You are on page 1of 33

METILXANTINAS

FARMACOGNOSIA II

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

METILXANTINAS

Introduo:
Metilxantinas so constituintes qumicos importantes de vrias bebidas alimentcias ou estimulantes no alcolicas, como caf, ch-da-ndia, guaran, cola e chocolate consumidas em todo mundo, sejam como preparaes caseiras ou produtos industrializados, com grande importncia econmica e cultural. As mais abundantes so a cafena, a teofilina e a teobromina (figura 1). A cafena e a teofilina tm grande aplicao farmacutica. A cafena obtida de fontes vegetais, principalmente do caf. A teofilina encontrada em pequenas quantidades no reino vegetal, sendo obtida principalmente por sntese total. Tambm foi relatada a presena de paraxantina (figura 1), um dos principais metablitos ativos da cafena no homem, em cultura de clulas in vitro e em indivduos jovens de caf.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 2

METILXANTINAS
Em funo de sua origem biogentica, no sendo originrias de aminocidos, mas de bases pricas, e de seu carter anftero, pois podem se comportar como cidos ou bases, as metilxantinas so geralmente classificadas como pseudo-alcalides. Mas, devido sua atividade biolgica marcante, distribuio restrita e presena de nitrognio heterocclico, muitos autores classificam as Metilxantinas como alcalides verdadeiros, denominados alcalides purnicos.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 3

METILXANTINAS
O R1 N R3

N R2

Figura 1 - Principais metil-xantina. Cafena: 1,3,7-trimetil-xantina; Teobromina: 3,7-dimetil-xantina; Teofilina: 1,3-dimetil-xantina; para-xantina: 1,7-dimetil-xantina.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

METILXANTINAS
HISTRICO:

Bebidas contendo metilxantinas so consumidas desde tempos remotos,datando provavelmente da era paleoltica. A mais antiga delas parece ser o ch-da-ndia, cuja primeira meno documentada de uso atribuda ao imperador chins Shen Nung, em 2.737 a.C. O primeiro relato escrito do uso de caf data do sculo X, utilizado como bebida quente da Arbia, por volta de 1.000 d.C. Porm, este vegetal cultivado na Etipia desde 575 d.C., onde foi inicialmente utilizado triturado como gordura, como alimento e a partir da fermentao dos frutos, como vinho. O cacau tambm tem uma longa histria. Uma bebida doce considerada presente dos deuses e obtida a partir de fermentao, denominada chocolate, foi oferecida pelo imperador asteca Montezuma aos conquistadores espanhis em 1.519. Esta bebida foi introduzida na Europa, onde se popularizou e, em 1.876, passou a ser produzida com leite na Sua, de onde se originaram as mais variadas formas, consumidas e apreciadas mundialmente.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 5

METILXANTINAS
O incio do conhecimento cientfico das xantinas data de 1.776, quando Carl Wiilhelm von Scheele isolou o cido rico de clculos biliares e da urina humana. Mais de 100 anos depois, em 1.884, E. Fischer sugeriu que o cido rico e substncias quimicamente similares poderiam ser denominadas purinas, incluindo muitos compostos biologicamente ativos, como adenosina e Metilxantinas. A cafena foi primeiramente isolada dos gros do caf por F. Runge, em 1.820. Alguns anos depois, uma substncia idntica foi isolada das folhas do ch-da-ndia por Ondry e denominada tena. A teofilina (folha divina) foi isolada por A. Kossel, em 1.888, e a teobromina (alimento divino) foi isolada das sementes do cacau por Woskresensky, em 1.842. A estrutura destas Metilxantinas foi elucidada em 1.897, por E. Fischer. A paraxantina foi isolada da urina humana por Salomon, em 1.883. Em 1.895, E. Fischer desenvolveu um mtodo para a sntese da cafena e da teofilina. Este mtodo no se mostrou adequado para a sntese de outros derivados e, em 1.900, W. Traube introduziu um mtodo mais verstil, que ainda utilizado atualmente.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 6

