Higado Graso

Hgado Graso No Alcohlico: El Lobo con Piel de Oveja
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Enfermedad Coronaria Resistencia a la insulina Dislipidemia Diabetes Mellitus Nefropata

Sndrome Metablico
Este libro es ortesia d ac
Enfermedad Trombtica
Jaime Gutirrez
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Kufer Q.
Hgado Graso No Alcohlico: El Lobo con Piel de Oveja
Laboratorios Biogenet S.A. Edicin - 2011
Las complicaciones sistmicas de una enfermedad localizada

La historia de cmo el hgado graso lleva a enfermedades cardiovasculares y otras ms...
Jaime Gutirrez Gonzlez
Derechos Reservados: Copyright 2010-2011 por Jaime Gutirrez. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de este libro puede ser reproducida o utilizada en cualquier forma o medio, electrnico o mecanizado o por cualquier medio de almacenaje de informacin y sistema de recuperacin, sin el previo permiso por escrito del autor. Se excepta la informacin de los apndices.
Primera Edicin
Para informacin adicional o preguntas, favor escribir al e-mail del autor: higadograso@live.com
CONTENIDOS
Prlogo............................................................................................................10 Introduccin....................................................................................................13
CAPTULO 1
La clnica del hgado graso...........................................................................18 No alcohlico......................................................................................18 Concepto..............................................................................................19 Etiologa de NAFLD...........................................................................20 Consumo de fructosa y trastornos del sueo como causas de NAFLD...........................................................25 Y el consumo de la fructosa de las frutas?.........................................28 Otras causas de NAFLD......................................................................31 Hgado graso no alcohlico: su importancia en medicina...................32 NAFLD: sntomas y diagnstico............................................................34 Conclusiones.......................................................................................43
CAPTULO 2
La relacin hgado graso, resistencia a la insulina, sndrome metablico y tejido adiposo intraabdominal.....................................................................44 Hgado graso y resistencia a la insulina/ sndrome metablico (sm)...................................................................44 Pruebas que apoyan la asociacin entre el NAFLD y la resistencia a la insulina/sndrome metablico.................................48 Tejido adiposo como rgano endcrino y relacin con hgado graso................................................................53 Conclusiones.......................................................................................57
CAPTULO 3
Hgado graso alcohlico...............................................................................58 Hgado graso alcohlico vs no alcohlico...........................................58 Puede el consumo del alcohol ser beneficioso para el organismo?...........................................................61 Conclusiones.......................................................................................63
CAPTULO 4 Hgado graso no alcohlico primario..........................................................64
Fisiopatologa del desarrollo de hgado graso no alcohlico..............64 Mecanismo molecular de la produccin de hgado graso no alcohlico primario...............................................................................................70 Conclusiones.......................................................................................75
CAPTULO 5
Prediabetes e hgado graso..........................................................................76 Papel de la insulina en hgado y tejido perifrico...............................76 Resistencia a la insulina: heptica vs perifrica. Las bases fisiolgicas de las pruebas que las diagnostican....................................................78 Prediabetes: diagnstico y tratamiento...............................................81 Conclusiones.......................................................................................87
CAPTULO 6 Hgado graso no alcohlico y resistencia a la insulina: los siameses fisiopatolgicos .............................................................................................88 Mecanismo molecular de la produccin de resistencia a la insulina................................................................................................89 De la resistencia a la insulina al estrs oxidativo................................97 Conclusiones.....................................................................................105 CAPTULO 7 Complicaciones del hgado graso: su evolucin a diferentes cuadros patolgicos.........................................106 Complicaciones hepticas del hgado graso: esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma...............................................................108 Desarrollo de esteatosis simple............................................................108 Desarrollo de la inflamacin y NASH...............................................111 Desarrollo de fibrosis........................................................................112 Desarrollo de cirrosis, insuficiencia heptica y carcinoma...............114 Conclusiones.....................................................................................118 CAPTULO 8 Hgado graso y su evolucin a problemas patolgicos extrahepticos.............................................................................................119 A) desarrollo de hiperinsulinismo.....................................................120 Hiperinsulinismo y obesidad ............................................................123 B) desarrollo de hipertensin............................................................124 C) desarrollo de dislipidemia............................................................126
D) desarrollo de diabetes tipo 2.........................................................129 E) desarrollo de disfuncin endotelial y comienzo de la formacin de la placa ateromatosa..........................................................................131 F) estados procoagulantes, protrombticos y proinflamatorios.........133 G) sndrome de ovario poliqustico...................................................136 H) sndrome metablico....................................................................137 I) hiperinsulinismo e hgado graso como factores de riesgo para hipertrofia prosttica y algunos tipos de cncer.................................144 J) riesgo de enfermedad renal crnica en pacientes con NAFLD.....145 K) enfermedad de alzheimer, clculos biliares, hiperuricemia y clculos renales..................................................................................148 La evolucin mortal: de hgado graso a enfermedad cardiovascular y otras complicaciones.........................................................................150 Resistencia parcial a la insulina.........................................................153 Conclusiones.....................................................................................155
CAPTULO 9
Hgado graso en pediatra..........................................................................156 Hiperinsulinismo, obesidad y NAFLD en nios...............................161 El aumento de prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina y NAFLD en pediatra..........................................................................162 Glomerulopatia relacionada con la obesidad e hiperinsulinismo......165 Conclusiones.....................................................................................166
CAPTULO 10
Tratamiento de hgado graso y esteatohepatitis.......................................167 1) Tratamientos para evitar la primera fase de NAFLD (esteatosis simple): la acumulacion de grasas en el citoplasma celular..............168 Reflexiones sobre la dieta..................................................................171 2) Tratamientos para evitar la segunda fase del NAFLD (esteatohepatis sin fibrosis): el estrs oxidativo................................173 3) Tercera fase: tratar la esteatohepatitis con fibrosis........................177 Tratamiento con dos o mas frmacos................................................178 Tratamiento de la resistencia a la insulina.........................................180 Prevencin del hgado graso..............................................................180 Conclusiones.....................................................................................182
CAPTULO 11 Accin farmacolgica y clnica de algunos de los frmacos usados en
NAFLD.........................................................................................................183 Acciones teraputicas de la silimarina.............................................183 Acciones teraputicas de la coenzima Q10......................................186 Acciones teraputicas del resveratrol...............................................190 Acciones teraputicas de curcumin...................................................193 Acciones teraputicas de otros frmacos...........................................194 Conclusiones.....................................................................................194
CAPTULO 12
Asociacin de frmacos contra el nafld y la resistencia a la insulina.....195 Kufer Q Recargado............................................................................196 Mecanismo de accin........................................................................197 Dosificacin e indicaciones...............................................................199 Profilaxis de NAFLD.........................................................................201
CAPTULO 13 Cmo diagnoticar NAFLD si es una enfermedad asintomtica?.........203 Conclusiones.....................................................................................209 Bibliografa........................................................................................210 Apndice 1 Tabla de diagnstico de sobrepeso en nios segn la edad y el IMC en percentiles .........................................................................................238 Apndice 2 Curva para el clculo del I.M.C. (ndice de masa corporal)..............240 Apndice 3 Tabla de clculo del test HOMA-IR..................................................241 Apndice 4 Curva de presin arterial en nios segn percentiles........................242 Apndice 5 Frmulas y valores normales de ayuda diagnostica en sndrome metablico e hgado graso en adultos................................................243 Apndice 6 Flujograma de diagnstico y tratamiento de NAFLD y resistencia a la insulina..............................................................................................245 Apndice 7 Valoracin de la funcin renal en sndrome metablico...................246 Frmulas para calcular el filtrado glomerular....................................247 Nomograma para la determinacin de la superficie corporal de nios y adultos...............................................................................................249 Apndice 8
Estudios clnicos del tratamiento del hgado graso...........................250 Abreviaciones y glosario de trminos...............................................271 Indice alfabtico.................................................................................277
JAIM E GUTIRRE Z GONZLEZ
PRLOGO
El hgado graso es el detonante de una serie de enfermedades metablicas y cardiovasculares, su real importancia se est develando poco a poco mientras ms mdicos y cientficos investigan sobre el tema. Su peligrosidad radica en que es muy comn (del 30 al 50% de la poblacin general lo padece) y en que no da sntomas importantes sino hasta que se complica con otras patologas como diabetes o enfermedad cardiovascular. Su evolucin hacia cirrosis es en realidad una mnima parte de su letalidad y ms bien es una complicacin marginal y poco comn. Su diagnstico por ultrasonido ha hecho que sea ms fcil su identificacin y aunque no tiene una sensibilidad del 100% (se ha reportado una sensibilidad del 90%), sin embargo, es mucho menos peligrosa y costosa que la biopsia (el ndice de mortalidad por biopsia heptica es del 1 al 2 por 10.000 y el ndice de complicaciones generales como sangrado o perforacin del rgano es del 0.3 por ciento (49). El hgado graso comienza con una resistencia heptica a la insulina, la cual puede ser diagnosticada con una glucosa en ayunas con valores mayores a 100 mg/100 ml estado al que algunos mdicos definen como prediabetes. Puede tambin sospecharse su existencia en pacientes con hipertrigliceridemia, obesidad (ndice de Masa Corporal sobre 25), aumento del dimetro de la cintura, diabticos, en ancianos y en personas con poca actividad fsica o consumo crnico de anticonceptivos, antidepresivos, antiinflamatorios, bloqueadores de los canales de calcio o alcohol. Tanto el hgado graso como la prediabetes son estados predictivos de futuras enfermedades cuyo ejemplo ms significativo es un infarto cardaco. Un destino del que parece no podemos escapar. Sin embargo, ahora es posible prevenir y cambiar este final poco deseable.
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HGADO GRAS O NO ALCOHLI CO: EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA
El presente libro trata de manera profunda los mecanismos moleculares que llevan al desarrollo del hgado graso no alcohlico (NAFLD) y posteriormente a resistencia perifrica a la insulina, diabetes o enfermedad cardiovascular, configurando as el sndrome metablico. Igualmente, considera otras patologas que pueden derivarse del hgado graso como estados protrombticos, disfuncin endotelial, estrs oxidativo, hiperinsulinismo y sndrome de ovario poliqustico entre otros. As, la importancia del NAFLD queda de manifiesto en este libro. Entre algunas notas de inters se analiza el por qu la glucosa en ayunas diagnostica resistencia heptica a la insulina y cual es su relacin con prediabetes as como se explica la utilidad de la gamma-GT, no solamente como enzima que refleja alteraciones hepticas, sino como marcador de estrs oxidativo y predictor de enfermedad cardiovascular. Se discute tambin la utilidad del test HOMA-IR en el diagnstico de estados de resistencia perifrica a la insulina y cmo se puede sospechar fibrosis heptica o esteatosis sin necesidad de realizar una biopsia. Un captulo pequeo se ha dedicado para el NAFLD en pediatra el cual no es una entidad rara en estos pacientes sino, por el contrario es sub-diagnosticada o ignorada, pues varios estudios epidemiolgicos han demostrado que su incidencia est en aumento reportndose prevalencias del 10 al 20% entre nios y adolescentes. Se destaca el riesgo que tiene un nio de 10 aos con NAFLD de desarrollar diabetes o debutar con infarto cardaco a edades tempranas de 40 a 50 aos. Se presentan tambin los resmenes de algunos estudios clnicos sobre los tratamientos que han tenido xito en el NAFLD. Adicionalmente, esta obra discute la mayora de alternativas teraputicas para el NAFLD tanto si se presenta con fibrosis o no, igualmente da pautas de cmo identificar pacientes
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con riesgo de padecer NAFLD y las patologas que de l se derivan. En los anexos finales se dan tablas para calcular el IMC (ndice de masa corporal) en nios y adultos, el test HOMA-IR y otros valores diagnsticos de importancia.
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INTRODUCCIN DIEZ MITOS Y VERDADES ACERCA DEL HGADO GRASO

Existen conceptos errneos sobre el tratamiento y fisiopatologa del hgado graso que merecen ser aclarados y que se tratan pormenorizadamente a lo largo de la obra: 1) No existe manera de prevenirlo o revertirlo: FALSO. S hay como prevenirlo. Muchos experimentos han demostrado que animales sometidos a dietas hipercalricas y que recibieron previamente frmacos sensibilizadores a la insulina (resveratrol, silimarina) u antioxidantes (coenzima Q, vitamina E) no desarrollaron hgado graso. Al contrario, animales con las mismas dietas y sin ningn tratamiento presentaron hgado graso. Asimismo, muchos tratamientos (dieta, ejercicio, silimarina, metformina) han demostrado que pueden revertir los patrones histolgicos del hgado graso o mejorar el grado de esteatosis valorado por el ultrasonido. 2) El complejo de vitaminas B sirve para tratar el hgado graso: FALSO Las vitaminas del complejo B no tienen nada que ver en la fisiopatologa de produccin de las dos fases de desarrollo del NAFLD. Posiblemente su recomendacin como tratamiento se debe a que el hgado graso que se presenta en alcohlicos en ocasiones viene acompaado de polineuritis alcohlica en cuyo caso el complejo B podra tener utilidad. En la actualidad ningn estudio ha demostrado que el complejo B prevenga o trate ninguna de las dos fases causantes del NAFLD.
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3) Los aminocidos como citrulina, ornitina, arginina y otros que intervienen en el ciclo de la urea mejoran el hgado graso: FALSO. La base terica que justifica el uso de estos aminocidos es la de mejorar el ciclo de la rea y reducir la produccin de amonio que est aumentada en la insuficiencia heptica o cirrosis. El ciclo de la rea no tiene ninguna relacin con el depsito de grasas en el hgado, ni con la lipognesis de novo, por lo que estos aminocidos no tienen ningn efecto teraputico en la esteatosis. An en casos de insuficiencia heptica el uso de los aminocidos es cuestionado pues, existe aumento de produccin de amonaco solo cuando hay disminucin del nmero de hepatocitos funcionales que se presenta en la cirrosis o el hepatocarcinoma. En estos casos, los hepatocitos que an son viables mantienen el ciclo de la rea funcionando al mximo de su capacidad. Entonces, es improbable que los aminocidos en mencin mejoren el ciclo de la rea en un hgado donde apenas existe masa celular funcional. En este caso la administracin de aminocidos tiene la misma utilidad que tendran los digitlicos administrados en un corazn infartado al 90%. En este caso, un digitlico nunca podr mejorar la insuficiencia cardaca de un corazn necrosado. 4) La colina moviliza grasas y es til en NAFLD: FALSO Lo que es verdad es que la colina es parte constitutiva de las VLDL. En el hgado graso existe un aumento del depsito de lpidos secundario a un incremento en la lipognesis de novo y a un exceso del ingreso de cidos grasos al hgado. En el NAFLD no solamente que no est disminuida la produccin de VLDL sino que por el contrario, su produccin est aumentada. De esta manera, la colina no tiene ninguna utilidad en el hgado graso, pues no puede movilizar ms grasas en un medio que ya per se tiene una elevada movilizacin de grasas. Su uso solo se justifica en las raras afecciones genticas en donde no existen las enzimas
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productoras de colina como la fosfatidiletanolamina N-metil transferasa o en pacientes con sobre crecimiento bacteriano en donde se ha observado deficiencia de colina. 5) La silimarina no funciona en el hgado graso: FALSO La silimarina ha demostrado en numerosos estudios clnicos que mejora el hgado graso comprobado por ultrasonografa y biopsia. Los escasos reportes sobre una supuesta falta de actividad farmacolgica en NAFLD se deben a que los investigadores no usaron las dosis adecuadas y por los perodos recomendados. Para efectos ptimos la dosis recomendada de silimarina est entre 300 a 600 mg por da por 6 a 12 meses como mnimo. A las dosis mencionadas existen innumerables estudios clnicos y meta anlisis que demuestran el beneficio de la silimarina en hgado graso tanto alcohlico como no alcohlico y en la disminucin de la mortalidad por causas hepticas (analizado en los captulos 5, 6 y 7 de este libro). 6) Los antioxidantes no funcionan en hgado graso: FALSO. Muchos estudios demuestran que los barredores de radicales libres mejoran la fibrosis y la esteatohepatitis valorada por biopsia. Al igual que el punto anterior el efecto depende de la dosis. Dosis insuficientes no tienen efectos teraputicos comprobados, pero en este caso tambin hay que considerar que los antioxidantes en un medio redox propicio pueden convertirse en oxidantes (una cualidad denominada pro-oxidante) y ms bien contribuir al dao heptico. Esta propiedad pro-oxidante, as como las dosis subteraputicas, explican el por qu en ciertos estudios los antioxidantes no tienen un efecto teraputico. Un antioxidante que se auto regenere y no se comporte como pro-oxidante es ideal para el tratamiento del NAFLD. A las dosis adecuadas y por los perodos de tiempo aconsejados la administracin de antioxidantes, como la coenzima Q10, ha demostrado que reducen el dao heptico
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que se produce durante la fase de estrs oxidativo del NAFLD. 7) El NAFLD es una enfermedad benigna que solo se limita al hgado. FALSO El presente libro trata sobre este mito. En realidad el NAFLD no solamente es capaz de producir cirrosis y muerte sino que puede llevar a complicaciones metablicas, cardiovasculares e inclusive ser factor de riesgo para el desarrollo de ciertos tipos de cncer extra hepticos. 8) Solo el alcohlico desarrolla cirrosis. FALSO El hgado graso primario por exceso de caloras produce cirrosis en un 5% de casos. El estigma de que todo cirrtico es alcohlico hasta que se pruebe lo contrario ya ha sido desterrado. Anteriormente era comn que todo paciente cirrtico sea membretado como alcohlico y ms bien se crea que ste ocultaba su consumo de alcohol cuando se le preguntaba sobre el tema. En experiencia del autor, muchas veces escuch a algunos mdicos etiquetar de alcohlicos a pacientes cirrticos solo para descubrir que no lo eran. Asimismo, muchas veces los mdicos culpan al consumo moderado de alcohol como casusa del aparecimiento de hgado graso o cirrosis, sin tomar en cuenta que una dosis pequea de alcohol de menos de 20 a 40 gramos por da descarta el diagnstico de hgado graso o cirrosis alcohlica. De hecho, y dada la alta incidencia de hgado graso no alcohlico, es ms comn ver un cirrtico por causas diferentes al alcohol que debido a su consumo. 9) El NAFLD primario no es una enfermedad: FALSO El NAFLD primario rene todos los requerimientos de una enfermedad: a) su etiologa es conocida (debida a una ingesta calrica aumentada); b) posee signos y sntomas reconocidos, por ejemplo, al examen fsico hepatomegalia leve a moderada, al ECO
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aumento de hiperecogenicidad, a la histologa acumulo de grasas, etc.; y c) lleva a consecuencias patolgicas: el NAFLD no tratado lleva en el 100% de casos a alguna de estas complicaciones: sndrome metablico, diabetes, resistencia a la insulina, NASH o cirrosis. 10) La dieta y el ejercicio son el tratamiento 100% exitoso a largo plazo para el hgado graso. FALSO. Si bien es cierto que la dieta y el ejercicio mejoran el hgado graso y reducen la glicemia, la hipertensin y otros parmetros metablicos, sin embargo los estudios clnicos de seguimiento han demostrado que el 70 al 80% de personas abandonan la dieta y/o el ejercicio al ao de haberlos comenzado y recobran nuevamente el peso perdido y el grado de esteatosis. En otras palabras, la eficacia de la dieta y el ejercicio como terapia para el NAFLD despus de un ao ser de un escaso 20-30%. A los 2 aos ms del 90% de pacientes abandonan el tratamiento y aumenta el fracaso de este enfoque teraputico. Un tratamiento que provoca una desercin que est entre el 70-80% al un ao de haberlo comenzado no se puede considerar un tratamiento exitoso. Son pues la dieta y el ejercicio una utopa como terapia a largo plazo. Siendo la dieta y el ejercicio medidas temporales y de poca adhesin, se requiere una terapia alternativa que sea ms fcil de cumplir por el paciente, que no tenga altos ndices de abandono y que sea eficaz en el tratamiento o la prevencin del NAFLD. Esta alternativa lo representan los sensibilizadores de la insulina (la silimarina, resveratrol o metformina) o los antioxidantes adecuados (coenzima Q10, astaxanthin, etc.).
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CAPTULO 1
LA CLNICA DEL HGADO GRASO NO ALCOHLICO
El hgado graso es una de las enfermedades de mayor incidencia en la poblacin dado que una de cada dos personas la padecen. Solo recientemente se est reconociendo que el hgado graso es pieza clave en el desarrollo de enfermedad cardiovascular o diabetes y su contribucin en el establecimiento de estas enfermedades no puede seguir siendo soslayada. Se tiene el falso concepto de que el hgado graso solo involucra alteraciones a nivel heptico, pero esto no es del todo verdad, pues si bien es cierto que el hgado graso puede complicarse con cirrosis, este hecho representa un porcentaje mnimo que solo ocurre en un 5% de casos, por el contrario las complicaciones cardiovasculares o metablicas derivadas del hgado graso varan entre el 50, 80 100% segn diferentes autores. El hgado graso no solo se produce por el consumo de alcohol, sino por una serie de causas como medicamentos, infecciones, problemas endcrinos, enfermedades autoinmunes, enfermedades genticas, etc. Pero la causa ms importante de hgado graso se debe al exceso de ingesta de caloras o falta de ejercicio que llevan a obesidad intraabdominal. Esta clase de hgado graso se llama enfermedad de hgado graso no alcohlico (EHGNA) o NAFLD por sus siglas en ingls (Nonalcoholic Fatty Liver Disease). De hecho, de cada cinco pacientes diagnosticados con hgado graso, cuatro estn relacionados con una dieta hipercalrica y obesidad intraabdominal y solo uno con ingesta de alcohol (95). En realidad se puede afirmar que, para el hgado, comer en exceso es tan peligroso como un consumo alto de alcohol.
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CONCEPTO
El hgado graso se define como el depsito de grasa (triglicridos) en el hgado que excede el 5 % de su peso (Asociacin Americana del Estudio de Enfermedades del Hgado). En la prctica se lo valora como el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa que se observan al microscopio en una biopsia sin tomar en cuenta el tamao de las gotas lipdicas (ms del 5% de hepatocitos con depsitos de grasa es criterio diagnstico de hgado graso) (1, 2). Para fines prcticos el hgado graso simple se lo puede dividir en dos categoras basndose en el consumo de alcohol: 1) hgado graso alcohlico y, 2) hgado graso no alcohlico. La observacin de que el hgado graso simple puede evolucionar a diferentes fases patolgicas hizo que se catalogue a este estado como: Enfermedad de hgado graso alcohlico (AFLD Alcoholic Fatty Liver Disease), o Enfermedad de hgado graso NO alcohlico (NAFLD). El presente libro se referir principalmente al NAFLD. El NAFLD es un trmino que comprende un espectro de alteraciones hepticas que varan en gravedad comenzando desde la simple acumulacin de triglicridos en los hepatocitos (esteatosis macrovesicular simple), continuando con la esteatohepatitis no alcohlica (NASH por sus siglas en inglsNon-Alcoholic Steato Hepatitis) que est acompaada o no de fibrosis, y terminando con la cirrosis (1, 3). La diferenciacin entre estas fases de la enfermedad es posible hacerla por biopsia. Por ejemplo, la inflamacin y la fibrosis son patognomnicas del NASH (4,5).
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Para realizar el diagnstico de NAFLD se debe descartar previamente el consumo de alcohol. Se considera que un consumo de alcohol inferior a 20 gramos por da en mujeres (dos copas de vino al da) o 40 gramos en hombres (tres a cuatro copas de vino al da), descarta el hgado graso alcohlico (6). La OMS considera que un consumo de alcohol menor a 30 gramos al da descarta dao biolgico al hgado. En la prctica, una copa de vino (125 ml) equivale a una botella de cerveza de 300 ml o a una copa de whisky (15 ml), y tienen cada una el contenido de 10 a 12 gramos de alcohol en promedio (dependiendo del grado alcohlico) (6). No existe un acuerdo general respecto de la cantidad de alcohol mxima diaria que se debe consumir sin que represente un peligro para el hgado. Algunos autores consideran este lmite en 20 gramos, otros en 40 gramos. Un estudio hecho en 6.917 pacientes (The Dionysos Study Goup) demostr que el umbral para desarrollar o no cirrosis heptica era de 30 gramos por da lo que coincide con lo recomendado por la OMS (468).
ETIOLOGA DE NAFLD
Los trminos NAFLD y NASH fueron introducidos en la dcada de los 80 para describir una entidad clnica en donde la biopsia heptica mostraba que los pacientes tenan caractersticas indistinguibles de la hepatitis alcohlica pero carecan de una historia de consumo de alcohol (7). El hgado graso no alcohlico a su vez se dividi en primario o secundario. El NAFLD primario se produce por una sobrecarga de caloras para el organismo (9) y tiene una estrecha relacin con la obesidad o la resistencia a la insulina (8). Al hablar de exceso calrico no solo nos referimos a un aumento de su aporte
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a travs de dietas hipercalricas, sino de una reduccin en su consumo (quema calrica) por parte del organismo. Es decir, el desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energa es lo que produce el NAFLD y el NASH (9). Por ejemplo, una ingesta de 1.600 caloras por da puede ser un consumo normal para una persona que realiza ejercicio fsico pero puede significar un exceso de caloras para aquella que, con igual peso o estatura, no se ejercita, como sucede en ancianos, personas con artrosis de miembros inferiores, parapljicos o personas sedentarias que pasan sentados todo el da debido a su trabajo. Por lo tanto, no solo el exceso de comida sino la inactividad fsica son factores que llevan al hgado graso no alcohlico primario. Por otro lado, el NAFLD secundario es el resultado o consecuencia de otra causa o enfermedad de fondo como son las infecciones virales, enfermedades autoinmunes, consumo crnico de medicamentos (anticonceptivos, antiinflamatorios, algunos antihipertensivos), trastornos genticos, entre otros. LA TABLA # 1 enumera las principales causas de NAFLD y la fisiopatologa por la cual cada una de estas entidades produce esteatosis (10, 11, 12, 13,14). Las cusas genticas y el sobrecrecimiento bacteriano como causa NAFLD se describen ms detalladamente a continuacin de la tabla.
Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus mecanismos fisiopatolgicos de produccin.
ETIOLOGA DEL NAFLD A.- PRIMARIA: A1.- Dieta hipercalrica A2.- Obesidad. A3.- Falta de ejercicio A4.- Envejecimiento. PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIN
Resistencia heptica a la insulina
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Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus mecanismos fisiopatolgicos de produccin.
ETIOLOGA DEL NAFLD B.- SECUNDARIA B1.- Abetalipoproteinemia B2.- Desnutricin: Kwashiorkor B3.- Frmacos: corticoides, estrge nos sintticos, AINES, tetraciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, haloperidol. PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIN Dficit de sntesis de las VLDL en el hgado Baja de secrecin de insulina, aumento de lipognesis, baja de beta-oxidacin (456). Varios mecanismos. Por ejemplo: las tetraciclinas y la amiodarona inhiben la enzima MTTP (microsomal triglyceride transfer protein) Como consecuencia se disminuye la salida de grasas del hgado en forma de VLDL (15).
Los virus de estas hepatitis producen normalmente una protena llamada HBx la B4.- Hepatitis B, C (16) cual activa los genes involucrados en la lipognesis de novo en los hepatocitos (17). La madre es deficiente heterozigota de una enzima que cataboliza los cidos grasos largos (AGLs). Si el feto tiene tambin esta deficiencia, existe sobrecarga de AGLs que la B5.- Hgado graso madre no puede manejar. Se produce entonces del embarazo hgado graso. Adicionalmente los AGLs impiden la liberacin de insulina en el pncreas y se produce resistencia a la insulina (19). Un proceso autoinmune desencadena una B6.- Cirrosis biliar inflamacin crnica con liberacin de primaria y citoquinas como TNF- que luego llevan a enfermedades NAFLD (20). autoinmunes Disminucin del papel regulador de los B7.- Perdida acelerada de peso (21, 22, 456) adipocitos en el metabolismo graso. Varios mecanismos que podran incluir B8.- Hepatotxicos solventes orgnicos, interacciones con receptores nucleares o pesticidas,(12,23,389) produccin de radicales libres (12).
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B13.- Polimorfismos genticos: se considera que algunas personas tienen variaciones genticas (polimorfismos genticos) que los hacen ms susceptibles a acumular grasas en el hgado (24). Es suficiente que una sola base del ADN se cambie por otra para que se altere la funcin (hipo o hiperfuncin) de una enzima, un factor de transcripcin o un receptor para que se produzca hgado graso. En otras palabras se estara heredando una susceptibilidad a padecer hgado graso con estmulos que normalmente no lo provocan (por ejemplo, una dieta normal). Esto explicara el por qu la poblacin de raza negra tiene menor incidencia de hgado graso (24%) con relacin a los hispanos (45%) (26). Se han identificado entre 16 a 23 genes que hacen que una persona sea ms propensa al hgado graso (27,28). LA TABLA # 2 enumera una pequea lista de genes implicados en el hgado graso.
Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus mecanismos de accin en el desarrollo del NAFLD.
GENE AFECTADO POR UN POLIMORFISMO Receptor de la IL-6 (29) Receptor de la angiotensina (30) Apo E (31) MTTP (Microsomal Triglyceride Transfer protein) (32) Receptor del TNF- (33) Receptor de la leptina (33) Lipasa heptica (33) Adiponectina (33) Citocromo P-450 Fosfatidiletanolamina N-metil transferasa (33) MECANISMO DE PRODUCCIN DEL HGADO GRASO Aumenta su funcin y produce resistencia a la insulina Aumenta su funcin y activa las clulas estelares Baja su funcin e impide que los triglicridos salgan del hepatocito Baja su funcin y no se pueden formar las lipoprotenas Aumenta su funcin y produce resistencia a la insulina Baja su funcin y aumenta la lipognesis de novo Aumenta su funcin y el ingreso de triglicridos al hgado aumenta Baja su funcin y se produce resistencia a la insulina Aumenta su funcin y produce ms radicales libres que lo normal. Baja su funcin y se reduce la 23 formacin de colina, la cual es importante en la formacin de
Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus mecanismos de accin en el desarrollo del NAFLD.
GENE AFECTADO POR UN POLIMORFISMO Citocromo P-450 Fosfatidiletanolamina N-metil transferasa (33) MECANISMO DE PRODUCCIN DEL HGADO GRASO Aumenta su funcin y produce ms radicales libres que lo normal. Baja su funcin y se reduce la formacin de colina, la cual es importante en la formacin de VLDL
B14.- Sobrecrecimiento bacteriano intestinal: El 50% de personas con sobrecrecimiento bacteriano tienen hgado graso (34). Se considera que el aumento de la flora bacteriana intestinal, debida a varias causas (ver TABLA # 3), ocasiona un incremento de lipopolisacridos y otros componentes provenientes de las paredes bacterianas que pasan a la circulacin portal. Al llegar al hgado se unen a receptores especficos de las clulas Kupffer llamados TLR-2 y TLR-4 (Toll-Like Receptors) los que se activan y aumentan la secrecin de TNF- e IL-6 (35) que llevan al desarrollo de resistencia heptica a la insulina, hgado graso y fibrosis. Los estudios que han demostrado que el uso de probiticos reduce la flora intestinal patolgica y mejora las funciones hepticas respaldan esta etiologa (36). Otros mecanismos por los cuales el sobrecrecimiento bacteriano lleva a NAFLD son un aumento de produccin endgena de alcohol, induccin de deficiencia de colina (25) y aumento de la permeabilidad intestinal (37).
TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de produccin (38).
ENFERMEDAD Diabetes Envejecimiento
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MECANISMO DE PRODUCCIN DE SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO Una baja en la motilidad intestinal disminuye el trnsito y eliminacin de bacterias (39). La baja de secrecin de cido en estmago es causa de que mayor nmero de bacterias lleguen al intestino
Abuso de anticidos o inhibidores de la La baja de secrecin de cido en estmago es causa de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino
TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de produccin (38).
ENFERMEDAD MECANISMO DE PRODUCCIN DE SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO La baja de secrecin de cido en estmago es causa de que mayor nmero de bacterias lleguen al intestino
Envejecimiento
Abuso de anticidos La baja de secrecin de cido en estmago es causa o inhibidores de de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino la bomba de protones Divertculos Intestino irritable Las bacterias se acumulan en los divertculos y no son eliminadas por el peristaltismo normal Un trastorno en la motilidad intestinal disminuye el trnsito y eliminacin de bacterias
Ciruga (asas ciegas Las bacterias se acumulan en las asas ciegas quirrgicas, by-pass yeyunoileal)
CONSUMO DE FRUCTOSA Y TRASTORNOS DEL SUEO COMO CAUSAS DE NAFLD.

Dos entidades nuevas se han agregado a la larga lista de causantes del NAFLD y merecen una descripcin un poco ms amplia: 1) El consumo de fructosa: Recientemente ha aumentado la ingesta de fructosa debido a un cambio global en los hbitos alimenticios. Uno de estos cambios es el consumo de gaseosas, la principal fuente de fructosa, que ha aumentado en un 300% en los ltimos 20 aos (433) y ha contribuido con el 20% del peso promedio ganado entre 1997 al 2007 en las personas con sobrepeso (434). La fructosa es un carbohidrato muy parecido a la glucosa que al absorberse ingresa al hepatocito y se transforma
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preferencialmente en cidos grasos aumentando la lipognesis de novo, al contrario de lo que sucede con la glucosa, cuyo metabolismo principal es su almacenamiento como glucgeno o su catabolismo (gliclisis) para la sntesis de ATP. En condiciones normales la contribucin de la lipognesis de novo en el depsito de grasas en el hgado es del 5%, pero un estudio en humanos revel que el consumo de fructosa aument esta contribucin al 17%, es decir un 300% de aumento de la sntesis de nuevos triglicridos (420). El consumo de fructosa no solamente es lipognico (409, 431) sino que induce resistencia a la insulina, obesidad e hipertrigliceridemia (431). No es coincidencia que los investigadores utilicen dietas altas en fructosa para crear modelos de esteatosis, obesidad o dislipidemia en animales. El peligro de la fructosa radica en que: a) se la encuentra comnmente en alimentos de consumo masivo como son las gaseosas, bebidas de fruta, bebidas deportivas, caramelos, mermeladas, snacks, yogures, condimentos, alimentos enlatados, etc, (etiquetado como corn syrup o jarabe de maz ver RECUADRO # 1) y b) su consumo ha aumentado desde un 3.9% del total del ingreso energtico en 1977 por persona hasta el 9.2% en el 2001. Un aumento calrico por consumo de fructosa que representa un 16% (431). Adicionalmente, las gaseosas denominadas light o zero tienen aspartame y colorantes de caramelo que son fuentes ricas en productos glicosilados que potencialmente incrementan la resistencia a la insulina (421) y aumentan el riesgo de NAFLD. RECUADRO # 1. La relacin entre fructosa y el jarabe de maz, la obesidad, NAFLD y sndrome metablico. El jarabe de maz (corn syrup) rico en fructosa (HFCS por la sigla de su nombre en ingls, High Fructose Corn Syrup) es un endulzante lquido que se usa en la fabricacin de
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alimentos y bebidas. Durante las dcadas del 60 y 70 los cientficos perfeccionaron el proceso enzimtico que transforma la glucosa de la fcula de maz en una mezcla
de fructosa y glucosa. La forma ms comn (presente en 70% de los alimentos) es el jarabe HFCS-55 que contiene 55% de fructosa. Por comparacin la sucrosa (que viene en las frutas) contiene 50% de fructosa y 50% de glucosa. De tal forma que el jarabe de maz se puede considerar un concentrado en fructosa. Dado que es ms barato producir jarabe de maz que glucosa las compaas procesadoras de alimentos o bebidas comenzaron a usar ampliamente este compuesto desde finales de la dcada de los 70 en una gran variedad de alimentos procesados. Desde esta fecha su consumo ha aumentado y ha sido paralelo al incremento de la incidencia de obesidad que ha pasado del 15%, desde la introduccin en el mercado del HFCS, al 33% en la actualidad. Muchos cientficos creen que el aumento de consumo de fructosa es el responsable de este hecho puesto que la fructosa es altamente lipognica. En un experimento en donde se dio iguales cantidades calricas de fructosa a ratas en la
forma de jarabe de maz o como sucrosa al 10% por 6 meses, se encontr que los animales que consumieron el jarabe de maz desarrollaron obesidad mientras que las que consumieron sucrosa no lo hicieron, sugirindose as el papel nocivo del jarabe de maz en la gnesis de obesidad (459) y posiblemente de NAFLD. Se ha propuesto que el jarabe de maz deba ser retirado del mercado como endulzante de los productos alimenticios por sus efectos sobre la salud, pero su impacto en los precios de los alimentos (por su bajo costo de produccin vs el azcar de mesa) sera inmenso y este es un costo que ningn gobierno querra tomar. El mercado del jarabe de maz es muy grande y su consumo ha aumentado desde 0.5 libras por persona al ao, desde finales de la dcada de los 70, hasta ms de 60 libras por persona al ao en la actualidad (458, 460). Este es exactamente el perodo en que la incidencia de la obesidad, sobrepeso y an diabetes mellitus 2 comenz a aumentar sin control como
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Ingesta de carbohidratos (g / d)
lo demuestran los grficos por un endulzante o saborizante siguientes (463): ms barato (que tena altas concentraciones de fructosa) denominado HFSC o corn syrup o jarabe de maz. Desde esta fecha el consumo de fructosa aument paralelamente con el incremento de la incidencia de obesidad, NAFLD, sndrome metablico y diabetes mellitus Ao tipo 2. Aumento de la prevalencia de diabePor ejemplo, para 1988 tes tipo 2 (barras verticales) en se reportaba una incidencia Estados Unidos entre 1933 a 1997 vs el aumento de porcentaje per cpita promedio del 14% de NAFLD en la ingesta de hidratos de carbono diagnosticado por ultrasonido, como jarabe de maz ( ) (463). pero para el 2005 se reportaba incidencias del 18 al 29% con el mismo mtodo diagnstico (464). En la actualidad se habla de incidencias de 30 al 50%
40 35 30 25 20 15 10 5 0 25 20 15 10 5
Prevalencia de la diabetes (personas / 1000)
Hidratos de carbono de jarabe de maz (%)
63
68
73
78
83
88
93
98
Prevalencia de la obesidad (% de la poblacin)
600
36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10
550 500 450 400
350 1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
La fructosa viene en las frutas y vegetales y se podra concluir que el consumo de estos no es beneficioso para En resumen, las indus- la salud, sin embargo en trias procesadoras de alimentos este estado la fructosa est y bebidas en la dcada de los acompaada de fibra. La fibra 70 cambiaron el azcar de mesa aumenta el trnsito intestinal
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Aumento de la prevalencia de la obesidad, ndice de masa corporal > 30, (barras verticales) en los Estados Unidos entre 1960 y 1997, vs el aumento de la ingesta de hidratos de carbono ( ) (463). Ntese el incremento abrupto desde mediados de la dcada de los 80.
Y EL CONSUMO DE LA FRUCTOSA DE LAS FRUTAS?
y disminuye la absorcin de fructosa, por lo tanto la fibra contrarresta un posible efecto daino de un exceso de fructosa por el consumo de frutas (independientemente, de que el consumo de frutas y vegetales tiene otros beneficios nutricionales). No sucede lo mismo con el consumo del jugo de fruta el cual representa una fuente
rica en fructosa sin el beneficio de la fibra, lo cual aumenta la lipognesis de novo en el hgado y el depsito de grasas en el organismo en general, tal como lo sugiri un estudio en donde el consumo de jugo de frutas llev a un aumento de la adiposidad en nios de 1 a 4 aos (461) mientras que por el contrario el consumo de frutas enteras redujo la adiposidad.
Un estudio demostr que las personas que consuman hasta 5 veces ms cantidad de gaseosa por da por 36 meses que las personas que sirvieron de control desarrollaron NAFLD en el 80% de casos y presentaron valores alterados del test HOMA-IR y estrs oxidativo (429). Igualmente se ha demostrado que los individuos que consumen ms de una gaseosa al da tienen un 40% ms riesgo de desarrollar sndrome metablico con relacin a los que consumen menos de una soda al da (430). No existe conciencia de la cantidad de caloras que se consume con cada gaseosa, la realidad es que con cada lata de gaseosa (300 ml) que se tome, se ingiere el equivalente a 9 cucharaditas de carbohidratos en su mayora fructosa. La cantidad de caloras que una lata de gaseosa contiene es equivalente a la cantidad de caloras de una lata de cerveza y por tanto ambas tienen el mismo impacto en la fisiopatologa de la esteatosis en el hgado (420). Los peligros que representa el consumo de fructosa se resumen a continuacin (420, 458):
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i. La ingesta de fructosa no da el efecto de saciedad como la glucosa. ii. La fructosa se metaboliza 100% en el hgado (por comparacin el alcohol lo hace en un 80% y la glucosa en un 20%), y preferentemente se transforma en cidos grasos y triglicridos. iii. La contribucin al depsito de grasas en el hgado por parte de la fructosa se debe a un incremento en la lipognesis de novo, la cual aumenta en el hgado desde el 3% al 5%, que es el valor normal, hasta un 17%. iv. La fructosa aumenta los TGs y cidos grasos plasmticos lo que puede llevar a resistencia a la insulina, resistencia a la leptina o dislipidemia v. La fructosa aumenta el cido rico que a su vez baja el xido ntrico (ON) y por tanto sube la presin arterial. vi. La fructosa (a pesar de ser un azcar) no est regulada por la insulina y por tanto se convierte fcilmente en cidos grasos. vii. La fructosa activa la JNK la cual produce resistencia a la insulina. viii. La fructosa oxida las protenas (fructosilacin) 7 veces ms rpido que la glucosa (glicosilacin) y produce en este proceso radicales libres y protenas modificadas contribuyendo a la presencia de estrs oxidativo que profundiza ms el dao heptico. ix. La fructosa puede producir resistencia a la insulina e hiperinsulinismo lo que aumenta el apetito. x. La fructosa puede causar hbito y adiccin (420). 2) Apnea obstructiva del sueo (AOS): Esta enfermedad afecta del 1 al 4% de la poblacin en general, es ms comn en personas con sobrepeso en donde la incidencia alcanza del 25 al 35% pero afecta tambin a personas de peso normal. Se caracteriza por ronquidos frecuentes y repetitivo colapso de las
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vas respiratorias superiores que se traduce en fragmentacin del sueo y perodos intermitentes de hipoxia y re-oxigenacin (423, 424). Los pacientes con esta enfermedad duermen mal y durante el da estn somnolientos. La hipoxia que produce el AOS se ha asociado con la produccin de resistencia a la insulina, sndrome metablico y NAFLD (423, 432) y se la ha asociado como un factor que promueve la evolucin de NAFLD a NASH y a cirrosis de una manera silenciosa. Los mecanismos que operan en el AOS para llevar a esteatosis son los siguientes: a) la hipoxia promueve la formacin TNF- en los adipocitos lo que lleva a resistencia a la insulina y 2) la hipoxia aumenta la lipognesis de novo va incremento de la sntesis de SREBP en los hepatocitos (432). Estudios en humanos han mostrado que el AOS est asociado con un aumento de las enzimas hepticas y que el tratamiento del AOS reduce las mismas. Otros estudios han demostrado que la dificultad para mantener el sueo o un sueo de corta duracin (< 5 horas/da) est asociado con un aumento de incidencia de resistencia a la insulina, el principal factor que genera NAFLD (432).
OTRAS CAUSAS DE NAFLD

Existen diversas causas adicionales de NAFLD secundario que son muy raras pero que merecen mencionarse (456): Nutricionales: Nutricin parenteral Quirrgicas: reseccin extensa de intestino delgado, gastroplasta, by-pass yeyuno ileal. Trastornos congnitos del metabolismo: galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, deficiencia de carnitina, enfermedad de Refsum (una enfermedad de almacenamiento del cido fitnico que produce daos neurolgicos), sndrome de Christian Weber
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(una condicin cutnea que se caracteriza por ndulos recurrentes subcutneos), homocistinuria, enfermedades de almacenamiento de glucgeno, enfermedad de Wilson (un defecto en el almacenamiento del cobre), hepatoesteatosis familiar, tirosinemia, sndrome de Schwachman (una enfermedad caracterizada por insuficiencia pancretica y anormalidades esquelticas), hemocromatosis (un defecto en el almacenamiento del hierro). Frmacos: isoniacida, bleomicina, nifedipina, diltiazen, tamoxifeno, coumadin, puromicina, zidovudina, estavudina, didanosina, fialuridine, metotrexate, etc. Terapia por radiacin El nmero de entidades que provocan hgado graso va creciendo ao tras ao, por lo que la lista que se ha presentado solo se refiere a las principales causas y no pretende incluir a todas.
HGADO GRASO NO ALCOHLICO: SU IMPORTANCIA EN MEDICINA

