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CAPTULO 5

Tipos de reacciones de hipersensibilidad


Alfredo Minguela Puras Mara Rosa Moya-Quiles

En los captulos previos se han descrito los componentes serolgicos y celular que configuran el Sistema Inmunitario, ponindose de manifiesto su especial transcendencia en el mantenimiento de la integridad del organismo, al responder de forma eficaz y exquisitamente regulada contra las infecciones. Sin embargo, en ocasiones ciertas respuestas del Sistema Inmunitario pueden causar daos tisulares y enfermedades, entre ellas las enfermedades conocidas como "enfermedades por hipersensibilidad". El trmino Hipersensibilidad se ha utilizado para describir la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente a antgenos ambientales, habitualmente no patgenos, que causa inflamacin tisular y malfuncionamiento orgnico. En 1975 Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos (Tipo I-IV), habindose aclarado actualmente en gran medida los mecanismos moleculares implicados en cada uno de ellos. Se sabe, adems, que las caractersticas clnicas de cada tipo de hipersensibilidad son el reflejo de la respuesta inmunolgica que caus la inflamacin del tejido u rgano, ya que cada una de ellas inducen un patrn peculiar de inflamacin. No obstante, la mayora de las respuestas alrgicas o de hirpersensibilidad son multifsicas, combinndose elementos de los diversos tipos de reacciones de hipersensibilidad en la cascada de la reaccin alrgica. As por ejemplo, la fase inicial del asma la desencadena normalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo-I mediadas por IgE, sin embargo, las manifestaciones iniciales se siguen de respuestas de fase tarda ms caractersticas de

las reacciones de hipersensibilidad retardada o de tipo-IV.

1. RECONOCIMIENTO DEL ANTGENO La respuesta inmune se compone de una compleja secuencia de eventos disparados por la entrada de un antgeno o inmungeno, que normalmente culmina con la eliminacin del agente causante. Cuando un antgeno irrumpe por primera vez en el organismo, la frecuencia de clulas del sistema inmune con capacidad de reconocerlo es muy baja, requiriendo que este, sea procesado por clulas presentadoras de antgeno (APC) tales como macrfagos, clulas dendrticas y de Langerhans, o linfocitos B, para que pueda ser efectivamente presentado en las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a los linfocitos T, normalmente CD4 o linfocito T colaborador. Cuando esto ocurre, el linfocito T se activa y prolifera, colaborando con los linfocitos B en la produccin de inmunoglobulinas o bien, transformndose en los efectores de las respuestas de hipersensibilidad retardada (TDH). A partir de entonces, el individuo queda inmunizado contra el antgeno o, en el caso de las reacciones alrgicas, "sensibilizado" contra un alergeno especfico. Una vez que se produce la sensibilizacin, el individuo permanece asintomtico hasta que se produzca una nueva exposicin al alergeno contra el que se sensibiliz. En ese momento, la reaccin del alergeno con el anticuerpo especfico o linfocito T efector provocar una respuesta inflamatoria, y los sntomas y signos de una reaccin alrgica.

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No se sabe por qu algunos antgenos desencadenan respuestas de tipo Th2 intensas y respuestas alrgicas y otros no. Sin embargo se ha observado que los antgenos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias) suelen ser protenas o sustancias qumicas unidas a protenas a las que el individuo atpico est expuesto de manera crnica. No se conoce con exactitud que caractersticas de las protenas desencadenan este tipo de respuestas, aunque algunas cualidades son comunes a muchos alergenos, como un peso molecular bajo, elevada glucosilacin y una gran solubilidad en los lquidos corporales. Curiosamente, muchos alergenos potentes como la cistena proteasa del caro del polvo domstico, o la fosfolipasa A2 del veneno de abejas son enzimas. Otras protenas del polen, hongos, etc., a los que se asocian reacciones de hipersensibilidad inmediata son enzimas. Se ha sugerido que la capacidad de las enzimas de desencadenar respuestas de tipo Th2 se debe fundamentalmente a la presin selectiva, que favoreci el desarrollo respuestas inmunitarias adecuadas frente a parsitos, muchos de los cuales dependen de enzimas para invadir o migrar a travs de los tejidos del husped. Debido a que las reacciones de hipersensibilidad inmediata son dependientes de clulas T, los antgenos independientes de clulas T, como los polisacridos, no pueden desencadenar estas reacciones a menos que estn unidos a protenas. Algunos fr-

macos no proteicos como la penicilina a menudo desencadenan respuestas intensas de IgE, ya que dichos frmacos reaccionan qumicamente con aminocidos de protenas propias, formando conjugados haptenotransportador.

