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SETRONES - Antagonistas selectivos del 5HT-3 Los 5-HT 3 antagonistas son una clase defrmacos que actan como

antagonistas de los receptores a la 5HT 3 del receptor , un subtipo de la serotonina del receptor que se encuentra en los terminales del nervio vago y en ciertas reas del cerebro. Con la notable excepcin de alosetrn ycilansetrn , que se utilizan en el tratamiento desndrome de intestino irritable , todos los 5-HT 3antagonistas son antiemticos , utilizados en la prevencin y el tratamiento de las nuseas y los vmitos. Ellos son particularmente eficaces en el control de las nuseas y vmitos producidos por la quimioterapia del cncer y se consideran el estndar de oro para este propsito.
[1]

Los 5-HT 3 antagonistas pueden ser identificadas por el sufijo -SETRON ,

[2]

y se clasifican bajo el

cdigo A04AA de la OMS 's Sistema de Clasificacin Anatmica Teraputica Qumica . Historia [ editar ] La historia de los 5-HT 3 antagonistas de los receptores se inici en 1957, cuando JH Gaddum y Zuleika P. Picarelli en la Universidad de Edimburgo, propusieron la existencia de dos subtipos de receptores de serotonina, los M y D receptores (llamados as porque su funcin
[3]

podra

ser

bloqueado

por la

morfina y Dibenzyline respectivamente), en un artculo de referencia. ms tarde para que se corresponda con el receptor M.
[4]

El 5-HT 3receptores fue encontrado

En la dcada de 1970, John Fozard encontr que la

metoclopramida y la cocana eran antagonistas dbiles en la 5-HT 3 (5-HT-M) del receptor. Fozard y Maurice Gittos tarde sintetiza MDL 72222, el primer 5-HT potente y verdaderamente selectiva 3 antagonista de los receptores.
[5][6]

Se encontr que los efectos antiemticos de la metoclopramida ser en parte debido a su


[7]

antagonismo de la serotonina.

Mientras Fozard estaba investigando los anlogos de la cocana, los trabajadores de Sandozidentificaron los potentes y selectivos de 5-HT 3 antagonistas de los receptores ICS 205-930 de la cual los primeros 5-HT selectivos comercializados 3 antagonistas del receptor de ondansetron ygranisetron se elaboraron y aprobaron en 1991 y 1993 respectivamente .
[5][8]

se sintetizaron varios compuestos relacionados con el MDL 72222


[8]

que finalmente dio lugar a la aprobacin de tropisetron en 1994 y dolasetron en 1997. mejorada 3 antagonista del receptor, llamado palonosetrn, fue aprobado en 2003 .
[8]

A 5-HT nueva y

El desarrollo de la 5-HT

selectivos 3 antagonistas de los receptores era una mejora dramtica en el tratamiento de nuseas y vmitos.
[7]

El ondansetrn, granisetrn, dolasetrn y palonosetrn estn aprobados actualmente en los

Estados Unidos, y son la piedra angular de la terapia para el control de agudos emesis con agentes de quimioterapia con moderado a alto potencial emtico. Desarrollo [ editar ] 5-HT 3 antagonistas de los receptores de serotonina o los antagonistas se introdujeron por primera vez en la dcada de 1990, y se han convertido en los frmacos antiemticos ms utilizados en la
[9]

quimioterapia .

[ 10 ]

Tambin han demostrado ser seguros y eficaces para el tratamiento de las nuseas y
[7]

vmitos postoperatorios . el sistema nervioso

La serotonina (5-HT) se encuentra ampliamente distribuido en todo el intestino y el intestino, 5-HT se encuentra principalmente en la

central . En

mucosa enterocromafines clulas . Clulas Enterocromafines son transductores sensoriales que liberan 5HT para activar intrnseca (va 5-HT1P y 5-HT 4 receptores) y extrnsecos (a travs de 5-HT 3 receptores) primarias nervios aferentes .
[ 11 ]

Los medicamentos quimioteraputicos para los trastornos malignos que

causan vmitos se han encontrado para causar la liberacin de grandes cantidades de serotonina por las clulas enterocromafines en el intestino, la serotonina acta sobre 5-HT 3 receptores en el intestino y tallo cerebral.
[ 11 ]

