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FARMACOLOGIA CLNICA

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O PROCESSO DA PRESCRIO RACIONAL DE MEDICAMENTOS (os seis passos)
Passo 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE. Passo 2 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO. Definir qual ser o objetivo teraputico (vai tratar para qu?). Passo 3 - VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO. Inventrio das estratgias teraputicas (no medicamentosas X medicamentosas); seleo de grupos de medicamentos mais utilizados no tratamento especfico; conhecer os medicamentos mais escolhidos e efeitos colaterais mais freqentes de cada medicamento. Os critrios devem ser EFICCIA, SEGURANA, CONVENINCIA / APLICABILIDADE, CUSTO. Passo 4 - FAZER A PRESCRIO. Deve constar nome do medicamento escolhido (da sua escolha; d preferncia a um medicamento genrico); nome genrico; forma farmacutica; via de administrao; esquema de administrao. A PRESCRIO DEVE SER CLARA, LEGVEL E INDICANDO COM PRECISO O QUE DEVE SER FORNECIDO AO PACIENTE. Passo 5 - FORNECER INFORMAES, INSTRUES E RECOMENDAES. Voc dever fornecer informaes e recomendaes ao paciente. Para melhorar a adeso ao tratamento voc dever: prescrever um tratamento adequado; criar uma boa relao mdico-paciente; gastar um tempo da consulta para fornecer informaes, instrues e recomendaes.

Os seis pontos abaixo deveriam orientar a informao a ser fornecida aos seus pacientes:
Efeitos do medicamento. Por que o medicamento necessrio; quais sintomas desaparecero; qual a importncia de tomar o medicamento, o que acontece se no o tomar; Efeitos colaterais: Quais efeitos colaterais podem ocorrer; como reconhec-los; por quanto tempo duraro; o que fazer se eles ocorrerem; qual a seriedade deles; Instrues: Quando e como tomar; como guardar; por quanto tempo o tratamento deve continuar; o que fazer em caso de problemas; Avisos: O que no fazer (dirigir, operar mquinas, se for o caso); dose mxima (intoxicao); Prxima consulta: Quando voltar (ou no); o que fazer com as sobras de medicamento; Tudo claro? Tudo foi compreendido; repetir informao; alguma outra pergunta. Passo 6 - MONITORIZAR (INTERROMPER?) O TRATAMENTO.

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FARMACOLOGIA CLNICA uma doena geralmente diagnosticada em indivduos com mais de 40 anos, sendo 80% deles obesos. A fisiopatologia da doena marcada por graus variados e sobrepostos de dois fatores: o Resistncia perifrica insulina; o Disfuno das clulas pancreticas. Os nveis de insulina podem estar at elevados, no entanto, so menores que os esperados para o grau de resistncia insulnica e hiperglicemia. Postula-se que a doena seja marcada por uma disfuno lenta e progressiva das clulas . A fisiopatologia da doena resume-se pela figura 1, e progride segundo a figura 2.

I.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS E TERAPIA DO DIABETES MELLITUS TIPO 2:

1. Fisiopatologia e Introduo ao Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 2: PASSO 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE O Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) caracterizado por um hipoinsulinismo relativo, ou seja, presena de nveis sricos de insulina significativos, algumas vezes elevados, porm menores que o necessrio para um adequado controle glicmico.

Figura 1 Fisiopatologia do DM2

Figura 2 Progresso do DM2

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ECM A progresso da doena (figura 2) fisiopatologicamente marcada pela constante resistncia insulnica com progressiva reduo da secreo de insulina pelo pncreas, sendo este fator o responsvel pelo agravo do quadro (demonstrado pela diminuio da funo da clula ). A prpria hiperglicemia acentuada pode inibir a capacidade de secretar insulina da clula (efeito glicotxico), assim como o aumento dos cidos graxos livres (efeito lipotxico). A reverso destes distrbios, portanto, pode retardar a progresso da doena em sua fase inicial. Definido o problema do paciente, podemos proceder ao passo 2. PASSO 2 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO Os objetivos teraputicos so: o Tratar precocemente. Para isto o diagnstico tambm precisa ser precoce. o Estimular desde o incio as mudanas de estilo de vida para reduzir a resistncia insulnica. o Poupar a funo da clula na fase de intolerncia glicose. o Prevenir a aterognese reduzindo a glicemia ps-prandial. o Corrigir outras anormalidades metablicas que favorecem complicaes.

