Jonciunile celulare (jonciunile intercelulare i jonciunile celul-matrice extracelular), structuri specializate i stabile, permit sau mpiedic schimburile intercelulare

i mediaz contactele celul-celul i celul-matrice. Din punct de vedere funcional se deosebesc trei categorii principale de jonciuni: 1. Jonciunile de ocluzie sudeaz membranele plasmatice ale celulelor epiteliale, blocnd fluxul de molecule i ioni dintre lumenul organelor cavitare i spaiile interstiiale; 2. Jonciunile de ancorare asigur legarea strns a celulelor unele de altele i a acestoracu matricea extracelular; 3. Jonciunile de comunicare sunt implicate n cuplarea electric i metabolic a celulelor ce ndeplinesc aceeai funcie. 4. Jonciuni sinaptice conecteaz partea terminal a unui axon neuronal ( butonul terminal) cu celula int. Jonciunile de ocluzie (stranse) Jonciunile de ocluzie (zonulae occludens numite i jonciuni strnse sau impermeabile (tight jonction) sunt reprezentate la polul apical al celulelor epiteliale ce delimiteaz lumenul unor caviti. Observarea la microscopul electronic a unei seciuni prin jonciunile de ocluzie ofer imaginea a dou membrane plasmatice adiacente care din loc n loc se gsesc n contact direct. Aceste puncte de sudur, separate de mici spaii interstiiale, sunt rezultatul anastomozei proteinelor joncionale prezente n membranele plasmatice ale celulelor nvecinate. Dei proteinele nu au fost nc izolate, substratul molecular proteic al jonciunilor de ocluzie este sugerat de aciunea denaturant pe care proteazele o au asupra acestor structuri. Proteinele joncionale sunt ordonat depuse n mai multe iruri ce nconjoar celula n regiunea apical. Jonciunile de ocluzie se formeaz n urma stabilirii contactului ntre irurile de proteine aparinnd celulelor alturate, oferind, n ansamblu, imaginea unei centuri situate imediat sub suprafaa cu microvili acelulei epiteliale . Aceste structuri joncionale mpiedic deplasarea moleculelor i a ionilor din lumenul organelor cavitare n spaiile interstiiale. Capacitatea de ocluzie variaz funcie de tipul de esutepitelial. n plus, se sugereaz existena unei relaii logaritmice ntre numrul irurilor de proteine joncionale i gradul de impermeabilitate al jonciunilor pentru diferite specii ionice. n celulele epiteliale sunt pompate selectiv substane nutritive care, n urma unui transport transcelular, difuzeaz n esutul conjunctiv de unde sunt preluate, n circulaia sangvin. Acest flux unidirecional al moleculelor, din lumen prin celulele epiteliale n snge, este condiionat de distribuirea asimetric a componentelor membranare, care determin apariia unor domenii distincte apical i laterobazal n membrana plasmatic a celulelor epiteliale. Un exemplu concret l constituie absorbia glucozei din lumenul intestinal, proces care implic dou tipuri de proteine cu o strict localizare membranar. Proteinele din domeniul apical (faa luminal a
1

membranei), transport activ glucoza pompnd-o din lumen n celulele epiteliale. Eliberarea glucozei n spaiile interstiiale se realizeaz prin difuziune mediat de un set de p ermeaze, prezent n domeniul laterobazal. Prezena jonciunilor de ocluzie la polul apical al celulelor face imposibil retrodifuziunea glucozei din interstiii n lumenul intestinal. Meninerea polaritii celulelor epiteliale constituie a doua funcie a jonciunilor de ocluzie. Acestea acioneaz n sensul mpiedicrii difuziei prin dublul strat lipidic al moleculelor ce compundomeniile membranare. Un argument n favoarea acestei afirmaii este pierderea polaritii celulare, datorit migrrii lipidelor din stratul exoplasmatic i al proteinelor n membrana plasmatic, ca urmare a scderii concentraiei Ca2+ n mediul extracelular, element esenial n meninerea integritii jonciunilor de ocluzie. Att prin mpiedicarea schimburilor lumen-interstiiu, ct i prin meninerea stabilitii domeniilor membranare, jonciunile de ocluzie permit esutului epitelial s se comporte ca o barier cu o permeabilitate selectiv. Fig. 1: Schema unei jonciuni strnse si a rolului i poziiei jonciunilor stranse n epitelii :

