. En segundo lugar, slo unos pocos autores han estudiado su efecto sobre la disfuncin ventricular postisqumica, una entidad donde el tamao de infarto es poco significativo(60-61). Reduccin del tamao de infarto Los mencionados efectos de la adenosina sugieren que la administracin de adenosina exgena puede proteger al corazn de la injuria causada por la isquemia y la reperfusin. La adenosina administrada durante la reperfusin podra atenuar especficamente la injuria por reperfusin. As, Olafsson y col.(62) y Pitarys y col.(59) mostraron que la administracin intracoronaria e intravenosa de adenosina, reduce significativamente el infarto causado por 90 minutos de isquemia regional en perros. Aunque el modelo canino a sido frecuentemente utilizado para este tipo de estudios los efectos de diferentes intervenciones farmacolgicas sobre el corazn isqumico, presentan una gran variabilidad en el tamao de infarto, debido en parte a la presencia de una importante circulacin colateral. En el estudio de Olafsson y col(62) se utiliz lidocaina para prevenir las posibles arritmias causadas por la reperfusin. Sin embargo, ha sido sugerido que la lidocaina tiene un efecto proyector per se sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusin. Este compuesto reduce la peroxidacin lipdica y reduce la adherencia de los neutrfilos, as como tambin la liberacin de enzimas lisosomales y aniones superxido por parte de estas clulas.
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Por otro lado, Homeister y col(63) mostraron en perros sometidos a 90 minutos de isquemia regional que la administracin intracoronaria de adenosina, durante la reperfusin diminuye el tamao de infarto, slo cuando los animales fueron co-tratados con lidocaina. Otros estudios con modelos experimentales(64-65) fueron realizados utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran similitud con el humano, en lo que respecta a la circulacin colateral y al dficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la administracin de adenosina, un agonista de los receptores A1, y un agonista de los receptores A2, disminuyen el tamao de infarto despus de 30 minutos de oclusin coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en modelos de isquemia regional y no evaluaron la funcin ventricular. Por otro lado, Goto y col(66), trabajando en conejos y Vander Heide y col. En perros conscientes(67), no pudieron demostrar una disminucin en el tamao de infarto, an cuando la droga fue administrada junto con lidocaina. Algunos autores(68-69) sugieren la posibilidad que la adenosina podra mejorar la funcin sistlica a travs de un incremento en el flujo coronario, a travs de la activacin de los receptores A2 vasculares (Fenmeno de Gregg). Tambin, estos autores sugieren que por un mecanismo similar a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendra la longitud de la fibra miocrdica por incremento del tono vascular (precarga interna).
Figura 1: Se observan los cambios en la PDVI, durante la estabilizacin, la
isquemia y la reperfusin. La adenosina atena la disfuncin sistlica y este efecto es abolido con la administracin de DPCPX. *: p<0.05 vs control
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Figura 2: Se observan los cambios en la PDFVI, durante la estabilizacin,
la isquemia y la reperfusin. La adenosina atena el incremento de la rigidez diastlica y este efecto es abolido con la administracin de DPCPX. *: p<0.05 vs control
Al menos en nuestro conocimiento, un solo estudio(70) mostr mejora del estado contrctil y atenuacin del aumento de la rigidez diastlica durante la reperfusin, en un modelo de corazn aislado de conejo, al cual se le administr adenosina antes, durante y despus del perodo de isquemia. Sin embargo, cuando la intervencin fue realizada slo en la reperfusin, no se alcanz proteccin. En este estudio se utiliz un perodo prolongado de isquemia (60 minutos) y es posible que la adenosina haya disminuido el tamao de infarto (a travs del precondicionamiento isqumico?) y as indirectamente mejore la funcin ventricular. Atenuacin de la disfuncin postisqumica (miocardio atontado) Debido a su capacidad cardioprotectora la adenosina es uno de los componentes mas extensamente estudiados. En consecuencia, algunos estudios fueron desarrollados para explicar el efecto de la adenosina sobre la disfuncin ventricular postisqumica. Ogawa y col(56) hallaron que la administracin intravenosa de adenosina antes del perodo de isquemia es capaz de proteger del atontamiento sistlico causado por 10 minutos de oclusin coronaria, en un modelo de isquemia regional en conejos. Mosca y col(71) demostraron que la adenosina mimetiza el efecto del precondicionamiento isqumico, en un modelo de corazn aislado. Sin embargo, en estos estudios la droga fue administrada antes del perodo de
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isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exgena, utilizando perodos cortos de isquemia ( 15 minutos). En un modelo experimental de perros con el trax abierto e instrumentados Sekili y col(60), y Jeroudi y col(72) mostraron que la administracin de adenosina (antes, durante, y despus del perodo de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A1, atena las alteraciones sistlicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado slo en la reperfusin. En contraste con estos autores, Peart y col(73) mostraron que la adenosina endgena, liberada durante la isquemia, atena la disfuncin postisqumica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusin a travs de la activacin de los receptores A1 purinrgicos. Pocos estudios han evaluado la funcin diastlica en esta entidad fisiopatolgica, y en muchos casos la evaluacin fue realizada slo a travs de ndices indirectos o a travs de la rigidez miocrdica(60, 71, 74). Adems, slo se han utilizado modelos con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia(60, 62), en estos modelos se dificulta la evaluacin de la funcin ventricular(70). Finalmente, el tiempo de administracin de la droga no ha sido tenido en cuenta, como una variable que podra modificar la accin protectora del compuesto. Nosotros, en estudios previos(61,75) utilizando corazones aislados de conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio de la reperfusin, sobre las alteraciones sistlicas y diastlicas del miocardio atontado. La administracin de este compuesto atena las alteraciones sistlicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastlica presentes luego de 15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con la administracin de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A1 de adenosina, demostrando que la activacin de estos receptores sera el estmulo inicial para que aparezca la proteccin. Un hecho importante es que la adenosina protege al miocardio de la disfuncin postisqumica sin modificar el tamao de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX el tamao de infarto fue incrementado significativamente comparado con el grupo control (Fig. 3). Los efectos beneficiosos de la adenosina podran ser atribuidos a alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservacin de los niveles de ATP (76) , 2) inhibicin de la activacin de los neutrfilos(49), 3) incremento del flujo coronario(68). Es conocido que la adenosina es un precursor de la sntesis de ATP , pero no es claro si la administracin de este compuesto durante la reperfusin temprana puede incrementar los fosfatos de alta energa. Un
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Figura 3: Se representan las modificaciones en el tamao de infarto luego
de 15 minutos de isquemia global. Se observa como la adenosina no modifica el tamao de infarto y como la administracin de DPCPX incrementa el mismo. *: p<0.05 vs control. : Experimentos individuales. : media aritmtica.
incremento en los niveles de ATP del miocardio, luego de un perodo de isquemia, fue mostrado slo cuando la adenosina fue administrada en corazones aislados perfundidos con una solucin de cristaloides(76). Sin embargo, la administracin de este compuesto en modelos in vivo no restaur los niveles de ATP , probablemente porque la enzima adenosina deaminasa degrada rpidamente la adenosina(77). La adenosina podra atenuar la activacin de los neutrfilos(78). Estas clulas son importantes para la produccin de radicales libres, los cuales estn directamente involucrados en la injuria por reperfusin. La inhibicin de la formacin de radicales libres podra ser mediada por la activacin de los receptores A2 purinrgicos(79). Finalmente, la accin vasodilatadora de la adenosina podra tener efectos beneficiosos sobre el miocardio isqumico. La liberacin masiva de adenosina durante la isquemia y reperfusin podra atenuar las alteraciones de la microcirculacin coronaria(80). En resumen, el incremento del flujo coronario como respuesta al fenmeno de Gregg podra mejorar la funcin sistlica durante la reperfusin(68-69). De esta manera, Randhawa y col(81) reportaron que una infusin breve de adenosina intracoronaria (10 minutos) incrementa la funcin sistlica regional. Este efecto fue asociado a un incremento significativo del flujo coronario. Cuando la infusin adenosina fue finalizada, el espesamiento parietal disminuy proporcionalmente a la cada del flujo. Este no fue el caso en nuestro modelo experimental, dado
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que nosotros trabajamos con flujo coronario constante. Por otro lado, cuando bloqueamos los receptores A1 durante la reperfusin, el efecto protector desapareci. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad que un componente vascular intervenga en la proteccin ejercida por la adenosina. Aunque los valores de presin de perfusin coronaria disminuyen significativamente, esta disminucin podra no ser de suficiente magnitud para explicar el efecto sobre la rigidez diastlica (Fig. 2). La estimulacin de los receptores A1 inicia una serie de cambios metablicos que podran atenuar la disfuncin postisqumica(82) . Durante la reperfusin, numerosos compuestos, que podran contribuir a la presencia de injuria por reperfusin son liberados(83), entre ellos se destaca la endotelina. Este compuesto es el mas potente vasoconstrictor conocido hasta la actualidad, y podra participar, durante la reperfusin, alterando la respuesta vasodilatadora y reduciendo el flujo coronario en el lecho previamente isqumico(83). Velasco y col. (83) describieron que la adenosina podra disminuir la liberacin de endotelina durante la reperfusin temprana, mejorando de esta manera la funcin ventricular. El mecanismo por el cual la adenosina podra disminuir la formacin de endotelina permanece desconocido. Por otro lado, las potentes propiedades vasodilatadoras de la adenosina podran no slo revertir la vasoconstriccin causada por la endotelina, sino tambin la contraccin del msculo liso vascular al atenuar la entrada de Ca++ por los canales lentos de Ca++ (54). Es conocido que durante la reperfusin existe una sobrecarga ++ de Ca (mecanismo propuesto para el miocardio atontado) que podra causar lesin celular al activar fosfolipasas y proteasas que aceleraran la degradacin del ATP . La activacin de los receptores A1 de adenosina podra reducir la entrada de Ca++ a travs del sarcolema, inhibiendo la enzima adenilciclasa. Este proceso disminuye los niveles de AMPc y la actividad de la protena kinasa A (PKA). Como consecuencia de la no fosforilacin disminuye la entrada de Ca++ hacia el citosol a travs de los canales lentos de Ca++(83-84). Aunque este posible mecanismo no ha sido estudiado en detalle, nuestras investigaciones muestran que el primer paso de este mecanismo especfico est presente, al encontrar proteccin activando los receptores A1 durante la reperfusin. Finalmente, el precondicionamiento isqumico involucra, como se ha mencionado, una serie de eventos intracelulares que son iniciados con la activacin del receptor A1, y finaliza con la apertura de los mitoK+ATP. La fosforilacin y apertura de estos canales podra ser responsables del efecto protector. Aunque la activacin de este mecanismo especfico, durante la
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reperfusin, no ha sido estudiada en forma extensa, nuestros datos sugieren que el paso inicial de este mecanismo especfico de proteccin miocrdica ha sido demostrado, al activarse los receptores A1 durante la reperfusin. La activacin de los receptores A1, durante la reperfusin podra modificar la entrada de Ca++ a travs del sarcolema por activacin de los K+ATP, y por inhibicin de los canales lentos de Ca++. Fralix y col(85) han mostrado que la proteccin alcanzada con la adenosina est asociada a una reduccin de la concentracin intracelular de Ca++ y H+. Tambin, la reduccin Na+ y H+, indirectamente disminuye la sobrecarga de Ca++, durante la reperfusin. Por otro lado, Shigematsu y col(86), mostraron que los K+ATP sensibles podran ser abiertos durante la reperfusin, de esta manera podran participar como mediadores en la proteccin ejercida por la adenosina. Sin embargo, no es claro cual es el punto de unin entre la activacin de los receptores A1 y la apertura de los mencionados canales.
POSTCONDICIONAMIENTO ISQUMICO Como hemos mencionado, el precondicionamiento isqumico(3) es el mecanismo de proteccin endgena ms potente que se conoce hasta la actualidad. Sin embargo, y a pesar de su accin cardioprotectora, su aplicacin en el mbito clnico es limitada ya que la intervencin debe realizarse antes de que se produzca el episodio de isquemia. Recientemente, Zhao y col.(87) mostraron que 3 ciclos de 30 segundos de isquemia y reperfusin luego de un perodo de isquemia prolongado reducen el tamao de infarto y atenan la disfuncin endotelial en perros. Este nuevo mecanismo de proteccin denominado postcondicionamiento isqumico presenta un grado de proteccin similar a la observada con el precondicionamiento isqumico en lo que respecta a la disminucin del tamao de infarto. Adems, en el mismo estudio se ha mostrado que el postcondicionamiento isqumico atena la disfuncin endotelial producida por la isquemia. De la misma manera, Kin y col.(88) mostraron que el poscondicionamiento isqumico reduce el tamao de infarto en la rata, esta proteccin fue de menor magnitud que la obtenida con el precondicionamiento isqumico. El mecanismo por el cual el poscondicionamiento reduce el tamao de infarto es poco conocido. Sin embargo, existe evidencia experimental que demuestra una atenuacin de la produccin de radicales libres derivados del oxgeno en los primeros minutos de la reperfusin(87-88). La generacin de radicales libres durante la reperfusin ha sido
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implicada como responsable en la patognesis de la injuria por reperfusin. El pico de produccin de radicales libres ocurre entre los primeros 4-7 minutos de la reperfusin. Entre los diferentes radicales libres producidos durante la reperfusin se encuentra el anin superxido, el cual es responsable de la peroxidacin de las membranas celulares y de la estimulacin de la expresin de las molculas de adhesin P-selectina e ICAM-1 en el endotelio vascular, esto ltimo favorece la adhesin de los neutrfilos al endotelio vascular. Sin embargo, estos trabajos(87-88) fueron realizados en especies que presentan diferencias importantes con el corazn humano, como ser la concentracin de xantina oxidasa y la mayor circulacin colateral. El conejo, al tener una reducida circulacin colateral y ausencia de la enzima xantina oxidasa, representa una especie muy similar al humano, y esto resulta importante al estudiar los mecanismos de proteccin miocrdica. Por esto, en un trabajo realizados por nosotros (datos no publicados) en corazones aislados e isovolmicos de conejo sometidos a isquemia global y posterior reperfusin, observamos que el poscondicionamiento isqumico disminuye en la misma magnitud el tamao de infarto (Figura 4). Un punto importante a destacar es que en nuestro modelo experimental, utilizamos solucin de Krebs-Henseleit para perfundir los corazones, este perfusato no contiene neutrfilos que puedan producir radicales libres, y la produccin de estas molculas inestables por parte de las clulas endoteliales y de los miocitos es escasa (89) . Adems, al utilizar una especie como el conejo, que al igual que el humano no posee la enzima xantina oxidasa, la participacin de estos metabolitos, en este modelo experimental, es casi inexistente.
Figura 4: Se observa el tamao de infarto luego de 30 minutos de isquemia
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global. Tanto el precondicionamiento como el poscondicionamiento isqumico disminuyeron, en la misma magnitud el rea de infarto. *: p<0.05 vs control. : Experimentos individuales. : media aritmtica. Pre-con: Precondicionamiento isqumico. Post-con: Poscondicionamiento isqumico
Una posible hiptesis que explique el mecanismo del poscondicionamiento isqumico podra ser la activacin del los receptores de adenosina. As, Xu y col.(90) demostraron, que al administrar AMP 579, un agonista A1 y A2 de los receptores de adenosina, durante la reperfusin, el tamao de infarto disminuye significativamente. En el mismo sentido, Budde y col(91) mostraron que la administracin de adenosina, durante la reperfusin, disminuye el tamao de infarto en perros luego de 60 minutos de isquemia. Este efecto slo estuvo presente si la droga se administraba por un perodo de tiempo prolongado. Adems, recientemente ha sido mostrado que la administracin de un agonista A1 y A2 durante la reperfusin reduce el tamao de infarto a travs de la activacin de la PI3-kinasa, la kinasa regulada extracelularmente (ERK) y el xido ntrico. De esta manera, podra existir una relacin entre el poscondicionamiento isqumico y la activacin de los receptores de adenosina. Sin embargo ms estudios sern necesarios para dilucidar su mecanismo intracelular dado que fenmeno de proteccin es ms extrapolable al mbito clnico que el precondicionamiento isqumico sobre todo en aquellos pacientes sometidos a angioplasta primaria. Precondicionamiento isqumico, aspectos clnicos Hasta aqu se han definido y descripto los mecanismos intrnsecos, conocidos hasta el presente, involucrados en el precondicionamiento isqumico. Como ha sido mencionado, este mecanismo protector ha sido evidenciado a travs de la disminucin del tamao de infarto. Sin embargo, es difcil evidenciarlo en el mbito clnico y slo en cuatro situaciones clnicas podran hacer sospechar la aparicin del precondicionamiento isqumico. - Angioplastia coronaria: Durante los procedimientos de angioplastia se produce la interrupcin transitoria de la circulacin coronaria, debido a que se realizan insuflaciones repetidas del baln. Este protocolo remeda los modelos de precondicionamiento realizados en los laboratorios de investigacin bsica, por esto esta situacin ha sido propuesta como un modelo clnico de precondicionamiento. As, Deutsch y col.(92) estudiaron, pacientes sometidos a angioplastia a los cuales se le realizaron dos insuflaciones
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del baln colocado en la arteria coronaria descendente anterior, de 90 segundos cada una. En ese trabajo, las manifestaciones agudas de isquemia (dolor de pecho, cambios en el segmento ST, cambios en la presin arterial pulmonar y concentracin de lactato) estuvieron reducidas durante la segunda insuflacin, con respecto a la primera. Sin embargo, Oldroyd y col.(93) realizaron un estudio similar, pero con insuflaciones de 60 segundos, sin encontrar cambios significativos en el segmento ST ni en la produccin de lactato. En relacin con esto, Cribier y col.(94) mostraron que pacientes sometidos a angioplastia de la descendente anterior, pero con mltiples insuflaciones del baln (5 o ms), presentaban menos manifestaciones de isquemia aguda, tal como haba descripto Deutsch y col.(92), pero al medir el flujo colateral ste estaba aumentado, indicando que muchos de los efectos protectores observados durante el procedimiento de angioplastia podran ser explicados por un incremento en el flujo sanguneo colateral. Aunque sera apresurado descartar la participacin del precondicionamiento durante los procedimientos de angioplastia, su demostracin requerir protocolos diseados para eliminar las influencias del reclutamiento de vasos colaterales. - Ciruga cardaca En estudios experimentales desarrollados en animales la participacin de la circulacin colateral como un factor que complica el anlisis del fenmeno de precondicionamiento puede ser eliminado utilizando isquemia global. En el mbito clnico, la isquemia global ocurre durante el paro cardaco que se realiza en las cirugas de revascularizacin miocrdica. Para comprobar la posible participacin del precondicionamiento durante la ciruga cardaca, Yellon y col.(95) examinaron los efectos de 2 episodios de isquemia de 3 minutos de duracin, seguidos cada uno por 3 minutos de reperfusin, previo al clampeo de la arteria aorta por 10 minutos, sobre el metabolismo de los fosfatos de alta energa. Se tomaron muestras biopsia que demostraron un mayor contenido de ATP , luego de los 10 minutos de isquemia global, en los corazones que fueron precondicionados con respecto a aquellos que no fueron sometidos a un protocolo de precondicionamiento. Estos resultados, aunque estn limitados a un aspecto pequeo del fenmeno, sugieren que podra existir el precondicionamiento isqumico en corazones humanos, y que este podra ser un medio ms para proteger a los mismos de los efectos deletreos de la isquemia durante la ciruga cardaca. Queda por dilucidar si este efecto beneficioso puede ser evidenciado a travs de una reduccin en las reas de necrosis que aparecen durante la ciruga, por
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una mejora en la funcin ventricular postquirrgica, por una disminucin en el tiempo de recuperacin del paciente luego del acto quirrgico o por una disminucin de la mortalidad. - Infarto precedido por angina La angina es la manifestacin clnica ms comnmente asociada a la isquemia miocrdica(96). Algunos investigadores han postulado que episodios de angina, previos a un infarto de miocardio, podran tener un efecto protector similar al del precondicionamiento isqumico(97). Sin embargo, los episodios de isquemia precondicionante deberan ser lo suficientemente prolongados como para estimular la aparicin del fenmeno de precondicionamiento y, adems deberan preceder inmediatamente al infarto de miocardio. Quizs la nica situacin clnica que podra cumplir con estos requisitos es la angina inestable. As, Matsuda y col.(97) han mostrado que la fraccin de eyeccin, medida luego del infarto de miocardio, es mayor en aquellos pacientes que tuvieron episodios de angina en las seis semanas previas al infarto. Los autores sugieren que el precondicionamiento isqumico podra ser el mecanismo involucrado en esta proteccin, no obstante no debe ser descartada la presencia de circulacin colateral y su influencia en la mejora de la funcin ventricular. Los resultados de estudios similares parecen confirmar esta influencia. As, Hirai y col (98) mostraron que la preservacin de una mejor funcin contrctil en pacientes con angina previa al infarto estuvo directamente relacionada con la presencia de circulacin colateral. De acuerdo con esto, Kloner y col. (99) describieron que pacientes que haban tenido episodios de angina dentro de las 48 horas previas al desarrollo del infarto de miocardio presentaban menor mortalidad intrahospitalaria, menor desarrollo de insuficiencia cardaca y menor tamao de infarto, este ltimo estimado indirectamente a travs de la medicin de la liberacin de CPK. Adems, esta poblacin de pacientes tena similar desarrollo de circulacin colateral evaluada a travs de angiografa. Dado que estos estudios presentan una gran cantidad de variables no controladas deben ser analizados con extrema cautela. - Angina de la primera marcha Esta entidad se refiere al cuadro clnico caracterizado por angina ante esfuerzos menores y que permite reanudar la actividad fsica sin que se repitan los sntomas isqumicos. Esta presentacin puede observarse en un porcentaje importante de los pacientes con angina de pecho(100). Por otro lado, es conocido que al repetir un test de ejercicio en este tipo de pacientes
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un alto porcentaje de los mismos prolonga el tiempo hasta la aparicin de la angina o hasta la aparicin de cambios en el segmento ST(101). Una posible explicacin para este fenmeno es la vasodilatacin coronaria secundaria al aumento de la demanda de O2 por parte del msculo cardaco. Otra posibilidad es la aparicin de un efecto entrenamiento, que permitira desarrollar el esfuerzo con menor consumo de O2. Pero a partir del descubrimiento del precondicionamiento isqumico, este surge como una hiptesis alternativa para explicar este cuadro clnico. Algunos estudios realizados en pacientes con lesin nica de la arteria coronaria descendente anterior y marcapaseo auricular, con evidencia de isquemia, han mostrado que la repeticin de la estimulacin luego de 5 a 10 minutos de reposo provoca menor desnivel del segmento ST en el electrocardiograma y menor frecuencia de aparicin de angina, utilizando la misma frecuencia de estimulacin; estos cambios ocurrieron sin modificaciones en el flujo coronario(102). En otro trabajo(103) se estudiaron pacientes con angina crnica estable, a los cuales se les realizaron 3 pruebas ergomtricas consecutivas, la segunda 10 minutos luego de la primera y la tercera 2 horas despus. Tanto en la segunda como en la tercera prueba se observ mayor tiempo hasta alcanzar 1.5 mm de infradesnivel del segmento ST y hasta la aparicin de angina. El consumo de oxgeno, objetivado a travs del clculo del doble producto, fue mayor en la segunda prueba con respecto a la primera, en cambio en la tercera no fue diferente a la primera. Los autores postulan que el precondicionamiento isqumico podra ser el factor causante de esta adaptacin. A pesar de la existencia de diversos estudios clnicos que ya han sido mencionados(91-93, 97, 99), los hallazgos experimentales realizados en animales acerca del fenmeno de precondicionamiento no pueden ser extrapolados directamente al humano. Adems, los estudios clnicos realizados han utilizado ndices indirectos para objetivar la existencia del precondicionamiento, tales como funcin contrctil, cambios electrocardiogrficos y evidencia bioqumica de dao celular. La modificacin de estas variables podra tener un mecanismo diferente al del precondicionamiento clsico. Por ltimo, otra limitacin importante de estos estudios es la evaluacin de la circulacin colateral, uno de los ms importantes determinantes de la severidad de la isquemia, que no siempre puede ser cuantificada.
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Captulo
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Pr e PsCondicionamento Isqumico Miocrdico

Otoni M. Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor Murad
A preservao da integridade miocrdica depende fundamentalmente da relao entre oferta e demanda dos substratos metablicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronrio, que responsvel pelo abastecimento celular. Em circunstncias adversas as seguintes determinantes respondem pela capacidade de sobrevivncia miocrdica: 1-Reserva Coronria 2-Reserva metablica / Adaptao Isqumica O fenmeno de Reserva Coronria pode ser demonstrado por fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a ocluso de uma artria coronria por intervalo de dez segundos, sendo que ocluses de apenas um segundo j determinam reperfuso com fluxo aumentado, estimandose como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou 0,9ml/g de miocrdio para 4,5ml/g (1) . Arteriopatias coronrias, incluindo disfuno endotelial, e alteraes no fator de resistncia extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente a Reserva Coronria. Reserva Metablica / Tolerncia Isqumica, o recurso pelo o qual o miocrdio capaz de apresentar modificao sensvel na sua necessidade de oxignio para proteger-se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tenso miofilamentar, seja modificando vias enzimticas para menor consumo energtico. O fenmeno de Adaptao Isqumica bem caracterizado no Precondicionamento Isqumico, onde est
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consistentemente demonstrado, que um perodo curto de isquemia, sucedido por outro de reperfuso, aumenta a tolerncia do miocrdio para a anxia e prolonga o tempo necessrio para a degenerao com necrose. Embora um simples episdio de isquemia transitria possa produzir cardioproteo, episodios repetitivos de breve ocluso, se forem freqentes e prximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocrdico. Da maior ou menor expresso das propriedades de Adaptao/ Resistncia Isqumica, depender a evoluo da isquemia miocrdica para as condies de necrose, aturdimento (stunning) ou hibernao. O atordoamento, sendo a leso ultra-estrural mxima reversvel e a hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com fluxo mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica, ou de Reserva Metablica mnima sustentvel (Quadro 1).
Quadro 1 - MECANISMOS ANTI-ISQUMICOS DE DEFESA MIOCRDICA I - RESERVA CORONRIA / HIPEREMIA REATIVA II - RESERVA METABLICA / TOLERNICA ISQUMICA PRECONDICIONAMENTO 1 - TRANSITRIO OU INDUZIDO 2 - PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, da situao de isquemia o miocrdio pode recuperar-se normalmente ou apresentar-se nas seguintes condies Quadro 2:
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCRDICAS ISQUMICAS a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESO MXIMA REVERSVEL Precondicionamento parcialmente eficaz c. HIBERNAO
Precondicionamento otimizado para fluxo mnimo disponvel
Por precondicionamento isqumico (PCi) entende-se a proteo adquirida pelo miocrdio, quando submetido a perodos intermitentes de isquemia e reperfuso ( variveis de meio minuto at cinco minutos de durao por ciclo) antes de ser exposto a perodo de isquemia contnua por mais de dez minutos, sendo que os seguintes efeitos benficos esto
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bem demonstrados: reduo da intensidade e freqncia dos episdios de angina (warm up phenomenon), do supradesnvel do Segmento ST, da depleo de ATP , da liberao enzimtica ( CK-MB, Troponina ), da produo de cido lctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultraestrutural, da rea de infarto, da incidncia de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativao de leuccitos, da hospitalizao, da mortalidade e tambm protege o endotlio na reperfuso. O mecanismo do PCi envolve efetores e mediadores tais como a bomba Na+/H+, adenosina, agonistas de adenosina e da PKC, abertura dos canais de KATP sensveis, doadores de xido ntrico, radicais livres de oxignio dentre outros. A ativao dos canais de KATP sensveis o maior mecanismo de proteo tambm contra a injria microvascular causadora do fenmeno de bloqueio de reperfuso ( no-reflow phenomenon). Na evoluo desses conhecimentos, Murry, Jennings e Reimer(2), em 1986, demonstraram pela primeira vez a capacidade de adaptao isqumica auto-regulada do miocrdio, retardando sua necrose. Compararam, experimentalmente, a rea de necrose resultante de 40 minutos de ocluso coronria, em dois grupos, com ou sem precondicionamento por quatro perodos de cinco minutos de isquemia, intercalados com quatro perodos de 5 minutos de reperfuso, seguidos de 40 minutos de isquemia, e observaram reduo de aproximadamente 75% na extenso de rea infartada, sem que houvesse variao significativa do fluxo coronrio colateral nos dois grupos (Fig. 1).
Fig.1- Diagrama de Murry et al.(2), mostrando reduo acentuada na extenso da rea infartada, mesmo sem variao significativa da circulao colateral.
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Patel e Gross(3), em 1990, demonstraram que o fenmeno do precondicionamento est intimamente dependente da ativao dos canais de K sensveis ao ATP (KATP), aumentando as reservas miocrdicas de energia. Estudos subsequentes de Murry et al.(4), em 1990, confirmaram o precondicionamento como importante mecanismo de defesa do organismo na proteo contra a isquemia aguda, motivando interesse contnuo de pesquisas correlatas. Liu et al(5), em 1991, demonstraram em coraes de coelhos, que o precondicionamento ativa os receptores A1 de adenosina, aumentando a concentrao celular de adenosina, o que favorece a preservao do ATP. Yellon et al.(6), em 1993, estudaram pacientes humanos submetidos a cirurgia cardaca e empregaram pinamento artico intermitente para precondicionamento. Constataram, no grupo sem precondicionamento, reduo da concentrao de ATP de 216 microMol para 68 microMol aps 10 minutos de isquemia; no grupo precondicionado a reduo foi de 206 para 120 microMol.. Wang et al.(7), comprovaram proteo eficaz com esquema bem mais simples, utilizando 5 minutos de isquemia, seguidos de 5 minutos de reperfuso, antes de isquemia continuada de 30 minutos: constataram reduo da queda de ATP e de glicognio, reduo do acmulo de neutrfilos na regio reperfundida e diminuio significante da apoptose na rea comprometida. Goto et al.(8), em 1995, ressaltaram o papel da bradicinina como indutora de precondicionamento e Gray et al.(9), em 1997, destacaram a importncia da Protena Kinase C (PKC) no mecanismo do fenmeno. Garlid et al.(10), em 1997, confirmaram a abertura de canais KATP no precondicionamento, associada com a inibio da ATPase. Avano considervel proporcionaram as pesquisas demonstrando a importncia do papel dos radicais livres de oxignio, na abertura do KATP, assinalando o vnculo entre o incio da anaerobiose e o estabelecimento do precondicionamento(11-13). Ghosh, Standen e Galianes(14) comprovaram que a proteo mxima do precondicionamento para 90 minutos de isquemia. Do ponto de vista clnico, o precondicionamento constitui defesa natural nos pacientes portadores de coronariopatias, que apresentam quadros anginosos peridicos, tornando-os mais resistentes isquemia e mais protegidos contra os danos do infarto(15-18). O precondicionamento pode ser induzido terapeuticamente por manobras de ocluso intermitente da aorta ou de artrias coronrias na cirurgia aberta, pela ocluso endovascular com balo pr-angioplastias e
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tambm farmacologicamente por algumas drogas como a adenosina(8,19-21) e inibidores de benzodiazepnicos, como o flumazenil(22). Tambm tem-se demonstrado que exerccios repetidos ou taquicardia induzida promovem precondicionamento(23). Circunstncias especiais, como a idade avanada, diabetes e hipotermia diminuem ou anulam a possibilidade de precondicionamento. Recentemente constatou-se em cultura de clulas e em coraes isolados que os benzodiazepnicos(24), com enfoque no midazolam, anulam ou diminuem acentuadamente a capacidade de defesa miocrdica pelo precondicionamento. Esses fatores podem ser responsveis pela falha de resposta precondicionante em estudos de pacientes durante revascularizao miocrdica(25). Embora existam evidncias bem sustentadas da eficcia de um s perodo de cinco minutos de isquemia sucedido de outros cinco minutos de reperfuso imediatamente antes da isquemia coronria prolongada, o benefcio j foi tambm demonstrado com emprego de ciclos com perodos de 2 a 3 minutos de isquemia e reperfuso. Com relao hipertrofia miocrdica, previamente constatou-se ausncia da propriedade de precondicionamento, contudo presentemente, sabe-se que a hipertrofia j um estmulo precondicionante, dando ao miocrdio hipertrfico proteo especial contra a isquemia, muito semelhante ao obtido pelo precondicionamento agudo induzido(26, 27) justificando a classificao do precondicionamento, aqui adotada, em permanente ou estrutural e transitrio ou induzido, para melhor entendimento do fenmeno. Outra condio especial que adquire destaque progressivo de investigao e de perspectivas teraputicas o conceito de PsCondicionamento Isqumico, que pode ser induzido aps a isquemia miocrdica sustentada ou infarto, diminuindo acentuadamente os danos da reperfuso. Tem por fundamentos os mesmos substratos celulares do precondicionamento e pode ser provocado pela seqncia de meio a um minuto de reperfuso seguido de um minuto de isquemia antes da reperfuso continuada mantida(28-30). Diferentemente do potencial de benefcios do precondicionamento, que recurso teraputico propcio de execuo na proteo da isquemia de induo cirrgica, o Ps-condicionamento tem aplicao mxima no tratamento clnico de salvamento de coraes infartados, porque na clnica no possvel prever-se o momento de incio do infarto para aplicar recursos de precondicionamento transitrio ou induzido. Aqui, possvel conjeturar-se sobre o sucesso de esforos
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futuros na obteno do precondicionamento permanente ou estrutural, possivelmente por teraputica molecular. Uma das mais recentes e promissoras conquistas referentes ao pr e ps-condicionamento constitui a identificao dos Poros de Transio da Permeabilidade Mitocondrial por Hausenloy et al.(31) e a constatao de que o bloqueio dos mesmos parte do mecanismo de precondicionamento, observando-se que seu bloqueio no primeiro minuto da reperfuso psisqumica (ps-condicionamento) reduz acentuadamente a leso miocrdica. Novas fronteiras esto tambm abertas e suscitando investigaes muito promissoras visando as aplicaes clnicas na proteo de outros rgos, porque j est bem evidente a capacidade de precondicionamento desde a musculatura esqueltica, at rgos vitais como o crebro, fgado, pncreas e pulmes(3234) .
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Captulo
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FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN EL CORAZON INSUFICIENTE

