Clasificarea antibioticelor

Clasificarea antibioticelor
Betalactamine Macrolide, Lincosamide, Sinergistine Aminoglicozide Glicopeptide Chinolone Cicline/ Glicilglicine Metronidazol Cloramfenicol Rifamicine Polipeptide Sulfamide Oxazolidinone Acid fusidic Fosfomicina

Mecanismul de actiune si rezistenta la AB

Betalactamine
Familia de AB cea mai utilizat i cea mai numeroas ( > 40 molecule) Structur chimc de baz : inel beta-lactam Caracteristici comune : Bactericide (excepie: enterococul = tolerant*) Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui bacterian (peptidoglicani) Molecula int: PBP - fiecare specie bacterian are mai multe PBP Dependente de timp (excepie: carbapeneme) Fr efect post-antibiotic (excepie: carbapeneme)
*Tolerana bacterian : CMB / CMI > 32 bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniial activ deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian AB care acioneaz pe peretele celular (beta-lactamine, glicopeptide)

Structura chimica a beta-lactaminelor

Betalactamine
Dibactami Penami (penicilinele si inhibitorii de betalactamaze: acid clavulanic, sulbactam si tazobactam) Peneme: ritipenem Carbapeneme: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem Cefeme (cefalosporine) Carbacefeme: loracarbef Monobactami: aztreonam Tribactami: sanfetrinem

Betalactamine
Penami (peniciline):
Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina), nafcilina Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam

Carboxipeniciline: ticarcilina
Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina Peniciline asociate cu IBL: Amoxicilina + ac clavulanic (AUGMENTIN) Ticarcilina + ac clavulanic (TIMENTIN) Ampicilina + sulbactam (UNASIN) Piperacilina + tazobactam (TAZOCILINA)

Betalactamine
Cefeme (Cefalosporine):
C1G: cefalotin, cefazolin, cefalexin (O), cefaclor (O) C2G: cefamandol, cefuroxim (O) + cefamicine (cefoxitin, cefotetan) C3G: Inj: cefotaxim, ceftriaxon (extrema stanga) - actiune pe coci G+ ceftazidim, cefoperazon (centru) BGN, inclusiv piocianic latamoxef, ceftizoxim (extrema dreapta) BGN, anaerobi

orale: cefixim, cefpodoxim

C4G: cefpirom, cefepim C5G: ceftarolin (actiune inclusiv pe MRSA)

Aminopeniciline

Carboxipeniciline Ureidopeniciline

Peniciline antistafilococice Peniciline biosint naturale

C1G

C2G

C3G

C4G

C5G

PENAMI
IBL CEFEME

CARBAPENEMI PENEMI Nucleu betalactamic

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

CARBACEFEME

Mecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui bacterian

Betalactamine

Mecanism de actiune
strabaterea obstacolului parietal fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea activarea unor enzime litice

Sinteza lanturilor de peptidoglican

Betalactamine
Strabaterea obstacolului parietal
bacterii gram pozitive: nici o problema cu exceptia enterococului (multe lipide);

bacterii gram negative: porine factori fizico-chimici: hidrofobicitate incarcatura electrica dimensiunea moleculei

Rezistenta la betalactamine
expresia geniului bacterian
Reducerea permeabilitatii peretelui bacterian prin alterarea porinelor (blocarea portilor de intrare ale antibioticului: BGN, piocianic in particular)
Neutralizarea inamicului: enzime inactivatoare (betalactamaze)

Modificarea tintei enzimatice (PBP 6 subtipuri)

Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

Cromozomice (cefalosporinaze mai ales dar si penicilinaze)

inductibile E.cloacae, Acinetobacter, Serratia, P.aeruginosa nu sunt spontane ci produse de bacterii in prezenta unui inductor, care este betalactamina insasi
hiperproduse Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomanas, Acinetobacter

mutanti care produc o cantitate de 100-5000 X mai mare fata de fenotipul inductibil sau reprimat

Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

Plasmidice (penicilinaze, cefalosporinaze, carbapenemaze) TEM: hidroliza (+) AP,CP,UP,C1G,C2G. active C3G, C4G,cefamicin, imipenem, latamoxef, BL+IBL