Jonciunile de ancorare Jonciunile de ancorare asigur contactul celul-celul i celul-matrice extracelul. Acest tip de jonciune antreneaz elementele de citoschelet crend structuri de rezisten n celulele supuse stress-ului mecanic (epitelii, miocard, miometru etc). Din punct de vedere structural, jonciunile de ancorare sunt alctuite din dou clase de proteine: proteine de ataare intracelular i glicoproteine transmembranare de legare. Proteinele de ataare intracelular leag elementele de citoschelet de complexul joncional, n timp ce, glicoproteinele transmembranare interacioneaz prin domeniile lor intracelulare cu proteinele de ataare, iar prin cele extracelulare cu glicoproteine transmembranare din celulele adiacente.

innd cont de tipul elementelor de citoschelet asociate - filamente de actin sau filamente intermediare jonciunile de ancorare se clasific n jonciuni de adeziune i structuri desmozomale. Att jonciunile de adeziune, ct i structurile desmozomale se subdivid n jonciuni de adeziune intercelulare i jonciuni de adeziune celul-matrice i respectiv, desmozomi i hemidesmozomi, funcie de tipul de contact pe care l mediaz. Toate cele patru tipuri de jonciuni de ancorare coexist n celulele esutului epitelial. Fig. 2: Alctuirea jonciunilor de ancorare i a desmozomilor:

Jonciunile de adeziune intercelular n celulele epiteliale, jonciunile de adeziune intercelular sunt localizate la polul apical, imediat sub jonciunile de ocluzie. Aceste structuri constituie situsuri de ancorare ale filamentelor de actin dispuse n mnunchiuri. Orientate paralel cu membrana plasmatic mnunchiurile de filamente de actin nconjoar polul apical al celulei formnd o band de adeziune continu (zonulae adherens). Benzile de adeziune aparinnd celulelor nvecinate se gsesc n opoziie direct, contactul acestora fiind mediat de structurile joncionale de adeziune intercelular. Datorit aspectului lor, aceste jonciuni au fost numite desmozomi n band (belt desmosomes), denumire eronat, deoarece din punct de vedere chimic cele dou structuri joncionale sunt deosebite. Filamentele de actin interacioneaz cu complexul joncional printr-un set de proteine de ataare dintre care cel mai bine caracterizate sunt vinculina i -actinina. Proteinele de ataare se leag de domeniul intracelular al unei glicoproteine transmembrana re, ancornd astfel filamentele de actin n embrana plasmatic. Glicoproteina (uvomorulina) este un membru al familiei moleculelor de adeziune intracelular calciu dependente, numite caderine. Domeniul extracelular al glicoproteinei interacioneaz cu domeniile extracelulare ale glicoproteinelor din membrana plasmatic a celulelor nvecinate. Ca rezultat al acestor
3

interacii, ce au la baz un mecanism Ca2+ dependent, membranele plasmatice adiacente sunt meninute la o distan de 15-20 nm una de ceallant . Conectarea reelelor transcelulare de filamente de actin asigur adeziunea celulelor epiteliale conferind totodat rigiditate structurii tisulare Jonciunile de adeziune celul-matrice asigur contactul dintre celul i matricea extracelular prin conectarea filamentelor de actin, ce alctuiesc citoscheletul, cu elementecomponente ale matricei. Aderarea celulelor la matrice implic regiuni specializate ale membranei plasmatice, numite contacte focale sau plci de adeziune. La nivelul plcilor de adeziune se stabilete contactul dintre mnunchiurile de filamente de actin i un element al matricei, prin intermediul unei glicoproteine transmembranare, ce aparine familiei integrinelor. De cele mai multe ori, elementul matriceal este fibronectina, iar glicoproteina transmembranar este receptorul pentru fibrobnectin. Legarea filamentelor de actin de domeniul intracelular al receptorului este indirect, fiind mediat de cel puin pentru tipuri de proteine de ataare: o protein ce leag capul filamentelor de actin (actin-filament-capping protein), -actinina, vinculina i talina. Desmozomii Desmozomii (desmozomii n pat) constituie regiuni de cimentare intercelular. Aceste structuri joncionale realizeaz contactul dintre filamentele intermediare ale celulelor adiacente, n urma crora se formeaz o reea transtisular continu. Tipul filamentelor intermediare antrenate de desmozomii n adeziunea intercelular difer funcie de tipul celular. n celulele epiteliale, structurile desmozomale le sunt asociate filamentele de cheratin, n celulele musculare ale inimii, filamentele de desmin, n celulele mezenchimale, filamentele de vimentin etc. Vizualizarea la microscopul electronic a desmozomilor ofer imaginea a dou discuri dense (15-20 nm grosime), situate pe faa citoplasmatic a membranelor celulelor adiacente, numite plci citoplasmatice. Placa citoplasmatic este alctuit dintr-un complex de proteine de ataare desmoplachine ce leag tangenial filamentele intermediare i o glicoprotein transmembranar desmoglina-care interacioneaz prin domeniul su intracelular cu proteine de ataare. Cele dou plci citoplasmatice din membranele adiacente sunt conectate ca urmare a interaciunii domeniilor extracelulare ale desmoglinelor printr-un mecanism Ca2+. (a) Desmozomul este alctuit din dou plci citoplasmatice situate pefeele citoplasmatice ale plasmalemelor celor dou celule adiacente. Filamentele intermediare se ataeaz tangenial extracelulare, consolidnd structura desmozomal. (b) Hemidesmozomul asigur ancorarea celulelor n matricea extracelular. Este alctuit dintr-o singur plac citoplasmaticde care filamentele intermediare sunt legate prin capete. n boala Penfigus se sintetizeaz anticorpi mpotriva propriilor glicoproteine transmembranare.
4