Mecanismo de accin [ editar ] Los 5-HT 3 receptores estn presentes en varios sitios crticos involucrados en la emesis,

incluyendo vagales aferentes , el ncleo del tracto solitario (STN), y la propia rea postrema. La serotonina es liberada por las enterocromafines clulas del intestino delgado en respuesta aquimioterpicos agentes y puede estimular las fibras aferentes vagales (va 5-HT 3 receptores) para iniciar el reflejo del vmito. Los 5HT 3 antagonistas de los receptores suprimen los vmitos y las nuseas por la inhibicin de la serotonina la unin a los 5-HT 3 receptores. La mayor concentracin de 5-HT 3 receptores en el sistema nervioso central ( SNC ) se encuentran en el STN y zona gatillo de los quimiorreceptores (CTZ), y 5-HT 3 antagonistas tambin pueden suprimir el vmito y las nuseas, actuando en estos sitios.
[ 10 ]

Cuando los pacientes se someten a quimioterapia, la serotonina se libera de enterocromafinesclulas de la citotoxicidad, los selectivos 5-HT 3 antagonistas de los receptores impiden la capacidad de la serotonina para activar y sensibilizar a las terminales nerviosas-vagal gastrointestinales a otras sustancias emetognicos liberados.
[ 12 ]

La 5-HT 3 receptores [ edit ] La 5-HT 3 (5-HT 3 ) del receptor pertenece a la superfamilia de Cys-bucle de canales inicos activados por ligando (LGICs) y por lo tanto difiere estructuralmente y funcionalmente del resto de 5-HT (serotonina) que son receptores de protena G acoplados receptores .
[ 4 ] [ 13 ] [ 14 ]

Este canal inico es catinico selectivo y media la


[4]

despolarizacin neuronal y la excitacin en los centrales yperifricos del sistema nervioso . activacin, la desensibilizacin,
[ 13 ]

La rpida

la

corriente

de

entrada

se

realiza

predominantemente
[4]

por sodio y potasio iones. La 5-HT 3 receptores

5-HT 3 receptores tienen una permeabilidad insignificante de aniones . de cinco subunidades que pueden ser los

consta

mismos

(5-HT

homopentamrica 3A receptores) o diferentes (receptores heteropentamrico, por lo general consisten en 5HT 3A y 5-HT 3B subunidades del receptor).
[ 4 ] [ 13 ] [ 15 ]

Figura 1. Las subunidades se ensambla como un pentmero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda). Las subunidades rodean un centro de canal inico de una manera pseudo-simtrica (Fig. 1). Cada subunidad comprende un extracelular dominio N-terminal, cuatrotransmembrana dominios (M1-M4) conectados por intracelular (M1-M2 y M3-M4) y bucles extracelulares (M2-M3) y una extracelular C-terminal (Fig. 1).
[4]

El

dominio extracelular es el sitio de accin de los agonistas y antagonistas competitivos porque de unin al ligando y latransmembrana de dominio controla el movimiento de iones a travs de la membrana celular .
[ 13 ]

El subunidades humanos 5-HT 3A y 5-HT 3B tienen han aislado y, as como el intercambio de

41% de aminocidosde identidad de secuencia la localizacin de sus genes estn en estrecha proximidad en el brazo largo del cromosoma 11. La 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E subunidades no han sido aislados. Los genes que codifican para las subunidades de la 5-HT 3 del receptor
[4]

han

sido

identificados.Htr3a y HTR3B para la 5-HT 3A y 5-HT 3B subunidades y adems HTR3C , HTR3D y HTR3E los genes que codifican 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E subunidades. Los tres ltimos tienden a mostrar patrn perifricamente restringida de expresin, con altos niveles en el intestino . En humanaduodeno y estmago , por ejemplo, 5-HT 3C y 5-HT 3E ARNm podran ser mayor que para 5-HT 3A y 5-HT 3B . Existe cierta evidencia que sugiere que los 5-HT 3 subunidades del receptor son una importante contribucin a la eficacia de estos compuestos.
[ 13 ]