METILXANTINAS
BIOGNESE: Os precursores biogenticos das metilxantinas podem ser bases pricas livres, como hipoxantina, adenina, guanina, e tambm nucleosdeos. A adenina parece ser o precursor mais importante. A purina contm o anel de seis membros da pirimidina fundido com o anel de cinco membros do imidazol e bastante rara no reino vegetal, sendo mais comumente encontrados os derivados metilados da 2,6-dioxipurina, as metilxantinas. No reino animal, os derivados da purina so resultantes da quebra de cidos nucleicos ou via biossntese de novo. Em vegetais superiores, o metabolismo das purinas tem sido principalmente estudado no ch-da-ndia e caf. Nestes vegetais, o anel purina sintetizado, a partir de IMP (cido inosnico ou monofosfato de inosina), pela rota da biossntese de novo, apresentada pela figura 2. A cafena sintetizada a partir da xantosina, via 7-metilxantosina, 7-metilxantina e teobromina e o grupamento doador de metilas a S-adenosilmetionina (SAM). A metilxantina no serve como precursor direto para a cafena, sendo catabolizada pela rota convencional de degradao das purinas, via cido rico.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 7

H2N N N HN H2N

O N HN

O N

Ribose-S-P

Ribose-S-P

Ribose-S-P

AMP
AMP-desaminase

GMP 5'-nucleotidase 5 NT
O HN N H2N N N Ribose O N

IMP
O HN N

O HN

N H

N Ribose-S-P

Guanosina

XMP

Ribose-S-P

guanosina desaminase

IMP
IMP-desidrogenase O HN N HN O N

5 NT

N H

N Ribose-S-P

5 NT

N H

N Ribose

Xantosina

xantosina monofosfato XMP


O HN N HN N H Xantosina
N-metil-transferase (NMT)

O H N

N O Ribose N H Xantina

O HN

CH3 N
+

O HN H N O

N H

N Ribose

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

N H

N H

cido rico

7-Metil-xantosina

METILXANTINAS
D-ribose O HN CH3 N O O N H N H N O NH2 N H Alantona SAM SAH HO O HN CH3 N O N H3C N NH NH H2N O NH2 O NH O

7-metil-xantina

cido alantico + CO 2 + NH3

Teobromina NMT
O H3C N

CH3 N

N H3C

Cafena Figura 2 - Rotas biossintticas sugeridas para a cafena nos gneros Coffea e Camellia.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

METILXANTINAS
DISTRIBUIO E PAPEL FISIOLGICO:

As metilxantinas ocorrem em famlias no filogeneticamente relacionadas, com distribuio restrita principalmente a regies tropicais e subtropicais. Mais raramente, ocorrem em zonas temperadas, como China e Japo. Aproximadamente 60 espcies vegetais, distribudas especialmente nos gneros Coffea (Rubiaceae), Cola e Theobroma (Sterculiaceae), Paullinia (Sapindaceae), Ilex (Aquifoliaceae) e Camellia (Theaceae = Ternstroemiaceae) contm Metilxantinas.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 10

METILXANTINAS
Nos vegetais, as metilxantinas esto envolvidas no metabolismo do nitrognio e do carbono, participando de reaes de transmetilaodesmetilao. O estgio de desenvolvimento, as alteraes sazonais e outros fatores ambientais, bem como mtodos agronmicos influenciam os teores de metilxantinas. Os teores de cafena no ch-da-ndia, por exemplo, aumentam com o crescimento do vegetal e a utilizao de fertilizantes nitrogenados.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 11

METILXANTINAS
As metilxantinas podem ter significado ecolgico para as plantas que as produzem, influenciando a relao entre os organismos e favorecendo a adaptao do vegetal a ambientes desfavorveis. Porm, estes papis devem ser individualmente avaliados, pois podem diferir de vegetal para vegetal, ou mesmo em tecidos do mesmo vegetal. Por exemplo, nas folhas de ch-da-ndia (Camellia ssp.) a cafena est envolvida no metabolismo ativo, mas nas flores e frutos secos, a cafena parece ser um produto final e inerte do metabolismo da planta. Nas sementes, ao contrrio do que se poderia esperar, as purinas no possuem um papel nutritivo como reserva de nitrognio, mas so alelopticas e autotxicas.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

12

METILXANTINAS
PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS: As hidroxipurinas, como o cido rico, ocorrem em formas tautomricas lactima a lactama, apresentando carter anftero, podendo, portanto, se comportar como cidos ou bases fracas (figura 3). Entre as metilxantinas tambm ocorre este equilbrio, exceto para a cafena, que trimetilada e, assim, no pode formar enis (lactima) e apresenta um carter bsico mais pronunciado, em relao s dimetil-xantinas.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 13

METILXANTINAS
OH H N N OH HO N N O N H N H HN N O O H

lactima

lactama

Figura 3 - Formas tautomricas do cido rico.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

