FAKTOR RESIKO KANKER PAYUDARA

Jenis kelamin
menjadi seorang wanita adalah faktor risiko utama untuk menhidap kanker payudara
Pria dapat menghidap kanker payudara, tetapi penyakit ini adalah sekitar 100 kali lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pria

Hal ini mungkin karena pria memiliki lebih sedikit hormon wanita estrogen dan progesteron, yang dapat mempromosikan pertumbuhan sel kanker payudara

Usia
Kejadian kanker payudara pada wanita erat kaitannya dengan usia, dengan tingkat insiden tertinggi secara keseluruhan adalah pada wanita yang lebih tua, sesuai hubungan dengan status hormonal. Menurut, Eerola dkk dalam jurnal Relationship of patients' age to histopathological features of breast tumours in BRCA1 and BRCA2 and mutation-negative breast cancer families, karekteristik tumor dari BRCA1 dan BRCA2 pada wanita berusia 50 tahun atau lebih berbeda secara signifikan dari wanita yang lebih muda.

Perbedaan ini mungkin mencerminkan perilaku yang berbeda secara biologis dari BRCA1 dan BRCA2 serta jalur perkembangan tumor antara pasien tua dan muda.

PATOGENESIS BRCA

Molekul dasar kehidupan

1. DNA Beri informasi bagaimana sel bekerja 2. RNA transfer informasi kecil ke bagian sel yg berbeda dan acuan untuk sintesa protein 3. Protein Bentuk enzim, komponen tubuh seperti rambut, dll.

DOGMA CENTRAL

DNA

RNA

Protein

Mathematical Biosciences Institute (Ohio State Univ), 2 October 2003

DNA
Translation

RNA
Transcription

Protein
Sebuah gen diekspresikan dalam 3 langkah: 1) Transkripsi: DNA mensintesis RNA 2) Splicing (pengeluaran rangkaian intron dari RNA) 3) Translation: RNA mensintesis Protein

Perubahan Gen dapat terjadi secara langsung ataupun tidak langsung dari: 1.mutasi gen yg diturunkan 2.Kimia atau radiasi induksi kerusakan DNA dan ketidakstabilan gen 3.Masuknya virus ke sel 4.Kesalahan acak dari sintesis DNA

KARSINOGENESIS
Merupakan proses perubahan menjadi kanker Melalui tahapan multi step karsinogenesis 1.TAHAP INISIASI 2.TAHAP PROMOSI 3.TAHAP PROGRESI (Transformasi maligna) Inisiasi dan Promosi akibat akumulasi mutasi DNA reversibel cth. displasia PROGRESI irreversibel

Proto-Oncogene

Oncogene
Disebabkan oleh:

1.Mutation

2. Abnormal Activity

3.Gene Translocation 4. Amplification

Abnormal Activity

Onkogen >>, akibatnya:

1. Growth Factor >> (spt: Epithelium growth factor EGF , and platelet derived growth factor PDGF) 2. Growth Factor Receptor (spt: PDGFR) akan hantar sinyal tanpa ikatan Growth factor 3. transduksi sinyal(spt; Ras, Raf, & MEK) 4. Faktor Transkripsi (spt; Jun, Fos, Elk-1 & myc)

5. Proliferasi sel>> (spt: Ras, Raf, EGF) 6. Diferensiasi sel (spt: PML/RAR menghambat diferensiasi promyelosit ke granulosit yang akan pertahankan sel dalam proliferasi aktifnya) 7. Keberlangsungan hidup sel (spt: Pl-3/AKT akan aktifkan BCL-2 yang akan hambat Apoptosis dan pertahankan hidup sel.