2. VAS INMUNOLGICAS IMPLICADAS EN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Entre las vas inmunolgicas inductoras de inflamacin actualmente reconocidas, tres diferentes son responsables de las enfermedades alrgicas: (1) va de IgE, (2) va de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrfilos y (3) va del linfocito T-efector-linfoquinas. Algunos ejemplos de cada uno de estos procesos se dan en la tabla-I. Un cuarto mecanismo, con significacin clnica desconocida en humanos es la Hipersensibilidad mediada por Basfilos cutneos, que describiremos brevemente. Existen distintos sistemas de clasificacin (tabla-II). De acuerdo con Gell y Coombs, las reacciones alrgicas pueden clasificarse en cuatro tipos I-IV, dependiendo del tiempo transcurrido desde que un enfermo sensibilizado entra en contacto con el alergeno y comienza la reaccin inmunolgica que provoca la inflamacin, y del tipo de respuesta inflamatoria implicada. As, si la reaccin ocurre en unos pocos minutos se denomina de tipo-I o "reaccin

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Va de IgE Tipo I


Mastocito / Basfilo

Va de IgE/M inmunocomplejos Tipo II


Neutrfilo

Va de TDH Tipo IV APC Ag TDH

Tipo III
Neutrfilo Inmunocomplejo

IgG / IgM
Rh +

IgE FcERI

C3b
Lisis
Agregacin Alergeno Activacin del complemento Activacin y fagocitosis a travs de receptor Fc y de complemento Activacin del complemento Quimiotaxis de Neutrfilos Liberacin de Enzimas

TcR
Activacin del linfocitos TDH Secrecin de ILs Vasodilatacin y Quimiotaxis

Degranulacin

Minutos
Reaccin inflamatoria

Horas
Lisis celular/dao tisular

Horas
Reaccin inflamatoria

Das
Reaccin inflamatoria

Figura 1. Tipos de reacciones de hipersensibilidad. Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos: tipo-I o Hipersensibilidad inmediata, conducida por la va de la IgE-Mastocito/Basfilo; tipo-II y tipo-III o Hipersensibilidad tarda, mediada por IgG/IgM-Inmunocomplejos-Neutrfilos; y tipo-IV o Hipersensibilidad retardada, generada por linfocitos T efectores y las interleuquinas (ILs) que producen.

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TABLA I. Clasificacin de enfermedades alrgicas basada en mecanismos inmunolgicos

1. Va de IgE - Enfermedades Atpicas Rinitis alrgica Asma alrgico Dermatitis atpica - Enfermedades Anafilcticas Anafilaxia sistmica Urticaria-Angioedema 2. Va IgG o IgM inmunocomplejos-complementoNeutrfilos - Enfermedad del suero (por transfusiones) - Enfermedad hemoltica del recin nacido. - Anemia hemoltica inducida por drogas. Pneumonitis por hipersensibilidad aguda - Reacciones autoinmunes de tipo-II. 3. Va de linfocito T efector-linfoquinas - Dermatitis alrgica de contacto - Pneumonitis por hipersensibilidad crnica

de hipersensibilidad inmediata, alergia o atopia"; si los sntomas comienzan despus de horas, de tipo-II o III y se denomina "reaccin de hipersensibilidad tarda" y si aparece despus de das, de tipo IV y se considera como una "reaccin de hipersensibilidad retardada" (figura 1). 2.1. VA DE LA IGE: "HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O DE TIPO-I" La inflamacin mediada por IgE, conocida como "Hipersensibilidad inmediata o de