FARMACOLOGIA CLNICA controle destes fatores de risco. Os alvos teraputicos seguem na figura 3. Estabelecidos nossos objetivos teraputicos, seguiremos para o prximo passo. PASSO 3 - VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO A adequao do tratamento passa, primeiramente, pelo conhecimento do inventrio de estratgias teraputicas farmacolgicas e nofarmacolgicas, e, a seguir, a determinao de qual estratgia trar maior benefcio para o paciente, estando ciente dos riscos de cada tipo de tratamento. Vale destacar que a estratgia teraputica deve variar tambm segundo a gravidade do quadro e o estgio de progresso da doena, como apresentado na figura 4.

Figura 4 Intensificao do tratamento em resposta progresso natural do DM2

As mudanas no estilo de vida, como mostrado na figura 4, devem ser incentivadas ao longo de todo o tratamento e podem ser a nica estratgia teraputica no incio do quadro. O uso de hipoglicemiantes orais estaria indicado, portanto, para pacientes que no atingiram seu alvo glicmico com dieta e exerccio fsico regular aps 2-3 meses. Alguns autores preconizam a prescrio dessas drogas j na primeira consulta em pacientes com glicemia de jejum superior a 160-180 mg/dl, e principalmente para indivduos obesos. Vale lembrar que o mdico tem total autonomia na prescrio e, independente das diretrizes, pode tentar adequar seu tratamento ao perfil do paciente.
Figura 3 Alvo Teraputico *HbA1c<7%

PASSOS 4 E 5 - FAZER A PRESCRIO E FORNECER INFORMAES, INSTRUES E RECOMENDAES Para proceder prescrio e ao aconselhamento do paciente quanto ao tratamento a ser empregado, seus riscos e benefcios, mecanismos de ao, efeitos colaterais e orientaes de administrao, o mdico deve conhecer as classes farmacolgicas a serem
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O paciente com DM2 apresenta um grupo de fatores de risco para doena cardiovascular aterosclertica, como: hipertenso arterial, dislipidemia e obesidade; o que configura a chamada sndrome metablica. Portanto, a estratgia teraputica destes pacientes visa justamente o

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ECM empregadas, bem como suas indicaes e caractersticas. Seguimos, portanto, com o estudo das classes farmacolgicas de hipoglicemiantes orais.

FARMACOLOGIA CLNICA Veja na figura 5 as principais classes farmacolgicas de hipoglicemiantes orais e seus mecanismos de ao, a serem estudados detalhadamente a seguir.

absoro de carboidratos secreo de insulina

Acarbose Metformina

Reduo da Hiperglicemia

Sulfonilurias Repaglinida Nateglinida

GLP1

produo de glicose Tiazolidinedionas resistncia perifrica insulina

Secreo de glucagon

Figura 5 Hipoglicemiantes Orais e Mecanismos de Ao

2. Sulfonilurias: Mecanismo de Ao: Aumentam a secreo basal de insulina pela clula pancretica (Efeito Secretagogo). Atuam bloqueando os canais de K+ dependentes de ATP, o que promove o influxo de Ca+2 e, consequentemente, maior liberao de insulina. Anlogos de 1 gerao: o Tolbutamida; o Clorpropamida; Anlogos de 2 gerao: o Glibenclamida: Mais barata e mais usada, porm com menor tempo de meia-vida e, portanto, menor comodidade posolgica; o Glimepirida: Ao prolongada, apresentando maior tempo de meia-vida e maior comodidade posolgica, porm mais cara; o Gliclazida: Tambm apresenta ao prolongada; o Glipizida. Farmacocintica: o Absoro: Boa absoro por via oral; o Distribuio: 90% de ligao a protenas plasmticas; o Metabolismo: Metabolismo heptico, com meia-vida rpida (3-5 h), mas efeito prolongado;