Gen penekan tumor/ Tumour Suppressor genes

Gen yang bekerja menghambat proliferasi sel dan perkembangan tumor.
jika gen penekan tumor mengalami: Mutasi atau tidak teraktivasi

Menyebabkan transformasi sel

Fungsi Tumour Suppressor gene

1. Antagonis kerja onkogen. (ex.PTEN konversi PIPIII ke PIPII karena PIPIII aktifkan Pl-3/AKT lalu aktifkan BCL-2 yang akan hambat apoptosis dan induksi transformasi sel)

PIPII

PTEN PI-3

PIPIII
AKT

BCL-2

Inhibit apoptosis & induce cell transformation

2. Faktor transkripsi Repressor transcription factors: cth: WT1 (sebuah represor utk tekan faktor transkripsi ( Insulin like growth factor) yang akan kontribusi dalam perkembangan tumor. Activator transcription factors: cth: famili SMAD yang diaktivasi oleh TGF-, menyebabkan penghambatan proliferasi sel

3. Pengatur kerja sel: Gen Rb: hambat siklus sel dalam fase G1 shgg turunkan proliferasi sel gen INK-4 : hasilkan P16 yang hambat kerja cdk4/cyclin D (utk proses phosphorylat gen Rb utk inaktivasi kerjanya) P53: hasilkan P21 kerja sama dgn P16 dalam hambat kerja cdk4/cyclin D

4. Induksi apoptosis: Pelepasan P53 akan meningkatkan Bax utk membentuk kanal ion di mitokondria shgg ion masuk dan sitokrom C keluar dan aktifkan proses apoptosis

PADA KANKER PAYUDARA

Mutasi gen pada BRCA 1 pada kromosom 17q21.3 dan mutasi BRCA2 pada kromosom 13q12-13 yang bertindak sebagai tumor supresor gen yang timbul saat kedua alelanya tidak aktif karena infeksi kuman dan rangkaian mutasi somatik.
Sama seperti kebanyakan kanker, mutasi menyebabkan proto-oncogenes dan tumor suppressor gen pada epitel payudara ikut kontribusi ke proses transformasi onkogenik. Dikarakteristikkan dengan overekspresi proto-oncogene HER2/NEU ke bagian epidermal growth factor receptor family, dan merupakan suatu prognosis buruk. Secara analog, amplifikasi gen RAS dan MYC juga dilaporkan pada kanker payudara. Mutasi tumor suppressor genes RB dan p53 juga dapat terjadi. Jumlah yang besar pada gen untuk menempati reseptor Estrogen dapat teraktivasi oleh hipermetilasi. Profil ekspresi gen dapat mengelompokkan kanker payudara menjadi lima subtipe: luminal A (reseptor estrogen positif), luminal B (reseptor estrogen positif), HER2/NEU mengekspresikan (reseptor estrogen negatif), basal seperti (reseptor estrogen dan HER2/NEU negatif), dan payudara normal seperti. Subtipe ini direproduksi dan berkaitan dengan hasil yang berbeda.

ANATOMI PAYUDARA
FAKTOR RESIKO PERNAH MENDERITA KANKER PAYUDARA SEBELUMNYA DAN KONTRALATERAL

 Payudara dewasa masing-masing terletak di torak depan dasarnya terletak dari iga kedua sampai iga keenam. Medial payudara mencapai pinggir sternum dan dilateral setentang garis mid aksilaris dan meluas ke atas ke aksila melalui suatu ekor aksila berbentuk piramid

 Payudara terletak diatas lapisan otot pektoralis mayor pada duapertiga superomedial dan sepertiga lateral bawah otot seratus anterior.

SISTEM LOBULUS dan DUKTUS

Payudara terdiri dari lobus-lobus berjumlah sekitar 15-20%. Jumlah yang banyak tampak pada potongan transvers dari nipel. Masingmasing lobus dialiri oleh sistem duktus dari sinus laktiferous (bila distensi mempunyai diameter 5-8mm) terbuka pada nipel, dan masing-masing sinus menerima suatu duktus lobulus dengan diameter 2 mm atau kurang.

 Di dalam lobus mencapai 40 atau lebih lobulus. Satu lobulus mempunyai diameter 2-3 mm dan dapat terlihat dengan mata telanjang. Masing-masing lobulus mengandung 10 sampai 100 alveoli (Acini) yang merupakan unit dasar sekretori.

SISTEM ALIRAN DARAH

Suplai darah payudara berasal dari arteri aksilaris melalui arteri torakobrakialis, arteri torasik llateral dan arteri subskapularis dan arteri subklavia melalui arteri torasik interna (arteri mammaria). Arteri torasik interna mensuplai 3 cabang besar ke anterior melalui celah interkostal dua, tiga dan empat. Sistem vena melalui pleksus sub areolar dan mengalir ke vena interkostal, vena aksilaris dan ke vena torasik interna.