Legarea anticorpilor de desmoglin afecteaz structura desmozomilor responsabili de aderarea intercelular a celulelor esutului epitelial din piele. Devenit lax, esutul epitelial este incapabil de a mai funciona ca barier. Moleculele aflate n soluie difuzeaz printre celulele epiteliale spre exterior, fapt ce confer pielii un aspect vezicular. De vreme ce anticorpii afecteaz doar desmozomii din piele se presupune existena unor deosebiri biochimice ntre acetia i cei prezeni n alte esuturi. Studiul desmozomilor a pus n eviden implicaiile funcionale pe care aceste structuri le au n alte esuturi dect cel epitelial. Astfel, n celulele ce alctuiesc esutul muscular cardiac, filamentele de desmin asociate desmozomilor constituie o cale de transmitere a forei de contracie, iar n muchii netezi desmozomii sunt considerai echivaleni funcionali ai discurilor Z din muchii scheletici. Hemidesmozomii Hemidesmozomii, similari desmozomilor din punct de vedere morfologic, asigur contactul dintre regiunea bazal a membranei celulelor epiteliale i o structur specializat a matricei extracelulare, numit lamina bazal. Placa citoplasmatic constituie situsul de ancorare a filamentelor de cheratin ce intr n alctuirea citoscheletului celulei epiteliale. Legarea plcii citoplasmatice de lamina bazal este mediat de o glicoprotein transmembranar. n esuturile epiteliale, unde de regul se semnaleaz prezena ambelor structuri desmozomale (desmozomi n pat i hemidesmozomi), acestea sunt implicate att n asigurarea adeziunii celulare, ct i n distribuirea forelor mecanice n ntregul esut epitelial i esutul conjunctiv adiacent. Jonciunile de comunicare Jonciunile de comunicare (permeabile, gap junction) au o larg rspndire, regsinduse n toate esuturile organismelor animale. n regiunea jonciunilor de comuni care, membranele plasmatice adiacente sunt separate de un spaiu ngust (2 -4 nm grosime) ntrerupt din loc n loc de particule cilindrice. Aceste particule sunt strbtute de un canal ce face posibil contactul dintre citoplasmele celulelor cuplate prin jon ciunile de comunicare. Canalul, cu un diametru de 1,5-2nm, permite trecerea liber, dintr-o celul n alta, a moleculelor cu greuti moleculare sub 1500 -2000 Dar (glucide, aminoacizi, nucleotide, hormoni etc.)i a diferitelor specii ionice. Prin stabilirea acestui tip de comunicare intercelular, jonciunile permeabile constituie elementul-cheie al cuplrii electrice i metabolice celulare, proces, ce st la baza coordonrii activitii celulelor ntr-un esut. Cuplarea electric mediat de jonciunile de comunicare asigur: sincronizarea contraciilor celulelor ce alctuiesc esutul muscular; peristaltismul intestinal; propagarea potenialului de aciune de la un neuron la altul.
5