o Excreo: Urinria. Efeitos adversos: o HIPOGLICEMIA* (EFEITO DE CLASSE) (risco aumenta com omisso ou menor ingesta de alimentos, uso de lcool, desnutrio; transtornos hepticos ou renais e por interao com outras drogas que tambm se ligam a protenas plasmticas); o GANHO DE PESO (EFEITO DE CLASSE); o Hipersensibilidade: Alergia, fotossensibilidade e rash cutneo; o Manifestaes gastrintestinais: gosto metlico, nuseas, vmitos, diarria; o Intolerncia alcolica (pp. clorpropamida): podendo precipitar hipoglicemia; o Distrbios hematolgicos: depresso da medula ssea com leucopenia, anemia e trombocitopenia, e anemia hemoltica; o Distrbios hepticos: anormalidade da funo heptica, hepatite alrgica e ictercia; o Distrbios hidroeletrolticos: Hiponatremia e intoxicao hdrica (pp. clorpropamida). *Obs.: aconselhvel o uso das sulfonilurias prximo a uma grande refeio, para diminuir o risco de hipoglicemia.
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Contra-indicaes: o Gravidez e lactao; o Hipersensibilidade prvia a uma sulfonamida ou a uma sulfoniluria; o Insuficincia renal; o Insuficincia heptica; o Contra-indicaes relativas: cirurgias e intercorrncias clnicas de maior gravidade (substituir por insulina). Eficcia teraputica: o DM2 (em monoterapia ou em associao): So as drogas preferidas em pacientes DM2 noobesos com glicemia de jejum entre 160-270 mg/dl (aqueles em que predomina a disfuno de clula em relao resistncia perifrica insulina); o So (junto com a metformina) os antidiabticos orais de maior eficcia, reduzindo em 1-2% a HbA1c e em 60-70 mg/dl a glicemia de jejum (reduzem em at 20% o valor de base); o Reduzem significativamente a incidncia de complicaes microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia), porm no reduzem significativamente a incidncia de complicaes macrovasculares (IAM, AVE). 3. Glinidas: Medicamentos: o Repaglinida; o Nateglinida. Mecanismo de Ao: Aumentam a secreo basal de insulina pela clula pancretica (Efeito Secretagogo). Tambm diminuem a condutncia ao K+, atuando em outro receptor diferente da sulfoniluria, o que promove o influxo de Ca+2 e, consequentemente, maior liberao de insulina. Obs.: Apresentam ao mais rpida porm menos sustentada que as sulfonilurias (timo efeito sobre a glicemia ps-prandial), devendo ser administradas 10 minutos antes das refeies. Devido a sua ao menos sustentada, apresenta menor risco de hipoglicemia. Farmacocintica: o Absoro: Rpida pelo TGI; o Metabolismo: Heptico (maior parte) e renal. Apresenta meia-vida curta (1 h). Efeitos adversos (semelhantes a sulfonilurias): o HIPOGLICEMIA (EFEITO DE CLASSE); o GANHO DE PESO (EFEITO DE CLASSE).

Eficcia teraputica: o So muito eficazes no controle da glicemia psprandial; o Podem ser utilizadas como alternativa a sulfonilurias em pacientes alrgicos e idosos. No entanto so de maior custo; o Podem ser utilizados como profilaxia para DM2. 4. Biguanidas (Metformina): A metformina a nica biguanida liberada para uso clnico. Seu mecanismo bioqumico de ao ainda desconhecido. Mecanismo de Ao: o Diminui a resistncia perifrica insulina, aumentando a sensibilidade a esta nos tecidos muscular e adiposo; o Diminui a gliconeognese heptica; o Estimula a gliclise anaerbica (lactato). Obs.: Por no aumentar a secreo de insulina (no apresentar efeito secretagogo), a metformina no apresenta ao hipoglicemiante, na verdade apresenta ao anti-hiperglicemiante. Farmacocintica: o Absoro: Boa absoro por via oral, sendo absorvida no intestino delgado; o Distribuio: No se liga a protenas plasmticas, apresentando tempo de meia-vida curto; o Metabolismo: No metabolizada no organismo; o Excreo: Urinria, sem alterao metablica. Obs.: A metformina deve ser administrada 2-3x/dia, junto com as refeies. Efeitos adversos: o ACIDOSE LCTICA: Raro (uso inadequado), mas com alta taxa de mortalidade (35-50%); o Distrbios gastrintestinais (5 a 20%): Nuseas, vmitos, diarria, anorexia e gosto metlico. Podem ser minimizados com administrao. durante ou aps as refeies, ou reduzindo a dose, tornando a aument-la conforme a necessidade. Menor tolerncia do que as sulfonilurias; o Prejuzo da absoro intestinal da vitamina B12 e folato: Pode ser revertida com a administrao suplementos de clcio; o Anorexia e perda ponderal; o NO CAUSA HIPOGLICEMIA.