CARB, OXA,SHV active imipenem, cefta, C4G

ESBL active cefamicine, oxacefeme, carbapenem, C4G (R cefta=marker) Carbapenemaze (hidrolizeaza carbapeneme) TRI (TEM resistant inhibitor)

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale Reprezentani :
Penicilina G = benzilpenicilina (sodic / potasic): im / iv Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun Procainpenicilina (Efitard) retard (24 h): im Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline) retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:
Coci gram pozitivi cu excepia:
stafilococ beta-lactamazo-secretor pneumococ cu sensibilitate dimiunat / rezistent la penicilin enterococul (inconstant sensibil)

Coci gram negativi (gonococ inconstant sensibil) Bacili gram pozitivi Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia Bacterii anaerobe (excepie: Bacteroides, Clostridium difficile) Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia)

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale Indicaii : Infecii streptococice: angine, scarlatin, erizipel etc Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozide) Meningita meningococic (doze mari) Antrax Angina Plaut Vincent (fuso - spirilar) Infecii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoas, septicemii Sifilis Leptospiroz Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina) Actinomicoze Erizipeloid Rosenbach

Posologie (Penicilina G nu se dizolv n glucoz): Penicilina G: 50 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 3-4 prize/zi Penicilina V: 100 200.000 UI / Kg / zi : 3-4 prize / zi, a jeun

Betalactamine -peniciline
Aminopeniciline Reprezentanti: Amoxicilina(PO) Ampicilina (IV & PO)

Spectru = spectrul penicilinei lrgitctre BGN:

unii BGN: Bordetella perstusis, Salmonella, Helicobacter pylori unele tulpini: E. coli, Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus mai puin activ pe cocii gram pozitivi (excepie: enterococul) inactiv pe: stafilococ, piocianic, Enterobacter, Klebsiella

creterea % de tulpini rezistente la Ampicilin: necesitatea antibiogramei!

Betalactamine-peniciline
Aminopeniciline Farmacocinetic: Amoxicilina are biodiponibilitate orala superioar Ampicilinei Se concentreaz bine n: bil, urin, secreii respiratorii Penetreaz n LCR / SNC mai bine dect penicilina Indicaii: infecii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive endocardite / septicemii cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid) infecii cu listeria eradicarea infeciei cu Helicobacter (+ claritromicin i omeprazol)

Posologie: 50 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi

Efecte adverse: exanteme alergice (mononucleoz infecioas, CMV, LLC) disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)

Betalactamine-peniciline
Peniciline antistafilococice Reprezentani: Meticilina cap de serie (scoas din uz nefrotoxicitate) Izoxazolpeniciline: Oxacilina (po, im / iv) Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Nafcilina Spectru = spectrul Penicilinei G: foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR, streptococi, Inactive pe enterococi, pe G(-) de 4 ori mai puin activ pe restul bacteriilor din specrul penicilinei Indicaie de elecie : Infecii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S ( + aminoglicozid) Infecii stafilococice cutanate / pri moi Antibioticoprofilaxie n ortopedie Posologie: po, im / iv : 100 200 mg / kg /zi : 3-4 prize Nu ptrunde n LCR / SNC/ ochi / prostat Reacii adverse: alergie ncruciat cu penicilina citoliz hepatic (rar) CI la gravide (favorizeaza aparitia icterului nuclear)

Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Carboxipeniciline
Reprezentani: Carbpenicilina : iv (scoas din uz) Ticarcilina : iv Spectru: spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze: Pseudomonas aeruginosa Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor; puin active pe enterococ creterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogram !!! Indicaii: Infecii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu n meningite Efecte secundare: aport crescut de Na decompensare cardiac / renal hipopotasemie cu alcaloz metabolic tulburri de coagulare / trombocitopatii

Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Ureidopeniciline
Reprezentani: Piperacilina (cea mai activ / folosit) : iv Mezlocilina: iv Azlocilina: iv Spectru: Activitate similara cu penicilina pe G(+) Activitate buna pe G(-): E.coli, Pseudomonas, H.influenzae, K.pneumoniae, Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis crete % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei! Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, n 3 prize / zi Indicaii: Infecii severe cu BGN sensibili (+ amonoglicozid): biliare, abdominopelvine, pulmonare, + meningiene Efecte adverse: Neutropenie reversibil Tulburri de coagulare (alungirea timpului de sngerare) Citoliz hepatic