tipo-I", se refiere a la rpida respuesta inflamatoria mediada por la reaccin de un alergeno con su anticuerpo especfico de tipo IgE, unido a su vez a los receptores de alta afinidad para la IgE (FcERI) de los mastocitos y basfilos. Esta interaccin, causa la liberacin de ciertos mediadores preformados (Histamina) y genera otros mediadores de novo (derivados del cido Araquidnico -leucotrienos y prostaglandinas- y anlogos del acetil-glicerol-eter de la fosfatidilcolina). El resultado, es una respuesta en dos fases, donde la accin farmacolgica de los mediadores de los mastocitos/basfilos produce una rpida (pocos minutos) respuesta vasoactiva y de contraccin de la musculatura, con aumento de la permeabilidad vascular, extravasacin de lquidos y formacin de edema. Estas reacciones tempranas se acompaan a las 2 o 4 horas de una reaccin de fase tarda, con infiltracin de clulas inflamatorias (eosinfilos, neutrfilos, basfilos y en menor medida clulas mononucleares como linfocitos T CD4+) atradas por los factores quimiotcticos, que al activarse, liberan enzimas lisosomales y metabolitos del oxgeno, justificando las reacciones tardas que se producen despus del contacto con el alergeno (figura 2). Los grnulos de los mastocitos contienen citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) que al liberarse regulan positivamente la expresin de molculas de adhesin leucocitaria en clulas endoteliales, tales como Selectina E o ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular-1), promoviendo con ello el reclutamiento de leucocitos en

TABLA II. Mecanismos de la hipersensibilidad inmediata, retardada y de las lesiones mediadas por inmunocomplejos
Caractersticas Hipersensibilidad inmediata Antgenos que inducen IgE Urticaria Minutos Edema, dilatacin vascular y contraccin del msculo liso Suero IgE Mastocito/Basfilo con IgE Productos de los mastocitos aminas vasoactivas, lpidos Lesiones mediadas por inmunocomplejos Antgenos que inducen IgG o IgM Reaccin Arthus 2-6 horas Vasculitis necrtica Suero IgG, IgM Neutrfilos, monocitos Productos de lactivacin del complemento Hipersensibilidad retardada Antgenos proteicos Dermatitis por contacto 24-48 horas Infiltrados perivasculares (Granuloma) Linfocitos Ninguno Linfos T CD4, Macrfagos Citoquinas, IFN-!, TNF-"

Inductor Reaccin cutnea Tiempo de inicio Lesiones Modo de transferencia Anticuerpos Clulas efectoras Mediadores

Clasificacin de Gell y Cooms

Tipo I

Tipo II y III

Tipo IV

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A
Alergeno Clula presentadora IL4 MHC Ag TcR Linfocito Th2 IgM Linfocito B IgE

B
Mastocito o Basfilo

C
Agregacin de receptores

Alergeno

MEDIADORES
Efecto vasoactivo y contraccin del msculo liso Quimiotaxis (Neutrfilos, Eosinfilos) y activacin celular

Clula plasmtica

FcERI IgE

IgE

REACCIN TEMPRANA

REACCIN TARDA

Fase de sntesis de IgE Especfica

Fase de Sensibilizacin

Fase de Degranulacin

Figura 2. Fases de la reaccin de hipersensibilidad inmediata o de tipo-I. A) Fase de produccin de IgE, el alergeno es procesado y presentado al linfocito T por la APC, este secreta IL4 y colabora con el linfocito B, que se diferencia a clula plasmtica secretora de IgE especfica. B) Fase de sensibilizacin del mastocito/basfilo por la IgE, la IgE especfica de alergeno se une al FcERI. C) Fase de degranulacin, la agregacin de FcERI mediada por el alergeno induce la degranulacin y liberacin de mediadores, desencadenando del proceso inflamatorio.

los tejidos. Muchas de las clulas T que se acumulan en las reacciones de fase tarda son clulas Th2 que secretan IL-4 e IL-5. El mecanismo por el que se reclutan clulas de tipo Th2 preferencialmente no ha sido completamente esclarecido, pero podra deberse en parte a la expresin de ciertos receptores presentes en las clulas Th2, y a la expresin de determinadas quimioquinas en la zona de la reaccin de hipersensibilidad inmediata. As, el receptor CCR3 para la Eotaxina parece expresarse mayoritariamente en clulas Th2, y la Eotaxina se secretada en ciertos focos inflamatorios de hipersensibilidad inmediata como el pulmn asmtico. Otras quimioquinas que contribuyen al reclutamiento de clulas al foco inflamatorio en este tipo de reacciones son Eotaxina 1 y 2, MCP-1, -2, -3, -4, RANTES y MIP-1a quimioatrayentes de Eosinfilos y Basfilos, clulas a las que adems inducen su degranulacin y rpida liberacin de histamina, amplificando la reaccin inflamatoria. El principal componente en este mecanismo inflamatorio es la IgE especfica del alergeno presente en el individuo sensibilizado y, que se encuentra unida a los mastocitos y basfilos a travs de receptores FcERI. El mecanismo que controla la sntesis de IgE se ha tratado con mayor profundidad en captulos precedentes. Brevemente, mencionaremos que dependiendo de las citoquinas que