En los pacientes tratados conquimioterapia drogas, ciertos polimorfismos del gen HTR3B

podra predecir el tratamiento antiemtico xito. Esto podra indicar que el receptor de 5-HT3B subunidad podra ser utilizado como biomarcador de la eficacia del frmaco antiemtico. HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homomricos funcionales, pero cuando se co-expresada con Htr3a que formar complejos heteromricos con disminucin o aumento de la 5-HT eficacias. El fisiopatolgico papel de estas subunidades adicionales an no se ha identificado. Diseo de frmacos[ edit ] Los experimentos han mostrado evidencia de que el sitio de unin al ligando se encuentra en la interfase de dos subunidades adyacentes.
[ 16 ] [ 12 ]

El sitio de unin del ligando est formado por tres bucles (CA) de la

subunidad principal de la unin del ligando (cara principal) y tres -captulos (DF) de la subunidad adyacente (cara complementaria).
[ 4 ] [ 14 ]

El E129 residuo de aminocido en bucle Un enfrenta en el bolsillo de unin y

forma un enlace de hidrgeno crtica con el grupo hidroxilo de 5-HT. Loop B contiene W183, un crtico triptfano residuo de la unin del ligando que contribuye a una interaccin catin- entre el pi de electrones densidad de triptfano y la amina primaria de 5-HT. Residuos Loop C han sido considerados como candidatos para la diferente farmacologa deroedores y humanos de 5-HT 3 receptores debido a su

divergencia entre especies. El ms importante aromtico residuo dentro de bucle C es probablemente Y234 que se encuentra opuesto al bucle B triptfano en el bolsillo de unin de ligando y est implicado en la unin del ligando.Loops D y F son, de hecho, -captulos no bucles. W90 en bucle D es esencial para la unin del ligando y antagonistas puede contactar directamente con R92. El anillo azabicclico
[ 17 ]

del

competitivoantagonista granisetrn est situado cerca W183 formando una interaccin catin-pi.

Loop E

residuos Y143, G148, E149, V150, q151, N152, Y153 y K154 pueden ser importantes para la unin granisetrn. La estructura de bucle F an no se ha aclarado, pero W195 y D204 parece ser crtico para la unin del ligando.
[4]

La afinidad de unin de 5-HT 3 antagonista del receptor

[ 13 ]

5-HT 3 antagonistas de los La afinidad de unin Especies receptores (K d , K i , K 50)

Tropisetron

11Nm

Humano

Granisetron

1,44 nM

Humano

Ondansetron

4,9 nM

Humano

Corteza Palonosetron 31,6 nM

cerebral

de

rata,

conejo

ileal

plexo

mientrico, el conejillo de Indias del plexo ileal

Dolasetron

20,03 nM

NG 108-15

La

metoclopramida

(no

355 nM

Humano

selectivo)

Cocana

2,45-83 nM

Rata-conejo

La 5-HT 3 antagonistas del receptor de la estructura [ edit ]

Fig. 3. Ondansetron: Primera generacin 5-HT 3antagonista del receptor

Fig. 4. Palonosetron: Segunda generacin 5-HT 3antagonista del receptor Las estructuras qumicas de la primera generacin de 5-HT 3antagonista de los receptores se pueden clasificar a tres clases principales
[7]

1. Carbazol derivados (ondansetron) 2. Indazoles (Granisetron) 3. Indoles ( Tropisetron y Dolasetron ) La 5-HT de primera han sido generacin 3 antagonista los ms importantes del receptor (ondansetron, dolasetrn , en tratamiento granisetrn, para

y tropisetrn )

medicamentos

antiemtico

emetognica quimioterapia . Son especialmente eficaces en el tratamiento agudo de vmitos , que ocurren en las primeras 24 horas despus de la quimioterapia .
[9]

Un nuevo frmacopalonosetron es una segunda


[ 18 ]

generacin de 5-HT farmacolgicamente distinto y muy selectivo 3 antagonista de los receptores. palonosetrn tiene dos estereognicoscentros y existe como cuatro estereoismeros .
[ 18 ]

El

El palonosetrn

tiene vida media ms larga (40 h) y la afinidad de unin mayor del receptor (> 30 veces; cuando se compara con los antagonistas de primera generacin).
[9]

La 5-HT 3 antagonistas de los receptores pharmacophore [ edit ]