SISTEM ALIRAN LIMFE

Drainase sistem limfe payudara sangat penting dalam penyebaran pada keganasan tapi sedikit berperan pada penyakit jinak. Beberapa pleksus limfe dari bagian parenkim payudara dan regio subareolar mengalir ke kelenjar getah bening regional yang kebanyakan terletak di aksila.

 Kebanyakan aliran limfe dari masing-masing payudara melewati sepanjang kelenjar getah bening aksila ipsilateral yang merupakan suatu rantai yang bermula pada kelenjar getah bening aksila anterior (pektoral) dan berlanjut ke group kelenjar getah bening aksila sentral dan apikal. Selanjutnya drainase ke group kelenjar getah bening sub skapular dan interpektoral. Dalam jumlah kecil drainase limfe menyebrang ke payudara kontralateral dan juga turun ke bungkus rektus. Beberapa bagian medial payudara mengalir ke limfe yang bergabung dengan pembuluh darah torasik interna dan mengalir ke group torasik interna dari kelenjar getah bening taorak dan mediastinal.

FAKTOR RADIASI

 Payudara mempunyai tisu yang paling sensitif pada gaya karsinogenik dari radiasi. Wanita pada usia muda,sel payudara sangat cepat membagi dan menjadi rentan terhadap karsinogenik termasuk radiasi. Wanita pembawa mutasi gen BRCA1/2 yang telah menjalani radiasi diagnostik pada daerah dada dibawah usia 30 tahun lebih tinggi resiko untuk kanker payudara.

 Radiasi menyebabkan berbagai kerusakan DNA yang menyebabkan kerusakan rantai DNA. Ini menyebabkan instabilitas kromosom.

Gaya Hidup 1) Obesitas 2) Alkohol

Obesitas
Jaringan lemak memproduksi kadar estrogen yang berlebihan sehingga berisiko untuk menderita kanker Sel lemak memproduksi hormon adipokin yang menstimulasi / menginhibisi pertumbuhan sel.
Cth:-Leptin pada orang yang obese mempromosi proliferasi sel -Adiponectin pada orang obese mempunyai efek antiproliferasi

Sel lemak mempunyai efek langsung dan tidak langsun g terhadap regulator pertumbuhan tumor ggn pada regulator menyebabkan risiko kanker

Alkohol
Alkoholestrogen Alkohol dapat mengubah cara tubuh wanita metabolisasi estrogen menyebabkan kadar estrogen dalam darah . Kadar estrogen dalam tubuh wanita yang konsumsi alkohol lebih dibanding wanita yang tidak konsumsi alkohol. Alkoholasam folat Mengkonsumsi alkohol dapat mengurangkan kadar asam folat dalam darah. Asam folat memainkan peranan dalam pembentukan(copying)dan perbaikan DNA. Kadar asam folat yang rendah menyebabkan ggn pada pembentukan DNA menyebabkan terjadinya mutasi gen.

Diet and vitamin intake ; bahan kimia

FAT INTAKE Pengaruh diet telah diperiksa selama beberapa dekade dengan hasil yang bertentangan dan sejauh ini gagal untuk mengkonfirmasi adanya hubungan yang signifikan. Satu studi terbaru menunjukkan bahwa diet rendah lemak secara signifikan dapat mengurangi risiko kanker payudara serta kambuhnya kanker payudara. Studi lain menunjukkan tidak ada kontribusi asupan lemak dari makanan pada kejadian kanker payudara pada lebih dari 300.000 wanita. Sebuah studi terkontrol acak konsekuensi dari diet rendah lemak, dilakukan sebagai bagian dari Women Health Initiative, gagal menunjukkan penurunan signifikan secara statistik pada kejadian kanker payudara pada kelompok diberi diet rendah lemak.