Martin G. Vila Petroff Julieta Palomeque Alicia Mattiazzi
ANTECEDENTES Los factores ms importantes para determinar la fuerza de contraccin del msculo cardiaco son: la longitud de la fibra al fin de distole (precarga), la resistencia a la contraccin (poscarga), la estimulacin -adrenrgica y el intervalo entre las contracciones.(1) Esta ltima, tambin denominada relacin fuerza-frecuencia, fue descripta inicialmente por Bodwich en 1871, al observar que si un corazn de batracio permaneca sin contraerse y luego era estimulado, el primer latido era menos vigoroso que los siguientes.(2) La esquematizacin de este experimento da una imagen semejante a una escalera por lo que al aumento de la fuerza de contraccin producida por el aumento de la frecuencia de estimulacin se la denominara como fenmeno de la escalera (figura 1). Este aumento de contractilidad que ocurre independientemente del control neurohumoral, en respuesta al aumento de la frecuencia de estimulacin, es un fenmeno altamente conservado entre las distintas especies, incluido el hombre. Incluso, las alteraciones de la relacin fuerza-frecuencia se consideran como un elemento diagnstico de la insuficiencia cardiaca, entidad patolgica en la que la tpica escalera positiva del corazn sano, se encuentra invertida o ausente. La importancia fisiolgica de la escalera positiva se pone de manifiesto durante el desarrollo de ejercicio. Cuando se requiere un aumento transitorio del gasto cardiaco, como ocurre durante el ejercicio, se produce un aumento de los niveles de catecolaminas circulantes, que provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad. En los sujetos sanos, hasta un 40% del aumento del gasto cardiaco depende del
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aumento de la contraccin determinada por el aumento de la frecuencia cardiaca.(3)
Figura 1: Esquema representativo del fenmeno de la escalera. Luego
de un periodo de reposo, se comienza a estimular a una intensidad y frecuencia constantes. Se puede observar que la fuerza aumenta con cada latido, dando una imagen semejante a la de una escalera. Modificado de Cingolane H.E. y houssay A.B. en Fisiologa Humana, (ed) El Ateneo, 2000, Buenos Aires.
La relevancia de este mecanismo intrnseco del miocardio es an ms evidente cuando se observa que los pacientes con insuficiencia cardiaca o los modelos experimentales de insuficiencia miocrdica, que habitualmente presentan escalera negativa, no son capaces de satisfacer ni siquiera los requerimientos metablicos mnimos producidos durante el ejercicio moderado. En la ltima dcada, la relacin entre la frecuencia de estimulacin y la fuerza de contraccin ha sido extensamente revisada.(4-6) Las nuevas tcnicas experimentales disponibles actualmente, han permitido una ms acabada comprensin de los mecanismos celulares involucrados en este fenmeno. En el presente captulo, se examinar en detalle los mecanismos subcelulares involucrados en el aumento de contractilidad producido por el aumento de la frecuencia de estimulacin y sus alteraciones en el corazn insuficiente. MECANISMOS SUBCELULARES DE LA ESCALERA POSITIVA. Antes de discutir los mecanismos subcelulares de la escalera positiva sera coveniente repasar cmo son los movimientos de Ca2+ en el acoplamiento xcito-contractil (figura 2). De este esquema surge: 1) que un
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aumento en la contractilidad puede resultar de un aumento del Ca2+i o de un aumento en la respuesta al Ca2+ de las protenas contrctiles y 2) que el aumento del Ca2+i puede resultar fundamentalmente de: a) un aumento en la entrada de Ca2+ a la clula. Cuanto mayor es la entrada, ms Ca2+ se libera del retculo sarcoplamtico (RS) para una dada carga del mismo y b) un aumento en la carga de Ca2+ del RS. En este caso, cuanto mayor es la carga, mayor es la liberacin para una dada entrada de Ca2+. La carga del RS estara determinada a su vez, por la competencia entre la retoma de Ca2+ por la Ca2+ATPasa del RS (SERCA2) y la extrusin del ion por el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX).
Figura 2. Esquema de los mecanismos que participan del aclopamiento xcito-contrctil. Durante el potencial de accin se genera una corriente de Ca2+ que entra a travs de los canales de Ca2+ dependientes del voltage o receptores de dihidropiridinas (DHPR), que inclue la liberacion de una cantidad mayor del ion del retculo sarcoplasmtico (SR) a travs de los receptores de rianodina (RYR). El aumento de Ca2+ determina la interaccion de los miofilamentos produciendo la contracion. Otro mecanismo que podria participar del aumento del Ca2+, es el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), aumentando la entrada de Ca2+ a travs del modo revertido del NCX o disminuyendo su extrusin a travs del modo directo. Los mecanismos que disminuyen con el Ca2+, produciendo la relajacin, son principalmente la SERCA2a, o bomba de Ca2+ del RS, y el NCX operando en su modo directo, aunque tambn la Ca2+ ATPasa de la menbrana plasmtica y el transportador de Ca2+ mitocondrial contribuyen con alrededor del 1% a la remocin del Ca2+.
Si bien es sabido que el efecto inotrpico positivo del fenmeno de la escalera, se debe a una mayor disponibilidad de Ca2+ a nivel de los miofilamentos (aumento en la amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular)(79) (Figura 3), los mecanismos subcelulares que determinan dicho aumento
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Figura 3. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulacin sobre la contraccin y el transitorio de Ca2+, en un miocito de gato. Tpco registro continuo de longitud celular a las frecuencias de estimulacin indicadas en la figura (lpn, latidos por minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contraccin y su respectivo transitorio de Ca2+, a los momentos indicados por las letras a-e en el registro continuo. El aumento gradual de la frecuencia de estimulacin como del transitrio de Ca2+, Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550,3: 801-817; 2003
no han sido totalmente aclarados. Las evidencias experimentales indican que el aumento del transitorio de Ca2+ intracelular que ocurre con el aumento de la frecuencia de estimulacin sera consecuencia de un aumento en el contenido y en la liberacin de Ca2+ por el RS.(10) El aumento de la carga de Ca2+ del RS se debera a: 1) un aumento en la entrada de Ca2+ a la clula a travs de los canal de Ca2+ tipo L, como resultado del aumento del nmero de despolarizaciones por unidad de tiempo(11) y 2) un aumento en el Ca2+ diastlico que ocurre fundamentalmente por el NCX.(9,10,12) El NCX, presente en la membrana plasmtica de la mayora de las clulas, es un contratransportador electrognico que a concentraciones diastlicas de Na+, acta extruyendo un ion Ca2+ por cada tres iones Na+ que entran en el miocito. La direccin del movimiento de Ca2+ por este
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transportador depende tanto de las concentraciones intra y extracelulares de Na+ y Ca2+, como del potencial de membrana, siendo su potencial de inversin -40 mV (cuando el potencial de membrana est por debajo de ste, acta en su modo directo, sacando Ca2+ y haciendo entrar Na+, y cuando est por encima, trabaja en modo revertido, haciendo lo opuesto). En los miocitos cardacos, el NCX opera mayoritariamente en su modo directo, teniendo as un rol preponderante en el control de la relajacin, del Ca2+ diastlico y de la carga del RS. En el pico de la despolarizacin, el NCX puede funcionar de modo revertido. Trabajando de este modo, el NCX podra producir una entrada de Ca2+ durante el potencial de accin que contribuyera a la carga del RS, que activase directamente a los miofiamentos y/o que gatillase la liberacin de Ca2+ del RS. Sin embargo, estudios recientes han revelado que, en condiciones fisiolgicas, esta entrada de Ca2+ a travs del NCX parece ser escasa e irrelevante en el acoplamiento xcito-contractil.(10) Uno de los mecanismos por medio del cual el NCX podra contribuir al efecto inotrpico positivo del fenmeno de la escalera sera por la falta de tiempo para la extrusin de Ca2+ como resultado de la disminucin del intervalo diastlico que se produce al aumentar la frecuencia de estimulacin.(9) Por otra parte, debido a que el aumento de la frecuencia de estimulacin tambin est asociado con un aumento del Na+i, que resulta del mayor nmero de despolarizaciones por unidad de tiempo,(12) el NCX tambin podra contribuir a la escalera positiva, a travs de una regulacin Na+-dependiente. En este caso, la extrusin de Ca2+ por el modo directo del NCX estara limitada, en tanto que la entrada del mismo por el modo revertido se vera favorecida. Sin embargo, estudios recientes que muestran una disociacin temporal entre el aumento del Na+i y el aumento de contractilidad provocado por el incremento en la frecuencia de estimulacin, sugieren que el NXC no participara en el fenmeno de la escalera a travs de un mecanismo Na+-dependiente.(9) La figura 4 muestra un ejemplo de dicha disociacin. En este experimento, realizado en un miocito de gato, se observa claramente que el mximo aumento de contractilidad producido por un incremento en la frecuencia de estimulacin de 10 a 50 latidos por minuto, se produce anticipadamente al aumento del Na+i. Es importante destacar sin embargo, que estudios en otras especies, distintas del gato, han mostrado una correlacin positiva entre el aumento del Na+i y el aumento de fuerza producido por el aumento de la frecuencia de estimulacin, indicando que al menos en algunas especies el NCX, podra contribuir a la escalera positiva a travs de una regulacin mediada por Na+.
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Tanto el mayor influjo de Ca2+ por los canales tipo L como la acumulacin del mismo ion producida por el NCX, por los mecanismos antes descriptos, promueven un aumento en la carga y en la liberacin de Ca2+ del RS a medida que aumenta la frecuencia de estimulacin.
Figura 4. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulacin sobre la amplitud de contraccin y el Na+i. Registro continuo de longitud celular de un miocito en el que la frecuencia de estimulacin se increment de 10 a 50 latidos por minuto (lpm). Los espacios en blanco en el registro continuo corresponden a las medidas de Na+ que se grafican debajo. El aumento de temporalmente disociado del efecto inotrpico positivo evocado por el incremento en la frecuencia de contraccin. Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550.3:801817;2003
Otro mecanismo que podra contribuir al aumento del Ca2+ intracelular provocado por el aumento de la frecuencia de estimulacin sera la activacin de la protena quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMKII).(10) La activacin de esta enzima podra producir un aumento en la retoma de Ca2+ por el RS a travs de la fosforilacin del sitio de Treonina 17 (Thr17) de fosfolamban. Esto llevara a una mayor carga de Ca2+ del RS y a una mayor liberacin del mismo ion. Experimentos recientes indican adems que la fosforilacin del canal de rianodina dependiente de CaMKII contribuira tambin a la mayor liberacin de Ca2+ por el RS. en la liberacin de Ca2+ por el RS cuando aumenta la frecuencia de estimulacin.(13) Sin
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embargo, la importancia de la contribucin de estos mecanismos en la escalera positiva no ha sido dilucidada an. El resultado de los mecanismos hasta aqu mencionados sera que: a medida que aumenta la frecuencia de estimulacin hay ms Ca2+ disponible en el RS para ser liberado, generando un mayor transitorio de Ca2+ y en consecuencia un aumento en la contractilidad.
Figura 5. Esquemas representativos de la relacion fuerza-frequencia en trabculas estimuladas electricamente de un corazn sano (panel superior) y de dos corazones insuficientes de humano. La relacion fuerza-frequencia invertida se define como una disminucin en la fuerza desarrollada a medida que aumenta la frequecia de estimulacin. Esto puede ser el resultado de una disminucin en la fuerza sistlica (panel central) , de un aumento en la fuerza diastlica (panel inferior) , o de que ambos mecanismos estn presentes, cuando aumenta la frecuencia de estimulacion . Modificado de Schillinger W. y colaboradores , Basic Res Cardiol. 93: 38-45, 1998
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ALTERACIONES DEL FENMENO DE LA ESCALERA EN EL CORAZN INSUFICIENTE Como se mencion previamente, en el corazn insuficiente se ha observado que la relacin fuerza-frecuencia est invertida o ausente.(14,15) La escalera negativa se ha visto experimentalmente tanto en preparaciones enteras como en miociocitos aislados y clnicamente, en estudios que revelan una reduccin en la funcin cardiaca a medida que aumenta la frecuencia de estimulacin.(16) De experimentos in vitro surge adems, que la disminucin en la fuerza desarrollada producida por el aumento de la frecuencia de estimulacin podra producir, en la insuficiencia cardiaca, una alteracin en la funcin sistlica, o en la funcin diastlica o una combinacin de ambas (ver figura 5). A continuacin se examinaran las posibles alteraciones subcelulares y moleculares que podran subyacer a la inversin del fenmeno de la escalera en el corazn insuficiente. ALTERACIONES SUBCELULARES El corazn insuficiente se caracteriza, entre otras cosas, por una alteracin en el manejo del Ca2+ intracelular que lleva a una disminucin del Ca2+ sistlico y a un aumento del Ca2+ diastlico, resultando en una disfuncin contrctil. Un aspecto importante de esta alteracin en la contraccin del corazn insuficiente, es que sta se hace ms pronunciada a medida que aumenta la frecuencia de estimulacin. Como se demostr en la figura 3, en el corazn normal, el aumento de la contractilidad inducido por el incremento en la frecuencia de estimulacin est asociado con un aumento del transitorio de Ca2+ intracelular. En el corazn insuficiente, en cambio, el aumento de la frecuencia de estimulacin est asociado con una disminucin del transitorio de Ca2+ intracelular. El consenso general entre los distintos autores indica que la disminucin del transitorio de Ca2+ intracelular observada en el corazn insuficiente radica fundamentalmente en una alteracin en la carga del RS y en consecuencia en la liberacin de Ca2+ por el mismo.(17) La figura 6 muestra el efecto del aumento de la frecuencia de estimulacin sobre el contenido de Ca2+ del RS, evaluado a travs de la contractura inducida por una brusca disminucin de la temperatura, intervencin que provoca el vaciamiento instantneo del Ca2+ del RS, indicando la carga del mismo. En el corazn sano, la escalera positiva est acompaada por un aumento paralelo del contenido de Ca2+ del RS. En cambio, en el corazn insuficiente el contenido de Ca2+ del RS no cambia con el aumento de la frecuencia de estimulacin en tanto que la fuerza desarrollada disminuye. Estos resultados sustentan la hiptesis de que
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la alteracin fundamental responsable de la escalera negativa en el corazn insuficiente estara mediada por una la disminucin en la carga de Ca2+ por el RS. Sin embargo, no se pueden descartar otras alteraciones que podran estar vinculadas con el canal de Ca2+ tipo L o con el canal de rianodina, y que podran afectar la liberacin de Ca2+ inducida por Ca2+. Respecto a los canales de Ca2+, la informacin es controvertida. Mientras que en varios estudios no se detectaron cambios significativos en la densidad de corriente de miocitos insuficientes,(18) en un estudio ms reciente se encontr que la corriente de Ca2+ estaba disminuida en los miocitos insuficientes.(19) En cuanto a la funcin del canal de rianodina, se han descripto en el corazn insuficiente tanto una disminucin en su actividad(20,21) como la ausencia de cambio.(22) Estudios recientes han descripto una hiperfosforilacin del canal de rianodina que llevara a una prdida de Ca2+ en distole.(21) Estos resultados dispares, no solo impiden sacar una conclusin certera sobre la contribucin del canal de Ca2+ y de rianodina en la escalera negativa del corazn insuficiente, sino que adems refuerzan la teora de que la alteracin fundamental se encuentra a nivel de la retoma de Ca2+ por el RS.
Figura 6. Reacion Fuerza-Frecuencia y contenido de Ca2 del RS. Musculos
papilares provenientes de ventrculos humanos fueron estimulados a varias frecuencias a 37C y luego de que la fuerza se estabilizara , se indujo una contractura al bajar bruscamente la distintas frecuencias, es un ndice de la carga de Ca2 del RS (la fuerza est normalizada con respecto a la producida a 0,2Hz). Modificado de Pieske B. y colaboradores, Circ Res, 85:38-46, 1999.
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ALTERACIONES MOLECULARES Como se mencion previamente, la carga de calcio del RS depende del balance entre la retoma de Ca2+ por la SERCA2 y la extrusin del ion por el NCX. En el corazn insuficiente, se ha demostrado que la expresin y la actividad de la SERCA2 estn disminuidas(10,23) y que la expresin del NCX est aumentada.(24) Estos cambios en la SERCA2a y el NCX favoreceran una mayor extrusin de Ca2+ por el NCX y una menor retoma de Ca2+ por el RS, que resultara en una menor carga y liberacin de Ca2+, y en consecuencia en una menor activacin de las protenas contrctiles en el corazn insuficiente. Una de las evidencias ms contundentes que demuestran que la disminucin de la SERCA2 sera determinante de la escalera negativa, surge de los resultados obtenidos en miocitos insuficientes en los que se restableci la SERCA2 a su nivel normal a travs de su sobreexpresin, usando transferencia gnica mediada por adenovirus. En estos miocitos se restituy la escalera positiva tpica de los corazones sanos.(25) Sin embargo, el manejo del Ca2+ intracelular no est regulado exclusivamente por la expresin de estas protenas sino que adems, su regulacin est ntimamente ligada a la homeostasis del Na+ intracelular, a travs de su efecto sobre la actividad de NCX. En recientes experimentos en miocitos aislados de corazones insuficientes, se han encontrado niveles aumentados de Na+ intracelular(26) debido, probablemente, a una disminucin en la expresin de la Na+/K+ ATPasa.(27) Considerando que el Na+ modula al NCX y ste a la funcin contrctil, es razonable sospechar que el intercambiador tambin juegue un rol preponderante en la ausencia o negativizacin del fenmeno de la escalera. El elevado Na+ intracelular favorecera el influjo y limitara el eflujo de Ca2+ por el NCX an, a bajas frecuencias de estimulacin. Este aumento del Ca2+ intracelular a su vez, tendra consecuencias sobre la contractilidad y el fenmeno de la escalera del corazn insuficiente. A frecuencias de estimulacin bajas, contribuira a mantener elevada la carga del RS, contrarrestando as el balance desfavorable que existe entre la SERCA2 y el NCX en el corazn insuficiente. Esto explicara el hecho de que los corazones insuficientes presenten, a bajas frecuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos.(26,28) Sin embargo, este mecanismo llevara a que el SR se encuentre relativamente lleno a bajas frecuencias de estimulacin y conspirara as contra un aumento en la carga del mismo a mayores frecuencias de estimulacin. Adems, la acumulacin progresiva del Na+ intracelular, inducida por el aumento de la frecuencia de estimulacin, provocara una entrada an mayor de Ca2+ a la clula, que no puede ser enteramente retomada por el RS debido a
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la reducida expresin/actividad de la SERCA2. Este ingreso adicional de Ca2+ a la clula podra limitar la disfuncin sistlica pero llevara, como se observa en la figura 4, a la disfuncin diastlica presente en el corazn insuficiente. CONCLUSIN El aumento de la frecuencia de estimulacin pone en marcha una serie de mecanismos que modulan la contractilidad miocrdica. En el corazn sano, el mecanismo dominante del efecto inotrpico positivo inducido por el aumento de la frecuencia de estimulacin, sera un aumento del Ca2+ intracelular provocado por una mayor carga y liberacin de Ca2+ por el RS. Siendo los principales responsables, la mayor entrada de Ca2+ por el canal de Ca2+ de tipo L y la menor extrusin del ion por el NCX. En el corazn insuficiente, la escalera negativa estara vinculada con una alteracin en el manejo del Ca2+ intracelular. Sin embargo, debido a la presencia de mltiples alteraciones a nivel de la expresin/actividad proteica y de la homeostasis inica en el corazn insuficiente, resulta sumamente difcil concluir inequvocamente, cuales son los principales mecanismos responsables. Simplificando, los datos disponibles actualmente, indican que la escalera negativa y el desperfecto en el manejo del Ca2+ intracelular radican fundamentalmente en: 1) La competencia despareja entre la actividad de la SERCA2 y el NCX, que favorece a este ltimo y resulta en una disminucin en la retoma de Ca2+ por el RS y en una mayor prdida de Ca2+ de la clula al espacio extracelular y 2) un elevado Na+ intracelular que modula al NCX, favoreciendo la sobrecarga de Ca2+ y la disfuncin diastlica.
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Captulo
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FISIOLOGIA APLICADA DA RESPIRAO

Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes
A Histria da medicina j revelou ilustres personagens, que contriburam para explicar as obscuridades do corpo humano. A formao do homem se deu a partir de um simples ato e de complexidade inigualvel para sua compreenso, como citado no Livro Sagrado da Gnesis, captulo 2, versculo 7: Ento o Senhor Deus formou o homem do p da terra e soprou em suas narinas o sopro da vida; e o homem foi feito alma vivente. A curiosidade para o entendimento da fisiologia da respirao antiga. Descries do sculo XIII, perdidas no tempo sobre a ntima relao pulmes-corao por Avicena, originalmente Ibn- an- Nafis (1210-1288), antigo Egito, foram resgatadas aps uma verdadeira varredura bibliogrfica, em 1922. Assim, at o sculo XVI, a crena na existncia de poros interventriculares para justificar a presena do sangue em ambas as cmaras ventriculares do corao era muito bem aceita (1-3). No Mundo Ocidental, coube a Miguel Servet (1533), a descrio da pequena circulao. Tambm, em 1545, a importncia vital da ventilao pulmonar j era preocupao teraputica, existindo descrio de estudo com traqueostomia realizada em porco por Andras Vesalius. Extenuantes pesquisas realizadas por Malpighi (1628-1694), revelaram a existncia dos capilares pulmonares. William Harvey, em 1620, descreveu o movimento circulatrio, caracterizando a ejeo sangnea por meio de artrias e o seu retorno por veias (1,4). Mas, foi apenas no sculo XVIII que o oxignio foi descoberto
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por Lavoisier, na Frana, e Priestley na Inglaterra, pesquisando independentemente. A importncia da oxigenao arterial para a sobrevida do crebro foi demonstrada por Brown-Secquard em 1845. ASPECTOS DINMICOS DA VENTILAO(1) Fundamentalmente a respirao consiste, dinamicamente, na inspirao e na expirao, com suas resultantes metablicas e hemodinmicas. A inspirao corresponde ao fenmeno da entrada de ar at os alvolos. So determinantes fundamentais o abaixamento do diafragma (fig. 1), a horizontalizao das costelas pelos msculos intercostais externos e a trao exercida pelos msculos da parede torcica, acessrios da respirao, como o grande dorsal, o trapzio, os msculos peitorais e o serrtil anterior. A expirao representa a sada de ar dos pulmes ocorre com a elevao do diafragma e abaixamento das costelas. Isso acarreta em diminuio do dimetro do gradio costal com conseqente aumento da presso interna expelindo o ar. A musculatura interna da caixa torcica puxa as costelas para baixo e para dentro. J os msculos externos movem as costelas para cima e para fora.
Fig 1- Movimentos do diafragma na inspirao e expirao
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Transporte de gases respiratrios O transporte do gs oxignio feito pela protena hemoglobina contida nas hemcias (glbulos vermelhos). Um grama de hemoglobina pode transportar a quantidade de 1,34 de gs oxignio, formando a oxihemoglobina. Ao chegar nos capilares alveolares pulmonares o oxignio penetra nos transportadores sangneos (hemcias) e combina-se com a hemoglobina para que ento o gs carbnico produzido pelo metabolismo celular seja liberado, finalizando o processo de troca gasosa ou hematose (fig. 2). A maior parte do gs carbnico produzido pelas clulas penetra nas hemcias e reage com a gua dissociando-se rapidamente nos ons H+ e HCO3- auxiliando na manuteno da acidez sangnea. Cerca de 23% do gs carbnico liberado pelos tecidos associam-se a hemoglobina formando a carbohemoglobina. Em decorrncia da diferena de pH, nos tecidos ocorre um processo inverso ao que se d no interior pulmonar, pois o gs oxignio dissocia-se da hemoglobina pelo lquido tissular, atingindo o interior celular(5).
Fig. 2 -Difuso e consumo do gs oxignio(7)
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Hemodinmica Pulmonar(1) Dbito
Um adulto normal possui um dbito cardaco (DC) e conseqentemente pulmonar de 5.000 ml/ min que pode superar em at seis vezes o valor basal normal em situaes de atividades fsicas intensas. A lei de Poiseuille, utilizada em tubos rgidos, de certa forma permite calcular o fluxo sangneo atravs da rede vascular pulmonar, com a seguinte frmula:
Rp = resistncia do prprio circuito pulmonar sua perfuso (permanece a mesma em ortostatismo frente a queda proporcional do fluxo) P = gradiente pressrico (diferena entre as presses mdias da artria pulmonar e aurcula esquerda) Q = Fluxo Os vasos pulmonares esto longe de serem conceituados como o tubo rgido da experincia de Poiseuille, j que sua luz pode variar de trs macanismos intrnsecos: 1) mudana da conformao elptica para circular, aumentando o grau de enchimento; 2) recrutando vasos no permanentemente perfundidos como o caso dos vasos da poro pulmonar apical; 3) distenso da parede de seus vasos.
Resistncia
A resistncia oferecida perfuso pela vasculatura pulmonar cerca de dez vezes menor em relao que oferecida pela circulao sistmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e cmara atrial direita). exatamente por isso que o ventrculo direito consegue ejetar o mesmo volume sangneo que o ventrculo esquerdo propele atravs da grande circulao ou sistmica, com um trabalho seis vezes menor.
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Funes da circulao pulmonar no ligadas a respirao(1) A resistncia oferecida perfuso pela vasculatura pulmonar cerca de dez vezes menor em relao que oferecida pela circulao sistmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e cmara atrial direita). exatamente por isso que o ventrculo direito consegue ejetar o mesmo volume sangneo que o ventrculo esquerdo propele atravs da grande circulao ou sistmica, com um trabalho seis vezes menor 1- Circuito ligante Entre o ventrculo direito e aurcula esquerda 2- Reservatrio sangneo O volume de sangue no interior dos pulmes corresponde a 10% do volume total de sangue no organismo. Fatores que podem contribuir no aumento do volume de sangue no interior dos pulmes : Decbito, inspirao, manobra de Mller. J a manobra de Valsalva e o ortostatismo acarretam em sua diminuio. 3- Filtro sangneo Principal funo: Proteo do territrio arterial contra eventos emblicos. Funo das arterolas pulmonares: reteno de partculas acima de 75 micrmetros. Funo dos capilares pulmonares : reteno de partculas com dimetro entre 8 e 9 micrmetros. Porm no ortostatismo ocorre o aumento do dimetro nos capilares pulmonares basais mas no tanto nos apicais, permitindo a passagem de partculas um pouco maiores nos primeiros. 4- Sede de comandos nervosos reflexos Mediados por via vagal e repercutem sobre a respirao, presso arterial sistmica e ou freqncia cardaca. 5- Regulao trmica A circulao pulmonar representa a estreita relao entre o meio externo e o sangue. A difuso, atravs da circulao pulmonar o meio pelo qual o organismo perde calor para o ambiente. Isso representa cerca de 10% de toda a perda calrica do organismo. Nos estados hiperdinmicos essa porcentagem pode aumentar atingindo valores importantes. 6- Metabolismo pulmonar Produo de surfactante (diminuio da tenso superficial alveolar), tromboxano A2, histamina, heparina .
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DADOS DA FISIOLOGIA RESPIRATRIA(6) Dados importantes: PAO2 ( presso parcial alveolar) = 713 x FiO2 (PaCO2 / 0,8) Gradiente alvolo-pulmonar: P(A-a)O2= PAO2(presso parcial alveolar) PaO2 ( presso parcial arterial de oxignio) Volume corrente (VC) = 500 ml Freqncia respiratria (FR) = 12 a 20 ipm Relao ventilao/perfuso de aproximadamente 1 Cada grama de hemoglobina capaz de transportar at 1,34 de oxignio. A diferena arteriovenosa de oxignio pode ser bastante til nos estados de choque hipodinmicos (hipovolmico e cardiognico) onde se tem valor aumentado por maior extrao perifrica e choques hiperdinmicos (sptico) onde os valores so menores por fenmeno oposto(1,2) Acidose leve pH de 7,35 a 7,25 Acidose moderada pH de 7,25 a 7,15 Acidose grave pH < 7,15 PO2 = 60 mmHg = 90% de oxigenao; PO2 = 80 mmHg = 95% de oxigenao; PO2 =300 mmhg=100 % (hiperoxigenao causa de leses por superxidos = radicais livres). PCO2 venosa sempre maior que a PCO2 arterial (# de 4 a 5mmHg); PCO2 alta (> 55mmHg, pode causar parada cardaca); PCO2 baixa (< 30 mmHg = causa de vasoconstrio cerebral);
Sangue 37o C : Gasometria Arterial Venoso 7,4 36,0 mmHg 97,0 mmHg +/- 2,0 7,35 40,0 mmHg 35,0 mmHg +/- 2,0
pH pCO2 pO2 BE (base excess) ou excesso de bases
O2 s pode ser considerado responsvel pela acidose por hipxia quando a pO2 < 60 mmHg
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A hemoglobina desoxigenada melhor aceptora de prtons do que a forma oxigenada. A fixao de H+ na hemoglobina reduz a captao de O2 e desvia a curva de dissociao para a direita denominado Efeito Bohr. A hemoglobina desoxigenada pode ligar quantidade muito maior de CO2 do que a HbO2 Efeito Haldane, como na (fig.3).
NORMAL
Fig.3- Grfico demonstrando, o aumento da afinidade (linha tracejada) do O2 pela
hemoglobina,com a diminuio da Pco2, H+, Temperatura e 2,3 difosfoglicerato (DPG) representada pela linha tracejada e a diminuio da afinidade (linha contnua) com o aumento desses mesmos elementos(7).
Ritmicidade e regulao da respirao(8)
A respirao caracteriza-se por automatismo basicamente involuntrio, garantindo a manuteno das presses parciais de O2 e CO2. Porm processo com adaptao voluntria de acordo com indivduo. Outros fatores como nervosos, reflexos ou no, fatores qumicos sangneos O2, CO2 ou pH, tambm podem atuar modificando o padro ventilatrio 1. Ritmo Respiratrio.
O fenmeno respiratrio (inspirao e expirao) apresenta caractersticas prprias como: - ritmicidade: Estmulos nervosos que garantem a ao da musculatura respiratria
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- amplitude ou intensidade : Avaliada pelo volume corrente - volume corrente: Mobilizao de ar durante a ventilo equivalente a 0,5 L. - volume ventilatrio por minuto (VVM): Pode ser calculado pela seguinte frmula : VVM: VC x FR
Em mdia o valor encontrado do VVM em indivduos normais no estado basal de 7,5 litros volume corrente (VC), isto , pela quantidade de ar mobilizado durante a ventilao. O VC apresenta valor padro normal de 500 ml e depende do nmero e da excitao dos motoneurnios recrutados do nervo frnico situados em C3 e C4 . A hiperpnia nada mais do que o aumento do VC e a hipopnia o oposto. A freqncia respiratria (FR) depende de ritmicidade de descargas nos motoneurnios C3 e C4 e assim permitindo de 12 a 15 respiraes / minuto em mdia. 2. Ritmo Respiratrio Normal
Ocorre com interrelao de diversos nveis de controle que garantem ritmicidade e excitabilidade do sistema nervoso. So eles: Nvel medular cervical: no espontneo, requer excitao superior. Nvel reticular bulbar: determinados pelos grupos dorsal e ventral, so fundamentais. Particularmente o dorsal, provoca ritmo respiratrio bsico, mas irregular e inadequado. Nvel reticular pontino, com interferncia de ncleo pneumotxico, que possui tambm automaticidade e do apnustico, que modificam o ritmo respiratrio, oferecendo clara ritmicidade regular, porm lenta e profunda, similar ao ritmo de Kussmaul, registrado na acidose. Nvel reflexo: com participao conspcua do Hering-Breuer, estabelecendo-se o ritmo normal habitual. Nvel modulador: inserindo adaptaes do ritmo, ajustando-as s necessidades orgnicas por reflexos neurais, iniciados no prprio pulmo.
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3. O Controle Medular da Respirao O limiar de excitabilidade dos motoneurnios respiratrios, referentes ao nervo frnico (C3, C4) muito baixa e por isso, diversas estruturas acima do neuro-eixo compartilham com impulsos excitatrios garantindo a ritmicidade do padro respiratrio. A apnia (parada respiratria), pode ocorrer em casos de desconexo desses motoneurnios superiores. 4. Regulao Reticular da Ventilao
A coordenao superior da respirao realizada no tronco cerebral atravs de alas de retro-alimentao. O bulbo possui dois grandes grupos relacionados com a respirao. O primeiro representado pelo ncleo do trato solitrio (NTS), na regio ventro-lateral, que comporta os neurnios ativos durante o processo inspiratrio (neurnios inspiratrios), formando o grupo dorsal. O segundo formado pela unio dos axnios dos neurnios inspiratrios do grupo respiratrio dorsal, que unem-se a neurnios da poro caudal do ncleo ambguo (NA) e neurnios do ncleo retro-ambguo (NRA), (fig.4). Os ncleos rostrais do NRA so inspiratrios,enquanto que os caudais so expiratrios. Os primeiros inervam diafragma e intercostais externos, e os segundos, a musculatura expiratria.
Fig 4- Localizao dos ncleos respiratrios(7)
5. Regulao Pontina da Respirao Os ncleos respiratrios na formao reticular pontina possuem caractersticas de marca-passo respiratrio. A formao reticular pontina no possui ncleos envolvidos
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primariamente na gnese da ritmicidade respiratria. Duas pores da formao reticular ganham um destaque especial. O centro pneumotxico (controlador da expirao) formado por dois ncleos: ncleo parabraquial medial (NPM) e o ncleo de Klliker-Fuse, situados mais rostralmente na ponte. Estes ncleos aprersentam tambm atividade tnica e ritmica quando o vago est intato (fig. 5). Em poro mais caudal da ponte situa-se o centro apnustico e a sua desconexo do centro pneumotxico, conjuntamente interrupo dos estmulos aferentes vagais levam a verdadeiro espasmo inspiratrio, caracterizado por grande e prolongado esforo inspiratrio seguido por curta pausa expiratria, cacterizando a apneuse (parada respiratria em inspirao profunda), que pode ser causada por transeces em certas reas pontinas. Do equilbrio de todas estas estruturas reticulares pontinas sobre as bulbares resultaria o ritmo respiratrio normal.
Fig. 5- Esquema da ativao e da inibio no controle respiratrio(7) 6. Reflexo de Hering-Breuer ou de Insuflao Pulmonar mediado pelo nervo vago. Os receptores de adaptao lenta localizados nos brnquios e bronquolos ao serem estirados pela insuflao
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pulmonar, enviam por meio de aferncias vagais (conduo rpida), informaes ao centro pneumotxico que interrompem a insuflao por retro-alimentao negativa. A seco dos nervos vagos abole esse reflexo desencadeando o aumento do volume corrente, mas com diminuio da freqncia respiratria. 7. Regulao Qumica da Ventilao A regulao da ventilao pulmonar faz-se atravs da pO2, pCO2 e do pH, para garantir, como finalidade ltima, a manuteno adequada da pO2 e da pCO2 arteriais. 8. Regulao da Respirao pelo Oxignio Os corpsculos carotdeos so mais importantes na espcie humana e recebem irrigao de um ramo da cartida interna ou externa e tm como via nervosa aferente aos centros respiratrios o nervo glossofarngeo (IX par). A irrigao dos quimiorreceptores articos faz-se por pequenos ramos provenientes das artrias coronrias ou da croa da aorta. Suas fibras aferentes dos corpsculos articos (fig. 6) aos centros respiratrios so vagais (X par). Os quimiorreceptores perifricos so sensveis a variaes do pH e da pCO2, porm so muito mais sensveis pO2. Assim a diminuio do suprimento de O2, em relao sua utilizao, levando hipoxemia e hipxia , atuam pela diminuio da pO2, estimulando a respirao atravs dos quimiorreceptores perifricos. Ao contrrio, a elevao da pO2, diminui a ventilao pulmonar . Os mecanismos quimiorreceptores de deteco de pO2, apresentam limiar muito alto. Estes so estruturas altamente vascularizadas, fazendo com que suas clulas retirem muito pouco O2 de cada unidade volumtrica de sangue que as perfunde. Assim, at certo ponto, a diminuio da pO2 arterial no altera o funcionamento do quimiorreceptores perifricos . Este fato explica tambm porque no h estimulao dos quimiorreceptores em pessoas com anemia ou intoxicadas com CO. Em ambos os casos o contedo de O2 est diminuido, porm se a pO2 estiver ainda em nvel adequado, a oferta de O2 s clulas quimiorreceptoras ser normal, no as estimulando. A estimulo dos corpsculos articos (fig. 7) e carotdeos no atua somente sobre a ventilao pulmonar aumentando o volumecorrente-minuto, pois promove tambm vasoconstrio, aumenta o
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dbito cardaco, provocando hipertenso arterial sistmica, alm de maior atividade medular-supra-renal.
Corpo Carotdeo
Corpo articos
Fig.6- Localizao do corpo carotdeo(7)
Fig. 7- Localizao dos corpsculos articos(7) (Vista posterior)
9. Regulao da Respirao pelo Dixido de Carbono O mecanismo central sensor e efetor pelo CO2, est localizado na formao reticular bulbar , prximo superfcie bulbar. Deve-se salientar que a pCO2 arterial aumentada (hipercapnia e hipercarbia) constitui um dos efeitos mais poderosos para produzir hiperventilao. A resposta respiratria vai aumentando gradativamente com a elevao da porcentagem de CO2 inspirado . A partir de 20% de aumento, a hiperventilao comea a diminuir podendo inclusive ocorrer anestesia, o que demonstra a ao narctica do CO2 quando exageradamente alto. Postula-se que as alteraes ventilatrias so conseqncia direta de alteraes do pH do lquido cfalo-raquidiano. O pH do lquor situa-se ao redor de 7,32, sofrendo facilmente alteraes, por possuir um sistema tampo muito pouco eficiente, ou melhor, perfeito para o mecanismo ventilatrio dele dependente. Assim o aumento da pCO2 arterial causa difuso do CO2 para o
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lquor, onde poderia estimular diretamente os quimiorreceptores presentes na superfcie do bulbo. A acidose do lquor mantida at que a diminuio da pCO2 do sangue seja corrigida em funo de uma hiperventilao. Os quimiorreceptores centrais so mais sensveis pela composio do lquor do que do sangue. 10. Regulao da Respirao pelo pH A concentrao de H+ no sangue arterial tambm representa importante fator no controle da respirao, apesar de ser difcil separlo das alteraes da CO2. Os quimiorreceptores centrais, parecem ser estimulados diretamente pelo H+ , visto que nveis aumentados de H+ no lquido cfalo-raquidiano levam ao aparecimento da hiperventilao. AVALIAO FUNCIONAL PULMONAR A HISTRIA DA ESPIROMETRIA
Os primeiros relatos de estudos sobre a funcionabilidade dos pulmes datam de 1660 e foram realizados na Escuela yatrofsica (9). O termo foi atribudo a Lavoisier (10) A espirometria teve seu desenvolvimento a partir de experimentos que tinham finalidades diversas, como o experimento de Stephen Hales (1727), (fig. 8).
Fig.8 - Aparelho para colher gases sobre a gua(9)
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O pensamento cientfico comeou a tomar forma e os objetivos primeiros eram ampliados cada vez mais e experincias sobre a fisiologia do corpo humano era cada vez mais profundamente estudada. Isso fica claro atravs da teoria para medir o volume respiratrio por Daniel Bernouilli (1749), (fig. 9).
Fig.9-Teoria de Bernouilli para medir o volume respiratrio(9)
Os aperfeioamentos tcnicos e novos caminhos tcnico-cientficos permitiram a construo de uma rplica do sistema pulmonar, denominada o pulmmetro (fig. 10), criado por Edward Kentish (1813).
Fig.10- O pulmmetro (9)
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Mas apenas em 1852, aps anos de estudo sobre o sistema e fisiologia pulmonar que se teve notcia do primeiro espirmetro), (figs. 11 e 12), criado por Hutchinson (1852) (11) .
Fig.11 e 12 - Espirmetro (Hutchinson, 1852) e sua Silhueta diante de seu espirmetro(9)
Fleisch(12,13), 1925, construiu o pneumotacgrafo (tipo Fleish). Nesse aparelho o fluxo (V ) medido em tubo com resistncia pequena, fixa, sendo que a resistncia ao fluxo vem da disposio dos capilares arranjados na paralela com o sentido do fluxo.
ESPIROMETRIA (14-20) A espirometria consiste em exame que avalia a funo respiratria e permite classificar as insuficincias respiratrias, seguir sua evoluo e avaliar a eficcia do tratamento. O teste consiste na medida de volumes pulmonares e fluxos expiratrios. Atravs de respiraes rpidas e lentas no aparelho chamado espirmetro (campnula ou digital), um microprocessador faz automaticamente o registro grfico e o clculo dos parmetros. No dia do exame o paciente no deve fazer uso de medicamentos broncodilatadores.
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A espirometria um exame de rotina e todo paciente pneumolgico deve realiz-la, quando submetido a investigao diagnstica. Situaes de obrigatoriedade do exame: - avaliao pr-operatria (cirurgia torcica); - doenas difusas (enfisema, bronquite, asma brnquica, infiltraes pulmonares difusas) . A execuo do exame exige que o tcnico tenha intimidade com o manejo do aparelho e tenha uma boa relao com o paciente, pois somente assim o exame ser realizado com sucesso. O teste realizado com o paciente sentado e com certa comodidade e o mesmo paralisado toda vez que o paciente apresentar cansao. O uso de nebulizao com drogas broncodilatadoras feito em seguida aps a obteno dos primeiros traados. Observaes importantes nos resultados dos fluxos expiratrios , capacidades pulmonares e volumes (exceto o VR): So menores nas mulheres; So maiores nos longilneos, atletas e instrumentistas de sopro; So progressivamente menores com o avano da idade. H basicamente dois tipos de espirmetros:
A) Espirmetro de campnula: atravs de um bocal o paciente ligado a circuito fechado. B) Espirmetro digital: o paciente executa movimentos respiratrios e medindo-se tanto o fluxo como do volume deslocado. Interpretao dos resultados da espirometria, (fig. 13). Avaliao da CV antes e aps o uso de broncodilatadores; Avaliao da CVF (Capacidade Vital Forada), VEF (Volume Expiatrio Forado), FMEM (Frao Mxima Expiratria no primeiro minuto) e VVM (Volume de Ventilao Mxima) e possveis melhoras com o uso de broncodilatadores; Verificao da presena ou ausncia de alaponamento (reteno) de ar; H definida resposta ao uso do broncodilatador (BD) quando o resultado (antes-depois) superior a 20%; se menor que 10% no houve resposta ao BD e entre 10% e 20% a resposta ao BD pode depender de outros fatores.
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Fig.13Os volumes e capacidades pulmonares: Capacidade pulmonar total
(CPT), capacidade residual funcional (CRF), volume de reserva inspiratrio (VRI), volume de reserva expiratrio (VRE), volume residual (VR), capacidade inspiratria (CI), volume corrente (Vt), capacidade vital (CV), capacidade vital forada (CVF) (7).
Possveis resultados do teste espiromtrico: 1. ESPIROGRAMA NORMAL; 2. ESPIROGRAMA DE MNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICINCIA VENTILATRIA OBSTRUTIVA; 3. ESPIROGRAMA DE MNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICINCIA VENTILATRIA RESTRITIVA. Caractersticas de um quadro obstrutivo: CV normal ou reduzida em funo de uma obstruo; VR aumentado; Fluxo expiratrio diminuido, com ou sem resposta ao uso de BD; Presena de alaponamento ou reteno de ar. Caractersticas de um quadro restritivo: CV diminuda (obrigatoriedade); VR diminuda; CPT inferior a 80%; Fluxo areo normal; Ausncia de alaponamento ou reteno de ar Alteraes da capacidade vital (14-20)
Suas alteraes podem ocorrer por diversos fatores, assim como em doenas pulmonares e extra-pulmonares. A CV pode ser encontrada
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diminuda em : 1. Reduo do tecido pulmonar distensvel; 2. Doenas bronco-pulmonares obstrutivas crnicas (DBPOC); 3. Limitao dos movimentos respiratrios: depresso dos movimentos respiratrios; 4. Limitao da expansibilidade do gradio costal; 5. Limitao da mobilidade do diafragma; 6. Limitao da expanso dos pulmes causada por ocupao do espao intratorcico. Dados importantes: Volume corrente (VC): o volume de ar mobilizado em repouso nos movimentos respiratrios. Volume de reserva expiratrio (VRE): o volume adicional ao VC que pode ser eliminado na expirao mais profunda do indivduo. Volume de reserva inspiratria (VRI): volume somado ao volume corrente (VC) e pode ser introduzido pela inspirao mxima. Volume residual (VR): volume de ar que permanece dentro dos pulmes aps uma expirao forada. Capacidade inspiratria (CI): volume mximo que pode ser inspirado, partindo-se de uma expirao normal Capacidade vital (CV): volume mximo mobilizado entre ins e expirao foradas Capacidade pulmonar total (CPT): volume pulmonar aps um esforo inspiratrio mximo. (CV + VR + VRI + VRE) Capacidade residual funcional (CRF): o volume de ar nos pulmes ao final de uma expirao normal. Correlao entre os volumes e as capacidades pilmonares:
CI= VC+ VRI CRF= VR+ VRE CV= VRE+ VC+ VRI CPT= VR + VRE+ VC+ VRI
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Os principais elementos utilizados no estudo do fluxo expiratrio so: 1. Capacidade vital forada (CVF)-volume obtido aps o paciente expirar rapidamente e o mais profundo possvel, aps inspirao mxima. 2. Ventilao voluntria mxima (VVM)-maior volume que pode ser mobilizado para dentro ou para fora dos pulmes em um minuto. A utilizao da espirometria na atualidade (20) tcnica subutilizada, tendo em vista seu potencial diagnstico e prognstico. 1. DPOC, em pacientes com insuficincia cardaca e congesto pulmonar; 2. Como preditora de cncer de pulmo, enfermidades neuromusculares; 3. Como preditora de morbidade. A Ventilao Mecnica (21) Conceito A ventilao artificial ou mecnica um mtodo de garantia de vida por suporte ventilatrio, que consiste na utilizao de uma mquina que possui a capacidade de injetar ou retirar os gases dos pulmes. de fundamental importncia a avaliao criteriosa de sua indicao dessa mecnica, pois riscos prprios, de infeco, entre outras complicaes, so iminentes. Manifestaes clnicas da insuficincia respiratria Sistema Nervoso Central- Agitao, cefalia, tremores, alucinaes, convulses e sonolncia Ciclo Respiratrio- Variaes na amplitude, freqncia, ritmo, padro, expirao prolongada, respirao paradoxal Ausculta Respiratria- Roncos, sibilos, estertores, ausncia de murmrio vesicular Aparncia do Paciente- Sudorese, cianose, retrao traqueal, uso da musculatura acessria Sistema cardiovasular Taquicardia, bradicardia, hipertenso, hipotenso Objetivos da ventilao artificial
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Ventilao alveolar (PaCO2 e pH) O objetivo pode ser varivel conforme a necessidade do paciente. Pode-se ento optar por aumentar a ventilao alveolar para situaes de hipertenso craniana, ou diminuir a ventilao alveolar (hipercapnia permissiva). O que ocorre no cotidiano das unidades de tratamento intensivo a normalizao da ventilao dos alvolos. Oxigenao arterial (PaO2, SaO2 e CaO2) Garantir uma saturao adequada (Pao2 > 60 mmhg, SaO2 > 90%). A oxigenao tissular oferta ou delivery (DO2) dever ser lembrada e devese observar sempre dbito cardaco e hemoglobina. Insuflao pulmonar inspiratria final Prevenir ou tratar a atelectasia; Melhoria na capacidade residual funcional (CRF) Diminuir o esforo da musculatura respiratria Objetivos Clnicos da ventilao mecnica
1. Reverter a hipoxemia; 2. Reverter a acidose respiratria aguda; 3. Reverter fadiga da musculatura respiratria; 4. Diminuir o desconforto respiratrio; 5. Diminuir ou reverter o colabamento alveolar; 6. Diminuir o consumo de gs oxignio sistmico e cardaco; 7. Diminuir a presso intracraniana; 8. Permitir sedar o paciente, anestesi-lo e propiciar o uso de drogas (bloqueadores neuromusculares); 9. Promover a estabilidade da parede torcica. Parmetros programveis A) Concentrao de Oxignio no Ar Inspirado ou Frao Inspirada de Oxignio (FIO2) Quantifica a concentrao de gs oxignio fornecida pelo respirador. O ideal iniciar a ventilao mecnica com uma FIO2 = 1,0 e iniciar redues programadas, a fim de, se atingir um patamar seguro com FIO2 < 0,5 ou que pelo menos garanta saturao de oxignio (SaO2) > 90%
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e PaO2 > 60 (mmHg). Deve-se ter sempre em mente, que o oxignio comparvel com droga teraputica e seus efeitos txicos so relevantes. FIO2 > 60 % por mais de 48 horas leva progressiva leso pulmonar. Para casos graves de SARA, o objetivo evitar altas concentraes e manter uma SAO2 (saturao alveolar) > 85%. B) Volume Minuto O ato de respirar forma dois subprodutos finais: H2O e CO2. Esse ltimo eliminado basicamente pela respirao e tem correlao direta com o volume minuto que produzido na faixa de 5 a 10 L/min. Os ajustes do volume minuto so feitos individualmente para cada paciente e em relao ao seu espao morto. Para os casos especiais como os retentores de CO2 (DPOC), deve-se ajustar o VM garantindo: - permanncia do pH dentro da normalidade ; - aceitao dos nveis previamente elevados de CO2 para que os mecanismos de reteno de bicarbonato no se alterem. C) Volume Corrente (VC) O VC o fator de ciclagem do respirador e mantido constante em ventilao mecnica volume controlada. Parmetros: inicialmente 10 a 12 ml/Kg adequado (baseado em peso ideal); 5 a 8 ml/Kg na SARA; PaCO2 no parmetro para para ajuste de VC; Pacientes com DPOC o VC deve manter os nveis de CO2 mais elevados, porm inferior a 55 mmHg. Asma e DPOC requerem um VC menor; Evitar a hiperdisteno alveolar utilizando-se presso inspiratria mxima < 35 ou 40 cm de H2O em obesos ou ascticos. VC muito altos podem aumentar o espao morto em funo da diminuio do retorno venoso e da hiperdisteno alveolar.
D)Freqncia Respiratria (FR) Para uma FR ideal recomenda-se 8 a 12 ipm na grande maioria dos pacientes estveis. A auto-PEEP pode ser desenvolvida em pacientes em ventilao assistida, em geral quando a FR se encontra > 20 ipm.
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E) Fluxo Inspiratrio Representa a velocidade com que a mistura gasosa ser administrada pelo respirador durante o ato inspiratrio. Um maior pico de fluxo tem relao inversa com o tempo inspiratrio. Nos ciclos controlados , o pico de fluxo determinar a velocidade com que o VC ser ofertado, modificando dessa forma a relao inspirao/expirao para aquela FR. F) Ondas de Fluxo Aguns respiradores fornecem a possibilidade ao intensivista da escolha da forma da onda de fluxo. A modalidade fluxo inspiratrio fornece quatro formas de ondas de fluxo: quadrada ou constante; desacelerada (menor pico de presso nas vias areas se comparada com a forma quadrada); acelerada (no muito utilizada) sinusoidal. G) Sensibilidade o esforo desencadeado pelo paciente para iniciar uma injeo de volume assistida pelo respirador. O valor padro da maioria dos respiradores encontra-se por volta de 0,5 a 2,0 cm H2O. H) Relao Inspirao / Expirao (I:E) A relao I:E fisiolgica gira em torno de 1 : 1,5 a 1 : 2,0, com tempo de inspirao em torno de 0,8 a 1,2 segundos. Em pacientes com DPOC e enfisema deve-se manter uma relao menor que 1:3 evitando-se assim a auto-PEEP . Os Tipos de ventilao mecnica Atualmente o suporte ventilatrio baseia-se principalmente nos seguintes mtodos: 1) -Ventilao no-invasiva (VNI) Define-se como sendo a (VNI) um mtodo de assistncia ventilatria aplicada via area do paciente seja por meio de mscaras faciais, nasais ou bocais, substituindo dessa maneira as prteses endotraqueais. Existe a possibilidade do emprego da presso negativa ou positiva. Objetivos da (VNI): Manuteno da hematose (hipoxemia e
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hipercapnia), facilitar a ventilao alveolar, diminuir a dispnia, diminuir o trabalho do ato respiratrio. As mscaras: So a interface paciente/ventilador, alm de permitirem uma correo eficiente nas trocas gasosas e em pacientes dispneicos que costumam respirar mais pela boca. Indicaes da (VNI)
Hipercapnia: agudizao da DPOC, doenas neuromusculares, mal asmtico, alteraes da caixa torcica (cifoescoliose), ps-extubao, agudizao da fibrose cstica. Hipoxemia: Edema agudo de pulmo, SARA, pacientes terminais, desmame, distrbios do sono, pacientes aguardando transplante pulmonar.
Contra-indicaes da VNI Relativas

Infarto agudo do miocrdio recente paciente no cooperativo obesidade mrbida m adaptao trauma de face necessidade de sedao necessidade de FIO2 alta hipoxemia refratria
Absolutas
1. arritmias cardacas 2. instabilidade hemodinmica 3. angina instvel 4. alto risco de aspirao 5. pneumotrax no tratado 6. rebaixamento do nvel de conscincia Tabela. 4. Modificada
Complicaes da VNI : Necrose facial, distenso abdominal, aspirao de contedo gstrico, hipoxemia transitria, ressecamento de mucosas(oral, nasal) e de conjuntivas, barotrauma (raro)(21) Falncia da VNI Necessidade de FIO2 maior que 60% Queda do pH e/ou aumento da PCO2 Diminuio do ciclo respiratrio(aumento da freqncia respiratria)
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Instabilidade hemodinmica Arritmias severas M perfuso miocrdica (isquemia) Distenso abdominal grave
2) -Ventilao com presso positiva intermitente assistida e/ou controlada, ciclada a volume ou presso (IPPV) So ciclos de ventilao mandatria que o paciente recebe, por exemplo no modo SIMV. 3) -Ventilao a presso controlada (PCV) - Pressure control ventilation um modo assisto-controlado, ciclado a tempo, em que o paciente recebe uma presso programada em suas vias areas durante um tempo especfico. A sua caracterstica o fluxo desacelerado e a ventilao com picos pressricos mais baixos. 4) -Ventilao mandatria intermitente sincronizada (SIMV)Synchronized intermittent mandatory ventilation Permite que o paciente respire em ciclos espontneos ao tempo em que recebe ciclos de ventilao mandatria (tipo IPPV) geralmente com uma freqncia mais baixa, e que funcionam como suporte parcial ao volume minuto total do paciente utilizada com freqncia na busca por uma acomodao melhor do paciente ao respirador , com nveis menores de sedao e durante o desmame. 5) -Ventilao com suporte pressrico (PSV)- Pressure support ventilation Consiste em modo de ventilao ciclado a fluxo , em que o aparelho, ao ser comandado,fornece um fluxo inspiratrio rpido, o qual proporciona um plat pressrico,constante durante toda a inspirao. 6) -Presso positiva contnua nas vias areas (CPAP) - Continuous positive airway pressure O paciente ventila espontaneamente, contando com uma presso positiva predeterminada durante todo o ciclo respiratrio. O uso da CPAP melhora proporciona melhora das trocas gasosas e pode reduzir o trabalho respiratrio dos pacientes com auto-PEEP ou PEEP intrnseca.
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7) -Associaes : SIMV + PSV, PSV + CPAP , SIMV + CPAP Ciclagem dos ventiladores de presso positiva Ciclados a tempo: O trmino da inspirao obedece a um tempo inspiratrio previamente determinado. Vantagens diminuio de barotrauma em funo de presso inspiratria constante; utilizao em domiclio. Desvantagens Barotrauma, porm com em relao ao mtodo ciclado a volume
Ciclados a fluxo: conta com o auxlio do respirador de modo que o fluxo inspiratrio seja atingido. O respirador assume o comando injetando volume no momento em que o ato inspiratrio diminui. Ex: PSV Vantagens fluxo inspiratrio a ser atingido predeterminado
Ciclados a presso: As variaes da mecnica pulmonar que iro determinar o volume a ser atingido. Vantagens A inspirao cessa quando se atinge a presso previamente determinada Desvantagens No garantia da ventilao-minuto Risco de barotrauma
Ciclados a volume: A inspirao termina quando um volume corrente predeterminado atingido. Ex VCV (ventilao a volume controlado). Desvantagens Risco de barotrauma. Deve-se avaliar o nvel mximo de presso a ser atingida
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Ventilao ciclada a volume: Est indicada para os pacientes incapazes de realizar esforo respiratrio (trauma ou drogas depressoras do SNC) Vantagens Possibilidade de associao aos bloqueadores neuromusculares diminuindo o consumo de O2 principalmente nos pacientes com SARA; diminuio do volutrauma; Ventilao assisto-controlada: O ventilador fornece volume corrente j estipulado no momento em que o paciente inicia o ato inspiratrio Vantagens Sistema back-up predeterminado para proteger o paciente de uma possvel hipoventilao Ventilao mandatria intermitente (IMV e SIMV): A freqncia do IMV determina o grau de suporte ventilatrio. Nesse modo o respirador que ir injetar em intervalos de tempos iguais um volume j determinado . O modo SIMV utiliza-se de uma vlvula de demanda. Vantagens do modo SIMV sobre a utilizao do padro assistocontrolada Diminuio da necessidade de sedao Diminuio da possibilidade de aumento do pH em funo do padro respiratrio Diminuio do risco de barotrauma Controle da resistncia oferecida pelo tecido muscular em funo da respirao espontnea Melhoria na sincronizao com o ventilador Ventilao ciclada a fluxo: consiste na utilizao de uma vlvula de demanda, que permita uma presso pr-estabelecida e constante para o paciente at que caia seu fluxo de inspirao. Vantagens Ciclo respiratrio determinado pelo paciente Possibilidade de associao ao suporte ventilatrio total ou parcial (SIMV)
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Possibilidade de aumento de volume corrente e diminuio da freqncia respiratria Desvantagens No garantia do volume corrente ou minuto Pacientes com alta resistncia de vias areas podem no tolerar bem a PSV No diminuio da auto-PEEP em pacientes com DPOC PEEP (presso positiva ao final da expirao) a condio que mantm a presso alveolar acima da presso atmosfrica ao final da expirao. Essa denominao baseada nas presses aplicadas durante as ventilaes do respirador, mas caso ocorra o fornecimento de volume pelo ventilador durante a respirao espontnea, fala-se em CPAP . Indicaes: Melhoria da hematose (principal indicao), estratgia de proteo alveolar na SARA. Sempre que um paciente entubado a sua capacidade residual funcional (CRF) diminui da para manter os parmetros funcionais dentro da normalidade , aplica-se uma PEEP fisiolgica. A oferta de oxignio (FIO2), quando > 60%, causa leso progressiva ao tecido pulmonar, por isso a importncia na reduo do seu fornecimento. Nos pacientes com doena obstrutiva em que h um alaponamento do ar ocorre uma presso no interior alveolar anormalmente elevada (auto-PEEP) e que precisa ser negativada a cada inspirao para que haja deslocamento do ar em direo ao alvolo. Tipos de ventilao (21) Ventilao Controlada Utlizada em crianas com apnia, choque, grave comprometimento pulmonar e nas doenas que se beneficiam da hiperventilao. Ventilao com preso de suporte recomendada no ato do desmame em situaes de : A) Edema pulmonar de etiologia cardiognica ou no; B) Doenas obstrutivas; Contra-indicao: Crianas com padro de instabilidade respiratria. Ventilao com relao inversa
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Estudos no demostraram uma menor morbimortalidade com a utilizao do padro ventilatrio com relao inversa (I:E). H possibilidade de seu uso em quadros de: SARA, SaO2 < 85%, FIO2 > 0,8 e PEEP > 15 cmH2O. Ventilao ciclada a volume O ciclo ventilatrio abole a inspirao quando um determinado volume pr-determinado liberado no circuito do ventilador. Ventilao ciclada a fluxo A nspirao acaba e a expirao se inicia a partir do momento em que h queda do fluxo e cai a uma percentagem pr-estabelecida do pico de fluxo. Ventilao ciclada a presso A inspirao termina e a expirao se inicia quando um limite pressrico mximo atingido, podendo haver variao do volume corrente, fluxo e tempo inspiratrio em cada ciclo. Ventilao limitada a presso e ciclada a Tempo Utilizada em crianas com peso inferior a 20 Kg e geralmente meores de 5 anos. Ventilao limitada a volume Desvantagem do mtodo: impreciso para se determinar o volume corente que o paciente est recebendo por motivos de escape de gs. A sua utilizao mais freqente em crianas menores de trs anos e pouco utilizada para crianas acima dessa faixa etria por maiores riscos de leso pulmonar associada a aos altos picos de de presso inspiratria positiva Ventilao no- invasiva (VNI) A VNI realizada em crianas < 20 Kg atravs de um prong nasal e mscaras faciais para > 20Kg, antes da intubao e da VM invasiva. Ventilao ciclada a tempo A inspirao termina e a expirao comea aps um intervalo de tempo j estabelecido. Hipercapnia Permissiva(20) Indicao Para asma e bronquiolite no responsivas, SARA. Contra-indicao: risco de Hipertenso craniana, hipertenso arterial sistmica grave, arritmias graves. Parmetros clnicos para utilizao da ventilao em doenas com
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diminuio da complacncia(21) Tipo de ventilao Limitada presso Modo de ventilao Utilizar VNI (em casos de moderado grave), Prong nasal (em crianas menores e mscara nasal (em crianas maiores). D-se a preferncia para a utilizao da VNI de fluxo contnuo para lactentes e presso de suporte para crianas maiores. Presso inspiratria positiva Para o adulto salutar que a presso de plat seja menor que 35 cmH2O e que o pico de PEEP seja< 40 cmH2O . Volume corrente Utilizar de 3 a 8 ml/Kg Tempo inspiratrio De acordo com a idade variando de 0,3 segundos no lactente, a 1,2 segundos no adulto, com a relao I:E de 1: 2 ou 1: 3 . Frequncia da ciclagem O mnimo para manter a ventilao alveolar adequada. PEEP: Inicio: 6 cmH2O Variar 3 cm H2O por vez onde a saturao permanea > 85% FIO2: A menor possvel sendo o suficiente para manter a SaO2 > 89% Sedao e curarizao : Utilizada para propiciar : maior conforto ou na utilizao da relao inversa (I:E). Raramente indicada pois no acarreta maiores benefcios o paciente. Modo de ventilao: Utilizar primeiramente: CPAP nasal Utilizar posteriormente em casos de m resposta: VNI BIPAP mas este mtodo ainda no possui resultados conclusivos .
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Presso inspiratria positiva Nos pacientes adultos a presso de plat menor que 35 cm H2O e PEEP inferior a 40 cmH2O . Volume corrente 6 a 8 ml/Kg Tempo inspiratrio Inicialmente dever ser maior que o padro normal da idade. O tempo expiratrio dever ser longo a fim de se evitar a auto-PEEP . Frequncia de ciclagem De 8 a 24 vezes PEEP Usar uma PEEP em torno de 4 cm H2O . Patologias obstrutivas das vias areas(21-24) Tipo de ventilao: ventilao limitada presso contra-indicada em casos de : 1. Instabilidade hemodinmica; 2. Em possveis casos para a propenso aspirao; 3. Hemorragias gastrintestinais; 4. Pacientes inquietos e no cooperativos; 5. Hrnia diafragmtica; 6. Excesso de secreo no interior das vias areas; 7. Cirurgia abdominal recente.
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Captulo
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APNIA DO SONOFISIOPATOLOGIA E IMPLICAES CARDIO VASCULARES