intervienen, los linfocitos B pueden producir diferentes isotipos de inmunoglobulinas tras su activacin por el antgeno. Se sabe que IL4 favorece el cambio de isotipo de IgM a IgE, mientras que el IFN-! lo inhibe, igualmente IL-5 potencia el efecto de IL-4, e IL-6 incrementa la produccin espontnea de IgE. Por ello, el balance en la produccin de citoquinas gobernara en ltimo trmino la sntesis de IgE, as se piensa, que en individuos atpicos habra un desequilibrio, heredado genticamente, hacia la mayor produccin de IL4 por linfocitos Th2. Por otro lado, se ha dado ltimamente gran relevancia al papel de la molcula CD23, receptor de baja afinidad para la IgE (FcERII), como reguladora de la sntesis de IgE, pues su forma soluble CD23s tiene la capacidad de aumentar la sntesis de IgE de una forma independiente a la IL4. Manifestaciones clnicas. La inflamacin mediada por IgE es responsable de las enfermedades atpicas (fiebre del heno, asma), anafilaxia sistmica y urticarias alrgicas. Es tambin en parte responsable de la inmunidad a la infeccin por Helmintos. En ocasiones la hirpersensibilidad inmediata puede ser sistmica, los mediadores de los mastocitos/basfilos acceden a los lechos vasculares de todo el organismo y causan vasodilatacin y exudacin de plasma, lo que provoca un descenso brusco de la presin arterial y shock, denominado shock

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anafilactico, que a menudo es mortal. La afectacin sistmica suele implicar la presencia sistmica de antgeno introducido por inyeccin, picadura de insecto o absorcin a travs de una superficie epitelial o mucosa. El tratamiento ms importante es la adrenalina por va general, que puede salvar la vida al corregir los efectos broncoconstrictores y vasodilatadores de los mediadores de los mastocitos. Por lo general, este tipo de reacciones suelen ser localizadas, afectando a un rgano en particular. Por ejemplo, el asma bronquial es una enfermedad inflamatoria causada por reacciones de hipersensibilidad inmediata repetidas en el pulmn, que dan lugar a la trada clnico-anatomopatolgica de obstruccin intermitente y reversible de las vas respiratorias, inflamacin bronquial crnica con eosinfilos, e hipertrofia e hiperreactividad a los broncoconstrictores de las clulas musculares lisas bronquiales. Otros rganos afectados con este tipo de reacciones son las vas respiratorias superiores (rinitis alrgica), aparato digestivo (alergias alimentarias), la piel (reacciones cutneas), etc.

2.2. VA DE IGG O IGM INMUNOCOMPLEJOS-NEUTRFILOS Este mecanismo se desencadena al interaccionar anticuerpos de tipo IgG o IgM unidos al antgeno con el sistema del complemento, que dispara la respuesta inflamatoria atrayendo a neutrfilos, macrfagos y otras clulas inflamatorias. En la clasificacin de Gell y Coombs, el mecanismo mediado por IgG o IgM se desdobla en dos: de tipo-II, en el que los anticuerpos que intervienen van dirigidos contra antgenos de la superficie celular o antgenos especficos de tejidos, y de tipo-III en el que los anticuerpos se dirigen contra antgenos ampliamente distribuidos, o antgenos solubles en suero formando inmunocomplejos. a) Hipersensibilidad de tipo-II: en este tipo de reacciones se produce destruccin de clulas mediada por anticuerpos. Un ejemplo claro son las "reacciones transfusionales", en las que el receptor de la sangre reacciona contra antgenos extraos que expresan las clulas transfundidas del donante. Los anticuerpos pueden mediar la

O SANGUNEO VAS
RhNeutrfilos y Macrfagos

Receptor de Complemento

Rh+ RhHematies
Receptor Fc de Igs

Neutrfilo

Rh+

IgG o

2
RhPoro de lsis

Activacin del Complemento Receptor Fc de Igs

Fagositosis frustrada

2
Lsis

1
Madre Rh-

Liberacin de grnulos
Figura 3. En las reacciones de hipersensibilidad de tipo II se produce destruccin celular mediada por anticuerpo y complemento. Si la clula blanco es de pequeo tamao (A), como por ej. los hemates portadores del factor Rh en la anemia hemoltica del recin nacido, los antgenos extraos de los hemates del bebe son reconocidos por el anticuerpo especfico de tipo IgG de la madre, y dispara la va ltica del complemento (1); la clula blanco es tambin atrapada -fundamentalmente en el hgado y el bazo- a travs de los receptores de Igs y complemento de las clulas fagocitarias donde sern digeridas (2). Si la diana es demasiado grande (B), como una membrana basal, las clulas fagocitarias, reconocen las Igs y el complemento pegado a la misma por sus receptores especficos (1), pero no pueden englobarlo (2), por lo que liberan el contenido de sus lisosomas produciendo dao tisular (3).

