Traitement mdicamenteux du diabte de type 2

DCEM 2 2012-2013

 ECN N233 Diabte sucr de type 1 et 2 de lenfant et de ladulte. Complications - Diagnostiquer un diabte chez lenfant et chez ladulte. - Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge. - Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient. - Dcrire les principes de la prise en charge au long cours. Rfrentiel http://www.has-sante.fr : Traitement mdicamenteux du diabte de type 2 (actualisation) Novembre 2006 : retrait des recommandations 05/2011 (nouvelles recommandations 2012)

Un homme de 62 ans vient vous consulter pour une asthnie, cphales. Il pse 90 kg et mesure 1.70 m ( IMC= 31). Tour de taille 104 cm. Ses antcdents sont - Un tabagisme arrt il y a un an - Sa mre avait un diabte de type 2 et est dcde 63 ans dun IDM - Une hypertension artrielle traite par bta bloquant depuis 6 mois La tension artrielle est 150/85 mm Hg constate plusieurs reprises. Un bilan biologique est demand
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 Glycmie jeun 1.28 g/l Cholestrol total 2.3g/l HDL cholestrol 0.3 g/l Triglycrides 1.7 g/l LDL Chol = 1.6 g/l Microalbuminurie 100 mg/24 H Cratinine 80 mol/l ( DFG=118 ml/min) Kalimie : 4 mmol/l Transaminases Normales
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1) Quels sont les FR cardiovasculaires de ce patient - Homme avec Age > 50 - Hrdit cardiovasculaire au 1er degr - Obsit - Microalbuminurie > 30 mg/24H - Dyslipidmie (LDLchol 1.6 ou HDL 0.4 g/l) - Tabagisme - HTA malgr traitement - diabte ? Syndrome mtabolique : obsit abdominale, TG>1.5 , HDL < 0.4, PA >130/80 , Glycmie + +
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Facteurs de risque cardiovasculaire

Age (> 50 ans homme, >60 ans femme) Hrdit cardio-vasculaire prcoce: IDM pre < 55 ans mre <65 ans - AVC prcoce <45 ans Sdentarit (absence dactivit physique rgulire) Obsit abdominale (primtre abdominal > 102 cm chez lhomme et 88 cm chez la femme) ou IMC > 30 kg/m2 microalbuminurie (> 30 mg/24H) Dyslipidmie (quel que soit le sexe) LDL cholestrol 1.6 g/ ou HDL cholestrol 0.4 g/l ( HDL Chol 0.6 g/L = facteur protecteur : -1 FR) Tabagisme ( actuel ou arrt depuis moins de 3 ans) HTA permanente traite ou non
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2) Quels examens demandez vous pour vrifier votre hypothse de diabte Vrifier glycmie jeun Si diabte confirm alors HbA1c dans le cadre de la stratgie thrapeutique Si diabte confirm alors rechercher -Rtinopathie - Cardiopathie ischmique - Artriopathie des membres infrieurs - Nphropathie
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Le diabte est confirm par une deuxime glycmie et lHbA1c est 8.0 % 3) Quelle est votre stratgie thrapeutique et vos objectifs Objectifs : normaliser la glycmie + corriger les FR
Normalisation glycmie =Hb1Ac<6.5% Maigrir: Mesures Hygino Dittiques (MHD) Pression Artrielle <130/80 mm Hg Arrt tabac Lipides
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Comment atteindre ces objectifs ? 1 ) MHD: Rgime + exercice physique 2) Si chec de MHD suivies correctement, alors MHD + hypoglycmiants oraux

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 Insulinosensibilisateurs -Biguanide: metformine-Glucophage

Insulinoscrtagogues -Sulfamides hypoglycmiants -Glinide: repaglinide-Novonorm -Gliptines (inhibiteur dipeptidyl peptidase IV) : sitagliptine (Januvia ou Xelevia ) vildagliptine (Galvus ) saxagliptine (Onglyza) linagliptine (Trajenta ) Inhibiteurs alpha glucosidase acarbose (Glucor ) miglitol (Diastabol )
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foie incrtines

GLUCOSE Tube digestif

+
pancras INSULINE

+
Tissus priphriques
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Diabte type 2 - insuffisance de scrtion dinsuline - insulinorsistance: lincapacit de linsuline obtenir une rponse maximale au niveau de ses organes cibles Muscle : dfaut de captation du glucose Foie : production hpatique de glucose Adipocyte : lypolyse insulinorsistance) intensification progressive du traitement sans tarder ds que HbA1c dpasse cible
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- Maladie volutive ( scrtion insuline ,