Fig. 5. La 5-HT 3 pharmacophore antagonistas de los receptores (esquema) El farmacforo de 5-HT 3 receptores consta de tres componentes: un resto de unin que contiene carbonilo, aromtico /heteroaromtico de anillo, y un centro bsico. El carbonilo grupo es coplanar a laanillo aromtico . 5-HT 3 antagonistas de los receptores son ms propensos a unirse en su forma protonada.
[ 19 ]

de

acoplamiento de una serie de antagonistas en un modelo de homologa de la 5-HT 3receptor de sitio de unin muestra una razonablemente buena concordancia con el farmacforo modelo y apoya la las diferencias observadas entre las especies. Estudios de granisetrn en el bolsillo de unin revel que losaromticos anillos de mentira granisetrn entre W183 y Y234 y el anillo azabiciclic entre W90 y F226. En este estudio se identific otra ubicacin energticamente favorable de granisetrn, ms cerca de la membrana, en una posicin que podra ser una parte de una va de unin / libre para el ligando. Un sitio de unin alternativo ubicado de manera similar para el granisetron, ya se ha identificado en otro estudio de la 5HT 3 receptores.
[ 13 ]

Relacin estructura-actividad (SAR) [ editar ]

La figura. 6: Los principales elementos farmacofricos de la conocida 5-HT 3antagonistas 5-HT 3 antagonistas de los receptores comparten el mismofarmacforo .
[ 13 ]

un

resto

aromtico

(preferiblemente indol), un grupo acilo que une capaz de unin de hidrgeno interacciones, y una base amina ( nitrgeno ) pueden considerarse como la clavefarmacofricos elementos de la conocida 5-

HT 3 antagonistas de los receptores. Hay limitaciones estricas de la aromtico sitio de unin y aunque dos interacciones de enlaces de hidrgeno son posibles en la heterocclico grupo de unin (oxadiazol capaz de aceptar dos enlaces de hidrgeno), slo uno es esencial para la alta afinidad. Un entorno ptimo del nitrgeno bsico es cuando su limitado dentro de un sistema azabicyclin con la afinidad mas alto observado para los sistemas con nitrgeno a la posicin de cabeza de puente y secundariasaminas siendo ms potente.
[ 20 ]

El

receptor de 5-HT3 slo puede acomodar pequeas sustituyentes en el amino de carga, un metil grupo de ser ptima.
[ 13 ]

La distancia ptima entre el sitio de unin aromtico y la amina bsica es 8,4-8,9 y es mejor si

un enlace de dos carbonos separa el oxadiazol y el nitrgeno. Una sustitucin creciente de R aumenta la afinidad.
[ 20 ]

Los mspotentes antagonistas de 5-HT 3 receptores tienen un 6 miembros aromtico de anillo, y


[ 13 ]

usualmente tienen 6,5 heterocclicos anillos. compuestos y los 5-HT 3 afinidades.


[ 21 ]

No se ha encontrado correlacin entre la lipofilia de

Dado que la mayora de los antagonistas de 5-HT3 conocidos son

derivados de ster o amida que son potencialmente susceptibles a la hidrlisis, que podran evitarse mediante la incorporacin de H-bonos aceptantes a 5 miembros anillo heteroaromtico.
[ 20 ]

La figura. 7: La importancia de la C5 (R1) y C7 (R2) de sustitucin se ha estudiado Relacin estructura-actividad (SAR) estudios de LGIC ligandos del receptor son valiosos para investigar su estructura y funcin.Un antagonista de molcula-como con baja actividad intrnseca (IA) disminuye la frecuencia de canal-de apertura y la permeabilidad de los iones. C5 lipfilo Pequeo (R1) (vase la fig. 7) sustituyentes proporcionar compuestos con potente antagonismo que indica que el sustituyente C5 puede encajar en un estrecho, hidrfobo ranura de la regin de unin en el receptor.Parece que los residuos de aminocidos que interactan con los sustituyentes C7 (R2) tienen poco que ver con la unin del ligando, sino que desempean un papel importante en la compuerta del canal inico. Sustituyentes estricamente voluminosos muestran una mayor interaccin con los gating aminocidos residuos y favorecen la conformacin abierta af canal inico debido a la repulsin estrica.
[ 22 ]