INTRODUO Distrbios do sono so algumas das queixas mais comuns em Clnica Mdica, abrangendo desde ocasionais noites mal dormidas ou sonolncia diurna, at distrbios crnicos do sono ou do ritmo circadiano. Essas alteraes podem levar a piora da performance motora e cognitiva. Alm disso, podem causar ou exacerbar diversas condies clnicas ou psiquitricas. Hoje reconhecido que os distrbios do sono so potenciais fatores de risco para doena cardiovascular, influenciando seu prognstico.(1) FISIOLOGIA DO SONO Sono um estado fisiolgico de inconscincia em que o crebro mais responsivo a estmulos internos do que externos, de forma reversvel e com um padro circadiano de ocorrncia que o diferencia de outros estados de inconscincia, como o coma.(2) Em adultos, sono de 8 horas considerado restaurador(3), e o perodo total de sono pode ser dividido em 2 partes, o sono noturno de 6-7 horas e uma sesta diurna aps o almoo. O tempo, durao e estrutura interna do sono tem razovel variao entre adultos saudveis e como funo da idade.(4) Estgios do sono. Os estgios do sono so definidos com base em padres caractersticos no eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma (EOG), e eletromiograma (EMG), registrado na musculatura cervical. O registro contnuo dessas variveis durante o sono, junto com a presso arterial e a frequncia cardaca, chamado de polisonografia.(5)
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O perfil polisonogrfico define 2 estados de sono: 1. Sono REM (rapid eye move ment), e 2. Sono no-REM. O sono REM se caracteriza por um EEG de baixa amplitude e freqncia mista. O sono no REM se divide em 4 estgios(I a IV), denotando sono progressivamente mais profundo e com maior lentificao do EEG cortical Organizao do sono. O sono normal em adultos mostra uma organizao constante de noite para noite(FIGURA 1). Aps o incio do sono, h progresso pelos estgios de sono no REM (de I a IV), ao longo de 45 a 60 minutos. O primeiro episdio de sono REM ocorre em geral na segunda hora de sono, e a partir da alternam-se o sono REM e no REM com perodo mdio de 90 a 110 minutos (ciclo ultradiano do sono). No total, REM abrange 20-25% do sono, no REM estgio I e II abrangem 5060%.(5) Marcapasso iniciador do sono. Historicamente o sono tem sido considerado apenas um processo passivo, iniciado atravs de retirada dos impulsos sensoriais (como se o crebro fosse desligado). Hoje reconhecida a participao importante de um mecanismo de iniciao ativa, que facilita essa retirada 2. Esse comando inibitrio ativo gerado em circuitos neuronais mltiplos, aferncias vindas do tronco cerebral e do ncleo pr-ptico do hipotlamo anterior, e se dirige caudalmente em direo ao sistema reticular do tronco cerebral e hipotlamo posterior. A ocorre inibio da regio tuberoinfundibular atravs de neurotransmisso GABArgica e possivelmente colinrgica(6). Essa inibio da regio tuberoinfundibular crtica para o incio do sono, pois desconecta funcionalmente o tronco cerebral do tlamo e crtex, permitindo reduo da transmisso talmica em direo a regies mais superiores, diminuindo a responsividade cortical e permitindo o sono.(7)
Fig. 1 - Estgios do sono REM, No REM (de I a IV) e despertar, em adulto jovem. Czeiler et al(4).
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Adaptaes fisiolgicas durante o sono. Durante o sono No REM, a demanda metablica, bem como o fluxo sangneo do crebro diminui. No sono REM, aumenta o fluxo para tlamo e crtex primrio visual, motor e sensorial, enquanto reduz em regies pr-frontal e parietal.(8) O volume ventilatrio minuto diminui, especialmente durante o sono No REM. A funo endcrina tambm se altera durante o sono, com aumento da secreo de hormnio do crescimento(GH) e prolactina, inibio da secreo de hormnio tireoestimulante(TSH) e hormnio adren ocorticotrfico(ACTH)(4). A funo de termoregulao tambm est reduzida durante o sono, com reduo do set-point do termostato hipotalmico (7). Adaptaes cardiovasculares durante o sono. A temperatura corporal tambm reduz durante o sono, e ocorre diminuio da presso arterial, freqncia cardaca, volume de ejeo, dbito cardaco, e resistncia vascular sistmica, todos caindo progressivamente a medida que o sono No REM se aprofunda(9). Isso ocorre por elevao da atividade vagal durante essa fase do sono.(10) J o sono REM apresenta aumento da estimulao simptica, e ocorre labilidade da presso arterial e freqncia cardaca(11), podendo se associar a arritmias cardacas.(4) APNIA DO SONO - CONCEITOS Apnia do sono. a cessao intermitente e repetitiva do fluxo areo pela boca e nariz durante o sono, levando a queda da saturao arterial > 4% e fragmentao do sono(1,12). Por conveno, so consideradas apnias significantes apenas as que duram mais de 10 segundos, mas a maioria dura 20 a 30 segundos, podendo chegar at a 2-3 minutos(13). Hipopnia a reduo do fluxo areo a 50% do normal, em geral levando a dessaturao(12). Indice apnia-hipopnia (IAH). Freqncia de eventos obstrutivos (apnias e hipopnias) por hora de sono. uma medida de gravidade da apnia do sono. Doena Leve: 5 a 15 eventos/hora; Moderada: 15 a 30 eventos/hora; Severa: mais de 30 eventos/hora. Uma polisonografia normal no exclui apnia do sono leve, pois h variabilidade de noite para noite(14). Sndrome da apnia do sono(SAS). Desordem caracterizada pela ocorrncia de apnias noturnas (IAH > 5), acompanhadas de roncos, sono agitado, cefalia matutina ou sonolncia diurna(14,15). De acordo com esses critrios, a incidncia da SAS varia de 2 a 4% entre os 30 e 60 anos(16). Classificao da apnia do sono. A apnia do sono pode ser obstrutiva ou central. A apnia do sono obstrutiva (ASO) causada por colapso das vias areas
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superiores durante a inspirao e se acompanha de aumento dos esforos respiratrios. A apnia do sono central (ASC) se deve a alteraes dos mecanismos centrais de controle da respirao, e se caracteriza por reduo ou ausncia do estmulo respiratrio para os msculos respiratrios torcicos. Ocorre predominantemente em pacientes com insuficincia cardaca, embora possa estar associada a altitude, leses do SNC e mesmo em indivduos normais (1,12). APNIA DO SONO OBSTRUTIVA A ASO caracterizada por colapso da via area farngea, recurrente, induzido pelo sono, levando a hipoxemia e hipercapnia, sendo necessrio um breve despertar para que se possa restabelecer a patncia da via area(17). Esse ciclo pode se repetir inmeras vezes, levando a fragmentao do sono e ativao adrenrgica(13). Os msculos dilatadores e os tecidos moles so crticos para a manuteno da patncia farngea, j que no h suporte sseo na regio atrs do plato mole e da lngua 18. Predisposio anatmica e alterao da ativao dos msculos dilatadores no sono so responsveis pelo colapso farngeo, gerando o substrato fisiolgico para o surgimento da apnia do sono(17,18). Efeitos fisiopatolgicos agudos no sistema cardiovascular (FIGURA 2). ASO provoca hipoxemia e reteno de CO2, e tambm alteraes nas presses intratorcicas e mltiplos episdios de despertar As conseqncias hemodinmicas agudas da ASO incluem vasoconstrio adrenrgica, elevao da presso sistmica e pulmonar, aumento na ps-carga do VE, e alterao no dbito cardaco. Quando o paciente reassume a ventilao, o retorno venoso normaliza, assim como o dbito cardaco; isto, junto com a vasoconstrio perifrica, causa aumento agudo da presso arterial. Episdios repetidos de hipoxemia tambm causam aumento agudo na presso arterial pulmonar(11). Presses intratorcicas. Esforo inspiratrio contra a via area fechada (manobra de Mueller) um achado importante na ASO, resultando em presses intratorcicas negativas (atingindo at 80cm H2O)(19). Isso altera toda a hemodinmica torcica. Ocorre aumento da presso transmural do VE, com aumento da ps-carga e reduo do dbito cardaco. Tambm ocorre piora do enchimento diastlico, com reduo da pr-carga e efeito adicional reduzindo o dbito cardaco. As presses na aorta tambm se alteram, estirando os baroceptores, e intermitentemente inibindo o influxo simptico(11).
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Mecanismos potenciais de dano ao sistema cardiovascular. Um grande nmero de anormalidades neurohumorais, vasculares e inflamatrias no paciente com ASO pode ser implicado na gerao e progresso de doena cardiovascular. A ativao simptica pode se manter mesmo durante o dia, elevando a presso arterial, e gerando alteraes na variabilidade da presso e da freqncia cardaca, que aumentam o risco cardiovascular(11). Mecanismos inflamatrios e oxidativos tambm parecem estar envolvidos, pois os indivduos com ASO tm nveis mais elevados de Protena C Reativa (um marcador inflamatrio) e de marcadores de estresse oxidativo, facilitando o surgimento de aterosclerose(20). Disfuno endotelial , caracterizada como reduo da vasodilatao a estmulos, est presente na ASO, possivelmente por aumento da produo de endotelina e reduo da disponibilidade de xido ntrico, fornecendo um elo de ligao com a hipertenso, dislipidemia, diabete e eventos cardiovasculares(11). Alm desses mecanismos, parecem estar envolvidos a hipercoagulabilidade e desregulao metablica. Apnia do sono obstrutiva e doena cardiovascular. Existem evidncias diretas que sugerem fortemente uma interao causal entre ASO e vrias condies cardiovasculares. Assim, apnia do sono se associa fortemente com hipertenso arterial(21). Mltiplos mecanismos fisiopatolgicos parecem explicar essa associao, entre eles a hiperatividade simptica, aumento da resistncia perifrica, alteraes na absoro de sdio, hiperleptinemia, disfuno endotelial e ativao do sistema renina-angiotensina(22). As ltimas diretrizes de tratamento da hipertenso recomendam a investigao de apnia do sono como causa tratvel de hipertenso secundria(23). A cardiopatia isqumica se associa ASO por meio de sua vinculao com a aterosclerose, que mais prevalente em indivduos com ASO. Tal fato se deve a 2 mecanismos: primeiro, a incidncia de hipertenso e a produo de substncias vasoativas e trficas, como a endotelina, e ativao de mecanismos inflamatrios e pr-coagulantes, contribuindo para a progresso da aterosclerose; segundo, a hipoxemia, hipercapnia, ativao simptica e hipertenso podem gerar isquemia aguda(1), bem como reduo de fluxo cerebral, podendo se associar a acidentes vasculares cerebrais(11). Nos pacientes com insuficincia cardaca, comum a presena de ASO(14), possivelmente por edema de tecidos moles aumentando a resistncia das vias areas(1). J a apnia central mais uma conseqncia da insuficincia cardaca do que um fator causal ou de progresso(21). A presena de ASO pode influenciar a disfuno ventricular, levando
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a progresso da doena(21). Os mecanismos so mltiplos, envolvendo aumento na ps-carga ventricular, disfuno ventricular hipxica (sistlica e diastlica), produo de citocinas inflamatrias que afetam a contratilidade, disfuno endotelial, efeitos trficos diretos, entre outros(14). Cria-se um ciclo vicioso em que a ASO piora a disfuno ventricular e esta aumenta a severidade da ASO. As arritmias mais comumente encontradas na ASO so as bradiarritmias sinusais e os bloqueios AV, que podem levar a assistolia. Devem-se a aumento reflexo do tnus vagal disparado por uma combinao de apnia e hipoxemia (reflexo do mergulhador). Assim, deve-se investigar ASO em pacientes com indicao de implante de marcapasso por bradiarritmias noturnas(1). Alguns estudos mostram associao entre ASO e hipertenso pulmonar (e mesmo insuficincia ventricular direita), mesmo em ausncia de doena cardiopulmonar. O mecanismo parece ser a hipoxemia e elevao transitria da presso arterial pulmonar, que se mantm em parte durante o dia(1,14).
Fig.2 - Apnia do sono obstrutiva e doena cardiovascular (adaptado de
Ref. 11).
APNIA DO SONO CENTRAL A ASC associada a respirao de Cheyne-Stokes uma forma de respirao peridica em que se alternam seqncias de apnia e hiperventilao, de forma que o volume corrente apresenta um padro em crescendo-decrescendo(24).A prevalncia da ASC muito elevada em pacientes com ICC (entre 40 e 60%)(1), e influencia o prognstico desta sndrome, pois sua presena se associa a aumento da mortalidade, independente de outros fatores de risco, como a frao de ejeo e o consumo mximo de oxignio(25).

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Existem evidncias que implicam a ASC na progresso da insuficincia cardaca(1). sabido que esta se acompanha de reduo da capacidade de exerccio, da frao de ejeo, aumento da atividade simptica, dos volumes ventriculares, da presso capilar pulmonar e da incidncia de arritmias(26). O cenrio mais provvel que a insuficincia cardaca predispe ASC, e esta por sua vez contribui para a progresso da insuficincia cardaca. Fisiopatologia.(Figura 3) A IC leva a aumento da presso de enchimento ventricular (que aumenta ao deitar). A congesto pulmonar resultante ativa receptores pulmonares vagais, que estimulam hiperventilao e hipocapnia. Episdios de despertar (gerados por hipxia) se superpe, aumentando a hiperventilao, reduzindo a PaCO2 abaixo do limiar necessrio para estimular a ventilao, e gerando uma apnia central(24).
Figura 3. Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na Apnia do Sono Central. Kohlein et al(27)
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As apnias centrais so ampliadas pelos episdios de despertar, que so gerados por hipxia e pelo esforo aumentado na fase de hiperventilao, decorrente da congesto e hipocomplacncia pulmonar. Ativao de quimioceptores estimulam aumento da atividade simptica, com elevao da presso arterial e da freqncia cardaca e aumento do consumo miocrdico de oxignio em face de reduo da oferta(27,28). O principal fator dessa cadeia de eventos parece ser a hipocapnia, que gera um ciclo vicioso de hipoventilao que perpetua o processo(1). PERSPECTIVAS As relaes entre apnia do sono e doena cardiovascular so mltiplas e complexas, ainda com muitos hiatos a serem preenchidos. importante a viso de que as complicaes cardiovasculares so as mais importantes, de forma que o entendimento da sua fisiopatologia ter profundas implicaes para o tratamento de um grande nmero de pacientes.
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Captulo
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Fisioterapia, o stimo corao

Otoni Moreira gomes
A Insuficincia cardaca est entre as doenas que condicionam imobilizao perigosa dos pacientes. A imobilizao estabelece reas de estase sangunea e prejudica a ventilao pulmonar. No sistema venoso a estase propicia formao de trombos, responsveis por embolias pulmonares letais. Esta complicao acelerada nas afeces cardacas pela reduo do fluxo sanguneo.(1) Nos pulmes a imobilizao determina reas de estase com edema intersticial e reteno de secreo nos alvolos, condies afins com infeces respiratrias. A reduo da ventilao pulmonar com estase resulta em formao de reas de microatelectasias confluentes e aumento de desvios arteriovenosos pulmonares, que progridem para hipoxemia. O oxignio quando inalado por tempo muito prolongado lesa a textura alveolar, principalmente degenerando os penumcitos tipo II, responsveis pela produo do surfactante determinando, dentro de alguns dias, a sndrome de angstia respiratria, com piora acentuada da hematose, de difcil reverso. A preveno e tratamento dessas complicaes esto bem definidas nas atitudes e propositos da rotina de fisioterapia, com os exerccios e cuidados de aumento da ventilaao pulmonar, manobras de drenagem postural e vibrao da parede torcica para eliminaao de secrees. Tambm as vantagens e atitudes na fisioterapia motora esto bem definidas como rotina, melhorando a circulao sangunea e reabilitando o paciente. Esta apresentao tem por objetivo principal expor a necessidade de maior
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preocupao com a circulao da pele e das veias da cavidade plvica, menos protegidas na rotina mais praticada de fisioterapia circulatria. Rudolph Virchow (1821-1902),(2) concluiu que trs fatores principais controlam a fisiopatologia do tromboembolismo venoso e arterial:Velocidade do fluxo sanguneo, Alterao do revestimento endotelial e Hipercoagulabilidade. A hipercoagulabilidade, que pode ser decisiva em quadros de sepse, acidose grave, desidratao, incompatibilidade sangunea, hemlise e estresse adrenocorticotrpico, tambm est presente na adaptao da gestao e no ps-operatrio. Alm do trauma direto, essas mesmas causas atuam tambm no endotlio vascular, porque no necessria a leso estrutural do endotlio, com exposio de colgeno para o incio da trombose. Basta apenas a leso qumica para degenerar a membrana lipdica monomolecular, de carga eltrica negativa, que normalmente reveste o endotlio e repele os procoagulantes de mesma carga.(3-4) O Fluxo Sangneo depende primeiro do dbito cardaco sistlico (2,8 L/m2 de sup.corp.), equivalente aproximadamente ao valor da volemia, de 10% do peso corpreo). A velocidade do sangue no leito venoso , depende da presso arterial, da resistncia vascular perifrica, do tnus esfincteriano precapilar, dos desvios arteriovenosos atuantes, do tnus venoso e da presso venosa.(5) Mario Rigatto, conceituou o corao como sendo qualquer compartimento vascular com variaes rtmicas de suas dimenses e com vlvulas capazes de direcionar o fluxo de sangue nele contido, propondo novos conceitos de fisiologia circulatria em seu muito original ensaio Os Seis Coraes do Homem , apresentado em conferncias,(6-8) cujo contedo, pela importncia transcrevemos a seguir:Acredito que o homem possua seis coraes. Em seqncia, e partindo de uma extremidade, por exemplo, dos membros inferiores, podemos reconhecer: o corao perifrico constitudo pelas veias valvuladas dos membros inferiores, cercadas de msculos que se contraem ritmicamente com os movimentos destes membros; o corao abdominal constitudo pela veia cava inferior, limitada, de um lado, pelas vlvulas femorais mais altas, e, de outro, pela vlvula tricspide e sujeita a variaes rtmicas da presso que a cerca, variaes estas oriundas dos movimentos ventilatrios do diafragma; o corao ventricular direito constitudo pelo miocrdio ventricular direito, apoiado pela aurcula direita, limitado, de um lado, pela vlvula tricspide e, de outro, pela vlvula pulmonar; o corao pulmonar, constitudo pelo circuito vascular pulmonar, limitado num extremo pela vlvula pulmonar e, noutro, pela vlvula mitral, e sujeito s variaes rtmicas de volume e de presso impostas pelo fole torcico;
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o corao ventricular esquerdo, constitudo pelo miocrdio ventricular esquerdo, apoiado pela aurcula esquerda, limitado, de um lado, pela vlvula mitral e, de outro lado, pela vlvula artica; e, finalmente, o corao arterial, constitudo pela aorta e seus ramos, limitado, num extremo pela vlvula artica e, noutro, pelas primeiras vlvulas venosas , acionado pela retrao elstica da parede arterial, ritmicamente distendida pela sstole ventricular. O corao perifricoseria o nico a atuar exclusivamente durante exerccio fsico. Os demais atuariam sempre. Encanto e dvidas (diz Riggatto): O modelo proposto me encantou. Mas suscitou-me tambm muitas dvidas. Assim, o corao perifrico, descrito para os membros inferiores, seria igualmente vlido para os membros superiores, embora a valvulao das veias dos membros superiores seja bem menos perfeita que a dos inferiores. A analogia entre os dois, no entanto, marcante. Por isso, chamo de corao perifrico tanto o dos membros inferiores quanto o dos membros superiores. No me parece razovel dar nomes distintos, a cada um j que as suas caractersticas so fundamentalmente as mesmas: bvio que estes coraes perifricos podem atuar isolada ou conjuntamente, dependendo do nmero de membros que esteja executando exerccio. importante salientar que apenas o exerccio noisomtrico capaz de acionar estes coraes. Tive dvidas se o corao pulmonar e o corao abdominal deveriam ser considerados como dois coraes, uma vez que o elemento motor principal comum a ambos: o diafragma. Parece-me, no entanto, que a riqueza de caractersticas prprias a cada um destes coraes justifica a sua individualizao em separado. Tive dvidas se as aurculas no constituem coraes em separado. A fibrilao auricular, que anula sua contribuio hemodinmica, reduz em 10 a 20 % o dbito sanguneo. Pareceu-me, no entanto, mais apropriado consider-las como estruturas potencializadoras dos coraes ventriculares. O ltimo dos coraes que aceitei, e que me deixou por mais tempo reticente, foi o corao arterial. Acabei, no entanto, concluindo pela sua validade. A evidncia em seu favor comea com os peixes telesteos. Em face da necessidade de potencializar o corao sistmico. Tendo pela frente duas redes capilares a serem vencidas, a rede capilar branquial e a rede capilar sistmica, a natureza equipou o corao destes peixes com um bulbus arteriosus, que , legitimamente, um reservatrio de presso, potencializador do trabalho ventricular. A croa da aorta e os seus grandes ramos possuem vrias analogias com este bulbus arteriosus. Por outro
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lado, h evidncia de que a perda de elasticidade das grandes artrias reduz a eficincia circulatria, como um todo. Ilaes fisiopatolgicas: O modelo proposto para o aparelho circulatrio por uma seqncia de bombas aspirantes, prementes, possui aspectos interessantes, quando analisado luz da fisiopatologia circulatria e respiratria. Assim, continua Rigatto, faz excelente sentido a idia de que, ao passar do repouso para o exerccio, quando se passa a exigir um alto dbito sanguneo para os membros, estes prprios membros passem a gerar a circulao por eles exigida. Estudos da equipe do Prof. Guyton,(9) mostram que, em face de estmulos eltricos que aceleram a contrao rtmica dos msculos dos membros de animais de laboratrio, o retorno venoso, por estes membros, aumenta proporcionalmente. Estas experincias documentam, objetivamente, o que se prope como comportamento dos membros do ser humano. interessante considerar que o movimento do p exige flexes mais acentuadas quando caminhamos num aclive do que num declive. No aclive precisamos vencer uma carga maior, conseqentemente, precisamos de um dbito maior. No declive, o oposto sucede. Talvez a grande dificuldade que encontram as mulheres para caminhar depressa e, ainda mais, para correr, quando com saltos altos, dependa mais da relativa imobilizao da bomba circulatria perifrica, que os movimentos dos ps representam, do que da incmoda, ainda que elegante, postura msculo-esqueltica que os saltos determinam. Qualquer um de ns sabemos que, ao correr, basta um aumento de meio centmetro na altura do salto do tnis para que nossa eficincia diminua. Pergunto-me se as limitaes para a marcha das pessoas com p chato dependem somente de problemas ortopdicos, ou, se no tambm, da menor eficincia da sstole podlica. O corao abdominal possui aspectos interessantes nestas correlaes fisiopatolgicas. sabido dos cirurgies e dos clnicos que as operaes de abdome alto, isto , operaes que determinam incises prximas ao diafragma, prejudicam a eficincia respiratria dos pacientes tanto quanto as operaes do trax. A explicao no difcil se nos dermos conta de que estas operaes neutralizam, pela dor da inciso, o corao abdominal com a mesma eficincia com que neutralizam o corao pulmonar. um fato curioso, na clnica pneumolgica, a extrema dispnia dos enfisematosos em face do exerccio fsico, quando os bronquticos,
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em mdia, pacientes bem mais graves, toleram exerccio equivalente. Ser que a retificao das cpulas diafragmticas, prprias dos enfisematosos, desligando o corao abdominal e o corao pulmonar no est na raiz do fenmeno? Um bronqutico mesmo em quadro avanado, mantm boa curvatura das suas cpulas diafragmticas, a menos que possua associadamente, um importante componente enfisematoso. tambm digna de inquisio a possibilidade dos movimentos cclicos da presso intraperitonial influenciarem o retorno venoso heptico. medida que aprendemos mais sobre a fisiologia do exerccio, sabemos que um atleta treina o seu fgado tanto quanto treina os seus msculos. O crescimento da circulao heptica parece ser caracterstica do bom condicionamento fsico. Ser que um bem treinado corao abdominal,com mais amplas e mais vigorosas excurses diafragmticas com uma mais eficiente contrao da musculatura da parede anterior do abdomem, no assegurar melhor retorno venoso circulao heptica? O corao arterial, prossegue Rigatto, tambm leva a digresses. Mellerowicz - citado por Jokl(10) verificou que o aumento da presso arterial sistlica, acima de 50 anos de idade, praticamente no se observa em homens com atividade fsica regular. Ser que o treinamento fsico assegura um bom treinamento elasticidade das paredes arteriais? Analisados em conjunto, os coraes conduzem ainda, a outras indagaes. prtica corrente, nestes ltimos anos,o estabelecimento de programas de treinamento fsico para indivduos que sobrevivem a um infarto do miocrdio.(11,12) Todos os que se dedicam observao destes programas de treinamento, impressionam-se com a sensvel melhoria circulatria dos pacientes, em face do exerccio fsico. No menos impressionados foram, tambm, com os discretos progressos que se conseguem documentar no desempenho do corao e que no guardam proporo com o progresso global.(13) Ser que no faz melhor sentido imaginar, que um indivduo, no ps infarto, ao ser colocado em treinamento fsico, tem muito mais possibilidades para desenvolver potencialidades de seus coraes acessrios do que para melhorar, substancialmente, o seu corao central, j to marcado pela doena? Ser que um corao empedernido pela fibrose miocrdica e pela aterosclerose coronria, ter mesmo possibilidade de uma grande melhoria em seu desempenho? O mais provvel, no meu entender, que substancial parte do progresso observado se deva, melhora dos coraes perifricos. Que, como regra, nesta nossa civilizao moderna, so mantidos ociosos e, conseqentemente, em m forma, porque no treinados, em funo da vida sedentria. A concepo aqui proposta facilita tambm o
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entendimento das importantes diferenas que existem no comportamento cardaco de atletas que se dedicam a exerccios isomtricos e noisomtricos. Sabe-se que a prtica de exerccios isomtricos em pouco ou nada altera o desempenho cardaco. Assim, nos levantadores de peso, a freqncia cardaca praticamente no se altera, isto , no se reduz com a prtica continuada do exerccio.(10) No difcil, no entanto, verificar que o exerccio isomtrico no tem possibilidades para um adequado treinamento dos coraes perifricos. No campo esportivo, um outro exemplo sobe ao plano das atenes, em face deste novo modelo circulatrio: conhecimento cada vez mais bem documentado que o bom atleta, do ponto de vista circulatrio, aquele que possui um bom retorno venoso. Analisando-se os desafios mecnicos da circulao, no difcil perceber que maior problema fazer o sangue retornar ao centro do que, do centro, faz-lo chegar periferia. Para o transporte do centro periferia, utilizamos um grande gradiente pressrico, mas ficamos na obrigao de conseguir o retorno da quantidade levada periferia com um gradiente pressrico vrias vezes menor. Os alemes documentaram, melhor que quaisquer outros, o fato de que, em face de exerccio regularmente praticado, o corao aumenta de peso, aumenta sua massa muscular.(11,14) Este aumento, como regra no ultrapassa 50% da massa cardaca de um indivduo sedentrio. Mas de substancial importncia. O curioso neste aumento que ele prepondera no corao direito.(14) Isto , no corao que tem diretamente sob sua tutela o retorno venoso. Tudo parece indicar que o adequado treinamento dos coraes perifricos tem muito a ver com a excelncia deste retorno. Somatrio: De h muito, e em diferentes estudos, se tem propalado a ao facilitadora do retorno venoso, criada pela negatividade pleural. O mesmo se tem dito da contratura dos msculos dos membros inferiores, da importncia da presso arterial que atinge o leito capilar perifrico e da qual deriva a fundamental vis a tergo. E assim por diante. No houve, diz Rigatto, no entanto, at hoje, a caracterizao destes mecanismos nos termos que agora proponho. Acho que a individualizao das vrias unidades propulsoras de sangue, como coraes dispostos em seqncia, contribui para uma melhor viso do conjunto e um melhor entendimento das partes. Seguramente ser possvel desenvolver mtodos que permitam quantificar a contribuio de cada um desses coraes, a exemplo do que j tivemos oportunidade de fazer em relao ao corao pulmonar. Estas informaes talvez nos permitam orientar melhor os programas que
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prescrevemos visando desenvolver ou recuperar a eficincia do aparelho circulatrio, e, atravs dele, a competncia respiratria, conclui Mario Rigatto. Para Fisioterapia Circulatria no paciente acamado, podemos considerar, como na proposta de Rigatto, acima descrita, seis coraes no corpo, cinco ativos (1o e 2o sendo o corao propriamente dito, com seus dois ventrculos; o 3o sendo a aorta e artrias principais, o 4o a respirao, e o 5o a musculatura da perna) e um passivo, presso intra-abdominal (6o corao). A massagem cutanea centrpeta, de fato o stimo corao, nas mos do fisioterapeuta. Essa conceituao fica mais clara se considerarmos as prioridades orgnicas da hemometacinesia, quando ocorre redistribuio do fluxo sangneo para proteger vsceras nobres e aspectos pertinentes da fisiopatologia do fluxo sangneo. So prioridades funcionais de perfuso: 1O Crebro, 2o Corao, Rins, Fgado, Pncreas & Pulmes, 3o Msculos e 4o Pele. Por outro lado esto bem conhecidas e temidas as complicaes fundamentais da circulao sangnea: Isquemia, Necrose, Hemorragia, Trombose e Embolia Pulmonar. No so menos importantes as complicaes da perfuso sangnea da pele: Escaras, Infeco, Septicemia, CIVD, Coagulopatia e Microtrombose, tendo como desfecho a Sndrome de Falncia de Mltiplos rgos. Os fatos acima analisados induzem a concluso de que a fisioterapia tratamento insubstituvel para o doente portador de cardiopatia limitante. No adequado o tratamento sem fisioterapia, porque outros remdios dados ao paciente esto corrigindo apenas temporariamente efeitos de leses em progresso, pela falta da prpria fisioterapia, protelando, e no mais que isso, o xito letal. Entre os benefcios da fisioterapia importante ressaltar o efeito do contato ntimo desenvolvido pelo fisioterapeuta, onde atuam no s o tato, estimulando a sensao remissiva de carcia e apoio fraternos e a afirmao interpessoal de existncia, de vida, mas tambm o contato verbal, que a inteligncia da solicitao psicolgica. O fisioterapeuta mostra ao doente o quanto pode ser recuperado, o quanto dele sobrevive, e mostra de maneira objetiva, porque solicitando o exerccio, afirma a integrao social. A massagem e a frico cutnea, alm do efeito psicolgico, produzem influente resposta biolgica, ativando a circulao tegumentar, prevenindo o empilhamento de hemcias e dificultando a coagulao intravascular, facilitada pela resposta normal do estresse, que deprime a circulao
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perifrica e aumenta a circulao visceral profunda. Assim, a massagem e a frico tegumentar propiciam efeitos de recuperao de fluxo drmico no alcanado com a injeo de anticoagulante. Evidentemente a situao diferente quando existe processo infeccioso de repercusso sistmica. Nesses casos ou o paciente est febril, com vasodilatao e dbito cardaco aumentado, ou a coagulao intravascular depende da ao de toxinas e a fisioterapia no oferece benefcios consistentes. clssico o conhecimento de que a mobilizao do sangue das veias profundas dos membros inferiores, pela fisioterapia, previne eficazmente a formao de trombos e a embolia pulmonar. Alm das veias das panturrilhas, os trombos formam-se com frequncia em veias plvicas, principalmente em gestantes multparas e nos doentes com insuficincia cardaca. A movimentao dos ps, a massagem das panturrilhas e coxas e a flexo das pernas aceleram o fluxo sanguneo das veias locais e das veias ilacas, mas interferem pouco com o fluxo de sangue de outras veias dilatadas na cavidade plvica. Para esta finalidade deve ser feita a compresso abdominal, profunda, suave e pulstil. Desta forma as vsceras abdominais so deslocadas contras as veias plvicas, comprimindo-as e esvaziando-as, ou seja, acelerando a velocidade do fluxo sanguneo. Para ser mais eficaz, a compresso abdominal deve ser feita em qualquer regio acima da crista ilaca, pois nas fossas ilacas e no hipogstrio, com o paciente deitado, o volume visceral deslocado menor e o efeito indireto menos intenso sobre o plexo venoso plvico15 (Fig. 1). O tratamento fisioterpico respiratrio, para acelerar o fluxo circulatrio venoso, com preveno da estase, da atelectasia, da reteno de secreo, hipoxemia e infeco, inclui a mudana de decbito, para drenagem postural, a percusso e vibrao para mobilizar secrees, e a modificao de fluxos de ar inspirados e expirados, ou seja, a modificao de padres e volumes respiratrios, nas seguintes formas: 1- aumento do volume inspiratrio, incentivando respiraes profundas, processo facilitado pelos instrumentos existentes no mercado e 2- aumento do fluxo inspiratrio e da presso da expirao (PEEP), como obtido nos exerccios com ventiladores artificiais. Para cada situao, entretanto, deve-se programar e executar todo tratamento fisioterpico vivel, ainda que de menor eficincia, pelo
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Fig. 1 - Efeito da Compresso abdominal sobre as presses nas veias plvicas: 1 a 6 = 21 CmH2O / 7 = 16 CmH2O.
treinamento de leigos, no ambiente familiar, porque para a fisioterapia no existe substituio teraputica que no implique em grande aumento de risco do paciente. Uma recomendao, muito importante para preveno do tromboembolismo pulmonar, orientar para que os movimentos das pernas e ps do paciente no fiquem limitados pelo fato de prender-se a colcha sob o colcho, para manter a cama arrumada. E este ainda um equvoco muito freqente at em hospitais. Os pacientes ativos se libertam, mas os debilitados, ao sentir os ps mais presos acomodam-se. O exame dos ps muito importante tambm na fisioterapia, para diagnstico de risco hemodinmico, pois na avaliao prognstica de risco cardiovascular fundamental considerar-se que a primeira manifestao do baixo dbito cardaco a vasoconstrio arterial perifrica, que tem incio nos ps, porque so a extremidade mais distante do corao. As artrias dos membros inferiores, apresentam textura parietal mais desenvolvida, sendo mais suscetveis vasoconstrio reflexa. muito importante considerar que o paciente pode mostrar pulsos radiais praticamente normais, mascarando a insuficincia cardaca em instalao, mas j evidente pela reduo da perfuso capilar nos dedos dos ps. Embora os ps possam estar frios, por adaptao trmica ambiental, na sndrome de baixo dbito os pulsos arteriais esto muito reduzidos, enquanto persistem amplos na hipotermia local simples. Desta forma,toda avaliao prognstica de risco hemodinmico, pressupe o exame da
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perfuso nos ps. E, aos ps do paciente, realizamos um dos momentos mais sublimes do ideal de curar, quando recordamos o exemplo do Senhor Jesus (So Joo 13, 4-14) ensinando e insistindo no servir lavando os ps dos discpulos como gesto de humildade, dedicao, doao e amor ao irmo.
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Captulo
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FISIOLOGIA DO CORAO TRANSPLANTADO