14

METILXANTINAS
As metilxantinas so solveis em gua e solues aquosas cidas a quente e etanol a quente, solventes orgnicos clorados e solues alcalinas. Para as solues alcalinas prefervel a utilizao de hidrxido de amnio, pois os hidrxidos alcalinos decompem as metilxantinas com liberao de gs carbnico e amonaco. Cafena, teofilina e teobromina podem ser diferenciadas em funo de sua solubilidade, temperatura de sublimao e faixa de fuso dos respectivos sublimados.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 15

METILXANTINAS
MTODOS DE EXTRAO: As metilxantinas so extradas por solventes clorados em meio amoniacal ou por solventes clorados diretamente de suas solues aquosas cidas, pois so bases muito fracas e seus sais dissociam-se muito facilmente em gua. Para obteno de maior grau de pureza, utiliza-se o mtodo clssico para a extrao de alcalides. Tambm podem ser extradas diretamente atravs de mtodos de sublimao e de extrao com fluido supercrtico.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 16

METILXANTINAS
Metilxantinas

Solubilidade Sublimao

Faixa de fuso
235 237,5 C

Cafena

gua fria (1/100) e quente, etanol; clorofrmio; ter etlico;

Cristais prismticos 178 180 C. Funde sem

tetracloreto de carbono.

Teofilina

gua fervente e solues alcalinas. Levemente solvel em gua fria, etanol e clorofrmio.

269 274 C.

sublimar.

Teobromina

Solues cidas ou alcalinas. Levemente solvel em gua fria ou fervente e em etanol.

Cristais aciculares pequenos 290 295 C.

350 C.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

17

METILXANTINAS
CARACTERIZAO E DOSEAMENTO: As metilxantinas em solues diludas no so precipitadas pelo reativo de Mayer, mas precipitam com taninos, com o reativo de Dragendorff ou com solues de iodo/iodeto em meio cido. A principal reao de caracterizao denominada reao de murexida. O nome murexida vem de Murex, uma lesma do mar que contm uma matria corante prpura. O fundamento desta reao baseia-se numa ciso oxidativa em aloxano e cido dialrico e posterior formao de um complexo amoniacal, purpurato de amnia, de cor violcea (figura 4).

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

18

a) Ciso oxidativa:
O R1 N R3 R1 O H O N HO H R1

[O]
N R2 N Aquec. HNO 3 ou H2O2 ou HBr

+
O N O R2

H O N O R2

xantina

aloxano

b) Condensao:
O HO R1 N N R1 O

N R2

N R2

aloxantina

c) aloxantina + NH 4OH:
O HO R1 N N N R1 O
-

N R2

N R2

NH4+

Purpurato de amnio Figura 4 - Reao de murexida.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

19

METILXANTINAS
A caracterizao pode tambm ser realizada em CCD utilizando-se preferencialmente gel de slica GF254 impregnada com vapores de amnia e sistema eluente composto de clorofrmio (ou diclorometano) e etanol (ou metanol) at 5%. Outra possibilidade a utilizao de um sistema eluente de cido como, por exemplo, uma mistura de cido actico, metanol e acetato de etila (1:1:8 v/v/v), mas com resoluo menos satisfatria na separao das trs principais metilxantinas. Para revelao, so empregados reveladores a base de iodo em meio cido e tambm o princpio da reao de murexida; sob luz ultravioleta, as metilxantinas apresentam extino de fluorescncia.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 20

METILXANTINAS
Os mtodos de doseamento incluem gravimetria, iodometria, espectrofotometria no UV e mtodos cromatogrficos, como CLAE. A Farmacopia Brasileira 3 edio, preconiza o doseamento gravimtrico da cafena na pasta de guaran, com adio de carbonato de sdio e xido de chumbo (pode-se utilizar areia) para deslocamento da cafena complexada com taninos e outros interferentes no vegetal e posterior extrao, com clorofrmio. A Farmacopia Francesa 10 edio, preconiza a extrao contnua da cafena com tetracloreto de carbono em meio amoniacal, evaporao do solvente, retomada do resduo em metanol, evaporao secura, retomada em gua e medida de absorbncia em 273 nm.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

21

METILXANTINAS
Estes dois mtodos apresentam como vantagem a relativa simplicidade e baixo custo, mas pouca preciso e elevado potencial de risco, visto a toxicidade do solvente empregado. As metilxantinas tambm podem ser caracterizadas, separadas e quantificadas atravs da CLAE. Em amostras vegetais, pode-se empregar a quantificao a partir de extratos clorofrmicos amoniacais secos e retomados na fase mvel. Usualmente emprega-se coluna RP-18, fase mvel composta de mistura em propores variveis de metanol e gua (p. ex. 40:60 v/v; 25:75, v/v) e deteco em 275 nm. Para determinao de cafena em bebidas estimulantes ou refrigerantes, pode-se empregar como fase mvel um gradiente de bifosfato de sdio 0,02 M (pH 7,0) e metanol.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 22