Prin cuplarea metabolic, celulele sunt capabile s transfere diferite molecule celulelor nvecinate incapabile s le sintetizeze. De asemenea, prin canalele jonciunilor de comunicare pot trece mediatori intracelulari (ioni de Ca, AMP-ciclicetc.), implicai n reglarea numeroaselor procese metabolice celulare. Deplasarea mediatorilor intracelulari de la o celul la alta prin jonciunile de comunicare, explic activarea diferiilor stimuli hormonali . Jonciunile de comunicare au un rol important n procesul de embriogenez. Se presupune c primele etape ce urmeaz fecundrii majoritatea celulelor sunt cuplate electric. Pe parcursul proceselor de difereniere, grupuri de celule cu o entitate distinct se decupleaz de restul celulelor urmnd o cale comun de dezvoltare. Apariia defectelor n dezvoltar ea embrionului ca urmare a injectrii, n etapele timpurii ale embriogenezei, a unor inhibitori ai jonciunilor de comunicare sprijin aceast ipotez. Structura jonciunilor de comunicare n alctuirea jonciunilor de comunicare intr un singur tip de protein transmembranar, numit conexin (280000-320000Da). Lanul polipeptidic (280 aminoacizi) strbate de patru ori membrana plasmatic. Cele patru domenii membranare prezint o conformaie - helix. Al treilea domeniu -helix al conexinei are un caracter amfipatic. Prin asocierea a ase molecule de conexin ia natere o structur conexon. n interiorul conexonului, domeniile - helix amfipatice, ale fiecrei proteine componente delimiteaz un canal ce strbate membrana plasmatic . Fig. 3 a) Jonciunile de comunicare. Conexonii, complexe proteice prezente n membranele plasmatice sunt poziionai cap la cap, dnd natere unor canale de comunicare intercelular. b) Poziionarea n membrana plasmatic a conexinei-subunitate a conexonului.

n regiunea membranar implicat n jonciunile de comunicare, sute de conexoni se aglomereaz formnd cluster-i (mnunchiuri). Conexonii din membranele celulelor nvecinate se aeaz cap la cap formnd un canal de comunicare continuu ntre citoplasmele celor celule. Reglarea permeabilitii jonciunilor de comunicare

Jonciunile de comunicare sunt structuri cu caracter din amic, permeabilitatea lor fiind dependent de diveri factori: Scderea pH-ului citosolic; creterea concentraiei Ca2+ liber n citosol; valoarea potenialului de membran la nivelul jonciunilor; semnale chimice extracelulare etc. Modificarea permeabilitii are la baz capacitatea jonciunilor de comunicare de a adopt dou conformaii distincte: nchis i deschis . Fig. 4 Schema modificrii conformaionale a conexonilor

Existena unui mecanism de reglare a permeabilitii structurilor joncionale dependent de concentraia de Ca2+din citosol are o importan vital pentru funcionarea normal a celulelor asociate din esuturi. Alterarea grav a structurii celulare (ruperea membranei plasmatice, moarte celular etc.) este nsoit de pierderea unor cantitii nsemnate de metabolii celulari, n paralel cu creterea influxului de ioni de Na i Ca. n acest caz, concentraia mare a ionilor de Ca impune nchiderea jonciunilor de comunicare dintre celulele deteriorate i cele i cele normale. Prin aceast decuplare, sunt izolate regiunile tisulare afectate, ceea ce face posibil funcionarea normal a celulelor n restul esutului. Cretere permeabilitii jonciunilor de comunicare, n prezena unui semnal chimic extracelular, st la baza activitii celulare n cascad. Un exemplu concret l constituie rspunsul celular la aciunea hormonului glucagon, ce comand oprirea sintezei de glicogen n celulele hepatice i eliberarea glucozei n snge. n celulele hepatice stimulate de glucagon, are loc creterea concentraiei de AMP-c, care activeaz protein kinazele AMP-c dependente. Ele fosforileaz att enzimele, ct i conexina din structura jonciunilor de comunicare. Fosforilarea conexinei impune adoptarea conformaiei deschis de ctre jonciuni, ceea ce permite trecerea AMP-c din celula activat n celulele nvecinate. Activarea acestora nu necesit contactul direct cu hormonul, transmiterea semnalului realizndu-se prin AMP-c.