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destruccin de las clulas a travs de la activacin de la va ltica del complemento, o bien a travs de clulas citotxicas que reconocen la fraccin constante de las inmunoglobulinas pegadas a la clula blanco mediante sus receptores contra la fraccin constante de las Igs (Receptores Fc) o por sus receptores de molculas del sistema de complemento. Esos anticuerpos, junto al complemento unido a ellos, funcionan como opsoninas que facilitan la fagocitosis de la clula blanco y disparan la actividad lisosmica de los fagocitos, as como la produccin de metabolitos del oxgeno (figura 3a). Otras enfermedades causadas por este tipo de reacciones de hipersensibilidad son la "Enfermedad hemoltica del recin nacido" (fundamentalmente causada por incompatibilidad Rh), o la "Anemia hemoltica inducida por drogas", donde ciertos frmacos se unen a protenas de la membrana celular funcionando como haptenos. Es importante destacar que este tipo de reacciones adems estn implicadas en la patogenia de numerosas enfermedades de carcter autoinmune, donde anticuerpos dirigidos contra antgenos propios (autoanticuerpos) atacan y destruyen diferentes tipos

de tejidos. Entre estas patologas destacan las del sistema hematopoytico, anemia hemoltica, prpura trombopnica y neutropnias autoinmunes. As como otras muchas enfermedades autoinmunes especficas de rganos como la diabetes insulinorresistente, miastenia grave, pnfigo vulgaris, enfermedad de Graves, etc. Cuando los anticuerpos van dirigidos contra algn tejido especfico, por ejemplo una membrana basal, las dianas son de gran tamao y los neutrfilos no pueden fagocitarlas adecuadamente, por ello al reconocer los anticuerpos y el complemento unido a ella, se activan y liberan sus grnulos y lisosomas sobre la diana, lo que causa lesin en el tejido del husped (figura 3b). b) Hipersensibilidad de tipo-III: Cuando el antgeno es abundante o se presenta de forma soluble, su unin con anticuerpos genera inmunocomplejos que son eliminados a travs de las clulas fagocticas. En algunos casos, los inmunocomplejos pueden ser la causa de lesiones dando lugar a reacciones de hipersensibilidad de tipo-III. La patogenicidad de los inmunocomplejos depende de sus caractersticas fisicoqumicas, de su

Antgeno Enzimas lisosomales C3b C3b Neutrfilo FOCO INFLAMATORIO Mastocito Plaquetas Histamina C3a, C4a, C5a

PIEL
Activacin del complemento

VASO SANGUNEO

Aumenta permeabilidad vascular y Quimiotaxis

Figura 4. Reaccin de hipersensibilidad tipo-III (Ej. Reaccin de Arthus). Cuando un antgeno o alergeno penetra en la piel, se une a anticuerpos preformados de tipo IgG o IgM generando inmunocomplejos. Estos se depositan y activan el sistema de complemento, que aumenta la permeabilidad vascular y atrae a neutrfilos y monocitos por sus propiedades quimiotcticas. El complemento induce agregacin de plaquetas reduciendo el flujo sanguneo y aumentando la reaccin inflamatoria. Los neutrfilos y monocitos se activan y secretan enzimas lisosomales que producen lesin tisular.