Alfredo Incio Fiorelli
1. ASPECTOS HISTRICOS Os transplantes de rgos ou de segmentos do corpo sempre estiveram presentes nos sonhos da humanidade, talvez como uma das formas de se conseguir a longevidade. Diferentes formas de manifestaes culturais expressas na mitologia, esculturas antigas, desenhos em pedra ou mesmo na pintura traduzem claramente este desejo. Todavia, as pesquisas cientficas pioneiras para substituio de um rgo com doena irrecupervel datam do incio do sculo e progressivamente se transformaram em um grande desafio a ser vencido. Os primeiros passos no transplante cardaco foram dados por CARREL e GUTHRIE(1), em 1905, na Universidade de Chicago, quando transplantaram o corao de um co na regio cervical de outro animal. Este modelo experimental simples de transplante heterotpico teve importante impacto na poca, pois, permitiu demonstrar que o corao poderia ser mantido por um relativo perodo de anxia e recuperar os seus batimentos com o restabelecimento da perfuso coronria. Os anos seguintes foram marcados por estudos isolados que eram limitados pela falta de aplicao prtica do mtodo e pelo desconhecimento dos fenmenos imunolgicos. Mais tarde, esses antigos modelos de transplante heterotpico passaram a ter destaque especial nos estudos da rejeio e da resposta hemodinmica do corao desnervado submetido a diferentes situaes. Os transplantes heterotpicos cervicais deram lugar aos implantes abdominais ou inguinais, muitos dos quais agora realizados com tcnica de microcirurgia e aplicados nos estudos dos fenmenos de rejeio.(2-7) A Tabela 1 apresenta o tempo
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mximo de sobrevida obtida durante esse perodo com diferentes modelos de transplantes heterotpicos.
Tabela 1 - Tempo mximo de sobrevida dos Transplantes Experimentais Heterotpicos Autor Carrel e Guthrie Mann et al. Marcus et al. Downie Autor Marcus et al. Demikhov McGough et al. Johansson et al. Heterotpicos no auxiliares Data 1905 1933 1951 1953 Heterotpicos auxiliares Data 1953 1955 1966 1967 * - Corao-pulmo Sobrevida 2 horas 8 dias 3 dias 10 dias Sobrevida 75 minutos* 15,5 horas 4 horas 1 hora
As pesquisas com transplante cardaco ortotpico intensificaramse somente com o advento da circulao extracorprea, bem como, os mtodos de proteo miocrdica. Deve-se a LOWER e SHUMWAY(8), em 1960, as primeiras descries experimentais de transplante cardaco ortotpico com sucesso, incluindo sistematizao tcnica que utilizado at hoje com poucas modificaes na experincia clnica. Aps a primeira tentativa sem sucesso de transplante em humanos, por HARDY et al.(9), em 1964, coube a BARNARD(10), na cidade de Cape Town, frica do Sul, em 3 de dezembro de 1967, a realizao do feito pioneiro, em um paciente portador de miocardiopatia em fase terminal. Em nosso meio, deve-se a ZERBINI et al.(11), no Hospital das Clnicas em So Paulo, a introduo do novo mtodo teraputico na Amrica Latina. Contudo, as dificuldades no controle das rejeies e das infeces contriburam para que poucos centros mantivessem seus programas de transplantes ativos, entre eles o da Stanford University, responsvel por importantes avanos, como: a padronizao na seleo dos receptores, a procura de rgos distncia, a biopsia endomiocrdica, o uso da globulina antilinfoctica e a classificao histolgica da rejeio. Em 1980, o interesse pelo transplante foi reativado com a introduo da ciclosporina no esquema imunossupressor, que mostrou vantagens adicionais(12,13). 2. CONSIDERAES GERAIS A falncia funcional do corao conduzindo insuficincia cardaca
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produz profundas alteraes no organismo que propiciam disfuno secundria de outros rgos. O transplante cardaco a nica alternativa efetiva na restaurao do estado hemodinmico desses pacientes com importante limitao da capacidade funcional, que no respondem terapia farmacolgica e com impossibilidade de qualquer forma de tratamento cirrgico convencional. O conhecimento dos principais aspectos fisiopatolgicos que interferem no corao transplantado de fundamental importncia no seguimento dos pacientes aps o transplante. O Quadro 1 expressa de forma sinttica os principais fatores envolvidos no desempenho do enxerto cardaco nas diferentes fases da evoluo psoperatria e que sero analisados mais detalhadamente a seguir.
Quadro 1 - Fatores que interferem no comportamento do Corao Transplantado Tcnica Operatria Ortotpico: Clssica ou Bicaval. Heterotpico. Preservao do rgo. Tempo de Anxia. Rejeio. Doena Vascular do Enxerto. Injrias no Miocrdio Hipertenso. Hipertrofia Ventricular. Afeces Infecciosas ou Inflamatrias adquiridas no Ps-operatrio Imediato ou Tardio. Efeitos da Morte Enceflica sobre o Corao Doador. Fatores relacionados ao Doador Condies Hemodinmicas do Doador. Condies Mrbidas Pr-existentes no Doador. Relao do Tamanho entre Doador e Receptor. Idade e Sexo do Doador. Etiologia da Miocardiopatia. Reatividade Pulmonar. Condies Clnicas do Receptor. Afeces Adquiridas no Ps-operatrio. Assincronismo Atrial entre Doador e Receptor. Condies Hemodinmicas Restrio Fisiolgica no Ps-operatrio Imediato. Restrio Fisiolgica Oculta Tardia. Insuficincia Valvar (Tricspide / Mitral). Desnervao Aferente Alterao do Arco Reflexo Perifrico para Vasoconstrio e Vasodilatao. Alterao da Regulao Na+/H2O via Sistema Nervoso Central dependente da Vasopressina, Renina, Angiotensina, Aldosterona. Ausncia de Angina durante Sndrome Isqumica. Desnervao do Enxerto Desnervao Eferente Ausncia do Controle do Nervo Vago. Freqncia Cardaca aumentada no Repouso. Resposta atenuada da Freqncia Cardaca no Exerccio. Hipersensibilidade s Catecolaminas Circulantes. Resposta Exagerada Acetilcolina.
Fatores relacionados ao Receptor
Aumento da Secreo de Peptdeo Atrial Natriurtico (PAN). Elevao das Catecolaminas Circulantes no Exerccio. Alteraes Hormonais Diminuio de peptdeos paracrine Circulantes (Endotelina).
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3. O TRANSPLANTE Os receptores de corao so pacientes portadores de disfuno miocrdica severa, com capacidade fsica muito limitada e perspectiva de sobrevida curta. As principais indicaes para o transplante em nosso meio so: cardiomiopatia dilatada, isqumica, chagsica, congnita, reumtica e outras. As principais contra-indicaes para o transplante so: idade superior a 60-70 anos, resistncia vascular pulmonar superior a 6U Wood, disfuno hepato-renal, infeco ativa, diabetes melitus insulinodependente e condies psicossociais desfavorveis. KIRKLIN et al.(14) tm observado sobrevida ao fim de 1 e 3 anos de evoluo de 78% e 53%, respectivamente, para pacientes com valores inferiores a 5U Wood, e 55% e 23% com resistncia superior a 5U Wood. Estas observaes confirmam que a hipertenso pulmonar constitui-se no principal fator de risco psoperatrio no transplante cardaco. A reatividade vascular pulmonar merece destaque especial, considerando-se que diferentes fatores podem interferir no clculo da resistncia, quando se adota o modelo hidrulico clssico. A insuficincia ventricular esquerda acentuada, as valvopatias e a doena vascular pulmonar podem conduzir a erros na sua determinao, dificultando a interpretao do quadro clnico. A caracterizao do componente fixo e dinmico de fundamental importncia nos candidatos ao transplante. Diferentes tcnicas tm sido propostas para avaliao do comportamento vascular pulmonar, como: alterao do fluxo pulmonar com exerccio, ocluso unilateral da artria pulmonar e a infuso de vasodilatadores ou cristalides. Os coraes doadores so provenientes de pacientes jovens hgidos com leso cerebral irreversvel, com compatibilidade sangunea ABO, peso corpreo no inferior a 20% do receptor e com estabilidade hemodinmica no momento da cardiectomia. Inclui-se na avaliao do doador o exame clnico, a radiografia de trax, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e, em situaes especiais, o estudo hemodinmico. 4. TCNICA OPERATRIA 4.1 Transplante Ortotpico No estudo do comportamento do corao desnervado de fundamental importncia o conhecimento bsico das diferentes modalidades tcnicas que envolvem o transplante. A tcnica proposta por LOWER e SHUNMAY(8), tambm denominada de tcnica clssica ou ortotpico com
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anastomose bi-atrial, caracteriza-se pela retirada dos ventrculos nativos no receptor, incluindo as valvas atrioventriculares e as ventrculo-arteriais, com manuteno das veias cavas e pulmonares unidas aos cotos atriais remanescentes direito e esquerdo, respectivamente. Esses cotos serviram de suporte para receber o corao doador, onde os trios homolaterais sero anastomosados entre si, assim como, os vasos arteriais (Figura 1). Nesta modalidade tcnica os trios resultantes estaro aumentados, pois, resultam da somatria de parte do trio do receptor e parte do doador. A distoro das cmaras atriais mais freqente, predispondo ao aparecimento de insuficincia valvar, principalmente tricspide.
Figura 1 Transplante ortotpico pela tcnica clssica. (A) O corao nativo foi retirado mantendo-se apenas os cotos atriais que recebero o enxerto. Inicia-se a anastomose pelo trio esquerdo, progredindo em direo ao direito (B). Finaliza-se o transplante com as anastomoses arteriais (C). O n sinusal do corao doador determinar a freqncia cardaca do enxerto e o n sinusal do receptor ficar totalmente inoperante.
Outra modalidade tcnica o transplante ortotpico total, descrito inicialmente por YACOUB et al.(15), em 1989, e posteriormente apresentada por DREYFUS et al.(16), em 1991. A razo bsica para o seu emprego apoia-se na hiptese de que as anastomoses diretas das veias pulmonares e das veias cavas mantm intactos os trios do doador oferecendo maior estabilidade eltrica e maior capacidade de bomba. A distoro das cmaras cardacas menor e, portanto, haveria menor incidncia de insuficincia valvar tricspide e mitral no ps-operatrio. Esta tcnica transforma duas grandes anastomoses atriais em quatro anastomoses venosas menores, cujos princpios tcnicos so teoricamente superiores, porm, os resultados clnicos ainda so controversos e requerem maior experincia clinica. Uma
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variante tcnica, mais freqentemente empregada, refere-se anastomose do trio esquerdo em orifcio nico, como ocorre no mtodo convencional e as veias cavas do receptor so ligadas diretamente nas cavas do doador, porm, com vantagens tambm discutveis (Figura 2).
Figura 2 - A Manuteno das quatro veias pulmonares em coto atrial esquerdo nico para realizao do transplante com anastomose uniatrial esquerda e bicaval (Tcnica Clssica). B Retirada do corao nativo mantendo-se as veias pulmonares homolaterais unidas em coto nico para realizao do transplante com anastomose bipulmonar e bicaval. C Aspecto final do transplante pela tcnica bicaval e bipulmonar (Tcnica Ortotpico Total).
Normalmente, a contrao atrial contribui com 15% a 20% do dbito cardaco e no transplante a dinmica atrial encontra-se alterada, principalmente, na tcnica clssica, onde existem assincronismo entre o trio do doador e o coto de trio nativo. O tamanho final dos trios varivel e dependa das propores resultantes entre doador e receptor. Recentemente, com a maior difuso da tcnica bicaval diferentes relatos tm apontado melhora do padro hemodinmico, com reduo das arritmias atriais e menor incidncia de disfuno valvar. 4.2 TRANSPLANTE HETEROTPICO O transplante heterotpico tem sido reservado para situaes especiais, como: Receptor com resistncia vascular pulmonar elevada, acima de 6 a 8 Unidades Wood, Quando o receptor encontra-se em estado crtico e existe grande desproporo de tamanho com o corao do doador, Quando a viabilidade do corao doador pode estar comprometida por
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tempo de anxia prolongado ou proteo miocrdica comprometida, Quando possvel a recuperao do corao receptor, como nas miocardites ou aps cirurgia cardaca, modalidade pouco usual. A insuficincia valvar severa ou presena de prtese cardaca so critrios especficos de excluso para o transplante heterotpico, devido aos riscos de endocardite ou tromboembolismo no ps-operatrio. O transplante heterotpico no modifica substancialmente a funo do corao nativo, sendo que o dbito cardaco de cada um deles depende fundamentalmente da sua prpria contratilidade, distensibilidade, da pr e ps-carga sistmica. O transplante heterotpico no o mtodo de eleio, suas indicaes tem sido restritas e poucos centros apresentam larga experincia com este procedimento. O transplante heterotpico funciona como assistncia ventricular biolgica, podendo oferecer apoio exclusivamente ao ventrculo esquerdo ou a ambos. O transplante heterotpico total, com assistncia biventricular, a modalidade mais empregada, pois, em geral nas cardiomiopatias ocorre comprometimento varivel de ambos os ventrculos. RAZA et al.(17) tem sugerido em situaes especiais a utilizao do transplante heterotpico como potencial ponte biolgica para o transplante ortotpico. ONUZO et al.(18), em 2000, descreveu com sucesso o emprego combinado do transplante heterotpico e da operao de Batista no corao nativo. No transplante heterotpico, no existe sincronismo no funcionamento do corao doador e do nativo. Quando os coraes apresentam batimentos sincrnicos ocorre competio mxima, no enchimento e na ejeo. O corao nativo devido a sua pequena distensibilidade apresenta menor enchimento diastlico, favorecendo o corao doador. Na sstole, como o corao do receptor apresenta volume de enchimento menor, produz menor tenso na parede do ventrculo e, portanto, a ejeo ventricular desprezvel. No entanto, quando os batimentos forem assincrnicos a competio entre eles mnima e o enchimento do ventrculo do receptor mximo. Pois, enquanto o corao do doador esta em fase de sstole, com a sua valva mitral fechada, o enchimento do receptor mximo. Durante a distole do doador a presso na aorta reduzida progressivamente, favorecendo a sstole do corao do receptor. A eficincia hemodinmica deste tipo de transplante pode ser observada pela melhora clnica dos pacientes, tolerando arritmias, fibrilao ventricular ou mesmo parada do corao nativo. Com a melhora clnica aps o transplante, observa-se tardiamente reduo da hipertenso pulmonar e
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o ventrculo direito nativo adquire padres hemodinmicos semelhantes aos observados no transplante ortotpico. Resultados semelhantes tm sido descritos em sries selecionadas de pacientes portadores de doena isqumica com revascularizao prvia do miocrdio ou com aneurismectomia que receberam coraes de doadores pequenos de forma heterotpica. Em termos prticos, a tcnica consiste na anastomose entre os trios esquerdos, trios direitos, tronco pulmonares e aortas, obtendo-se deste modo fluxo sangneo em todas as cmaras cardacas. No transplante
Figura 3 A No transplante heterotpico total, o trio esquerdo do enxerto anastomosado ao trio esquerdo do receptor. A veia cava superior do corao doador anastomosada veia cava superior do receptor. A aorta do doador anastomosada do receptor. Entre os troncos pulmonares do doador e receptor necessrio interposio de um tubo vascular. Esta modalidade tcnica de transplante heterotpico oferece assistncia biventricular ao corao nativo. B Na radiografia nota-se que o corao transplantado em posio heterotpica (linhas pontilhadas) implantado no hemitrax direito. Os clipes metlicos orientam o local da anastomose na veia cava superior (setas) e auxiliam na realizao das biopsias endomiocrdicas. Nota-se, tambm, a desproporo de tamanho entre os dois coraes.
heterotpico total os coraes, do doador e receptor, esto conectados em paralelo, trabalhando de forma independente com ampla comunicao entre os trios.
5. INERVAO NORMAL DO CORAO O entendimento do comportamento do corao transplantado frente a desnervao requer uma breve reviso da atuao funcional do sistema nervoso sobre o corao. O miocrdio apresenta um sistema autnomo onde o ritmo normal de contrao determinado pelo n sinusal,
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todavia, a freqncia e a contratilidade, a despeito da auto-regulao, so modulados pelo sistema nervoso autnomo e pelas catecolaminas endgenas. O corao origina-se embriologicamente na regio cervical e posteriormente migra para o mediastino, conseqentemente muito dos nervos simpticos e parassimpticos que o suprem nascem do pescoo. Ambos os nervos carregam fibras aferentes e eferentes. As fibras aferentes so responsveis pela conduo dos impulsos sensoriais dos receptores cardacos para o sistema nervoso central. Os receptores cardacos esto localizados fundamentalmente no endocrdio ao redor dos orifcios das veias cavas e das veias pulmonares. As fibras eferentes, provenientes do tronco cerebral, hipotlamo e centros cerebrais altos, carregam impulsos do sistema nervoso central para o corao. Esses impulsos so modulados pelos reflexos aferentes cardacos, articos e das artrias pulmonares. As fibras aferentes e eferentes do corao e dos grandes vasos caminham para a medula espinal via nervos cardacos simpticos e para medula oblonga do tronco cerebral por via vagal. Todos os nervos cardacos simpticos e parassimpticos convergem para o plexo cardaco, o qual encontra-se localizado entre a poro posterior da aorta ascendente distal e arco artico e a bifurcao da traquia. No corao as fibras cardacas acompanham as artrias coronrias. A Figura 4 expressa de forma esquemtica a inervao normal do corao.
Figura 4 - Esquema simplificado da inervao simptica e parassimptica do corao. Observa-se que somente as fibras do sostema nervoso simptico atingem as fibras miocrdicas dos ventrculos.
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As fibras simpticas chegam ao corao atravs do plexo cardaco e correspondem as fibras ps-ganglionares que nascem do tronco ganglionar torcico simptico superior e cervical. Trs pares de nervos cardacos simpticos nascem do gnglio cervical do tronco simptico e outros originam se do gnglio torcico superior. O nervo simptico cervical superior desce pela poro posterior das cartidas e, formado por fibras simpticas que nascem do gnglio cervical superior e por fibras vagais cardacas cervicais superiores. O nervo simptico cervical mediano recebe fibras dos gnglios simptico mediano e vertebral. O nervo simptico cervical inferior recebe fibras do gnglio estrelado e avana em direo ao plexo cardaco. O nervo simptico torcico consiste de quatro ou cinco ramos que se originam dos gnglios simpticos torcicos superiores correspondentes (T1 a T4) e dirigem-se medialmente ao plexo cardaco. Estas terminaes psganglionares atingem as fibras miocrdicas prximas ao n sinusal e AV, nos trios e nos ventrculos, liberando adrenalina e nor-adrenalina que aumentam a freqncia cardaca. Os nervos vagos, sistema parassimptico, so constitudos por fibras dos nervos cardacos vagais torcicos, cervicais superiores e inferiores. O nervo cardaco vagal cervical superior formado fibras da regio cervical superior e caminham junto com o nervo simptico correspondente at o plexo cardaco. O nervo cardaco vagal inferior nasce do tero distal da regio cervical e une-se a fibras do nervo simptico mediano e vertebral e dirigem-se ao plexo cardaco. O nervo cardaco vagal torcico nasce de fibras do nervo vagal torcico e dirigem-se ao plexo cardaco. Ao contrrio dos gnglios simpticos que esto distantes do corao os gnglios parassimptico esto no plexo cardaco ou mesmo no prprio rgo. As fibras ps-ganglionares vagais atingem o miocrdio prximo ao n sinusal, n AV e feixe comum, no se estendendo as demais regies do corao e liberando acetilcolina que reduz a freqncia cardaca. Os centros primrios nervosos que regulam o corao situam-se no assoalho do quarto ventrculo, no bulbo, com inibio fisiolgica recproca. O hipotlamo e o sistema lmbico tambm participam no controle do dbito cardaco, provavelmente compensando os efeitos da lei de Frank-Starling. Perifericamente, os baroreceptores localizados no seio coronrio e na aorta ascendente so sensveis aos processos de distenso, cujas fibras aferentes dos IX e X pares cranianos emitem informaes aos centros bulbares. O aumento da presso sangnea determina reflexamente a reduo da freqncia cardaca, tambm conhecido como fenmeno de Bainbridge.
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6. O CORAO DESNERVADO O corao transplantado tem sua inervao simptica e parassimptica totalmente interrompida, criando-se um estado de total desnervao. A perda da inervao aferente responsvel pela ocorrncia de angina silenciosa, to freqente nos pacientes que desenvolvem doena vascular do enxerto aps o transplante, mesmo na presena de severa coronariopatia obstrutiva, o que dificulta o seu diagnstico clnico. A desnervao aferente e eferente modifica a homeostase neurohormonal normal. A interrupo das fibras aferentes altera a regulao do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com liberao crnica da atividade simptica sobre esse sistema e favorecendo a reteno hdrica. Aps o transplante instala-se um estado de volume expandido com aumento do volume sangneo total(19). Observa-se tambm resposta diurtica e natriurtica dbil aps expanses da volemia. A reduo do efeito inibitrio vagal sobre o sistema simptico pode potencializar a tendncia hipertenso aps o transplante, que agravada pela ciclosporina. A inervao cardaca aferente tem participao na homeostase do volume circulatrio, atravs de receptores sensoriais localizados predominantemente nos ventrculos e, em menor quantidade, nos trios e pulmes. Esses receptores sensoriais cardacos utilizam as fibras vagais aferentes para exercerem sua ao reflexa sobre o tnus simptico no corao e na circulao perifrica. Os parmetros de enchimento cardaco esto alterados e a abolio da variao normal diurna sobre a presso arterial. Assim, a reduo na presso de enchimento ou no volume ventricular diminui a atividade desses receptores sensoriais com conseqente inibio da atividade vagal e estimulao do sistema nervoso simptico. No corao transplantado existe ausncia desse arco reflexo com reduo da resistncia vascular perifrica e lentido reflexa para redues abruptas da presso no trio direito. A parada total da atuao direta do sistema nervoso autnomo sobre a freqncia cardaca promove a ausncia da sua modificao conforme a respirao, diante das manobras de Valsava, com a massagem do seio carotdeo ou ao da atropina. Portanto, a atropina no deve ser utilizada no transplante cardaco, pois, no modifica a freqncia cardaca nas bradicardias, bloqueios ou mesmo na assistolia. A eliminao da atividade vagal sobre o corao predispe a ao de catecolaminas endgenas e ao aumento da freqncia cardaca em repouso, todavia, com menor variao durante o dia em relao ao normal. Da mesma forma, a variao da freqncia observada normalmente durante o sono no ocorre com
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o corao desnervado. As respostas centrais de modificaes rpidas da freqncia cardaca durante o exerccio, hipovolemias ou vasodilatao tambm esto ausentes. A reinervao tem sido discutida e apontada de forma evidente em alguns pacientes aps o transplante. Esses achados sugerem que a reinervao possa incluir o retorno da atividade neural simptica da freqncia cardaca, contratilidade ventricular e modulao do tnus vasomotor arterial. Talvez a melhor evidncia clnica da reinervao o aparecimento de angina de peito observada durante episdios de isquemia. A tiramina administrada por via endovenosa promove prximo as terminaes simpticas a liberao de norepinefrina. A concentrao de norepinefrina pode ser medida no plasma, no seio coronrio e na aorta ascendente, antes e aps a administrao de tiramina. O aumento no gradiente da concentrao de norepinefrina indicativo de reinervao simptica. WILSON et al.(20), em 1992, aplicando o teste da tiramina, descreveram a reinervao simptica em cerca de 70% dos pacientes aps o um ano de transplante cardaco e em 80% aps cinco anos. STARK et al.(21), em 1991, observaram angina de peito aps o transplante em pacientes com coronariopatia e com teste de tiramina positivo. A reinervao simptica tem sido demonstrada tambm pela determinao de catecolaminas em terminaes nervosas no miocrdio e pela variao do intervalo RR modulado pelos baroreceptores carotdeos. A reinervao do n sinusal e dos ventrculos no ocorre uniformemente, onde se tem observado que 50% dos pacientes demonstram inervao do ventrculo esquerdo e do n sinusal, 20% somente do ventrculo esquerdo e 20% somente do n sinusal. A reinervao parassimptica tambm ocorre e tem sido evidenciada pela inibio da atropina na variao de freqncia induzida pela estimulao de baroreceptores. A reinervao vagal tem sido documentada, porm, em propores menores do que a simptica. 7. FUNO HEMODINMICA O desempenho hemodinmico adequado do corao transplantado talvez seja o fato indicativo mais marcante de sucesso aps o transplante e diferentes fatores concorrem para o ajuste do enxerto ao receptor. O conhecimento da fisiologia do corao transplantado e o reconhecimento precoce das complicaes geradas pelos imunossupressores so fundamentais na conduo adequada dos pacientes aps o transplante. A hipotenso arterial habitualmente encontrada nos doadores resulta
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da desorganizao fisiolgica que se instala em conseqncia da morte enceflica e interfere diretamente na qualidade do enxerto. A perda do tnus vasomotor, a liberao inadequada das catecolaminas endgenas e a hipovolemia, agravada pela poliria, exercem papel negativo na microcirculao do enxerto. Assim sendo, a hipotenso arterial prolongada, por perodos superiores a 12-24 horas, ou o uso de frmacos vasoativos em altas doses, por igual perodo, so fatores de excluso de doadores, por comprometerem a funo miocrdica. A desnervao do corao acompanhada da depleo das catecolaminas do miocrdio, porm, a contratilidade intrnseca do msculo permanece inalterada. Observaes semelhantes tm sido constatadas em preparaes isoladas de msculo papilar. Na ausncia de rejeio ou vasculopatia do enxerto a funo miocrdica permanece preservada por longo tempo, com funo sistlica semelhante aos indivduos normais. A anlise do perfil hemodinmico aps o transplante cardaco permite distinguir dois perodos distintos: fase imediata, onde predominam as disfunes mecnicas pela adaptao do rgo ao novo territrio vascular; e a fase tardia, caracteriza-se pela ao dos imunossupressores e dos episdios de rejeio(22). 7.1. Fase Imediata
Aps o transplante, o corao sofre invariavelmente reduo dos ndices hemodinmicos em repouso, a recuperao progressiva e a normalizao ocorre em 3 a 4 dias. As alteraes na contratilidade ventricular associam-se ao edema celular, manifestando-se mais intensamente na reduo do ndice sistlico. Estudos realizados por STINSON et al.(23) confirmaram, experimental e clinicamente, esse padro evolutivo. A isquemia celular durante o transporte do rgo exerce efeito negativo na disfuno miocrdica, contudo, outros fatores devem participar na depresso miocrdica. Transplantes realizados com isquemia de at quatro horas so bem tolerados, devendo-se evitar perodos maiores devido ao aumento da mortalidade imediata. Outros itens so igualmente importantes na anlise da contratilidade ventricular, merecendo especial ateno: as condies morfofuncionais do corao doador no momento da cardiectomia, o mtodo de preservao miocrdica empregada, a tcnica operatria empregada, a supresso aguda da inervao simptica, a adaptao do rgo ao novo territrio vascular e, principalmente, a resistncia vascular pulmonar elevada do receptor.
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No ps-operatrio a monitorizao hemodinmica invasiva dos parmetros vitais imprescindvel e deve ser complementada com o auxlio do cateter de Swan-Ganz, colocado por puno percutnea em uma das veias jugulares ou subclvias, em geral esquerda. Este ltimo cuidado importante para preservar a veia jugular direita, que a via de acesso preferencial na realizao das bipsias endomiocrdicas. A partir dos parmetros vitais pode-se, ento, determinar as funes derivadas pelas frmulas classicamente conhecidas e apresentadas no Quadro 2.
Frmulas VS = DC / FC IS = VS / SC IC = DC / SC RVP = (PAMP PCP) . 80 / DC RVS = (PAM PAD) . 80 / DC GTP = (PAMP PCP) TSVD = VS . (PMAP PAD) . 0,0136 TSVE = VS . (PAM PCP) . 0,0136 DCAV = 1,34 . Hb . (Sat.a O2 Sat.vO2) MVO2 = IC . DCAV . 10
Quadro 2 Principais parmetros empregados na Monitorizao Hemodinmica do Transplante Cardaco