Anteriormente considerada una enfermedad benigna, sin repercusiones para la salud y que no tena tratamiento efectivo, el NAFLD se ha convertido en una patologa que ha generado mucho inters no solamente por parte de gastroenterlogos sino de internistas, cardilogos, diabetlogos, epidemilogos, salubristas y todos los mdicos en general. Las razones para que ello ocurra son las siguientes: 1) Progreso en su diagnstico y tratamiento: la posibilidad de poder diagnosticar fcilmente y sin tcnicas invasivas, as como el surgimiento de terapias apropiadas para tratar
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el NAFLD han develado el hecho de que esta enfermedad puede ser prevenida o revertida y esto ha despertado el inters mdico. 2) Alta prevalencia: su frecuencia es muy alta, a tal punto que muchos investigadores consideran que est alcanzando niveles epidmicos por lo que es ahora un problema de salud pblica. La prevalencia se ha reportado del 30% al 50% en la poblacin general (40). Si consideramos grupos especiales como los obesos o diabticos la incidencia aumenta hasta el 90 95%. Esta enfermedad afecta incluso a nios y adolescentes llegando a alcanzar una incidencia de hasta el 40% si se considera el grupo peditrico con obesidad (40, 41). Es importante recalcar que el mtodo diagnstico de NAFLD tiene mucho que ver en el porcentaje de prevalencia que se reporta en algunos estudios. Por ejemplo, en una serie de pacientes se report 2.8% de prevalencia de NAFLD en la poblacin, cuando se usaron los niveles del ALT como reemplazo de la biopsia; pero se report el 33.6% de prevalencia, cuando se us la resonancia magntica espectroscpica como mtodo diagnstico (42). 3) Relacin con enfermedad cardiovascular y diabetes: el descubrimiento de que el hgado graso interviene en el desarrollo de problemas cardiovasculares y de la aparicin de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha hecho que se preste ms atencin a este problema. Por ejemplo, los pacientes con NAFLD tienen un 50% a 70% ms probabilidades de padecer infarto cardaco o cerebral, respectivamente, que los que no tienen NAFLD (43). Adicionalmente, el reporte de que las enfermedades cardiovasculares representan la causa nmero 1 de muerte a nivel mundial segn la O.M.S., hace que el hgado graso sea tomado ms en cuenta en programas de salud pblica como factor de riesgo en el desarrollo de este tipo de enfermedades.
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4) Relacin con cirrosis, carcinoma hepatocelular, sndrome metablico y resistencia a la insulina: se ha observado que el hgado graso no alcohlico tiene el peligro de evolucionar a cirrosis o carcinoma hepatocelular. Sin embargo, estas complicaciones son los eventos menos frecuentes (solo el 5% de pacientes con NAFLD desarrolla cirrosis) y por el contrario, el verdadero peligro radica en que sea el origen de resistencia a la insulina y de algunos de los componentes del sndrome metablico. De hecho, entre el 80 al 100% de pacientes con NAFLD desarrollan resistencia a la insulina (44, 45) y el 90% de pacientes tienen al menos dos componentes del sndrome metablico (46).
NAFLD: SNTOMAS Y DIAGNSTICO

El peligro del NAFLD radica en que clnicamente no da sntomas o son muy pocos o vagos y por lo tanto la enfermedad pasa desapercibida hasta que evoluciona a esteatohepatitis, cirrosis o conduce a problemas cardiovasculares o metablicos que llaman la atencin del paciente o el mdico. En ocasiones el paciente refiere fatiga o sensacin de peso o llenura en hipocondrio derecho. La fatiga es el sntoma ms comn y a veces se acompaa de somnolencia durante el da (418). A la palpacin se puede encontrar hepatomegalia leve a moderada (14) que a su vez se relaciona proporcionalmente al grado de acumulacin de triglicridos en el citoplasma de las clulas. La hepatomegalia puede o no ser, ligeramente dolorosa a la presin. No existe generalmente elevacin de las enzimas hepticas ALT, AST, Gamma-GT, pues hasta el 79% de personas con NAFLD tienen estos valores normales (2). Sin embargo, cuando se presenta una elevacin sostenida del ALT (sobre las 30 unidades (UI) en hombres y 19 UI en mujeres), previo el descarte de otras causas,
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existe un 70% de posibilidades de que exista hgado graso (2). Los hombres se afectan ms que las mujeres en proporcin de 2/1 (40). El aumento de ALT o AST no solo indica posible dao heptico sino riesgo cardiovascular pues el 20% de pacientes con elevacin de ALT o AST desarrollan sndrome metablico a los 5 aos (47). Los principales sntomas y signos que el paciente con NAFLD presenta en sus diferentes fases se resumen en la figura # 1.
Cambios estructurales y signos NAFLD

Esteatosis simple Histologa Signos clnicos o de laboratorio Depsito macrovesicular de triglicridos balonizacin - Hepatomegalia leve - Pesadez en hipocondrio - Cansancio - Resistencia a la insulina (HOMA o glucosa en ayuno elevados) NASH Cuerpos de Mallory Fibrosis Infiltracin PMN Igual que anterior ms: Marcadores de fibrosis como: TGF SMA - CoQ TNF - Cirrosis Fibrosis + necrosis + apoptosis + focos regeneracin Igual que anterior ms: -Signos hipertensin portal -Signos de encefalopata heptica -Signos de falla heptica
FIGURA 1.- El NAFLD abarca un espectro de alteraciones del hgado que comienza en una esteatosis simple (depsito de triglicridos en el citoplasma) a la cual se puede aadir un cuadro de inflamacin (infiltrado de polimorfonucleares) y el depsito de tejido fibrtico definiendo el NASH. Este cuadro se puede agravar con apoptosis y necrosis celular, focos de regeneracin celular y mayor fibrosis lo que define la cirrosis.
Anteriormente, la nica forma de diagnosticar NAFLD era por biopsia, lo cual haca imprctico su uso de manera rutinaria dado el costo y las complicaciones que este procedimiento representa pues se ha reportado una mortalidad entre el 1 al 17 x cada 10.000 pacientes o complicaciones como hemorragias en hasta el 0.3% de los casos (48, 49). Adicionalmente a estos inconvenientes, se conoce que las afecciones crnicas del hgado no son homogneas y por tanto un resultado positivo de la
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biopsia depende de las variaciones de la muestra. En un estudio en 52 pacientes en donde se realizaron dos biopsias a los mismos pacientes con NAFLD, ninguna de las caractersticas histolgicas coincidieron cuando se compararon los hallazgos de las dos biopsias en el mismo paciente y ms bien algunos pacientes no mostraron esteatosis en una muestra pero s en la otra (7). Esto nos indica que es muy probable que existan falsos negativos a la biopsia. Los problemas de la biopsia pueden ser superados en la actualidad con el ultrasonido que puede detectar el hgado graso hasta en un 89% (14) y con la tomografa axial computarizada o la resonancia magntica nuclear que lo hacen hasta en el 100% de casos. La resonancia magntica puede incluso cuantificar la cantidad de grasa presente en el hgado (457). Finalmente la resonancia magntica espectroscpica de protones es el mtodo ms sensible en el diagnstico de NAFLD y permite calcular el contenido heptico de triglicridos y expresarlo en mg/gramo de tejido (42). La figura # 2 muestra como se observa un hgado graso al ultrasonido, a la tomografa axial y a la resonancia magntica.
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TOMOGRAFA COMPUTARIZADA
1 2
B B
NAFLD
Imgenes de hgado 1) normal y 2) con esteatosis segn la tomografa computarizada. En condiciones normales el hgado (H) tiene aproximadamente igual atenuacin (similar color) que el bazo (B). En caso de NAFLD el hgado disminuye su atenuacin (es ms obscuro) que el bazo.
RESONANCIA MAGNTICA
1 2
NAFLD
Los protones del agua y los lpidos contribuyen a las seales en la resonancia magntica. Estos constituyentes tienen diferentes frecuencias magnticas. El vector magntico del agua y grasa se pueden alinear (imagen in phase-IP-) u oponerse (imagen out of phase-OP-). En NAFLD la imagen OP (1) pierde la intensidad de la seal (el hgado es ms obscuro) con relacin a la imagen del hgado (H) IP (2). FIGURA 2. - Diferentes pruebas diagnsticas para hgado graso: tomografa computarizada y resonancia magntica.
Los datos del ultrasonido han sido validados y comparados con la biopsia en varios estudios y ambos se correlacionan muy
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bien, de tal forma que los grados de esteatosis al ultrasonido tienen correspondencia con el grado de esteatosis por biopsia (50). LA TABLA # 4 muestra estas correspondencias.
Tabla # 4. Correspondencia del grado de esteatosis entre la biopsia y el ultrasonido. El ultrasonido puede diagnosticar hgado graso hasta en el 89% de casos (50).
GRADOS DE ESTEATOSIS GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 ULTRASONIDO Ecogenicidad leve, vasos y diafragmas normales Ecogenicidad moderada, leve alteracin de vasos y diafragmas Ecogenicidad severa, vasos y diafragmas ausentes BIOPSIA Hepatocitos infiltrados del 5% al 33% Hepatocitos infiltrados del 33% al 66% Hepatocitos infiltrados mayor al 66%
Sin embargo, un ultrasonido heptico no est al alcance de todos los pacientes, por lo que el verdadero mrito de un mdico es intuir la presencia de NAFLD por la clnica. Para facilitar esta tarea se ha observado que existen grupos de riesgo que tienen altas probabilidades de padecer hgado graso y hay que sospechar su presencia en estos casos. Por ejemplo, si una persona tiene un ndice de masa corporal (IMC) sobre 30 tiene el 90% de probabilidades de tener hgado graso, si tiene diabetes tiene entre el 50-70% de probabilidades de padecerlo; con dislipidemia hasta el 90% (40, 41); con un aumento del ndice cintura/cadera el 78% (51); o simplemente con sobrepeso (ndice de masa corporal de 25 a 29) el 53% (52). LA TABLA # 5. Describe las situaciones en donde el mdico debe mandar a realizar un ultrasonido heptico para descartar el hgado graso, pues estos parmetros son fuertes predictores de que el paciente tiene o tendr esteatosis (53, 54).
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Tabla # 5. Poblacin en riesgo de hgado graso. Ms del 50% de estos pacientes tienen hgado graso y si no lo tienen el 100% de pacientes lo tendrn si es que no se da tratamiento profilctico para evitar el mismo.
CONDICIONES DE ALTO RIESGO PARA DESARROLLAR HIGADO GRASO Intolerancia a la glucosa en ayuno (100 - 125 mg/100 ml) Aumento de triglicridos en sangre (sobre 150 mg/100 ml) Aumento del Indice de Masa Corporal (sobre los 25) Aumento del ndice cintura/cadera: sobre 0.90 en hombres 0.85 en mujeres Aumento del dimetro de la cintura: sobre los 102 cm en hombres y sobre los 88 cm en mujeres Diabticos Edad sobre los 50 aos Consumo de alcohol sobre los 20-40 gramos al da (dos a cuatro cervezas o copas de vino o vasos de whisky por da) Aumento de las enzimas hepticas sin causa aparente y de forma crnica: ALT sobre 30 UI en hombres ALT sobre 19 UI en mujeres. Gamma-GT sobre 30 UI Ingesta crnica de ciertos medicamentos (anticonceptivos, anti psicticos antihipertensivos, antiinflamatorios, etc.) Baja de ejercicio Familiares en primer grado de diabticos
Dado que en un examen mdico de rutina se valoran niveles de glucosa, triglicridos y se toman medidas antropomtricas, los parmetros de la tabla # 5 son muy tiles para identificar pacientes que demandan ultrasonido para descubrir hgado graso. Se ha observado tambin que el hgado graso es comn en personas con hiperinsulinemia por lo que este parmetro constituye un factor que hace sospechar hgado graso. Clnicamente se puede sospechar hiperinsulinemia si existe al examen fsico acantosis nigricans (55,56) o si las mujeres presentan sntomas del sndrome de ovario poliqustico (57,58) como hirsutismo, acn, seborrea,
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quistes ovricos, obesidad, puesto que el 50% de estas pacientes padecen hiperinsulinismo. Si bien es cierto que el ecosonograma puede diagnosticar NAFLD, sin embargo, el ultrasonido o la resonancia magntica no pueden diagnosticar fibrosis o inflamacin (NASH), lo cual s lo hace la biopsia. Para diagnosticar fibrosis y evitar el inconveniente de la biopsia se han desarrollado paneles de diagnstico de fibrosis (392) que identifican la presencia de la misma con una sensibilidad de hasta el 100%. Por ejemplo, el panel de diagnstico BAAT (ver la TABLA # 6) identifica fibrosis en un 100% (confirmado por biopsia) si se llega a alcanzar una puntuacin de 4 en una escala de 4 (59). Existen otros paneles para identificar fibrosis como el panel HAIR (8) (ver TABLA # 7) o el ndice de Hgado Graso (53).
Tabla # 6. Diagnstico de fibrosis con el panel BAAT. Cada parmetro equivale a un punto. De 0 a 1 no hay fibrosis: Una puntuacin de 4 se relaciona con fibrosis en un 100% de casos (59).
B ody Mass Index: IMC > 28 A ge: mayor a 50 aos A LT: 2 veces sobre el valor superior normal T riglicridos: > 160 mg/100 ml
Tabla # 7. Diagnstico de fibrosis con la escala HAIR. Una puntuacin de 2 a 3 significa que el paciente tiene 91% de probabilidades de tener fibrosis (8)
H ipertensin: 90/140 mm de Hg A LT: > 40 UI I nsulin R esistance: HOMA - IR > 5.0

Se ha propuesto tambin una frmula matemtica llamada escala de fibrosis para NAFLD para diagnosticar fibrosis, la cual tiene en cuenta ms parmetros (60). Esta frmula define si
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existe o no fibrosis y se constituye en otro mtodo alternativo no invasivo para identificarla: La frmula de esta escala de fibrosis es la siguiente: -1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x IMC (ndice de masa corporal en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) 0.013 x plaquetas (# plaquetas x mm3/1000) 0.66 x albmina (g/100ml). Valores superiores a 0.676 indican fibrosis (60). Existen tambin marcadores sricos cuyos niveles elevados nos hacen sospechar fibrosis. Algunos de ellos son el TGF- (transforming growth factor), el -SMA (smooth muscle actin), el PAI (plasminogen activator inhibitor) o la ferritina srica. No todos los laboratorios estn en capacidad de medir estos marcadores por lo que su uso no es generalizado. El TGF- es un factor de transcripcin producido por las clulas estelares del hgado que activa la expresin de los genes productores de colgeno que causan la fibrosis heptica. El -SMA es una protena que se produce cuando las clulas estelares se activan y se transforman en miofibroblastos que son clulas productoras de colgeno y sustancia intercelular. Por lo tanto un aumento de los niveles de -SMA es un marcador de fibrosis (14,61). El PAI es un factor procoagulante que est usualmente elevado en fibrosis heptica. Por otro lado, la existencia de NASH implica dao celular heptico y fibrosis (62). Producido el dao celular la ferritina citoplasmtica es liberada a la sangre y esto explica sus niveles elevados en algunos casos de NASH. Es interesante mencionar que la ferritina srica tambin est aumentada en los casos de resistencia a la insulina o sndrome metablico y sus niveles son ms elevados mientras ms componentes de este sndrome estn presentes, por lo que se ha sugerido que la ferritina puede ser considerada un marcador de resistencia a la insulina (63). Este caso nuevamente ilustra el
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vnculo estrecho que existe entre hgado graso y resistencia a la insulina. Otros parmetros que nos hace sospechar fibrosis son: a) el radio entre AST/ALT mayor a 1, pues se ha observado que esta relacin est elevada en fibrosis y cirrosis debido a una disminucin del clearance sinusoidal del AST (64); b) el cido hialurnico puede estar elevado debido a un aumento del recambio del colgeno (65). El cido hialurnico es un componente del material intercelular, su aumento en sangre identifica estados en donde existe aumento de su produccin y recambio en casos de cuadros fibrticos, no solamente del hgado sino de cualquier otro rgano; c) un conteo bajo de plaquetas, el cual puede deberse a hipertensin portal o a una baja de la hormona trombopoyetina que es producida preferentemente en el hgado y cuya sntesis baja en enfermedades hepticas crnicas. La baja de plaquetas es indicador de fibrosis y cirrosis severa (66); d) aumento del test HOMA-IR; e) hipoalbuminemia y f) baja en las concentraciones plasmticas de coenzima Q10 o las enzimas catalasa o superxido dismutasa (67,68). Ms difcil an es diagnosticar esteatohepatitis sin fibrosis sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, en el marco de un hgado graso diagnosticado por ultrasonido, se han propuesto marcadores de inflamacin que nos pueden ayudar en esta tarea como el aumento crnico de PCR (protena C reactiva) sobre 3 mg/L en sangre o el aumento de marcadores que revelan estrs oxidativo, bajo el concepto de que el aumento de radicales libres inicia un proceso inflamatorio. Algunos de estos marcadores son el malondialdehido (69, 70), la gamma-GT o la baja de los niveles de antioxidantes como la coenzima Q (69) entre otros. Cabe destacar la importancia de la relacin AST/ ALT como indicador de dao heptico, pues de encontrarse esta relacin en valores superiores a UNO predice enfermedad heptica avanzada independientemente de la etiologa. En un estudio comparativo se observ que solo el 36% de personas quienes
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consuman altas cantidades de alcohol y que presentaban la relacin AST/ALT menor a uno tenan complicaciones hepticas. Pero por el contrario, el 92% de pacientes que apenas consuman alcohol pero que tenan la relacin AST/ALT mayor a uno, presentaron complicaciones hepticas (71). Por lo tanto, un ndice AST/ALT sobre la unidad nos debe poner en alerta sobre una afectacin grave del hgado, independientemente de otras noxas, como fue el alcohol en el estudio anteriormente mencionado.
CONCLUSIONES
El NAFLD se debe a muchas causas, una de ellas es una dieta hipercalrica que a la larga es la causa ms comn de enfermedad heptica. El NAFLD est alcanzando ribetes epidmicos a nivel mundial con ms del 30% de prevalencia. El NAFLD puede llevar a enfermedades cardiovasculares, de ah su importancia. El diagnstico de NAFLD se debe hacer bajo sospecha y debe confirmarse con ultrasonido. La esteatohepatitis con fibrosis se puede diagnosticar sin necesitad de biopsia con los paneles de fibrosis y los marcadores de fibrosis.
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CAPTULO 2
LA RELACIN HGADO GRASO, RESISTENCIA A LA INSULINA, SNDROME METABLICO Y TEJIDO ADIPOSO INTRAABDOMINAL
Cuando se describe la fisiopatologa del hgado graso y sus consecuencias siempre se termina mencionando a la resistencia a la insulina, el sndrome metablico y el tejido adiposo en exceso. Todas estas entidades estn ntimamente asociadas y se influencian unas a otras creando crculos viciosos que agravan sus estados patolgicos. A continuacin se describirn esas relaciones.
HGADO GRASO Y RESISTENCIA A LA INSULINA/SNDROME METABLICO (SM)

Numerosos estudios han evidenciado que existe un vnculo estrecho entre NAFLD, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 y sndrome metablico y el anlisis estadstico ha demostrado que no es coincidencia que estas entidades se presenten simultneamente en la mayora de casos. Por ejemplo, se ha reportado que hasta el 90% de pacientes con NAFLD presentan al menos un componente del sndrome metablico (46, 72, 73), y hasta el 70% tienen sndrome metablico (421). El 85% de pacientes con NAFLD tienen hiperinsulinismo o resistencia a la insulina (72). Asimismo, hasta un 43% de pacientes con NAFLD pueden presentar diabetes y, a la inversa, se ha reportado que hasta el 75% de pacientes diabticos tienen
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NAFLD an cuando estos pacientes sean asintomticos o tengan pruebas hepticas normales (73). Otros estudios han reportado que el hiperinsulinismo postprandial est presente en el 100% de casos de NAFLD (419). A travs de los estudios mencionados se ha confirmado la asociacin que existe entre el NAFLD y estas entidades y explica el por qu cuando se ha diagnosticado NAFLD o NASH se debe valorar clnicamente la existencia o no de resistencia a la insulina (por ejemplo, a travs del test HOMA-IR) y simultneamente buscar la presencia de los componentes del sndrome metablico y diabetes mellitus tipo 2. Pero, qu se entiende por resistencia a la insulina? Es la disminucin de la capacidad de la insulina para cumplir sus funciones. sta tiene diferentes manifestaciones segn el rgano que se considere. As, en el hgado la resistencia a la insulina se manifiesta por aumento de produccin heptica de glucosa. En el msculo la resistencia a la insulina se manifiesta por reduccin del transporte de glucosa al interior de la fibra muscular. En el tejido adiposo la resistencia a la insulina se manifiesta por un aumento de la liplisis. En trminos prcticos esto se traduce en un aumento de los niveles sricos de glucosa y cidos grasos libres. La figura # 3 nos resume los efectos de la resistencia a la insulina en diferentes tejidos. La resistencia a la insulina puede producir hiperinsulinismo compensatorio por parte del pncreas para disminuir el alza de glucosa srica o, si se profundiza, puede generar diabetes mellitus tipo 2. De hecho, muchos autores consideran a la diabetes mellitus 2 como un grado profundo de resistencia a la insulina. Igualmente la resistencia a la insulina se considera la causa generadora de los componentes del sndrome metablico hasta tal punto que este sndrome antes se lo denominaba sndrome de resistencia a la
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Resistencia a la insulina y sus consecuencias

1 Normal Resistencia Insulina Ingreso de Ingreso de glucosa al glucosa al msculo msculo Hiperglicemia Normoglicemia 2 Resistencia Insulina Normal Liberacin de Liberacin de L glucosa por glucosa glu hgado por po hgado G Gluconeogenesis Gluconeogenesis enesis Glucogenognesis Glucogenognesis Normoglicemia Hiperglicemia
Normal
Resistencia Insulina
Lipogenesis Liplisis AGLs AGLs AGLs: Acidos grasos libres 4 Resistencia Insulina Normal Secrecin normal insulina Glucolipoaptosis de clulas Beta por AGLs y glucosa Secrecin de insulina
FIGURA 3.- El grfico muestra cmo la resistencia a la insulina tiene diferentes repercusiones segn el rgano analizado. Lo ms importante es que en condiciones normales 1) a nivel de msculo promueve el ingreso de glucosa al interior celular, 2) en hgado disminuye la sntesis de glucosa 3) en tejido adiposo estimula la lipognesis. En estados de resistencia a la insulina se produce lo contrario por lo que se aumenta los niveles de glucosa y AGLs lo que produce 4) lipoapoptosis de las clulas beta en el pncreas y por consiguiente se disminuye la secrecin de insulina que puede llevar a diabetes
insulina. De tal forma que al hablar de resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, diabetes mellitus tipo 2 o sndrome metablico en realidad estamos considerando diferentes manifestaciones de la resistencia a la insulina. LA TABLA # 8 describe cmo calcular el test HOMAIR para identificar resistencia a la insulina y algunas medidas antropomtricas que ayudan en el diagnstico del sndrome metablico. Se menciona tambin cuales son los componentes que definen el diagnstico de sndrome metablico y que son los parmetros que se deben valorar ante la presencia de NAFLD. Hay que aclarar que los valores normales del permetro de la cintura, por sobre los cuales se considera obesidad abdominal y entra a formar parte del sndrome metablico, varan segn la poblacin estudiada y segn la organizacin de salud que
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Tabla # 8. Componentes que hacen el diagnstico del sndrome metablico (SM) y que deben ser evaluados, as como el clculo de algunos valores antropomtricos.
CLCULO DE ALGUNOS PARMETROS QUE DEFINEN EL SM CLCULO DEL TEST HOMA-IR: Glucosa (mg/100ml) x insulina (uU/ml)/ 405 CLCULO DEL NDICE DE MASA CORPORAL (IMC): peso en kilos (estatura en metros)2 CLCULO DEL NDICE CINTURA CADERA: Permetro de la cintura cm Permetro de la cadera en cm El permetro de la cintura se mide en espiracin en el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilaca. El permetro de la cadera se medir a nivel de los trocnteres mayores, que en general coincide con la snfisis pubiana (74). COMPONENTES DEL SNDROME METABLICO QUE SE DEBEN VALORAR ANTE LA SOSPECHA DE NAFLD Trastorno del metabolismo de la glucosa representado como: Diabetes Test HOMA-IR sobre 2.5 Aumento de glucosa en ayuno (100-125 mg/100 ml) Curva de tolerancia a la glucosa anormal Hipertensin Baja de HDL Aumento de triglicridos Obesidad: valorado por IMC (Indice de Masa Corporal) o ndice cintura cadera Microalbuminuria Otros factores asociados con el NAFLD y que algunos autores los consideran como componentes que deben ser valorados e incluidos en el diagnstico de SM: Aumento PCR Aumento de PAI Hiperinsulinismo Aumento de cido rico Sndrome de ovario poliqustico
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la reporte. Los valores de referencia mximos de esta medida antropomtrica segn algunas poblaciones se exhiben en la TABLA # 9 (425):
Tabla # 9.- Lmites superiores normales del permetro de la cintura, de acuerdo a determinada entidad y el sexo: OMS. Organizacin Mundial de la Salud; IDF: International Diabetes Federation; AHA: American Heart Association. Sobre estos valores se diagnostica obesidad abdominal
POBLACIN Latino Amrica Europa Caucsicos Estados Unidos ENTIDAD IDF IDF OMS AHA HOMBRES (Dg obesidad) 90 cm 94 cm 102 cm 102 cm MUJERES (Dg obesidad) 80 cm 80 cm 88 cm 88 cm
En base a estos valores, es interesante preguntarse, cuntas personas entraran en la categora de obesidad abdominal y cul sera la verdadera incidencia de la misma en la poblacin general. El peligro de estos datos es el riesgo de que bajo un diagnstico de obesidad abdominal subsista uno de NAFLD.
PRUEBAS QUE APOYAN LA ASOCIACIN ENTRE EL NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA/SNDROME METABLICO

El hecho de que la mayora de pacientes con hgado graso tengan resistencia a la insulina o al menos un componente del SM, hizo que los investigadores busquen evidencias que relacionen estas dos entidades. Las primeras pruebas vinieron del campo de la epidemiologa y fueron las siguientes:
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1) Estudios que demostraron que hasta el 100% de pacientes con hgado graso desarrollan resistencia a la insulina (78), tal como es de esperarse si es que el NAFLD lleva a resistencia a la insulina. Por ejemplo, en una serie de pacientes con esteatosis a los que se les hizo el seguimiento a 13 aos se encontr que el 78% desarrollaron diabetes o intolerancia a la glucosa (76). Asimismo, otro estudio report que el 100% de pacientes con hgado graso padecan de diabetes o resistencia a la insulina (78) y otros investigadores encontraron que el 98% de pacientes con NAFLD tenan resistencia a la insulina, valorado segn el test HOMA-IR. Con relacin al sndrome metablico un estudio report que en un seguimiento a 11 aos, el 33% de pacientes con hgado graso desarrollaron sndrome metablico (75) y que hasta el 50% al 70% de pacientes con NAFLD padecan de sndrome metablico (77, 421). 2) Los rangos de prevalencia del hgado graso y SM son muy similares en diferentes poblaciones y pases (30 a 50% vs 20 a 40%, respectivamente), y en la mayora de casos la prevalencia del NAFLD es superior a la del SM (342, 465), lo cual sugiere de que el primero da origen al segundo (la enfermedad de menor prevalencia es siempre parte de algo ms grande, pues la parte siempre es menor al todo). Estos datos nos sugieren una clara relacin entre NAFLD y resistencia a la insulina y la tendencia de que mientras ms tiempo el paciente padezca de hgado graso mayor ser su probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina, DM2 o algn componente del sndrome metablico, alcanzando un nivel del 100% si el lapso de tiempo es lo suficientemente largo para que esto ocurra. La relacin epidemiolgica entre NAFLD, resistencia a la insulina y sndrome metablico fue respaldada por varios
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estudios experimentales en animales. Las evidencias encontradas fueron las siguientes: 1) En un experimento en dos fases, primero se manipularon genticamente ratones para que estos no expresen el receptor de insulina en tejidos perifricos sino solamente lo hagan en clulas hepticas (knockout mouse). Por lo tanto, se puede considerar que tcnicamente estos ratones padecan de resistencia perifrica a la insulina y tenan caractersticas metablicas de dicho estado. Estos animales cuando fueron sometidos a dietas hipercalricas NO desarrollaron hgado graso (79). En una segunda fase se manipularon ratones genticamente para que no expresen el receptor de insulina en el hgado pero que s lo hagan en tejidos perifricos. Por lo tanto, tcnicamente se puede considerar que estos ratones padecan de resistencia heptica a la insulina pero con funcin insulnica normal a nivel perifrico. Cuando estos ratones fueron sometidos a dietas hipercalricas S desarrollaron hgado graso y lo que llam la atencin fue que posteriormente desarrollaron resistencia perifrica a la insulina, uno de los componentes del sndrome metablico (79). Es decir, la resistencia perifrica a la insulina NO desarroll NAFLD, pero el NAFLD S desarroll resistencia perifrica a la insulina (ver figura # 4). 2) En otro experimento, se manipularon ratones de tal forma que se depletaron de clulas Kupffer sus hgados por medio de una sustancia txica (gadolinium) la cual destruye selectivamente este tipo de clulas y luego se los aliment con dietas hipercalricas (80). Estos ratones no desarrollaron resistencia perifrica a la insulina, como sucedi con ratones de control que tenan intactas sus clulas de Kupffer. Este experimento y otros similares (81) demostraron que era importante el hgado para que
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Experimentos que demuestran que el hgado graso lleva a resistencia perifrica a la insulina
1
Ratones con resistencia heptica a la insulina

2
Dieta + hipercalrica
Hgado graso no alcohlico primario
Resistencia perifrica a la insulina
Ratones con Dieta resistencia + hiperperifrica a la calrica insulina
Hgado normal
FIGURA 4.- 1) En este experimento se generaron ratones que solo tenan resistencia heptica a la insulina. Estos ratones alimentados con dieta hipercalrica desarrollaron NAFLD y luego resistencia perifrica a la insulina (muscular). 2) Por el contrario cuando se generaron ratones que solo tenan resistencia perifrica a la insulina y se los aliment con dieta hipercalrica no desarrollaron NAFLD. Este experimento demuestra que el NAFLD lleva a resistencia perifrica y no viceversa.
se desarrolle primero resistencia perifrica a la insulina y luego sndrome metablico y adems identific que dentro del hgado las clulas Kupffer juegan un papel decisivo en el aparecimiento de resistencia a la insulina. En el mismo experimento, anticuerpos contra el TNF- fueron suficientes para impedir el desarrollo de resistencia a la insulina y esteatosis lo que demostr que el TNF- es la causa principal de desarrollo de esteatosis y resistencia a la insulina (80) (ver figura # 5). Todas estas evidencias, tanto epidemiolgicas como experimentales en animales, se basaron en modelos de animales que reciban dietas hipercalricas como desencadenantes de
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NAFLD y apoyaron el concepto de que la resistencia perifrica a la insulina y la potencial aparicin de sndrome metablico eran consecuencias derivadas de un desequilibrio energtico que llevaban primero a un estado hiperplsico, inflamatorio crnico del tejido intraabdominal que luego produca un aumento de TNF- e IL-6 (395) y posteriormente hgado graso (82). La relacin cronolgica: hgado graso resistencia a la insulina quedaba entonces implcita. Puede, por supuesto ocurrir lo contrario, por ejemplo, un
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diabtico o un dislipidmico puede desarrollar primero resistencia a la insulina y despus hgado graso, sin embargo lo ms comn es que suceda lo contrario (82). Los mecanismos moleculares que explican el desarrollo de la resistencia perifrica a la insulina a partir del hgado graso han sido estudiados ampliamente y se describirn ms adelante.
TEJIDO ADIPOSO COMO RGANO ENDCRINO Y RELACIN CON HGADO GRASO

Se han reportado muchos estudios en pacientes en donde el grado de resistencia a la insulina aumenta de manera lineal y es directamente proporcional al grado de esteatosis valorada por ultrasonido (83) y a la cantidad de grasa intraabdominal medida con resonancia magntica, independientemente del grado de obesidad valorada segn el IMC (83). Estos estudios corroboran la idea de que la cantidad de grasa intraabdominal y no la perifrica es la que determina la gravedad del hgado graso y este hecho a su vez determina la gravedad de la resistencia perifrica a la insulina, resaltando as el papel del tejido adiposo intraabdominal, por sobre el peso corporal, en el desarrollo de NAFLD. El tejido adiposo es un rgano endcrino puesto que secreta varias protenas con funciones sistmicas llamadas adipoquinas que regulan el metabolismo de la glucosa y los lpidos en tejidos perifricos. Es fcil comprender, entonces, que un tejido adiposo hipertrofiado (en especial el intraabdominal) sea fuente de grandes cantidades de estas adipoquinas que al pasar a
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la circulacin producen importantes efectos metablicos siendo uno de ellos la produccin de NAFLD. Las principales adipoquinas secretadas por los adipocitos son la leptina, la adiponectina, y la resistina (84). Adicionalmente el TNF- y la IL-6 tambin son secretados por los adipocitos hipertrofiados e influencian el metabolismo de la glucosa y lpidos al producir resistencia perifrica a la insulina y/o a la leptina, lo que puede llevar a hgado graso a travs de varias vas (85). Algunos de los mecanismos por los cuales las adipoquinas llevan a NAFLD son: El adipocito hipertrofiado disminuye la secrecin de adiponectina: esta adipoquina normalmente activa el AMPK (86, 87) y el PPRA-, enzimas que mejoran la sensibilidad a la insulina. Su reduccin disminuye la oxidacin de los cidos grasos y se produce esteatosis (88). La hipoxia relativa (mayor masa celular que vasos sanguneos) es el estmulo que reduce la sntesis de adiponectina (89) y adicionalmente tambin se ha reportado que el TNF-, el cual est aumentado en la obesidad intraabdominal, reduce la expresin de adiponectina (405). El adipocito hipertrofiado aumenta la secrecin de resistina. La resistina bloquea el AMPK y baja por tanto la beta-oxidacin estimulando as el depsito de grasas en el hgado (86). La resistina tambin cumple un papel proinflamatorio al aumentar la sntesis de TNF- e IL-6 (452) lo que lleva a resistencia a la insulina y NAFLD. El aumento de TNF- produce resistencia a la insulina lo que produce aumento de lipognesis en hgado (27) El aumento de IL-6 activa una va de transduccin llamada
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SOCS (Suppresor Of Cytokine Signaling) el cual inactiva el receptor de la insulina lo que produce un estado de resistencia a la insulina y aumento de lipognesis en hgado (86). El adipocito hipertrofiado aumenta su produccin de leptina y produce hiperleptinemia la cual estimula la sntesis de TNF- lo que a su vez lleva a resistencia a la insulina y esteatosis (86). La resistencia a la insulina puede provocar hiperinsulinismo compensatorio el cual produce a su vez resistencia a la leptina por varios mecanismos (435). Se conforma entonces el cuadro de hiperinsulinismo, hiperleptinemia, resistencia a la insulina y resistencia a la leptina que se observa muy comnmente en las personas obesas. La figura # 6 resume la fisiopatologa por la cual un tejido adiposo abdominal hipertrofiado (obesidad abdominal) lleva a NAFLD. Recientemente se ha identificado una nueva adipoquina llamada RBP-4 (Retinol Binding Protein 4) la cual se expresa predominantemente en el tejido adiposo visceral y su aumento provoca resistencia heptica a la insulina y NAFLD por mecanismos an poco claros (90). Algunos estudios han demostrado que la RBP-4 bloquea la fosforilacin del IRS-1 y as inhibe la cascada de seales de la insulina lo que aumenta la gluconeognesis y la lipognesis de novo. Su influencia en la gluconeognesis hace que el aumento de RBP-4 sea considerado tambin un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina (416) y diabetes mellitus (406). Su importancia fisiopatolgica ha sido puesta de manifiesto
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Tejido adiposo, adipoquinas y su relacin con resistencia a la insulina e hgado graso.

Resistencia a la insulina RBP-4 TNF-
1
Resistencia a la insulina
1
IL-6
1
Hgado Graso Bloqueo AMPK Quimiotaxis de monocitos al tejido adiposo Inflamacin crnica subclnica
Resistencia a la leptina Obesidad Hiperinsulinismo
Leptina
2
Resistina
4
Adiponectina
3
Hipertrofia de tejido adiposo
MCP
NAFLD
TNF-
FIGURA 6.- El tejido adiposo es un rgano endocrino que secreta varias sustancias: 1) TNF- e IL-6 que llevan a resistencia a la insulina. Esta ltima lleva a hgado graso. 2) Leptina que lleva a obesidad. 3) Adiponectina cuyo dficit lleva resistencia a la insulina. 4) Resistina que lleva a hgado graso. 5) El MCP provoca quimiotaxis de monocitos e inflamacin crnica del tejido adiposo.
porque un frmaco que disminuye la concentracin de RBP-4 (el fenretinide) est probando disminuir la resistencia a la insulina y la esteatosis (91, 416) y es una nueva alternativa para el NAFLD. El fenretinide, un retinoide sinttico incrementa la eliminacin de RBP-4 por rin y normaliza adems la resistencia a la insulina que est aumentada por exceso de RBP-4 (416). Normalmente, el RBP-4 se une a otra protena que transporta tambin la tiroxina y que se la llama transthyretin (Transport Thyroxin Retinol o TTR) y forma un complejo que evita que sea eliminada por el rin. El fenretinide impide la unin RBP-4 con TTR y de esta manera aumenta su clearance renal (417). Finalmente, tambin se ha reportado que el tejido adiposo hipertrofiado sintetiza todos los componentes del sistema renina56
angiotensina (angiotensingeno, renina, enzima convertora) y secreta cantidades importantes de angiotensina II (483), lo cual colabora en los trastornos relacionados con el hgado graso y la obesidad (396) como es la hipertensin o el dao renal.
CONCLUSIONES
El NAFLD se produce por resistencia heptica a la insulina y a su vez produce resistencia perifrica a la insulina. La resistencia perifrica a la insulina produce los componentes del sndrome metablico. La activacin de las clulas Kupffer del hgado lleva a resistencia a la insulina. El tejido adiposo es un rgano endcrino y cuando se hiperplasia adquiere un estado de inflamacin crnica subclnica que es fuente de citoquinas que llevan a NAFLD.
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CAPTULO 3
HGADO GRASO ALCOHLICO
La definicin de hgado graso alcohlico naci de la necesidad de clasificar en un grupo a los pacientes que presentaban daos histolgicos hepticos exclusivamente por consumo de alcohol (esteatosis macrovesicular, por ejemplo). Posteriormente, se encontr que otro grupo de pacientes presentaban iguales caractersticas histopatolgicas pero no consuman alcohol lo que defini al hgado graso no alcohlico como una entidad separada. A continuacin se dar una breve comparacin entre estas entidades.
HGADO GRASO ALCOHLICO VS NO ALCOHLICO

A pesar de su etiologa diferente, sin embargo, tanto el hgado graso no alcohlico como el alcohlico tienen similares complicaciones como el desarrollo de esteatohepatitis, cirrosis, hepatocarcinoma, resistencia a la insulina, estrs oxidativo, diabetes y sndrome metablico debido a que la fisiopatologa del hgado graso involucra las mismas alteraciones bioqumicas (92,93), por lo que en gran parte una descripcin de la fisiopatologa y tratamiento del NAFLD puede extrapolarse al hgado graso por alcohol (AFLD). Existen, sin embargo, ciertas diferencias tanto epidemiolgicas como clnicas que diferencian a ambas entidades. Algunas son: El hgado graso no alcohlico es ms comn que el hgado graso alcohlico en una proporcin tal, que por cada cuatro o seis pacientes que se diagnostica con hgado graso
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solo UNO es de origen alcohlico (94) y los CUATRO o CINCO restantes son por causas no alcohlicas (95). De estos ltimos pacientes, la mayora son de origen primario es decir debidas a un desequilibrio energtico. Solo el 20% de alcohlicos o bebedores fuertes desarrollan hgado graso, pero el 80-90% de personas obesas lo hacen (93). Solo el 1% de personas que toman 30-60 gramos de alcohol por da (3 a 6 cervezas diarias) hacen cirrosis, pero el 5% de personas obesas hacen cirrosis (93). Solamente cuando se ingiere 120 gramos de alcohol/da (12 botellas de cerveza) el porcentaje de pacientes que se complican con cirrosis se iguala al de pacientes con NAFLD que lo hacen (93). Con estos datos se podra concluir que comer en exceso, es para el hgado, igual o ms peligroso que tomar alcohol. Solo cuando se considera que el exceso de alcohol tambin daa otros rganos como el sistema nervioso o la mucosa gstrica, entonces se podra considerar que el alcohol es ms daino que una dieta hipercalrica. A nivel de la fisiopatologa de produccin del hgado graso por parte del alcohol merecen hacerse algunas puntualizaciones: 1) El etanol aumenta la actividad del citocromo P450 2E1 (CYP2E1) lo que aumenta la produccin de radicales libres, el estrs oxidativo y provoca dao heptico (esteatohepatitis) (96). El 25% del etanol es oxidado a acetaldehdo por esta va (454). 2) El catabolismo del etanol estimula la sntesis de triglicridos hepticos. Esto ocurre porque durante su metabolismo el etanol se convierte en Acetyl-CoA y este ltimo en cidos grasos (93). 3) El acetaldehdo puede reaccionar directamente con las protenas formando aductos y en este proceso genera radicales superxidos (420) que daan el hgado. 4) Los radicales libres pueden generar TNF- o activar el factor de transcripcin JNK lo cual produce resistencia a la insulina y esteatosis (420).
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La figura # 7 resume la fisiopatologa del dao por etanol. Dao heptico por alcohol (Etanol)
Ingesta alcohol
1
10% me metabolismo
90% en hgado etanol
Msculo 10%
Rin
Etanol
3
Alcohol deshidrogenasa I
Activacin 6 Citocromo P450

3
O2-
Oxidacin protenas
Acetaldehido
SREBP
5 5
Estrs 6 oxidativo
O2
Acetato
Acetil CoA
Lipognesis de Novo
Estrs oxidativo
Esteatosis 5 Esteatohepatitis
JNK
TGF
Fibrosis Cirrosis
Necrosis
FIGURA 7.- 1) Un diez porciento del alcohol ingerido es metabolizado en el estmago. 2) El 90% llega al hgado en donde se transforma en acetaldehido. 3) El acetaldehido puede producir radicales libres que 4) activan el factor JNK que posteriormente puede conducir a fibrosis. 5) El acetaldehido tambin puede metabolizarse a Acetil CoA y aumentar la lipognesis de novo produciendo esteatosis. 6) El etanol tambin puede activar el citocromo P450 y producir por esta va estrs oxidativo que puede llevar a necrosis
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Otros datos interesantes sobre el alcohol se dan en la TABLA # 10

TABLA # 10.- Datos importantes sobre el hgado graso y su relacin con el alcohol
1. El hgado graso alcohlico tambin puede conducir a diabetes y sndrome metablico. 2. El clculo de la cantidad de alcohol que un paciente consume se calcula por la frmula: Cantidad de alcohol = 0.8 x volumen consumido x (grado de alcohol/100) en gramos 3. Un consumo sobre los 30-40 gr/da se considera que ya es perjudicial para el hgado. Menos de esta cantidad no afecta al hgado 4. Una lata de cerveza (300 ml) tiene la misma cantidad de alcohol que una copa de vino (125 ml) o un trago de bebida fuerte (whisky, 20 ml, por ejemplo) y equivale aproximadamente a 10 gr de alcohol 5. Una lata de cerveza tiene aproximadamente 150 caloras igual que una lata de gaseosa y representa similar carga calrica para el hgado
PUEDE EL CONSUMO DEL ALCOHOL SER BENEFICIOSO PARA EL ORGANISMO?