METILXANTINAS
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS E EMPREGO TERAPUTICO: As metilxantinas apresentam um amplo espectro de atividade farmacolgicas, agindo sobre os sistemas nervoso central, cardiovascular, renal e digestivo; sobre o metabolismo de carboidratos e lipdios, estimulando a liplise entre outros. Os efeitos so qualitativamente semelhantes, mas diferentes quantitativamente e, em funo da potncia, as diferentes metilxantinas so empregadas com diferentes finalidades teraputicas. Entre esses efeitos, pode-se destacar:

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

23

METILXANTINAS
sobre o sistema nervoso central: so estimulantes, facilitam a atividade cortical, inibem o sono, diminuem a sensao de fadiga; estimulam os centros respiratrios e vasomotores bulbares, reduzindo a sensibilidade dos quimiorreceptores ao dixido de carbono; existem controvrsias se esta atividade mais marcantes para a cafena ou para a teofilina; sobre o sistema cardiovascular: possuem ao inotrpica positiva; aumentam a freqncia e o dbitos cardaco e coronariano. A teofilina possui efeito marcante. A cafena causa vasoconstrio do sistema vascular cerebral e vasodilatao perifrica, agindo tambm como vasodilatador perifrico;
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 24

METILXANTINAS
sobre a musculatura lisa: a teofilina e, menos acentuadamente, a teobromina, induzem um relaxamento no especfico da musculatura brnquica, das vias biliares e dos ureteres; sobre a musculatura estriada: estimulam a contrao, reduzindo a fadiga muscular; este efeito mais pronunciado para a cafena; sobre a diurese: a teobromina e a teofilina aumentam o dbito sangneo renal e a filtrao glomerular, possuindo uma atividade diurtica notvel; o efeito mais duradouro para a teobromina.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 25

METILXANTINAS
O mecanismo de ao destes frmacos envolve a induo do acmulo de AMPc, atravs da inibio da atividade da enzima fosfodiesterase, a mobilizao de clcio intracelular e, principalmente, o bloqueio de receptores de adenosina, especialmente A1 e A2A. A farmacocintica das metilxantinas dependente de vrios fatores como idade, peso, tabagismo, regime alimentar, insuficincia heptica e outras condies patolgicas, sendo necessria a adoo de uma terapia individualizada. A absoro por via oral boa. A cafena, por exemplo, rpida e completamente absorvida (99%) no trato gastrintestinal e os picos plasmticos so obtidos em 15 a 45 minutos. O metabolismo heptico, sendo os principais metablitos da cafena no homem a parametil-xantina (70%), a teofilina e a teobromina. A excreo urinria e o tempo de meia-vida da cafena est entre 5 a 6 horas.

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

26

METILXANTINAS
A cafena entra na composio de diversas especialidades analgsicas, antipirticas e antigripais, associada com cido acetilsaliclico, paracetamol, codena, e com diidroergotamina, no alvio ou abortamento de crises de enxaqueca. A sua eficcia em associaes com paracetamol e cido acetilsaliclico destinados ao alvio de dores de cabea tem sido documentada em vrios ensaios clnicos. Alm disso, a cafena, como frmaco isolado, tem sido utilizado como sonoltico, antienxaquecoso, especialmente na enxaqueca resultante de puno lombar, na depresso respiratria em neonatos, na hipotenso ps-prandial e na terapia eletroconvulsiva para aumentar a durao das convulses. Nos Estados Unidos tambm disponvel uma formulao farmacutica injetvel para uso como auxiliar s medidas de suporte em casos de intoxicao com depressores do sistema nervoso central, com lcool e analgsicos narcticos. No entanto, em funo de sua ao no duradoura, este uso combinado como analptico tem sido questionado.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 27

METILXANTINAS
Bebidas contendo cafena ou preparados a base de guaran so amplamente utilizados na medicina popular como estimulantes, tnicos e revigorantes. De fato, a cafena considerada a substncia psicoativa mais consumida em todo o mundo. Ela apresenta um importante efeito sobre o estado de alerta, e suas propriedades estimulantes parecem tambm ser mediadas pelo sistema dopaminrgico. Porm, de uma maneira diversa de outros estimulantes, como cocana e anfetamina, que agem ativando receptores D1 no ncleo accumbens, a cafena aumenta a transmisso dopaminrgica via receptores D2 e A2A. Existem tambm evidncias experimentais de que a cafena apresenta propriedades reforadoras. Mas este efeito muito mais suave do que aquele observado com outros estimulantes centrais e segue um perfil bifsico: em baixas doses reforadora, e em altas doses adversiva.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 28