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ECM Contra-indicaes (risco de acidose lctica): o Insuficincia renal ou em uso de medicamentos que possam causar IRA; o Doena cardaca grave (ICC); o Doena respiratria crnica (DPOC) e estados de hipxia; o Insuficincia heptica e alcoolismo; o Gravidez. Eficcia teraputica: o DM2 (em monoterapia ou em associao): So as drogas preferidas em pacientes DM2 obesos com glicemia de jejum entre 110-270 mg/dl (aqueles em que predomina a resistncia perifrica insulina em relao disfuno de clula ); o So (junto com as sulfonilurias) os antidiabticos orais de maior eficcia, reduzindo em 1-2% a HbA1c e em 60-70 mg/dl a glicemia de jejum; o nica medicao que reduz significativamente a incidncia de complicaes macrovasculares (IAM, AVE) em obesos; o Efeito cardioprotetor: Reduo dos triglicerdeos em 15-20% e em menor grau do LDL; o Diminui peso corporal. 5. Glitazonas (Tiazolidinedionas): Medicamentos: o Pioglitazona; o Rosiglitazona. Mecanismo de Ao: As glitazonas so potentes sensibilizadores perifricos da insulina, exibindo ao anloga metformina. Porm com ao muito maior na diminuio da resistncia periferia insulina do que na diminuio da produo heptica de glicose. Atuam ativando o receptor PPAR- (receptor nuclear do fator ativado de proliferao de peroxissomos gama), o que aumenta a expresso de canais perifricos de glicose sensveis insulina (GLUT4). No tecido adiposo, a ativao do PPAR- leva a um aumento da produo de adiponectina, o que diminui a resistncia perifrica glicose e diminui a gliconeognese heptica. A ativao do PPAR- ainda promove a transformao de pr-adipcitos em adipcitos menores (mais sensveis insulina), reduzindo os nveis de cidos graxos livres e triglicerdeos (efeito cardioprotetor). Assim como a metformina, sua ao classificada como anti-hiperglicemiante, no havendo risco de hipoglicemia quando em monoterapia ou em associao com metformina.

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Efeitos Adversos: o Ganho de peso, cerca de 3,5 a 4kg nas doses mximas, mas atenuado em 50% com uso prvio de metformina; o Anemia dilucional, com pequena reduo da hemoglobina e hematcrito (especialmente nas 4 a 8 semanas iniciais de tratamento, permanecendo estvel a seguir); o Edema (reteno de sdio) mais comum na associao com Insulina; o Hepatopatia (poucos relatos); o Risco de fraturas apendiculares espontneas (rosiglitazona); o Insuficincia Cardaca Congestiva (rosiglitazona), decorrente da reteno hdrica; o Cefalia. Contra-indicaes: o Gravidez e lactao; o Insuficincia renal; o Insuficincia heptica; o Insuficincia cardaca. 6. Inibidores da -glicosidase: Medicamentos: o Acarbose; o Miglitol. Mecanismo de Ao: Inibem as enzimas -glicosidases intestinais, responsveis pela quebra de polissacardeos complexos (amido) em monossacardeos (glicose), retardando, assim, a absoro intestinal de glicose, o que diminui a hiperglicemia ps-prandial. Apresenta tambm efeito cardioprotetor por diminuir a relao LDL/HDL. Como apenas retarda a absoro (no a diminui), no altera o peso corporal. Efeitos adversos: o DISTRBIOS GASTRINTESTINAIS: meteorismo, flatulncia, distenso abdominal; diarria; o Elevao das enzimas hepticas em doses superiores a 600mg/dia; o Anemia. Contra-indicaes: o Gravidez e lactao; o Pacientes com transtornos crnicos da digesto e absoro intestinal, lceras de intestino grosso e doena inflamatria intestinal. Eficcia teraputica: o Muito eficaz no controle da glicemia psprandial em pacientes DM2.
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FARMACOLOGIA CLNICA mesmos efeitos que a GLP-1 fisiolgica. Ex.: Exenatida (injetvel SC); o Inibidores da DPP-IV: Inibem a enzima responsvel pela degradao das incretinas (GLP-1 e GIP), aumentando o tempo de ao desses hormnios. Ex.: Sitagliptina e Vildagliptina. Farmacocintica: o Absoro: Rpida e sem alteraes com a alimentao e o jejum; o Metabolismo: Metabolizados por hidrlise plasmtica e seus metablitos so inativos; o Excreo: Renal (contra-indicados em insuficincia renal). Efeitos adversos: o Nasofaringite e outras infeces; o Cefalia; o Hipoglicemia; o Nuseas (anlogo GLP-1).