Finalmente, hay que mencionar que el alcohol como agente nocivo representa una causa menos frecuente de dao heptico que las causas no alcohlicas, y por el contrario, numerosas investigaciones han demostrado que tiene hasta un cierto efecto protector contra el desarrollo de NAFLD. Un estudio en este sentido en 7,112 pacientes que no tenan diagnstico previo de ninguna enfermedad heptica demostr que el 40% de hombres que NO ingeran alcohol tenan hgado graso vs tan solo el 28% de pacientes que s lo hacan. En mujeres, los porcentajes fueron del 16% y 10% respectivamente.
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Adems, la frecuencia del consumo moderado de alcohol fue inversamente proporcional al grado de esteatosis. Por ejemplo, la incidencia de esteatosis en los bebedores que tomaban de 1 a 3 veces por semana fue del 38%, pero solo fue del 29% en los que beban de 4 a 6 das y fue del 24% de los que lo hacan todos los das (se sobreentiende que el consumo de alcohol por da era menor que el lmite para diagnosticar hgado graso alcohlico). Estos investigadores concluyeron que el consumo moderado de alcohol parece proteger el hgado contra el NAFLD (427). Otro estudio en este sentido demostr que el consumo de alcohol entre 70gr a 140gr por semana (7-14 botellas de 300 ml de cerveza - por semana, como referencia) se asoci con menor frecuencia de hipertransaminasemia (428). Que el consumo de alcohol en cantidades moderadas (20-40gr por da) puede ser beneficioso para la salud no es un concepto nuevo, pues otros investigadores han reportado que la ingesta moderada de alcohol en cualquier tipo de bebida disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares a travs de mecanismos que incluyen efectos antitrombticos y antiaterosclerticos (438). En algunos estudios se report que el consumo de hasta 30gr de alcohol al da (ya sea como vodka, vino u otro licor) por varias semanas disminuy la resistencia a la insulina y aument las HDL de manera estadsticamente significativa (436, 437). El mecanismo de la funcin protectora cardiovascular del alcohol tambin se ha demostrado experimentalmente cuando se observ que bajas concentraciones de etanol promovieron la supervivencia de clulas endoteliales al activar vas anti-apoptticas (447).
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Estos datos nos indican que no hay que satanizar el consumo de alcohol pues cuando se lo ingiere en cantidades moderadas es beneficioso para la salud. Por supuesto que su consumo excesivo es daino para el organismo y debe ser evitado.
CONCLUSIONES
El hgado graso alcohlico puede llevar tambin a resistencia a la insulina y sndrome metablico. El comer en exceso produce igual dao heptico que un consumo excesivo de alcohol. El consumo moderado de alcohol puede ser protector del hgado y el sistema cardiovascular.
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CAPTULO 4
HGADO GRASO NO ALCOHLICO PRIMARIO
Muchos investigadores han demostrado a travs de modelos en animales que una dieta hipercalrica (no necesariamente hipergrasa) genera NAFLD y resistencia a la insulina. Asimismo, la influencia de la dieta en el desarrollo del hgado graso primario se pone de manifiesto en estudios en gemelos monocigticos en donde un gemelo que llega a ser obeso desarrolla hgado graso y resistencia a la insulina mientras que el que se mantiene en su peso normal no lo hace (26, 117). Lo que sugiere que la dieta hipercalrica causa hgado graso primario independientemente del fondo gentico debido a que genera resistencia intraheptica a la insulina (nota: no confundir con la resistencia perifrica a la insulina). Cmo sucede esto? Los mecanismos involucrados se discuten a continuacin.
FISIOPATOLOGA DEL DESARROLLO DE HGADO GRASO NO ALCOHLICO

Es muy probable que la historia del hgado graso comience con la ingesta de dietas hipercalricas (aumento de grasas o carbohidratos) que fomentan la formacin de depsitos de grasa en los adipocitos viscerales o intraabdominales que se localizan en el epipln y el mesenterio (118). Este tipo de tejido adiposo es diferente al que se localiza a nivel subcutneo, al cual se lo denomina tejido adiposo perifrico. Los adipocitos viscerales,
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que normalmente secretan pequeas cantidades de citoquinas (IL-6, TNF-), quimioquinas (MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein) y adipoquinas (leptina, adiponectina), se hiperplasian e hipertrofian como resultado de un exceso calrico y aumentan proporcionalmente su secrecin de MCP-1 IL-6 y TNF- (119). Estas sustancias pasan a la circulacin portal y al hgado. Se han propuesto varias teoras para explicar el aumento de secrecin de TNF- e IL-6 por parte del adipocito. Algunas son: 1) Se sabe que los adipocitos viscerales secretan constitutivamente TNF- e IL-6. Los adipocitos hiperplasiados aumentan su masa y por lo tanto existe mayor secrecin de estas dos citoquinas. 2) El aumento de la masa de tejido adiposo visceral acompaado de un nulo o muy poco aumento en la cantidad de vasos sanguneos produce hipoxia relativa. La hipoxia es un estimulante de la produccin de TNF- (120). 3) El aumento de cidos grasos de la dieta, provoca un incremento en la formacin de radicales libres (RLs) como consecuencia al aumento de la beta oxidacin mitocondrial. Estos RLs estimulan la sntesis de TNF- e IL-6. 4) La hipoxia relativa o los radicales libres tambin provocan necrosis de clulas grasas lo que ocasiona quimiotaxis y aumento de macrfagos tisulares los que se activan y son fuente adicional de TNF- e IL-6. 5) Los adipocitos hipertrofiados por exceso de depsito de grasa tienen promedios de vida menores, por lo tanto se destruyen y representan otro mecanismo por el cual se origina quimiotaxis de macrfagos hacia el tejido adiposo
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(121) que luego producirn resistencia a la insulina a travs de la secrecin de TNF-. De hecho, la hipertrofia de los adipocitos es un marcador independiente de resistencia a la insulina (121). Con relacin a esta ltima causa se ha observado adicionalmente que los adipocitos hipertrofiados son fuente de elevadas cantidades de MCP-1 de una manera directamente proporcional a su volumen, es decir, a mayor tamao de los adipocitos mayor produccin de MCP-1, lo cual aumenta la quimiotaxis y por ende la poblacin de macrfagos en el tejido adiposo pasando de una presencia del 10% en el tejido adiposo normal a una del 40% en obesos (119). Su presencia, y su consiguiente secrecin de citoquinas pro-inflamatorias en el tejido adiposo intraabdominal conducen a un estado que algunos investigadores lo catalogan como inflamatorio crnico leve (119, 122, 123). La importancia del tejido adiposo intraabdominal en la secrecin de citoquinas se entiende cuando se considera que hasta el 35% de la IL-6 circulante proviene de los adipocitos viscerales y es un factor que contribuye a la resistencia heptica a la insulina (124). Se ha estudiado tambin el aporte que tiene el tejido adiposo perifrico versus el tejido adiposo intraabdominal en la gnesis del hgado graso y se ha observado que el depsito de lpidos intrahepticos aumenta en un 22% por un incremento del 1% en el tejido adiposo de todo el organismo; aumenta un 21% por un incremento del 1% del tejido adiposo subcutneo y aumentan el 104% por un aumento del 1% del tejido adiposo intraabdominal (21). Por lo tanto, el tejido adiposo intrabdominal
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es el mayor responsable del desarrollo del hgado graso, un hecho que se confirma a travs de estudios con resonancia magntica en donde el tamao de la adiposidad intraabdominal de los pacientes se correlaciona con el grado del contenido heptico de triglicridos de una manera lineal (125). Por otro lado, la evidencia ahora sugiere que los adipocitos viscerales son resistentes (o autnomos) a la accin antilipoltica de la insulina y por lo tanto liberan cidos grasos no esterificados a la circulacin en relacin directa al aporte diettico (126). Este exceso de cidos grasos alcanza el hgado y colabora en la formacin de NAFLD. Por lo tanto, como consecuencia a la obesidad intraabdominal, se ha observado que en la circulacin portal existe un aumento de TNF-, IL-6 (127) y cidos grasos libres (AGLs) (128) que alcanzan el hgado. Estos tres factores son los responsables de 2 hechos: 1) se produce resistencia a la insulina en los hepatocitos y 2) se activan las clulas de Kupffer. La resistencia intraheptica a la insulina aumenta la sntesis de novo de triglicridos lo que provoca esteatosis heptica (129,130). Concomitantemente, las clulas de Kupffer activadas son fuente adicional de TNF- e IL-6, los cuales alcanzan la circulacin general y provocan resistencia perifrica a la insulina. Varios experimentos han demostrado que la activacin de clulas Kupffer lleva a resistencia a la insulina. En uno de ellos, ratones sin clulas Kupffer, sometidos a dietas hipergrasas, no desarrollan hgado graso ni resistencia a la insulina (80). La figura # 8 resume estos conceptos. Por otro lado, el rol del TNF- en la produccin de hgado graso y resistencia a la insulina se ha demostrado con varios experimentos:
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Generacin de NAFLD y NASH

Tejido adiposo intraabdominal normal
Hipertrofia de adipocitos e hipoxia
IL-6 Portal TNF- AGLs Adiponectina Resistina
Circulacin
Resistencia Perifrica Insulina (HOMA elevado)
Circulacin General
3
RLs TNF- IL-6 2 PCR Fibringeno Glucosa en Ayunas (prediabetes)
Activacin Clulas Kupffer Resistencia Heptica 2 a la insulina
RLs 4
Lipogenesis de Novo Esteatosis Esteatohepatitis

6
VLDL a sangre
Aumento lipolisis
5
AGLs
Tejido adiposo subcutaneo
Arteria Heptica
Sobrecarga AGLs
5
AGLs: cidos grasos libres RLs: radicales Libres
FIGURA 8.- 1) La hipertrofia de los adipocitos intraabdominales debido a comidas hipercalricas estimula a que el tejido adiposo secrete IL-6, TNF- , y otras adipoquinas las que por circulacin portal llegan al hgado 2) En el hgado estas adipoquinas producen resistencia a la insulina y activan las clulas de Kupffer, las cuales secretan ms TNF- as como radicales libres (RLs). 3) El TNF- alcanza la circulacin general y produce resistencia sistmica a la insulina. 4) Los RLs producidos en el hgado pueden producir NASH 5) La resistencia a la insulina aumenta la liplisis en tejidos perifricos y por tanto se genera una sobrecarga de AGLs 6) Esta sobrecarga de AGLs produce la esteatosis.
1) Ratones con ausencia del gen de TNF- (knockout mouse) no desarrollan hgado graso ni resistencia a la insulina ante dietas hipergrasas (131). 2) Ratones sometidos a dietas hipergrasas y a quienes se los trat con anticuerpos anti TNF- no desarrollaron hgado
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graso ni resistencia a la insulina (132). 3) Los pacientes con resistencia a la insulina o con obesidad intraabdominal tienen aumentados sus niveles de TNF- en sangre (133) o pacientes sin el gen de TNF- no desarrollan resistencia a la insulina (130). Asimismo, cuando en algunos pacientes se inhibe la actividad de TNF- (por ejemplo con infliximab, un anticuerpo monoclonal anti TNF-) stos mejoran su sensibilidad a la insulina (134). No es sorprendente que las clulas de Kupffer tengan un papel tan importante en la produccin de TNF-, pues el 90% de macrfagos tisulares del cuerpo corresponde a las clulas de Kupffer y por ende el 90% del aporte del TNF- circulante deriva de estas clulas (135). Para concluir debemos preguntarnos qu tan importante es la adiposidad intraabdominal en el aparecimiento de resistencia a la insulina? En un estudio en donde se midi la relacin entre la funcin de la insulina a travs del clamp euglicmico hiperinsulinmico y el grado de adiposidad intraabdominal por tomografa se encontr una relacin inversa entre la eliminacin de la glucosa en sangre y la cantidad de tejido adiposo intraabdominal (no subcutneo). Por ejemplo un volumen de tejido adiposo de 5000 ml/m2 represent una eliminacin promedio de glucosa de 2 mg/kg/min, pero un volumen de tejido adiposo de 200 ml/m2 signific una eliminacin de glucosa de 16mg/kg/min. Este estudio demuestra cmo el tejido adiposo intraabdominal promueve hiperglicemia, resistencia a la insulina y por ende hgado graso (136). Por este motivo se ha planteado la omentectoma como tratamiento para reducir el tejido adiposo intraabdominal y corregir la resistencia a la insulina e hgado graso.
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MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCIN DE HGADO GRASO NO ALCOHLICO PRIMARIO

En casos de resistencia heptica a la insulina se produce un aumento de los niveles de glucosa en el citosol de los hepatocitos, no solo por aumento de su produccin, sino tambin por inactivacin de su destruccin (la gliclisis). El aumento de glucosa intraheptica provoca mayor sntesis de N-acetil glucosa amina, la cual activa un factor de transcripcin llamado ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) (412), que se une al ADN y aumenta la expresin de todos los genes implicados en la sntesis de grasas aumentando la lipognesis de novo (la nueva sntesis de lpidos). Se calcula que en caso de resistencia heptica a la insulina, el hepatocito aumenta un 500% la sntesis de novo de triglicridos. En este proceso se favorece la formacin de nuevos cidos grasos, glicerol y triglicridos a partir de la glucosa y sus intermediarios metablicos. El exceso de triglicridos (TGs) se deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5% del volumen de la clula se produce la esteatosis. La figura # 9 describe el mecanismo bioqumico por el cual la resistencia a la insulina heptica aumenta la lipognesis de novo y produce la esteatosis. Otro estmulo que aumenta la transcripcin de ChREBP es el aumento de cidos grasos libres. Puesto que en la resistencia a la insulina existe aumento de los mismos en sangre, se entiende el por qu en casos de resistencia a la insulina se aumenta la lipognesis heptica (137). Pero el ChREBP no es el nico factor de transcripcin
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que controla los genes lipognicos, sino que existe otro que se llama SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) el cual aumenta sus niveles intracelulares por estmulos tales como un incremento de insulina o IL-6. En condiciones de resistencia a la insulina es muy comn que exista hiperinsulinemia compensatoria, as como aumento de produccin de IL-6 por parte de los adipocitos viscerales. Estos dos factores juntos aumentan el RNAm del SREBP y por ende la lipognesis de novo, agravndose as la esteatosis (138). El aumento de TGs intracelular incrementa la secrecin de VLDL por parte del hgado y es por esta razn que en el NAFLD sea comn encontrar aumento de los niveles sricos de VLDL (figura # 9 ). El aumento de secrecin de VLDL se da por tres mecanismos 1) normalmente la insulina reprime la sntesis de ApoB, la protena principal de las VLDL. En caso de resistencia heptica a la insulina, se aumenta la sntesis del RNAm de la ApoB y por tanto existe un aumento de la sntesis de VLDL que pasa a la circulacin (139); 2) El aumento de TNF- produce aumento de NF-KB el cual activa tambin la sntesis de ApoB (140) y 3) la estabilidad y el aumento de la vida media de la ApoB es regulada en parte por la concentracin de cidos grasos libres en la clula. Mientras ms alta sea la concentracin de cidos grasos ms se aumenta la estabilidad de la ApoB lo que se traduce en mayor cantidad de VLDL en el hepatocito y por tanto en sangre. En la resistencia a la insulina heptica hay aumento de cidos grasos libres y por tanto se aumenta la estabilidad de la ApoB y por ende su concentracin plasmtica (130). As se explica el por qu en el NAFLD es comn encontrar hipertrigliceridemia. Pero el hgado no solamente aumenta su contenido celular
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CONSECUENCIAS METABOLICAS DE LA INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS HEPATOCITOS

Metabolismo Normal Glucosa
Glucogeno gnesis Glucosa ChREBP Enzimas lipognicas Almacenamiento Sntesis de TGs VLDL
1 2 1
Resistencia Insulina (RI)

3
RI
Glicerol Acetyl CoA
1
Glucosa Glucosa
4
Glucosa
Glucogeno gnesis Glucosa ChREBP

3 4
Glicerol Acetyl CoA
Enzimas lipognicas
Sntesis de TGs VLDL
Almacenamiento
5
AGs
VLDL
AGs
VLDL
FIGURA 9.- 1)Una dieta hipercalrica puede llevar un exceso de glucosa al hgado la cual es susceptible de transformarse en nuevos cidos grasos y triglicridos (TGs). Esta lipognesis de novo en condiciones normales contribuye con un 5% del depsito de grasa en el hepatocito. 2) Igualmente la insulina estimula la sntesis de glucgeno (el depsito de glucosas) y as reduce la concentracin de glucosa libre disponible en el interior celular. En casos de resistencia a la insulina, 3) no se produce la sntesis de glucgeno y por tanto aumenta la concentracin de glucosa intracelular. Este aumento activa 4) un factor de transcripcin llamado ChREBP el cual activa los genes implicados en la sntesis de novo de los TGs. 5) El resultado un aumento de un 500% en la lipognesis de novo y la produccin de esteatosis.
de TGs va lipognesis de novo, sino que recibe un flujo constante de cidos grasos provenientes de dos fuentes 1) de la dieta a travs de la circulacin portal y 2) del exceso de cidos grasos que salen de los adipocitos perifricos, a travs de la circulacin general, como resultado de un aumento de la liplisis perifrica debido a la resistencia sistmica a la insulina (27). La figura # 10 resume los mecanismos por los cuales se produce la acumulacin de lpidos intrahepticos.
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Vas de produccin de esteatosis

Dieta
1
Quilomicrones Glucosa Glicerol
TGs AGs Acumulo de lpidos
Rebosamiento de AGs en sangre por la lipolisis de chilomicrones
Aumento de liplisis en el tejido adiposo perifrico
AGs
TGs
Esteatosis celular
3 4 3
Aumenta 500% en casos de resistencia a la insulina heptica
Sntesis de novo AGs y TGs
FIGURA 10.- Las grasas que se depositan en el hgado para producir esteatosis vienen de varias fuentes 1) de la dieta por alimentacin hipercalrica 2) del rebosamiento de triglicridos desde los quilomicrones (los quilomicrones que tienen una sobrecarga de triglicridos practicamente gotean stos a la sangre) 3) del aumento de liplisis del tejido adiposo perifrico como resultado de resistencia a la insulina y 4) aumento de sntesis de nuevos triglicridos en el hgado como resultado tambin de la resistencia a la insulina. Debido a este factor, la lipogneis de novo en el interior del hepatocito sube un 500% y contribuye en gran medida al hgado graso.
Los cidos grasos que llegan al hgado siguen tres caminos: 1) son re-esterificados con el glicerol para formar triglicridos, que a su vez son expulsados como VLDL a la circulacin 2) son almacenados en la clula y 3) son metabolizados y en este proceso se produce gran cantidad de radicales libres (RLs). Hay 3 vas de produccin de RLs a partir de los cidos grasos: 1) la oxidacin en las mitocondrias 2) la oxidacin en peroxisomas y 3) la oxidacin en el retculo endoplsmico con la participacin del citocromo P450-2E1 (CYP 2E1) (141). La oxidacin en el retculo endoplsmico es tambin fuente productora de cidos dicarboxlicos los cuales llegan a las mitocondrias y producen disfuncin mitocondrial (se ha observado alteraciones mitocondriales, como megamitocondrias, en hgados con NASH
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al microscopio) lo que aumenta an ms la produccin de RLs (142). Los RLs, activan a las clulas Kupffer para que produzcan IL-6 y TNF-. Igualmente, se ha comprobado que los hepatocitos con esteatosis tambin producen estas dos citoquinas lo cual hace al hgado una maquina productora de IL-6 y TNF- (143) las cuales alcanzan la circulacin general, llegan al tejido adiposo subcutneo y producen resistencia perifrica a la insulina acompaada de aumento de liplisis y como consecuencia un incremento en la cantidad de cidos grasos libres que pasan a la sangre. Estos cidos grasos libres alcanzan el hgado y agravan ms la esteatosis. Se establece as un crculo vicioso, en donde el tejido adiposo visceral inicia una resistencia heptica a la insulina, lo cual provoca aumento de la lipognesis de novo y por tanto aumento del depsito de TGs en el hgado (esteatosis). Posteriormente, la esteatosis provoca resistencia perifrica a la insulina, lo cual aumenta la liberacin de cidos grasos desde el tejido adiposo perifrico los que al llegar al hgado profundizan la esteatosis. As, a mayor esteatosis, mayor la resistencia perifrica a la insulina y mayor la esteatosis. De lo mencionado se desprende que el tejido adiposo visceral es el que comienza la cadena de trastornos que llevan a resistencia heptica a la insulina y NAFLD. La confirmacin de que esto as suceda viene de experimentos en animales a quienes se les provoca obesidad hasta que desarrollan resistencia heptica a la insulina. La remocin quirrgica de tejido adiposo visceral (pero no perifrico) elimina la resistencia heptica a la insulina (144, 145). En humanos la extirpacin de tejido adiposo visceral tambin mejora la resistencia a la insulina (146, 147). Para complicar las cosas, se ha observado que los cidos
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grasos libres, per se, producen resistencia a la insulina por un mecanismo que veremos ms adelante y por tanto es un factor adicional que fortalece este crculo vicioso.
CONCLUSIONES
El NAFLD primario se produce por aumento de ingesta calrica. La obesidad intraabdominal produce NAFLD y resistencia a la insulina por eso su extirpacin mejora estos estados. El NAFLD puede producir hipertrigliceridemia. La resistencia a la insulina produce aumento de cidos grasos circulantes, los cuales son una sobrecarga para las mitocondrias y se produce estrs oxidativo.
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CAPTULO 5
PREDIABETES E HGADO GRASO
El papel que la resistencia a la insulina juega en la gnesis del hgado graso y en el desarrollo de prediabetes o diabetes es tan importante que es necesario hacer una pequea revisin sobre el papel normal de la insulina en el metabolismo de la glucosa y de las grasas en el hgado, pncreas y tejido adiposo para entender las estrechas relaciones entre hgado graso, prediabetes e insulina.
PAPEL DE LA INSULINA EN HGADO Y TEJIDO PERIFRICO

La insulina no solamente regula el metabolismo de la glucosa sino de los triglicridos y protenas. Es una hormona con gran cantidad de funciones pues regula alrededor de 150 genes (414). En el metabolismo de los triglicridos la insulina acta principalmente en el tejido adiposo perifrico. Los triglicridos son la unin de cidos grasos con glicerol y existe un equilibrio entre su sntesis y su destruccin. La destruccin o liplisis en el tejido adiposo est controlada por una enzima llamada (HSL, -Hormone Sensible Lipase-) o lipasa sensible a las hormonas. La insulina inactiva esta enzima y por tanto disminuye la liplisis y consecuentemente la cantidad de cidos grasos libres que pasan a la circulacin (85, 79). En el metabolismo de la glucosa la insulina acta principalmente en el hgado y el msculo. A nivel heptico el papel de la insulina es impedir que all se produzca glucosa. En
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el tejido muscular la insulina aumenta el transporte de glucosa desde la sangre al interior del miocito. Estas dos funciones en conjunto mantienen los niveles de glucosa normales en sangre y se evita la hiperglicemia. El hgado es un productor constante de nueva glucosa (gluconeognesis) a partir de cidos grasos o protenas. La insulina controla y disminuye este proceso al disminuir el RNAm de las enzimas involucradas en la gluconeognesis como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa o la glucosa 6 fosfatasa (148). Igualmente, bajo la accin de la insulina, el hgado almacena glucosa en forma de glucgeno al activar la enzima glucgeno sintetasa (148). De no ser por la insulina el hgado generara grandes cantidades de glucosa ya sea por aumento de la gluconeognesis o aumento de la glucogenolisis (destruccin de glucgeno a glucosa libre) y se producira hiperglicemia. Este efecto es ms pronunciado en ayuno. En casos de resistencia heptica a la insulina, la glucosa en ayuno est elevada en plasma porque falla el papel frenador de produccin de glucosa por parte de la insulina y se aumenta la gluconeognesis y la glucogenolisis (149). El aumento de glucosa en ayuno es el primer signo que detecta resistencia heptica a la insulina (150). Algunos investigadores consideran este aumento como un estado prediabtico, pero bioqumicamente refleja un estado de resistencia heptica a la insulina y un factor de riesgo que indica el comienzo de la formacin del hgado graso (151).
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RESISTENCIA A LA INSULINA: HEPTICA VS PERIFRICA. LAS BASES FISIOLGICAS DE LAS PRUEBAS QUE LAS DIAGNOSTICAN
Existe alguna confusin cuando se habla de resistencia a la insulina e hgado graso y cuando se trata de establecer cual de los dos hechos sucede primero, pues por un lado se acepta que el hgado graso lleva a resistencia a la insulina, sin embargo, por otro lado, tambin est comprobado que primero aparece resistencia a la insulina y luego hgado graso (82). Entonces, qu aparece primero?, la resistencia a la insulina o el hgado graso?. La respuesta es simple si se toma en cuenta que la resistencia a la insulina puede ser de dos clases 1) resistencia heptica a la insulina y 2) resistencia perifrica a la insulina. Esta ltima es la que se considera como componente del sndrome metablico y es a la que se refieren los investigadores del sndrome metablico. La confusin puede generarse porque la mayora de investigadores solo hablan de resistencia a la insulina y no especifican si es la heptica o la perifrica. Sin embargo, esta distincin es importante si se quiere entender cmo se genera el hgado graso. Actualmente se acepta que, en la patognesis del NAFLD, es muy probable que el primer evento sea el aparecimiento de la resistencia heptica a la insulina la cual provocar la esteatosis y luego sta desencadenar la resistencia perifrica a la insulina. Los dos tipos de resistencia a la insulina se pueden distinguir fcilmente con pruebas de laboratorio. La resistencia heptica a la insulina se valora con la glucosa en ayunas. Si el valor est entre 100 a 125mg/100ml se habla de resistencia heptica a la insulina (prediabetes o intolerancia a la glucosa en ayuno segn algunos autores). Por otro lado, la resistencia perifrica a la insulina se mide con mucha aproximacin con el test HOMA-IR. Si el valor es mayor a 2.5 se habla de resistencia perifrica a la insulina la cual es uno de los componentes del sndrome metablico. Otra prueba
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que mide la resistencia perifrica a la insulina son los niveles a las 2 horas de la glucosa plasmtica en la curva de tolerancia. Si este valor est entre 140 a 199mg/100ml. se confirma un cuadro de resistencia perifrica a la insulina (tambin llamada prediabetes) (152). La justificacin fisiolgica del por qu estas pruebas de laboratorio se relacionan con los dos tipos de resistencia a la insulina es la siguiente (153): En ayuno, el hgado produce glucosa y mantiene los niveles plasmticos de la misma en valores normales. Este proceso es controlado por la insulina la cual ejerce un papel frenador en la produccin de glucosa. Si el hgado es resistente a la insulina, existir un aumento en la produccin heptica de glucosa debido a la falla del freno de la insulina lo que se manifestar con valores plasmticos elevados de glucosa en ayuno, definiendo as la resistencia heptica a la insulina. Por otro lado, cuando se realiza la prueba denominada curva de tolerancia a la glucosa, el mdico toma una muestra de sangre despus de dos horas de que el paciente haya ingerido 75 gramos de glucosa y mide sus niveles plasmticos. Para este momento, los 75gr de glucosa administrados habrn estimulado la liberacin de insulina por parte del pncreas. En condiciones normales la cantidad liberada de insulina ser suficiente para que los tejidos perifricos, especialmente los msculos (que son los responsables de metabolizar el 90% de la glucosa circulante (153), capten la glucosa ingerida y reduzcan la glucosa a niveles normales (< 140mg/100ml). Por el contrario, si el paciente tiene resistencia perifrica a la insulina, a las 2 horas la insulina liberada no podr compensar ni la glucosa ingerida, ni la glucosa que proviene del hgado y a las dos horas de iniciada la prueba se tendr glucosemia elevada (de 140 a 199mg/100ml), lo que define la resistencia perifrica a la insulina y/o, como era de esperarse, un dficit en la secrecin de insulina por el pncreas (153). La figura # 11 resume estos conceptos.
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INTERPRETACIN DE LAS PRUEBAS DE RESISTENCIA A LA INSULINA CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA, TEST HOMA Y PEPTIDO C
Glucosa en Ayuno de 12 horas Normal Resistencia a la insulina Curva de tolerancia a la glucosa. Niveles de glucosa a las 2 horas Normal Resistencia a la insulina
Papel frenador de produccin de glucosa en hgado Glucosa < 100 mg/100 ml
Falla el papel frenador de produccin de glucosa en hgado Glucosa > 100 mg/100 ml Prediabetes o diabetes
Secrecin normal Secrecin normal de Insulina de Insulina Aumenta transporte de glucosa en msculo Valores de glucosa < 140 mg/100 ml Resistencia al transporte de glucosa al msculo Glucosa a las 2 horas 140-199 mg / 100 ml o Test HOMA > 2.5
Baja Secrecin Insulina Transporte de glucosa al msculo normal
FIGURA 11.-Glucosa en Ayuno de 12 horas: El hgado es productor permanente de glucosa. Pptido C Pptido C La insulina frena este papel. En ayuno la bajo normal insulina tiene un papel de la produccin de glucosa. en caso de resistencia heptica a la insulina esta funcin falla y se obtiene niveles de glucosa en ayuno sobre los 100 mg/100 ml, lo que define un estado de prediabetes o diabetes. Curva de tolerancia a la glucosa: Cuando se administra 75 g de glucosa oral y sta llega al estmago se desencadena un estmulo (a travs de las incretinas) por medio del cual se aumenta la secrecin de insulina y pptido C. A las dos horas, la insulina liberada es capaz de introducir la glucosa sangunea al interior de las clulas musculares y se obtiene una glicemia menor a 140 mg/100 ml. En casos de resistencia perifrica a la insulina o en casos de una reducida secrecin de insulina por el pncreas, a las dos horas los niveles de glucosa se mantienen altos entre 140 a 199 mg/100 ml. La resistencia perifrica tambin se puede medir con el test HOMA. Si los altos valores de glucosa son consecuencia a la resistencia perifrica a la insulina entonces el pptido C ser normal y el test HOMA estar elevado. Pero si por el contrario, la falla es en la produccin de insulina, el pptido C estar disminuido y el test HOMA ser normal. Los valores de 140 a 199 mg100 ml definen un estado de prediabetes. Valores sobre los 200 mg/100 ml definen un estado de diabetes.
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Glucosa a las 2 horas 140-199 mg / 100 ml y Test HOMA: < 2.5
La importancia de valorar ya sea resistencia heptica o perifrica a la insulina es que su presencia diagnostica un estado de prediabetes y nos hace sospechar NAFLD. De hecho es muy probable que la prediabetes derive del hgado graso. De ah la importancia de sospechar, diagnosticar y tratar el NAFLD o, ms importante an, de prevenir su aparicin.
PREDIABETES: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

La prediabetes es un estado alterado del metabolismo de la glucosa que se refleja en valores plasmticos que varan entre la normoglicemia y la diabetes mellitus (una zona indefinida) o simplemente se define como una categora de riesgo elevado para desarrollar diabetes. Tres parmetros (juntos o individuales) nos ayudan a diagnosticar prediabetes: 1) la glucosa en ayuno 2) la glucosa a las dos horas luego de la ingesta oral de 75gr de glucosa (curva de tolerancia a la glucosa) y 3) la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (157). Es muy importante tomar en cuenta los niveles de la HbA1c puesto que su concentracin sobre el 6% ha demostrado que duplica la posibilidad de DM2 cuando se la compara con valores elevados de glucosa en ayuno o la curva de tolerancia a la glucosa (157). LA TABLA # 11 da los valores normales segn la ADA (American Diabetes Association) y los valores que diagnostican prediabetes y diabetes.
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TABLA # 11. Valores de referencia para el diagnstico de prediabetes y diabetes

GLUCOSA EN AYUNO (mg/100ml) < 100 100-125 GLUCOSA A LAS 2 HORAS (mg/100 ml) durante la curva de HbA1c tolerancia a la glucosa (%) < 140 < 5.7 < 140 ---140-199 ----
DIAGNSTICO Normal Glucosa en ayuno anormal (prediabetes) Intolerancia a la glucosa durante la curva de tolerancia a la glucosa (prediabetes) Glucosa en ayuno anormal o intolerancia a la glucosa (prediabetes) HbA1c elevada (prediabetes) DIABETES
< 100
100-125 --- 126
140-199 ---- 200
---5.7-6.4 6.5
De la tabla anterior se desprende que una glucosa en ayuno superior a 100mg/100ml o una glucosa a las 2 horas de 140-199mg/100ml, o una hemoglobina glicosilada sobre los 5.7% ya identifica prediabticos que padecen de un trastorno en el metabolismo de la glucosa. Qu significan estos resultados a nivel bioqumico?. Primero, una glucosa elevada en ayuno refleja un estado de resistencia heptica a la insulina; segundo, una curva de tolerancia a la glucosa en valores prediabticos refleja cualquiera (o las dos) de las siguientes condiciones a) un estado de resistencia perifrica a la insulina o b) un fallo de secrecin de insulina por parte del pncreas; y tercero, una hemoglobina glicosilada alta significa niveles crnicos elevados de glucosa. Dado que la curva de tolerancia a la glucosa consume tiempo y dinero, es ms fcil realizar el test HOMA-IR el cual es otra alternativa muy confiable que valora resistencia perifrica a
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la insulina pues toma en consideracin los niveles de glucosa e insulina y los relaciona a travs de una frmula. Se considera que los mayores niveles de insulina que se necesitan para mantener unos niveles de glucosa normales reflejan un mayor grado de resistencia a la insulina. Un detalle que merece mencionarse es el significado del pptido C. Este pptido es un subproducto que se crea cuando se sintetiza la insulina. Por cada molcula de insulina sintetizada se produce una molcula de pptido C. Sus niveles normales son una seal de que el pncreas est produciendo insulina. Sus valores bajos indican que el pncreas produce poca insulina (158). Es importante su valoracin en casos que se quiera diferenciar si los niveles aumentados de glucosa a las dos horas se deben a la falta de produccin de la insulina o es causada por resistencia heptica o perifrica a la misma. Por ejemplo, valores en ayuno elevados de glucosa pero niveles de pptido C normales significa funcionamiento normal del pncreas pero resistencia heptica a la insulina. Por el contrario, niveles elevados de glucosa en ayunas con pptido C bajo significa falla en la produccin de insulina y se puede ya estar confirmado que una diabetes est en proceso de establecerse, si es que todava no lo ha hecho (159). Asimismo, en un paciente con hgado graso pero con DM2 inicial se puede encontrar valores normales o elevados de insulina. Esto sucede porque el hgado graso tiene disminuido el clearance de insulina (el hgado normal elimina el 90% de la glucosa circulante) y como consecuencia existe normo o hiperinsulinemia pero si se realiza la medicin de pptido C, sus valores estarn disminuidos. En este caso, los valores normales de insulina podran enmascarar la presencia de una DM2 inicial, pero los valores de pptido C disminuidos desenmascaran esta situacin. En casos de NAFLD se podra incluso tener valores altos de insulina, pero un pptido C bajo delata una insuficiencia
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de las clulas beta. Un valor < 1.5ng/ml de pptido C define un paciente con ausencia de funcin pancretica (158). Existe una variacin de la frmula de test HOMA-IR llamada HOMA-, esta frmula mide el grado de funcin de las clulas beta y es una alternativa a la medicin del pptido C (441). Un resultado menor a 67 indica insuficiencia en la secrecin de insulina (443). La frmula es: [360 x insulina (uU/ml)]/[Glucosa (mg/100ml)-63]. El resultado valora la funcin de las clulas beta. El peligro del NAFLD o la prediabetes radica en la posibilidad de que evolucionen a diabetes o sndrome metablico y luego se compliquen con enfermedad cardiovascular o coronaria. Por lo tanto, en esta cadena de acontecimientos, destaca el papel que el hgado graso cumple como eslabn intermedio de varios procesos, pues por un lado es el resultado de la resistencia heptica a la insulina y por otro lado es el generador de resistencia perifrica a la insulina. Con relacin a su tratamiento, no existe un criterio unificado entre los mdicos en la conducta que se debe tomar cuando se diagnostica prediabetes a un paciente. Algunos investigadores solamente recomiendan dieta hipocalrica o dietas especiales a base de fibras o cidos grasos poliinsaturados (154), otros sugieren tratamientos con sensibilizadores de la insulina o antioxidantes y otros aconsejan el cambio de estilos de vida (dejar el cigarrillo y el alcohol, hacer ejercicio) sin llegar a recomendar una dieta hipocalrica. Lo que no cabe duda es que la mejor medida contra la prediabetes es su prevencin. El mayor factor desencadenante de la prediabetes es el NAFLD, por lo tanto el tratamiento de la esteatosis es la mejor medida para evitar que la prediabetes se desarrolle o progrese a DM2 si es que esta ltima
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todava no est presente. Es aceptado el criterio de que la prediabetes es una zona en donde el paciente no est enfermo, pero tampoco est saludable. Su verdadero significado clnico radica en que el prediabtico tiene altsimas probabilidades de desarrollar diabetes. Por ejemplo en un estudio en 3.234 pacientes (DPP-Diabetes Prevention Program) el 29% de pacientes sin ningn tipo de tratamiento desarrollaron DM2 a los 3 aos (155). En otro estudio (Finnish Diabetes Prevention Study) el 23% desarrollaron DM2 a los 4 aos (156). En otra serie de pacientes el 55% de personas que tenan intolerancia a la glucosa y sndrome metablico concomitantemente, desarrollaron diabetes a los 7 aos (136). Estos datos nos sugieren que existe una tendencia progresiva al aparecimiento de DM2 conforme ms tiempo se padezca prediabetes. El ejercicio y la dieta redujeron la incidencia de aparicin de DM2 en estos estudios en un 58% pero no la evitaron en su totalidad. La metformina tuvo un efecto parecido pero menos eficaz (31% de reduccin). Con los datos mencionados se recomienda las siguientes pautas para manejar un prediabtico: 1) Tratar el NAFLD para evitar la aparicin de prediabetes. 2) Si un paciente tiene los siguientes factores de riesgo que predisponen a una prediabetes: NAFLD + edad menor a 60 aos, familiares diabticos en primer grado, IMC 30 o HbA1c 6.0%, entonces se debe iniciar una terapia farmacolgica con sensibilizadores de la insulina o inhibidores de la lipognesis heptica(ver el captulo de tratamiento de NAFLD). 3) Si la prediabetes est presente: se recomienda tratar la resistencia a la insulina y el NAFLD concomitantemente. Para ello la dieta (la meta es la reduccin del 5 al 10% del peso) y el ejercicio (30 min al da) son una buena
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opcin, pero tienen el inconveniente de las altas tazas de abandono (sobre el 80% al ao). Una alternativa es la terapia farmacolgica con sensibilizadores de la insulina, inhibidores de la lipognesis heptica y antioxidantes (ver el captulo de tratamiento de NAFLD) con dosis mayores a las recomendadas para la profilaxis. Siempre hay que tener en cuenta el peligro que representa el hgado graso o la resistencia a la insulina en la salud de los pacientes asintomticos ya que los mismos pueden debutar con infarto cardaco y muerte. En un estudio en 7.246 pacientes que no presentaban enfermedad cardaca o vascular diagnosticada y solamente tenan resistencia a la insulina y prediabetes, en un seguimiento a 5 aos, el 1.9 % debut con infarto al miocardio que llev en algunos casos a la muerte (162). En otro estudio, en un grupo de pacientes que tuvieron un primer infarto y que tenan hiperinsulinismo concomitante, el 80% se volvieron a reinfartar en corto tiempo (160) evidenciando que la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo secundario son factores de riesgo para un reinfarto. Dado que la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo derivan en su mayor parte del hgado graso es importante tratar conjuntamente tanto el NAFLD como la resistencia a la insulina. Finalmente, un concepto ampliamente difundido es que solamente las comidas hiperglucmicas, hipercalricas o la obesidad pueden conducir a diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la verdad es muy diferente, puesto que cualquier causa que produzca hgado graso puede en teora producir diabetes. Por ejemplo, el consumo de alcohol, ciertos medicamentos (anticonceptivos), una hepatitis B o C, la falta de ejercicio o cualquiera de las causas mencionadas en la TABLA # 1 pueden llevar a prediabetes y diabetes.
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CONCLUSIONES
La prediabetes es un estado donde el paciente no est sano pero tampoco enfermo. Una glucosa elevada en ayunas diagnostica resistencia heptica a la insulina. El NAFLD puede provocar hiperinsulinismo. Un prediabtico puede permanecer sin sntomas por aos y debutar con infarto cardaco y muerte. El NAFLD lleva a resistencia a la insulina, prediabetes y diabetes, de ah que es importante su tratamiento.
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CAPTULO 6
HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA: LOS SIAMESES FISIOPATOLGICOS
El desarrollo del hgado graso y la resistencia a la insulina estn ligados tan ntimamente que donde existe el uno existe el otro. An ms, los dos se potencializan mutuamente para agravar su estado. No es por coincidencia que la prevalencia de las dos patologas en la poblacin en general sean muy parecidas (3040%), ni tampoco es coincidencia que los estudios experimentales en animales demuestren que el hgado graso lleva a resistencia a la insulina y viceversa. De ah que al estudiar la fisiopatologa del uno inevitablemente se termina estudiando la fisiopatologa del otro. Un tercer miembro se puede sumar a sta dupleta y es el estrs oxidativo, y de igual manera al caso anterior, donde exista resistencia a la insulina existir estrs oxidativo. Por esta razn: la triada resistencia a la insulina, hgado graso y estrs oxidativo se pueden considerar tres ramas de un mismo rbol. Los acontecimientos que relacionan el NAFLD y la resistencia a la insulina en orden cronolgico son los siguientes: 1) Se produce resistencia a la insulina heptica (definida como deterioro de la insulina para evitar la produccin heptica de glucosa). 2) La resistencia heptica a la insulina produce esteatosis por aumento de la lipognesis de novo. 3) La esteatosis produce resistencia perifrica a la insulina
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(definida como deterioro de la insulina de promover el uso de glucosa en tejidos perifricos en especial en el msculo y tejido adiposo) va aumento de produccin de TNF-. 4) La resistencia perifrica a la insulina produce aumento de la liplisis en el tejido adiposo y por consiguiente aumento de cidos grasos libres en la circulacin que al alcanzar el hgado agravan la esteatosis y producen estrs oxidativo heptico que puede llevar a NASH. 5) El agravamiento del grado de esteatosis o la presencia de NASH profundiza a su vez el grado de resistencia perifrica a la insulina, y 6) El aumento de resistencia perifrica a la insulina lleva a estrs oxidativo sistmico. Por lo expuesto podemos observar que la resistencia heptica a la insulina lleva a hgado graso y que el mismo conduce a resistencia sistmica a la insulina. Se observa entonces que el hgado graso es la consecuencia y la causa de la resistencia a la insulina, es el eslabn intermedio en una cadena de acontecimientos. Pero cmo realmente se produce resistencia a la insulina y de qu manera el TNF- y otras sustancias son el origen de la misma a nivel molecular? A continuacin se discutir este mecanismo en detalle.
MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCIN DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Para poder entender la serie de acontecimientos que llevan a estos estados es imprescindible realizar antes una breve descripcin de los mecanismos por los cuales la insulina controla las funciones
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metablicas celulares a nivel molecular. La insulina es una protena que se une a su receptor en la parte externa de la membrana celular y lo activa. La porcin citoplasmtica (interna) del receptor de la insulina activado recluta a una protena que se llama IRS (insulin receptor substrate) la cual es una protena adaptadora (en realidad hay dos subvariedades de IRS: la IRS1 y IRS2). Es normal que ciertas protenas llamadas adaptadoras se unan a los receptores para mediar su accin. Las funciones de la protenas adaptadoras son varias a) sirven de puente entre un receptor con otra protena b) sirven de reguladoras de las seales de transduccin que se originan en un receptor y, c) sirven de sostn para que ciertas enzimas se adosen al receptor y se activen. Cuando la insulina se une a su receptor, ste cambia su configuracin y se autofosforila y tambin fosforila al IRS. Esta fosforilacin solo se hace a nivel de determinado aminocido, la tirosina. Inmediatamente el IRS fosforilado activa la enzima PI3K (Phospho Inositol 3 kinasa) lo que a su vez lleva a la activacin de otra enzima llamada AKT que a su vez activa o inactiva otras enzimas y protenas efectoras que llevan a cabo varias funciones como: a) el aumento de la sntesis de glucgeno (va activacin de la glucgeno sintetasa); b) aumento del transporte de glucosa al interior celular (va translocacin de la protena transportadora GLUT4 a la membrana celular); c) disminucin de la liplisis en el tejido adiposo perifrico (va inactivacin de la lipasa sensible a las hormonas o HSL hormone sensitive lipase-) (85,148,163), etc. La figura # 12 muestra las vas de transduccin de la insulina.
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Vas de transduccin de seales de la insulina