Phytoestrogens Phytoestrogens telah dipelajari secara ekstensif pada hewan dan human in-vitro dan studi epidemiologi. Riset gagal untuk menetapkan adanya manfaat dan beberapa Phytoestrogens dapat menimbulkan risiko kanker payudara. Literatur mendukung kesimpulan berikut:
Asupan plant estrogen pada masa awal remaja dapat melindungi terhadap kanker payudara kelak. Potensi risiko isoflavon pada jaringan payudara pada wanita yang beresiko tinggi terkena kanker payudara masih belum jelas

Kalsium Beberapa studi telah menemukan hubungan antara asupan kalsium dan menurunkan risiko kanker payudara .
Pada Nurses Health Study , asupan makanan tinggi kalsium menunjukkan risiko 33 % lebih rendah terkena kanker payudara . Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort menyimpulkan resiko 20 % lebih rendah dari kanker payudara dengan 1.250 mg asupan kalsium .

Dua studi, satu dari Perancis dan satu lagi dari Finlandia ,menunjukkan hubungan terbalik yang signifikan antara asupan kalsium dan kanker payudara . Kalsium mengurangi proliferasi sel dan menginduksi diferensiasi dalam kelenjar susu . Asupan kalsium tinggi mengurangi fat-induced epithelial hypoproliferation di kelenjar mammae dan chemically induced carcinogenesis. Densitas payudara juga terkait dengan kanker payudara . Asupan kalsium diet mengurangi kepadatan payudara . Asupan kalsium yang tinggi dikaitkan dengan penurunan risiko gangguan epitel jinak proliferatif yang dianggap prekursor kanker payudara .

Vitamin D Vitamin D iterkait dengan penurunan risiko kanker payudara dan prognosis penyakit. Sebuah studi 2011 yang dilakukan di University of Rochester Medical Center menemukan bahwa tingkat vitamin D rendah pada wanita dengan kanker payudara berkorelasi dengan tumor lebih agresif dan prognosis yang lebih buruk. Vitamin D metabolit (25 (OH) D, 1, 25 (OH) 2 D) mempromosikan diferensiasi selular dan ini penting untuk chemoprevention. Tingkat sirkulasi rendah 25 (OH) D pada usia remaja mungkin merupakan faktor predisposisi penting untuk risiko kanker payudara di kemudian hari.

Bahan kimia di lingkungan

Banyak penelitian sedang dilakukan untuk memahami pengaruh lingkungan pada kanker payudara. Perhatian khusus diberikan kepada senyawa dalam lingkungan yang memiliki sifat estrogen-like. Sebagai contoh, zat yang ditemukan di beberapa plastik, kosmetik tertentu dan produk perawatan pribadi, pestisida (seperti DDE), dan PCB (polychlorinated biphenyls) tampaknya memiliki sifat tersebut. Secara teori ini bisa mempengaruhi risiko kanker payudara. Penelitian tidak menunjukkan hubungan yang jelas antara risiko kanker payudara dan paparan zat ini kerana mempelajari efeknya pada manusia agar sulit. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek kesehatan yang disebabkan zat ini.

Usia Menarche Dini dan Menopause Terlambat sebagai Faktor Risiko Kanker Payudara

Menarche Dini & Menopause Terlambat

Bila haid pertama datang sebelum usia 12 tahun, dan menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun, wanita akan mengalami sirkulasi hormon estrogen sepanjang hidupnya lebih lama. Menarche kurang dari 12 tahun mempunyai risiko 1,7-3,4 kali lebih tinggi daripada wanita dengan menarche pada usia normal yaitu lebih dari 12 tahun. Wanita yang mengalami masa menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun, risikonya 2,5-5 kali lebih tinggi dari pada wanita yang masa menopausenya lebih dari 55 tahun.

 Efek utama estrogen adalah menyebabkan sel tumbuh dan membelah (proliferasi sel). Selama setiap siklus menstruasi, estrogen memicu proliferasi sel dan merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar payudara serta deposisi lemak. Terpajan lebih lama dari hormon estrogen dapat meningkatkan faktor-faktor proliferasi sel sehingga menimbulkan perubahan sel-sel duktus dari kelenjar payudara. Perubahan tersebut dapat berupa hipertropi dan proliferasi yang abnormal sehingga akhirnya dapat berubah menjadi kanker.