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
aciune antibacterian intrinsec redus fixeaz i inhib ireversibil betalactamaza (cu excepia cefalosporinazei codate cromozomial) protejeaza BL de actiunea litica a betalactamazelor (partener sinucigas)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg (ESBL)

enzime bacteriene care inactiveaz betalactaminele principalul mecanism al rezistenei la betalactamine

Reprezentani:
Acidul clavulanic Sulbactamul Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamaz:

Inhibitorul de beta-lactamaz protejaz beta-lactamina contra beta-lactamazei Restabilete activitatea antibacterian a betalactaminei

Reprezentani:
Acic clavulanic + Amoxicilin = AUGMENTIN / AMOXIKLAV Acid clavulanic + Ticarcilin = TIMENTIN Sulbactam + Ampicilin = UNASYN / SULTAMICIN Tazobactam + Piperacilin = TAZLOCILIN

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
Amoxicilin + acid clavulanic: po, iv Spectrul: amoxicilina + suplimentar pe stafilococi, gonococi, BGN betalactamazo-secretori Infecii: buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite In infecii urinare dup antibiogram (% mare de E. coli rezistent)
posologie: copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi reacii adverse: intoleran digestiv Ticarcilin + acid clavulanic (3/1) : iv ticarcilin + BGN betalactamazo - secretori (piocianic, enterobacter) infecii severe cu BGN rezisteni la alte betalactamine (NU meningite) Piperacilin + tazobactam (4 / 1) : iv piperacilin + BGN betalactamazo - secretori infecii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram (NU meningite)

Sulbactamul exist ca preparat separat: poate fi administrat concomitent cu betalactamine

Betalactamine-cefalosporine
Cefalosporine Inhiba sinteza peretelui bacterian Sunt impartite in generatii in functie de spectru Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe G(-) si scade activitatea pe G(+) Mai stabile la lactamaze decat penicilinele Activitate scazuta pe PRP (R de inalt nivel) Inactive pe enterococ, Listeria, germeni atipici

Betalactamine-cefalosporine

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine generatia a I-a
Reprezentani: Cefazolin, Cefalotina (IV+IM), Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil (PO) Spectru : penicilina G + Oxacilin + Ampicilin Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae; S.aureus (nu SAMR) (NU enterococi) Activitate modesta pe G(-) E.coli; K.pneumoniae Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic, atipici Infecii: ORL (angine, otite), bronice, urinare, cutanate Sensibile la aciunea cefalosporinazelor

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a II-a: 2 grupe: grupa Cefuroximei (Cefuroxim, Cefamandol) si grupa Cefamicinelor (Cefoxitin, Cefotetan)
Spectru mai larg : Peni + Oxa + Ampi + Genta + Metronidazol C1G + BGN secretori de betalactamaze + anaerobi foarte active pe cocii gram pozitivi mai puin active pe BGN antibiogram Cefoxitin: foarte activ pe anerobi (Bacteroides fragilis) inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic

Infecii: ORL (angine recidivante/sinuzite), bronice,abdominale penetrabilitate redusa in LCR (nu se folosesc in meningite) Mai stabile la aciunea cefalosporinazelor

Betalactamine - cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Spectru ultralarg: C2G + BGN rezisteni (piocianic, eneterobacter) foarte active pe BGN mai puin active pe cocii gram pozitivi ceftazidima: foarte activ pe piocianic / BGN rezisteni moxalactam: foarte activ pe anaerobi cefotaxima / ceftriaxona: mai activ pe coci gram + inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria Indicaii: De rezerv De uz spitalicesc infecii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidim + aminoglicozid) infecii cu pneumococ rezistent la penicilin (ceftriaxona, cefotaxima) meningite (ceftriaxona) antibioticoprofilaxia n chirurgia abdominopelvin Farmacocinetic: ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrri /zi se concentreaz bine n LCR (ceftriaxona) se concentreaz biliar (cefoperazona)