Insulina Receptor de la insulina
AKT
5
PI3K
2
IRS2/IRS-1 1
SHC
6
RAS RAF MEK
SNC Tono simptico
Transporte glucosa al interior celular
PI3K
AKT1/2
4
mTOR Sntesis proteinas
Endotelina Crecimiento celular y diferenciacin
ERK
eNOS SREBP FOXO
ON Antiagregacin plaquetaria Vasodilatacin
Sntesis TGs 3 Colesterol
Sntesis gluconeognesis
2
Hipertrofia de musculatura lisa de vasos sanguneos
FIGURA 12.- Cuando la insulina se une a su receptor activa varias protenas y enzimas en cascada (una protena activa a la siguiente y sta a una subsiguiente) para cumplir una serie de funciones. Existen 2 vas principales de activacin de la insulina: 1) la va del IRS (Insulin Receptor Substrate) la cual controla los niveles de 2) glucosa, 3) la lipognesis de novo en el hgado, 4) la sntesis de ON (xido ntrico); 5) el tono simptico. En casos de resistencia a la insulina y dependiendo de la sensibilidad o afinidad de estas vas, una va queda activa y otra inactiva. Por ejemplo, en casos de resistencia a la insulina se puede inactivar la va que controla el transporte de glucosa pero mantenerse la que controla el tono simptico. As se puede desarrollar hipertensin en casos de hiperinsulinismo. 6) La otra va de la insulina es a travs de la protena Shc la que activa un grupo de enzimas que controlan el crecimiento y proliferacin celular. Esta va se suele mantener activa en casos de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo y controla ciertos factores de crecimiento que pueden explicar el aumento de riesgo de ciertos cnceres en pacientes con hiperinsulinismo.
De vez en cuando el receptor de la insulina y el IRS no se fosforilan en el aminocido tirosina, sino que de manera atpica
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lo hacen en un aminocido serina. Esto inactiva el receptor y bloquea la cascada de seales enzimticas. El resultado es resistencia a la accin de la insulina. Existen diferentes enzimas que fosforilan el receptor de la insulina y el IRS en el aminocido serina, pero en condiciones normales no tienen trascendencia. Sin embargo, cuando por algn motivo estas enzimas aumentan su concentracin, se incrementa la fosforilacin atpica y se produce el bloqueo de la cascada de seales del receptor de la insulina o, en otras palabras, se produce resistencia a la insulina (se define bioqumicamente la resistencia a la insulina cuando la clula no responde o necesita ms cantidad de insulina para responder a la misma). Es importante anotar que la fosforilacin atpica es ms rpida en el IRS1 que en el IRS2 y que la concentracin de cada una de estas subunidades es diferente en varias clulas, lo cual explica el por qu en algunas clulas se conservan las funciones de la insulina y en otras no (164). Por ejemplo, en el hgado se bloquea primero la IRS1 y la funcin formadora de glucgeno (165), pero se conserva la funcin lipognica va IRS2. Esto explica el por qu en casos de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo la funcin hipoglicemiante de la insulina se deteriora pero se conserva la funcin lipognica y se llega a hgado graso (138). Otros ejemplos de clulas en donde la insulina conserva su funcin an cuando existe resistencia perifrica (muscular) a la misma son las clulas renales o del SNC y explica en parte la hipertensin que se da en casos de hiperinsulinismo secundario a resistencia a la insulina. Una de las enzimas que llevan a cabo estas fosforilaciones atpicas es la IKK (Inhibidor Kappa Kinasa Beta). Se sabe que el TNF- cuando se une a su receptor activa la IKK, la cual es una fosforilasa exclusiva de aminocidos serina. El exceso de produccin de TNF- por los adipocitos viscerales y las clulas de Kupffer provoca una sobreactivacin de la IKK la cual fosforila
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el receptor de la insulina y lo inactiva (150,166). Que esto ocurre in vivo se ha demostrado en varios experimentos: La eliminacin homocigtica del gene IKK en modelos de animales resistentes a la insulina mejor la sensibilidad a la misma (504). La eliminacin de la enzima IKK en hepatocitos de ratones evit la resistencia a la insulina heptica pero estos animales desarrollaron resistencia perifrica a la insulina (505). En estudios farmacolgicos in vitro se ha visto que frmacos que bloquean la IKK (como el cido saliclico en altas dosis (167, 506) o la silimarina (168) revierten la resistencia a la insulina en las clulas y Viceversa, la sobreactivacin de IKK en clulas confiere a las mismas un estado de resistencia a la insulina (169). Pero el receptor de la insulina tambin est sometido a otros controles como la ubiquinacin. Este proceso funciona de la siguiente manera: la vida media de algunas protenas est regulada por otras protenas que se llaman ubiquitinas, las cuales tienen la cualidad de unirse (ubiquinar) a las protenas que van a ser degradadas (las etiquetan para su destruccin). Posteriormente, las protenas ubiquinadas son localizadas por un complejo de enzimas llamado proteasoma cuya funcin es destruir las protenas etiquetadas. Por este mecanismo las clulas controlan la vida media de algunas protenas o enzimas. La vida media del IRS es una de las protenas cuya concentracin est regulada por el sistema de ubiquinacin. La IL-6 es un activador del sistema de ubiquinacin que controla el IRS, por lo cual un exceso de IL-6 aumenta la destruccin del IRS y reduce sus niveles. Una baja del IRS bloquea la va de transduccin de la insulina y se produce
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resistencia a la misma (170). Concomitantemente, el exceso de triglicridos (provenientes de la grasa intraabdominal o dieta) se desdobla en sus dos componentes produciendo cidos grasos libres (especialmente palmtico) y glicerol. Los cidos grasos libres aumentan la actividad de la IKK por un mecanismo alostrico (un mecanismo diferente al del TNF-) y, por otro lado, el exceso de glicerol se transforma a diacilglicerol (DAG). El DAG es un segundo mensajero que activa algunas isoformas de la enzima PKC (Protein Kinasa C) como las subvariedades teta (PKC-) y la delta (PKC-), las cuales a su vez fosforilan y activan la IKK (171,172). Como se puede apreciar, al menos tres mecanismos convergen en la activacin de la IKK (150,173). Hay que mencionar que los cidos grasos libres pueden tambin activar directamente la PKC- y a su vez sta puede directamente fosforilar los aminocidos serina en el IRS1/2 lo que provoca resistencia a la insulina (171,172). Adicionalmente, el exceso de cidos grasos libres que llega a la clula se metaboliza y conduce a una sobreproduccin de acetil coenzima A, la que, al ingresar a las mitocondrias produce un aumento de RLs. Los RLs, a su vez activan otra fosforilasa llamada JNK (Jun-N-Terminal Kinasa) la cual fosforila el IRS a nivel de la serina y lo inactiva (150). Cabe mencionar que la produccin de RLs, no es patognomnica del exceso de cidos grasos libres, sino que otros procesos como el alcohol, frmacos, infecciones, pueden aumentar la formacin de los mismos y producir resistencia heptica a la insulina y esteatosis. Otro factor que activa la JNK son los cidos grasos de cadena larga los cuales contribuyen de esta forma a aumentar la resistencia a la insulina (174). El exceso de cidos grasos libres activa tambin la va de sntesis de unos lpidos especiales llamados ceramidas. La sntesis
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de la ceramida comienza con la unin del cido palmtico (un cido graso cuya concentracin aumenta debido a la lipognesis de novo), con el aminocido serina. Se ha observado que la ceramida aumenta tambin la destruccin del IRS al activar el sistema de ubiquinacin que destruye el mismo (175). Las ceramidas tambin interactan directamente con la IKK y la activan agravando la resistencia a la insulina. Por otro lado, la ceramida tambin desencadena el mecanismo de apoptosis en las clulas, lo cual explica la disminucin de la poblacin de hepatocitos que ocurre en el NASH y la cirrosis. La apoptosis iniciada por las ceramidas y otros lpidos se conoce como lipoapoptosis (122). La magnitud de la apoptosis se correlaciona con el grado de dao heptico y es mayor en pacientes con radio AST/ALT > 1 (122). El exceso de cido palmtico es capaz tambin de inducir independientemente la lipoapoptosis al activar la enzima JNK la cual a su vez activa varias enzimas pro-apoptticas. De esta manera, esta enzima colabora en el grado de destruccin celular heptica (176,177). En resumen: el exceso de cidos grasos libres, radicales libres, la sobreactivacin de la JNK, PKC- , PKC-, IKK, el aumento de ceramidas y especialmente el aumento de la concentracin del TNF- y la IL-6 bloquean el receptor de la insulina y producen resistencia insulnica (150,173). Qu peso tiene cada uno de estos mecanismos en la produccin de resistencia a la insulina?. Probablemente la activacin de la IKK por parte del TNF-, sea el evento ms influyente en el establecimiento de resistencia a la insulina, pues en experimentos en animales se ha observado que el bloqueo con anticuerpos anti-TNF- disminuye la activacin de la IKK y evita la resistencia a la insulina (132), an cuando los otros factores (aumento de cidos grasos, IL-6, JNK o PKCs) se mantengan intactos. El hecho de que cuatro
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factores (TNF-, PKC-, ceramidas y cidos grasos libres) provoquen resistencia a la insulina activando la IKK tambin explica que esta enzima sea la determinante en la produccin de resistencia a la insulina. Por otro lado el aumento de IKK activa el factor de transcripcin NF-K el cual aumenta la sntesis de TNF- (178) el cual a su vez aumenta la sntesis de IL-6 que es otro factor que provoca resistencia a la insulina. De esta manera la IKK de una forma indirecta colabora tambin en la induccin de resistencia a la insulina a travs de la IL-6. Por estas razones, en trminos generales, la activacin de la IKK es el principal mecanismo de produccin de resistencia a la insulina y esteatosis y su inhibicin es la piedra angular en cualquier terapia contra el NAFLD y la resistencia a la insulina. Finalmente, la fosfatasa 1B (PTP-1B-Protein Tirosin Phosphatase 1B) es un ltimo factor que controla la activacin del receptor de la insulina. Cuando el receptor de la insulina es fosforilado en sus aminocidos tirosina, la PTP-1B desfosforila el receptor y lo inactiva. Este mecanismo funciona fisiolgicamente como autoregulador de la funcin del receptor de la insulina. El aumento de su funcin es una causa de resistencia a la insulina. Se ha observado que los cidos grasos libres (179) y el TNF- (180,181) activan la funcin de la fosfatasa y es otro mecanismo por el cual stos producen resistencia a la insulina. Las sustancias que bloquean la fosfatasa PTP-1B como el resveratrol (173) o la berberina (182) mejoran la resistencia a la insulina. Igualmente, las sustancias que disminuyen la concentracin de cidos grasos libres porque aumentan su beta-oxidacin como la metformina y el resveratrol mejoran la sensibilidad a la insulina. La inhibicin de la PTP-1B aumenta la sensibilidad de las clulas a la insulina y sta accin es tan
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importante que la siguiente generacin de frmacos contra la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2 sern sustancias inhibidoras de la PTP-1B. Lgicamente este tipo de sustancias tambin tienen su aplicacin en el hgado graso puesto que al mejorar la resistencia heptica a la insulina evitan la lipognesis de novo y la esteatosis. La figura # 13 resume el mecanismo de produccin de resistencia a la insulina.
DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL ESTRS OXIDATIVO

La resistencia a la insulina es casi sinnimo de estrs oxidativo y se puede considerar que al diagnosticar resistencia a la insulina estamos tambin diagnosticando estrs oxidativo. Clnicamente se puede sospechar resistencia a la insulina si el permetro de la cintura est elevado pues varios estudios han demostrado que esta medida antropomtrica es responsable en alto porcentaje de la aparicin de resistencia a la insulina (183). El mecanismo que relaciona el estrs oxidativo con la resistencia a la insulina est vinculado primariamente con un aumento de glucosa y en mayor medida de cidos grasos en el plasma (ya sea por aumento de liplisis de tejidos perifricos o por la lipognesis de novo en el hgado) (184). El excedente de cidos grasos (AGs) ingresa . a las mitocondrias y produce un aumento de superxido (O 2). Los cidos grasos tienen ms potencial de producir RLs que la glucosa (una mol de cidos grasos produce ms molculas de RLs que una mol de glucosa) y por tanto un exceso de cidos grasos contribuye ms a la generacin de RLs y estrs oxidativo por las mitocondrias que la hiperglicemia, sin perjuicio que este ltimo factor tambin sea fuente de RLs.
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Mecanismo de produccin de la resistencia a la insulina

TNF Bloqueo del Receptor de la Insulina AGLs Glucosa RLs Receptor de Insulina PTP1B PKC JNK
IL-6
2 1
Mayor Bloqueo y Resistencia a la Insulina
TNF-
1
AGLs P1
Glucosa PDiacilglicerol
4
AGLs
1
Ceramida IKKB NF-KB RLs

3
-P
Fosforilacin en serina Activacin JNK

3
Ubiquinacin y destruccin del IRS
Fosforilacin en la serina SOCS

5
PKC -
4
Defosforilacin Proteina Tirosina receptor insulina Fosfatasa 1B (PTP1B)

5
AGLs
Nota: Al cortar la resistencia a la insulina producida por aumento de IKKB se cortan las otras vas mediadas por JNK, PKC - y ceramidas. Por eso el IKKB es el mayor contribuyente al hgado graso y resistencia a la insulina.
FIGURA 13.- Cuando la insulina se une a su receptor, ste se autofosforila en un aminocido tirosina lo que lo activa y se inicia una cascada de seales que activa una enzima detrs de otra como una hilera de domins. Sin embargo, este efecto no es tan sencillo pues el receptor de la insulina est regulado por mltiples factores como la kinasa IKKB que desactiva el receptor de la insulina en vez de activarlo 1) el TNF- activa la IKKB ya sea directamente o a travs de la produccin de ceramida. A su vez la IKKB fosforila el receptor de la insulina en un aminocido incorrecto (la serina) y lo bloquea; 2) la IL-6 activa el sistema de ubiquinacin que destruye el IRS (Insulin Receptor Substrate) y por lo tanto interrumpe la va de transduccin de seales de la insulina 3) los RLs (radicales libres) pueden activar una serina kinasa (JNK) que bloquea el receptor de la insulina. 4) Un exceso de glucosa produce exceso de diacilglicerol que activa la PKC - que a su vez fosforila la insulina y lo inactiva y 5) una fosfatasa (PTP1B) desfosforila el receptor de la insulina y lo inactiva.
Por otro lado la hiperglicemia tambin produce RLs por otro mecanismo. La glucosa puede reaccionar espontneamente con las protenas en un proceso que se llama glicosilacin. Como resultado de esta reaccin la glucosa se liga permanentemente
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a las protenas (forma aductos) y en este proceso se genera superxido. Un ejemplo de una protena glicosilada es la HbA1. Una elevada concentracin de glucosa aumenta la glicosilacin proteca y por lo tanto la produccin de RLs produciendo estrs oxidativo (420). En estados de resistencia a la insulina, como ya se describi, existe un aumento de los niveles de glucosa y cidos grasos libres y los dos se suman para generar cantidades importantes de RLs. Normalmente las mitocondrias producen superxido durante el catabolismo de los cidos grasos o glucosa. Se calcula que el 1-2% de molculas de oxgeno que ingresa a la mitocondria para alimentar la cadena respiratoria sufre una incompleta reduccin y se transforma en superxido (185), el cual es neutralizado inmediatamente por enzimas antioxidantes. Sin embargo, en el caso de resistencia a la insulina y ante un exceso de oferta de AGs y/o glucosa se genera ms superxido de lo que la clula puede manejar y se produce el estrs oxidativo celular que puede localizarse en el hgado y producir el NASH (142). La excesiva produccin de radicales superxido inicia mecanismos de defensa antioxidantes a travs de la produccin de la enzima superxido dismutasa que destruye el superxido convirtindolo en perxido de hidrgeno (H2O2) antes de que . abandone la mitocondria. Si este mecanismo falla el O 2 reacciona con diferentes molculas dando origen a una gran variedad de RLs (radical hidroxilo, oxgeno singulete, etc) segn se explica en la TABLA # 12. El perxido de hidrgeno que se produce como resultado del metabolismo del superxido a su vez es destruido por dos enzimas antioxidantes: la glutatin peroxidasa (GPH) y la catalasa produciendo agua y oxgeno como productos finales. Si las enzimas antioxidantes mencionadas no son suficientes para
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neutralizar el exceso de RLs que se producen en las mitocondrias, existe una segunda lnea de defensa que son los antioxidantes naturales como el glutatin, la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10 (ver la figura # 14). La glutatin peroxidasa es una enzima importante porque tambin destruye los perxidos lipdicos que son subproductos de la accin de RLs y que desestabilizan las membranas celulares. Durante su accin se consume glutatin (un cofactor que funciona como molcula antioxidante) y explica el motivo por el cual en cuadros de estrs oxidativo sus concentraciones estn bajas y son un factor de riesgo para NASH o enfermedad cardiovascular. De ah que se recomiende el uso teraputico de glutatin en diversas entidades en que se ha reportado bajos sus niveles como aterosclerosis, consumo de alcohol, niveles elevados de glucosa o envejecimiento (411). Pero la generacin de RLs, circunscrita primero al hgado, se generaliza a todo el organismo. El resultado es estrs oxidativo sistmico (187) el cual es de especial importancia en dos sitios: 1) a nivel de endotelio donde se produce disfuncin endotelial por
100
PRODUCCIN DE ESTRS OXIDATIVO NADP oxidasa Xantin oxidasa Acidos Grasos O2

O
O2 O2 O2
O O O
OH , OHSuperoxido dismutasa
Antioxidantes Vitamina E, C
4
O2
O
O2
O
Apoptosis de hepatocitos
1
Endotelio: ON+O 2 ONOO

O
Consumo GSH 3 Gama - GT

3
Hipertensin
FIGURA 14.- Un exceso de cidos grasos (AGs) (como ocurre en la resistencia a la insulina) pone una carga metablica excesiva sobre las mitocondrias dando como resultado un aumento de produccin de superxido (O 2). El superxido en condiciones normales es destruido por la enzima superxido dismutasa, pero si su produccin sobrepasa un cierto nivel puede producir 1) apoptosis en hepatocitos 2) bloquear el ON (xido ntrico) en endotelio y llevar a hipertensin 3) consumir el antioxidante glutatin (GSH) que provoca un aumento de la gamma-GT. 4) provocar un aumento de perxido de hidrgeno, el cual puede ser destruido por la catalasa o la enzima glutatin peroxidasa. 5) Si la produccin de superxido y perxido de hidrgeno no alcanza a ser neutralizada por las enzimas antioxidantes se producen otras variedades de RLs (radical hidroxilo) pero 6) la clula todava se defiende neutralizndolos con antioxidantes naturales como vitamina E, vitamina C, coenzima Q10, etc.
O
que el radical superxido disminuye la biodisponibilidad de xido ntrico (ON) (188) y 2) a nivel de las clulas beta del pncreas en donde se acopla al exceso de AGs y produce lipotoxicidad y lipoapoptosis depletando el pncreas de clulas beta lo que puede provocar diabetes tipo 2 (189). La teora de que las clulas beta se queman de tanto producir insulina para compensar la resistencia a la insulina no es del todo acertada. En realidad las clulas beta mueren por apoptosis provocada por exceso de RLs
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Glutatin Peroxidasa
O2 O2
O
H2O2
Catalasa
H2O
H2O
y cidos grasos libres en la sangre. Los radicales libres tienen lapsos de vida muy cortos del orden de segundos o milisegundos, por lo tanto no es posible medirlos directamente en la sangre (ningn mdico . pide dosificacin de O 2, por ejemplo). Sin embargo, es posible medir los productos que resultan de su accin, que incluyen compuestos oxidados derivados de los lpidos, protenas o ADN y que se conocen como marcadores de estrs oxidativo. Varios marcadores bioqumicos en sangre valoran la concentracin de RLs y nos permiten diagnosticar estrs oxidativo. Por ejemplo, el aumento de malondialdehido en plasma (una seal de peroxidacin de los lpidos) es diagnstico de estrs oxidativo. Igualmente el aumento de: 8-isoprostano o 4-hidroxi nonenal reflejan oxidacin lipdica. Por otro lado, el aumento de 8-hidroxi-2-deoxiguanosina mide el dao al ADN producido por los RLs, mientras que los carbonilos proteicos miden la oxidacin a las protenas (190). LA TABLA # 13 indica los principales marcadores de estrs oxidativo y sus concentraciones normales. La medicin de estos compuestos sin embargo es muy costosa y no todos los laboratorios pueden realizarla, por lo cual, es ms conveniente usar la medicin de la enzima gamma glutaril transpeptidasa (Gamma-GT o GGT) como medida de estrs oxidativo (191). Se ha demostrado que esta enzima aumenta en forma directamente proporcional al aumento de RLs y por tanto representa un marcador de inflamacin subclnica y de estrs oxidativo an en personas saludables (192). Su aumento es paralelo al de otros marcadores de estrs oxidativo como el isoprostano F2 e inversamente proporcional a las vitaminas anti-oxidantes, lo que respalda su papel como marcador de estrs oxidativo (193). La gamma-GT es la encargada de introducir al interior celular los aminocidos necesarios para formar glutatin (una
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molcula compuesta de 3 aminocidos) (194). Ante un aumento de RLs, el glutatin reduce sus concentraciones intracelulares lo que activa la produccin de gamma-GT por las clulas (195) el cual recicla los componentes del glutatin del plasma al interior celular. Su aumento persistente mayor a 20 30 U/L es altamente sugestivo de estrs oxidativo (196) y por esta va explica su utilidad como factor predictor de riesgo cardiovascular (197,198), pues se conoce que el estrs oxidativo produce disfuncin endotelial. An dentro de rangos normales, un aumento de gamma-GT en el cuartil normal superior (sobre los 20 U/L) durante aos aumenta el factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en un 67% como lo demostr el estudio Framinghan (199) y lo confirm otro estudio realizado en 76.000 pacientes en Australia (200). Otra serie de
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pacientes demostr que hasta el 10% de pacientes con gamma-GT elevada al inicio del estudio (28 U/L) sufrieron un infarto cardaco en un seguimiento a 18 aos (201). Finalmente el estudio British Regional Heart en 7.458 pacientes con un seguimiento promedio de 12,8 aos demostr que la gamma-GT predijo la diabetes tipo 2 independientemente de la obesidad (202). Como dato adicional, el aumento de gamma-GT inducida por RLs explica el por qu esta enzima est aumentada en los alcohlicos, puesto que el alcohol es fuente de RLs en el hgado. Existen tambin otras formas de valorar estrs oxidativo, por ejemplo, la prueba TBARS (Thiobarbituric Acid Reactans) mide productos de oxidacin de los lpidos en especial dimalondialdehido y otras sustancias relacionadas como aldehdos e hidroperxidos lipdicos. Puede ser usado como medida de los niveles de dimalondialdehido aunque no es exclusivo del mismo (411). Se basa en que el cido tiobarbitrico al reaccionar con RLs cambia su color. Mientras ms RLs existan en plasma ms pronunciado ser su cambio de color. Esta prueba es mucho ms fcil de realizar que la medicin directa del malondialdehido y por eso se la utiliza ms comnmente. Otra prueba que valora estrs oxidativo es la medicin del potencial antioxidante de la sangre. En este examen se mezcla una muestra de plasma con una sustancia productora de RLs con lo que la muestra cambia de color. Mientras ms poder antioxidante tenga el plasma menor ser el grado de estrs oxidativo y menor el cambio de color de la muestra (409, 410). Esta prueba mide la concentracin de los antioxidantes vitamina E, vitamina C, glutatin, cido rico y bilirrubina plasmticos en conjunto. Con este mtodo se ha demostrado que mientras menor poder antioxidante tenga el plasma (ms radicales libres) mayor es el estrs oxidativo y ms profundo es el grado de fibrosis e inflamacin del NASH (410), lo cual respalda el concepto de
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que el estrs oxidativo es la etiologa principal que provoca la inflamacin y la fibrosis en el NAFLD. Para concluir y por lo descrito anteriormente se puede entonces entender cmo la resistencia a la insulina es un factor que est presente en las dos fases de agresin al hgado 1) inicia el depsito de grasas y 2) desencadena el mecanismo para producir estrs oxidativo heptico que impulsar la evolucin de esteatosis simple a otras patologas hepticas. De esta forma la resistencia a la insulina est implicada en la gnesis y en el desarrollo del espectro de complicaciones del NAFLD. Tambin se puede concluir que la triada hgado graso, resistencia a la insulina y estrs oxidativo son manifestaciones de un problema ms profundo que es la sobreproduccin de TNF- y otras adipoquinas por parte de un tejido adiposo intraabdominal hipertrofiado y en estado inflamatorio subclnico.
CONCLUSIONES
El aumento de TNF- e IL-6 en sangre producen resistencia a la insulina al bloquear sus seales de transduccin. El TNF- produce resistencia a la insulina al activar la enzima IKKB. Por lo tanto el bloqueo de esta enzima impide la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina produce estrs oxidativo sistmico. El estrs oxidativo conduce a inflamacin por lo que se produce la esteatohepatitis. La enzima gamma-GT elevada refleja un estado de estrs oxidativo sistmico. NAFLD, resistencia a la insulina, estrs oxidativo e inflamacin son elementos que casi siempre vienen juntos.
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CAPTULO 7
COMPLICACIONES DEL HGADO GRASO: SU EVOLUCIN A DIFERENTES CUADROS PATOLGICOS
El hgado graso no es una enfermedad benigna. Que no de sntomas dramticos no significa que no merezca la atencin del mdico y que no deba ser tratado. A largo plazo el hgado graso provoca una serie de complicaciones que sobrepasan el campo heptico y afectan al sistema cardiovascular y otros rganos. A su vez, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial. En los siguientes dos captulos se describirn todas las complicaciones que pueden derivar de un hgado graso no tratado tanto a nivel heptico como extraheptico. Algunas de las complicaciones del NAFLD como la diabetes son origen a su vez de nuevas enfermedades como la insuficiencia renal, la retinopata o la amputacin de miembros, lo que refleja muchas complicaciones indirectas del NAFLD. Otro ejemplo, es el aumento de produccin del PAI por un hgado con esteatosis lo que lleva e estados protrombticos y posteriormente el peligro de trombosis venosa superficial o profunda. Igualmente la dislipidemia derivada del NAFLD es aterognica y puede desencadenar enfermedad coronaria isqumica o insuficiencia cerebral vascular. La resistencia a la insulina que promueve el NAFLD puede por su parte llevar a nefropata, independientemente de la existencia o no de diabetes mellitus tipo II. La figura # 15 muestra un resumen de las principales complicaciones a las que puede llevar el NAFLD.
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COMPLICACIONES HEPTICAS DEL HGADO GRASO: ESTEATOHEPATITIS, FIBROSIS, CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA

El hgado graso tiende a evolucionar hacia otros cuadros ms graves. El 33% de pacientes con esteatosis simple se complican con esteatohepatitis. El 25% de estos desarrolla cirrosis y de stos el 12% muere en un plazo de 10 aos (205). El 10% de cirrticos desarrolla hepatocarcinoma (104). De estas cifras se desprende que aproximadamente el 8% de pacientes con NAFLD desarrollarn cirrosis. Cmo sucede esto?. La cirrosis es el estadio final del NAFLD, el hgado llega a esta etapa luego de que ha sufrido dos agresiones consecutivas que marcan dos fases patolgicas claramente diferenciadas: 1) fase de desarrollo de la esteatosis simple: en donde solo se produce el depsito de un exceso de triglicridos, por el mecanismo que ya se analiz y 2) fase de estrs oxidativo heptico (82). Esta fase es la que determina que una esteatosis simple progrese hacia esteatohepatitis no alcohlica (NASH) y posteriormente se complique con fibrosis, cirrosis y hasta hepatocarcinoma. Las dos fases de dao heptico se resumen en la figura # 16.
DESARROLLO DE ESTEATOSIS SIMPLE

Esta etapa del NAFLD resulta de aumento del depsito de triglicridos en el hepatocito desencadenado principalmente por resistencia a la insulina, y marca la primera fase de agresin al hgado. Independientemente de la resistencia a la insulina, el consumo de fructosa aumenta la lipognesis de novo en el hgado y produce esteatosis per se. Esto hace del consumo de fructosa una
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Los dos golpes que daan el hgado

Tejido adiposo visceral
Resistencia perifrica a la insulina. Acidos grasos elevados

1
Normal
Acumulo lpidos 1er. Golpe Estrs oxidativo 2do. Golpe
Esteatosis simple NASH Inflamacin
TGF- Necrosis Apoptosis

3
Colgeno
Fibrosis
Cirrosis Hepatocarcinoma
FIGURA 16.- El hgado se daa en dos fases o golpes: 1) el tejido adiposo visceral hipertrofiado produce resistencia a la insulina heptica lo cual aumenta el depsito de grasa en el hgado produciendose la esteatosis simple (primer golpe). 2) La resistencia a la insulina y el exceso de cidos grasos produce estrs oxidativo (segundo golpe) lo que lleva a NASH. 3) El estrs oxidativo puede provocar necrosis y apoptosis. 4) El estrs oxidativo tambin aumenta la sntesis de TGF- y colgeno lo que conduce a fibrosis. La necrosis ms la fibrosis pueden llevar a 5) cirrosis o hepatocarcinoma.
causa importante y comn de hgado graso dada su presencia en muchos productos de consumo masivo como las gaseosas, snacks, cereales, enlatados, jugos de fruta, etc.. El mecanismo por el cual la fructosa aumenta la lipognesis de novo y causa NAFLD se describe en la figura # 17.
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Dao heptico por fructosa

Ingesta fructosa
100% hgado
1
JNK: JNC Kinase. NASH: non alcoholic steatohepatitis NAFLD: No alcoholic fatty liver disease SREBP: Sterol regulatory element binding protein ChREBP: Carbohydrate regulatory element binding protein
Fructosa
Fructosa 1 kinasa
JNK
3
Fructosa -1 fosfato
7
Estrs oxidativo
SREBP chREBB
5 6
cidos grasos
Gliceraldehido
7
Lipognesis de novo
Lipognesis de novo
NASH
6
6 6 NAFLD
FIGURA 17.- La fructosa es un carbohidrato que 1) solo se metaboliza en el hgado. 2) La enzima fructosa 1Kinasa transforma la fructosa en fructosa-1 fosfato la cual activa 3) la fosforilasa JNK y el factor de transcripcin SREBP lo que resulta en 4) estrs oxidativo, 5) lipognesis de novo lo que lleva a 6) NAFLD y NASH. Igualmente la fructosa puede metabolizarse a 7) gliceraldehido que activa la sntesis de cidos grasos y la lipognesis de novo y contribuye as a la formacin de esteatosis. La fructosa promueve la lipognesis de novo sin necesidad que exista previamente resistencia a la insulina.
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DESARROLLO DE LA INFLAMACIN Y NASH

La inflamacin en la esteatohepatitis aparece como respuesta a la generacin de estrs oxidativo que define la segunda fase de agresin al hgado. Como se mencion previamente, en el caso de que las defensas antioxidantes no alcancen a neutralizar el exceso de RLs que se producen en el interior del hepatocito con esteatosis, se genera un estrs oxidativo el cual tiene las siguientes consecuencias sobre la clula: 1) daa las membranas celulares y puede ocasionar su ruptura, lo cual produce quimiotaxis de polimorfonucleares e inflamacin; 2) activa enzimas y factores de transcripcin que a su vez aumentan la sntesis de citoquinas pro-inflamatorias, y pro-fibrognicas as como de COX2 (ciclooxigenasa-2) 3) desnaturaliza e inactiva las protenas y enzimas; 4) produce mutaciones en el ADN que, si afectan un proto-oncogene, puede llevar a cncer; y 5) puede activar mecanismos de apoptosis y necrosis (212). Como consecuencia a estos procesos, se produce al final un aumento de sntesis de prostaglandinas y se establece un estado de inflamacin, fibrosis y muerte celular. Se ha establecido de esta manera el NASH. Histolgicamente en la esteatohepatitis no alcohlica, a ms de la esteatosis simple se observa alteraciones de los hepatocitos como la balonizacin (hinchazn) de los mismos, la presencia de estructuras hialinas proteicas en su citoplasma llamadas cuerpos de Mallory y la presencia de megamitocondrias. Las megamitocondrias (mitocondrias con un tamao de hasta 5 veces su tamao normal y con bordes irregulares) resultan de la fusin de varias mitocondrias como resultado de alteracin en sus membranas debido al estrs oxidativo y son disfuncionales en el sentido de que su potencial de membrana y su eficiencia en la produccin de ATP est deteriorada (206,207). La reduccin en la sntesis de ATP por parte de las megamitocondrias es lo que
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comienza el proceso de apoptosis o necrosis (208). El encontrar megamitocondrias indica dao celular debido a estrs oxidativo (sin ser patognomnico de ste). Muchos antioxidantes impiden la formacin de megamitocondrias en modelos de clulas sometidas a estrs oxidativo y evitan la apoptosis celular. Estos experimentos se han realizado especialmente en hepatocitos y se ha comprobado, que por ejemplo, la Coenzima Q10 evita la formacin de megamitocondrias (y por tanto el deterioro de produccin de ATP) y la apoptosis en hepatocitos sometidos a estrs oxidativo (209, 210, 211). De estos experimentos deriva el concepto de que la coenzima Q10 es un hepatoprotector en condiciones de estrs oxidativo. A nivel intersticial, en el NASH, se observa infiltrado de polimorfonucleares y edema signos que caracterizan la inflamacin. En esta etapa, puede existir o no fibrosis. Estos cambios observados al microscopio reflejan las consecuencias de las dos fases de dao heptico que llevan a NAFLD y NASH y que antes se mencionaron. Adicionalmente, la fase del estrs oxidativo tambin provoca cambios metablicos pues la formacin de megamitocondrias disminuye la sntesis de ATP y se deterioran las funciones celulares que dependen del mismo (206).
DESARROLLO DE FIBROSIS
En la siguiente fase y de profundizarse la inflamacin por parte de los RLs y las citoquinas pro-inflamatorias (especialmente el TNF-), se activan unas clulas especiales en el interior del hgado llamadas clulas hepticas estelares (HSC: hepatic stellate cells) (213) las que se transforman en miofibroblastos con capacidad de secretar matriz extracelular y TGF- (Transforming Growth Factor) (214) el cual, a su vez aumenta la sntesis de colgeno
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tipo I por parte de las mismas clulas estelares (el TGF- acta aqu en forma autcrina), inhibe la sntesis de las MMP (metaloproteinasas de la matriz o matrix metalloproteinasas) y reduce la sntesis del inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP o Tissue Inhibitor of Metalloproteinasas) (219). Estos efectos en conjunto producen aumento de matriz extracelular y consecuentemente fibrosis heptica (216). Como se mencion, un marcador de la conversin de las clulas estelares hacia clulas colgeno-productoras (miofibroblastos) es el -SMA el cual funciona como un indicador de que un proceso de fibrosis est en marcha. Cmo se integran todos los factores mencionados en la regulacin de la cantidad de matriz extracelular heptica? Brevemente, la matriz extracelular est controlada tanto a nivel de su sntesis como de su destruccin. El TGF- controla los genes que sintetizan los componentes de la matriz extracelular, estos son los del colgeno tipo 1, elastina, fibronectina, proteoglicanos, etc. Esta matriz esta siendo constantemente sintetizada, destruida, recambiada y remodelada por unas proteasas llamadas metaloproteinasas (MMP). A su vez las MMP estn reguladas por unas protenas llamadas inhibidores de las MMP, (las TIMP). Cuando existe un desbalance entre las MMP y las TIMP, se produce ms tejido fibrtico que el que se puede reabsorber y se produce la fibrosis. El control de todo este proceso lo hacen las clulas estelares a travs del TGF- (216,217). Un factor adicional contribuye a la fibrosis: el aumento de PAI (Plasminogen Activator Inhibitor), una protena que se produce en los hepatocitos (217). Se ha observado que la plasmina es una proteasa que tambin degrada y recambia el colgeno de la matriz extracelular del hgado (218). Su concentracin est disminuida cuando existe un aumento del PAI, lo cual ocurre en un hgado graso sometido a estrs oxidativo (la segunda fase del dao heptico) (218). De tal manera que el aumento de PAI
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reduce los niveles de plasmina y por tanto se incrementa la matriz extracelular y se produce fibrosis heptica (218). Simultneamente al aumento de TGF-, los RLs y el TNF- activan el factor de transcripcin NF-KB (219), el cual a su vez activa los genes que producen COX2 y por tanto la sntesis de prostaglandinas aumenta y se produce inflamacin heptica. Se ha consumado as la segunda fase o golpe de dao heptico y se ha establecido el NASH caracterizado por inflamacin y fibrosis.
DESARROLLO DE CIRROSIS, INSUFICIENCIA HEPTICA Y CARCINOMA

Se ha destacado el importante papel que juega el TGF- en el desarrollo de fibrosis, pero, adicionalmente, el exceso de TGF- provoca un proceso de apoptosis en los hepatocitos. La presencia de muerte celular en el NAFLD es importante por que marca una nueva complicacin en el hgado que genera la cicatrizacin y fibrosis. Si este proceso contina se puede llegar a la cirrosis, insuficiencia heptica o a hepatocarcinoma. Histolgicamente la cirrosis se define como 1) presencia de ndulos regenerativos de hepatocitos, 2) presencia de fibrosis o depsito de tejido conectivo entre estos ndulos. La fibrosis puede extenderse hasta afectar los sinusoides, el espacio de Disse u otras estructuras vasculares lo que puede llevar a hipertensin portal o focos de necrosis. La apoptosis y la necrosis son dos tipos de muerte celular que caracterizan el NAFLD. La apoptosis es una muerte programada de la clula que afecta a clulas individualmente que pueden estar separadas o esparcidas difusamente en un rgano (220) y explica cmo disminuye la poblacin de hepatocitos en el NASH (Nota: este mecanismo tambin opera en la disminucin
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de la poblacin de las clulas beta del pncreas en la diabetes). Por el contrario, la necrosis afecta a clulas contiguas como resultado de una agresin regional (por ejemplo, isquemia). La apoptosis y la necrosis se producen por diferentes mecanismos: La primera se produce por lipotoxicidad y/o aumento de receptores pro-apoptticos como el receptor de TNF- (TNFR) y el receptor del Fas. El FasL es una protena de la membrana celular que pertenece a la familia de TNF- y que al unirse a su receptor llamado FASR desencadena la apoptosis. Los hepatocitos de pacientes con NASH tienen aumentada la produccin de TNFR y FASR como respuesta a un exceso de NF-K secundario a su vez a un exceso de RLs. El exceso de estos receptores, llamados receptores de la muerte, sensibiliza a las clulas al proceso de apoptosis y explica la disminucin del nmero de hepatocitos en pacientes con cirrosis (221). De hecho, en pacientes con cirrosis avanzada existe disminucin del tamao del hgado lo que contrasta con la ligera hepatomegalia de las esteatosis. Por otro lado la necrosis se produce por falla de produccin de ATP (221) causado por disfuncin mitocondrial, provocada a su vez por el exceso de radicales libres que existe en el hgado graso o por isquemia transitoria del hgado resultado de la fibrosis propia del NAFLD (222). La isquemia tambin se produce por la disminucin en la circulacin microvascular heptica que ocurre secundaria a la presin que ejercen los hepatocitos cargados de grasa sobre los sinusoides distorsionados lo que disminuye el volumen intrasinusoidal y causa reduccin en el flujo sanguneo lo cual puede llevar a procesos de isquemia-reperfusin-necrosis (426) segn se ha visualizado por microscopa en vivo. Concomitantemente, la presencia crnica de RLs provoca daos en el ADN (mutaciones) que comienzan tambin mecanismos de apoptosis. Estos eventos ejercen presin para que sobrevivan solamente las clulas que son resistentes a los
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mecanismos de muerte celular y precisamente estas son las clulas que tienen capacidad de malignizarse y llevar a largo plazo al hepatocarcinoma (222). Por otro lado, la apoptosis demanda un reemplazo celular por proliferacin celular. Sin embargo, si la muerte celular es mayor que la regeneracin, la poblacin de hepatocitos disminuye y se puede producir insuficiencia heptica. La Figura # 18 muestra los mecanismos de lipoapoptosis y necrosis que estn presentes en la cirrosis. MECANISMOS DE APOPTOSIS Y NECROSIS
Apoptosis
1
RLs TNF - FASL Activacin Caspasa 8/10 Activacin Caspasa 3 Destruccin de componentes celulares Muerte Celular Formacin de poros en mitocondria
Necrosis 2 RLs, Hipoxia Alteraciones de permeabilidad en la membrana mitocondrial
Liberacin Citocromo C Activacin Caspasa 9
ATP Colapso en la integridad de membranas celulares Ruptura de membranas Destruccin celular
RLs: radicales libres TNF - : factor de necrosis tumoral
FIGURA 18.- La clula se puede destruir a travs de dos mecanismos 1) la apoptosis o suicidio celular, en donde la clula bajo ciertos estmulos desencadena un programa de autodestruccin enzimtica y 2) necrosis, en donde la clula deja de producir ATP y las funciones de la misma colapsan. La disfuncin de las mitocondrias est presente en ambos tipos de muerte celular y se presentan en el NASH o cirrosis.
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Es muy probable que sean varios los mecanismos que desencadenen la apoptosis en el NAFLD. Algunos son: 1) Aumento de ceramida: el aumento de cidos grasos incrementa la produccin de un fosfolpido llamado ceramida (122). La ceramida activa las enzimas caspasas que destruyen el interior celular provocando la apoptosis. 2) Aumento de radicales libres o cidos grasos: estos activan el factor de transcripcin JNK el cual termina activando las caspasas (223). 3) Aumento del cido graso palmtico: ste es capaz de provocar apoptosis al permeabilizar las membranas de los lisosomas los que liberan enzimas proteolticas que activan las caspasas o puede aumentar la concentracin de protenas apoptticas (122,224). 4) La unin del TNF alfa o el Fas con sus receptores activan un complejo de multiprotenas llamado DISC (death inducing signaling complex) que a su vez activa la caspasa 8 que desencadena el proceso de degradacin del ADN y citoesqueleto que caracterizan a la apoptosis. De esta manera, tanto la esteatosis, representada por un aumento de cidos grasos y triglicridos (primera fase del NAFLD) como el estrs oxidativo (segunda fase del NAFLD) contribuyen directamente a la muerte de hepatocitos y al desarrollo de complicaciones como insuficiencia heptica o cncer. Es fcil deducir que un frmaco que bloquee la activacin de las clulas estelares, que provoque su apoptosis o inhiba al TGF- sera ideal para tratar la fibrosis. Varios estudios han demostrado que el curcumin acta en ese sentido y revierte la
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fibrosis (225). La silimarina hasta cierto punto tambin lo hace (226) pero por un mecanismo diferente (baja el estrs oxidativo al disminuir la resistencia a la insulina y as evita la activacin del factor de transcripcin NF-KB y por ende reduce la sntesis de TGF-).
CONCLUSIONES
El 33% de pacientes con NAFLD se complican con NASH. El NASH puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma o insuficiencia heptica. El hgado se daa en dos fases: 1) acumulacin de grasas 2) estrs oxidativo. El estrs oxidativo produce inflamacin, fibrosis, necrosis, apoptosis y finalmente lleva a cirrosis o hepatocarcinoma.
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CAPTULO 8
HGADO GRASO Y SU EVOLUCIN A PROBLEMAS PATOLGICOS EXTRAHEPTICOS
El NAFLD no solo se complica con enfermedades hepticas sino que genera complicaciones en otros rganos y sistemas. Esto se produce de la siguiente manera: El hgado graso simple est sometido a dos tipos de noxas 1) una sobrecarga de cidos grasos libres que vienen tanto de la circulacin portal como de la circulacin general y 2) una sobrecarga de TNF- e IL-6 que vienen de la circulacin portal provenientes del tejido adiposo intraabdominal. Juntos estos dos factores activan las clulas Kupffer que son la mayor fuente de TNF- del organismo. El TNF-, a su vez pasa a la circulacin general y produce resistencia sistmica a la insulina. La resistencia perifrica a la insulina puede ser identificada fcilmente por el test HOMA-IR y cuando se presenta es el prembulo para el establecimiento de varios de los componentes del sndrome metablico as como de cuadros que no se consideran parte del mismo. Dado que el hgado graso lleva a resistencia a la insulina y sta se complica con diferentes enfermedades se puede tambin afirmar que el hgado graso es el copartcipe de las complicaciones de la resistencia a la insulina. A continuacin se describirn todas las complicaciones extrahepticas que la dupleta NAFLD/resistencia a la insulina producen y que son entre otros: hiperinsulinismo, obesidad, hipertensin, dislipidemia, diabetes, aterosclerosis, estados
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protrombticos y sndrome de ovario poliqustico. Asimismo, la relacin NAFLD/resistencia a la insulina es factor de riesgo para hiperuricemia, clculos biliares, hipertrofia prosttica y diferentes tipos de cncer.
A) DESARROLLO DE HIPERINSULINISMO La resistencia a la insulina puede llevar a hiperinsulinismo por los siguientes mecanismos: 1) Aumento compensatorio en la secrecin de insulina: la resistencia a la insulina produce hiperglicemia, el pncreas frente al aumento de glucosa plasmtica trata de compensar la poca respuesta de las clulas a la insulina aumentando su produccin de insulina. Sin embargo, no en todas las personas ocurre este mecanismo compensador, puesto que el 50% de personas con resistencia a la insulina tienen insulinemia normal. A nivel molecular el aumento de glucosa en plasma (derivado de la resistencia a la insulina) provoca aumento de glucosa en las clulas beta y posteriormente aumento de N-acetil glucosamina lo que activa los factores de transcripcin (como el PDX o Pancreatic Duodenal Homeobox) que controlan la actividad del gen de la insulina lo que se manifiesta con un aumento de su produccin (450, 451). Concomitantemente, el aumento de glucosa produce aumento de ATP en las clulas beta. Esto inactiva la bomba de potasio dependiente del ATP, lo cual produce despolarizacin de la clula y aumento de la liberacin de
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insulina. El resultado, hiperinsulinismo (442). 2) Disminucin del clearance de la insulina por parte del hgado. Se conoce que el 80% de la insulina producida por el pncreas es eliminada de la circulacin por el hgado. En hgados con esteatosis se ha visto que el clearance heptico de insulina est disminuido lo cual aumenta su concentracin en sangre (227,228). El mecanismo para que ello ocurra es el siguiente: al unirse la insulina a su receptor hace que ste fosforile una protena llamada CEACAM (Carcino Embryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule), la cual es la encargada de iniciar el proceso de endocitosis del complejo insulina-receptor de insulina y su posterior degradacin por protelisis (229). En casos de resistencia heptica a la insulina, esta protena no se fosforila, lo cual disminuye el ciclo de endocitosisprotelisis, se reduce entonces el clearance de insulina y se produce hiperinsulinismo (230, 231). El hiperinsulinismo asociado con resistencia a la insulina a su vez es causante de algunas alteraciones metablicas como: i) obesidad por aumento del apetito a nivel hipotalmico (235) ii) aumento del tono simptico (hiperactividad simptica) que lleva a hipertensin y posible dao renal y cardaco (232, 233, 234), y iii) aumento de andrgenos plasmticos que lleva a sndrome de ovario poliqustico o riesgo de hipertrofia prosttica como se describir ms adelante. La figura # 19 resume el mecanismo por el cual el NAFLD lleva a hiperinsulinismo e hipertensin.
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MECANISMO POR EL CUAL NAFLD LLEVA A HIPERINSULINISMO, DIABETES O HIPERTENSIN