METILXANTINAS
A toxicidade e os efeitos adversos da cafena tm sido objeto de intensos estudos. A dose letal estimada em 5 a 10 g para adulto, mas casos de intoxicao fatal so raros, sendo relatados com concentraes plasmticas acima de 80 g/mL. Efeitos indesejveis agudos ocorrem a partir de 1 gr, correspondendo a concentraes plasmticas de 30 g/mL. Entre eles, podem-se citar: dores de cabea, nervosismo, cansao, excitao, taquicardia, diurese, face vermelha, alteraes cognitivas e contrao muscular. O consumo de altas doses dirias de cafena (>600 mg) pode produzir o cafeinismo, uma sndrome caracterizada por ansiedade, cansao e distrbios do sono. Indivduos ansiosos ou que sofrem de ataque do pnico so muito mais susceptveis a estes efeitos. A utilizao crnica de cafena foi associada a afeces cardiovasculares e eventuais efeitos teratognicos e cancergeno.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 29

METILXANTINAS
No entanto, estudos mais recentes e aprofundados no confirmam estas observaes. O que pode ocorrer uma grande correlao entre o consumo da cafena, tabaco e lcool, podendo os efeitos serem recorrentes desta associao. A administrao aguda de cafena causa elevao da presso arterial, provavelmente por mecanismos centrais, mas com rpido desenvolvimento de tolerncia. O aumento dos nveis de colesterol, anteriormente atribudo ao consumo de cafena, atualmente tem sido creditado presena de dois diterpenos cafestol e caveol existentes no caf. A concentrao destas substncias consideravelmente reduzida quando a bebida preparada atravs de filtrao ou percolao, ou a partir de caf solvel. Quando a bebida preparada por decoco em gua ou sob presso (caf expresso), a presena desses diterpenos mantida e o consumo crnico pode elevar os nveis de colesterol. O efeito cancergeno tambm poderia estar relacionado aos hidrocarbonetos formados ao longo do processo de torrefao a que so submetidos todos os farmacgenos produtores de cafena.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 30

METILXANTINAS
A cafena pode produzir sndrome de retirada, quando seu uso prolongado interrompido abruptamente. Os sintomas iniciam em 12 a 24 horas aps a retirada, atingindo um mximo entre 20 a 48 horas e durando aproximadamente uma semana. So eles: dor de cabea, fadiga, letargia, apatia, tontura, insnia, tenso muscular e nervosismo.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 31

METILXANTINAS
A quantidade diria de cafena consumida no mundo cerca de 50 mg/pessoa/dia e oriunda basicamente do consumo de bebidas estimulantes. Usualmente, uma xcara (175 ml) da caf contm 85 a 115 mg de cafena; uma xcara de ch-da-ndia, 50 mg de cafena e 1 mg de teofilina; uma xcara de chocolate, 4 mg de cafena e 250 mg de teobromina; refrigerantes de cola (350 ml), 50 mg de cafena (50% adicionada). Estes valores mdios podem variar, dependendo da forma de preparo das bebidas, procedncia e processamento do material vegetal.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 32

METILXANTINAS
A teofilina um broncodilatador utilizado para o tratamento da asma e algumas formas espsticas de bronquiopneumopatias obstrutivas, como enfisema e bronquite crnica. Outros usos eventualmente incluem apnia do sono, apnia neonatal, isquemia cardaca em pacientes com angina pectoris estvel e como auxiliar no tratamento da respirao de Cheyene-Stokes. A sua ao se deve a dois mecanismos distintos: relaxamento da musculatura brnquica, mediado pela inibio da enzima fosfodiesterase III e IV, e supresso do espasmo brnquico, atravs de um mecanismo ainda no definido, que no envolve inibio da fosfodiesterase ou antagonismo do receptor adenosina. A teofilina tambm aumenta a fora de contrao do diafragma, possivelmente devido a uma elevao do influxo dos ons de clcio atravs do canal inico acoplado ao receptor adenosina. Os principais efeitos colaterais so problemas de sono, excitao, taquicardia, dores abdominais, nuseas, diarrias, hipotenso, dores de cabea e, em casos de superdosagens, convulses. contra-indicada para pacientes com lcera pptica, distrbios convulsivos e arritmias cardacas.
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 33