Rezistente la betalactamaze

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Active pe piocianic Cefoperazona (Cefobid) Ceftazidim (Fortum) Activitate scazuta pe piocianic Cefotaxim (Claforan) Ceftriaxon (Rocephine) Cefixime, Cefpodoxime Ceftibuten

activitate variabil pe Acinetobacter active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Aeromonas (pot avea ESBL/BLaze cromozomiale inductibile) inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R nalt la penicilin, enterococ, Listeria, Stenotrophomonas

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia IV: Reprezentani: Cefpirome (IV),Cefepime (IV) Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic i C2G: cocii gram pozitivi Activitate buna pe G(+) incluzand S.aureus, S.epidermidis, (nu SAMR, nu enterococi desi unele tulpini sunt sensibile) Activitate pe G(-) asemanatoare C3G + activitate excelenta P.aeruginosa Afinitate crescuta pt PBP si rezisten foarte mare la betalactamaze Indicaii: infecii nozocomiale severe infecii bacteriene la granulocitopenic

innd cont de spectrul de activitate diferit trebuie reinut c:

- cef din gen I sunt de preferat n infeciile cu stafilococ,
- cef din gen II sunt de preferat n infeciile mixte aerobi+anaerobi, - cef din gen III sunt de preferat n infeciile cu BGN aerobi, n special cu piocianic - cef din gen IV sunt rezervate pentru infeciile cu germeni productori de cefalosporinaze.

Betalactamine
Carbapeneme Reprezentani: Tienamicin = Imipenem Cilastatin (Tienam) : iv, im Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renala si se foloseste in asociere cu cilastatin: inhiba enzima inactivatoare Meropenem : iv Ertapenem (Invanz): iv / im (nu are actiune pe Pseudomonas si Acinetobacter ), dar este de electie in infectii cu alti BGN secretori de ESBL

Doripenem
Spectru ultra-larg antibiotice totale: toate bacteriile gram + / - , aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-secretoare) creterea % tulpini rezistente de enterococ i piocianic antibiogram ! inactive pe: stafilococ Meti-R, Legionella, BK, Chlam / Mycopl / Rickettsii Inactive pe specii de Stenotrophomonas maltophilia

Betalactamine
Carbapeneme
Indicaii : Infecii severe / nozocom / plurimicrob / plurirezist / fr etiologie (+aminozid) Meropenem: meningitele cu gram negativi (piocianic) Farmacocinetic: ptrundere moderat n LCR ( foarte bun pentru meropenem) Posologie: 60 mg / kg / zi (2 - 4 g/zi) : 3-4 prize zilnice Reacii adverse / interaciuni medicamentoase: convulsii (supradozaj / asociere cu ganciclovir) incompatibilitate chimic cu lactaii Rezistena : rar : este rezistent la toate betalactamazele (inductor de betalactamaze !!!) impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaii la nivelul porinelor) pompe de eflux inactivare enzimatica (carbapenemaze, metalobetalactamaze)

Reacii secundare la betalactamine

Hipersensibilitate: tip 1: fenomene anafilactice (Ac-IgE preformati) tip 2: citopenie (Ac citotoxici specifici IgG, IgM se fixeaza de Ag-BL de pe suprafata cel circulante si renale determina distructie prin activarea C sau fagocitoza) tip 3: (fen Arthus complexe imune Ag-BL Ac specifici IgM, IgG), vascularite tip 4: hipersensibilitate ntrziat: mediata de LyT (febr+/- fenomene tip boala serului) Neurologice: halucinaii, vertij, convulsii (doze mari de penicilin in special la sugari si copii mici, carbapenem Imipenem-cilastatin) Hematologice: citopenie, tulburri de agregare plachetar (carboxi) Unele Cef gen II si III (Cefamandola, Cefoperazona, Moxalactamul) contin o grupare MTT (metil-tio-tetrazol) si determina:
Hipoprotrombinemie prin scaderea sintezei de vitamina K Intoleranta la alcool (efect tip Disulfiram)

Reacii secundare la betalactamine

Renale: nefropatia imunalergic (meticilina, C1G )
Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), grea, vrsturi, candidoze, pseudolitiaz vezicular (ceftriaxon) Metabolice: carboxipenic-aport sodat (cardiaci!), hipokaliemie cu alcaloz metabolic Hepatice: crete TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestaz (IBL)