Mcanismes daction des antidiabtiques oraux Gliptines : Inhibiteurs de la DiPeptidyl Peptidase IV(DPP4) incrtines foie metformine noglucognse glycognolyse

GLUCOSE

+
pancras INSULINE Tube digestif IAG metformine Tissus priphriques metformine Captation du glucose (muscle)
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Sulfamides replaglinide + insulinoscrtion

IAG : acarbose (Glucor ), miglitol (Diastabol )

Inhibition de lalpha-glucosidase Dgradation des polysaccharides Absorption (monosaccharides) Hyperglycmie post prandiale

au dbut du repas Actifs sur les hyperglycmie post prandiale 0.5 % Hb1Ac Pas dhypoglycmie troubles digestifs frquents - observance
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metformine (Glucophage ) Hb1Ac 1 1.5 %: glycmie postprandiale et

basale(foie + muscle + retard absorption du glucose) Indpendamment du niveau pondral Seul antidiabtique oral en monothrapie ayant dmontr mortalit cardiovasculaire (tude UKPDS) Pas hypoglycmie prix
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metformine (Glucophage )
Mais Troubles digestifs frquents (prise en fin de repas + doses progressivement croissantes : 500 mg en fin de dner pendant 15 jours , 500 mg matin et soir en fin de repas, 1500 2000 mg/ jour) CI = insuffisance hpatocellulaire (alcoolisme) Acidose lactique: trs rare mais grave CI situations hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque ou respiratoire dcompense, IDM rcent) CI = IR ( Cl crat < 60 ml/min) car accumulation de metformine Cl crat : avant traitement , 1 x / an si N , 2 4 x /an si >N (sujet g) Interaction avec mdicaments susceptibles dinduire une IR: - Produits de contraste iods (CI pendant lexamen + 48 H avant et aprs injection) - AINS (sujet g) 17 - Diurtiques de lanse

Sulfamides hypoglycmiants
allergies = PD Hb1Ac : 1 1.5 % -Prise de poids modre -Risque hypoglycmie + + (major si IR ou hpatique : CI) -Majoration du risque hypoglycmie: imidazols : miconazole (CI : voie gnrale ou buccale), fluconazole, inhibiteur de lenzyme de conversion - Masquage signes hypoglycmie ( bloquants)
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-Durabilit daction mdiocre : puis HbA1C

sulfamide metformine glitazone

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 PK Sulfamides 1 3 prises par jour 1 prise par jour: glimpiride (Amarel ) glipizide (Ozidia ) glicazide (Diamicron ) glibenclamide (Daonil ): efficacit sur complications cliniques du diabte (tude UKPDS) sans effet dmontr sur la mortalit

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Glinides- rpaglinide (Novonorm )

Action rapide : 1 prise avant chaque repas Dure daction courte -cible hyperglycmies post-prandiales -si absence de repas , absence de prise de repaglinide risque hypoglycmie moindre et dure plus courte quavec les sulfamides limination hpatique : +++ CI: repaglinide + gemfibrozil ( risque hypoglycmie +++: inhibiteur CYP2C8
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Inhibiteurs de la DiPeptidyl Peptidase IV(DPP4) sitagliptine,vildagliptine, saxagliptine (CYP450 3A4+++) linagliptine (CYP450 3A4+++) Incrtines (GLP-1 et GIP ) scrtes aprs un repas pour stimuler la scrtion d insuline Stimulation gluco-rgule: arrt de la stimulation quand hypoglycmie GLP-1 inhibe scrtion du glucagon, stimule scrtion insuline GLP-1 rcepteur centraux : signal de satit GLP-1 dure daction courte car dgradation par DPP4 Gliptines= inhibiteurs de la DPP4
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Inhibiteurs de la DiPeptidyl Peptidase IV sitagliptine, saxagliptine, linagliptine (1 prise /jour), vildagliptine (2 prises /jour)
en association avec metformine ou sulfamides en monothrapie si intolrance metformine (sitagliptine, vildagliptine,linagliptine ) Baisse de HbA1c : - 0.7 % ( < /sulfamides) effet neutre sur le poids peu dhypoglycmie linagliptine ( 5% limination rnale): autres gliptines
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Effets indsirables long terme