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Complemento

Lesiones articulares, renales y vasculares Anticuerpo libre

Antgeno
Niveles sricos

Immunocomplejos

2
Antgeno

10
Das

12

14

16

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Figura 5. Secuencia de las respuestas inmunolgicas en la enfermedad del suero. La exposicin al antgeno en altas dosis conlleva la formacin de inmunocomplejos al reaccionar con los anticuerpos preformados. Esto complejos se depositan en numerosos tejidos, activan el complemento (lo que reduce sus niveles sricos) y causan lesiones inflamatorias, que se resuelven a medida que el antgeno restante y los inmunocomplejos son eliminados.

carga y de su composicin. Por otro lado, las caractersticas anatomopatolgicas de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos se condicionan por el sitio (o sitios) en los que se depositan, y no estn determinadas por la fuente celular del antgeno. Por consiguiente, las enfermedades mediadas por inmunoclomplejos tienden a ser sistmicas, con una especificidad escasa o nula por un antgeno particular localizado en un tejido u rgano determinado. En la mayora de los casos los anticuerpos suelen ser autoanticuerpos, aunque en algunas ocasiones pueden producirse contra un antgeno extrao que presenta reactividad inmunolgica cruzada con un componente de los tejidos propios. Las reacciones de tipo-III se desencadenan cuando los productos de degradacin del complemento (C3a, C4a y C5a) que reacciona con los depsitos de inmunocomplejos, inducen la degranulacin local de mastocitos, aumentando la permeabilidad vascular, y el C5a, C3a y C5b67, actan como factores quimiotcticos de neutrfilos y monocitos. En un intento de eliminar los inmunocomplejos, los neutrfilos y monocitos reclutados se unen a la molcula C3b de los

mismos y liberan enzimas lticos, que producen lesiones tisulares. El complemento activado induce la agregacin de plaquetas formndose trombos que disminuyen el flujo sanguneo, aumentando la reaccin inflamatoria. Estas reacciones pueden darse de forma localizada, por inyeccin intradrmica o subcutnea de un antgeno (Ej. picaduras de insectos) contra el cual el individuo ha desarrollado una alta tasa de anticuerpos, producindose un fenmeno inflamatorio dentro de las primeras 4-8 horas conocido como reaccin de Arthus (figura 4). O bien, de forma generalizada, al entrar en la circulacin grandes cantidades de antgeno y formar inmunocomplejos circulantes al unirse con su anticuerpo, que se depositan en distintos tejidos donde desencadenarn la reaccin inflamatoria. Estas reacciones eran muy frecuentes en las infusiones de sueros antitetnico o antidiftrico, y se denominaron enfermedad del suero (figura 5). En este tipo de patologas, los complejos se depositan principalmente en las arterias de pequeo calibre, los glomrulos renales y la membrana sinovial de las articulaciones, por ello las manifestaciones clnicas de estos pro-

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cesos suelen ser vasculitis, nefritis y artritis. En la actualidad se sabe que este mecanismo est implicado en el desarrollo de gran nmero de enfermedades autoinmunes.

2.3. VA DEL LINFOCITO T EFECTOR-LINFOQUINAS Las reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV), o inmunidad mediada por clula (IMC), son dos trminos que describen el mismo fenmeno, pero se aplican diferencialmente dependiendo de que la respuesta inducida en el husped sea daina o protectora. La inflamacin generada en este caso, se caracteriza por la gran infiltracin de clulas mononucleares, con predominio de induracin sobre el edema, siendo mxima a las 24-48 horas de su exposicin al antgeno. Estas reacciones, se desencadenan cuando un linfocito T previamente activado (o sensibilizado), entra en contacto con su antgeno especfico, pudiendo producir dao tisular

MHC Ag TCH TcR Activacin y proliferacin TCH

Antgeno o Alergeno
MIF

MAF

IFN-! IL2

-vasodilatacin -quimiotaxis -activacin de macrfagos -inflamacin y dao tisular


Figura 6. Esquema abreviado de la inflamacin mediada por clula, o hipersensibilidad retardada. La clula presentadora de antgeno (APC) fagocita un antgeno o alergeno, lo procesa y presenta unido a molculas de MHC de clase II a un linfocito TDH. Este lo reconoce a travs de su receptor especfico (TcR), activndose y proliferando, a la vez que secreta: el factor inhibidor de la migracin de monocitos (MIF), factor activador de macrfagos (MAF), interfern gamma (IFN!), interleuquina 2 (IL-2) y otras citoquinas. Todas ellas desencadenan la respuesta inflamatoria.