 Selama setiap siklus menstruasi, estrogen memicu proliferasi sel dan merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar payudara serta deposisi lemak. Jika kehamilan tidak terjadi, kadar estrogen turun drastis pada setiap akhir siklus menstruasi. Dengan kadar estrogen yang rendah, sel-sel kelenjar payudara yang telah tumbuh dan berkembang akan mati. Untuk rata-rata wanita, siklus pembelahan sel dan kematian sel berulang selama sekitar 40 tahun dari menarche sampai menopause.

 Kanker disebabkan oleh kerusakan DNA (mutasi) pada gen yang mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel. Meskipun estrogen tidak secara langsung menyebabkan mutasi DNA, namun estrogen menstimulasi proliferasi sel. Oleh karena itu, jika sel-sel payudara telah memiliki mutasi DNA, sel-sel ini akan bersama dengan sel normal berproliferasi menanggapi rangsangan estrogen. Dengan kata lain, estrogen menyebabkan peningkatan jumlah sel mutan yang ada.

 Meskipun pada wanita yang tidak mempunyai sel payudara mutan, estrogen menginduksi proliferasi dari sel normal payudara yang meningkatkan risiko kanker. Proliferasi sel-sel normal dari paparan estrogen menyebabkan kerentanan terhadap mutasi spontan, yang merupakan jalan penyebab kanker.

Nullipara

Tidak memiliki anak

Wanita yang tidak memiliki anak atau memiliki risiko kanker payudara sedikit lebih tinggi . Hal ini di karenakan Kehamilan dapat mengurangi jumlah siklus menstruasi wanita seumur hidup.

Pemakaian Kontrasepsi
Kontrasepsi oral : Studi telah menemukan bahwa wanita yang menggunakan kontrasepsi oral ( pil KB ) memiliki risiko sedikit lebih besar terkena kanker payudara dibandingkan perempuan yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi. Risiko secara langsung berhubungan dengan lamanya paparan estrogen, dengan risiko terbesar diamati untuk pengembangan lobular hormon responsif , campuran duktal - lobular , dan kanker tubular .

 Mekanisme karsinogenesis pada payudara yang disebabkan oleh estrogen mencakup beberapa hal seperti metabolisme estogen menjadi genotoksik, metabolit mutagenik dan stimulasi pertumbuhan jaringan. semua hal itu akan menyebabkan mekanisme inisiasi, promosi, dan progresi karsinogenesis. Estrogen menstimulasi sel-sel dari payudara dan lapisan kandungan untuk tumbuh dan membelah. Sel-sel payudara yang membelah secara aktif dipercayai mempunyai suatu kemungkinan kerusakan DNA yang lebih besar begitu juga suatu jumlah yang lebih besar dari sel-sel yang telah mempunyai kerusakan DNA. Suatu jumlah yang lebih besar dari sel-sel dengan kerusakan DNA meningkatkan risiko perkembangan kanker.

Tidak Menyusui dan Penggunaan Terapi Hormonal Untuk Menopause Sebagai Faktor Resiko Terjadinya Kanker Payudara

 Wanita yang tidak menyusui anaknya mempunyai risiko kanker payudara dibandingkan wanita yang menyusui anakanya. Saat bayi menghisap puting susu, ujung saraf menstimulasi hipotlamus dan kelenjar hipofisis otak untuk merilis hormon oksitosin dan prolaktin, hormon tersebut masuk ke aliran darah menuju kelenjar payudara untuk menstimulasi dan mengeluarkan ASI.

 Prolaktin dapat mengurangi jumlah onkogen yang disebut BCL6 (b-cell lymphoma 6) yang berperan dalam kejadian kanker payudara, melalui jalur Stat5. BCL6 mengganggu diferensiasi dari sel epitel payudara BCL6 adalah sebuah represor transkripsi yang mengenali DNA target yang mirip dengan yang dikenali oleh signal transducer and activator of transcription 5 (Stat5)

 Stat adalah protein sitoplasma yang berperan dalam berbagai aspek selular (pertumbuhan, diferensiasi, kelangsungan hidup). apabila STAT telah teraktifasi,akan memiliki peran penting dalam onkogenesis yaitu dalam mengatur perkembangan dari siklus sel, apoptosis, angiogenesis tumor, metastasis, dan penghindaran sel tumor dari sistem kekebalan tubuh