TNF- IL-6
1
NAFLD
1 Resistencia a la insulina
AGLs 1 Glucosa
Clearance insulina
2
Secrecin insulina
Lipoapoptosis
3
Secrecin insulina Hipoinsulinismo
2 Hiperinsulinismo 4 Tono simpatico

Vasoconstriccin Hipertensin Apetito Obesidad Hipertensin 4 Reabsorcin + Na 4 Liberacin Renina IGF-1 Riesgo 5 Hipertrofia Prosttica Andrgeno
Diabetes 3 Sndrome ovario 6 poliqustico
Desensibilizacin receptores en clulas adiposas Termognesis
IGF-1: insulin like growth factor-1 AGLs: cidos grasos libres TNF-: factor de necrosis tumoral IL-6: interleukina-6
FIGURA 19.- 1) El NAFLD produce resistencia a la insulina por lo que se aumentan los niveles de AGLs y glucosa en sangre; 2) el aumento de glucosa en sangre en pncreas estimula factores de transcripcin que aumentan la sntesis de insulina y se produce hiperinsulinismo 3) como camino alternativo el exceso de glucosa y de AGLs alcanzan el pncreas y generan lipoapoptosis de las clulas beta lo que reduce la poblacin de estas clulas y produce hipoinsulinemia y diabetes. Por otro lado el hiperinsulinismo 4) aumenta el tono simptico y la absorcin de sodio en riones lo que lleva a hipertensin 5) igualmente el hiperinsulinismo aumenta el riesgo de hipertrofia prosttica o 6) produce el sndrome de ovario poliqustico. 7) La reduccin del clearance de insulina heptica puede llevar tambin a hiperinsulinismo.
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HIPERINSULINISMO Y OBESIDAD
El hiperinsulinismo tambin puede llevar a obesidad (236, 237). El mecanismo de produccin es doble: 1) el exceso de insulina aumenta el apetito en hipotlamo y 2) se aumenta el tono simptico. Si bien es cierto que la insulina en el hipotlamo disminuye el apetito, sin embargo un hiperinsulinismo provoca la sensacin de hambre (238, 239). Por otro lado, la sobreactividad simptica derivada del hiperinsulinismo provoca con el tiempo una desensibilizacin de los receptores beta adrenrgicos tipo 3 que estn presentes en los adipocitos (las clulas no responden a la noradrenalina de las terminaciones nerviosas) y por tanto se reduce la termognesis. El resultado es la obesidad (240). Otros mecanismos que se cree que funcionan en la produccin de obesidad secundaria a hiperinsulinismo son: 1) La produccin de resistencia a la leptina. El hiperinsulinismo aumenta la sntesis de SOCS-3 que es una sustancia que bloquea el receptor de leptina (448). La resistencia a la leptina en hipotlamo aumenta el apetito; 2) el aumento de TGs circulantes induce resistencia a la leptina a nivel central (444) aumentado el apetito y 3) El hiperinsulinismo reduce el transporte de la insulina hacia el SNC a travs de los capilares que forman la barrera hematoenceflica (466). La baja de insulina en SNC aumenta el apetito. El vnculo epidemiolgico que se ha visto entre la obesidad y ciertos tipos de cncer como el de mama, colon, pulmn o prstata est relacionado con el hiperinsulinismo el cual aumenta el IGF (Insulin-like Growth Factor) que es un factor mitognico. El eje hiperinsulinismo-IGF es entonces el vnculo que explica la relacin obesidad-riesgo de cncer (241).
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B) DESARROLLO DE HIPERTENSIN
Existen al menos 3 mecanismos por las cuales la dupleta hgadograso/resistencia a la insulina puede llevar a hipertensin. Estos son: 1) Hipertensin debido a resistencia a la insulina: cuando el receptor de la insulina se activa genera dos cascadas de seales paralelas: la una a travs de la fosforilasa AKT (ya descrita anteriormente) y que controla principalmente el metabolismo de la glucosa y lpidos y la otra a travs de un grupo de fosforilasas que en conjunto se llaman MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) que controla la sntesis de endotelina. La insulina aumenta la produccin de ON (xido ntrico) a travs de la va de transduccin dependiente de AKT en el endotelio. Una de las funciones del ON es producir vasodilatacin. Cuando existe resistencia a la insulina, la produccin de ON disminuye y se produce hipertensin por deterioro en la vasodilatacin vascular. Paralelamente, la insulina mantiene activa la va MAPK ya que sta es ms sensible a la insulina (los niveles de insulina que no alcanzan a activar la va de la AKT son suficientes para activar la va de la AMPKs) y consecuentemente se aumenta la sntesis de endotelina lo que produce vasoconstriccin e hipertensin (184, 242). La resistencia a la insulina tambin puede producir hipertensin debido a que provoca exceso de cidos grasos libres los cuales aumentan las vasoreactividad de los receptores adrenrgicos 1 (248). 2) Hipertensin secundaria a disfuncin endotelial: en este caso lo primero en ocurrir es el establecimiento del . estrs oxidativo sistmico debido a un exceso de O 2. Este
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reacciona con el xido ntrico (ON) liberado por las clulas endoteliales arteriales y forma peroxinitrito (ONOO), por lo tanto se produce una reduccin en la biodisponibilidad de ON, su disminucin produce disfuncin endotelial y vasoconstriccin llevando a hipertensin (190) como se describir mas adelante. 3) Hipertensin secundaria a hiperinsulinismo: una de las facetas menos conocidas de la insulina es su influencia sobre la presin arterial. En caso de hiperinsulinismo las funciones normales de la insulina se exacerban y se produce dos cosas: a) aumento de la absorcin de sodio en el rin (242) y b) aumento del tono simptico por estimulacin central por parte de la insulina lo que aumenta la secrecin de renina en el rin y la activacin del sistema reninaangiotensina (82, 243). El aumento del tono simptico y de reabsorcin del sodio en riones se da por el siguiente mecanismo: el hiperinsulinismo activa una enzima llamada SGK (Serum Glucocorticoid Inducible Kinasa), la cual est localizada en el hipotlamo y en el rin (244). Esta enzima activa una protena transportadora de sodio en estos sitios llamada ENaC (Epitelial Sodium Channel o canal de sodio del epitelio) cuya actividad se traduce en aumento de reabsorcin de sodio en los riones y aumento de la descarga central simptica a tejidos perifricos (245, 246). Otros estudios han demostrado que la hiperinsulinemia puede producir daos renales directos (aumento de la matriz extracelular, proliferacin celular, incremento de la presin hidrosttica intrarrenal) y contribuir de esta forma al grado de hipertensin (479). Es de inters mencionar que los hepatocitos con esteatosis y las clulas estelares activadas expresan todo el sistema renina125
angiotensina y sintetizan angiotensina II (501, 502), lo cual colabora tambin en el establecimiento de hipertensin en NAFLD al aumentarse la accin del sistema renina-angiotensinaaldosterona (247). Una fuente extra de angiotensingeno son los adipocitos hipertrofiados los cuales contribuyen con cantidades casi iguales a las que produce el hgado en personas obesas (469, 481, 503) y colaboran de esta manera al aumento de la presin arterial. En un estudio la reduccin de peso en un 5% redujo la expresin de angiotensingeno en los adipocitos en un 20% y baj la presin arterial en 5mm de Hg (481).
C) DESARROLLO DE DISLIPIDEMIA
La insulina a nivel heptico normalmente reduce la secrecin de VLDL. Esta accin la lleva a cabo porque reprime la sntesis de las Apo B, el principal componente de las VLDL (249). En el NAFLD donde hay un estado de resistencia a la insulina heptica se aumenta la sntesis de triglicridos y la produccin de VLDL (139). Igualmente en intestino hay un aumento de la sntesis de apo B-48 y el transporte de grasas procedentes de la alimentacin al hgado se aumenta (249). Las VLDL pasan a la sangre en donde finalmente se transforman a LDL. Sin embargo parte de las VLDL a travs de la enzima CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) transfiere cidos grasos desde las VLDL a las HDL (130) transformando las HDL normales a HDL pequeas y densas que son eliminadas fcilmente por el hgado (250). Se reduce entonces la concentracin de HDL al mismo tiempo que aumenta las VLDL y las LDL. Las LDL son transformadas a sdLDL (small dense LDL o LDL pequeas y densas) por la lipasa heptica. Las sdLDL son partculas altamente
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aterognicas. Se conforma as la clsica dislipidemia observada en el hgado graso, sndrome metablico o la resistencia a la insulina: hipertrigliceridemia, aumento de sdLDL y reduccin de HDL (251, 252). Por otro lado, un aumento de LDL representa un aumento del transporte del colesterol desde el hgado a los tejidos perifricos donde lo deposita. El HDL toma este colesterol y lo transporta desde los tejidos perifricos de regreso al hgado donde es transformado en cidos biliares y eliminado por el intestino (el ciclo reverso del colesterol) (253, 254). Una baja de HDL disminuye el ciclo reverso del colesterol y el mismo se acumula en las clulas. Las clulas ms propensas a acumular colesterol son los macrfagos de las paredes arteriales que se transforman en clulas espumosas que son parte de la placa aterosclertica. De esta forma se explica como el hgado graso y/o la resistencia a la insulina llevan a dislipidemia y aterosclerosis. De hecho hasta el 50% de pacientes con NAFLD tienen aterosclerosis significativa (255), la cual no solo es exclusiva de la hipercolesterolemia. En varios estudios de ecosonografa de cartida en distintas poblaciones, se encontr que los pacientes con NAFLD tienen un aumento del grosor de la ntima de la cartida (medida por ultrasonido) que vara entre el 13% al 30% (255, 256, 257) con relacin a controles (es decir, las placas ateromatosas de pacientes con NAFLD son ms gruesas que lo normal). Esto explica la razn por la que los pacientes con hgado graso tienen ms riesgo de padecer infartos cerebrales o cardacos, de ah que la recomendacin actual sea realizar una ecografa de cartida en pacientes con NAFLD para descubrir posibles riesgos de insuficiencia cerebral. La figura # 20 resume el mecanismo por el cual el NAFLD lleva a dislipidemia y aterosclerosis.
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Produccin de Dislipidemia en La Resistencia a la Insulina

Quilomicrones
Lipolisis
Exceso AGs Lipogenesis de novo 1
RLs
Hiperinsulinismo Exceso glucosa SREBP 2 ChREBP
Tejido adiposo subcutneo
Almacenamiento en Hgado
VLDL
Oxidacin LDL sd LDL
Aterosclerosis
5 CETP
HDL, HDL densas Esteatosis sdLDL: small dense LDL SREBP: sterol response element binding protein ChREBP: charbohidrate response element binding protein Eliminacin por hgado HDL HDL Eliminacin de colesterol como bilis
7
Colesterol en paredes arteriales
Recaptacin de colesterol por HDL
6 Aterosclerosis
Ciclo reverso colesterol 6
FIGURA 20.- La resistencia a la insulina aumenta: 1) la lipognesis de novo en el hgado 2) en casos de hiperinsulinismo o exceso de glucosa, propios de la resistencia a la insulina, se aumentan los niveles de los factores de transcripcin lo que aumenta tambin la lipogenesis 3) por lo tanto se aumenta la produccin de VLDL. 4) La VLDL se transforma finalmente en sd LDL que es aterognica 5) paralelamente la VLDL puede intercambiar triglicridos por colesterol con las HDL por medio de la enzima CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) y las transforma en HDL densas que son metabolizadas en el hgado. Se produce as: hipertrigliceridemia (aumento VLDL) y baja de HDL. Esta es la dislipidemia tpica del NAFLD/resistencia a la insulina. Por otro lado 6) la baja de HDL bloquea el ciclo reverso del colesterol y se produce aterosclerosis. En condiciones normales la HDL lleva el colesterol de la periferie al hgado donde se elimina 7) por la bilis.
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D) DESARROLLO DE DIABETES TIPO 2

El aumento del los cidos grasos (AGs) en sangre y el estrs oxidativo caractersticos de la resistencia a la insulina (258, 259) afectan las clulas beta del pncreas e inician un proceso denominado lipotoxicidad (260). Se ha observado que el nivel de produccin de la enzima superxido dismutasa es menor en las clulas beta con relacin a otras clulas y por lo tanto stas son especialmente sensibles a los radicales libres. Un aumento en la produccin de RLs como consecuencia del exceso de AGs, no puede ser neutralizado por las clulas beta desencadenndose el mecanismo de apoptosis (189). Por otro lado, el aumento de AGs, per se incrementa la sntesis de un fosfolpido especial llamado ceramida. La ceramida activa por otro mecanismo el programa apopttico y la clula se destruye (189). Las clulas beta son especialmente sensibles a este proceso que se ha denominado muerte celular desencadenada por lpidos, lipoapoptosis o glucolipoapoptosis porque se ha demostrado que el exceso de glucosa tambin participa en el mismo (261). De esta forma, la resistencia a la insulina induce la lipoapoptosis de las clulas beta y como consecuencia se reduce su masa celular en el pncreas producindose diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este mecanismo ocurre independientemente del grado de produccin de insulina (261) y por lo tanto el concepto de que las clulas beta se queman y mueren por producir un exceso de insulina, no es del todo correcto, pues no explicara cmo se reduce la poblacin de clulas beta en pacientes que no tienen hiperinsulinismo. La teora actual de que la lipotoxicidad y los RLs destruyen las clulas beta parece que se ajusta ms a los hechos observados. Este proceso se puede detener con el uso de
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antioxidantes o frmacos que mejoran la resistencia a la insulina para evitar la lipoapoptosis. A nivel molecular se ha observado que el aumento de glucosa incrementa los niveles de N-acetilglucosamina (el metabolito obligado en casos de hiperglicemia). Esta molcula se une a varios factores de trascripcin (por ejemplo, Sp1, p53) y los activa mediante una glicosilacin (adicin de la N-acetilglucosamina a un aminocido serina, algo parecido a una fosforilacin). Estos factores activados a su vez inducen la sntesis de protenas apoptticas y la muerte celular provocando la glucotoxicidad o glucoapoptosis de las clulas beta (451). Por el contrario, el mecanismo que opera en la lipoapoptosis es el siguiente: el exceso de cidos grasos libres provoca el aumento de oxidacin de los mismos en el retculo endoplasmtico (oxidacin ), lo cual es fuente de cidos dicarboxlicos que alteran la permeabilidad de las membranas de los lisosomas lo que permite el escape de una enzima llamada catepsina que a su vez produce protelisis de las protenas citoplasmticas y muerte celular (14, 142). Es de resaltar el papel txico que tienen los cidos grasos libres sobre el pncreas pues estn presentes en todos los mecanismos de lipoapoptosis ya sea a travs de la formacin de ceramidas, generacin de RLs o la oxidacin. De dnde proviene este exceso de cidos grasos libres?, del aumento de liplisis perifrica ocasionada por la resistencia a la insulina/hgado graso. Los acontecimientos moleculares que llevan al aumento de liplisis en el adipocito se resumen en figura # 21.
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CONSECUENCIAS METABLICAS DE LA INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS ADIPOCITOS

Metabolismo Normal VLDL AGs
1
Resistencia Insulina (RI) VLDL AGs Glucosa Glucosa AGs TGs

Almacenamiento
Glucosa Glucosa
AGs
Glicerol TGs
2
Glicerol
Almacenamiento Liplisis AGs

4
HSL
3
Insulina
Liplisis AGs
8
HSL
RI Insulina
FIGURA 21.- 1)En condiciones normales tanto los cidos grasos (AGs) transportados por las VLDL como la glucosa alcanzan el tejido adiposo. 2) La glucosa produce glicerol y conjuntamente con los AGs forman triglicridos (TGs), los cuales son degradados nuevamente por una enzima 3) llamada lipasa sensible a las hormonas (HSL-hormone sensible lipasa-) para producir AGs que pasan 4) a la sangre. Este ltimo proceso se llama liplisis. La funcin de la insulina en los adipocitos es 5) bloquear la HSL y por tanto disminuir la liplisis y consecuentemente la liberacin de AGs hacia la circulacin. En casos de resistencia a la insulina, 6) se desbloquea la HSL, lo cual 7) aumenta la liplisis y 8) los niveles de AGs que pasan a la sangre se elevan. Cuando este exceso de AGs alcanza el hgado va circulacin arterial se deposita en las clulas y se contribuye a la esteatosis.
E) DESARROLLO DE DISFUNCIN ENDOTELIAL Y COMIENZO DE LA FORMACIN DE LA PLACA ATEROMATOSA

El endotelio arterial no solamente tiene como funcin recubrir las paredes de los vasos sanguneos sino que se considera ahora un
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rgano endcrino porque secreta una serie de sustancias como el xido ntrico (ON), endotelina, factores de crecimiento, molculas de adhesin, prostaglandinas, etc. La principal sustancia secretada es el ON, la cual cumple funciones vasodilatadoras, antitrombticas y de antiagregacin plaquetaria (262). Es fcil inferir entonces que una disminucin en su concentracin producir los efectos contrarios. El principal factor que disminuye la concentracin de . ON es el superxido (O 2). El superxido puede reaccionar qumicamente con dos sustancias 1) la enzima superxido dismutasa (SOD) y 2) con el ON, con afinidades similares, es decir no existe preferencia entre una y otra reaccin. Fisiolgicamente la SOD est en concentraciones tales . que es capaz de neutralizar todo el O 2 producido y funciona . como una barrera protectora. Sin embargo, un exceso de O 2, como ocurre en casos de estrs oxidativo sistmico, escapa de la accin protectora de la SOD y alcanza el ON generando peroxinitrito (ONNO) el cual es un radical libre sin las funciones . del ON. Por lo tanto, un aumento de O 2, disminuye el ON y se reducen sus acciones fisiolgicas generndose vasoconstriccin, aumento de la agregacin plaquetaria y tendencia a la formacin de cogulos. A este colapso en la funcin endotelial se lo define como disfuncin endotelial (184) y se cree es la principal causa de hipertensin, inicio de la placa aterosclertica y trombosis (263). Todos estos factores contribuyen en la produccin de enfermedad arterial perifrica (desde insuficiencia circulatoria leve hasta gangrena) y explica el hecho de que el 59.8% de pacientes con enfermedad arterial perifrica padecen de resistencia a la insulina (264). Dada la fuerte correlacin de resistencia a la insulina e hgado graso se puede afirmar que el mismo es factor de riesgo de la insuficiencia perifrica. Para cerrar este crculo vicioso la hipertensin aumenta el llamado estrs de estiramiento en las paredes de las arterias y
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este es un estmulo para que las clulas endoteliales produzcan la enzima NADPH oxidasa (NOX) la cual es una fuente adicional . de O 2 lo que profundiza la disfuncin endotelial (263). . El exceso de O 2 por otro lado bloquea tambin la enzima ON sintetasa de tal manera que finalmente no solo que se inactiva el ON ya sintetizado sino que se evita su formacin. La coenzima Q10, siendo parte de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria y un antioxidante puede minimizar o neutralizar . la produccin de O 2 en las mitocondrias, puede bloquear otros radicales libres y ayuda a combatir la disfuncin endotelial y a conservar los valores normales de ON (265). Finalmente, la insulina aumenta normalmente la sntesis de xido ntrico sintetasa (ONS). En los estados de resistencia a la insulina que caracterizan al hgado graso no alcohlico, la ONS disminuye su concentracin y contribuye as a la produccin de disfuncin endotelial (262).
F) ESTADOS PROCOAGULANTES, PROTROMBTICOS Y PROINFLAMATORIOS

Los adipocitos viscerales y las clulas de Kupffer activadas del hgado graso son fuente de grandes cantidades de IL-6, el cual activa los genes que producen las protenas de fase aguda en los hepatocitos (266) y como consecuencia hay un aumento de sntesis y de los niveles plasmticos de: PCR (protena C reactiva), factores de coagulacin como el PAI (Plasmingeno Activator Inhibitor) (86), el fibringeno que puede llevar a hiperfibrigenemia (definido como una concentracin de fibringeno mayor a 350 mg/dl) (267), el factor VII y el factor von Willebrand, entre otras protenas (268). La PCR, es un marcador de inflamacin aguda o crnica. Una vez que se descarta procesos infecciosos, un valor de PCR
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elevado por sobre los 3 mg/L nos hace sospechar procesos inflamatorios subclnicos crnicos. La obesidad intraabdominal, la arterosclerosis o el NASH son tres de esos estados. La PCR, a su vez, tiene varias acciones deletreas en el organismo (ver tabla # 14) y contribuye enormemente en la formacin de placas ateromatosas, trombos y enfermedad cardiovascular (269).
TABLA # 14. Consecuencias del aumento de PCR en el organismo (269). Un aumento sobre 3 mg/L en sangre es un factor de riesgo que lleva a enfermedad cardiovascular por los mecanismos enumerados abajo. (270).
ACCIONES DE LA PCR EN SANGRE: 1) Aumenta la formacin de RLs va la activacin del complemento y el aumento de la expresin de citoquinas proinflamatorias por los monocitos. 2) Aumenta la expresin de molculas de adhesin como VCAM-1 (vascular cell adhesin molecule), ICAM-1 (intercelular cell adhesin molecule), E-Selectin (una molcula que adhiere los leucocitos al endotelio) y de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y contribuye a la formacin de trombosis. 3) Colabora en la formacin de clulas espumosas al promover la recaptacin de LDL oxidadas pues aumenta la expresin de receptores de LDL (271) y promueve la formacin de ateromas. 4) Desestabiliza las placas ateromatosas. 5) Aumenta la formacin de PAI-1.
La funcin normal del PCR es recubrir patgenos para optimizar su fagocitosis (funcin de opsonizacin). Aumenta en procesos infecciosos. Sin embargo, su incremento persistente refleja estados inflamatorios crnicos y es un factor de riesgo cardiovascular. Aunque no es tema de este libro, sin embargo, es interesante hacer notar que existen muchas infecciones que llevan a un estado inflamatorio crnico como las causadas por Chlamydia
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pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes zoster o Bacteroides gingivalis que producen aumento de PCR e incrementan el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. La relacin inflamacin crnica/PCR explica el por qu muchos estudios han revelado un aumento de riesgo de padecer enfermedad coronaria en pacientes con cuadros tan diversos como gastritis o gingivitis (263) Por otro lado, el aumento de PAI, fibringeno y factor VII en el NAFLD generan un estado procoagulante de la sangre (268,272). El PAI, el cual es un inhibidor del plasmingeno, evita la formacin de plasmina, su incremento aumenta la capacidad de la sangre de formar cogulos lo que puede derivar en trombosis, insuficiencia circulatoria y enfermedad cardiovascular. Otro factor cuya secrecin est aumentada en el hgado graso y por lo tanto contribuye a establecer el estado procoagulante observado en el NAFLD es el TAFI (Trombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor o inhibidor de la fibrinlisis activado por trombina) cuyo papel es reducir la fibrinlisis (272). El aumento de PCR y de los factores de la coagulacin o antifibrinolticos son alteraciones consideradas por algunos autores como componentes adicionales del sndrome metablico y representan factores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular. Un ltimo comentario merece ser mencionado. Normalmente la insulina aumenta los niveles de GMPc en las plaquetas va la activacin de la oxido ntrico sintetasa, lo cual atena la liberacin de calcio de sus depsitos intracelulares y produce un efecto antiagregante plaquetario. En estados de resistencia a la insulina disminuye esta funcin y se genera una hiperreactividad de las plaquetas a diferentes estmulos (como ADP) y por tanto existe mayor propensin a la agregacin plaquetaria y la formacin de trombos (273). La figura # 22 nos explica cmo el NAFLD lleva a estados procoagulantes y enfermedades trombticas.
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PRODUCCIN DE ESTADOS PROCOAGULANTES INFLAMATORIOS EN NAFLD E INFLAMATORIO

IL-6 TNF-
1
NAFLD
1 Resistencia a la insulina
1 Estrs oxidativo
Adhesin plaquetaria a endotelio 4 Factor riesgo cardiovascular Sndromes Trombticos 4
O2 1
O
ONs
Activacin de genes de fase aguda
PCR Fibringeno PAI
GMPc 2 Agregacin plaquetaria 2
PAI: Plasminogen activator inhibitor ON: xido ntrico ONs: xido ntrico sintetasa
FIGURA 22.- 1) El NAFLD lleva a resistencia a la insulina la cual produce estrs oxidativo y exceso de produccin de superxido. El superxido reduce la produccin de ON. 2) Su reduccin baja el GMPc en plaquetas y por tanto aumenta la agregacin plaquetaria. Por otro lado 3) el aumento de TNF- e IL-6 que van del tejido adiposo intraabdominal hipertrofiado via circulacin portal al hgado activan los genes de las protenas de fase aguda como el PCR, fibringeno y PAI. 4) Estos factores aumentan la formacin de trombos y la tendencia a la formacin de coagulos sanguneos. Se produce as un estado con alto riesgo de produccin de enfermedades trombticas. El PCR aumentado a su vez es un marcador de inflamacin crnica (como la aterosclerosis) y promueve la formacin de ateromas.
G) SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO

El 50% de pacientes con resistencia a la insulina desarrollan un hiperinsulinismo compensatorio el cual es un signo presente en el 60% de mujeres con sndrome de ovario poliqustico (274, 275). El hiperinsulinismo lleva a sndrome de ovario poliqustico debido a que la insulina aumenta la sntesis de andrgenos en el ovario y disminuye la produccin de la SHBG (Sex Hormone Binding Protein) que es la protena que transporta la testosterona. Al reducirse la concentracin de esta protena se aumenta la
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testosterona libre en sangre (276). El hiperandrogenismo resultante a su vez produce anovulacin, alteraciones en la menstruacin, cambio de voz, acn, hirsutismo y quistes en el ovario (277). Algunos estudios han demostrado que la reduccin farmacolgica de los niveles aumentados de insulina redujo la hiperandrogenemia y restaur la ovulacin. Por el contrario la reduccin de andrgenos por agonistas de la GnRH o antiandrgenos no redujo el hiperinsulinismo en pacientes con sndrome de ovario poliqustico como se hubiera esperado si es que el exceso de andrgenos produjera hiperinsulinismo. Esto confirma que el hiperinsulinismo produce hiperandrogenemia y no viceversa y es la causa primaria que desencadena ovario poliqustico (276). Ver figura # 23 Se observa entonces una relacin directa entre resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y el desarrollo del sndrome de ovario poliqustico. Hay que recalcar que no todas las pacientes con sndrome de ovario poliqustico tienen hiperinsulinismo, por lo que existen otras etiologas de este sndrome a ms del hiperinsulinismo.
H) SNDROME METABLICO
Se denomina sndrome metablico al conjunto de factores de riesgo que aumenta la probabilidad de que el paciente desarrolle enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, infarto cerebral, insuficiencia arterial perifrica) (278). La OMS introdujo por primera vez este trmino en 1998 y defini la presencia de los factores de riesgo requeridos para diagnosticar sndrome metablico. En el 2001 el National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III
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PRODUCCIN DE OVARIO POLIQUSTICO E HIPERANDROGENEMIA EN HIPERINSULINISMO

Hgado Graso
1 3
Hiperinsulinismo SHBG Testosterona en sangre 2

6
IGFBP-1 IGF-1
Pulso LH en hipofisis 5 Frecuencia LH en hipofisis Sntesis andrgenos en ovario 3
Receptores IGF-1 en ovario 4
Quistes ovricos Hirsutismo Acn 6 Trastornos menstruales Anovulacin
Hiperandrogenemia Sndrome ovario poliqustico

6
IGF: Insulin like growth factor IGFBP: Insulin like growth factor binding protein SHBG: Sex hormone binding protein
Por aumento 3 de las siguientes enzimas involucradas en esteroidognesis P450 side chain cleavage P450 Aromatosa 3B Hidroxiesteroide deshidrogenasa
FIGURA 23.- 1) El NAFLD/resistencia a la insulina pueden provocar hiperinsulinsimo secundario. El aumento de insulina puede 2) aumentar los niveles de testosterona 3) la sntesis de andrgenos, va aumento del IGF (insulin like growth factor) o 4) va aumento de los receptores de IGF en ovario y 5) aumentar el pulso de LH en hipfisis. 6) Todo esto produce hiperandrogenismo lo cual lleva al sndrome del ovario poliqustico.
propuso una definicin simple requiriendo 3 de 5 factores de riesgo (ver tabla # 15). Estos criterios se actualizaron en el 2005 por la International Diabetes Federation y son los que junto con los criterios de la OMS son los ms usados al momento (279). La prevalencia de este sndrome vara segn las poblaciones y segn los criterios escogidos para el diagnstico y van desde 8% en la India hasta el 43% en Iran (280), 31% en
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Asia (277) o 40% en ancianos del Ecuador (467). En Estados Unidos usando los criterios de la NCEP/ATP III se calcula en 34.4% (278) Los criterios para el diagnstico de sndrome metablico segn diferentes entidades se presentan en la TABLA # 15 (279, 281, 282).
TABLA # 15. Criterios diagnsticos de sndrome metablico segn diferentes instituciones
IDF AHA Aumento de la Definicin de SM 3 de los 5 criterios cintura + 2 de los 3 de los 5 criterios otros criterios Obesidad abdominal Cintura>102/88 cm Cintura >102/88 cm Cintura >102/88 cm (hombres/mujeres) Sobre Sobre Triglicridos Sobre 150 mg/100 ml 150 mg/100 ml 150 mg/100 ml Menor a Menor a HDL Menor a (hombres/mujeres) (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml 50 mg/100 ml) 50 mg/100 ml) 50 mg/100 ml) Hipertensin 130/85 mm Hg 130/85 mm Hg 130/85 mm Hg Glucosa en ayuno > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml NCEP/ATP III: National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III IDF: International Diabetes Federation AHA: American Heart Association NCEP/ATP III
Segn la OMS, un trastorno del metabolismo de la glucosa expresado como alguno de estos factores: la intolerancia a la glucosa en ayuno (sobre 110/mg100ml) o la diabetes o la resistencia a la insulina (HOMA-IR sobre 2.5). A lo cual se suma dos de los siguientes factores, definen el sndrome metablico:
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1) Sobrepeso medido por el ndice de Masa Corporal (IMC) sobre 30 o aumento del ndice cintura/cadera (sobre 0.85cm en mujeres, sobre 0.90cm en hombres. 2) Triglicridos sobre 150mg/100ml. 3) HDL menor a 35mg/100ml en hombres 39mg/100ml en mujeres. 4) Hipertensin (sobre 140/90mm de Hg) 5) Microalbuminuria mayor a 30mg/g de creatinina. La microalbuminuria tiene fuerte correlacin con la resistencia a la insulina (283) y es considerada como marcador de enfermedad cardiovascular, de ah que del 20% al 38% de pacientes con sndrome metablico tienen microalbuminuria (284, 285) y es lo que justifica su inclusin como componente de este sndrome, segn criterio de la OMS (285). Los pacientes con NAFLD tienen 3.6 veces ms probabilidades de desarrollar microalbuminuria (286), mientras que los pacientes con valores elevados del test HOMA-IR tienen entre 4 a 5 veces ms probabilidades de desarrollar microalbuminuria (283). Es probable que la resistencia a la insulina y el estrs oxidativo jueguen un papel importante en su produccin ya que se considera que la prdida de albmina por la orina refleja una disfuncin endotelial expresada en el glomrulo. La disfuncin endotelial lleva posteriormente a enfermedad cardiovascular como se describi anteriormente. La microalbuminuria puede predecir o reflejar ya un dao renal existente, una explicacin ms amplia sobre su significado clnico se da en el recuadro # 2. RECUADRO # 2: La microalbuminuria y el dao renal de la glomerulopata relacionada con la obesidad. La microalbuminuria del sn- tambin el primer sntoma del drome metablico puede ser dao renal que puede afectar
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a algunos obesos y que se la conoce como glomerulopata relacionada con la obesidad, una causa independiente de enfermedad renal crnica que puede revertirse con una reduccin de peso (474) y que a la biopsia se presenta como glomerulomegalia (100% de casos), glomeruloesclerosis focal (80% de casos) y aumento de matriz mesangial (45% de casos). La glomerulomegalia es la caracterstica que distingue esta entidad de otras como la glomeruloesclerosis idioptica y otras enfermedades renales (469). La glomerulopata relacionada con la obesidad es progresiva y puede llegar hasta la insuficiencia renal (287), de ah la importancia de valorar la microalbuminuria como seal de alerta de dao renal en el contexto del sndrome metablico, obesidad o hgado graso. La asociacin entre sndrome metablico y esta enfermedad crnica renal es tan estrecha que mientras ms componentes del sndrome metablico existan es ms probable que exista afectacin renal (402).
La glomerulopata relacionada con la obesidad y resistencia a la insulina ha aumentado en incidencia al menos 10 veces pasando del 0.2% de personas obesas en 1996 al 2% en el 2000 como se report en un estudio en 6818 personas a las que se hizo biopsia renal (470). En otra serie de pacientes se report una incidencia del 1% en personas con IMC > 28 (471). En otro estudio en 75.000 personas la glomerulopata relacionada con la obesidad aument el riesgo de enfermedad renal terminal o muerte por dao renal independientemente de otros factores en 2 a 7 veces (469). El peligro de la glomerulopata de la obesidad es que se desarrolla silenciosamente hasta que el rin est gravemente afectado. Solo el 40% de pacientes presentan microalbuminuria y apenas el 4% macroalbuminuria. Es decir con una prueba de tira de orina es posible no diagnosticar esta patologa en el 96% de veces (469). Los mecanismos que
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causan el dao renal en la glomerulopata de la obesidad son en su mayor parte relacionados con resistencia a la insulina, estrs oxidativo e hiperplasia del tejido adiposo intraabdominal. Varios estudios han reportado que medidas que mejoran la resistencia a la insulina (472, 475) o cualquiera de los otros dos factores reducen la microalbuminuria (473, 476). Los m ecanismos implicados son los siguientes: la resistencia a la insulina puede p r o v o car hiperins u l i n e m i a compensatoria y estrs oxidativo. Por su parte, la hiperinsulinemia puede causar: 1) una sobreactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (que produce aumento de la presin intraglomerular), 2) incremento de la proliferacin de las clulas mesangiales y de la produccin de las protenas de la matriz extracelular y 3) estimulacin de la expresin del TGF- lo que aumenta la fibrosis. Por otro lado, el estrs oxidativo puede comprometer la estructura de
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las protenas de la membrana basal glomerular y desencadenar un efecto inflamatorio glomerular (469, 477). En este sentido, muchos estudios han reportado una elevacin en los niveles de los marcadores de estrs oxidativo (isoprostanos) e inflamacin (PCR, IL-6) en pacientes con diferentes enfermedades renales (478). Al analizar la fisiopatologa del dao renal que ocurre en la glomerulopata relacionada con la obesidad, nuevamente encontramos a dos de los factores que han sido mencionados constantemente en esta obra: resistencia a la insulina y estrs oxidativo. Dado que estos dos factores son principalmente derivados del NAFLD habra que especular hasta qu grado este trastorno colabora en el dao renal de la obesidad. Por lo tanto la evaluacin de la microalbuminuria es indispensable en todo paciente con NAFLD/resistencia a la insulina, pues la misma, con relacin a los otros componentes del sndrome metabli-
co, confiere el mayor riesgo de muerte cardiovascular (479, 480). Los tratamientos que se han sugerido para la glomerulopata relacionada con la obesidad incluyen la reduccin de peso, sensibilizadores de la insulina, antioxidantes, inhibidores del sistema renina angiotensina y bloqueadores de
la aldosterona. Es importante recalcar que si se considera el mecanismo fisiopatolgico, lo ms importante es reducir la resistencia a la insulina/hiperinsulinismo/estrs oxidativo, pues el hiperinsulinismo per se puede provocar obesidad de difcil tratamiento o hipertensin que empeora el dao renal (479).
Existen otras entidades, a ms del NAFLD, que se consideran factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y sndrome metablico. Algunos de ellos, segn el NCEP/ATP III, son: diabetes tipo 2 antes de los 60 aos , familiares de diabticos en primer grado, sndrome de ovario poliqustico, hgado graso, protena C reactiva > 3 mg/L, intolerancia a la glucosa en ayuno y elevacin de apo B (287). A estos pacientes hay que prestarles especial atencin en sus evaluaciones mdicas peridicas buscando seales de posibles complicaciones cardiovasculares o renales y adems se recomienda el tratamiento profilctico para evitar la resistencia a la insulina o el aparecimiento de NAFLD. Como se puede apreciar, cuatro componentes del sndrome metablico (diabetes, hipertensin, aumento de triglicridos y baja de HDL) son producidos por la resistencia a la insulina iniciada por el hgado graso. De all que este ltimo sea considerado como el centro generador de componentes del sndrome metablico, de enfermedad cardiovascular y otros trastornos.
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I) HIPERINSULINISMO E HGADO GRASO COMO FACTORES DE RIESGO PARA HIPERTROFIA PROSTTICA Y ALGUNOS TIPOS DE CNCER.
Estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo para el aparecimiento de ciertos tipos de cncer como el de mama en pacientes postmenopusicas, endometrio, el de colon, prstata y pncreas est aumentado en personas con hiperinsulinismo u obesidad cuando se los compara con controles (288). Una serie de pacientes demostr que la posibilidad de padecer cncer de colon en pacientes con hiperinsulinemia u obesidad fue de 1.41 a 2.43 ms veces que en relacin a controles (289,290), para el cncer de mama fue de 1.5 veces mayor, (con una probabilidad de p < 0.001 (290) en ambos casos). Igualmente la hipertrofia prosttica fue ms frecuente en pacientes con hiperinsulinismo. El mecanismo que relaciona estos hechos es el aumento de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) (288, 291). Este factor de crecimiento (antes llamado somatomedina) es sintetizado principalmente en el hgado y al pasar a la circulacin general aumenta la proliferacin celular, la mitosis e inhibe la apoptosis celular (292). Su produccin es estimulada por la hormona de crecimiento o la insulina (293). En casos de hiperinsulinismo, el IGF-1 aumenta su concentracin en sangre y se aumenta el riesgo de producir hipertrofia prosttica o cncer (294). De hecho, varios estudios han demostrado que los pacientes con hipertrofia prosttica tienen elevados sus valores de IGF-1 el cual promueve el crecimiento de las clulas prostticas. Adicionalmente el PSA (Prostate-Specific Antigen) est identificado como una proteasa de la protena que liga el IGF-1, de tal manera que su aumento se traduce en un aumento de IGF-1 libre y consecuentemente en
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hipertrofia prosttica (294, 295, 296). Como los niveles de IGF-1 aumentan en respuesta a la insulina, nos encontramos con la siguiente cadena de acontecimientos: hgado graso resistencia a la insulina hiperinsulinismo aumento de IGF-1 hipertrofia prosttica (393).
J) RIESGO DE ENFERMEDAD RENAL CRNICA EN PACIENTES CON NAFLD