Valores Normais 60 - 70 ml/bat 35 - 45 ml/bat.m2 2,5 - 3,5 ml/min.m2 80 - 120 dinas.seg.cm-5 900 - 1200 dinas.seg.cm-5 5 - 10mmHg 8 - 12 g/m2.bat 51 - 61 g/m2.bat 3,5 - 5,5 vol.% 87,5 - 157,5 ml/min
VSVolume Sistlico, IS-ndice Sistlico, IC-ndice Cardaco, RVP-Resistncia Vascular Pulmonar, RVS-Resistncia Vascular Sistmica, GTP-Gradiente trans-pulmonar, TSVD-Trabalho Sistlico do Ventrculo Direito, TSVE-Trabalho Sistlico do Ventrculo Esquerdo, bat-batimento, DCAV-Diferena do Contedo Arteriovenoso de Oxignio, Sat.a O2-Saturao Arterial de Oxignio, Sat.v O2-Saturao Venosa O2 de Oxignio, Hb-Hemoglobina, vol-Volume, MVO2-Consumo de Oxignio do Miocrdio, PAMP-Presso Arterial Mdia Pulmonar, .PCP-Presso Capilar Pulmonar, PAM-Presso Arterial Mdia e PAD-Presso trio Direito.
A determinao seriada destes parmetros primordial na anlise evolutiva dos pacientes e na administrao de frmacos vasoativos. Por outro lado, o controle das modificaes anatmicas do enxerto e da contratilidade ventricular so melhores observadas pela ecocardiografia bidimensional seriada. Na Figura 5-A encontram-se expressos o comportamento das variveis hemodinmicas no perodo imediato ao transplante, onde se pode notar tendncia taquicardia para compensar a depresso do volume sistlico e preservar o dbito cardaco adequado. Os frmacos inotrpicos (Dopamina, Dobutamina ou Isoprenalina) so utilizados de rotina no perodo imediato para auxiliarem na estabilizao da presso arterial e na adaptao do corao desnervado. Aps o transplante, as resistncias vasculares normalizam-se precocemente, devido melhora do padro hemodinmico. A resistncia
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vascular pulmonar elevada, mesmo que transitria, pode desadaptar agudamente o ventrculo direito do enxerto, que muitas vezes no suficientemente hipertrfico para vencer esse obstculo. O ventrculo direito do enxerto a cmara que sofre maior impacto e a sua falncia reduz o dbito cardaco e predispe disfuno do ventrculo esquerdo, colocando em risco a perda total do enxerto. A anlise comparativa da contratilidade ventricular (Figura 5-B), pelo ndice de trabalho sistlico, demonstra a maior dificuldade de adaptao do ventrculo direito em relao ao esquerdo, justificando o porque da normalizao mais precoce da resistncia vascular sistmica e da presso capilar pulmonar em relao resistncia vascular pulmonar e a presso em trio direito. Desta forma, mais importante do que a idade, o estado hemodinmico pr-operatrio e a etiologia da cardiomiopatia no sucesso do transplante o estado morfofuncional do leito vascular pulmonar.
Nos primeiros dias que se seguem ao transplante nota-se que as presses em

Figura 5 A - Na fase de adaptao imediata o ndice sistlico apresenta reduo de cerca de 50% e a manuteno do ndice cardaco garantido pelo aumento da freqncia cardaca. B Comportamento da Presso Capilar Pulmonar (PCP), Presso no trio Direito (PAD), ndice do Trabalho Sistlico do Ventrculo Direito (ITSVD) e do Ventrculo Esquerdo (ITSVE) no receptor (R), doador (D) e nos dias subseqentes ao transplante, podendo-se notar a manuteno das presses elevadas nos trios e a adaptao mais precoce do VE em relao ao VD, onde as linhas tracejadas representam os valores normais.
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trio esquerdo e direito encontram-se aumentadas (Figura 5-B), refletindo diminuio da complacncia diastlica. Esta anormalidade geralmente reversvel e nos poucos casos que persiste a disfuno secundria a leso sofrida pelo enxerto, despropores entre o tamanho do doador e o receptor ou coraes doadores grandes colocados em cavidades pericrdicas relativamente pequenas. A anlise ecocardiogrfica seriada no ps-operatrio demonstra um padro sugestivo de restrio miocrdica fisiolgica, que se normaliza nos dias subseqentes. Tem-se questionado o valor da resistncia vascular pulmonar como parmetro predititivo de sobrevida ps-operatria, assim sendo, outros ndices tm sido testados na avaliao pr-operatria dos pacientes. Deve-se destacar a determinao do gradiente transpulmonar e da presso crtica de abertura da artria pulmonar. A incidncia de baixo dbito no ps-operatrio (IC<2,0ml/min.m2) mantm relao direta com a hiperreatividade vascular pulmonar, caracterizando a importncia desse fator na evoluo hemodinmica imediata. O uso de frmacos vasodilatadores, com ao no territrio pulmonar, apresenta efeito benfico pela diminuio da pscarga do ventrculo direito. Tem-se ressaltado a superioridade dos efeitos hemodinmicos da prostaciclina em relao ao nitroprussiato e deste em relao nitroglicerina, porm, tem-se reservado aquele primeiro frmaco aos casos graves e de mais difcil controle. Rotineiramente, tem-se associado infuso contnua dos inotrpicos e vasodilatadores, durante a circulao extracorprea logo aps a reperfuso miocrdica e mantida at a completa adaptao do enxerto. O manuseio na infuso destes frmacos tem sido orientado em funo do padro hemodinmico evolutivo e o Quadro 3 apresenta de forma resumida a orientao adotada na presena de disfuno precoce do enxerto. Alguns pacientes cursam aps o transplante com vasodilatao perifrica acentuada, com valores de resistncia vascular sistmica inferior 500dinas.seg.cm-5 e com dbito cardaco normal ou elevado. Possivelmente, este estado clnico seja secundrio liberao de substncias vasoativas durante a circulao extracorprea, sendo benfico o uso de nor-adrenalina para corrigir este distrbio. O aparecimento de baixo dbito cardaco associado hipotenso arterial altamente mrbido, em conseqncia da hipoperfuso sistmica e exige terapia mais agressiva com a introduo de estimulantes de receptores alfa e beta. O controle deste estado torna-se mais difcil quando o enxerto
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Quadro 3 Orientao nas Disfunes Ventriculares * Excluir hipoxemia, acidose e causas de origem mecnica, como pneumotrax, tamponamento e outras. ** Realizar bipsia miocrdica sempre que houver suspeita de rejeio hiperaguda.
Disfuno do Ventrculo Direito

1 Se a RVP estiver normal ou prxima do normal deve-se adicionar ou aumentar inotrpicos para . melhorar o desempenho do VD e aumentar a volemia. Se a RVP estiver aumentada deve-se adicionar inotrpicos pela linha do trio esquerdo e vasodilatadores pulmonares pela linha do trio direito. Se as orientaes 1 e 2 falharem, instalar assistncia circulatria mecnica direita.
2. 3.
Disfuno do Ventrculo Esquerdo

4. 5. 6. Se a PAM<60mmHg e PCP<18mmHg deve-se aumentar a volemia e adicionar ou aumentar inotrpicos para melhorar o desempenho do VE. Se a PAM<60mmHg e PCP>18mmHg deve-se aumentar inotrpicos pela linha do trio esquerdo. Se as orientaes 4 e 5 falharem, instalar assistncia circulatria mecnica esquerda. Presso de Capilar Pulmonar e VE-Ventrculo Esquerdo.
RVP-Resistncia Vascular Pulmonar e VD-Ventrculo Direito, PAM- Presso Arterial Mdia, PCP-
marcado por tempo prolongado de anxia ou com preservao inadequada. A hipertenso arterial aumenta a resistncia vascular sistmica, o trabalho sistlico do ventrculo esquerdo e eleva, indesejavelmente, o consumo de oxignio do miocrdio em recuperao. O nitroprussiato de sdio o vasodilatador de escolha, posteriormente, recomenda-se a introduo de outros frmacos, tais como, hidralazina, prasosin ou inibidores da enzima de converso(24.25). O uso de balo intra-artico deve ser considerado, em virtude do seu importante papel no aumento da perfuso miocrdica e na reduo do trabalho cardaco. Se houver predomnio de disfuno direita, refratria ao tratamento clnico e o emprego da assistncia circulatria direita com bomba centrfuga no deve ser postergado. A assistncia biventricular estar reservada s disfunes com comprometimento de ambas as cmaras ventriculares e o retransplante agudo no deve deixar de ser considerado. A durao e a intensidade desta terapia dependero do dano sofrido pelo corao e da sua possibilidade de recuperao. 7.2. Fase Tardia
Vencida a fase de adaptao imediata, o enxerto passa a sofrer ao dos fatores vasomotores das rejeies e da imunossupresso. Os imunossupressores interferem negativamente na evoluo hemodinmica
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do enxerto pela predisposio hipertenso arterial e a hipertrofia miocrdica. A doena vascular do enxerto outra manifestao que corre por conta da agresso imunolgica crnica ao endotlio, produzindo vasculite generalizada com obstruo progressiva dos vasos. A coronariopatia do enxerto, ao contrrio da doena aterosclertica, acomete difusamente leito coronariano, com espessamento da camada mdia e, conseqentemente, os vasos de menor calibre exibem a doena mais precocemente. Os pacientes que desenvolvem a doena vascular do enxerto de forma mais grave tero o desempenho funcional do rgo comprometido mais precocemente, porm, de forma varivel. Os pacientes peditricos no so poupados desse processo, pois, trata-se fundamentalmente de uma resposta imunolgica ao enxerto. Todavia, estudos experimentais e clnicos com longos perodos de observao tm demonstrado que a maioria dos pacientes apresenta conservao das funes hemodinmicas do corao transplantado. A aterosclerose precoce ocorre em graus variveis, onde cerca de 25% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento aps um ano de transplante e poucos esto livres aps o fim do terceiro ano. O mecanismo intrnseco da etiopatogenia desconhecido. No entanto, admite-se que as alteraes anatmicas tenham incio com uma agresso lenta e contnua da ntima dos vasos, seguida de agregao plaquetria e obstruo da artria. Discute-se a participao da hiperlipidemia e dos anticorpos citotxicos contra linfcitos B, unindo-se em reao cruzada com clulas endoteliais do doador. PETROSSIAN(26) encontrou 14% de obstruo coronria na presena de anticorpos citotxicos e 2% na sua ausncia. Essa mesma associao ocorreu com a mortalidade, sendo, 33% na presena e 7% na ausncia dos referidos anticorpos citotxicos. A obstruo dos ramos epicrdicos e intramiocrdicos provoca necroses focais mltiplas, deprimindo a funo do rgo. A evoluo da enfermidade manifesta-se com infarto silencioso no corao desnervado e at morte sbita. A cinecoronariografia o mtodo melhor controle dessa complicao, apesar de que outros mtodos no invasivos esto sob avaliao. As medidas preventivas so discutveis, incluindo: controle da hiperlipidemia, doadores jovens, uso de antiagregantes plaquetrios e controle da hipertenso arterial. Em estudo controlado, OLIVARI(27) encontrou aterosclerose no enxerto em 5% no primeiro ano, 24% no segundo e 44% no terceiro ano de evoluo ps-transplante com esquema trplice de imunossupresso. No se tem observando correlao entre incidncia da obstruo coronria e tipagem HLA, sexo, idade, diabetes, colesterolemia e tabagismo. Verificaes semelhantes so observadas em pacientes peditricos submetidos ao
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transplante por hipoplasia de ventrculo esquerdo. A Tabela 2 apresenta a evoluo hemodinmica de cinco anos de seguimento aps o primeiro ano de transplante cardaco. As determinaes hemodinmicas anuais foram obtidas por cateterismo cardaco completo e as demais durante as bipsias endomiocrdicas de rotina. As diferenas entre as diferentes determinaes das variveis apresentadas so menos pronunciadas, considerando-se que os principais mecanismos de adaptao ocorrem nos primeiros meses aps o transplante. Nota-se que a resistncia vascular pulmonar mantm-se normal aps o transplante, enquanto a resistncia vascular sistmica aumenta progressivamente a partir do terceiro ms, acompanhando a hipertenso arterial que se instala. A hipertenso tem acometido mais de 69% dos pacientes em conseqncia dos efeitos nefrotxicos da ciclosporina. O mecanismo de ao da ciclosporina na hipertenso discutvel. Sabe-se que dose dependente e reversvel. A atividade da renina e os nveis das catecolaminas endgenas esto normais nos pacientes em uso de ciclosporina. O comportamento do ndice de massa do ventrculo esquerdo (IMVE) e da relao volume massa do ventrculo esquerdo (RVMVE) aumentam gradativamente caracterizando a hipertrofia sofrida pelo enxerto como mecanismo de adaptao, entre outros fatores, desnervao e a hipertenso(28).
Tabela 2 Comportamento Hemodinmico do Corao Transplantado em longo prazo (*) 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5 Ano PAM mmHg PSAP mmHg PCP - mmHg Pd2VE mmHg IC - ml/min.m2 VS - ml IS - ml/bat.m2 RVS - dinas.seg.cm-5 RVP - dinas.seg.cm-5 ITSVE - g.m.m2 FEeco EDS cm IMVE - g/m2 RVMVE - ml/g 130,6 25,6 10,3 12,9 3,00 79,0 34,31 1877,4 96,2 56,60 0,74 1,05 119,3 0,51 130,2 27,8 10,9 12,8 2,74 82,8 32,26 2073,9 133,9 53,18 0,72 1,05 121,5 0,53 124,2 27,5 10,3 11,3 2,58 78,7 30,27 2112,6 138,4 46,88 0,68 1,11 130,2 0,50 125,9 28,2 10,7 14,2 2,60 85,2 31,39 2074,2 132,5 50,23 0,70 1,10 138,8 0,53 118,0 27,5 12,4 13,9 2,58 76,1 30,84 1884,2 123,0 47,05 0,71 1,16 136,3 0,46
(*) Valores mdios das variveis analisadas. PAM-Presso Arterial Mdia, PSAP-Presso Sistlica da Artria pulmonar, PCP-Presso Capilar Pulmonar, Pd2VE- Presso diastlica final do Ventrculo Esquerdo, IC-ndice Cardaco, VS-Volume Sistlico, IS-ndice sistlico, RVP-Resistncia Vascular Pulmonar, ITSVE_ndice do Trabalho Sistlico do Ventrculo Esquerdo, FEeco-Frao de Ejeo pela ecocardiografia, EDS-Espessura Diastlica do Septo, IMVE-ndice de Massa do Ventrculo esquerdo
e RVMVE-Relao Volume Massa do Ventrculo Esquerdo.
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A ciclosporina no diminuiu a freqncia das rejeies, mas diminuiu a morbidade dos processos pela reduo do edema intersticial menor disfuno do enxerto. A bipsia endomiocrdica passou, ento, assumir destaque especial no diagnstico da rejeio pela escassez de sinais clnicos e a carncia de disfuno ventricular. A anlise do comportamento hemodinmico evolutivo demonstra que os episdios de rejeio, desde que prontamente diagnosticados e tratados, pouco interferem funo do enxerto. 7.3. Resposta Hemodinmica ao Exerccio Fsico O corao normalmente inervado eleva o seu dbito no exerccio pelo aumento significativo da freqncia cardaca, com ou sem aumento do volume sistlico, e na ausncia de rejeio, coronariopatia ou formas graves de disfuno diastlica os exerccios fsicos so bem tolerados. Aqueles pacientes que realizam condicionamento fsico de forma regular conseguem praticar esportes normalmente, porm, apresentam capacidade fsica inferior a dos atletas normais. No transplante ocorre limitao da capacidade cardaca mxima durante o exerccio e os principais fatores envolvidos encontram-se expressos no Quadro 4.
Quadro 4 Fatores que interferem na Capacidade Cardaca do Enxerto ao Exerccio
Fatores que reduzem o pico aumento do dbito cardaco no exerccio

Retardo no aumento da freqncia cardaca no exerccio. Desproporo entre a freqncia cardaca e o retorno venoso. Aumento exagerado das presses de enchimento intracardacas durante os exerccios, caracterizando a disfuno diastlica. Reduo da reserva sistlica. Reduo da reserva de fluxo coronrio.
Fatores que aumentam o dbito cardaco no exerccio
O aumento do retorno venoso durante a fase inicial do exerccio que aumenta a presso de enchimento ventricular e o aumenta a fora de contrao miocrdica (Lei de FrankStarling). Aumento das catecolaminas circulantes pela adrenal produzindo aumento da freqncia cardaca e inotropismo. O aumento da freqncia auxilia no aumento do dbito cardaco. O aumento da fora de contrao auxilia no aumento do dbito cardaco. A liberao de peptdeo atrial natriurtico promove vasodilatao com reduo da resistncia vascular perifrica.
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O corao desnervado apresenta peculiaridades na resposta hemodinmica durante o exerccio fsico, em relao ao indivduo normal. A freqncia cardaca do enxerto em repouso normalmente maior do que no indivduo normal. Com a desnervao ocorre reduo da densidade de receptores beta-adrenrgicos no miocrdio, tornando-o mais sensvel s catecolaminas circulantes. Porm, tem-se observado que pacientes que realizam regularmente exerccios fsico apresentam reduo na freqncia cardaca de repouso. A integrao entre os mecanismos cardacos e perifricos apresenta padro anormal de resposta ao esforo. A ausncia da inervao parassimptica eleva a freqncia cardaca de repouso, porm, no exerccio existe um retardo no aumento da freqncia cardaca em relao aos indivduos normais. O aumento de dbito cardaco na fase inicial do esforo ocorre por aumento do retorno venoso e maior distenso das fibras cardacas, obedecendo lei de FRANK-STARLING. A manuteno do exerccio promove a elevao das taxas de catecolaminas plasmticas, aumentando a freqncia e a contratilidade cardaca, porm, ambos com taxas inferiores quelas encontradas em indivduos normais. O aumento da freqncia ocorre mais tardiamente no exerccio e a sua recuperao, tambm, mais lenta (Figura 6).
Figura 6 Comportamento da freqncia cardaca do corao desnervado em relao ao normal quando submetido ao exerccio controlado. Nota-se que a freqncia cardaca de repouso do corao desnervado maior. Durante o exerccio o pico mximo da freqncia menor, assim como, a sua ascenso e declnio esto lentificados.
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As presses de enchimento intracardaco so superiores aquelas encontradas normalmente, caracterizando um padro de disfuno diastlica(29,30). O volume sistlico aumenta em funo do aumento da pr-carga e intensificase com a manuteno exerccio (Figura 7). O resultado final da resposta similar, porm obedecendo a um padro fisiolgico diferente.
Figura 7 Representao esquemtica dos mecanismos fisiolgicos envolvidos na adaptao do corao desnervado durante o exerccio.
A resposta ao exerccio pode estar limitada pela participao de co-morbidades pr-existentes ao transplante. A despeito da melhora da capacidade funcional pulmonar aps o transplante com aumento da capacidade vital, fora expiratria e capacidade de difuso, estes parmetros encontram-se deprimidos em relao aos indivduos normais. O dbito cardaco no difere significativamente durante o exerccio entre os indivduos, porm, as determinaes dos gases e pH sangneo esto deprimidas nos pacientes com transplante. A hipoxemia relativa secundaria a disfuno pulmonar limita a capacidade ao exerccio aps o transplante cardaco. Pacientes que se encontravam debilitados fisicamente com perda da massa muscular pela insuficincia cardaca avanada tero sua capacidade limitada ao exerccio aps o transplante, com recuperao gradativa at o seu total restabelecimento.
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7.4. Relao entre o Tamanho Doador e Receptor A orientao tradicional recomenda a utilizao de coraes provenientes de doadores com peso no inferior a 20% do receptor, com risco de disfuno do enxerto no ps-operatrio imediato, principalmente naqueles pacientes com resistncia pulmonar elevada. Todavia, o assunto discutvel e existem relatos isolados de transplantes com sucesso da utilizao de doadores com baixo peso. Quando os receptores so grandes e apresentam peso superior a 100-120Kg tem-se empregado coraes de doadores masculinos com peso 70-80Kg. Os coraes doadores provenientes de mulheres devem ser utilizados em receptores com peso igual ou inferior, pois, proporcionalmente os coraes femininos so menos desenvolvidos que os dos homens. O Registro Internacional da Sociedade de Transplante identifica que receptores grandes e a desproporo entre o peso do doador e receptor so fatores preditivos de mau prognstico de sobrevida. Nos pacientes peditricos a possibilidade maior do emprego de doadores com maior peso que o receptor, porm, deve-se ter especial ateno pela dificuldade no fechamento do esterno, predisposio ao desenvolvimento de atelectasias ou compresso de estruturas vasculares. Tem-se observado tambm que o enxerto cresce com o desenvolvimento da criana.
8. ELETROFISIOLOGIA DO CORAO TRANSPLANTADO A eletrocardiografia a forma mais simples de acompanhamento do ritmo cardaco e foi tambm o primeiro mtodo de controle de rejeio na era pr-ciclosporina, pela reduo da voltagem do complexo QRS. O edema do miocrdio encontra-se atenuado na presena de ciclosporina e, portanto, determina menor variao na amplitude dos complexos eletrocardiogrficos. Dessa forma, a biopsia endomiocrdica passou assumir papel de destaque. Deve-se enfatizar que as alteraes eletrocardiogrficas no ps-operatrio do transplante cardaco no guardam relao direta com a idade do doador, tempo de anxia ou o uso de frmacos vasoativos. No transplante cardaco pela tcnica clssica (Figura 1) pode-se observar no eletrocardiograma a presena de duas ondas P , onde uma delas no est associada ao complexo QRS, refere-se ao n sinusal do receptor, e a outra seguida do complexo QRS, a do doador. Ao contrrio, na tcnica bicaval (Figura 2) o eletrocardiograma normalmente exibe
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complexo QRS regular. O corao transplantado exibe, via de regra, ritmo sinusal ou juncional. As taquiarritmias supraventriculares so as arritmias mais freqentes aps o transplante, em geral associadas aos episdios de rejeio, muito embora, a fibrilao atrial e o flutter possam ocorrer na sua ausncia(31,32). As arritmias ventriculares so menos freqentes e geralmente esto associadas aos distrbios metablicos, como: hipopotassemia, hipomagnesemia, acidose ou hipotermia. O desempenho do n sinusal depende, entre outros fatores, do estado eletrofisiolgico intrnseco do n sinusal, da conduo sinoatrial e de fatores extrnsecos, como a atuao do sistema nervoso autnomo. A disfuno do n sinusal no infreqente no corao transplantado e tem como fatores determinantes as injrias sofridas pelo enxerto, o tempo de anxia, traumatismo cirrgico, distoro do trio, leso da artria do n sinusal, distrbios metablicos e, mais tardiamente, aos episdios de rejeio. A disfuno do n sinusal freqente no ps-operatrio do transplante, acometendo cerca de 20% dos pacientes com arritmias supraventriculares. A disfuno precoce do n sinusal geralmente reversvel, regredindo com a reduo do edema local e com a correo dos distrbios eletrolticos. Esse distrbio representa a principal causa de bradiarritmia na fase imediata de adaptao do enxerto, seguindo-se os distrbios da conduo atrioventricular. A presena de bradicardia persistente no ps-operatrio com freqncia cardaca inferior a 70 batimentos/minuto indicativo de disfuno prolongada do n sinusal. Pacientes que fazem uso crnico de amiodarona no pr-operatrio podem cursar aps o transplante com bradicardia, porm, totalmente reversvel. O corao desnervado apresenta menor capacidade de acionar mecanismo de escape de reas inferiores na presena de bradicardias, conferindo a esta entidade maior risco. A disfuno do n sinusal pode estar associada de forma no evidente a casos de morte sbita no ps-operatrio de transplante sem outras causas aparente e na ausncia de coronariopatia. Em pacientes submetidos ao transplante cardaco que apresentam quadro de sincope ou pr-sincope, na ausncia de coronariopatia, tem-se recomendado o implante de marcapasso, mesmo sem a confirmao documentada de disfuno do n sinusal. A estimulao cardaca artificial temporria deve ser aplicada no ps-operatrio imediato nos casos onde a bradicardia mais acentuada, porm, na sua persistncia indica-se o implante de marcapasso definitivo. As taquiarritmias supraventriculares so menos freqentes que as bradiarritmias e, em geral, esto associadas aos episdios de rejeio,
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muito embora, a fibrilao atrial e o flutter tambm possam ocorrer na sua ausncia. Os tempos da conduo atrioventricular no corao transplantado no so significativamente diferentes daqueles observados em pacientes normais, em repouso ou sob estimulao artificial. Os intervalos entre o trio e o feixe de His, assim como, feixe de His e ventrculo so semelhantes aos dos indivduos normais. A inervao autonmica exerce menor influncia no impulso eltrico no n trio ventricular, onde controle intrnseco exerce papel mais importante. Nos pacientes que cursam com bloqueio completo atrioventricular intermitente tem-se indicado a estimulao definitiva mais precoce, considerando-se a alta morbidade desta anomalia. Diferentes centros de transplante tm observado que cerca de 10% a 15% dos pacientes requerem o uso de marcapasso em alguma fase do ps-operatrio. Em nossa experincia 12,3% dos pacientes operados necessitaram de estimulao cardaca temporria e 3,5% de marcapasso definitivo. Nesta ltima situao tem-se dado preferncia estimulao do tipo DDDR, com o eletrodo atrial posicionado no trio do enxerto e o gerador instalado na regio subclvia esquerda. As arritmias ventriculares no corao transplantados so menos freqentes que as bradicardias, sugerindo que a desnervao parece exercer no ventrculo efeito antiarritmico e geralmente esse tipo de arritmia est associada aos distrbios metablicos, como: hipopotassemia, hipomagnesemia, acidose ou hipotermia. Durante a ocorrncia de arritmias malignas imperativo a realizao de biopsia endomiocrdica para excluir a possibilidade de rejeio aguda. Nos pacientes com longa evoluo de transplante que desenvolvem arritmias ventriculares sem causa evidente, deve-se excluir a presena de rejeio ou coronariopatia como fatores etiolgicos dos eventos. 9. ALTERAES ENDCRINAS
O corao ao lado de ser um rgo estritamente muscular apresenta produo hormonal. O peptdeo atrial natriurtico (ANP) produzido, estocado e liberado pelo trio direito em resposta ao estiramento dos cardiomicitos. O peptdeo natriurtico cerebral (BNP) estocado e liberado pelos ventrculos com o estiramento das fibras em resposta ao aumento da presso ou volume ventricular. Esses hormnios participam na homeostase do sdio e gua, inibindo a secreo da aldosterona e da vasopressina e, conseqentemente, aumentado a excreo de sdio e
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gua em estado de hipervolemia. Concomitantemente, esses hormnios participam na vasodilatao arterial. Aps o transplante ocorre aumento dos valores de ANP , possivelmente, em resposta ao aumento volume circulante. A hipertrofia ventricular que se instala aps o transplante parece exercer papel estimulante pela distenso das fibras musculares do corao. Durante o exerccio ocorre aumento tambm das taxas de ANP , indicando a habilidade de resposta na liberao do hormnio aps o transplante(33,34). A ciclosporina induz ao aparecimento de hipertenso arterial sistmica e parece que endotelina contribui de forma varivel no desenvolvimento dessa complicao. A endotelina produzida pelas clulas musculares dos vasos e exerce atividade vasoconstritora e ao miognica. A endotelina um peptdeo multifuncional e exerce uma atividade pleiotrfica, incluindo vasoconstrio venosa e arterial, efeito inotrpico e cronotrpico cardaco, exerce papel no crescimento das clulas musculares dos vasos, fibroblastos e cardiomicitos. A endotelina um potente vasoconstritor sendo liberada em resposta a diferentes citocinas inflamatrias aps o transplante cardaco, durante os episdios de rejeio, muito embora, esteja mais relacionada a injuria isqumica e vasculopatia. Os valores de endotelina encontramse elevados na insuficincia cardaca e melhoram com o emprego de assistncia ventricular mecnica e aps o transplante.
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Captulo
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FISIOLOGIA APLICADA DA COAGULAO E ANTICOAGULAO SANGUNEA