Infections ? : tuberculose (saxagliptine) Effet immunosuppresseurs in vitro (DPP-4 CD26 la surface des lymphocytes) ractions hypersensibilit grave (angioedmes, syndrome de Stevens-johnson) CI si ATCD de ractions hypersensibilit pancratite Informer symptmes pancratite(douleur abdominale +++ persistante )
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Nouvelles recommandations ?
MHD avant mdicament Si chec MDH MHD + monothrapie : metformine = rfrence (surpoids) ou SU, repaglinide , IAG, gliptine
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 Si chec monothrapie, bithrapies : - metformine + insulinoscrteur : rapidement efficace, prix + Mais peu durable, risque hypoglycmie, prise de poids metformine + gliptine : bien tolr (poids , pas dhypoglycmie) Mais prix +++ -(metformine + IAG : moins efficace ) (insulinoscrteur + IAG : moins efficace sur Hb1Ac que les autres bithrapies) Bithrapie orale + insuline (1 inj /j) ou analogue des incrtines (surpoids) 26 Insuline fractionne

ou mise en route plus prcoce de linsulinothrapie (diabte de type 2) ?

Stratgie prfrer si - signes cliniques insulinopnie (amaigrissement involontaire) - dsquilibre glycmique +++ (HbA1c > 9%) Matrise de lautosurveillance glycmique (risque hypoglycmie)
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Aschner P et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patiens with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE) : a multicentre, randomised open-label trial. Lancet 2012 Patients en chec metformine 2me ligne : Insuline glargine versus sitagliptine Hb1Ac : insuline plus efficace que sitagliptine mais insuline plus deffets secondaires + prise de poids suprieure.

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 1 injection par jour :

- insuline intermdiaire de 12 16 h daction (insuline NPH) - analogues lents (Insuline Glargine) action en plateau sur plus de 20 h : risque limit hypoglycmie nocturne - adaptation de la dose en fonction des glycmies le matin jeun

Si chec : schma 2,3 voire 4 inj/j

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Alternative linsuline :Analogues des incrtines exnatide (Byetta ) = 2 inj /jour liraglutide (Victoza ) = 1 inj / jour
Incrtines= hormones (GLP-1)dorigine intestinale qui stimulent la scrtion postprandiale de linsuline analogue GLP-1 (glucagon-like peptide 1) rsistant la dgradation physiologique des incrtines par DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV)
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analogues insuline exnatide:2 inj SC/j dose fixe: 1 Inj voire plus SC /j doses adaptes HbA1c = -0,8% liraglutide : 1 inj SC/ j dose fixe: (autosurveillance) HbA1c = -1 1.5 % (+/- autosurveillance : + sulfamide) +mono ou bithrapie orale + MHD poids = stable ou moins risque dhypoglycmie Nauses initiales + + (exnatide) pancratite? toxicit rnale ?

Poids

Effet long terme ? pour patients en surpoids ?

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cibles HbA1c
Recommandations franaises (HAS 2006) et britanniques : 6.5% Recommandations amricaines 7% Lancet 2010,375 ,481-489: 7 -7.5 % Patients < 60 ans ou diabte rcent (<5 ans), sans complication : 6.5 7% Bnfice prvention rtinopathie, nphropathie, complications cardiovasculaires Patients > 60 ans, diabte > 10 ans, complications cardiovasculaire : 7 7.5 % ( + contrles PA, lipides) si utilisation des mdications avec un risque hypoglycmique

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Malgr les MHD bien suivies, le poids n a pas diminu , HbA1C est 7.5 %, le bilan lipidique ne sest pas amlior. Vous dcidez de prescrire de la metformine (Glucophage) 4) Justifier votre choix -monothrapie + MHD - Obse ( IMC > 30) metformine -Pas de contre indication metformine : fonction rnale N, pas interactions mdicamenteuses
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5) Quelle prise en charge pour les autres FR IEC (DFG et K=N) + voir recommandations Cible 130/80 mm Hg statine: hyperlipidmie mixte + ALAT/ASAT= N voir recommandations Cible LDL-c < 1 g/l
Diabte de type 2: Chol N ou hyperchol + FR atorvastatine (CARDS), simvastatine (HPS)

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Prise en charge des patients adultes atteints dhypertension artrielle essentielle synthse des recommandations Juillet 2005 HAS

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6) Quel bilan de surveillance proposez vous ? Hb1Ac ( + micro albuminurie) dans 3 mois PA dans 1 mois metformine: Fonction rnale 1 x /an IEC : dosage cratininmie ( Cl Crat) et kalimie 8j aprs linstitution du traitement ( stnose artre rnale?) statine : Transaminases (au moins 1 fois dans les 3 mois aprs le dbut puis annuel si normale) [CPK avant traitement inutile sauf situations risque Pas de surveillance systmatique CPK sauf si prsence de signes cliniques] Bilan lipidique : 2 mois aprs dbut du traitement
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