La figura. 8: el grupo carbonilo est completamente coplanar con el anillo aromtico adyacente

El ondansetrn es un racemato , pero la estereoqumica de la asimtrico de carbono tomo no es un factor importante en la 5-HT 3 interaccin con el receptor. Anillacin de los 1,7-posiciones del ncleo de indol de los resultados de ondansetrn en aumento de la afinidad por el receptor de .
[ 23 ]

Un grupo de metilo parece ser tan eficaz funcionalmente como un tomo de cloro en la posicin R (vase la fig. 8). El carbonilogrupo es responsable de una fuerte interaccin con el receptor y contribuye significativamente al proceso de unin. Este grupo carbonilo es completamente coplanar con la

adyacente aromticode anillo, lo que indica que la conformacin unida al receptor corresponde a una de las conformaciones ms estables de este grupo en los compuestos flexibles. Farmacologa comparativo de 5-HT 3 antagonistas [ edit ] A pesar de que el 5-HT 3 antagonista del receptor de la cuota de su mecanismo de accin , tienen diferentes estructuras qumicas y las diferencias de exposicin en la afinidad por el receptor , respuesta a la dosis y la duracin del efecto. Tambin se metabolizan de diferentes maneras, es decir diferentes componentes del citocromo P450 ( CYP sistema) se predominan en elmetabolismo de los antagonistas.
[7] [ 19 ]

La 5-HT 3 antagonista de los receptores tienen actividad similar. Sin embargo los pacientes que son resistentes a uno antagonista podran beneficiarse de otra, posiblemente debido a que los frmacos se metabolizan de manera diferente. Existe una correlacin entre el nmero de activos CYP 2D6 alelos y el nmero de episodios de vmitos en pacientes que reciben tratamiento concisplatino y ondansetron o tropisetron . Los pacientes con mltiples alelos tienden a no responder a la antiemtico drogas y viceversa.
[ 12 ]

Farmacologa comparativo de 5-HT 3 antagonista del receptor

[ 10 ]

Qumica Droga naturaleza

Antagonistas receptores

de

los T 1/2(h) Metabolismo Dosis

5-HT 3 antagonista Ondansetron Carbazolderivado receptor y dbil

del 3,9 5horas CYP 3A3 / 4 / 5 mg / kg CYP1A1 / 2 ,CYP2D6 , 0,15

HT 4 antagonista

5-HT 3 antagonista Granisetron Indazol receptor

del 9-11,6 CYP3A3 / 4 / 5 horas

10 g / kg

5-HT 3 antagonista Dolasetron Indol receptor

del 7-9 CYP 3A3 / 4 / 5 ,CYP2D6 horas

0,6-3 mg / kg

5-HT 3 antagonista Palonosetron Isoquinolina

del 0,25 CYP1A2 ,CYP2D6 , CYP3A3 / 4 / 5


[ 24 ]

receptor; mayor afinidad 40 por 5-HT 3receptores en horas esta clase

mg x 1 dosis

5-HT 3 antagonista Ramosetron Bencimidazolderivado receptor

del 5,8 horas

300 g / kg

Tropisetron

[7]

5-HT 3 antagonista Indol receptor

del 5,6 CYP 3A3 / 4 / 5 ,CYP2D6 horas

200 g / kg

Los usos teraputicos [ edit ] 5-HT 3 antagonistas son ms eficaces en la prevencin y tratamiento de la inducida por la quimioterapia nuseas y vmitos (CINV), especialmente la causada por altamente emticosfrmacos como cisplatino ; cuando se usa para este propsito, que se puede administrar sola o, ms frecuentemente , con un glucocorticoide , generalmente dexametasona . Por lo general, se administran por va intravenosa , poco antes de la administracin del agente quimioteraputico, ser preferible la administracin oral.
[ 26 ] [ 25 ]

aunque algunos autores han sostenido que puede

La administracin concomitante de un NK 1 antagonista de los

receptores , como aprepitant ,significativamente aumenta la eficacia de 5-HT 3 antagonistas en la prevencin de CINV agudos y retardados.
[ 27 ]