La enfermedad renal crnica (ERC) se ha definido como una reduccin significativa en el filtrado glomerular renal (menor a 60 ml/min/1.73 m2) o evidencia de anormalidades estructurales (por biopsia) o funcionales del rin (proteinuria franca). Muchos investigadores han evaluado la prevalencia de la ERC en pacientes con NAFLD. En un estudio en 2.000 pacientes la ERC fue mayor en pacientes con NAFLD diagnosticado con ultrasonido que en personas sin NAFLD (15% vs 9%, p < 0.001), independientemente de otros factores (483). En otro estudio, en 1.361 pacientes con intolerancia a la glucosa a quienes se diagnostic NAFLD con ultrasonido, la incidencia de microalbuminuria fue del 19% en comparacin con pacientes que no presentaban NAFLD (6.3%) independientemente de otros factores. En otra serie de pacientes con NAFLD y enzimas hepticas elevadas (ALT mayor a 40UI/L), el filtrado glomerular fue menor que en pacientes con ALT menor a 40UI/L. En otro estudio clnico se report que el filtrado glomerular se redujo en relacin inversamente proporcional a la gravedad del NASH (desde 82 ml/min/1.73 m2 en estadio 1 de NASH hasta 60 ml/min/1.73m2 en estadio 3) independientemente del IMC, edad, circunferencia de la cintura y triglicridos (483).
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Por otro lado, algunos estudios prospectivos han demostrado que los pacientes con NAFLD sin dao renal tienen aumentado el riesgo de desarrollar enfermedad renal crnica en el futuro. En una serie de 1.760 pacientes diabticos que se siguieron por 6.5 aos y que no tenan ERC, se encontr que los pacientes que padecan de NAFLD valorado por ultrasonido desarrollaban ms frecuentemente enfermedad renal crnica(adjusted hazard ratio= 1.49) independientemente de la duracin de la diabetes y la hemoglobina glicosilada (484). En otro estudio en 8.329 hombres saludables sin diabetes y con funcin renal normal, en un seguimiento a 3.2 aos, los pacientes con NAFLD desarrollaron ms frecuentemente enfermedad crnica renal (riesgo relativo = 1.55) independientemente de otros factores como edad, triglicridos y HDL (485) La relacin entre NAFLD y enfermedad renal crnica no es entonces coincidencia. El mecanismo molecular que explica esta relacin es la siguiente. El hgado con esteatosis o esteatohepatitis produce TNF-, IL-6 y angiotensina II entre otras sustancias. La fuente de estas sustancias son los hepatocitos, las clulas Kupffer y las clulas estelares activadas. Esto conduce a la produccin de resistencia a la insulina y especialmente aumento de los niveles de angiotensina II circulante. La produccin de angiotensina II heptica se debe a que el parnquima de un hgado con NAFLD (al igual que el tejido adiposo hipertrofiado) tiene la capacidad de sintetizar todas las enzimas del sistema renina-angiotensina (renina, angiotensingeno y enzima conversora) por lo tanto, independientemente de otros factores, se produce angiotensina II. La insulina mantiene la integridad y funcionamiento de los podocitos (las clulas encargadas de evitar la filtracin de protenas en el glomrulo) y sus prolongaciones (pies) a nivel renal (486). La resistencia a la insulina produce disfuncin de
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los podocitos renales lo cual lleva a proteinuria (487). Igualmente la resistencia a la insulina o su consecuencia, la hiperglicemia, producen una disminucin del nmero de podocitos por aumento de su apoptosis (488, 489). Los podocitos son importantes para el funcionamiento del rin y su disminucin produce dao renal. Se entiende entonces el por qu la microalbuminuria es el primer sntoma de dao renal como resultado de resistencia a la insulina que a su vez es un factor de riesgo cardiovascular. Por otro lado, la hiperglicemia puede activar tambin el sistema renina-angiotensina en los podocitos, clulas renales y clulas mesangiales aumentando los niveles de angiotensina II intrarenalmente (490, 491) sumndose esto a la accin de la angiotensina II proveniente del hgado y el tejido adiposo. La angiotensina II aumenta la resistencia vascular renal, baja el flujo sanguneo y aumenta el depsito de matriz extracelular en el mesangio colaborando as en el dao renal (492). Ver figura # 24. Con la disfuncin de los podocitos se produce un exceso de proteinas que llegan al tbulo proximal lo que representa una sobrecarga que daa las clulas de los tbulos renales va goteo de enzimas lisosmicas al interior de estas clulas (los lisosomas al tratar de digerir el exceso de protenas, vierten sus enzimas proteolticas al citoplasma) (493, 500). Finalmente el depsito de matriz extracelular y el dao de los tbulos renales se manifiestan en una reduccin del filtrado glomerular y formacin de orina. De la fisiopatologa mencionada se entiende el por qu los sensibilizadores de la insulina o los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II mejoran o revierten la proteinuria o la microalbuminuria.
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AGLs NAFLD TNF- IL-6 1 AGLs
Obesidad Abdominal
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Ang II Activacin clulas renales RLs Hiperglicemia Resistencia Insulina Urea Creatinina
Presin intrarenal # podocitos Matriz mesangial

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Resistencia Insulina 1 pies de podocitos # podocitos Microalbuminuria 3 proteinuria

2
Glomeruloesclerosis
Filtrado glomerular Insuficiencia Renal

5
Sobrecarga de proteinas en clulas tubulares 4
Destruccin tubular 4
FIGURA 24.- La obesidad abdominal lleva a NAFLD. 1) El NAFLD aumenta la sntesis de TNF- y IL-6 lo cual lleva a resistencia a la insulina. La insulina es importante para el funcionamiento de los podocitos, 2) la resistencia a la insulina disminuye el nmero de los podocitos lo que provoca 3) microalbuminuria 4) a su vez la microalbuminuria es una sobrecarga para las clulas tubulares renales lo que produce su destruccin que lleva a 5) insuficiencia renal. Por otro lado, 6) el tejido adiposo abdominal y el hgado graso son fuentes de angiotensina II (Ang II) que produce 7) alteraciones a nivel renal llevando a 8) glomeruloesclerosis e insuficiencia renal. AGLs: cidos grasos libres. RLs: Radicales Libres
K) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CLCULOS BILIARES, HIPERURICEMIA Y CLCULOS RENALES. Recientes estudios han mostrado un vnculo entre NAFLD, NASH, resistencia a la insulina, la enfermedad de Alzheimer y neurodegeneracin (297). Probablemente se deba a que la resistencia a la insulina produce estrs oxidativo y aumento de ceramidas (secundario a un exceso de cidos grasos libres).
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Las ceramidas cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica y activan las vas de apoptosis en las neuronas. De esta forma, la resistencia cerebral a la insulina conjuntamente con el aumento de radicales libres y el trfico de ceramidas al SNC producen neurodegeneracin y colaboran en la gnesis de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con hgado graso (298). El NAFLD tambin est relacionado con la produccin de clculos biliares de colesterol (299) lo que se ha puesto en evidencia a travs de estudios epidemiolgicos. Uno de esos estudios demostr que an las personas no obesas y no diabticas, pero con resistencia a la insulina tenan un aumento del riesgo de desarrollar clculos biliares en un 50% (considerando el test HOMA sobre el percentil 75) (300). El mecanismo de produccin de clculos biliares parece que est relacionado con el aumento en sangre de cidos grasos libres que existe en la resistencia a la insulina, los cuales alcanzan el hgado y fomentan la produccin de colesterol (301) va activacin del SREBP. Otro factor que contribuye en esta patognesis es el factor de transcripcin LXR (Liver X Receptor). Este factor que en condiciones normales es activado por la insulina aumenta la sntesis de cidos biliares y baja la concentracin de colesterol. En casos de resistencia a la insulina se disminuye la sntesis de cidos biliares y se incrementa la concentracin de colesterol en la bilis producindose un ambiente litognico que lleva a la produccin de clculos biliares (403, 404). Finalmente, se ha observado una relacin directamente proporcional entre la gravedad de la esteatosis y los niveles del cido rico en plasma lo que sugiere un vnculo patolgico entre los dos, posiblemente a travs de la resistencia a la insulina (302). La hiperuricemia se considera por algunos autores como otro componente del sndrome metablico (303) y factor de riesgo cardiovascular, siendo su relacin tal que, mientras ms componentes del sndrome metablico se presenten, mayor sern los niveles plasmticos de cido rico (279). El mecanismo que explica esta asociacin es el siguiente:
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se conoce que la resistencia a la insulina o el hgado graso pueden producir hiperinsulinismo el cual a su vez causa aumento de la absorcin de sodio en el rin ya sea por accin directa sobre la protena transportadora de sodio o indirectamente por incremento del tono simptico y el sistema renina angiotensina (82). Como consecuencia del aumento de absorcin de sodio en el rin, se incrementa paralelamente la absorcin de cido rico por lo cual se puede encontrar hiperuricemia en pacientes con resistencia a la insulina o hgado graso. La hiperuricemia puede a su vez llevar a gota o clculos renales. Otro factor que predispone a los clculos renales es el pH de la orina. En pacientes con resistencia a la insulina se ha observado que se reduce la produccin de amonio en los tbulos renales. El amonio es un buffer que alcaliniza la orina, su disminucin acidifica la orina y se crea el ambiente adecuado para que se produzcan clculos mixtos de cido rico/oxalato (401). El pH urinario bajo se considera por algunos autores como una nueva caracterstica del sndrome metablico (402).
LA EVOLUCIN MORTAL: DE HGADO GRASO A ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y OTRAS COMPLICACIONES

La historia natural de un hgado graso que termina en enfermedad cardiovascular y muerte se desarrolla en varias etapas. Es una escalera de acontecimientos donde un hecho lleva a otro y as sucesivamente hasta que se produce un desenlace mortal para el paciente. No es coincidencia que el NAFLD sea considerado factor de riesgo cardiovascular. Todo comienza con la obesidad intraabdominal que desencadena resistencia heptica a la insulina la cual lleva a hgado graso, lo cual produce resistencia perifrica a la insulina.
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La resistencia perifrica a la insulina puede provocar hiperinsulinismo, estrs oxidativo y aumento de cidos grasos libres. El hiperinsulinismo lleva a sndrome de ovario poliqustico, hipertensin y obesidad. La obesidad puede llevar a dao renal o a hipertensin. La hipertensin puede ser origen de insuficiencia cardaca, infarto, hipertrofia ventricular, arrtmias cardacas El estrs oxidativo puede llevar a disfuncin endotelial la que a su vez puede llevar a hipertensin, enfermedades trombticas, insuficiencia vascular perifrica, aterosclerosis. La aterosclerosis puede llevar a su vez a enfermedad coronaria, insuficiencia vascular cerebral, ataques isqumicos cerebrales transitorios, infarto cerebral, etc. El aumento de cidos grasos libres puede causar lipoapoptosis en las clulas beta lo que termina en diabetes. La diabetes a su vez se complica con neuropata, retinopata (ceguera), nefropata (insuficiencia renal), microangiopata (insuficiencia arterial perifrica) y macroangiopata y esta ltima se puede complicar con infarto cardaco, mesentrico o cerebral. De esta manera dos acontecimientos que parecen no tener relacin 1) el NAFLD y 2) la enfermedad cardiovascular o la diabetes, estn totalmente relacionados a travs de un eslabn: la resistencia a la insulina. La figura # 25 resume el mecanismo fisiopatolgico de las principales complicaciones del NAFLD.
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Historia Natural del Hgado Graso

Falta de ejercicio Consumo de fructosa Envejecimiento NASH Cirrosis Cncer Insuficiencia Heptica Comida grasa
Alcohol Anticonceptivos Antidepresivos
Otros Factores: Hepatitis Diabetes AINES Hipotiroidismo Enfermedad Microalbuminuria Renal Crnica Resistencia a la Insulina Prediabetes Nefropata Hiperinsulinismo Dislipidemia Diabetes Retinopata Ovario Hipertensin Riesgo TGs Acidos Neuropata Ceguera poliqustico Enfermedad Clculos HDL Grasos Biliares Hiperalgesia cardaca Enfermedad Ceramidas Polineuropata Vascular Acido Diarrea IGF-1 Lipoapoptosis rico de clulas Impotencia (gota, (Insulin - like growth factor) Beta clculos Riesgo de Macroangiopata Microangiopata renales) Hipertrofia Prosttica Diabetes Infarto Amputacin Cncer de colon, Cardaco de miembros mama, prstata Aterosclerosis PCR PAI, Fibrinogeno, Agregacin plaquetaria Estado protombtico Trombosis Infarto cerebral, cardaco, renal, mesentrico Estado Procoagulante Trombosis venosa profunda Estrs oxidativo Disfuncin Endotelial Aterosclerosis Hipertensin Enfermedad Cardaca Enfermedad arterial perifrica
Isquemia Insuficiencia Hipertrofia
FIGURA 25.- El "largo camino" hacia una insuficiencia renal, ceguera, infarto cardaco o amputacin de un miembro puede comenzar en el Hgado Graso. El presente grfico resume la fisiopatologa de estas complicaciones.
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RESISTENCIA PARCIAL A LA INSULINA

Es importante aqu aclarar un hecho que puede parecer paradjico. Cmo es posible que un paciente resistente a la insulina en hgado, msculo o tejido adiposo tenga sensibilidad normal a la misma en el sistema nervioso central (391), endotelio o el rin?. Como se ha descrito en las secciones anteriores, ste es el mecanismo que explica la hipertensin o la hiperuricemia producida por el hiperinsulinismo (resistencia a la insulina en hgado pero sensibilidad normal a la misma en SNC y rin). La respuesta es sencilla, radica en que la insulina puede activar dos vas enzimticas paralelas. La una es a travs de sus protenas adaptadoras IRS-1, IRS-2 que controlan el metabolismo de los lpidos y glucosa (304, 305) y la otra a travs de otro tipo de protena adaptadora llamada Shc que a su vez activa un grupo de enzimas llamadas en conjunto MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) (399). Esta segunda va se mantiene activa en endotelio y otras clulas an cuando la va del IRS est bloqueada (242, 306) debido a que la fosforilacin atpica que bloquea el receptor de la insulina en la va de las IRSs solo bloquea parcialmente la va MAPK (307). Esto ltimo es el resultado de que el Shc tiene mayor afinidad por el receptor de la insulina que las IRSs y por tanto esta va se mantiene funcionando an cuando la otra se bloquee. Por este mecanismo se explica que en casos de resistencia a la insulina se baje la sntesis de ON pero se aumente la de endotelina en el endotelio. Otro mecanismo que explica la resistencia exclusiva a la insulina en unas clulas es la diferente actividad del IRS-1 o del IRS-2 y sus concentraciones relativas. Por ejemplo, IRS-2 est ms concentrado en el SNC y es ms fcil de activar por
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la insulina que el IRS-1. De tal forma que ante la presencia de hiperinsulinismo pueden coexistir la resistencia a la misma en el msculo (donde predomina el IRS-1) con la hiperactividad simptica en el SNC (245, 308, 309, 310). En el hgado tambin existe diferente actividad de cada una de estas vas. Por ejemplo, en caso de una resistencia a la insulina, la va inhibidora de la gluconeognesis est bloqueada, pero la va productora de la lipognesis de novo se conserva intacta, lo que en casos de hiperinsulinismo se traduce en la formacin de hgado graso acompaada de hiperglicemia en ayuno. La resistencia parcial a la insulina se explica en este caso porque el factor de transcripcin que inhibe la gluconeognesis (FOXO1) es regulado solo por el IRS-2 el cual es menos afn a las seales que manda la insulina. Por el contrario el SREBP, el factor de transcripcin que aumenta la sntesis de lpidos es regulado por el IRS1 y el IRS2. En casos de resistencia a la insulina la va del FOXO1 disminuye de actividad pero la del SREBP se conserva y se activa la va de la lipognesis (400). El resultado: por un lado, aumento de produccin de glucosa por el hgado y por otro, aumento del depsito de grasas e hgado graso (311). Esto explica la siguiente paradoja: en condiciones normales la insulina aumenta la lipognesis de novo, y frena la produccin de glucosa por el hgado, sin embargo en caso de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo (en donde se esperara una baja en la lipognesis de novo) se aumenta ms todava la lipognesis de novo y se pierde el papel frenador sobre la glucosa. La explicacin radica en que an en casos de resistencia a la insulina la va del SREBP an responde a las seales de la misma (400).
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CONCLUSIONES
Las complicaciones extra-hepticas del hgado son ms frecuentes que las hepticas. La resistencia perifrica a la insulina valorada por el test HOMA es producida por el NAFLD y origina el sndrome metablico. El NAFLD puede llevar a hiperinsulinismo o hipoinsulinismo. El hiperinsulinismo es causante de algunas complicaciones como: obesidad, hipertensin, sndrome de ovario poliqustico. Las complicaciones ms frecuentes de NAFLD son los problemas cardiovasculares. La microalbuminuria es un predictor de enfermedad y muerte cardiovascular.
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CAPTULO 9
HGADO GRASO EN PEDIATRA
Existe la creencia de que el hgado graso es una enfermedad de los adultos y que es muy rara encontrarla en nios. Posiblemente esta percepcin se haya originado porque antes se consideraba que el hgado graso y la cirrosis se deban en su mayor parte al consumo de alcohol. Sin embargo, ahora se ha demostrado que el alcohol no es la causa principal del hgado graso y ms bien se ha creado desde hace algunos aos atrs la categora de hgado graso NO alcohlico observndose de que el mismo no es exclusivo de los adultos. Efectivamente, el hgado graso no alcohlico tiene una prevalencia alta en nios. Se ha reportado que entre el 3 al 10% de la poblacin peditrica tienen NAFLD (40), alcanzando una prevalencia del 65-70% en nios que tienen sobrepeso (97). En este ltimo grupo la prevalencia del NASH puede ser del 20% y del sndrome metablico el 24% (97). En Ecuador se ha informado que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es del 20-30% (98). Extrapolando el riesgo de padecer hgado graso que tienen los nios con sobrepeso, se deduce que en el Ecuador existira una incidencia del 14% de nios con NAFLD. La edad tambin es importante en la prevalencia de la enfermedad, as, se reporta una prevalencia del 0.7% en nios menores de 2 aos, pero sube hasta el 17% en pacientes de 15 a 19 aos (99). Se considera obesidad infantil, si un nio tiene un peso sobre el percentil 95 en las curvas antropomtricas de peso tomando en cuenta la edad y el sexo y se define como sobrepeso si est entre los percentiles 90 a 95 (100). Sin embargo, debido a las variaciones de este valor dependiendo del grupo tnico,
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ahora se recomienda una medida ms exacta para diagnosticar sobrepeso que se basa en el IMC (ndice de masa corporal), el cual nos ayuda a identificar pacientes con hgado graso o con peligro de adquirirlo. El IMC toma en cuenta el peso con relacin a la estatura y es una medida que en estudios epidemiolgicos ha demostrado estar ms estrechamente relacionado como factor de riesgo cardiovascular que el simple peso corporal. Es necesario aclarar que los valores lmite del IMC para diagnosticar sobrepeso u obesidad no son los mismos en nios que en adultos. Por ejemplo, un IMC de 18 en nios de 6 aos ya es indicativo de obesidad mientras que en un adulto (sobre los 18 aos) es indicativo de peso bajo. Para poder diagnosticar obesidad segn el IMC utilizamos tablas especiales que relacionan el IMC con la edad y el sexo. Un IMC sobre el percentil 85 en estas tablas, segn la OMS, es indicativo de sobrepeso. Un IMC sobre el percentil 95 es obesidad. Estas tablas se muestran en el apndice uno al final de este libro. Tomando en consideracin que un nio con sobrepeso tiene el 70% de posibilidades de padecer NAFLD (40), el uso de estas tablas es muy til en la identificacin de nios con posible NAFLD. En otras palabras, si un nio tiene un IMC en el percentil 88 tiene un 70% de posibilidades de padecer hgado graso. El hgado graso en pediatra tambin se asocia con resistencia a la insulina y sndrome metablico. De hecho, en nios obesos un 36% tienen sndrome metablico y 39% resistencia a la insulina (101). En otra serie de pacientes se encontr que nios obesos con NASH tenan un 96% de prevalencia de resistencia a la insulina (102). En otra serie de pacientes peditricos (entre 3 a 18 aos) en quienes se confirm la existencia de NAFLD por biopsia se encontr que el 66% tenan sndrome metablico, el 63% tenan aumento de triglicridos, el 45% tenan bajas las HDL, el 40% tenan hipertensin, el 10% intolerancia a la
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glucosa y el 92% tenan algn grado de sobrepeso (103). Estos datos nos muestran cmo el hgado graso tiene fuerte asociacin con problemas cardiovasculares y sobrepeso. El peligro del hgado graso en pediatra son las complicaciones futuras. Si tomamos en consideracin que, dependiendo del tiempo del padecimiento, el hgado graso se complica en un 100% ya sea con diabetes o con algn componente del sndrome metablico, y a su vez, estas entidades provocan enfermedad cardiovascular como infarto cerebral, cardaco o insuficiencia circulatoria perifrica, podemos concluir que si un nio padece de hgado graso a los 10 aos, a los 20, 30 40 aos de edad ya habr desarrollado, prediabetes, diabetes o enfermedad cardiovascular y su expectativa y calidad de vida habrn disminuido ostensiblemente. En un estudio prospectivo en donde se hizo un seguimiento promedio de 4.6 aos a 420 pacientes con NAFLD se encontr que el 22% desarroll diabetes mellitus, el 23% dislipidemia, el 22% hipertensin y el 25% sndrome metablico (104) con un patrn en que, mientras ms tiempo se padeca NAFLD ms posibilidades de desarrollar las complicaciones se presentaba. Es importante mencionar que mientras ms alteradas estn las pruebas de laboratorio o gabinete que valoran ya sea el NAFLD o los componentes del sndrome metablico; o mientras ms componentes de este sndrome se presenten en un paciente, ms probabilidades tendr el mismo de desarrollar NASH, fibrosis o cirrosis (103). Asimismo, los pacientes con cirrosis tienen alto riesgo de morir de esta causa (30% en 6.8 aos) o desarrollar hepatocarcinoma (10% de pacientes) (104,105). En otro estudio en 66 nios con NAFLD a los que se les sigui por 20 aos el 3% hizo cirrosis y a pesar de que recibieron trasplante heptico volvieron a padecer NAFLD y cirrosis demostrando que lo que falla es el entorno del hgado y no el hgado mismo (106). De
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hecho el 70% de pacientes con trasplante de hgado por NAFLD recaen de la misma patologa a los 18 meses (413). Dado este obscuro futuro de un nio con hgado graso, es entonces deseable comenzar un tratamiento del mismo. La primera opcin teraputica del NAFLD en pediatra es el ejercicio y la dieta (107). Uno de los principales inconvenientes de este enfoque es su alta tasa de abandono. En un estudio en 1.388 nios se encontr un abandono a la dieta en el 90% de casos a los dos aos de comenzado el tratamiento lo que nos habla sobre la poca eficacia a largo plazo de este enfoque teraputico (108). Iguales porcentajes de abandono se obtienen con el ejercicio. Por esta razn, de no funcionar estas medidas se debe considerar el uso de otras opciones farmacolgicas como antioxidantes (109), la asociacin silimarina + coenzima Q10, metformina o las tiazolidinedionas (107). Sin embargo, con estos dos ltimos tratamientos hay que tener en cuenta los posibles efectos colaterales que producen a futuro. En pediatra, se aconseja que no se espere a que aparezca el hgado graso sino que se lo prevenga dada sus repercusiones futuras (107). Lgicamente no todos los nios califican para un tratamiento preventivo, por lo tanto es necesario identificar la poblacin en riesgo. Si un nio tiene sobrepeso (segn el IMC), triglicridos elevados, intolerancia a la glucosa en ayuno, hiperinsulinemia o test HOMA-IR elevado, debe iniciarse una terapia preventiva con dieta y ejercicio a lo que se puede sumar antioxidantes como vitamina E, vitamina C o coenzima Q10 (110). Es de importancia mencionar que se ha demostrado que los pacientes con NAFLD pueden tener bajos sus niveles de antioxidantes como la coenzima Q10 en sangre y que en pediatra no es raro que los niveles de coenzima Q10 estn disminuidos, por lo tanto, es recomendable suministrar coenzima Q10 en pacientes
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peditricos con NAFLD (111). Por otro lado, de sospecharse NASH o fibrosis heptica, se ha observado que la asociacin de antioxidantes y silimarina es una buena opcin. No hay que ignorar que se debe tratar simultneamente los otros componentes del sndrome metablico y optimizar las terapias, por ejemplo, si la intolerancia a la glucosa est presente se debe considerar el uso de metformina (112), si por el contrario la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo estn presentes se puede utilizar la asociacin de silimarina + coenzima Q10 (Kufer Q Forte) (ver el captulo de tratamiento de hgado graso ms adelante). No se puede dejar de mencionar que una de las complicaciones del NAFLD, el sndrome metablico, tiene una prevalencia alta en pediatra reportndose porcentajes que varan desde el 3.5% en Asia, hasta el 20% en Amrica Latina en la poblacin peditrica en general (113, 114) y elevndose hasta un 40% en nios o adolescentes obesos (113). En un estudio en donde se hizo el seguimiento a nios que tenan un solo componente del sndrome metablico se encontr que el 26% de ellos desarrollaban ms de tres componentes del mencionado sndrome en 25 aos (115). Con una edad promedio de inicio de NAFLD o resistencia a la insulina a los 12 aos, a los 37 aos los pacientes ya padecan diabetes, hipertensin y enfermedad cardiovascular. Este estudio demuestra, as, el riesgo de no tratar en pacientes peditricos la resistencia a la insulina y el NAFLD. Un nio con hgado graso no tratado es un futuro adulto hipertenso, diabtico o infartado prematuramente. Los criterios diagnsticos de sndrome metablico en pediatra segn la OMS se describen en la TABLA # 16 (113, 116).
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TABLA # 16. Criterios para diagnstico de sndrome metablico en nios segn la OMC.
El sndrome metablico se define si 3 o ms de estas condiciones estn presentes IMC > percentil 95 Homeostasis anormal de glucosa: HOMA-IR > 2.5; o intolerancia a la glucosa en ayuno 100-125 mg/100 m; o glicemia a las 2 horas en la curva de tolerancia a la glucosa de 140-199 mg/100 ml Presin arterial elevada: > percentil 95 (ver tabla en apndice 4 al final del libro) Elevacin de triglicridos: > 105 mg/100 ml en pacientes menores a 10 aos; y > 136 mg/100 ml en mayores de 10 aos Disminucin de HDL: < 35 mg/100 ml
HIPERINSULINISMO, OBESIDAD Y NAFLD EN NIOS

Se ha observado que la asociacin sobrepeso, obesidad, hiperinsulinismo y NAFLD es comn en nios y adultos en general (435, 439). Es muy probable que el sobrepeso inicial en los nios y adolescentes (por una mala dieta o hipoactividad fsica) desencadene primero una resistencia a la insulina, la cual puede provocar hiperinsulinismo compensatorio. Este hiperinsulinismo al principio solo se manifiesta en ayunas y es un predictor de futuro sobrepeso (440). Al cronificarse contribuye al desarrollo de obesidad (hiperinsulinismo + obesidad) la cual es de difcil tratamiento y es resistente an a la dieta y al ejercicio produciendo fcilmente el fenmeno de rebote (el paciente sube de peso inmediatamente despus de perderlo) e identifica al paciente que tiene fcil tendencia a aumentar de peso. El hiperinsulinismo se acompaa generalmente de hiperleptinemia y resistencia a la insulina. Esto sucede porque el hiperinsulinismo es un inductor de una protena llamada SOCS-3
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(Supresor of Cytokine Signaling) la cual es un inhibidor de la va de transduccin de la leptina (441). Como consecuencia, al aumentar la insulina en sangre, se produce resistencia a la leptina lo que trae varias consecuencias: 1) se produce una hiperleptinemia compensatoria que agrava la resistencia a la leptina lo que desregula el centro de la saciedad en el hipotlamo y el paciente aumenta su apetito y 2) la resistencia a la leptina disminuye la termognesis provocndose obesidad o la tendencia al sobrepeso. Finalmente, la hiperleptinemia acompaada de hiperinsulinismo profundiza la obesidad en nios, lo cual llevar a NAFLD (435). El tratamiento ptimo de un nio con sobrepeso e hiperinsulinismo es: dieta + ejercicio y un tratamiento encaminado a cortar el crculo vicioso que comienza con resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo lo cual se consigue usando sensibilizadores de la insulina como la silimarina o metformina. No hay que olvidar que la resistencia a la insulina se acompaa de estrs oxidativo por lo que se debe utilizar antioxidantes para evitar el mismo. En casos de hiperinsulinismo algunos medicamentos usados para reducirlos son: el diazxido, octreotide (435).
EL AUMENTO DE PREVALENCIA DE OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y NAFLD EN PEDIATRA

En comparacin con las dcadas del 60 y 70, en la ltima dcada el porcentaje de nios con obesidad se ha triplicado. Por ejemplo, entre 1963 a 1965 la prevalencia de obesidad era del 4.2% en nios de 6 a 11 aos, pero de 1999 al 2000 la prevalencia fue del 15.8% (458). Este aumento no se esperaba y rebas cualquier
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prediccin por lo que cumple la definicin de epidemia (un aumento de ocurrencia de nuevos casos que excede a lo que se esperaba en un perodo de tiempo determinado). El aumento de prevalencia y severidad de la obesidad ha ocurrido demasiado rpido para atribuirlo solamente a la gentica (la prevalencia de la obesidad en adultos subi un 57% entre 1991 a 1999 y hoy el 60% de personas tienen sobrepeso (463). Modelos de tendencias sobre la distribucin del Indice de Masa Corporal desde 1960 hasta el 2000 sugiere que toda la curva se ha movido, no solamente los extremos. Por lo tanto, factores ambientales deben estar implicados y cualquier cosa que est ocurriendo est afectando a todos y ahora. Estudios epidemiolgicos han demostrado que entre 1977 y 1996 el porcentaje de individuos que consuman gaseosas (fructosa) subi del 61 al 76% y la frecuencia de consumo se increment de 1.96 porciones al da a 2.39, doblando el total de caloras de gaseosas de 70 kcal a 189 kcal por da. Las gaseosas son la segunda fuente de carbohidratos en personas de 2-18 aos despus del pan (458). Las gaseosas han incrementado el riesgo de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y NAFLD en nios. Por ejemplo, la prevalencia de diabetes tipo 2 entre 1980 y el 2002, ha tenido un aumento de diez veces en nios (458) mientras que la prevalencia de NAFLD ha aumentado hasta el 10% (40). En trminos generales, en la poblacin peditrica la prevalencia de NAFLD en nios se ha duplicado en la ltima dcada (464) Cul es la causa de este incremento? Es muy probable que exceso de consumo calrico sea el causante de la alta prevalencia tanto de obesidad como de hgado graso y es posible que la ingesta de fructosa (ver recuadro # 1) en la forma de jarabe de maz (corn syrup) tenga mucha influencia
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en este fenmeno, mucho ms si la fructosa es un carbohidrato que aumenta per se la lipognesis heptica de novo y produce directamente NAFLD sin necesidad de que primero se produzca resistencia a la insulina. La fructosa destaca como alimento calrico. En 1900 se consuma 15 gr al da, alrededor de 1994, se consuma 55 gr/ da y actualmente se cree que los adolescentes consumen 73 gr/ da de fructosa y la poblacin general 88 gr/da (420). Muchos investigadores han implicado a la fructosa en el surgimiento de la epidemia de obesidad, diabetes tipo 2 (420) y an NAFLD. La mayora de estudios dirigidos en investigar esta hiptesis se han basado en el consumo de gaseosas debido a que las mismas contienen fructosa (en forma de jarabe de maz). En uno de estos estudios se observ que en la poblacin peditrica el riesgo de desarrollar obesidad y por lo tanto sndrome metablico o NAFLD aumenta en un 60% por cada porcin adicional de gaseosas al da (462). La produccin de NAFLD por exceso calrico deriva luego en el resto de complicaciones que se observa ligado a este cuadro: resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, obesidad y los componentes del sndrome metablico. Por lo anotado se sugiere que el mdico recomiende fuertemente que se evite el consumo de gaseosas, snacks, cereales, frutas enlatadas y otros alimentos que contengan jarabe de maz o saborizantes o colorantes artificiales. Las opciones para el tratamiento del NAFLD, la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo se tratan en el captulo # 10.
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GLOMERULOPATIA RELACIONADA CON LA OBESIDAD E HIPERINSULINISMO

Es importante mencionar que el hiperinsulinismo, que es una de las manifestaciones de la resistencia a la insulina, consecuencia directa a su vez del NAFLD, puede ser causa de una enfermedad renal conocida como glomerulopata relacionada a la obesidad que puede evolucionar a insuficiencia renal (469). Esta enfermedad se desarrolla silenciosamente siendo su primer signo una microalbuminuria (30 a 300 mg/24 horas) que posteriormente puede complicarse con disminucin de la filtracin glomerular y luego manifiesta proteinuria. Estudios epidemiolggicos han reportado que los individuos obesos tienen 45% de aumento del riesgo de padecer proteinuria. Por lo tanto en pacientes peditricos con sobrepeso, NAFLD y otros componentes del sndrome metablico es importante valorar la microalbuminuria en orina porque puede asociarse con enfermedad renal terminal o enfermedad renal crnica en el futuro (482). En estudios de seguimiento a largo plazo se ha visto que los nios con sobrepeso tienen ms riesgo de tener enfermedad renal terminal en edad adulta que los no obesos, siendo mayor el riesgo mientras menor edad tenga el nio al iniciar su sobrepeso (482). En un estudio de seguimiento por 21 aos a personas con IMC de 25 a 30 se report que stos tenan 1.7 veces ms riesgo (RR -relative risk-) de padecer enfermedad renal terminal, mientras que si tenan un IMC de 30 a 35 el riesgo aumentaba a 3.5 y si el IMC era mayor a 40 el RR aumentaba a 7 (482). La reduccin del peso, as como la correccin de la resistencia a la insulina o hiperinsulinismo revierten el dao renal de la glomerulopata relacionada a la obesidad (469) y evitan que pueda terminar en enfermedad renal terminal a corta edad para el paciente.
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CONCLUSIONES
El NAFLD en pediatra no es raro y representa una incidencia de hasta el 10%. El mejor parmetro para medir sobrepeso y obesidad en nios es el Indice de Masa Corporal. El 70% de nios con obesidad tiene NAFLD. Un nio con NAFLD es un futuro diabtico o hipertenso o enfermo coronario. El consumo de fructosa (gaseosas) es una causa importante de NAFLD. El hiperinsulinismo puede ser causa de obesidad o glomerulopata.
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CAPTULO 10
TRATAMIENTO DE HGADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS
La estrategia para tratar el hgado graso se fundamenta en su fisiopatologa y existen varias alternativas que pueden emplearse dependiendo de la fase del NAFLD y sus sntomas acompaantes. Varan desde el simple ejercicio fsico hasta el trasplante de hgado. Las posibilidades teraputicas para el NAFLD se describen en la TABLA # 17.
TABLA # 17. Principales tratamientos para el NAFLD (22, 312, 313)
Dieta, cambio de hbitos (baja de ingesta de fructosa) ejercicio Antioxidantes: no enzimticos como: vitaminas E, C, betacarotenos, coenzima Q10, asthaxantin, s-adenosil metionina, betaina, inductores de enzimas antioxidantes como el sulforafano Citoprotectores: UDCA (cido ursodeoxiclico) un derivado de los cidos biliares. Se ha propuesto que reduce la apoptosis de hepatocitos. Frmacos o medidas que aumentan la beta oxidacin: ejercicio, resveratrol Frmacos con efectos anti-TNF-: curcumin (314) Frmacos o medidas que reducen la lipognesis de novo: silimarina Anorexigenos Hipolipemiantes Disminucin del tejido adiposo intraabdominal: frmacos con actividad adrenrgica o bloqueadores de la fosfodiesterasa (cafena). Sensibilizadores insulina: Metformina, tiazolidinedionas, silimarina, resveratrol Tratamiento del sobrecrecimiento intestinal (probiticos) Trasplante de hgado Tratamiento de la fibrosis: curcumin, antagonistas de la angiotensina Frmacos que disminuyen la concentracin de RBP-4: fenretinide (91) Ciruga: omentectoma, trasplante, baritrica.
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Los tratamientos enumerados en esta tabla se pueden agrupar por conveniencia segn la fase del desarrollo del NAFLD en tres categoras como lo describiremos a continuacin.
1) TRATAMIENTOS PARA EVITAR LA PRIMERA FASE DE NAFLD (ESTEATOSIS SIMPLE): LA ACUMULACION DE GRASAS EN EL CITOPLASMA CELULAR
La primera medida es evitar la obesidad intraabdominal y el exceso de cidos grasos lo que se consigue a base de dieta y ejercicio. De hecho se ha comprobado que ambos reducen la esteatosis y la resistencia a la insulina. El objetivo de la dieta y el ejercicio es la reduccin del peso en un 5 al 10% del valor inicial, pues se han reportado varios estudios que esta medida disminuye la esteatosis valorada por histologa (315). Sin embargo, es ms importante reducir el tejido adiposo intraabdominal que perder peso corporal como lo demostraron algunos estudios en donde el ejercicio aerbico (por ejemplo, ciclismo) redujo la esteatosis, al disminuir el contenido de tejido adiposo abdominal sin necesidad de reducir el peso (316, 317). Con el propsito de reducir el peso muchos mdicos se apoyan en medicinas reductoras del mismo como los anorexgenos, alimentos con fibra o laxantes los cuales no son muy recomendados porque no tratan sntomas ms profundos como la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo que estn en el centro del problema del hgado graso. Algunas dietas se han popularizado ms que otras y en especial la dieta baja en carbohidratos (menor al 40% del
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contenido calrico en carbohidratos o 30 gr por da) ha recibido mucha atencin pues se ha demostrado que reduce los niveles elevados de ALT (455). Algunas otras alternativas de manejo diettico en NAFLD se resumen en la TABLA # 18.
Restriccin de la ingesta calrica a < 30 kcal/kg/da, y/o Restriccin del contenido total de grasa a < 30% de la ingesta calrica, con <10% de la ingesta calrica como grasas saturadas: de hecho la ingesta de grasas poliinsaturadas a largo plazo (n-3 PUFA, 1 gr/da x 12 meses) reduce el NFLDA valorado por el ultrasonido (318).
TABLA # 18. Alternativas para el manejo diettico en NAFLD
El inconveniente de este enfoque radica en que apenas el 25% de personas cumplen los objetivos de la dieta y ejercicio a un ao (319) y sobre los 3 aos el porcentaje de cumplimiento es menor al 5%. Con tazas tan altas de abandono y por lo tanto de fracaso teraputico hay que cuestionar el verdadero papel de la dieta y el ejercicio y es necesario entonces que el paciente tenga una alternativa teraputica. Adicionalmente, la dieta tiene un comportamiento de prdida/reganancia de peso que sigue una curva en U lo que nos habla que a largo plazo la dieta no solo no es muy eficaz como terapia sino que se enfrenta al conocido efecto de rebote. (320). En una serie de pacientes se observ que a 2 aos, sin importar si el paciente realizaba dieta o ejercicio el peso que se perdi en los primeros 12 meses se volva a recuperar en la mayora de casos. Otro problema con la reduccin de peso por dieta es que la prdida de peso no solo se hace a expensas del tejido adiposo sino que del 15 al 25% de esta reduccin se debe a prdida de tejido no adiposo principalmente muscular, el cual es un tejido importante en la quema de caloras por el cuerpo (449). Una baja de msculo hace que las caloras de la dieta que el paciente consuma no se metabolicen y se depositen como grasa. Esto provoca que el paciente tenga una tendencia volver a subir de peso.
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El segundo enfoque es impedir la lipognesis de novo y la sntesis de triglicridos provocada por la resistencia a la insulina. Para ello se puede inhibir la IKK, la enzima que produce resistencia a la insulina. Algunas sustancias actan como inhibidores de la IKK como la silimarina o el resveratrol (321). El tercer enfoque es movilizar las grasas del hgado. Al momento no se tiene una alternativa eficaz en ese sentido. A la colina (un lpido) se le han atribuido cualidades movilizadoras de la grasa puesto que es un componente de las VLDL (322), sin embargo, no se ha demostrado utilidad prctica ya que lo que est alterado en el NAFLD es el aumento de la lipognesis de novo y no un defecto en la movilizacin de lpidos. De hecho, el hgado graso per se ya se caracteriza por un aumento de secrecin de las VLDL. La nica utilidad demostrada para la colina es en enfermedades genticas en donde existe dficit en la sntesis de colina, en cuyo caso el hgado no puede sintetizar VLDL y se acumula de triglicridos. La administracin de colina en este caso suple este dficit. Un cuarto enfoque es mejorar la respuesta a la insulina y/o aumentar la oxidacin de los cidos grasos. Mejorando la respuesta a la insulina se corrige la sobrecarga de cidos grasos que llegan al hgado debido al aumento de liplisis. Para ello se cuenta con la metformina (323, 324), y el resveratrol, los cuales se ha visto activan una enzima llamada AMPK (AMP Dependent Kinasa) que aumenta la oxidacin de cidos grasos y por tanto la sensibilidad a la insulina. Otros medicamentos sensibilizadores de insulina son las tiazolidinedionas, aunque han existido reportes que la pioglitazona no fue mejor que el placebo en el tratamiento del NAFLD (325). Finalmente existen enfoques miscelneos con el uso de agentes reductores de lpidos como el gemfibrosil o las estatinas. Un novedoso enfoque es la eliminacin del entorno que
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lleva a la esteatosis y se refiere a la reduccin del tejido adiposo intraabdominal. Con relacin a este ltimo punto hay que mencionar que la liplisis, el almacenamiento de TGs y por tanto el tamao de los adipocitos no solo se regula a travs de la insulina sino tambin a travs de los receptores adrenrgicos va aumento de AMPc y activacin de la protein kinasa A. Lo interesante es que el tejido adiposo visceral es ms sensible a la liplisis que el tejido perifrico y por tanto ante estmulos que aumentan el tono adrenrgico como el ayuno o inhibidores de la fosfodiesterasa se disminuye la grasa intraabdominal en mayor proporcin que la perifrica (85, 326). El aumento de liplisis en los adipocitos intraabdominales mejorara entonces el hgado graso al reducir el tejido adiposo intraabdominal lo que evitara el entorno que desencadena esteatosis. De hecho, se han reportado experimentos en donde la ablacin de tejido adiposo intraabdominal elimina la resistencia heptica a la insulina (326). No es de sorprenderse entonces que una alternativa para el hgado graso podra ser el aumento de la actividad adrenrgica con medicamentos como la efedrina o el aumento de las concentraciones del AMPc va inhibicin de la fosfodiesterasa con frmacos como la cafena, teofilina, epigalocatequin, etc. Estudios en este sentido se estn llevando a cabo.
REFLEXIONES SOBRE LA DIETA