Otoni Moreira Gomes
Nos ltimos anos, acentuou-se a evidncia do benefcio do uso de anticoagulantes e antiplaquetrios no tratamento e preveno de acidentes trombo-emblicos. O uso dessas drogas, entretanto, ainda representa risco real de morbi-mortalidade agregada doena que se deseja prevenir ou tratar, sendo fundamental a compreenso dos recursos disponveis para acompanhamento dos efeitos e limites de segurana a serem respeitados. Esto indicadas nas seguintes circunstncias: Preveno da trombose venosa profunda; da extenso da trombose venosa ou arterial; da recidiva da embolia pulmonar; preveno da trombose e embolia em paciente com fibrilao atrial; preveno da trombose em prteses valvares cardacas, principalmente nas mecnicas e anticoagulao para circulao extracorprea, sendo que a heparina tambm utilizada na angina instvel.(1-3) De incio, muito importante considerar que os fenmenos trombticos no leito vascular venoso apresentam bases fisiopatolgicas diferentes das atuantes no leito arterial, ou seja: A trombose venosa depende mais da ativao dos fatores de coagulao existentes no plasma, enquanto que a trombose arterial depende muito mais dos fenmenos inerentes ativao plaquetria. A primeira condio, est ligada menor velocidade do fluxo no leito venoso. J no leito arterial, quando a coagulao ativada num determinado ponto, a trombina formada rapidamente deslocada daquele local e diluda na circulao, pela presso e fluxo arteriais maiores. O fluxo venoso mais lento, propicia a formao de um crculo vicioso, em que a trombina formada ativa a formao de novo cogulo naquele mesmo
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local. No leito vascular arterial as plaquetas exercem papel preponderante, porque sendo muito pequenas (2 de dimetro) e mais leves do que as hemcias, viajam na periferia da corrente de fluxo, em contato ntimo com o endotlio. Quando existe qualquer leso endotelial, as plaquetas ali se aderem e em seguida se agregam. O trombo plaquetrio, ento libera substncias pr-coagulantes que garantem a produo local de trombina e o crescimento adicional do cogulo. Nesta viso inicial, objetiva, fica j em destaque o fato de que drogas anticoagulantes so mais efetivas no tromboembolismo venoso, enquanto que os antiplaquetrios tem melhor indicao na trombose arterial. O fenmeno de hemostasia apresenta duas fases principais: fase vascular e fase plasmtica. Na fase vascular tem ao principal as plaquetas. Na fase plasmtica preponderam os fatores de coagulao.
HEMOSTASIA
FASE VASCULAR FASE PLASMTICA
PLAQUETAS FATORES DE COAGULAO
A ativao das plaquetas ocorre com os seguintes fenmenos fundamentais: (I) Adeso e Agregao, (II) Ativao da Coagulao e (III) Retrao de Cogulo O Fenmeno de Agregao Plaquetria compreende as seguintes fases principais: I - Metamorfose e Agregao Reversvel II - Reao de Liberao III - Agregao Irreversvel e Histognese
Pela metamorfose, as plaquetas perdem a geometria discoide e adquirem forma dendrtica, estelar, que aumenta a superfcie de contato para adeso e agregao entre elas. Nesta primeira fase, as plaquetas so capazes de se liberarem umas das outras e retornar forma primitiva, cessado o estmulo (Colgeno, adrenalina, trombina, toxina, etc.) Na reao de liberao, que segue a agregao reversvel , as plaquetas liberam, principalmente, ADP , ATP , Serotonina, Tromboxane A2, e
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Fator Plaquetrio 3, sendo que o ADP induz as transformaes de Agregao Irreversvel, quando as plaquetas perdem a identidade individual de suas membranas limitantes e transformam-se num sinccio, que de fato um novo tecido desnuclearizado, que reconstri as estruturas vasculares lesadas. O controle da ativao plaquetria, de primeira opo a aspirina - no havendo contra-indicao por lcera pptica ativa, sangramento, hemofilia, alergia ou intolerncia gstrica - pela vasta experincia acumulada, baixa toxicidade, baixo custo e disponibilidade. A dose inicial de 200 a 300 mg, por via oral, mastigada ou dissolvida , com manuteno de 100-200 mg dia. O clopidogrel (tienopiridnico), deve ser dado em substituio ou mesmo associado com a aspirina. A dose inicial de 300600 mg, por via oral, com manuteno de 75 mg/dia. Esto ganhando corpo de evidncia, os bloqueadores dos receptores plaquetrios da Glicoprotena IIb/IIIa: o tirofibano, na dose de 0,4 mcg/kg/min. em 30 min., mantido com 0,1mcg/kg/min., durante 48 a 96 horas; o abciximab dado na dose de 0,25mg/kg, em bolo, E.V, mantido com 0,125 mcg/kg/min (mximo de 10 mcg/min), durante 12 a 24 horas.(4-10) As fases de ativao plaquetria, possuem propriedades farmacolgicas especficas, por exemplo, o AAS no impede a adesividade, mas, por bloqueio da ciclo-oxigenase, impede a reao de liberao e a agregao irreversvel pelo ADP. O clopidogrel bloqueia a ao do ADP na induo da agregao irreversvel e os inibidores da Glicoproteina IIb/IIIa atuam na fase final de agregao. J o dipiridamol tem ao anti-adesiva que os outros no possuem. Contudo, ainda no existe evidncia suficiente para o uso associado dessas drogas, quer quanto aos benefcios, quer quanto toxicidade e complicaes interferindo na morbimortalidade. Existem variaes individuais muito amplas na intensidade de efeito de cada uma dessas drogas e s o controle da adesividade e agregao plaquetria, aos diferentes estmulos, pode, de fato, indicar qual o doente que est sendo protegido pela medicao. possvel que o custo introduzido pelo tratamento com novas drogas antiplaquetrias justifique, de modo mais convincente, o pagamento dos testes especficos para deteco de sua verdadeira utilidade. No desprezvel o fato de que 30% ou mais dos pacientes em uso de antiplaquetrio podem ser refratrios para a droga em uso, impondo os riscos de efeitos colaterais, custo e estresse psicolgico dirio de temor de omisso teraputica.(11-14) Os seguintes testes, por ordem de complexidade relativa permitem avaliao da funo plaquetria:
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1- Contagem de plaquetas: normal de 140.000 a 400.000 / mm3 de sangue 2- Teste de garroteamento venoso Consiste na insuflao do manquito do esfigmomanmetro, mantido durante cinco minutos com presso mdia, ou seja, entre valores de mxima e mnima, preservando-se o fluxo e pulso arteriais, mas bloqueando a drenagem venosa, o que produz um estresse tensional nas paredes dos capilares, provocando leses que normalmente so fechadas pelas plaquetas. Quando a adesividade plaquetria est deficiente, ocorre extravasamento de sangue, com formao de petquias e placas de equimose. O teste negativo, se dois minutos aps a desinsuflao no ocorrer formao de petquias ou aparecerem no mximo 5 (homens) a 10 (mulheres e crianas), numa rea de aproximadamente 2,5 cm de dimetro, situada 2 travs de dedos abaixo da prega do cotovlo. O teste no deve ser realizado se o paciente j apresentar petquias e placas de equimose no corpo. 3- Tempo de Sangramento Consiste na produo de ferimento mnimo, com lanceta, em polpa digital. Quando a atividade plaquetria normal o sangramento cessa entre dois e trs (mximo) minutos. 4- Retrao do Cogulo Consiste na observao do grau de retrao do cogulo formado, 60 min aps a coagulao, porque esta funo depende das plaquetas. Normalmente a retrao superior a 60% da superfcie do cogulo. Os estudos especficos de adesividade e agregao tem alcance maior no controle de funo plaquetria mas ainda no foram incorporados na rotina. Contudo, nenhum antiplaquetrio deveria ser usado sem esses controles principalmente os mais caros e nos doentes de maior risco. A Fase Plasmtica, ou de ativao dos fatores de coagulao e formao da fibrina, era explicada segundo esquema de ativao proposto por Barthels e Seegers, em 1969.(15) Aps 1974,(10) o esquema seguinte (Fig. 1) vem sendo adotado na literatura nacional e internacional, possivelmente, porque facilita no s a compreenso dos fenmenos envolvidos, mas tambm do espectro de avaliao dos testes de coagulao (Fig. 2) e das drogas anticoagulantes.
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Os principais testes de coagulao utilizados na prtica clnica so o tempo de coagulao (LEE e WHITE, 1913) com padres normais entre 5 e 10 minutos; o TTPa, Tempo de Tromboplastina Parcial ativada, pelo caulim, espcie de talco, que uniformiza o efeito de contato na ativao das plaquetas - Possui valores normais entre 36 e 42 segundos - e o Tempo de Ativao de Protrombina, que normal com 13 segundos, ou 100% de atividade. Para prevenir erros de interpretao nas variaes individuais em relao aos controles, emprega-se a Relao Normatizada Internacional (RNI), que deve ser igual a 1 ou no mximo 1, 2, o que equivale ao limite inferior de atividade protrombnica igual a 80%. O TTPa, substitui com grandes vantagens de preciso o tempo de coagulao (Lee e Whit). Avalia globalmente a coagulao intrnseca, iniciada no fator XII. J o Tempo de Protrombina (RNI) avalia a coagulao extrnseca, iniciada no fator VII, como no esquema a seguir.
Figura 1 - Esquema da ativao da coagulao (10)

VIA INTRSECA
Leso Endotelial
XII XI IX VIII X
Via Comum
VIA INTRSECA
Leso Tecidual Tromboplastina Tecidual
Ca
++
Ca++ Ca++
VII
XI V
Ativador da Protrombina Protrombina
Trombina Monmeros de Fibrina VII Ca++ Fibrina
Fibrinognio
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Desta forma o TTPa alterado, com RNI normal,indica hemofilia (Dfice de Fatores VIII ou IX), na ausncia de distrbios adquiridos da coagulao. Para tratamento anticoagulante so mais empregados atualmente a heparina e os anticoagulantes orais ou antivitaminas K e dentre estes a varfarina. Para uso endovenoso oficial no Brasil a heparina sdica. obtida de fgado e pulmo de boi ou intestino de sunos, sendo usualmente apresentada em frasco-ampola; cada cm3 da soluo pode conter 1.000, 5.000, 10.000 ou 20.000 unidades U.S.P . de atividade heparnica. Nas preparaes mais empregadas, cada mg de heparina corresponde a 100 unidades de atividade.
XII XI IX VIII
TTPa
X V II I
VII
T. Protrombina RNI T. Trombina
Fibrina
Fig. 2 - Espectro de ao dos testes de coagulao
Para manuteno de anticoagulao homognea a droga deve ser administrada por gotejamento endovenoso contnuo. As doses necessrias devem ser ajustadas individualmente. Clinicamente, parece satisfatria a dose capaz de duplicar ou quadruplicar o tempo de coagulao, em relao aos valores observados antes do incio da heparinizao. Para uso
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clnico pode-se diluir em 250 ml de soro glicosado quantidade de heparina correspondente a 6 mg/kg de peso, sendo o volume total distribudo nas 24 horas por meio de microgotejamento; para iniciar a anticoagulao injetase diretamente na veia uma dose correspondente a 0,5 mg/kg. A trombocitopenia e a administrao do dextram, dentre outras condies, potencializam o efeito da heparina. Nos doentes apresentando insuficincia renal o efeito da droga pode estar muito prolongado.(16-17) Nos ltimos anos definiu-se a segurana do emprego de heparina por via subcutnea, na preveno de fenmenos tromboemblicos e inclusive no tratamento da trombose venosa, quando o uso endovenoso da droga oferea maior risco.(11-12) Podem ser empregadas heparina no fracionada, como liquemine (Roche) em doses de 0,25ml, contendo 5.000 UI, de 12/12 horas por via subcutnea. J heparinas de baixo peso molecular podem ser administradas em doses nicas dirias pela mesma via, embora tenha custo comercial muito mais elevado, dificultando a compra por muitos pacientes. No existem diferenas de resultados cabalmente demonstrados entre esses dois tipos de heparina subcutnea. Dentre as complicaes, j foi referida a osteoporese secundria ao tratamento prolongado (seis meses) durante gravidez. Tanto o uso endovenoso, quanto o uso subcutneo de heparina podem induzir, embora raramente, trombocitopenia e resistncia ao efeito da droga, com favorecimento de episdios de trombose, como complicao. A droga deve ser suspensa e se possvel substituda por anticoagulante oral. Paradoxalmente, os pacientes com cirrose heptica podem apresentar com mais freqncia a resistncia ao efeito da heparina, isto porque a heparina inibe a coagulao tanto in vivo quanto in vitro ao ativar a antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina proteases atravs de sua ligao ao stio ativo da serina. Nas hepatopatias crnicas existe dfice protico, que inclui a antitrombina III, necessria para o efeito da heparina.(18-23) interessante considerar, que ao contrrio da heparina endovenosa, a via subcutnea no interfere com o tempo de coagulao global, diminuindo acentuadamente o risco hemorrgico, porque as heparinas de baixo peso molecular aumentam a ao da antitrombina III sobre os fatores XIIa e Xa, mas no sua ao sobre a trombina. Aspecto muito especial do controle do uso de anticoagulantes orais a necessidade de estudo peridico (Antes do incio do tratamento, nos quatro primeiros dias, semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e mensalmente seguir) do RNI e do TTPa (hoje facilitado
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por aparelhos eletrnicos portteis de uso domiciliar). Isto porque os anticoagulantes orais podem alterar a ativao de fatores da primeira fase de coagulao (fatores XI e IX), acima portando da via comum que se inicia no fator X e ficarem predispostos a graves acidentes hemorrgicos, mesmo com RNI em nvel 2 (atividade de protrombina a 50%). O TTPa no deve alterar-se acima de 20% de seu valor inicial, por efeito de anticoagulante oral. Nesta condio, a dose do anticoagulante deve ser reduzida, para normalizar o TTPa, independentemente dos valores observados no RNI, a no ser que o risco tromboemblico justifique o maior ndice de morbimortalidade hemorrgica. Recentemente, esto surgindo estudos com nova droga anticoagulante oral, o ximelagatram (Ex, acentuando-se o fato de que possui mais uma ao antitrombnica, mimetizando a ao da heparina, no precisando dos controle de RNI. Contudo, a incidncia de complicaes hemorrgicas referidas, letais ou no, muito semelhante observada com as antivitaminas de uso consagrado (Varfarina e Indandiona). Apresentam como desvantagem, nesta fase experimental clnica, a menor flexibilidade de ajuste de doses, facilidade esta j bem sedimentada com a varfarina). Por outro lado, no so ainda conhecidos antdotos para o ximelagatram. Admite-se que o risco mnimo porque a droga tem metabolizao rpida. Contudo, no paciente que est sangrando, ou com risco potencial elevado, o tratamento deve ser imediato. Para a heparina existe o sulfato de protamina e para a varfarina emprega-se a transfuso de concentrado de fatores , ou 20 % da volemia estimada do paciente em plasma fresco, e a vitamina K (10 a 50 mg/dia). A fenindiona ,mais propensa a efeitos colaterais - como nefropatia, hepatite, ictercia, agranulocitose e diarria -fica reservada para pacientes com reaes adversas varfarina (alopecia, dermatite, urticria).(24-30) De modo geral, contra indica-se o uso dos anticoagulantes na vigncia de sangramento atual ou potencial em qualquer parte do organismo. As seguintes condies favorecem as complicaes hemorrgicas dessa teraputica: endocardite bacteriana, lcera pptica, hrnia diafragmtica, litase renal, neoplasias malignas (gstricas, intestinais, pulmonares e renais), principalmente de prstata e bexiga, doena heptica, drenagem biliar externa, ditese hemorrgica, hemorragias recentes, drenagens intracavitrias, sndrome de mal absoro, dietas carenciais, e hipertenso arterial. A teraputica com salicilatos, associada, aumenta os riscos hemorrgicos sem maiores benefcios antitrombticos. Nessas circunstncias, a indicao do tratamento anticoagulante deve ser reavaliada, para assegurar-se de que os benefcios do tratamento compensariam os riscos de sangramento.
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Ateno especial exigem os riscos da anticoagulao oral durante a gravidez e parto, tendo em vista a facilidade com que a droga atravessa a barreira placentria, com efeito teratognico e determinando distrbios hemorrgicos no feto, principalmente hemorragias cerebrais, pelos traumatismos sofridos durante o nascimento(31). A heparina, de peso molecular mais alto, aparentemente no atravessa a placenta, sendo melhor indicada. H uma grande esperana de que o ximelagatram, de ao antitrombnica, heparina smile, possa diminuir muito esse risco, mas ainda no existem definies respeito. No puerprio, deve-se indicar o tratamento anticoagulante nas pacientes com histria pregressa de manifestaes tromboemblicas. O tratamento deve ser iniciado imediatamente aps o parto, pois o tromboembolismo pode ocorrer nos primeiros dias do psparto. importante considerar que a anticoagulao irregular aumenta os riscos de trombose. Este fato bem evidente no controle ps-operatrio das cirurgias de substituio das valvas cardacas, onde pode-se verificar que os doentes que abandonam a medicao apresentam menor incidncia de fenmenos tromboemblicos do que os pacientes que a tomam irregularmente.(12-14) Quando indicada a manuteno de anticoagulao oral em paciente previamente heparinizado, a heparina deve ser retirada quando a atividade protrombnica apresentar valores inferiores a 50%, o que geralmente ocorre dois dias aps a primeira dose da droga(32). Est em progresso de conceituao clnica e de patologia clnica aplicada, a importncia da protena C, que um fator anticoagulante natural, vitamina-K dependente. Para sua ativao, a trombina formada une-se com a trombomodulina, protena de 74.000 dltons, produzida pelo endotlio, formando o complexo trombina-trombomodulina. Este ativa a protena C que inibe os fatores V e VIII. Por outra via, a protena C ativada estimula o efeito de ativadores do plasminognio na formao da plasmina, acelerando a fibrinlise. Por este motivo, pacientes com deficincia de protena C ficam expostos trombofilia. Como a varfarina uma antivitamina K, seu uso em pacientes com protena C j criticamente diminuda, pode induzir quadros trombticos aparentemente paradoxais: o uso de anticoagulante induzindo trombose, pela acentuao do dfice de protena C. A protena S tambm colabora para aumento da atividade da protena C.(3-8) Para restaurar a anticoagulao determinada pelos derivados cumarnicos ou indandiniocs emprega-se vitamina K, principalmente a menadiona, obtida por sntese e cerca de trs vezes mais ativa que as
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vitaminas K1 e K2 naturais. Os derivados da menadiona, mais empregados, so a Fitomenadiona (Kanakion) e o Bissulfito de Menadiona, sendo o primeiro muito mais ativo que o segundo.(24,26,27,32) A dose de vitamina K depende da quantidade de anticoagulante ainda circulante e da atividade de protrombina desejada aps a correo. Por outro lado, quanto maior tenha sido a durao do tratamento anticoagulante, maiores sero as doses de vitamina K para a correo. Quando se deseja apenas correo parcial do dfice de protrombina, a via oral melhor indicada. Em casos de acidentes hemorrgicos graves pode-se administrar 50 mg de fitonadiona, em dose nica por via endovenosa, acompanhada de transfuses de sangue fresco, para o pronto restabelecimento da atividade protrombnica; em circunstncias melhores suficiente a dose de 10 mg, administrada por via intramuscular. A repetio da dose indicada pelos resultados do controle laboratorial.
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Captulo
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Mecanismos Genticos Potenciais na Doena Arterial Coronariana

Messias Antnio Arajo Luiz Ricardo Goulart
A importncia dos fatores genticos na patognese da doena arterial coronria (DAC) sugerida pela freqente associao familiar na doena prematura. Um grande nmero de estudos tem investigado a associao entre vrios fatores genticos com a sua expresso fenotpica. Sabe-se que os fatores de riscos clssicos para aterosclerose coronria como antecedente familiar de coronariopatia, nveis elevados de colesterol total, colesterol LDL e triglicrides, baixos nveis de colesterol HDL, tabagismo, hipertenso arterial sistmica (HAS), diabetes mellitus (DM), sedentarismo, obesidade podem explicar apenas 50% da sua etiologia, sendo que a modificao destes inibe a progresso da aterosclerose em apenas 40% dos pacientes(1) assim, a procura de outros mecanismos participantes na gnese da aterosclerose necessria(2). Estudos associando DAC a polimorfismos genticos de protenas vasculares como o angiotensinognio (AGT), a enzima conversora de angiotensina (ECA), os receptores da angiotensina tipos I (AT1) e II (AT2), a xido ntrico sintase endotelial (eNOS), de fatores hemostticos (fibrinognio, protrombina, fatores II, V, VII e VIII da coagulao), inibidor do ativador do plasminognio-1, ativador tipotissular do plasminognio, glicoprotenas plaquetrias (GpP) IIb/IIIa, Ia/IIa e Ib-IX-V (ou redutase metilenotetrahidrofolato), a GpP Iba, apolipoprotenas e de citocinas envolvidas na proliferao celular (TGF-b1, TNF-a, PGFR) tm revelado resultados interessantes(3-9). Evidncias crescentes demonstram que a aterosclerose uma doena imunologicamente mediada e que infeces crnicas podem ser agentes importantes na patognese de sndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e
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trombose pela elevao dos nveis sangneos de fibrinognio, leuccitos e citocinas e pela alterao do metabolismo e funo das clulas endoteliais e macrfagos(10). Os estudos correlacionando a expresso fenotpica da DAC a polimorfismos genticos tm revelado resultados conflitantes. Isto perfeitamente compreensvel levando em considerao os seguintes aspectos: a natureza multignica da DAC pela qual polimorfismos simples esto ligados para desempenhar um importante papel na expresso final da doena; os mltiplos mecanismos patogenticos envolvidos nas complicaes da placa ateromatosa (obstruo, ruptura, trombose, vasoespasmo) onde, cada um deles, poderia ser influenciado por uma quantidade varivel de genes e por vrios fatores ambientais. Os polimorfismos genticos podem modificar os efeitos dos fatores de risco nas condies pr-clnicas e na doena. Dentre os possveis eventos moleculares envolvidos na gnese da DAC os principais esto descritos no esquema 1.
Esquema 1 - eventos moleculares envolvidos na gnese da DAC