Los 5-HT 3 antagonistas tambin estn indicados en la prevencin y el tratamiento de la radiacin inducida por nuseas y vmitos (RINV), cuando sea necesario, y las nuseas y vmitos postoperatorios (NVPO). A pesar de que son ms eficaces en el control de CINV-donde se detienen los sntomas por completo hasta en el 70% de las personas, y los reduce en el 30% restante -, que son tan eficaces como otros agentes para NVPO. La evidencia actual sugiere que el 5-HT 3 antagonistas no son efectivos en el control de la enfermedad de movimiento .
[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Un estudio aleatorizado, controlado con placebo de ondansetron para tratar el mareo


[ 31 ]

en ambulancia area al personal mostr una mejora subjetiva, pero no fue estadsticamente significativa .

Investigacin [ edit ] Un pequeo ensayo abierto realizado en 2000 encontr ondansetron para ser til en el tratamiento de antipsicticos inducida discinesia tarda en las personas con esquizofrenia .
[ 32 ] [ 33 ]

los pacientes del

estudio tambin mostraron significativa mejora en los sntomas de la enfermedad, una tarde de dobleciego , ensayo controlado aleatorio encontr tambin ondansetron para mejorar significativamente los sntomas de la esquizofrenia cuando se utiliza como un complemento ahaloperidol , y las personas que toman ambos medicamentos experimentaron menos efectos adversos comnmente asociados con haloperidol. Agentes disponibles [ edit ]
[ 34 ]

Ondansetron (nombre comercial Zofran en la mayora de los pases) fue el primero de 5HT 3antagonistas, desarrollado por Glaxo alrededor de 1984. Su eficacia se estableci por primera vez en 1987, en modelos animales,
[ 35 ] [ 36 ]

y se ha estudiado ampliamente en los aos siguientes.

[ 37 ]

El

ondansetrn fue aprobado por los EE.UU. Food and Drug Administration en 1991, y desde entonces es disponible en varios otros pases, incluyendo el Reino Unido, Irlanda, Australia, Canad, Francia y Brasil. A partir de 2008, el ondansetron y granisetron son el nico 5-HT 3 antagonistas disponible como medicamento genrico en los Estados Unidos. El ondansetrn se puede administrar varias veces al da, dependiendo de la gravedad de los sntomas.

Tropisetron (nombre comercial Navoban ) tambin fue el primero en describir en 1984.

[ 38 ]

Se encuentra

disponible en varios pases, como el Reino Unido, Australia y Francia, pero no en los Estados Unidos. Los efectos de tropisetron durar hasta 24 horas, por lo que slo requiere una nica administracin diaria.

Granisetron (nombre comercial Kytril ) se desarroll alrededor de 1988.

[ 39 ]

Se encuentra disponible en

los EE.UU., Reino Unido, Australia y otros pases. Los estudios clnicos sugieren que es ms efectivo que otros 5-HT 3 antagonistas en la prevencin de retraso CINV (nuseas y vmitos que se producen ms de 24 horas despus de la primera dosis de quimioterapia).
[ 40 ]

Se toma una vez al da.

Dolasetron (nombre comercial de EE.UU. Anzemet ) fue mencionado por primera vez en la literatura en 1989.
[ 41 ]

Se trata de un profrmaco , y la mayora de sus efectos se deben a su metabolito

activo, hidrodolasetrn , que se forma en el hgado por la enzima reductasa carbonilo. El dolasetrn fue aprobado por la FDA en 1997, y tambin se administra una vez al da.

Palonosetron (nombre comercial Aloxi ) es el ms nuevo de 5-HT 3 antagonistas de que estn disponibles en el mercado de EE.UU.. Se trata de una isoquinolina derivado, y es eficaz en la prevencin de la NVIQ diferida.
[ 42 ]

El palonosetrn fue aprobado por la FDA en 2003,

[ 43 ]

inicialmente para uso

intravenoso . Una formulacin oral fue aprobado el 22 de agosto de 2008 para la prevencin de CINV aguda solo, como un gran ensayo clnico no mostr la administracin oral es tan eficaz como el uso IV contra el retraso CINV.
[ 44 ]

Ramosetron (nombre comercial nasea ) slo est disponible en Japn y en algunos del sudeste asitico los pases a partir de 2008.
[ 45 ]