Muchos estudios han demostrado que a los 3, 4 o 5 aos los pacientes que redujeron su sobrepeso a base de dieta vuelven a recobrar su exceso de peso (330) por qu ocurre as? Y si esto sucede qu valor tiene la dieta en el tratamiento del hgado graso?. De qu sirve la dieta si el aumento de peso y por tanto el riesgo de NAFLD, hipertensin, diabetes y otras enfermedades vuelve a aparecer?
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La dieta y el ejercicio, muy recomendados por los mdicos, es una utopa puesto que ms del 90% de pacientes los abandonan como tratamiento a los dos aos de comenzados, siendo este porcentaje an mayor en pacientes peditricos. Parafraseando de otra manera, estos datos nos indican que a los dos aos, el fracaso teraputico de la dieta y ejercicio es del 90%. Por otro lado, las personas que gustan del ejercicio o mantienen alimentacin sana son las personas que precisamente no desarrollan hgado graso y por lo tanto no necesitan tratamiento alguno. La dieta y el ejercicio, si bien es cierto son el tratamiento ideal, en la prctica son inalcanzables para la mayora de personas pues a largo plazo casi hay una desercin del 100% a este enfoque teraputico. La dieta y el ejercicio siempre y cuando se cumplan a cabalidad disminuyen la esteatosis en el NAFLD porque mejoran la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una alternativa a la dieta y el ejercicio son los sensibilizadores de la insulina, que si bien es cierto no reemplazan la dieta y ejercicio, sin embargo se constituyen en una excelente opcin en el tratamiento del NAFLD a largo plazo y con poco porcentaje de abandono. Por otro lado la dieta se enfrenta al problema del rebote (el paciente sube ms de peso que lo que baj). Es muy probable que el paciente con sobrepeso a pesar de que haga dieta recobre el peso porque es resistente a la leptina o presenta hiperinsulinismo. De hecho la mayora de personas obesas tienen hiperleptinemia, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. Se ha observado que el exceso de IL-6, que produce resistencia a la insulina, tambin origina resistencia a la leptina. La fuente de este factor es el tejido adiposo hipertrofiado y con inflamacin crnica intraabdominal (85). Lo que significa que es difcil que un paciente mantenga su peso bajo si no corrige la inflamacin crnica del tejido adiposo y si no se baja la resistencia a la leptina, ya que solo en este caso se evitara la obesidad de rebote.
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Una de las causas por las que el sobrepeso y el NAFLD pueden ser refractarios al tratamiento con la dieta es el hiperinsulinismo. En este caso la insulina promueve el aumento de peso porque tiene efectos orexgenos en SNC y aumenta el depsito de grasa en adipocitos (327). Por lo tanto, en casos de hiperinsulinismo tampoco la dieta es muy til si no se corrige la causa de fondo. Igualmente se ha observado que el hiperinsulinismo provoca hiperleptinemia secundaria y que esta ltima conduce a resistencia a la leptina. Por lo tanto, la reduccin del hiperinsulinismo con medicamentos como la silimarina o metformina pueden en teora corregir la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina y evitar el fenmeno de rebote. En resumen, la dieta no es suficiente en un paciente con sobrepeso o NAFLD, se necesita una alternativa y los sensibilizadores de la insulina como metformina, resveratrol, silimarina cumplen su papel y mejoran los resultados de una dieta o por s solos reducen de peso.
2) TRATAMIENTOS PARA EVITAR LA SEGUNDA FASE DEL NAFLD (ESTEATOHEPATIS SIN FIBROSIS): EL ESTRS OXIDATIVO
La segunda fase o agresin al hgado se debe al exceso de generacin de radicales libres. Para tratar esta fase se cuenta con los barredores de radicales libres. Algunos estudios clnicos han demostrado que se mejoran los parmetros histolgicos y enzimticos del hgado con un tratamiento antioxidante (325, 329, 330). En uno de estos estudios en 240 pacientes los antioxidantes fueron superiores a la pioglitazona en mejorar los patrones de esteatohepatitis valorados por biopsia (43% vs 34%) (325). En
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otro estudio los antioxidantes mejoraron la puntuacin de la escala de fibrosis segn la biopsia en uno o dos puntos en el 48% de casos (329). Los antioxidantes pueden ser molculas simples o enzimas antioxidantes. Entre las molculas simples tenemos la vitamina E, el betacaroteno, la vitamina C, el glutatin. Sin embargo estos compuestos, dependiendo del grado de estrs oxidativo, pueden llegar a comportarse como oxidantes (llamados pro-oxidantes) en vez de antioxidantes, lo cual hace que su uso sea mas bien deletreo antes que beneficioso. Otro inconveniente del uso de los mismos es que cuando se oxidan no se vuelven a regenerar y permanecen es estado inactivado u oxidado hasta que son eliminados por la orina. Sin embargo existen dos antioxidantes especiales: i. La coenzima Q10, la cual tiene las siguientes caractersticas a) evita la formacin de RLs (este es un paso superior a los antioxidantes convencionales b) se autoregenera y c) regenera otros antioxidantes como la vitamina E oxidada (265, 331, 332, 333). Todas estas cualidades hacen de la Coenzima Q10 el antioxidante con mayor rango de accin en comparacin a todas las sustancias mencionadas anteriormente. ii. El astaxanthin, el cual es un antioxidante que siendo ms potente que la vitamina E tiene la propiedad adicional de nunca convertirse en pro-oxidante. Para poder entender cmo la coenzima Q10 evita la generacin de radicales libres, cuyo principal representante es el superxido es necesario describir brevemente cmo se produce el mismo en las mitocondrias: Las clulas, an en condiciones normales, son fuente permanente de superxido como resultado de la degradacin,
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en el interior de las mitocondrias, de la glucosa o los cidos grasos. Durante este proceso se genera un flujo de electrones que son transportados a travs varias protenas (especialmente los citocromos) agrupadas en estructuras llamadas complejos (complejo I, complejo II, etc) y que estn localizadas en la membrana interna de las mitocondrias. Estas protenas funcionan como alambres conductores de electrones. En este proceso interviene tambin la coenzima Q10 como la nica molcula que no es protena y que funciona como transportadora de electrones. La importancia de este flujo de electrones es que participa en el mecanismo energtico que produce ATP. Un exceso de oferta de electrones (por exceso de AGs, por ejemplo), satura y bloquea la accin transportadora de la coenzima Q10 y los citocromos y como resultado los electrones gotean y se unen al oxgeno (proveniente de la circulacin) produciendo el radical superxido (un oxgeno con un electrn de ms). Si este proceso se exacerba . se produce un exceso de O 2 y por tanto estrs oxidativo celular. . Si la clula no controla este proceso, el O 2 pasa al espacio intercelular y luego al plasma y se produce estrs oxidativo sistmico. La administracin de la coenzima Q10 evita este goteo de electrones hacia el oxgeno y por tanto disminuye el estrs oxidativo. El mecanismo por el cual la coenzima Q10 reduce el goteo de electrones y por tanto mejora la produccin de ATP se resume en la figura # 26 Una de las consecuencias del estrs oxidativo sistmico es la oxidacin de las LDL las cuales son capturadas por receptores localizados en el endotelio de las arterias comenzando el proceso aterosclertico (334). Se puede intuir entonces que la administracin de un antioxidante desacelerar este mecanismo y se entiende el por qu la coenzima Q10 es til en bloquear el proceso aterosclertico Actualmente se estn empleando sustancias que activan
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Produccin de RLs en Mitocondria y Accin de CoQ en evitar su Produccin

Transporte de electrones 2 e-ee-eCoQ CoQ
Acetil CoA
AGs Glucosa
Complejo I
Desde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2 Resistencia a la insulina:
e-eCoQ Complejo II Succinato
eComplejo III 2 Complejo IV

H2O
eATP sintetasa
ATP
Exceso de electrones 4 e- e- ee- e Goteo de electrones e ee ee e CoQ CoQ e3 Exceso ee sobrecarga e Acetil ede AGs y glucosa ee CoA CoQ e7 Complejo ATP Complejo Bloqueo por Coenzima Q10 eI sintetasa II e 4 Succinato O eDesde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2 O2 e-
ATP
6
Estrs oxidativo
Un exceso de AGs y Glucosa produce exceso de electrones (e-) La Coenzima Q10 no puede transportar el exceso de electrones y estos "gotean" y reaccionan con el O2 formando O2 La administracin de Coenzima Q10 mejora el transporte de electrones y se reduce la produccin de radicales libres
FIGURA 26.- 1) Los cidos grasos (AGs) y la glucosa que llegan a la clula son metabolizados en las mitocondrias. Durante este metabolismo se produce un flujo de electrones entre 5 complejos proteicos (la cadena trasnportadora de electrones) que termina en la produccin de ATP y H2O. 2) La coenzima Q10 (CoQ) es un transportador de electrones en este mecanismo. 3) En casos de resistencia a la insulina hay exceso de AGs y por lo tanto una sobreoferta de electrones los cuales en vez de ser usados para formar H2O y ATP 4) gotean y forman 5) radicales superxido (osea un oxgeno con un electron de ms) lo que 6) Produce estrs oxidativo y disfuncin mitocondrial que reduce la sntesis de ATP. 7) La administracin de coenzima Q10 reduce este goteo de electrones y se mejora la sntesis de ATP y evita la generacin de radicales libres (RLs).
los genes de las enzimas antioxidantes. Estos representan un paso adelante en el desarrollo de barredores de radicales libres y actan induciendo la expresin de los genes de las enzimas de fase I y fase II, es decir de las enzimas superxido dismutasa, glutatin peroxidasa y catalasa, entre otras. Los antioxidantes
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tradicionales neutralizan los RLs en base a una relacin de uno a uno, es decir, una molcula anti radical libre reacciona con un radical libre y ambos se destruyen, de tal manera que al final de la accin antioxidante, el antioxidante se consume y hay que volver a administrarlo nuevamente para que la accin contine. Por el contrario, los inductores de la expresin de las enzimas antioxidantes neutralizan los RLs de una manera constante pues las mismas destruyen los RLs y no se inactivan en el proceso, de tal forma que su accin contina mientras dure la vida media de las enzimas. Compuestos que activan la transcripcin de genes de las enzimas de fase I y fase II y por tanto aumentan su sntesis son los isotiocianatos y los polifenoles como el sulforafano (335). Estos compuesto son antioxidantes ms potentes que los convencionales.
3) TERCERA FASE: TRATAR LA ESTEATOHEPATITIS CON FIBROSIS

Los estudios que demostraron que la fibrosis puede ser reversible (336) han motivado a buscar sustancias que impidan la fibrosis y la curen (337). En este sentido se ha encontrado que una sustancia: el curcumin revierte la fibrosis. Este compuesto acta bloqueando la va de transduccin del TGF- y por lo tanto evita la sntesis de los componentes de la matriz extracelular como el colgeno I. Igualmente induce un aumento de la MMPs lo cual provoca el recambio y la disminucin del tejido fibrtico (338). Adicionalmente se ha reportado que el curcumin induce la apoptosis de las clulas estelares, las clulas fibrognicas del hgado. Otra sustancia que bloquea la va de transcripcin del TGF- y disminuye la produccin de colgeno es el naringenin (339).
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La silimarina tambin, aunque en menor grado, impide y revierte la fibrosis. En este sentido, la inhibicin de la IKK reduce la produccin de TNF-, lo cual reduce la secrecin de TGF-. Otros estudios han demostrado que los inhibidores del sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II) (340) son capaces de reducir la fibrosis heptica (341). Su accin se debe a que tienen un papel inhibitorio sobre la activacin de las clulas estelares. Se conoce que la angiotensina II estimula la proliferacin de las clulas estelares y la produccin de colgeno, su bloqueo reduce la fibrosis (341).
TRATAMIENTO CON DOS O MAS FRMACOS

El tratamiento del NAFLD se puede sinergizar si se dan dos o ms frmacos simultneamente. Por ejemplo, un sensibilizador de la insulina (metformina o silimarina) + un antioxidante (coenzima Q10 o vitamina E) da mejores resultados que si se usa solo un sensibilizador de la insulina o solamente un antioxidante (342, 415). La razn es que se atacan simultneamente las dos fases del dao heptico. En casos de fibrosis una buena opcin es unir un sensibilizador de insulina + un antioxidante + un antifibrognico (como el curcumin). Si existen patologas acompaantes como hipertensin o diabetes es mejor aprovechar las propiedades benficas de cada terapia sobre el hgado. Por ejemplo, en pacientes hipertensos los antagonistas de la angiotensina II han demostrado propiedades antifibrticas y en diabticos la metformina ha demostrado que aumenta la sensibilidad de la insulina. La figura # 27 resume los principales tratamientos y su sitio de accin de acuerdo a la fisiopatologa de produccin del NAFLD.
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Tratamientos de NAFLD
AGLs: cidos grasos libres RLs: Radicales Libres TGF: transforming growth
Obesidad intraabdominal Ejercicio 2 Dieta Activadores Resveratrol AMPK Agonistas B-Adrenergicos Inhibidores fosfodiesterasa Silimarina (Kufer Q) Resveratrol Metformina
1 IL-6, TNF-
Activacin Clulas Kufer
Resistencia Heptica a la insulina
1
Aumento Lipogenesis Esteatosis
Resveratrol 3 Silimarina (Kufer Q) Metformina
Resistencia Perifrica Insulina AGLs
4
RLs Coenzima Q-10 5 (Kufer Q) Astaxanthin TGF
Hipertrigliceridemia
7 Hipolipemiantes
Esteatohepatitis Fibrosis Cirrosis Curcumin
Lipotoxicidad Diabetes
Estrs oxidativo Disfuncin Endotelial
FIGURA 27.- 1) La obesidad intraabdominal es un estado inflamatorio crnico subclnico la cual es fuente de TNF- e IL-6 que produce resistencia heptica a la insulina y aumento de lipognesis. 2) La primera opcin de tratamiento sera corregir la obesidad intraabdominal con dieta, ejercicio, resveratrol, etc. lo cual reduce la produccin de TNF- e IL-6. Si ya se ha producido esteatosis y resistencia a la insulina la siguiente opcin de tratamiento son 3) los sensibilizadores a la insulina como la silimarina o la metformina 4) El TNF- y la IL-6 activan las clulas de Kupffer las cuales son fuentes generadoras de RLs y sustancias fibrognicas que llevan a esteatohepatitis. 5) La coenzima Q10 bloquea los RLs y evita la esteatohepatitis 6) El curcumin bloquea la fibrognesis, evita la fibrosis e inclusive la revierte. 7) Los hipolipemiantes podran reducir en teora la esteatosis al reducir los lpidos sanguneos.
TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

La prevalencia en la poblacin general de la resistencia a la insulina se ha calculado que es del 45% (143) (muy cercana a la del hgado graso), lo cual la convierte en un problema de salud
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pblica que demanda su tratamiento oportuno. Las alternativas teraputicas para este cuadro son: 1) Ejercicio: Disminuye los AGs en sangre. El ejercicio induce la actividad de la enzima AMPK la cual es un sensibilizador de la insulina. 2)Sensibilizadores de la insulina por bloqueo de la IKK: resveratrol (168), berberina (344) y silimarina (168): 3) Sensibilizadores de la insulina por otros mecanismos: la metformina, las estatinas, las incretinas (343) y los inhibidores de la PPAR (tiazolidinedionas). 4) Medicina alternativa: cidos grasos poliinsaturados, extracto de cinnamon, dieta con fibra, protena de soya, el cromo (274).
PREVENCIN DEL HGADO GRASO

Se ha descrito el tratamiento del NAFLD cuando el mismo ya est presente, sin embargo, es posible prevenirlo?, vale la pena hacerlo?. Definitivamente, en medicina es mejor prevenir una enfermedad que tratarla. La mejor forma de prevenir el NAFLD es cambiando el estilo de vida de las personas, recomendando ejercicio y dieta normocalrica, evitando sustancias como el exceso alcohol (el alcohol en ciertas cantidades tiene efectos beneficiosos como se menciona en el captulo 4), el cigarrillo, el consumo de fructosa (gaseosas, snacks, mermeladas, etc) medicamentos de uso crnico como aspirina o anticonceptivos. Pero qu hacer en casos en donde estas medidas no funcionan o son insuficientes como en hepatitis, diabetes tipo I, dislipidemias hereditarias, enfermedades autoinmunes o simplemente el
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envejecimiento? Por otro lado, qu medidas tomar si el paciente abandona el ejercicio o la dieta o estamos ante un paciente artrsico o muy anciano que sea incapaz de hacer ejercicio? Ante estos casos se necesita una alternativa teraputica y aqu es donde cumplen su papel los sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes. La prevencin del NAFLD es importante pues al hacerlo tambin evitamos que aparezca la resistencia perifrica a la insulina, la prediabetes, la diabetes y especialmente las enfermedades cardiovasculares como la hipertensin. Muchas veces el mdico recomienda calcio para prevenir la descalcificacin, multivitaminas para la fatiga, vitamina C para el sistema inmune, como terapias preventivas para varias enfermedades como la osteoporosis, la anemia o infecciones. Sin embargo, ninguna de estas enfermedades tiene tantas connotaciones ni estn relacionadas con una mortalidad elevada como lo est el hgado graso. De ah que, est plenamente indicado y justificado dar una terapia preventiva para NAFLD. Ms an en pacientes peditricos en donde un NAFLD no tratado o no evitado puede dar origen a un paciente diabtico o hipertenso a la corta edad de 40 aos como se expuso anteriormente en este libro. Muchos son los factores de riesgo en la produccin de hgado graso en general, por lo que amerita su profilaxis especialmente en casos de: Personas con sobrepeso (incluyen nios). Pacientes geritricos o con inactividad fsica. Personas con prediabetes (glucosa en ayuno de 100 a 125 mg/100 ml). Personas con hipertrigliceridemia (sobre 150mg/100ml). Personas que consuman crnicamente: anticonceptivos, antidepresivos, antiinflamatorios o antihipertensivos. Alcohlicos.
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Familiares en primer grado de diabticos. Diabticos. Fumadores crnicos: se ha observado que este tipo de pacientes desarrollan resistencia a la insulina o hiperinsulinismo en mayor frecuencia que grupos controles (445). Esto a su vez es factor de riesgo de NAFLD. El mecanismo implicado probablemente se deba a la gran cantidad de RLs que un fumador crnico introduce a su cuerpo con el consumo de cigarrillo. Los RLs activan la produccin de TNF- que lleva a resistencia a la insulina. Personas con apnea obstructiva del sueo.
CONCLUSIONES
La dieta y el ejercicio como tratamiento del NAFLD son un fracaso hasta en el 90%. Los sensibilizadores de la insulina disminuyen la lipognesis de novo y mejoran el NAFLD en su primera fase. La silimarina y la metformina son sensibilizadores de la insulina. Los antioxidantes como la coenzima Q10 son muy tiles para neutralizar la segunda fase del NAFLD (estrs oxidativo). La curcumina disminuye la fibrosis heptica.
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CAPTULO 11
ACCIN FARMACOLGICA Y CLNICA DE ALGUNOS DE LOS FRMACOS USADOS EN NAFLD
Es necesario revisar los mecanismos por los cuales ciertos frmacos actan mejorando el NAFLD y la resistencia a la insulina. Por ello se describir el mecanismo de accin de los principales
ACCIONES TERAPUTICAS DE LA SILIMARINA Muchas acciones farmacolgicas se han reportado con la silimarina algunas se deben a su propiedad anti IKK y otras a un efecto antioxidante (345) que ha sido demostrado en varios estudios. Las acciones clnicas y mecanismos de accin que explican los efectos teraputicos de la silimarina son los siguientes: 1) Corrige la resistencia a la insulina al bloquear la IKK (168, 346) 2) Disminuye esteatosis pues al disminuir la resistencia heptica a la insulina reduce concomitantemente la lipognesis (347, 348). 3) Disminuye el grado de inflamacin en la esteatohepatitis. Esta accin se produce de una manera indirecta. Al mejorar
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la resistencia a la insulina, disminuye la produccin de RLs. Los RLs activan una enzima redox-sensible: la JNK la cual activa el factor de transcripcin NF-K, el cual controla la produccin de un panel de genes inflamatorios, entre ellos estn el TNF-, la IL-6 y la ciclooxigenasa 2 (COX2). La baja de RLs por tanto resulta en la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos (349) La silimarina acta tambin como antioxidante directo y evita la activacin del NF-K por los RLs (226). Se ha detectado tambin que la silimarina tiene una accin anti-citocromo P450 (350) y por esta va reduce adicionalmente la produccin de los RLs. Por otro lado, la IKK tambin activa el NF-K y a su vez ste aumenta la produccin de TNF- que activa la IKK. Se establece as un crculo de retroalimentacin positiva entre el IKK y el TNF- en donde la accin de uno refuerza al otro (178). Un exceso de TNF- lleva a resistencia a la insulina y estrs oxidativo. La silimarina al bloquear la IKK corta este crculo vicioso. 4) Disminuye el grado de fibrosis: al bajar los niveles de TNF-, reduce los niveles de TGF- y por tanto reduce la sntesis de colgeno y la fibrosis (226). En un estudio la silimarina redujo la fibrosis del hgado en un 35% (351). 5) Evita la activacin de las clulas Kupffer, pieza clave en el desarrollo de NAFLD (345, 390). Muchos estudios clnicos (352) y meta anlisis han confirmado estos hallazgos experimentales y estadsticamente se ha observado que la silimarina baja la mortalidad por causas hepticas hasta en un 70% (353). La figura # 28 describe cmo la silimarina acta en la correccin del NAFLD.
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Mecanismo de Accin de la Silimarina

8
Bloqueo por Silimarina
Resistencia a la insulina -P
TNF-
Destruccin de IRS
IKKB 2 Bloqueo por Silimarina

8 8
Retroalimentacin positiva
Bloqueo por Silimarina

4
IL-6 TGF Colgeno Fibrosis
NF-KB COX2 5 PGs e 7 inflamacin RLs TNF-
Retroalimentacin positiva
FIGURA 28.- 1) El TNF- se une a su receptor y lo activa 2) esto produce a su vez la activacin de una fosforilasa de aminocidos serina llamada IKKB. 3) La IKKB fosforila el receptor de la insulina y lo inactiva 4) La IKKB fosforila el factor de transcripcin NF-KB y lo activa 5) lo cual aumenta los niveles de IL-6 y COX 2 6) La IL-6 aumentada desencadena un proceso de destruccin del IRS y por tanto bloquea el receptor de la insulina. 7) La COX 2 produce RLs e inflamacin los cuales a su vez aumentan los niveles de NF-KB cerrndose as un crculo vicioso. 8) La silimarina al bloquear la IKKB reduce la resistencia a la insulina y por lo tanto la lipognesis de novo. Igualmente reduce los niveles de IL-6 y NF-KB. Se produce entonces mejora del NAFLD y la esteatohepatitis.
Clnicamente, la silimarina reduce los niveles de ALT y otras pruebas hepticas (354) y mejora la esteatosis comprobado por biopsia (347, 348), reduce la mortalidad debida a enfermedades hepticas (355), mejora las pruebas funcionales hepticas en hepatitis C crnica (356), reduce la incidencia de
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encefalopata heptica (357), en pacientes cirrticos con diabetes reduce su dosis de insulina en un 25% (357), mejora la resistencia a la insulina (358) y reduce el hiperinsulinismo (188). Asimismo, en pacientes con hepatitis aguda reduce el grado de fatiga, el ndice de ictericia, coloracin de la orina, sensibilidad heptica y bienestar general como lo report un estudio en 1.140 pacientes (359, 360) En una recopilacin en 2018 pacientes la silimarina protegi el hgado del dao ocasionado por intoxicacin con amatoxin derivada de varias especies de hongos (361). En otro estudio mejor las pruebas funcionales hepticas en 97 pacientes alcohlicos en un estudio doble ciego (361) y se ha visto accin hepatoprotectora en diabticos (362). El rango de dosis en los que se obtuvieron estos efectos fue de 240 a 900 mg dividido en 2 dosis diarias (352). A dosis de 1500 mg/da puede producir efectos laxantes (ver frmula de 352).
ACCIONES TERAPUTICAS DE LA COENZIMA Q-10

Su principal accin es evitar la produccin y neutralizar los RLs (333). Tiene una potencia antioxidante 150% superior a la vitamina E y posee accin autoregeneradora y adems regeneradora de la vitamina E oxidada (331, 332, 363). La accin sobre la vitamina E es de recalcar pues ampla el poder antioxidante de la misma (453) sobre todo en la proteccin de la destruccin de membranas celulares por oxidantes. La figura # 29 describe la accin regeneradora de la vitamina E y su cualidad autoregeneradora.
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FUNCIN REGENERADORA DE ANTIOXIDANTES DE COENZIMA Q10 Y LA VITAMINA E

R-SH H2O R-S-S-R RLs
1 1
Eliminacin por rin H2O Vit-E-O. Vit-E-OH Regeneracin Vit E oxidada

2
CoQ10H2
3
SOD
4
H+ CoQ10.
CoQ10 O2
4 3
NADH NAD
.
O2
Autoregeneracin CoQ
FIGURA 29.- El mecanismo antioxidante de la coenzima Q10 explicada en ms detalle. 1) La vitamina E neutraliza los radicales libres y se inactiva y es eliminada del cuerpo por los riones. 2) La coenzima Q10 reducida (CoQ10H2) es capaz de regenerar la vitamina E solamente a expensas de su oxidacin, sin embargo 3) a travs de la enzima CoQ deshidrogenasa que usa NADH como cofactor y O2 se autoregenera. 4) Este proceso genera superxido (O 2) el cual es metabolizado por la enzima superxido dismutasa (SOD) hasta agua. De esta forma la coenzima Q10 reduce los niveles de radicales libres (RLs).
Su accin antioxidante tiene diferentes efectos teraputicos no solo en la segunda fase del desarrollo NAFLD que conduce a NASH sino tambin en el estrs oxidativo sistmico, la disfuncin endotelial, la oxidacin de las LDL y la resistencia a la insulina. Un estudio demostr que pacientes con NAFLD tienen aumentados los marcadores de estrs oxidativo reflejado como un aumento del malondialdehido y una disminucin de los valores sricos de coenzima Q10 y estos valores se correlacionaron negativamente con el grado de actividad necroinflamatoria y fibrosis en el hgado, as como con el grado de resistencia a la insulina (67).
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Dada su accin antioxidante potente, disminuye el grado de la disfuncin endotelial y de esta manera se entiende el por qu la coenzima Q10 puede reducir levemente la presin arterial (364, 365). Igualmente al bloquear los RLs evita la activacin de NF-K y por ende disminuye la produccin de TNF- lo que se traduce en una mejora de la resistencia a la insulina. Otros estudios han demostrado que la coenzima Q10 es capaz de impedir la formacin de megamitocondrias en el hgado y por tanto disminuye la produccin de RLs al mismo tiempo que aumenta la produccin de ATP (209, 210, 211). Se cree que la formacin de megamitocondrias es el proceso que causa disfuncin celular y apoptosis de los hepatocitos profundizando el dao heptico del NASH. Al impedir la coenzima Q10 el proceso de apoptosis se convierte en un eficaz hepatoprotector. A continuacin se detallan los efectos que la coenzima Q10 produce en el organismo: 1) Evita la produccin excesiva de NF-K y TNF- desencadenada por los RLs y por tanto disminuye la inflamacin de la esteatohepatitis (366, 367). Los RLs y la inflamacin son dos caras de la misma moneda. Donde est la una est la otra. Esto se debe a que los RLs activan la produccin de citoquinas pro-inflamatorias como IL-6, IL-2, TNF-, las cuales a su vez aumentan la sntesis de COX2 y de prostaglandinas que son los mediadores de la inflamacin. Por otro lado, la inflamacin significa infiltracin de polimorfonucleares y produccin de ms RLs. Los dos procesos se sinergizan mutuamente y aumentan en intensidad el uno con el otro. 2) Evita la segunda fase del dao heptico al disminuir el estrs oxidativo valorado segn la disminucin en sangre de malondialdehido (368) y posteriormente la necrosis
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heptica que se produce por exceso de RLs (369). Al respecto, muchos estudios clnicos han demostrado la mejora del NAFLD y NASH con antioxidantes (329, 330). El efecto antioxidante de la coenzima Q10 tambin se debe a que aumenta los niveles de enzimas antioxidantes como la catalasa (370) y la superxido dismutasa (371) 3) Evita la disfuncin endotelial preservando el ON (265, 266, 267, 372). Un estudio clnico doble ciego demostr que el uso de coenzima Q10 por 12 meses mejoraba en los pacientes el flujo sanguneo braquial (un parmetro que mide el grado de disfuncin endotelial) unas 4 veces en relacin al placebo (p < 0.005) (373). Un meta-anlisis de Coenzima Q10 en el tratamiento de hipertensin que abarc 12 estudios clnicos determin que los pacientes que tomaron coenzima Q10, 100 mg/ da por 10 semanas mejoraron su disfuncin endotelial, y redujeron su presin sistlica hasta en 17 mm de Hg y la diastlica hasta en 10 mm de Hg (374). Este cambio se dio paralelamente a un aumento de las concentraciones sricas de coenzima Q10. 4) Evita la oxidacin de las LDL y evita el proceso aterosclertico (375, 376). Algunos estudios clnicos han demostrado que el uso de coenzima Q10 sola o en combinacin con estatinas previno el desarrollo de aterosclerosis coronaria posiblemente debido a que disminuy el estrs oxidativo en un 30% y el ndice de aterogenicidad en un 23% (377, 378). Otro estudio demostr que el uso de coenzima Q10 por 6 meses disminuy el contenido de lipohidroperxidos (una medida de la concentracin de radicales libres) de las LDL. En este estudio doble ciego, un grupo de pacientes recibi pravastatina + placebo y el otro pravastatina + coenzima Q10 por 6 meses. Se tom una muestra de sangre y se analiz el contenido de perxidos
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lipdicos en las LDL. El grupo que recibi coenzima Q10 redujo en un 80% la concentracin de perxidos lipdicos en las LDL mientras que el grupo placebo aument en 30% su contenido de perxidos (379). En vista de que las LDL oxidadas son aterognicas se entiende la razn por la cual la coenzima Q10 tiene un papel antiaterognico. 5) En un estudio doble ciego se demostr que la coenzima Q10 reduce los niveles de insulina en ayuno y la tolerancia a la glucosa luego de 8 semanas de tratamiento (380). Otros estudios clnicos demostraron acciones protectoras de la coenzima Q10 como antioxidante en la degeneracin macular y enfermedades neurodegenerativas (372, 364). Las dosis a las que se obtuvieron estos efectos variaron entre 30 mg a 200 mg (368, 372, 374). La figura # 30 describe los mecanismos de accin de la coenzima Q10 y explica su accin anti-disfuncin endotelial y antiaterosclertica.
ACCIONES TERAPUTICAS DEL RESVERATROL

Esta sustancia fue la primera en demostrar accin sobre un grupo de enzimas llamadas Sirtuinas. Las Sirtuinas son enzimas que activan y controlan la actividad de otras enzimas por medio de una accin acetiladora (a diferencia de las tradicionales enzimas que son fosforiladoras). Las Sirtuinas, en especial la SIRT1 (Silent Information Regulator Two ortholog 1) aumenta la oxidacin de
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Mecanismo de Accin de Coenzima Q

Beta oxidacin Exceso de AGs, glucosa NADPH oxidasa Xantin oxidasa NO sintetasa Mitocondria Produccin de RLs
1 Goteo de electrones y produccin de O 2:

O
1 CoQH2 evita formacin de O 2

O
Produccin O2
O O
CoQH2 neutraliza O 2
O
Neutralizacin por Vitamina E
2 Oxidacin 2 de Vitamina E, Vitamina C
O 2 + Vitamina E-H Vitamina E oxidada +CoQH2 CoQ oxidada + Vitamina E-H CoQ oxidada + O2 4 Autoregulacin CoQH2
H2O SOD O2
O
CoQH2 regenera Vit E 3 oxidada para que siga funcionado como antioxidante
5 Protege ON
Presin arterial CoQH2: Coenzima Q reducida
AGs: Acidos grasos
5
Eliminacin del estrs oxidativo
8 Sntesis de ATP y Secrecin insulina

RLs
Evita oxidacin 6 LDL Formacin ateroma
NF-KB
9 Efecto antiinflamatorio
7 Formacin megamitocondrias
ATP 8
O 2: Superxido
O
SOD: Superxido dismutasa ON: Oxido ntrico
Efecto protector celular antiapoptosis
9 Mejora NASH y Resistencia a la Insulina
FIGURA 30.- 1) La coenzima Q10 evita la produccin de superxido de las mitocondrias. 2) Por otro lado el superxido oxida la vitamina E, sin embargo, 3) la coenzima Q10 regenera (reduce) la vitamina E oxidada y finalmente 4) la coenzima Q10 reacciona espontneamente con el O2 y se auto regenera. Debido a todas estas reacciones la coenzima Q10 5) evita el estrs oxidativo y conserva las concentraciones de ON y explica su leve efecto antihipertensivo 6) evita la oxidacin de las LDL 7) evita la formacin de megamitocondrias en hepatocitos y 8) mejora la sntesis de ATP. 9) Al reducir el estrs oxidativo se obtiene un efecto antiinflamatorio lo que mejora el NASH.
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los cidos grasos en las mitocondrias sin producir exceso de RLs (381). En condiciones normales si una clula aumenta su oxidacin de cidos grasos aumenta concomitantemente su produccin de RLs, sin embargo, con el resveratrol no sucede aquello. La razn es porque el resveratrol activa la biognesis mitocondrial (382). Es decir aumenta el nmero de mitocondrias por clula, de tal manera que la oxidacin de cidos grasos se aumenta porque existen ms mitocondrias para metabolizarlos evitndose la sobreoferta de cidos grasos a la cadena respiratoria. El aumento de la biognesis de las mitocondrias es un proceso normal. Ocurre, por ejemplo, cuando se hace ejercicio. El aumento de ejercicio a largo plazo aumenta el nmero de mitocondrias en el msculo para optimizar la fosforilacin oxidativa y la produccin de ATP. El mecanismo en este caso es la activacin de un cofactor de transcripcin llamado el PGC-1 alfa el cual se activa cuando hay baja de ATP (382). Tanto el ejercicio como el resveratrol activan este factor. La SIRT1 tambin controla la gluconeognesis heptica y su hipofuncin produce aumento de los niveles de glucosa (407), resistencia a la insulina (397), aumento de la lipognesis heptica y esteatosis (398). Otra de las acciones del resveratrol es la de inhibir la IKK e inhibir la fosfatasa PTP-1B para aumentar la sensibilidad del receptor a la insulina y evitar la resistencia a la insulina (168, 394). Debido a estas acciones el resveratrol es de utilidad para tratar la resistencia a la insulina (por bloqueo de la IKK y la PTP-1B) (382) y el NAFLD (por aumento de la beta oxidacin de AGs) (383).
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ACCIONES TERAPUTICAS DE CURCUMIN

El curcumin y sus metablicos (385) son sustancias que disminuyen la fibrosis actuando en varios niveles: 1) bloquea la activacin de las clulas estelares. 2) produce apoptosis de las clulas estelares y 3) evita la produccin de matriz extracelular (225). A nivel molecular se ha visto que el curcumin: 1) evita que el receptor del TGF- se active bloqueando su va de transduccin (314) lo cual impide el exceso de produccin de matriz extracelular 2) evita la activacin de la NF-K lo cual colabora en la apoptosis de las clulas estelares (384) 3) estimula la produccin de las enzimas antioxidantes de fase II (386) y, 4) aumenta la sntesis de la metaloproteinasas, reducindose as la fibrosis (338). En estudios experimentales en animales se ha demostrado que el curcumin es capaz de revertir la fibrosis heptica (225). El tratamiento con curcumin disminuye la expresin de -SMA (Smooth Muscle Actin) un marcador de la fibrosis que est elevado en pacientes con fibrosis de hgado (387).
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ACCIONES TERAPUTICAS DE OTROS FRMACOS

Metformina: activa la AMPK y mejora la resistencia a la insulina. Tiazolidinedionas: sensibiliza la accin de la insulina va reducir la concentracin de AGs Fenretidine; bloquea la RBP-4 Aztaxanthin: un antioxidante que tiene efectos farmacolgicos similares a la coenzima Q10.
CONCLUSIONES
El mecanismo de accin de la silimarina es bloquear la IKKB. La coenzima Q10 regenera la vitamina E oxidada. La coenzima Q10 evita la disfuncin endotelial. El resveratrol mejora la resistencia a la insulina al activar la AMPK.
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CAPTULO 12
ASOCIACIN DE FRMACOS CONTRA EL NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Innumerables estudios clnicos reportan que los sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes, administrados independientemente a las dosis adecuadas son un tratamiento eficaz en el NAFLD y la resistencia a la insulina y queda implcito que la unin de los dos agentes tendr acciones sinrgicas en el tratamiento de estas entidades. En el captulo 13 se presentan los resultados de los principales estudios clnicos que confirman este concepto y las dosis a las que obtuvieron estos efectos. Muchos de estos estudios revelan que los antioxidantes a dosis adecuadas pueden revertir la disfuncin endotelial y tener ciertos efectos antihipertensivos. Uno de los medicamentos que tiene la unin de la silimarina y coenzima Q10 a las dosis adecuadas para poder obtener resultados clnicos satisfactorios es el Kufer Q Recargado. Este medicamento a dosis de 2 cpsulas por da proporciona sobre los 300 mg de silimarina que es la dosis mnima que se necesita para observar efectos teraputicos en el NAFLD. Igualmente a esta dosificacin proporciona las dosis mnimas de coenzima Q10 (60 mg) con las que se ha visto disminucin del estrs oxidativo, apoptosis celular y mejora en la disfuncin endotelial (ver captulo 13 sobre estudios clnicos para mayor informacin al respecto). Por lo tanto es importante describir ms ampliamente este producto.
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KUFER Q RECARGADO
El Kufer Q recargado une la accin de la silimarina con la de la coenzima Q10 para combatir las 2 fases del dao heptico, esto es 1) la esteatosis simple (depsito de grasas que sobrepasan el 5% del peso del hgado) y 2) el estrs oxidativo que lleva a esteatohepatitis y cirrosis. Lo caracterstico de Kufer Q recargado y que lo hace nico es que combina dosis elevadas de silimarina y coenzima Q para alcanzar las dosis requeridas para obtener efectos reductores de la esteatosis y combatir el estrs oxidativo en el hgado (170 mg de silimarina y 30 mg de Coenzima Q por cpsula cada 12 horas). Con estas dosis tambin se obtiene una mejora de la resistencia a la insulina, reflejada por una disminucin del test HOMA-IR o del hiperinsulinismo. Se debe aclarar que la silimarina y la coenzima Q10 producen dichos efectos teraputicos cuando se los administra en dosis iguales o superiores a 300 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q por da (es decir 1 cpsula de Kufer Q recargado dos veces al da) y por un plazo que no debe ser menor a seis meses y ptimamente de un ao. Dosis inferiores y perodos menores de tratamiento han disminuido la eficacia del tratamiento y en ocasiones no se han obtenido los efectos deseados como lo han demostrado muchos estudios. A la dosis y por los perodos recomendados, el Kufer Q recargado a nivel heptico produce lo siguiente: Elimina o reduce la esteatosis. Evita el desarrollo hacia la esteatohepatitis y, si ya el paciente tiene esteatohepatitis y fibrosis: Puede revertir la fibrosis aun en casos de cirrosis.
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A nivel extra-heptico: Mejora la resistencia a la insulina Reduce los niveles de hiperinsulinismo cuando que sean secundarios a una resistencia a la insulina. Por lo tanto el Kufer Q recargado es til tambin en pacientes con sndrome de ovario poliqustico en caso de que esta enfermedad est acompaada de hiperinsulinismo (50 a 60% de los casos) o en casos de obesidad acompaada de hiperinsulinismo En pacientes con sndrome metablico y resistencia a la insulina, mejora los parmetros de los factores de riesgo cardiovascular como la resistencia a la insulina, la disfuncin endotelial, la dislipidemia y la tolerancia a la glucosa.
MECANISMO DE ACCIN
Silimarina: Al ser un inhibidor de la enzima IKK evita el bloqueo del receptor de la insulina y mejora la sensibilidad a la misma. Esto se traduce en una disminucin de la lipognesis de novo en el hgado y una reduccin o eliminacin de la esteatosis. Al mejorar la sensibilidad a la insulina corrige el hiperinsulinismo. Dado que el IKK tambin aumenta la expresin del factor de transcripcin NF-K y ste a su vez incrementa los niveles de la enzima COX2 y de la IL-6, la silimarina al bloquear la IKK reduce los niveles de NF-K y ejerce la accin antiinflamatoria y antifibrtica en hgado encontrada en varios estudios. Coenzima Q10: Al ser un antioxidante potente evita el estrs oxidativo y por tanto tiene acciones en la disfuncin endotelial (preserva la biodisponibilidad de ON y por tanto conserva sus funciones) y en el proceso de aterosclerosis (evita la formacin de LDL oxidada y previene su unin al receptor LOX-1), tambin
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impide que se produzca TNF- y por esta va contribuye a mejorar la resistencia a la insulina. A nivel heptico evita la segunda fase del NAFLD y por tanto impide su progresin a NASH.
PRESENTACIONES
KUFER Q RECARGADO Viene en cpsulas que contiene 170 mg de silimarina y 30 mg de coenzima Q10 KUFER Q FORTE Es otra presentacin de Kufer Q (silimarina 140 mg, coenzima Q10, 10 mg), su menor dosificacin puede ser utilizada como profilaxis del hgado graso o despus del consumo de alcohol o comidas hipercalricas. Los pacientes en riesgo de desarrollar NAFLD son los candidatos para la administracin de este producto (obesos, alcohlicos, fumadores crnicos, pacientes geritricos, etc) KUFER Q-C SOBRES Es otra presentacin de Kufer Q (Vitamina C 1000 mg, silimarina 100 mg, coenzima Q10, 10 mg). Al aadir otro antioxidante se potencializa su accin sobre la segunda fase del dao heptico. Puede ser tomada en personas que regularmente toman vitamina C para fortalecer el sistema inmune con la ventaja que protege el hgado. KUFER Q KIDS Es una presentacin en tabletas efervescentes para nios. Cada tableta efervescente que se puede diluir en medio vaso de agua (o tomarla directamente en la boca) contiene 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. La dosis es de 1 tableta x da en nios
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menores de 6 aos y de 2 tabletas al da en nios de 6 a 12 aos por al menos 6 meses
DOSIFICACIN E INDICACIONES
NAFLD: esteatosis simple, esteatohepatitis, cirrosis, fibrosis heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6 meses. Hgado graso alcohlico: esteatosis simple, esteatohepatitis, cirrosis, fibrosis heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6 meses. Sndrome metablico o resistencia a la insulina: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6 meses, pudiendo la dosis aumentarse a 2 cpsulas cada 12 horas. Hiperinsulinismo del sndrome de ovario poliqustico: dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses. Hiperinsulinismo en la obesidad: como adyuvante a medidas dietticas, dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere el peso normal. Hiperinsulinismo en la glomerulopata relacionada con la obesidad: como adyuvante a medidas dietticas, dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere la funcin renal normal Prediabetes o resistencia a la insulina heptica: manifestada
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como valores de glucosa en ayuno de 100 a 125 mg/100 ml: 1 cpsula de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes. Prediabetes con valores de glucosa a las dos horas (en la curva de tolerancia a la glucosa) de 140 a 199 mg/100ml: 1 cpsula de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes. Prediabetes con valores de hemoglobina glicosilada mayores a 5.7 mg/100 ml: 1 cpsula de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes. Hepatitis viral aguda severa: dosis 2 cpsulas de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento hasta que las pruebas hepticas se normalicen. Sndrome metablico cuando uno de sus componentes sea: test HOMA aumentado o glucosa en ayunas elevado: 1 a 2 cpsulas de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes. Estrs oxidativo: dosis 1 a 2 cpsulas de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrollen enfermedades relacionadas al estrs oxidativo como diabetes o glomerulopata relacionada a la obesidad Microalbuminuria que acompaa a la resistencia a la insulina o hiperinsulinismo: dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere la funcin renal normal
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PROFILAXIS DE NAFLD
En pacientes que estn en riesgo de padecer NAFLD como ancianos, personas con sobrepeso, prediabticos, diabticos, hipertrigliceridemia, uso de anticonceptivos orales de manera crnica, uso de bloqueadores de los canales de calcio, uso de antipsicticos, consumo de alcohol, ancianos, personas con un nivel de actividad fsica muy baja, alcohlicos, fumadores crnicos, trastornos del sueo, consumo excesivo de fructosa (ver captulos 10 sobre profilaxis de NAFLD): tomar 1 cpsula de Kufer Q Recargado por da.
EN PEDIATRA
En nios antes de los 6 aos 1 tableta peditrica por da (100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10). De 6 a 12 aos: 2 tabletas peditricas De 12 aos en adelante 1 cpsula de Kufer Q Forte o Kufer Q Recargado, segn sea el caso (ver indicaciones)
EFECTOS COLATERALES
Ninguna a las dosis recomendadas
CONTRAINDICACIONES
Ninguna. Sin embargo se debe tener precaucin de su uso en embarazo y lactancia
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FORMAS COMERCIALES
KUFER Q RECARGADO: Viene en cajas x 20 cpsulas que contienen 170 mg de silimarina y 30 mg de CoQ10 cada una.
KUFER Q FORTE: Viene en cajas x 20 cpsulas que contienen 140 mg de silimarina y 10 mg de CoQ10 cada una. KUFER Q-C sobres: Viene en cajas de 14 sobres que contienen 1000 mg de vitamina C, 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. Cada sobre es subdividido en dos sobres ms pequeos para uso peditrico. KUFER Q KIDS: viene en cajas de 30 tabletas efervescentes o masticables que contienen 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. KUFER Q KIDS-C: viene en cajas de 30 tabletas efervescentes o masticables que contienen 100 mg de silimarina, 10 mg de coenzima Q10 y 100 mg de vitamina C.
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CAPTULO 13
CMO DIAGNOTICAR NAFLD SI ES UNA ENFERMEDAD ASINTOMTICA?.
El NAFLD es tan comn que se reportan incidencias del 33% al 46% en la poblacin general o hasta del 58% en hispanos (40, 498). Por lo tanto, diagnosticar y tratar NAFLD es una tarea de los mdicos de todas las especialidades (inclusive pediatras) en vista del peligro que encierra esta entidad para la salud del paciente y las complicaciones hepticas y cardiovasculares a las que lleva. Dado que el NAFLD es asintomtico, se debe primariamente sospechar su existencia. Para ello nos ayuda un examen general que incluye evaluar los siguientes datos: medidas antropomtricas (peso, estatura y permetro de la cintura), presin arterial, un examen de sangre donde se medirn glucosa, insulina, triglicridos, HDL y creatinina; y un examen de orina para medir microalbuminuria Con el peso y la estatura podemos calcular el ndice de masa corporal (IMC), segn la frmula del apndice 5. El IMC nos ayuda a diagnosticar sobrepeso si ste es mayor a 25. La tabla del apndice 1 nos da los valores normales de IMC para nios segn la edad. Por sobre el percentil 85 se diagnostica sobrepeso. El apndice 2 nos presenta una tabla de IMC para adultos. El permetro de la cintura nos da el diagnstico de obesidad abdominal si su valor est sobre los 88 cm en mujeres o sobre 102 cm en hombres. Si existe sobrepeso u obesidad abdominal el paciente tiene un 70 a 80% de probabilidades de tener NAFLD. Con la glucosa en ayuno entre 100 a 125 mg/dl podemos descubrir resistencia heptica a la insulina o prediabetes. Con
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valores sobre 125 mg/dl diagnosticamos diabetes mellitus. Con la insulina y la glucosa podemos calcular el test HOMA-IR y si este valor est sobre 2.5 diagnosticamos resistencia perifrica a la insulina. El apndice 3 nos da una tabla para calcular el Test HOMA-IR. Cualquiera de estos valores elevados indican que el paciente tiene sobre el 70% de probabilidades de tener NAFLD Con los valores de triglicridos elevados y HDL disminuidos podemos diagnosticar una dislipidemia que nos indica que el paciente tiene sobre el 70% de padecer NAFLD. Si existe presencia de microalbuminuria podemos sospechar que existe un incipiente dao renal que refleja una disfuncin endotelial y el paciente tiene altas probabilidades de padecer NAFLD. De hecho, la microalbuminuria es una complicacin del NAFLD en un 16% de casos que puede ser revertida con tratamiento del mismo (497). Ante la presencia de cualquiera de los siguientes factores: sobrepeso, intolerancia a la glucosa (ya sea manifestada con valores de glucosa elevados o test HOMA-IR anormal), aumento de triglicridos, baja de HDL o microalbuminuria se deber realizar un ultrasonido o una tomografa heptica (que es 100% diagnstico) para descartar NAFLD. Las enzimas hepticas no son muy tiles puesto que son normales en el 80% de casos de NAFLD. Sin embargo de encontrarse stas elevadas, se tiene la probabilidad de que se tenga NAFLD en el 70% de casos. Con la presencia o no de NAFLD el mdico debe buscar los componentes del sndrome metablico que son: sobrepeso, intolerancia a la glucosa, aumento de triglicridos, baja de HDL, hipertensin y microalbuminuria. De encontrarse 3 o ms de estos factores se diagnostica sndrome metablico. El apndice 5 nos da los valores normales de referencia para el diagnsotico de sndrome metablico. La presencia de microalbuminuria es importante, porque
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es el primer sntoma de dao renal y es un factor de riesgo y muerte cardiovascular. Al igual que el NAFLD, el dao renal puede ser asintomtico, pero es progresivo y provoca enfermedad crnica renal de manera silenciosa y solamente hasta que la prdida de masa renal sea profunda (ms del 50%) se manifiesta en un leve aumento de la creatinina srica. La microalbuminuria es en ocasiones el nico sntoma que refleja dao renal lo cual puede llevar a insuficiencia renal a largo plazo si no se la controla. Por lo tanto, es obligacin del mdico tratar la microalbuminuria, con mayor razn si se considera que ste es un factor que puede ser modificable con tratamiento adecuado. Si la microalbuminuria est presente se deber evaluar la funcin renal a travs del ndice del Filtrado Glomerular (IFG). En la prctica el clearance de creatinina es una buena aproximacin del IFG, por lo que la medicin del clearance de creatinina estima el IFG y por ende la funcin renal (494). Ver recuadro # 3. el apndice 7 nos da las frmulas para calcular el IFG y el dao renal as como una tabla para el clculo de superficie corporal RECUADRO # 3. Consideraciones Sobre la Valoracin de la Funcin Renal La forma clsica de valorar la funcin renal a travs de las concentraciones sricas de creatinina en la sangre no es del todo confiable pues tiene sus limitaciones ya que una disminucin del filtrado apenas produce un ligero aumento de la creatinina plasmtica debido a que se eleva su excrecin tubular como medida compensatoria. Solamente una concentracin de creatinina por sobre los 2 mg/dl satura este mecanismo y refleja mejor el filtrado glomerular. Esto significa que sea muy probable que pacientes con valores normales de creatinina ya tengan dficit en
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la filtracin glomerular (494). Para evitar esta baja sensibilidad de la creatinina plasmtica en detectar enfermedad crnica renal se han desarrollado frmulas que valoran el filtrado glomerular con mayor sensibilidad. Una de estas frmulas es la llamada de Cockcroft-Gault que utiliza como parmetros solamente la creatinina srica y otros datos antropomtricos (494). La importancia de la valoracin de la filtracin glomerular con la frmula de Cockcroft-Gault se pone de manifiesto en varios estudios que demuestran que cuando se usa exclusivamente la creatinina srica se logra identificar insuficiencia renal en el 4% de los casos, pero, si se usa la frmula antes mencionada se lo hace en el 18% de casos. En una serie de pacientes con creatinina srica normal, la frmula de CockcroftGault descubri enfermedad renal crnica moderada (filtrado <50 ml/min) en el 22% de mujeres de edades entre 60 a 69 aos, en el 35% de mujeres en edades de 70 a 79 aos y en el 45% de mujeres sobre los 80 aos (495) a pesar de que todas ellas tenan creatinina plasmtica inferior a 1.1 mg/dl. La frmula de Cockcroft-Gault es la siguiente: IFG= En esta frmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por 0.85. Los valores de IFG que se mantienen por tres meses y que definen enfermedad renal crnica son: Normal: 100-140 ml/min Enfermedad renal crnica leve: < 90 ml/min Enfermedad renal crnica moderada: < 60 ml/min Enfermedad renal crnica grave: < 30 ml/min Enfermedad renal crnica terminal: < 15 ml/min, lo cual es
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incompatible con la vida si no se realizan dilisis o un transplante renal. Estos valores corresponden a personas normales con una superficie corporal ideal de 1.73 m2, pero si la persona es muy obesa o muy delgada se debe multiplicar el resultado por un factor de correccin que resulta de dividir 1.73/la superficie corporal real del paciente. El resultado es un filtrado glomerular corregido para la superficie corporal. El apndice 7 nos da una tabla para calcular superficie corporal y las siguiente son las frmulas ms usadas para este clculo: rea superficie corporal = En nios Area superficie corporal = 0.024265 x peso (kg)0.5378 x altura (cm)0.3964 Existen frmulas ms precisas que miden el ndice de filtrado glomerular, pero su discusin queda fuera del alcance de este libro. El apndice 7 menciona algunas de ellas. En nios la frmula de Cockcroft-Gault no se aplica pero en su reemplazo se ha desarrollado la denominada frmula de Schwartz (496) IFG = donde K es una constante Para nios de 1 a 12 aos K = 0.55 Para nios menores a 1 aos K = 0.45 Los factores de riesgo que ameritan valorar la funcin renal ms profundamente son: NAFLD, obesidad, hipertensin, diabetes, estrs oxidativo, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, edad sobre los 60 aos y presencia de microalbuminuria.
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Si finalmente se diagnostica NAFLD, el mdico debe estar conciente de que el paciente tiene riesgo de desarrollar a mediano o largo plazo cirrosis en el 5-9% de los casos (499) o resistencia a la insulina o diabetes o enfermedad cardiovascular o coronaria o enfermedad renal crnica, o alguna de ellas en el 100% de los casos en el futuro. Si el paciente es un nio de 10 aos, corre el riesgo de que a temprana edad (30 a 40 aos) padezca de estas enfermedades o debute con infarto cardaco En el apndice 6 se presenta un flujograma de la conducta que debe seguir el mdico que sospecha NAFLD El tratamiento farmacolgico para el NAFLD incluye: sensibilizadores de la insulina (metformina, silimarina, resveratrol, etc) + antioxidantes (coenzima Q10, vitamina C, astaxanthin, vitamina E, etc). En caso de microalbuminuria: los sensibilizadores de la insulina o los inhibidores de los receptores de la angiotensina II revierten la misma Si el paciente no tiene NAFLD segn el ultrasonido (sensibilidad del 80 al 90%) pero se sospecha del mismo, una tomografa axial computarizada o una resonancia magntica son diagnsticos en el 100% de casos. Si an as se descarta NAFLD, pero el paciente tiene los factores de riesgo de NAFLD mencionados anteriormente o alguno de los siguientes factores: consumo de alcohol, uso crnico de anticonceptivos, antihipertensivos, antipsicticos, antiinflamatorios, consumo frecuente de gaseosas (por su contenido de fructosa), baja de ejercicio, pacientes sobre los 60 aos, se deber realizar un rgimen preventivo con sensibilizadores de la insulina + antioxidantes para evitar la resistencia a la insulina y el estrs oxidativo que promueven el desarrollo de NAFLD. Es importante mencionar que la dieta y ejercicio seran el tratamiento ideal (reducen la resistencia a la insulina, disminuyen la esteatosis revierten la microalbuminuria, entre otras cosas),
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pero su ndice de abandono y por ende de fracaso a los dos aos por sobre el 90% limitan su uso como terapia eficaz a largo plazo y obligan al mdico a buscar alternativas farmacolgicas.
CONCLUSIONES
El diagnstico de NAFLD se debe sospechar en todo paciente con sobrepeso, dislipidemia o intolerancia a la glucosa. Concomitantemente con la sospecha o el diagnstico de NAFLD se debe buscar los componentes de sndrome metablico. El ultrasonido en el 85-90 % de casos diagnostica NAFLD. La TAC y mejor an la resonancia magntica nuclear diagnostican NAFLD en el 100 % de casos.
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NOTA DEL AUTOR: TODOS LOS ARTCULOS SE PUEDEN BUSCAR Y ENCONTRAR EN: www.pubmed.com google.com
237
TABLA DE DIAGNSTICO DE SOBREPESO EN NIOS SEGN LA EDAD Y EL IMC EN PERCENTILES
APNDICE 1
238
TABLA DE DIAGNSTICO DE SOBREPESO EN NIOS SEGN LA EDAD Y EL IMC EN PERCENTILES
APNDICE 1
239
APNDICE 2 CURVA PARA EL CLCULO DEL I.M.C. (NDICE DE MASA CORPORAL) EN ADULTOS Y NIOS
Peso (libras)
2
90
110
130
150
170
190
210
230
250
270
290
310
330
350
66
Bajo Peso
1.9
BMI <18.5
Rango Normal Sobrepeso