en ausencia de anticuerpos. Las clulas T efectoras de la IMC, conocidas como TDH, del ingls "delayed-type hypersensitivity", suelen pertenecer al subgrupo de linfocitos Th1, habitualmente CD4+CD8- pero tambin CD4-CD8+, productoras de IL2, IFN-!, GM-CSF, IL3, pero no IL4 o IL5. Mecanismo de accin. Cuando un antgeno o alergeno, invade el organismo en un punto localizado, por ejemplo en la piel en la "prueba de Mantoux", este es fagocitado y procesado por las APC (fundamentalmente macrfagos y clulas de Langerhans) que lo presentaran en pequeos fragmentos sobre las molculas de MHC de clase II a los linfocitos TDH, en ese momento los linfocitos TDH se activan y proliferan, produciendo una serie de citoquinas desencadenantes del proceso inflamatorio. Estas citoquinas generan vasodilatacin directa, o indirectamente induciendo a los mastocitos a liberar factores quimiotcticos, que facilitan el acceso de clulas provenientes de la circulacin. Entre las clulas reclutadas encontramos monocitos, granulocitos, basfilos, linfocitos T y B. Los macrfagos, son activados por citoquinas como el factor estimulador de macrfagos (MAF), aumentando su capacidad fagoctica y bactericida, y liberando mediadores de la inflamacin y sustancias potencialmente txicas, que son responsables del dao hstico acompaante a estas reacciones (figura 6). Manifestaciones clnicas. Las reacciones de hipersensibilidad retardada se suelen producir como una respuesta defensiva frente a numerosos microorganismos, principalmente patgenos intracelulares. Sin embargo, en determinadas circunstancias, con frecuencia asociada a ciertas actividades profesionales, se pueden producir reacciones TDH asociadas a dao hstico. La "Hipersensibilidad por contacto", es una enfermedad eczematosa de la piel inducida por alergenos ambientales, fundamentalmente qumicos orgnicos y algunos metales, que actan como haptenos al acoplarse con protenas de la piel. La sensibilizacin primaria requiere varios das, pero una vez inducida puede durar aos o toda la vida. El tiempo de aparicin de la respuesta secundaria vara de 6 horas a das, dependiendo de la potencia de la sensibilizacin primaria, y se manifiesta como erupciones de la piel con eritema, inflamacin y vesiculacin, con prurito y dolor. "La pneumonitis por hipersensibilidad o Alveolitis alrgica extrnseca", es una reaccin de Arthus en el parnquima pulmonar, causada por inmunocomplejos

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de alergenos inhalados y anticuerpos IgG, y mediada fundamentalmente por linfocitos TDH. Ejemplos bien conocidos son "el plumn de granjero" o "la enfermedad del cuidador de aves". Otras manifestaciones clnicas conducidas por este mecanismo, son algunas "enfermedades autoinmunes rgano-especficas" como la diabetes mellitus insulinodependiente, la esclerosis mltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Igualmente se implica como una de las principales causas del "Rechazo de Aloinjertos".

3. De acuerdo con Gell y Coombs, las reacciones de hipersensibilidad pueden clasificarse en cuatro tipos: si la reaccin ocurre en unos pocos minutos desde el encuentro con el elergeno, de tipo-I o "reaccin de hipersensibilidad inmediata, alergia o atopia", si los sntomas comienzan despus de horas, de tipo-II y III o "reaccin de hipersensibilidad tarda" y, si aparece despus de das, de tipo IV o "reaccin de hipersensibilidad retardada". 4.- Las reacciones tipo-I utilizan la va de IgE, las de tipo-II y III la va de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrfilos, y las de tipoIV la va del linfocito-T-efector-linfoquinas.

POR

2.4. HIPERSENSIBILIDAD BASFILOS CUTNEOS


1.

4. BIBLIOGRAFA
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Conocida como Hipersensibilidad JonesMote, su importancia en la generacin de inflamacin en humanos y su significacin clnica se desconoce. Se induce experimentalmente con antgenos proteicos inyectados en la piel, que causan una inflamacin localizada, con prurito, y sigue una dinmica semejante a la TDH pero de menor magnitud. Histolgicamente se diferencia de la TDH por una inflamacin prominente de basfilos, sin la aparicin de los granulomas tpicos de la TDH. Es trasmitido por suero o linfocitos B, pero requiere clulas T para su expresin.

2.

3.

4.

3. RESUMEN
5.

1. Las caractersticas clnicas de cada enfermedad alrgica, son el reflejo de la respuesta inmunolgica que caus la inflamacin del tejido u rgano. De esta manera, la clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad se basa en los tipos de mecanismos inmunolgicos involucrados. 2. Entre las vas inmunolgicas inductoras de inflamacin, tres diferentes son responsables de las reacciones de hipersensibilidad conocidas: 1) va de IgE, 2) va de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrfilos y 3) va del linfocito-T-efector-linfoquinas.

6.

7.

8.

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