Que tiene mayor afinidad por la 5-HT 3receptores de los mayores

de 5-HT 3 antagonistas, y mantiene sus efectos durante dos das , por lo que es significativamente . ms eficaz para CINV retrasada
[ 46 ]

En estudios con animales, ramosetron tambin era eficaz contra el


[ 47 ]

sndrome del intestino irritable . sntomas similares

Alosetron y cilansetron -siendo este ltimo desarrollado por Solvay no-son los antiemticos, sino que estn indicados en el tratamiento de un subgrupo del sndrome del intestino irritable, donde la diarrea es el sntoma dominante. Alosetron fue retirado del mercado de los EE.UU. en el ao 2000 debido a los efectos secundarios severos inaceptablemente frecuentes, y slo est disponible a travs de un programa restrictivo a los pacientes que cumplan con ciertos requisitos. Ciertos procinticos drogas tales
[ 48 ]

como cisaprida , renzapride y metoclopramida ,

aunque

no

5-

HT 3antagonistas adecuada, poseer algn efecto antagonista dbil en la 5-HT 3 receptores.Galanolactone , un diterpenoide encontrados en el jengibre , es un 5-HT 3 antagonistas y es cree que mediar al menos parcialmente la actividad antiemtica de esta planta.
[ 49 ] [ 50 ]

La mirtazapina(nombre comercial Remeron ) es

un antidepresivo tetracclicos con 5-HT 3 efectos antagonistas y fuertes propiedades anti-emticos. Los estudios demuestran mirtazapina como igualmente eficaces en el tratamiento relacionados con la quimioterapia nuseas y vmitos como tratamientos estndar, sino que tambin es ms barato y tiene menos efectos secundarios que los antiemticos habituales, y sus cualidades antidepresivas puede ser un beneficio adicional para las poblaciones con cncer.
[ 51 ]

La mirtazapina Tambin se ha utilizado en el tratamiento del


[ 52 ]

trastorno de la motilidad gastroparesia debido a sus efectos anti-emticos.

La olanzapina (nombre

comercialZyprexa ), un antipsictico atpico con propiedades anti-emticos similares a los de la mirtazapina, tambin se muestra prometedor en el tratamiento de quimioterapia inducida por nuseas y vmitos. Los efectos adversos [ edit ] Hay pocos efectos secundarios relacionados con el uso de 5-HT 3 antagonistas; los ms comunes son el estreimiento o la propiedades diarrea , dolor de cabeza y mareos .
[ 53 ] [ 51 ]

diferencia no

de los

antihistamnicos con ni tampoco

antiemticos

como ciclizina ,

5-HT 3 antagonistas

producensedacin ,

causan efectos extrapiramidales , como fenotiazinas (como proclorperazina ) a veces lo hacen. Todas las 5-HT 3 antagonistas se han asociado con asintomticos electrocardiograma cambios, como la prolongacin de los intervalos de PT y QTc y ciertas arritmias . secundarios es desconocida. Farmacocintica [ edit ]
[ 53 ]

La importancia clnica de estos efectos

Todas las 5-HT 3 antagonistas son bien absorbidos y eficaz despus de la administracin oral, se metabolizan en el hgado por varias isoenzimas del citocromo
[ 53 ]

[ 26 ] [ 53 ]

y todas sin

P450 sistema.Ellos

no,

embargo, inhiben o inducen estas enzimas. Mecanismo de accin [ editar ]

Como su nombre lo indica, 5-HT 3 antagonistas impiden la serotonina de la unin a 5-HT 3receptores. Estos receptores estn presentes sobre todo en los extremos de las ramas aferentesdel nervio vago , que envan seales directamente al centro del vmito en el cerebro en el bulbo raqudeo y en la zona desencadenante de los quimiorreceptores del cerebro, que recibe "entrada" de los agentes nauseabunda en el torrente sanguneo y se comunica con el centro del vmito. Al prevenir la activacin de estos receptores, 5-HT 3 antagonistas interrumpen una de las vas que conducen a vmitos. Los 5-HT 3 antagonistas son en gran medida selectiva, y tienen poca afinidad por otros receptores, tales como la dopamina , histamina y los receptores de acetilcolina muscarnicos .
[ 53 ]