BMI<18.5-25
BMI 25-30
Obesidad
BMI>30
63
1.8
511
1.7
57
1.6
53
1.5
411
40
50
60
70
80
Peso (Kilogramos)
90
100
110
120
130
140
150
160
240
Altura (pies y pulgadas)
Altura (metros)
APNDICE 3 TABLA DE CLCULO DEL TEST HOMA-IR

glucosa en mg/100 ml insulina en uU/ml
GLUCOSA 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
insulina 5 6 0,86 1,04 0,88 1,05 0,89 1,07 0,90 1,08 0,91 1,10 0,93 1,11 0,94 1,13 0,95 1,14 0,96 1,16 0,98 1,17 0,99 1,19 1,00 1,20 1,01 1,21 1,02 1,23 1,04 1,24 1,05 1,26 1,06 1,27 1,07 1,29 1,09 1,30 1,10 1,32 1,11 1,33 1,12 1,35 1,14 1,36 1,15 1,38 1,16 1,39 1,17 1,41 1,19 1,42 1,20 1,44 1,21 1,45 1,22 1,47 1,23 1,48 1,25 1,50 1,26 1,51 1,27 1,53 1,28 1,54 1,30 1,56 1,31 1,57 1,32 1,59 1,33 1,60 1,35 1,61 1,36 1,63 1,37 1,64 1,38 1,66 1,40 1,67 1,41 1,69 1,42 1,70 1,43 1,72 1,44 1,73 1,46 1,75 1,47 1,76 1,48 1,78
7 1,21 1,23 1,24 1,26 1,28 1,30 1,31 1,33 1,35 1,37 1,38 1,40 1,42 1,43 1,45 1,47 1,49 1,50 1,52 1,54 1,56 1,57 1,59 1,61 1,62 1,64 1,66 1,68 1,69 1,71 1,73 1,75 1,76 1,78 1,80 1,81 1,83 1,85 1,87 1,88 1,90 1,92 1,94 1,95 1,97 1,99 2,00 2,02 2,04 2,06 2,07
8 1,38 1,40 1,42 1,44 1,46 1,48 1,50 1,52 1,54 1,56 1,58 1,60 1,62 1,64 1,66 1,68 1,70 1,72 1,74 1,76 1,78 1,80 1,82 1,84 1,86 1,88 1,90 1,92 1,94 1,96 1,98 2,00 2,01 2,03 2,05 2,07 2,09 2,11 2,13 2,15 2,17 2,19 2,21 2,23 2,25 2,27 2,29 2,31 2,33 2,35 2,37
9 1,56 1,58 1,60 1,62 1,64 1,67 1,69 1,71 1,73 1,76 1,78 1,80 1,82 1,84 1,87 1,89 1,91 1,93 1,96 1,98 2,00 2,02 2,04 2,07 2,09 2,11 2,13 2,16 2,18 2,20 2,22 2,24 2,27 2,29 2,31 2,33 2,36 2,38 2,40 2,42 2,44 2,47 2,49 2,51 2,53 2,56 2,58 2,60 2,62 2,64 2,67
10 1,73 1,75 1,78 1,80 1,83 1,85 1,88 1,90 1,93 1,95 1,98 2,00 2,02 2,05 2,07 2,10 2,12 2,15 2,17 2,20 2,22 2,25 2,27 2,30 2,32 2,35 2,37 2,40 2,42 2,44 2,47 2,49 2,52 2,54 2,57 2,59 2,62 2,64 2,67 2,69 2,72 2,74 2,77 2,79 2,81 2,84 2,86 2,89 2,91 2,94 2,96
11 1,90 1,93 1,96 1,98 2,01 2,04 2,06 2,09 2,12 2,15 2,17 2,20 2,23 2,25 2,28 2,31 2,34 2,36 2,39 2,42 2,44 2,47 2,50 2,53 2,55 2,58 2,61 2,63 2,66 2,69 2,72 2,74 2,77 2,80 2,82 2,85 2,88 2,91 2,93 2,96 2,99 3,01 3,04 3,07 3,10 3,12 3,15 3,18 3,20 3,23 3,26
12 2,07 2,10 2,13 2,16 2,19 2,22 2,25 2,28 2,31 2,34 2,37 2,40 2,43 2,46 2,49 2,52 2,55 2,58 2,61 2,64 2,67 2,70 2,73 2,76 2,79 2,81 2,84 2,87 2,90 2,93 2,96 2,99 3,02 3,05 3,08 3,11 3,14 3,17 3,20 3,23 3,26 3,29 3,32 3,35 3,38 3,41 3,44 3,47 3,50 3,53 3,56
13 2,25 2,28 2,31 2,34 2,38 2,41 2,44 2,47 2,50 2,54 2,57 2,60 2,63 2,66 2,70 2,73 2,76 2,79 2,82 2,86 2,89 2,92 2,95 2,99 3,02 3,05 3,08 3,11 3,15 3,18 3,21 3,24 3,27 3,31 3,34 3,37 3,40 3,43 3,47 3,50 3,53 3,56 3,60 3,63 3,66 3,69 3,72 3,76 3,79 3,82 3,85
14 2,42 2,45 2,49 2,52 2,56 2,59 2,63 2,66 2,70 2,73 2,77 2,80 2,83 2,87 2,90 2,94 2,97 3,01 3,04 3,08 3,11 3,15 3,18 3,21 3,25 3,28 3,32 3,35 3,39 3,42 3,46 3,49 3,53 3,56 3,60 3,63 3,66 3,70 3,73 3,77 3,80 3,84 3,87 3,91 3,94 3,98 4,01 4,04 4,08 4,11 4,15
15 2,59 2,63 2,67 2,70 2,74 2,78 2,81 2,85 2,89 2,93 2,96 3,00 3,04 3,07 3,11 3,15 3,19 3,22 3,26 3,30 3,33 3,37 3,41 3,44 3,48 3,52 3,56 3,59 3,63 3,67 3,70 3,74 3,78 3,81 3,85 3,89 3,93 3,96 4,00 4,04 4,07 4,11 4,15 4,19 4,22 4,26 4,30 4,33 4,37 4,41 4,44
16 2,77 2,80 2,84 2,88 2,92 2,96 3,00 3,04 3,08 3,12 3,16 3,20 3,24 3,28 3,32 3,36 3,40 3,44 3,48 3,52 3,56 3,60 3,63 3,67 3,71 3,75 3,79 3,83 3,87 3,91 3,95 3,99 4,03 4,07 4,11 4,15 4,19 4,23 4,27 4,31 4,35 4,39 4,42 4,46 4,50 4,54 4,58 4,62 4,66 4,70 4,74
17 2,94 2,98 3,02 3,06 3,11 3,15 3,19 3,23 3,27 3,32 3,36 3,40 3,44 3,48 3,53 3,57 3,61 3,65 3,69 3,74 3,78 3,82 3,86 3,90 3,95 3,99 4,03 4,07 4,11 4,16 4,20 4,24 4,28 4,32 4,37 4,41 4,45 4,49 4,53 4,58 4,62 4,66 4,70 4,74 4,79 4,83 4,87 4,91 4,95 5,00 5,04
18 3,11 3,16 3,20 3,24 3,29 3,33 3,38 3,42 3,47 3,51 3,56 3,60 3,64 3,69 3,73 3,78 3,82 3,87 3,91 3,96 4,00 4,04 4,09 4,13 4,18 4,22 4,27 4,31 4,36 4,40 4,44 4,49 4,53 4,58 4,62 4,67 4,71 4,76 4,80 4,84 4,89 4,93 4,98 5,02 5,07 5,11 5,16 5,20 5,24 5,29 5,33
19 3,28 3,33 3,38 3,42 3,47 3,52 3,57 3,61 3,66 3,71 3,75 3,80 3,85 3,89 3,94 3,99 4,03 4,08 4,13 4,18 4,22 4,27 4,32 4,36 4,41 4,46 4,50 4,55 4,60 4,64 4,69 4,74 4,79 4,83 4,88 4,93 4,97 5,02 5,07 5,11 5,16 5,21 5,25 5,30 5,35 5,40 5,44 5,49 5,54 5,58 5,63
20 3,46 3,51 3,56 3,60 3,65 3,70 3,75 3,80 3,85 3,90 3,95 4,00 4,05 4,10 4,15 4,20 4,25 4,30 4,35 4,40 4,44 4,49 4,54 4,59 4,64 4,69 4,74 4,79 4,84 4,89 4,94 4,99 5,04 5,09 5,14 5,19 5,23 5,28 5,33 5,38 5,43 5,48 5,53 5,58 5,63 5,68 5,73 5,78 5,83 5,88 5,93
21 3,63 3,68 3,73 3,79 3,84 3,89 3,94 3,99 4,04 4,10 4,15 4,20 4,25 4,30 4,36 4,41 4,46 4,51 4,56 4,61 4,67 4,72 4,77 4,82 4,87 4,93 4,98 5,03 5,08 5,13 5,19 5,24 5,29 5,34 5,39 5,44 5,50 5,55 5,60 5,65 5,70 5,76 5,81 5,86 5,91 5,96 6,01 6,07 6,12 6,17 6,22
22 3,80 3,86 3,91 3,97 4,02 4,07 4,13 4,18 4,24 4,29 4,35 4,40 4,45 4,51 4,56 4,62 4,67 4,73 4,78 4,83 4,89 4,94 5,00 5,05 5,11 5,16 5,21 5,27 5,32 5,38 5,43 5,49 5,54 5,60 5,65 5,70 5,76 5,81 5,87 5,92 5,98 6,03 6,08 6,14 6,19 6,25 6,30 6,36 6,41 6,46 6,52
23 3,98 4,03 4,09 4,15 4,20 4,26 4,32 4,37 4,43 4,49 4,54 4,60 4,66 4,71 4,77 4,83 4,88 4,94 5,00 5,05 5,11 5,17 5,22 5,28 5,34 5,40 5,45 5,51 5,57 5,62 5,68 5,74 5,79 5,85 5,91 5,96 6,02 6,08 6,13 6,19 6,25 6,30 6,36 6,42 6,47 6,53 6,59 6,64 6,70 6,76 6,81
241
APNDICE 4 CURVA DE PRESIN ARTERIAL EN NIOS SEGN PERCENTILES

Presin arterial sistlica vs Edad
150 140
Presin Sangunea (mm Hg) Lneas percentiles 99 95 90
130 120 110 100 90 80 70 60

Mediana (lnea percentil 50)
n tensi Hiper in n e t s iper Preh

Nor mal
8 10 Edad en aos
12
14
16
18
Presin arterial diastlica vs Edad

100 90
Presin Sangunea (mm Hg) Lneas percentiles 99
80 70 60 50 40 30 20
Hiper
tensi
95 90
ert Prehip
ensin
al
Norm
Mediana (lnea percentil 50)
8 10 Edad en aos
12
14
16
18
242
APNDICE 5 FRMULAS Y VALORES NORMALES DE AYUDA DIAGNOSTICA EN SNDROME METABLICO E HGADO GRASO EN ADULTOS.
FRMULAS Test HOMA-IR: glucosa mg/100 ml x insulina uU/ml IMC (ndice de Masa Corporal): peso en kilos/(estatura en cm)2 Clculo del ndice del filtrado glomerular (IFG): IFG= En esta frmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por 0.85. Clculo de fibrosis heptica: -1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x IMC (ndice de masa corporal en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) 0.013 x plaquetas (# plaquetas x mm3/1000) 0.66 x albmina (g/100ml). Valores superiores a 0.676 indican fibrosis ndice cintura/cadera: permetro de la cintura (cm) / permetro cadera (cm) VALORES NORMALES Creatinina plasmtica: inferior a 1.2 mg/ml
243
Filtracin Glomerular: 120 ml/min Glucosa en ayuno: inferior a 100 mg/dl Glucosa a las 2 horas en la cuva de tolerancia a la glucosa: inferior a 140 mg/dl HbA1c: inferior a 5.7 mg/dl HDL: Hombres: superior a 40 mg/dl. Mujeres: superior a 50 mg/dl HOMA-IR: inferior a 2.5 IMC: inferior a 25 ndice cintura/cadera: hombres: inferior a 0.90 cm. Mujeres: inferior a 0.85 cm Insulina plasmtica: inferior a 20uU/ml Microalbuminuria: inferior a 30 mg/g de creatinina PCR: inferior a 3.0 mg/ dl Permetro cintura: hombres: inferior a 102-90 cm. Mujeres: inferior a 80-88 cm Relacin TGO/TGP: inferior a UNO. (valores superiores indican posible dao heptico) Triglicridos: inferior a 150 mg/dl TGO (AST): inferior a 30 UI TGP (ALT): Hombres: inferior a 30 UI. Mujeres: inferior a 19 UI
244
APNDICE 6 FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE NAFLD Y RESISTENCIA A LA INSULINA

FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO , TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA
Peso (Kg) Talla (m)
2
SOSPECHAR DE HGADO GRASO EN CASO DE
>102 cm. > 88 cm.
IMC>25
Diabetes
Triglicridos
> 150 mg.
Permetro de cintura
Buscar sndrome de ovario poliqustico

Valorar enzimas hepticas ( TGO-TGP-GGT )
Hiperinsulinismo
Valorar resistencia heptica a la insulina Glucosa en ayuno 100-125 mg/100ml

Aumento de enzimas
Valorar
niveles de insulina resistencia perifrica a la insulina

GLUCOSA
ECO HEPTICO
Test HOMA
en ayunas mg/100ml
INSULINA
en ayunas uU/ml
405
> 2.5
Resistencia perifrica a la insulina
Curva de tolerancia a la glucosa para descartar diabetes Glucosa > 200 mg a las 2 h: Diabetes Buscar componentes del Sndrome Metablico * Hipertensin Diabetes, Test HOMA Obesidad HDL Triglicridos Microalbuminuria
Esteatosis
Normal
Diagnstico de estrs oxidativo si : ( peligro de esteatohepatitis )
Esteatohepatitis Malondialdehido : > 0.19 umol / L Gama G T : > 20 UI/L
HIGADO GRASO
Valorar si hay fibrosis

TEST DE BAAT PARA EL DIAGNSTICO DE FIBROSIS HEPTICA
TRATAMIENTO
B ody mass index ( IMC mayor a 28 ) A LT (2 veces el valor normal) A ge (edad sobre 50 aos) T riglicridos (mayor a 160 mg/100 ml)
Cada parmetro positivo vale 1 punto. Una puntuacin de 3 y 4 indican fibrosis. Una puntuacinde 0 a 1 descarta fibrosis en un 100%.
Kufer Q Recargado
Silimarina 170 mg Coenzima Q10 30 mg
1 c/12 h.
Tres o ms de estos factores Tratar resistencia hacen el diagnstico de a la insulina sndrome metablico
ECO normal, pero presencia de:
- Enzimas hepticas elevadas - Obesidad - Diabetes - Resistencia a la insulina - Aumento de triglicridos
* segn O.M.S.
Considerar biopsia para diagnosticar: Esteatohepatitis Cirrosis Cncer

PROFILAXIS
Silimarina 140 mg Coenzima Q10 10mg
Normal
Esteatosis simple
Esteatohepatitis
Fibrosis
Alto riesgo de hgado graso
Kufer Q Forte 1 c/24 h.
BIBLIOGRAFA Kristina M Utzschneider and Steven E Kahn. The role of insulin in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 91:4752-4761.2006 Matthew V. potenza and Jeffrey I Mechanick. The metabolic syndrome: definition, global impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract. 24:560-577. 2009 I N Guha, J Parkers, PR Roderick, S Harris, W M Rosenberg. Non invasive markers associated with liver fibrosis in non alcoholic fatty liver disease. Gut 55: 1650-1660. 2006
Biogenet
245
APNDICE 7 VALORACIN DE LA FUNCIN RENAL EN SNDROME METABLICO

Microalbuminuria en 24 horas: valor normal menor a 30 mg por da. La microalbuminuria se refiere a concentraciones menores a 300 mg/da y que no son detectados por una tira reactiva. Valores persistentes de 30 mg a 300 mg es el signo ms temprano de posible afectacin renal y es un marcador de futura enfermedad cardiovascular. La orina de 24 horas es el patrn de oro para la medicin de la microalbuminuria pero se acepta que para escrutinio puede usarse una muestra aislada de orina en la maana. En este caso se debe relacionar la albuminuria con la creatinuria (albumina mg/ g creatinina) ya que sta ltima se elimina en forma casi constante durante todo el da.
TABLA 1
Normal Albumina (mg) 24 h <30 30-300 >300 Microalbuminuria Microalbuminuria Ventajas Elimina la variacin en la excrecin diurna No depende del nivel de hidratacin. Es mayormente reproducible Desventajas Sujeta a errores en la coleccin Relacin vara en funcin de sexo
Muestra al azar (mg albumina/mg creatinina)
<30
30-300
>300
La funcin renal se puede valorar con: Creatinina plasmtica: valor normal inferior a 1.2 mg/100 ml Clearance (depuracin) de creatinina que corresponde al ndice de filtrado glomerular Valor normal del filtrado glomerular:115+-20 ml/min
246
FRMULAS PARA CALCULAR EL FILTRADO GLOMERULAR

Frmula habitual: Ccr: [Diuresis (orina/24 h) Cr orina (mg/dl)] [1.440 Cr plasma (mg/dl)] Frmula de Cockcroft y Gault: [(140 - edad (aos)) x Peso(kg)] [Cr plasma (mg/dl) x 72] para varones. Y la misma frmula pero multiplicado por 0,85 para mujeres. Frmula de MDRD abreviada 186 Cr -1.154 edad -0.203 (0.742 si es mujer y/o 1.210 si es afroamericano) Aclaramiento de creatinina de acuerdo con la superficie corporal: [Cr orina (mg/dl) Vol orina (ml) 1,73] [Cr plasma (mg/dl) 1.440 Superficie corporal] GFR = Ccr: Aclaramiento de creatinina (mg/min) Cr: creatinina plasmtica (mg/dl) Superficie corporal = El siguiente grfico nos muestra el grado de prdida de nefronas con los datos anteriores (creatinina plasmtica y clearance de creatinina ) en enfermedades crnicas (tomando en cuenta la hipertrofia compensatoria de nefronas). La creatinina srica es normal hasta con un 50% de prdida de nefronas.
247
Clculo de la prdida de nefronas

Porcentaje de prdida de nefronas
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 %
Creatinina plasmtica (mg %)
7 6 5 4 3 2 1 15 30
en millones de nefronas
60 120
Clearance de creatinina (ml / min)

0,25 0,5 1,0 2,0
La lnea horizontal inferior representa el nmero de nefronas en un rin, la lnea vertical es la concentracin de creatinina en plasma. La lnea inferior roja es el clearance de creatinina. Ntese cmo la creatinina plasmtica se mantiene en valores normales a pesar de que existe prdida de nefronas. Solamente cuando la masa de nefronas se reduce por debajo del 60% hay un leve aumento de sus niveles. Davidsohn I. Henry J. Diagnstico clnico por el laboratorio. Sexta edicin. Salvat Editores.1982.
248
NOMOGRAMA PARA LA DETERMINACIN DE LA SUPERFICIE CORPORAL DE NIOS Y ADULTOS.
249
ABREVIACIONES Y GLOSARIO DE TRMINOS

A AKT: Tambin conocida como PKB (protein kinasa B) es una serina/treonina kinasa. Esta enzima es parte de la va de transduccin del receptor de la insulina y controla procesos como el metabolismo de la glucosa o la proliferacin celular. AMPK: AMP activated protein kinase: es una enzima fosforilasa, su principal funcin es la de aumentar el catabolismo de los cidos grasos. ALT: Alanin transaminase: una enzima heptica llamada tambin TGP. Cataliza la transferencia de un grupo amino desde la alanina a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de dao heptico. AST: Aspartate transaminase: una enzima heptica llamada tambin TGO. Cataliza la transferencia de un grupo amino desde el aspartato a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de dao heptico. -SMA: smooth muscle actin: es una protena que cuando se expresa en las clulas estelares del hgado indica la generacin de fibrosis heptica. C Caspasas:Son enzimas proteolticas que al activarse destruyen el ADN y los componentes celulares produciendo apoptosis. ChREBP: Carbohydrate responsive element binding protein: es un factor de transcripcin que activa la sntesis de los genes involucrados en la sntesis de grasas como la sintetasa de cidos grasos. La activacin de este factor se da por aumento de la glucosa que se transforma a xilulosa 5 fosfato (una de las vas del catabolismo de la glucosa), la cual a su vez activa una fosfatasa (PP2A) que activa el ChREBP. CYP 2E1: citocromo P450-2E1: Es una enzima involucrada en el metabolismo de cidos grasos, etanol y xenobiticos. Cataliza la oxidacin de sustancias orgnicas.
250
D DAG: diacilglicerol: una molcula intermediaria en el metabolismo de la glucosa, puede actuar como segundo mensajero para activar la PKC. DM2: Diabetes mellitus tipo II. E E-SELECTIN: Es una molcula de adhesin molecular que se expresa en el endotelio como respuesta a ciertas citoquinas y liga los leucocitos circulantes de la sangre en procesos de inflamacin. ERK: Extracelular signal-regulated kinase: son un grupo de kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la mitosis y la diferenciacin. F FA C TO R D E TRANSCRIPCIN: Es una protena que se liga al ADN para activar la funcin de los genes que controlan. Esto finalmente se traduce en la sntesis de nuevas protenas. FAS: Fatty acid synthetase: es una enzima que sintetiza nuevos cidos grasos. FasL: Apoptosis Estimulating Fragment: es una protena de transmembrana que al unirse a su receptor (FasR) desencadena la apoptosis FOXO-1: Forhead Box protein 1: Es un factor de transcripcin que controla los genes involucrados en la gluconeognesis. La insulina lo inhibe y por tanto reduce la gluconeognesis. G Gamma-GT: Gamma-glutamyl transferase o gamma-glutamyl transpeptidase: es una enzima involucrada en la sntesis y degradacin del glutatin. Aumenta en casos de enfermedades
251
hepticas, alcoholismo crnico o estrs oxidativo. Es un marcador de riesgo cardiovascular. GLUTATIN: Es un tripptido (cistena + glutamato + glicina) que acta como molcula antioxidante por contener un grupo tiol (SH) libre. Sus niveles estn bajos en casos de estrs oxidativo. GLUT4: Glucose transporter type 4: Es una protena de la membrana que transporta la glucosa del exterior al interior celular. Se encuentra principalmente en el msculo y tejido adiposo. GPH: Glutatin Peroxidasa: es una enzima antioxidante que destruye el H2O2 y otros perxidos. H HbA1: Hemoglobina glicosilada: es una medida de hiperglicemia crnica. HOMA-TEST: Homeostatic Model Assesment: es una prueba para medir resistencia perifrica a la insulina. HSC: Hepatic stellate cell: es un tipo especial de clula en el hgado. Tcnicamente es un percito. Cuando se activa por varios estmulos produce colgeno y fibrosis en el hgado. HSL: Hormone sensitive lipase: es una enzima que produce la liplisis de los triglicridos. I ICAM: Intercellular adhesion molecule: es una glicoprotena de la membrana celular del endotelio que funciona como molcula de adhesin donde se adhieren los leucocitos o plaquetas. IGF-1: Insulin like growth factor: es una hormona tambin conocida como somatomedina C. Su estructura es parecida a la insulina y tiene efectos anablicos. Es importante para el crecimiento de los nios. IKK: Inhibitor Kappa Kinase Beta. Es una kinasa de los aminocidos serina/treonina. Una de sus funciones es controlar la actividad de la NF-K. Pero cuando se sobreactiva bloquea el
252
receptor de la insulina. IMC: ndice de masa corporal: Una medida para diagnosticar sobrepeso y obesidad. IL-6: Interleukina-6: es una citoquina, su principal funcin es mediar la respuesta inmune y la inflamacin. IR: Resistencia a la insulina. IRS: Insulin Receptor Substrate: es una protena (adaptadora) que se une al receptor de la insulina y sirve como puente entre ste y otras enzimas que son posteriormente activadas. Hay dos subtipos el IRS1 y el IRS2. IRS-1: Insulin receptor substrate -1. Es la primera protena que el receptor de la insulina fosforila para iniciar la transduccin de seales de este receptor. J JNK: JNC Kinase. Es una fosforilasa (kinasa) de aminocidos serina. Su activacin responde a diferentes seales de estrs y entre sus funciones estn inducir la apoptosis. K Kupffer: Son macrfagos tisulares hepticos. M MAPKs: Mitogen activated protein kinase: son un grupo de kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la mitosis y la diferenciacin. MCP: Monocyte chemotactic protein: es una protena que atrae los monocitos a un foco de inflamacin y all se transforman en macrfagos. MMP: Matrix metaloproteinasa son enzimas que degradan la matriz extracelular en el proceso de su recambio. MTTP: Microsomal Triglyceride Transfer Protein: Una enzima
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que transfiere triglicridos a la porcin proteca de las lipoprotenas. Est involucrada en la formacin de las VLDL. N NAFLD: No alcoholic fatty liver disease: describe una entidad de hgado graso de causas no alcohlicas. NASH: Non alcoholic steatohepatitis: un estado inflamatorio del hgado de causa no alcohlica. NF-KB: Nuclear factor Kappa-Beta. Es un factor de transcripcin que activa ms de 100 genes entre los que destacan genes inflamatorios como la COX2 o genes que controlan la supervivencia celular. P PAI: Plasminogen activator inhibitor: Una protena de fase aguda que al aumentar inhibe al inhibidor del plasmingeno por lo tanto la sangre adquiere tendencia a formar cogulos. PCR: Protena C reactiva: Una protena que se eleva en casos de inflamacin crnica o aguda. PDK: Phosphatidil dependent kinase: es una kinase importante para la activacin de otras kinasas como AKT o PKC. PDX: Pancreatic and duodenal homeobox: Es el factor de transripcin que activa el gene de la insulina y es responsable de la maduracin de las clulas beta. PI3K: Phosphatidil inositol 3 phosphate kinase: es una kinasa que es parte de la cadena de transduccin de seales del receptor de la insulin. PKC: Protein kinase C: es una kinasa que fosforila los aminocidos serina y treonina. Controla varias vas metablicas. Su sobreactivacin puede bloquear el receptor de la insulina. PPAR: Peroxisome proliferator activated receptor: es un factor de transcripcin que controla el metabolismo de los adipocitos y los lpidos.
254
PTP1B: Protein tyrosine phosphatase 1B: es una fosfatasa que funciona como regulador negativo del receptor de la insulina. S SOCS: Suppresor Of Cytokine Signaling: es una protena reguladora que al unirse al receptor de la insulina o leptina bloquea sus seales de transduccin. SOD: Superoxido dismutase: una enzima antioxidante que convierte el superxido en perxido de hidrgeno. T TBARS: Thiobarbituric Acid Reactans: es una prueba que mide la concentracin de perxidos lipdicos que a su vez son una medida de estrs oxidativo. TGF-: Transforming growth factor: es una protena, un factor de crecimiento que aumenta la sntesis de colgeno y fomenta la fibrosis en varios rganos. TNF- : Tumor necrosis factor: es una citoquina involucrada en la inflamacin sistmica, su principal funcin es activar varios genes inflamatorios. TLR-2: Toll-like receptor 2: es un receptor de la membrana celular que reconoce molculas patgenas propias de bacterias o virus. Activa la inmunidad innata. TRANSCRIPCIN: El proceso por el cual el ADN produce ARNm el cual luego servir de plantilla para la sntesis de protenas. V VCAM: Vascular cell adhesion molecule; es una glicoprotena de la membrana celular del endotelio que funciona como molcula receptora donde se adhieren los leucocitos.
255
NDICE ALFABTICO
SMBOLOS
-SMA 50, 205 oxidacin 82 oxidacin 82 ceramidas 103 CETP 136 ciclo reverso del colesterol 137 cirrosis 123 clearance de insulina 92 Coenzima Q10 201, 198 consumo de alcohol 29 corn syrup 35 COX2 196 cuerpos de Mallory 120 curcumin 205 curva de tolerancia a la glucosa 88 CYP2E1 68
A
acetaldehdo 68 cido hialurnico 51 cidos grasos 82 cidos grasos libres 103 adiponectina 63 AKT 99 alcohol 68, 71 alzheimer 158 AMPK 63 angiotensina II 136 apnea obstructiva del sueo 39 Apo B 136 apoptosis 123 AST/ALT 51 astaxanthin 186 aterosclertico 187
D
diabetes mellitus 139 diacilglicerol 103 dieta 183 disfuncin endotelial 142 dislipidemia 137
E
enfermedad renal crnica 155 epipln 73 esteatohepatitis 117 estrs oxidativo 106
B
BAAT 49 balonizacin 120 barredores de radicales libres 185 biopsia 44
F
fases de dao heptico 117 fenretinide 65 ferritina 50 fosforilacin atpica 101 FOXO1 164 fructosa 34, 175 fumadores crnicos 194
C
clculos biliares 159 cncer 154 caspasas 126 catepsina 140 clulas espumosas 137 clulas hepticas estelares 121
256
G
gamma-GT 111 gaseosas 174 glicosilacin 107 glomerulopata relacionada con la obesidad 151 glutatin 109 glutatin peroxidasa 108
J
jarabe de maz 35 JNK 103
K
knockout mouse 59, 77
L
leptina 63, 64, 133 lipasa sensible a las hormonas 85 lpidos intrahepticos 75 lipoapoptosis 104, 139 lipognesis de novo 79, 181 LXR 159
H
HAIR 49 HbA1c 90, 94 HDL pequeas 136 Helicobacter pylori 145 hepatocarcinoma 125 hgado graso 28 hgado graso en pediatra 167 hgado graso por alcohol 67 hgado graso primario 73 hiperinsulinemia 48 hiperinsulinismo 130, 172 hipertensin 134 hipertrigliceridemia 80 hipertrofia prosttica o cncer 154 HOMA-IR 87, 91 HSL 85
M
MAPKs 134, 163 MCP-1 74, 75 megamitocondrias 120 metaloproteinasas 122 metformina 182 microalbuminuria 150
N
N-acetil glucosa amina 79 N-acetilglucosamina 140 NADPH oxidasa 143 NAFLD 28 NAFLD primario 29 NASH 120 necrosis 124
I
IGF 133 IKK 101, 105, 195, 196 IL-6 102 ndice de masa corporal 168 infarto al miocardio 95 inhibidores de la ECA 190 insuficiencia heptica 125 insulina 85 IRS 99 IRS2 101
O
obesidad infantil 167 obesidad intraabdominal 76 xido ntrico 142
P
PAI 122 PCR 143 PDX 130 pptido C 92 percentil 85 168 permetro de la cintura 55 PI3K 99 podocitos 157 polimorfismos genticos 32 prediabetes 90 prevalencia 42 prevencin del hgado graso 192 primera fase de agresin al hgado 117 protena adaptadora 99 Protein Kinasa C 103 PTP-1B 105
sndrome metablico 149 sndrome metablico en pediatra 171 sntomas 44 sistema renina-angiotensina 156 sobrecrecimiento bacteriano intestinal 33 SOCS 64 somatomedina 154 SREBP 80 sulforafano 189 superxido 108
T
TBARS 113 tejido adiposo 62 tejido adiposo intraabdominal 75 TGF- 50 tirosina 99 TLR-2 33 TNF- 74
R
RBP-4 65 receptores de la muerte 124 renina-angiotensina 65 resistencia a la insulina 58 resistencia a la leptina 173 resistencia heptica a la insulina 87 resistencia perifrica a la insulina 87 resistina 63 resveratrol 182, 204, 202
U
ubiquinacin 102 ultrasonido 47
V
vitamina E 198 VLDL 80, 136
S
sdLDL 136 segunda fase de agresin al hgado 120 serina 100 SGK 135 silimarina 195 silimarina + coenzima Q10 171 sndrome de ovario poliqustico 146
258
CONCEPTOS RELEVANTES
El hgado graso lleva a resistencia perifrica a la insulina (pg 57) Por cada CUATRO pacientes con hgado graso no alclico hay solo UN paciente con hgado graso alcohlico. (pg 68) El NAFLD (Non-alcoholic fatty liver) primario se produce por un disbalance energtico: ya sea por exceso de aporte calrico o disminucin de su consumo (falta de ejercicio). (pg 73) La fructosa, un carbohidrato de la dieta, presente en las gaseosas y alimentos procesados aumenta la lipognesis de novo y produce NAFLD, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. (pg 34) El NAFLD se ha convertido en un problema de salud pblica por su alta incidencia que esta alcanzando niveles epidmicos (30-50%). (pg 42) El NAFLD a largo plazo genera problemas cardiovasculares, enfermedad coronaria o diabetes en un 100% de casos. Como contraste el NAFLD lleva a cirrosis solo en el 5% de casos. (pg 43) El 79% de pacientes con NAFLD tienen enzimas hepticas normales y son asintomticos. (pg 43) El hgado graso no alcohlico afecta hasta al 10% de la poblacin peditrica. (pg 167) El NAFLDA puede provocar glomerulopata y enfermedad crnica renal. (pg 174) Un paciente peditrico con NAFLD sin tratamiento es un potencial diabtico, hipertenso o enfermo coronario a los 30 o 40 aos de edad. (pg 169) Un paciente asintomtico con resistencia a la insulina puede debutar con infarto cardaco y muerte en un 2% de casos. (pg 95) Los pacientes con NAFLD tienen placas ateromatosas 30% ms gruesas que los pacientes que no tienen NAFLD. (pg 137) El test HOMA-IR mide resistencia perifrica a la insulina. (pg 87) La elevacin de gama-GT es un factor de riesgo que predice enfermedad coronaria y refleja un estado de estrs oxidativo sistmico. (pg 111) La microalbuminuria es el componente del sndrome metablico que ms precozmente detecta dao renal. (pg 150) La creatinina plasmtica puede ser normal en presencia de insuficiencia renal moderada. (pg 218) El dao del hgado se desarrolla en dos fases 1) resistencia heptica a la insulina que lleva a esteatosis y luego 2) estrs oxidativo que lleva a esteatohepatitis. (pg 114) La dieta o el ejercicio como tratamientos de NAFLD son una utopa, pues es un fracaso en el 90% de casos a los 2 aos. En pediatra el porcentaje de abandono puede llegar al 90% al ao. (pg 184) La silimarina sobre 300 mg/da bloquea la IKKB y corrige la resistencia a la insulina, reduce la lipognesis de novo en hgado y evita la esteatosis. (pg 195) La coenzima Q10 a 60 mg/da evita la formacin de megamitocondrias, mejora la produccin de ATP, reduce la produccin de radicales libres y es hepatoprotectora. (pg 200) Un estudio doble ciego randomizado en 100 pacientes tratados con 340 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q10 demostr la regresin de la esteatosis valorada por ultrasonido en el 57% de casos a los seis meses y en el 100% al un ao. (pg 262)
CODIGO BARRAS
P.V.P $ 22,00
259

Higado Graso

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