 MENOPAUSE Menopause adalah fase kehidupan wanita yang ditandai berakhirnya menstruasi dan berhentinya fungsi reproduksi Dikatakan menopause jika tidak menstruasi selama 12 bulan. Keadaan ini menyebabkan munculnya berbagai keluhan , gangguan, atau penyakit, seperti sindroma menopause, osteoporosis, PJK

 Untuk mencegah, dan mengurangi risiko kejadian tersebut, salah satu alternatifnya adalah pemberian Terapi Sulih Hormon /Hormone Replacement Therapy (THR) Wanita pengguna terapi estrogen dalam jangka waktu >510 tahun risiko terkena payudara meningkat tipis Menurut WHO, TSH dapat diberikan 1-2 tahun setelah masa menopuse, meskipun belum mengalami keluhan apapun. Pemberian hormon estrogen yang dikombinasikan dengan progesteron dalam bentuk alamiah per oral dimulai dari dosis rendah untuk mengurangi efek perdarahan dan resiko kanker payudara.

 Dalam siklus normal hormon estrogen disintesis di ovarium, namun estrogen juga diproduksi dalam jaringan lemak (payudara, perut, paha , bokong) dan menjadi sumber estrogen yang penting. Biosintesis estrogen dikatalis oleh enzim aromatase (P450 aromatase), merupakan produk dari gen CYP19. Aromatase mengkatalisis aromatisasi cincin A dari C19 androgen ke cincin A estrogen fenol C18. Enzim aromatase juga meningkat sesuai usia

 Estrogen penting untuk pertumbuhan susu normal dan pertumbuhan duktal. Estrogen merangsang poliferasi sel melalui siklus MAPK (mitogen-activated protein kinase) Paparan estrogen atau peningkatan reseptor estrogen (ER) dalam sel epitel mammary (Human mammary epithelial cell/ HMEC) merangsang pertumbuhan duktal, menimbulkan aktifitas mitotik sel-sel duktal dan merangsang pertumbuhan jaringan penunjang payudara. Dengan demikian, estrogen merangsang pertumbuhan sel kanker payudara.

Faktor resiko merokok dan aktifitas fisik

 MEROKOK
Merokok untuk jangka panjang dapat meningkatkan resiko namun resikonya sangat minimal Berdasarkan beberapa penelitian, ternyata bahan kimia dari rokok dijumpai dalam jaringan payudara sehingga di jumpai dalam susu dari payudara. Asap rokok mempunyai > 7000 bahan kimia dan 250 dari itu sangat berbahaya serta minimal 65 dapat menyebabkan kanker

 Rokok mempunyai bahan kimia yang bernama aromatic amines yang menyebabkan perubahan sel. Pada wanita yang mempunyai slow-acting NAT2 gene serta merokok/ terpapar kepada asap rokok akan menyebabkan gene NAT2 yang slow acting tadi tidak dapat membebaskan aromatic amine.

 AKTIVITAS FISIK
Dalam studi Womens Health Initiative, minimal 1.25-2.5 jam/minggu senaman jalan dapat mengurangi 18% resiko kanker payudara Banyak penelitian menunjukkan bahwa aktivitas fisik dilakukan selama 30-60 menit /hari dengan intensitas sedang atau tinggi. Pasien yang dalam BMI yang normal mempunyai resiko yang lebih rendah

 Menurut journal of the National Cancer Institute diketahui bahawa terjadi suatu perubahan gene yang mengefek pemecahan estrogen dan membantu mereduksi resiko kanker payudara pada pasien pre-menopause. Senaman aerobic merupakan senaman yang dapat merubah cara pemecahan estrogen dan metabolisme estrogen sehingga menurunkan resikonya.

 Dalam penelitian, ditemui bahwa senam aerobik menyebabkan peningkatan 2hydroxyestrone (2-OHEI) dan menurunkan 16 alpha-hydroxyestrone (16alpha-OHEI). Maka disimpulkan bahwa resikonya juga menurun.

Terima kasih