Familija citohroma P45O u jetri

Pavlovid Katarina III2

ETANOL
Mali molekul rastvorljiv u vodi i u mastima 0-5% se apsorbuje u poetnim delovima digestivnog trakta (usna duplja, drelo, jednjak, eludac) gde se i metabolie Ostalih 95-100% apsorbuje se u crevima i prelazi u krv i odlazi u jetru 85-98% etanola koji pree iz creva u krv se metabolie u jetri Ostalih 2-15% se ekskretuje kroz bubrege i pluda

Mikrozomski sistem za oksidaciju etanola-MEOS

Drugi put oksidacije etanola u jetri je MEOS,kojim takoe dolazi do oksidacije etanola u acetaldehid Glavni mikrozomski enzim je oksidaza meovitog dejstva,izozim citohroma P450 i to je CYP2E1 (enzim endoplazmatskog retikuluma) Ovaj sistem koristi NADPH+H+ kao donor elektrona, a O2 kao akceptor Priblino 10-20% unesenog alkohola oksiduje se preko MEOS-a

 Svi enzimi ovog sistema imaju dve glavne katalitike proteinske komponente: a) Elektron-donorsku reduktazu(citohrom P450 reduktazu) b) Citohrom P450 Prva katalizuje prenos elektrona sa NADPH, druga sadrzi aktivna mesta za vezivanje O2 i supstrata(etanola)

Opta struktura enzima citohroma P450

O2 se vezuje za Fe-hem u aktivnom centru citohroma P450 i aktivira se prihvatanjem elektrona. Elektroni se predaju sa citohrom P450 reduktaze, koja sadri FAD, FMN ili FeS centar koji olakavaju prenos pojedinanog elektrona sa NADPH na O2. Enzimi P450 koji su ukljueni u steroidogenezu imaju drugaiju struktutru. Za CYP2E1, RH je etanol (CH3CH2OH), a ROH je acetaldehid (CH3COH).

CYP2E1
MEOS je deo superfamilije enzima citohroma P450, sam izraz se odnosi na zbirnu aktivnost svih P450 izoenzima u metabolizmu etanola Enzim koji pokazuje najviu aktivnost prema etanolu je CYP2E1, on ima viu Km vrednost za etanol od alkohol-dehidrogenaze I, to znai da se preko njega metabolie vie etanola kada je njegov unos vedi
CYP je skradenica za citohrom P450,P oznaava pigment hem, a 450 talasnu duinu vidljive svetlosti koju hem apsorbuje,2 familiju gena, E podfamiliju izoenzima i 1 individualne enzime u toj podfamiliji

Indukcija P450 enzima

Mogu da izazovu njihovi specfini supstrati esto prva odbrambena linija od stranih supstanci Hronino konzumiranje etanola povedava 5-10 puta nivo CYP2E1 u jetri, ali povedava koliinu i drugih izoenzima-to dovodi do proliferacije endoplazmatskog retikuluma(povedanja sadraja svih mikrozomskih enzima)

Indukcija P450 enzima

Povedanje koliine CYP2E1 izazvano unoenjem je pod transkripcionom, posttranskripcionom i posttranslacionom regulacijom. Mehanizam indukcije enzima P450 njihovim supstratima obuhvata vezivanje supstrata za intracelularni proteinski receptor, zatim vezivanje aktiviranog receptora na odgovarajudi element u ciljnom genu.

Indukcija P450 enzima

Indukcija CYP2E1 dovodi do uklanjanja etanola iz krvi Enzimi citohroma P450 mogu da grade slobodne radikale koji povedavaju rizik otedenja jetre i nastanak ciroze.

 Koncentracija etanola u krvi veda od 18 mM utie na funkcionisanje mozga i CNSa(zakonska granica intoksikacije u SAD-u je 0,08%,to je priblino 18mM),dakle sposobnost alkoholiara da piju a ne pokazuju znake opijenosti moe se donekle nauiti(indukcija CYP2E1 povedava brzinu uklanjanja etanola iz krvi to dovodi do povedanja tolerancije na etanol)

Preklapanje specifinosti enzima P450 prema supstratu i jedinjenjima koja ih indukuju odgovorno je za nekoliko tipova interakcija lekova(npr. fenobarbital) Po uzimanju fenobarbitala nivo CYP2E1 poraste 50 do 100 puta.Kod osoba koje ga dugo uzimaju povedava se tolerancija zato ove osobe progresivno uzimaju vede doze leka. Etanol je inhibitor P450 sistema koji katalizuje oksidaciju fenobarbitala.Pri istovremenom unosu vedih doza fenobarbitala i alkohola,fenobarbital se nagomilava u krvi u koncentracijama koje su toksine.