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O sistema renina-angiotensina - o AGT, tambm chamado de substrato da renina, uma glicoprotena (alfa-2-g lobulina) sintetizada e armazenada em pequenas quantidades no fgado sob controle positivo de estrgenos, hormnios glicocorticides e tireoidianos e a AII(11). A renina, uma glicoprotena cida sintetizada nas clulas justaglomerulares dos rins, uma vez liberada, age sobre a extremidade N terminal do AGT formando o decapeptdio angiotensina I (AI). A AI um pro-hormnio inativo que, na circulao, sob a ao da ECA (convertase ou kininase II) que uma peptidyl-dipeptidase encontrada principalmente no pulmo, a hidrolisa convertendo-a, atravs da retirada de 2 aminocidos de sua extremidade C-terminal, num octapeptdio, a AII que um potente e multifuncional hormnio(12). Essas reaes da via clssica do sistema renina-angiotensina (SRA) ocorrem no plasma e em vrios tecidos como rins, crebro, glndulas adrenais, ovrios, msculo liso vascular e clulas endoteliais. A ECA cliva tambm a bradicinina em produtos inativos. A bradicinina um potente estimulador dos receptores b2 nas clulas endoteliais relacionados formao do xido ntrico (ON) e prostraciclina. Alm de seus efeitos vasodilatadores e de suas propriedades antiagregantes ao nvel da plaqueta o ON inibe tambm a proliferao e a migrao das clulas do msculo liso vascular. Em especial, a migrao e a proliferao induzidas pela AII so reduzidas pelo ON. As propriedades biolgicas do ON como vasodilatador e inibidor da ativao da agregao e adeso plaquetria, da invaso de moncitos e da proliferao e migrao das clulas do msculo liso vascular so inibidas pela ao da AII. A maioria dos efeitos fisiolgicos da AII mediada pela ativao de receptores do subtipo AT1, enquanto poucos efeitos, geralmente opostos queles desencadeados pela ativao de AT1, tm sido atribudos ativao de receptores AT2. Os receptores para AII tambm pertencem super famlia de receptores acoplados a protenas G e, no caso dos receptores AT1, o acoplamento ocorre via protenas Gq. Conseqentemente, a estimulao de receptores AT1 ativa a fosfolipase C (PLC), aumenta os nveis de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3), eleva a concentrao de Ca2+ intracelular e promove ativao de vrias quinases, modulando as funes celulares. A AII tambm estimula o crescimento celular atravs de fosforilao de tirosina quinase e conseqente ativao de protenas envolvidas na transcrio do DNA. Entre as aes da AII esto a contrao e proliferao de clulas do msculo liso vascular, aumento da contratilidade e induo de hipertrofia cardaca, estimulao da secreo de aldosterona e
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liberao de vasopressina, ativao do sistema nervoso simptico, inibio da liberao de renina, entre outras(13,14). A proliferao endotelial - o endotlio mantm a estrutura da parede vascular e controla a passagem de pequenas e grandes molculas e mesmo de clulas inteiras; controla a vasodilatao e a vasoconstrico local, seja em resposta a alteraes do fluxo sanguneo ou a agentes vasoativos; contribui ainda para a formao do cogulo na tentativa de reparar uma leso vascular e tambm para a remoo do mesmo, se isso for necessrio; promove o crescimento de novos vasos e a dilatao de colaterais quando o sangue precisa ser desviado para reas isqumicas; direciona ainda o sangue de capilares ou promove o seu fechamento quando no esto perfundidos. Entre os principais fatores endoteliais responsveis pelo controle da proliferao vascular citam-se o xido ntrico (ON), a endotelina (ET-1) e a angiotensina II (AII). O ON modula o crescimento de clulas musculares lisas por mecanismos dependentes e independentes de GMPcclico (monofosfato de guanosina)(15,16). Ele inibe o crescimento de clulas musculares lisas e esse efeito mediado pela inibio de protenas envolvidas na regulao do ciclo celular como Cdks (protenas quinases dependentes de ciclina) e ciclinas (protenas sem atividade enzimtica, cujas concentraes variam de maneira cclica, que ativam as Cdks), bem como pela ativao da protena p21Cipl (inibidor de Cdk)(17,18). Doadores de 0N tm sido utilizados para demonstrar os efeitos antiproliferativos do ON nas clulas de msculo liso. Anlogos da Larginina que inibem a atividade da xido ntrico sintase endotelial (eNOS) e, conseqentemente, a produo de ON, como o L-NAME (L-nitroarginina-metil-ster), tambm tm sido utilizados para se investigar os efeitos do ON(19,20). Como a inibio da eNOS por si s levaria a aumento da hipertrofia vascular e cardaca, alguns autores sugerem que o L-NAME tem efeitos antiproliferativos independentemente da sua ao inibitria sobre a eNOS(21). O ON, alm de inibir a proliferao de clulas musculares lisas inibe a produo de nveis basais de colgeno, inibe a diviso celular e a produo de matriz extracelular estimuladas por ET-1 e AII, alm de estimular a apoptose, efeitos estes dependentes de GMP cclico(22,23). A ET-1 considerada um mitgeno fraco em vrios tipos celulares, mas um potente agente indutor de crescimento/mitognese em condies especficas ou em associao com fatores de crescimento(24). A ET-1 tambm influencia a deposio de matriz extracelular por estimular a sntese de colgeno, por diminuir a atividade de colagenases e metaloprotenases e por regular a migrao e adeso celular atravs da induo de molculas
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de adeso (25). A AII atua como mitgeno em clulas de msculo liso vascular atravs da ativao de vrias vias de sinalizao, incluindo fosfolipase C (PLC), fosfolipase A2 (PLA2) e fosfolipase D (PLD), bem como pela ativao de um grande nmero de quinases: tirosinaquinases, MAPKs (protenas quinases ativadas por mitgenos), quinase c-src, Janus e receptores com atividade de tirosina quinase(26). A AII tambm estimula fatores de transcrio como a protena ativadora-1 (AP-1), ativadores de transduo de sinal e transcrio (STATs) e o fator nuclear kappa B (NFkB) (27,28) . Vrios estudos demonstram que os efeitos proliferativos da AII so mediados pela ativao de receptores AT1 e que a ativao de receptores AT2 pela AII contribui para a inibio do crescimento celular e estimulao de apoptose, sendo um mecanismo contra-regulatrio da ativao de AT1. A aterognese - adeso e a subseqente migrao de leuccitos circulantes para a camada ntima mecanismo precoce e importante para o incio e a progresso da aterognese. Sugere-se que o denominador comum de todos os fatores de risco para aterosclerose a estimulao da quimiotaxia e a adeso leucocitria s clulas endoteliais(29,30). A adeso de leuccitos coordenada por interaes complexas entre glicoprotenas presentes na superfcie dos leuccitos e seus correspondentes receptores nas clulas endoteliais. Muitas molculas de adeso foram descobertas e elas podem ser subdivididas em trs grupos: a famlia das selectinas: E- (ELAM-1), P- (GMP140 e a L-selectina (LECCAM); o grupo das integrinas: LFA-1 e MAC-1 (CD11a/CD18 e CD11b/CD18); e a superfamlia das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM). A interao inicial entre leuccito e endotlio de baixa afinidade e se manifesta como comportamento de rolar dos leuccitos. As selectinas so a famlia de molculas que mediam esse comportamento. A L-selectina est normalmente expressa em muitos leuccitos circulantes enquanto seu ligante somente est presente no endotlio ativado. L-selectina deve ser destacada da superfcie do leuccito ativado para que se possa passar para a etapa seguinte que a de aderir firmemente (ficar estacionrio) ao endotlio (etapa importante para o processo de transmigrao endotelial). Na etapa de aderncia so expressas na superfcie do leuccito as 2 integrinas (CD11a, CD11b, CD11c que se ligam ao CD18) que interagem com as molculas da superfamlia das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1)(31,32). Quando o endotlio ativado em resposta a doenas inflamatrias por citocinas, no desenvolvimento das leses aterosclerticas, a expresso dessas molculas aumenta marcadamente. Isoformas solveis esto
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presentes na circulao e tem sido demonstrado que esto aumentadas em vrias doenas. O aparecimento dessas molculas no plasma pode ser resultado da ruptura de sua ligao superfcie endotelial. Como a sua expresso est sujeita a controle rigoroso, pois migrao exagerada pode ser danosa, o nvel aumentado das formas solveis pode refletir inflamao/ ativao endotelial e aumento da expresso na superfcie celular(33,34). A manuteno da funo de barreira do endotlio vascular crtica para a homeostasia e essa funo pode ser comprometida por mediadores inflamatrios, citocinas ou oxidantes. A expresso, secreo de fatores de crescimento e envolvimento na migrao aumentada de clulas na parede vascular so mecanismos pelos quais a alterao da funo endotelial contribui para a proliferao do msculo liso e formao da matriz extracelular(35,36). A trombognese - em condies normais, o endotlio forma uma superfcie no trombognica que impede a aderncia de plaquetas e de outras clulas sanguneas, bem como a ativao da cascata da coagulao. Essa propriedade de tromborresistncia no ainda completamente compreendida. Atualmente uma srie de fatores coagulantes, fibrinolticos e antiplaquetrios so responsabilizadas por essa propriedade. O endotlio est em estreito e constante contato com agentes gerados na corrente circulatria que podem colocar em risco a integridade dos vasos sanguneos e a homeostasia dos constituintes sanguneos. Est cada vez mais claro o conceito de que o endotlio representa mecanismo de defesa potente contra esses agentes e para isso expressa uma srie de molculas, constituindo-se essa em uma das suas principais funes como vasoprotetor e tromborresistente. Algumas dessas molculas so expressas constitutivamente, enquanto outras so produzidas em resposta a estmulos. Algumas so expressas na superfcie endotelial e outras so liberadas. Entre as molculas importantes fisiologicamente para suprimir a ativao plaquetria e a interao plaqueta-parede vascular encontram-se a ecto-ADPase, que expressa na superfcie endotelial, a prostaciclina (PGI2) e o ON, que so secretados e agem de forma parcrina. O endotlio normal capaz de manter nvel basal constante de PGI2, enquanto a produo basal de ON ainda no est clara. Os estmulos que mantm a sntese de PGI2 e ON constitutivamente so muitos, incluindo trombina, histamina, fora de cisalhamento e mediadores lipdicos. A atividade ADPsica da superfcie endotelial conferida pela ecto-ADPase importante na degradao de ADP proveniente da agregao plaquetria, o que indica que essa enzima pode ter papel fisiolgico importante limitando a extenso da agregao
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plaquetria(37). Entre as molculas envolvidas no controle da coagulao incluemse a trombo-modulina, molculas semelhantes a heparina, fator de von Willebrand, protena S e inibidor do fator tecidual, todas elas sintetizadas pelo endotlio e presentes na superfcie endotelial. Alm disso, o endotlio o principal stio de sntese e secreo do ativador do plasminognio tecidual (tPA) aps estmulos como trombina, fora de cisalhamento entre outros, e que promove a fibrinlise. Para controlar a atividade do tPA o endotlio produz ainda o inibidor da atividade tPA(38). Mecanismos moleculares na doena arterial coronria O sistema renina-angiotensina - a investigao da expresso gnica dos componentes do SRA tem evidenciado que os diversos polimorfismos gnicos e seus alelos mutantes tm implicaes importantes na elevao dos nveis sricos, principalmente no AGT(39,40). Em adio, o papel fisiolgico do receptor AT1 da AII sugere que ele possa interagir com o polimorfismo da ECA influenciando no infarto agudo do miocrdio (IAM), em nvel endotelial e na remodelao miocrdica. Uma das formas teraputicas que comprovadamente levaram a uma melhoria da morbi-mortalidade no IAM foi a introduo dos inibidores da ECA, que promovem um aumento dos nveis de AI circulante, assim como ocorre com a AII na vigncia da utilizao de antagonistas do receptor AT1. Consequentemente, a associao de inibidores da ECA e antagonistas AT1 promovem vasodilatao e inibio da proliferao celular endotelial e miocrdica. O aumento dos nveis sricos de AI pode aumentar a atividade da sua via alternativa de metabolismo que est intimamente associada endopeptidase neutra (NEP 24.11), enzima que possui uma funo complexa na gerao e metabolismo de peptdeos vasoativos. Ela atua inativando os peptdeos bradicinina, AII e o fator natriurtico atrial formando o petdeo Angio (1-7) a partir da AI(41,42). Foi observado um aumento da Angio (1-7) durante a teraputica com inibidores da ECA sugerindo uma alterao nas vias de gerao e degradao de peptdeos da angiotensina na circulao de animais hipertensos(43). Estudos recentes demonstraram que a Angio (1-7) aumenta a vasodilatao induzida pela bradicinina(44) e produz hipotenso quando injetada em presena de bradicinina em ratos anestesiados(45) sugerindo que os sistemas calicrenacininas e SRA possam estar conectados pela interao entre Angio (1-7) e bradicinina, contribuindo assim, para o efeito vasodilatador produzido pelos inibidores da ECA (esquema 2).
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Esquema 2 - Rotas metablicas do sistema renina-angiotensina: AGT (Angiotensinognio), Ang I (Angiotensina I), Ang1-7 (Angiotensina 1-7), Ang II (Angiotensina II), AT1 (Receptor 1 da Angiotensina II), AT2 (Receptor 2 da Angiotensina II), BDK (Bradicinina), ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), eNOS (xido Ntrico Sintase endotelial), NEP 24.11 (Endopetidase Neutra 24.11), PEP (Prolil-endopeptidase), tPA (Ativador do Plasminognio Tecidual).
O gene do angiotensinognio - localiza-se no cromossomo 1q. Uma mutao nesse gene denominada de variante 235, possui a presena de treonina no lugar de metionina no resduo 235 da protena madura e denominada de T235(46). Ela ocorre com alta freqncia na populao japonesa e est associada a HAS essencial estando presente em aproximadamente 19% dos indivduos da populao ocidental(47). Indivduos portadores do gentipo homozigoto M235/M235 apresentam mdias menores de nvel de angiotensinognio plasmtico; os heterozigotos M235/T235 tm nveis intermedirios e os homozigotos T235/T235 possuem as mdias maiores do nvel de angiotensinognio plasmtico(48). A relao significante observada entre estas variantes do AGT, seus produtos proticos e os fentipos da doena cardiovascular sustenta a evidncia de um possvel papel do AGT elevado circulante na patognese da DAC. O gene da enzima conversora de angiotensina - est localizado no cromossomo 17 e caracterizado por polimorfismo, insero/deleo
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baseado na presena (Insero-I) ou ausncia (Deleo-D) dentro do intron 16 de um par da base 287 alu sequncia repetida, resultando em trs gentipos: DD e II homozigotos e ID heterozigoto(49). O gentipo DD est associado com o dobro do nvel da atividade srica da ECA do que o gentipo II, e nveis intermedirios nos heterozigotos. O estudo multicntrico ECTIM avaliou esse polimorfismo e constatou que o alelo D estava associado histria paterna de IAM fatal, e que era mais freqente nos pacientes masculinos. O efeito co-dominante do alelo D foi comprovado pelo risco de IAM, com riscos relativos de 1,57 para DD versus II e 1,26 para ID versus II. Em indivduos considerados de baixo risco para IAM de acordo com os fatores de risco clssicos, o risco relativo de DD versus ID+II foi 2.7 (p< 0,0005)ECTIM,(50-53). O gene do receptor 1 da angiotensina - com a clonagem do cDNA do receptor AT1 foi possvel identificar um polimorfismo na regio 3, no traduzvel e correspondente a uma transverso A-C na posio do nucleotdeo 1166 da seqncia do mRNA. O polimorfismo A1166C do gene AT1R est associado com IM e HVE. O alelo A e o gentipo AA atuariam como efeito protetor sobre o desenvolvimento de DAC de manifestao prematura, enquanto o gentipo CC e o alelo C aumentariam o risco. O efeito protetor do gentipo AA mais significante que a ao predisponente do homozigoto CC(54,55). Fatores ligados coagulao sangunea e agregao plaquetria - uma variao gentica na regio 3-UT do gene da protrombina substitui uma Guanina por Adenina no nucleotdeo 20210 foi associada recentemente como um importante fator de risco para DAC (56,57). Foi observado que pacientes com DAC apresentavam valores significantemente elevados de protrombina fragmento F1+2(58). Altos nveis plasmticos do fator VII da coagulao tm sugerido uma maior mortalidade devido a DAC(59) e deve tambm influenciar um risco do IM familiar(60). O polimorfismo do gene do fator VII pode ter influncia neste risco. Isto possvel, pois seu efeito parece promover alteraes nos nveis de fator VII(61). Foi descrita uma nova variao de alelo em ntron 1a do gene do fator VII humano que est geralmente associado como efeito protetor em indivduos com alelos 10 bp e Q353 no promotor e regio cataltica do mesmo gene. Esta mutao intrnica, sozinha ou em associao com o polimorfismo do gene do fator VII, parece conferir maior proteo contra IM em indivduos jovens(62). Investigaes clnico-angiogrficas tm demonstrado o papel da formao do trombo na patognese das sndromes coronrias agudas. E a
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adeso das plaquetas aos vasos lesados que inicia o processo de formao do trombo e, liberando fatores de crescimento, leva proliferao de clulas vasculares(63). A Gp IIb/IIIa tem papel fundamental na aterotrombose j que funciona como um receptor para fibrinognio e fator de Von Willebrand durante a agregao plaquetria(64,65). O polimorfismo insero/deleo da Gp IIb/IIIa tem papel central na trombose arterial e pode estar associado a aumento de risco de complicaes trombticas aps implante de stent coronrio(66). O alelo PIA2 da Gp Iib/IIIa est associado a IM em pessoas idosas. Pacientes com alelo PIA1/PIA2apresentam maior risco da condio trombtica que pacientes com gentipo PIA1/PIA1(67), sendo que o primeiro est associado trombose venosa(68). Isso explicado por seu papel chave na agregao plaquetria e hiperplasia da ntima aps trauma endotelial, estando, portanto, relacionado a progresso da DAC(69,70). A formao de uma adeso estvel entre clulas sanguneas circulantes, tais como plaquetas e leuccitos, e um vaso lesado requer mecanismos de adeso especializados; e a adeso destas clulas dependente de uma ligao inicial do complexo receptor GpIba - fator V fator IX ao fator de von Willebrand(71). A Gp Iba o maior dos polipeptdeos do complexo GpIba -V- IX e contm dentro da sua poro N-terminal o stio de ligao ao fator de von Willebrand(72). Desempenha um papel fundamental na adeso e agregao das plaquetas, formao de trombos e hiperplasia da ntima aps trauma endotelial estando, portanto, tambm relacionada progresso da DAC(73,74). A associao entre o gentipo da GPIba e o risco de ocorrncia de DAC foi encontrada em dois polimorfismos no gene que codifica esta glicoprotena. O principal uma transio C/T que resulta em um dimorfismo de aminocidos (Thr/Met) no resduo 145 da cadeia a da GPIb, localizado dentro do domnio de ligao ao vWF . As conseqncias funcionais destes dois polimorfismos no receptor ainda so esto bem estabelecidas. O polimorfismo da apolipoprotena-E (Apoe), presena do alelo epsilon-4, parece influenciar o desenvolvimento da DAC e IM. Este risco tambm pode ser explicado por sua atuao nos nveis de trigliceremia. Fatores genticos que contribuem para doenas isqumicas do corao podem atuar em conjunto ou independentes. A ApoE um exemplo independente de risco da DAC(75), podendo tambm estar relacionado a reestenose ps-stent(76). Um homozigoto E2 com hiperlipoproteinemia tipo III, que ocorre raramente na populao, mas corresponde cerca de 1% dos pacientes com IM, tem um risco aumentado para DAC, enquanto que o risco do homozigoto E2 com colesterol plasmtico normal ou subnormal pode ser
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considerado menor que na populao em geral(77). O polimorfismo 219GT da regio regulatria de ApoE emerge como um novo fator de risco para IM(78). A influncia da ApoE como fator de risco no IM parece atuar atravs de outros mecanismos que no somente nos efeitos da trigliceridemia psprandial(79). O envolvimento da resposta imune - evidncias crescentes demonstram que a aterosclerose uma doena imunologicamente mediada, na qual a produo de citocinas aterognicas e ateroprotetoras presta importante papel atravs da infiltrao de clulas mononucleares(80). Citocinas, como TNF-a, participam da DAC e do IAM aumentando a leso miocrdica, havendo, inclusive, correlao entre tamanho da rea infartada e nveis de TNF-a(81). Alm disso, seus nveis esto aumentados em pacientes com risco para recorrncia de eventos coronarianos(82). possvel que o TNFa module o crescimento e a funo dos micitos e fibroblastos(83) e contribua para a resposta angiognica em tecidos isqumicos(84), alm de induzir a apoptose de cardiomicitos(85). Estudos que investigaram a expresso dos genes das IL-10, IL-6, TNF-a e INF-g, atravs de tcnicas semiquantitativas de PCR-Transcriptase reversa (RT-PCR) em ratos transplantados, concluram que citocinas Th2 (IL-10, IL-6, TNF-a) apresentaram nveis de expresso gnica cronicamente elevados, sugerindo ser um fator de promoo da DAC. Por outro lado, o INF-g teve sua expresso mxima na fase aguda da doena diminuindo rapidamente logo aps(86). No entanto, estudos envolvendo pacientes deficientes em INF-g demonstram que ele requerido para o surgimento da DAC(87). O TGF-b1 apresenta importante papel na modulao do crescimento celular, diferenciao, produo e degradao da matriz extracelular e est envolvido na fisiopatologia da DAC(88). A AII estimula a expresso gnica da TGF-b1 e a produo de protenas por fibroblastos cardacos o que pode agir como um estmulo para a formao de colgenos. A produo de TGF-b1 por estas clulas pode modular o antagonista especifico do receptor de AII sugerindo um benefcio potencial na preveno e atenuao da fibrose miocrdica patolgica(89). O TGF-b1 importante regulador do remodelamento vascular e est envolvido na patognese da aterosclerose. O alelo T do gene TGF-b1 parece ser um fator de risco para uma maior susceptibilidade gentica ao infarto(90). Atravs de tcnicas de imunohistoqumica observou-se que a angiotensina II induz a produo de IL-6, contribuindo para o processo inflamatrio na parede vascular, levando ao desenvolvimento de sndromes coronarianas agudas(91). Alguns estudos demonstraram que a deleo gentica da IL-10 aumenta a infiltrao neutroflica no tecido miocrdico
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reperfundido, aumentando a extenso da rea infartada, alm de elevar os nveis de TNF-a(92). A interleucina-6, citocina pr-inflamatria, tambm tem participao na patognese da DAC, como foi demonstrado atravs do aumento dos seus nveis sricos em pacientes com IAM, ao contrrio daqueles que s apresentaram angina pectoris. A sua participao no processo inflamatrio da DAC baseia-se tambm no fato de estar presente no s nas sndromes coronrias agudas, como na isquemia miocrdica crnica(93). A anlise de seus nveis pode indicar um risco futuro de IAM(94). No entanto a IL-10, citocina anti-inflamatria, encontra-se aumentada em pacientes com angina de peito(95), apresentando funo protetora do miocrdio isqumico e reperfundido atravs da supresso do recrutamento de neutrfilos(96) assumindo, assim, papel importante na definio prognstica em pacientes com IAM severo(97). As citocinas Th1, como interferon-gama, esto associadas injria imunolgica do miocrdio promovendo inflamao crnica(98). Acredita-se que o VEGF esteja associado com isquemia pr-infarto, sendo que seu aumento aps IAM seria devido a hipxia provocada pela isquemia aguda do miocrdio(99). A extenso da leso miocrdica contribui para o aumento dos nveis de VEGF , representando um importante papel na melhora da funo ventricular esquerda e promovendo angiognese e reendotelizao aps IAM(100). Infeces crnicas associadas doena arterial coronria - agentes infecciosos podem apresentar importncia fundamental na patognese de sndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e trombose pela elevao dos nveis sangneos de fibrinognio, leuccitos e citocinas e pela alterao do metabolismo e funo das clulas endoteliais e macrfagos(80,101). Estudos recentes sugerem o envolvimento causal dos seguintes agentes: citomegalovrus (CMV), chlamydia pneumoniae, haemophilus influenzae, mycoplasama pneumoniae, helicobacter pylori e Epstein-Barr vrus*(102,103). provvel que a infeco pelo herpes vrus e pelo CMV esteja associada com aterognese e reestenose coronria, visto que o herpes vrus pode ser detectado em leses aterosclerticas e o CMV pode ter participao na aterognese em pacientes transplantados(104). Pesquisas a procura do genoma do CMV humano e antgenos, em seces histolgicas de coronrias de pacientes transplantados, utilizando-se imuno-histoqumica, hibridizao in situ e PCR, revelaram que apenas o PCR evidenciou linfcitos-CMV humanos positivos 60. Estes podem ser reativados na vigncia de situaes de estresse devido a hiperatividade simptica, como observado em pacientes que tiveram IAM(105). A infeco
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prvia por CMV pode, ainda, aumentar o risco de fenmenos trombticos coronarianos ps-colocao de stent(106). A infeco crnica por chlamydia pneumoniae tambm tem papel na imunopatognese da aterosclerose(107). Estudos clnicos tm demonstrado ttulos mais altos de anticorpos anticlamdea em pacientes com IAM (60-70%) e angina estvel e instvel (5060%) se comparados a grupos controles (12-15%), existindo associao temporal entre reinfeco por chlamydia pneumoniae e IAM, o que sugere que uma infeco aguda superposta a uma crnica ou latente possa levar ao IAM. Existem estudos demonstrando seu DNA atravs de tcnicas de PCR em leses ateromatosas de artrias coronrias(108,109). Implicaes Clnicas apesar de suas limitaes, a hiptese de que a enfermidade coronria est relacionada a um conjunto de polimorfismos desfavorveis e suas interaes com os fatores ambientais, pode proporcionar um maior entendimento da contribuio de genes especficos para o risco de DAC e IM. Alm do mais, a anlise do genoma funcional por meio da determinao do nvel de expresso gnica, poderia contribuir na elucidao da interao dos mecanismos genticos e ambientais envolvidos nessa enfermidade de etiologia multignica. Portanto, estes estudos podem ser um caminho para desvendar o elo entre o polimorfismo gentico e a expresso gnica na DAC. As possveis conseqncias destes novos conceitos so: 1. A descoberta do perfil genmico (diagnstico molecular) poder elucidar mais precocemente a natureza da DAC permitindo um diagnstico preciso da susceptibilidade gentica, um tratamento mais efetivo e melhora do prognstico. 2. Identificar polimorfismos genticos que possam modificar os efeitos dos fatores ambientais e os fatores de riscos como hipertenso arterial e diabetes em condies pr-clnicas (disfuno endotelial). 3. Aps o desenvolvimento da doena, os mecanismos genticos podem afetar seu curso, inclusive determinando se ser ou no fatal. 4. Identificar os pacientes de alto risco, individualizando-os e fazendo o tratamento mais apropriado. 5. Farmacogenmica: os testes genticos podero ser de utilidade na predio da eficcia de um medicamento - tratamento baseado em um padro gentico individual e especfico. 6. Cardiologia intervencionista genmica: os procedimentos teraputicos cardacos por interveno percutnea podero ser otimizados pelo conhecimento prvio da predisposio gentica como, por exemplo, a reestenose ps-stent coronrio.
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7. Possvel benefcio na estratificao precoce de risco gentico por exame de DNA e RNA complementando o diagnstico bioqumico tradicional. Concluso So muitos os mecanismos moleculares potenciais na gnese da doena arterial coronria, no entanto esto cada vez mais evidentes as suas participaes nessa complexa enfermidade de alta prevalncia e de conseqncias clnica, econmica e social to relevante. O objetivo mais ambicioso da medicina preventiva a implementao dos testes genticos na profilaxia do infarto miocrdico e, da medicina clnica a terapia gnica que estaro disponveis para uso clnico o mais breve que se parece, tornando-se importante ferramenta para o cardiologista adotar a teraputica mais adequada para o seu paciente.
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NDICE REMISSIVO A Abdome, 40, 61, 72, 193 - exame do Abciximab, 568, cido -araquidnico, 335, -lctico, 265, 461 cidos graxos, 29, 220, 334 Acidose -respiratria, 501 Acoplamento, 98 -desacoplamento, 98, 266, Actina, 25, 97, 235, 240 Adenosina, 112, 160, 181, 195 ADP, 221, 223, 225, 568 Aldosterona, 199, 201, 208, 215 Alteraes - Endcrinas, 561, - Neuro-humorais, 30, Amiodarona, 560 Aneurisma(s) - da aorta, 133, Aneurismectomia, 543 Angina - de peito, 547, 589 - estvel, 590 - instvel, 566, 590 - pectoris, 255, 589 Angioplastia, 446, Angiotensina, 28, 194, 200, 211 Anrep, efeito, 110 Antagonistas - de clcio, 257, 264, - dos receptores da angiotensina II, 578 Anti-agregantes plaquetrios, 554 - cido acetilsaliclico, 335, - clopidogrel, 568 - dipiridamol, 568 Anticoagulante oral, 572 Antioxidantes, 341, 432, Apnia, 490, 509, 514, 519 Apoptose, 206, 214, 276, 339 Arritmias cardacas - supraventriculares, 560,
- ventriculares, 432, 559, 561 Artrias -cartida, 67, 70, 132, -coronria, 48, 93, 157, 270 -pulmonar, 18, 48, 103, 539 -cerebral, 187 Arterola, 135, 160, 486 Aspirina, 568 Atenolol, 271 Aterognese, 161, 341, 582 Aterosclerose - coronria, 529, 584, - fatores de risco da, 578, 579, 582 Atividade fsica, 317, 321, 529, Atropina, 547, 548 Ausculta cardaca, 24, 151, Avaliao propedutica da - Coronariopatia, 578 - Hipertenso arterial sistmica, 578 - Funo ventricular, 589 B Bactrias - Cianobactrias, 221 - Origem mitocondrial, 221 Baixo dbito - cardaco, 143, 178, 533, 552 Batista, Randas V., 26 Beta-bloqueadores, 280, Bicarbonato, 24, 85, 169, 502 Bipsia endomiocrdica, 555, Bloqueadores, 188, 211, 252, 568 - de canais de clcio, 252, Bouditch, efeito, 110 Bradicardia, 24, 189, 436, 501 Bradiarritmia(s), 519, 560 Bulhas cardacas, 104, 136, 144 C Clcio -canais de, 28, 250, 254, 336 -discinesia miocrdica de estresse, 270 -metabolismo, 261, 267 Capacidade -inspiratria, 498, 499
601
Fisiologia Cardiovascular Aplicada -residual funcional, 446, 447, 454 -vital,444, 445, 499 Capilares, 106, 118, 333, 430 Carbono, 201, 440 Cardite - reumtica, 482 Carga, -eltrica, 300, 470, Cardiomiopatias - Chagsica, 482 - dilatada, 247, 482 - hipertrfica, 125 Cardiopatias - congnitas, 165, 168, - isqumica, 462, Cateterismo cardaco, 26, 123, 495 Citoplasma, 196, 203, 245, Cheyne-Stokes, respirao de, 463 Cianose, 168, 447 Ciclo - cardaco 87, 89, 104, 269 -de Krebs, 200, 2201 Cinina -bradicinina, 180, 187 Clopidogrel, 507, Cloreto -potssio, 239, Cogulo, 505, 508, 518, Coagulao, 296, 300, 475, 506 Colesterol, 301, 303, 516, 524 Coma, 459 Contrao, -muscular, 84, 105, 280, 283 Contratilidade, 98, 117, 167, 463 Corao -isolado, 23, -paralelo, 486, -sistema de conduo, 25 -corao-pulmo, preparao 23, Cordo umbilical, 162, 165 Corpsculo, 198, 439, 440 -artico, 439, 440 -carotdeo, 439 Corrente eltrica, 21 Crtex, 54, 185, 460 E Edema - pulmonar, 454 Eletrocardiograma - Holter, 269, Eletrodos, 86 Embolia pulmonar, 105, 474, 505, Enchimento ventricular, 91, 107, 133, 140 Endocardite - bacteriana, 512, Endomiocardiofibrose, 117, 160, 234, Endotlio, 141, 297, 299, 301 Enzima conversora de angiotensina, 27, 300, 516, 523 Escada inotrpica, 97 Esforo -ergomtrico, 232, 233,238, Espirometria, 441, 443,446 Estenose D Dbito cardaco, 97, 139, 161, 172 Derivada -dp/dT, 121, 211, Diabetes Mellitus, 190, 289, 516, Diltiazem, 227, 228, 237, 239 Discinesia -miocrdica, 237, 238, 239 Disfuno - do n sinusal, 500 - endotelial, 190, 234, 302, - ventricular, 184, Dislipidemia, 462 Displasia - arritmognica do VD, 247, Dispnia, 171, 450, 472, Dobutamina, 491, Doena -regurgitao valvar venosa ilaca, 310 -discinesia miocrdica de estresse, 231, 237, 239 Dopamina, 491 Corrigan, pulso de, 116, 123, 124 Curva de Frank-Starling, 24,
602
- artica, 139, 141, 142, - coronria, 164, - mitral, 141, - tricspide, 151, 153, Esterno, 37, 48, 68, 148, 168, Estresse, 29, 59, 112, 158, 206 F Fadiga, 269, 501 Fator(es) 585, - atrial natriurtico, 556, 561 - de risco cardiovascular, 338,340 - de von Willebrand, 333, 338, 584, 587 Fenmeno -derivao de fluxo venoso coronrio, 115, Fibrilao - atrial, 134, 151, 153,559, 566 - ventricular, 169, 543, Fibrinolticos, 583 Flutter atrial, 257, Fora de contrao, 25, 108, 150, 162, 556 Frcula esternal, 142, G Glicoprotena - IIb/IIIa, inibidores de, 568 Gravidez, 192, 194, 196, 354, 572 H Harvey, William, 20, 22, 347, 482 Hematcrito, 83, 196, Hemlise, 526, Hemorragia, 39, 257, 511, 531, 573 Heparina - de baixo peso molecular, 572 - no fracionada, 572, Hipertenso -arterial sistmica, 199, 493, 510, 561, 578 -essencial , 522, Hipertireoidismo, 133, Hipertrofia - ventricular, 151,214, 261, 538, 561 Hiperventilao, 493, 494, 509, 519
Hipfise, 29, Hipotlamo, 515, 545, 546 Hipotenso arterial, 548, 584 Hipoventilao, 507, 521, Hipxia, 112, 181, 266, 487, 589 Histamina, 334, 486, 583, Homeostasia, 24, 200, 207, 583 Hormnio -ACTH, 516, -antidiurtico, 29,
- ativador do plasminognio tecidual, 584, -estrognio, 195 I IECA, 210, 214, 280, Infarto agudo do miocrdio, 207, 279, 584 Inibidores da enzima, 340, 553, Inotrpicos, 188, 250, 263, 550, 551 Inotropismo, 108, 109, 265, 459, Inspeo, no exame,132 Inspirao, 41, 144, 150, 483, 491 Insuficincia cardaca, -congestiva, 120, 189, 203 Insulina, 29, 111, 341, ons, 23, 92, 223, 277, 484 Isquemia - miocrdica, 261, 264, 266, 459, 584 - silenciosa, 263 J J, ponto, 261, 262, K Krebs, ciclo, 226, 227 L Laplace, 26, Laringe, 61, 70 Lei -Frank-Starling, 110, 439, 545, 556 -tudo ou nada, 24 Leuccitos, 161, 265, 300, 335, 461 Linfa, 20, 40, Linfticos, 20, 38, 39 Linfcitos, 276, 553, 589 Lipdios, 224,
603
Fisiologia Cardiovascular Aplicada Lipoprotena, 332, Lquido -extracelular, 277, M Magnsio, 92, 226, 271, Manobra, de - Mller, 486, - Valsalva, 142, 486, Mastcitos, 181, Medula -espinal, 544, Meio -externo, 486, -interno, 24, Membrana -celular, 29, 91, 112, 230, 266 -plasmtica, 223, 253, 277, Metabolismo -aerbico, 160, -cardaco, 28, 111, 176, Microcirculao, 174, 175, 271, 548, Miocardiopatias, - dilatada, 126, Miosina, 25, 97, 292, -ATPase Mitocondria, 300 Msculo/s -cardaco, 93, 108, -liso, 161, 181, 251, 333, 334, -papilar/res, 49, 548, N NAD, 227, Nervo -parassimptico, 98, 544, 545 -simptico, 110, 114, 544, 545 Neurnio/s, 255, 490, Neutrfilos, 462, 589 Nitratos, 142, Nitrognio, 181, Nitroglicerina, 551, Nitroprussiato de sdio, 552, Noradrenalina, 334, 337, 421 Ncleo, 221, 277, 285, 489, 490 P Palpitaes, 192, Pncreas, 73, 464, 531, Papilopexia -cruzada, 126, 127, PCO2, 184, 487, 493, 504 PEEP, 502, 505, 508, 509, 511 Pericardite - constrictiva, 145, 155, Perodo refratrio -absoluto, 91, -relativo, 92, pH, 85, 184, 484, 487, 492 Plaquetas, 332, 334, 337, 566, 568, PaO2, 181, 487, 501, PO2, 115, 179, 184, 487, 492 Ps-carga, 106, 183, 190, 517, 542, 551 Pr-carga, 106, 183, 189, 517, 542, 557 Precondicionamento, -ps-condicionamento, 463, Presso -alveolar, 508, -atrial, 97, 106, 120, 151, 207 -capilar pulmonar, 520, 549, 550, 554 -intracraniana, 501, -inspiratria, 502, 506, 509, 510 -venosa central, 147, 148, 169, Presso arterial - pulmonar, 180, 185, 517, 519 O Onda -a, 120, 149, 150, 152, -c, 120, 137, -P, 26, 93, 97, 120, -Q, 94, 262, 267, -qRs, 92, 97, 262, -T, 92, 95, 121, 261, -u, 92, stio coronrio, 159, xido ntrico, 28, 160, 181, 203, 304, 335 Oxignio -radicais livres de, 266, 461, 462, Oxigenao, 24, 179, 181, 300, 501
604
- sistmica, 186, 187, 189,486, Propranolol, 142,
-supraventricular, 559
Prostaciclina, 161, 181, 184, 333, 335, 551, S 583 Protena/s -actina, 25, 97 -miosina, 97, 334 -titina, 97 Protena C reativa, 338, 518, Protrobina -RNI, 570, 571, Pulso arterial, 132, 134, 136, 138, 147, Purkinje, rede de, 26, 51, 94, PVC, 147, 148, Q Q, onda, 94, 262, 266, 267, QT intervalo, 257, R Ramipril, 211, Rastelli, cirurgia de,125 Raynauld - doena de, 258, - fenmeno de, Receptores - adrenrgicos, 188, 189, - da angiotensina II, 585 584 Repolarizao -atrial, 93 -ventricular, 95, 98, 121 Respirao - Cheyne-Stokes, 519, Ressonncia nuclear magntica ,300, Retculo sarcoplasmtico, 97, 188, 231, 233, 240, 267, 300 Revascularizao - Miocrdica, 463, Ringer, Sidney, 85, Ritmo cardaco -atrial - juncional, 559 -sinusal, 559 T Taquiarritmia(s), 559, Taquicardia, 144, 150, 153, 175, 256, 463 Tetania, 269, Tireide -TSH, 516, Tirosina, 433, 580 Torsades de pointes, 257, Tosse, 348, Trabalho cardaco, 552, Transplante cardaco, -corao transplantado, 538, 543, 547, 553, 554, Trombina, 334, 338, 565, 571, 583 Tromboembolismo pulmonar, 533, Trombose venosa profunda, 195, 565, Tromboxane A2, 333, Tropomiosina, 235, Troponina, 235, 239, 265, 461, Tumores, 44, 276, 339, Sangue, 40, 49, 50, 81, 96, 100, 119 Sarcolema, 97, 188, 230, 232, 292, 435, Sarcmero, 25, 97, 188, Saturao -SO2, 183, 319, Sedentarismo, 579, Seio carotdeo, 546, Serotonina, 334, 337, 338, Sncope, 192, 196 Sndrome(s), 174, 194, 196, 279, 516, 531, 586 Sinusal, 94, 96, 305, 309, 543, 547 Sistema nervoso -parassimptico, 163, 318, -simptico, 163, 164, 256, 318, 544, Sstole -sistlico, 102, Sdio, 23, 85, 92, 169, 201, 292, ST -supradesnivelado, 268,
Renina, 199, 200, 204, 213, 538, 546, 554, Timo, 53, 54,
605
Fisiologia Cardiovascular Aplicada U U, onda, 92, Ultra-estrutura, 250, 293, Uria, 83, Uremia, 144, Urina -diurese, 82, V Valsalva, manobra de, 142, 486, Valvoplastia, 102, Varfarina, 570, 572, 573 Vasodilatao, 114, 168, 181, 193, 256, 319 Vasodilatadores, 160, 163, 212, 332, 333, 336, 539, Vasopressina, 110, 206, 332, 538, 560, 581 Veias -cava inferior, 51, 179, 186, 193, 196, 353, -cava superior, 37, 38, 54, 68, 93, 187, 543, -porta, 75, 76, -pulmonares, 19, 42, 48, 66, 540, 544, Ventilao -alveolar, 501, 504, 510, -artificial, 500, -assistida, 502, -pulmonar, 482, 491, 525, Ventrculo - direito, 18, 48, 49, 66, 94, 115, 147, 152, 155, 162, 485, 543 - esquerdo, 48, 49, 115, 120, 136, 157, 175, 547, 554, Verapamil, 250, 257, 268, Volume -corrente, 487, 489, 492, 499, 502, 510, -diastlico final, 102, 105, 122, -residual, 101, 498, 499, -reserva inspiratria, 499 -reserva expiratria, 498, 499 -sistlico, 102, 139, 189, 193, 318, 320, 549, 557 Von Willebrand, fator de, 333, 338, 584, 587, Y Y, onda, 150, 151, 154, Z Z, bandas, 97,
606

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FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR APLICADA

Otoni Moreira Gomes

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Fisiologia Cardiovascular Aplicada

Fisiologia Cardiovascular Aplicada

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(b) = braquial; (f) = femoral; (c) = cartida; (Co) = coccgea