7. Incretinomimticos: As incretinas so hormnios produzidos no intestino aps ingesto alimentar, cuja principal funo estimular produo de insulina pelas clulas de forma glicose-dependente e suprimir a produo de glucagon pelas clulas pancreticas. As incretinas fisiolgicas envolvidas na homeostase da glicose so: o GLP-1 (glucagon-like peptide 1): produzida pelo leo; o GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide): produzida pelo jejuno. As aes das incretinas nos diversos tecidos perifricos esto relacionadas na figura 6. Os incretinomimticos so frmacos que simulam os efeitos das incretinas fisiolgicas. Existem duas classes de incretinomimticos: o Anlogos da GLP-1: So agonistas de GLP-1, ligando-se a seus receptores e determinando os

Figura 6 Ao perifrica das incretinas

8. Concluso: A escolha do frmaco deve levar em conta: Os valores das glicemias de jejum e ps-prandial e da HbA1c; O peso e a idade do paciente; A presena de complicaes, outros transtornos metablicos e doenas associadas; As possveis interaes com outros medicamentos, reaes adversas e as contraindicaes.

o o o o

Segue, na figura 7, tabela comparativa dos antidiabticos orais, e, na figura 8, uma correlao entre o estgio do DM2 e os medicamentos mais adequados para o tratamento. PASSO 6 - MONITORIZAR (INTERROMPER?) O TRATAMENTO O mdico prescritor deve estar atento quanto ao sucesso do tratamento empregado em seus pacientes, e deve ter em mente alternativas teraputicas em casos de insucesso ou insatisfao do paciente quanto aos efeitos adversos.
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Figura 7 Tabela comparativa de antidiabticos orais

Figura 8 Algoritmo teraputico para manejo do DM2 segundo a fase de evoluo da doena

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II.

INSULINOTERAPIA:

1. Princpios da Insulinoterapia: A insulina a base do tratamento do DM1, no havendo outro medicamento capaz de reduzir a glicemia nesses pacientes. importante, tambm, no tratamento do DM2 avanado, em que a funo da clula j se encontra bastante diminuda. Neste ltimo caso, a insulinoterapia pode ser acompanhada pelo uso de um sensibilizador de insulina, como a metformina ou as glitazonas. Os princpios posolgicos da insulinoterapia tentam seguir a secreo fisiolgica diria de insulina, exibida na figura 9. Observe que os picos de insulina acompanham os picos de glicemia e correspondem justamente aos perodos ps-prandiais dirios. Portanto, uma terapia que simule a secreo fisiolgica de insulina deve apresentar picos ps-prandiais de insulinemia com manuteno de nveis basais entre os picos. Para obter tal efeito utilizado uma combinao de insulinas exgenas, que diferem entre si apenas quanto a farmacocintica, vide figura 10.

Figura 11 Perfis de ao das insulinas

Incio da Insulinoterapia no DM1: O incio da terapia em pacientes recm diagnosticados com DM1 deve ser feito com doses menores que as usuais (em torno de 0,2-0,4 U/Kg/dia), pois o pncreas ainda mantm certa secreo de insulina, no sendo necessria a dose plena de insulina diria (0,5-1,0 U/kg/dia). Esse pequeno intervalo entre o diagnstico e a adoo de doses plenas de insulinoterapia conhecido como perodo de lua-de-mel, e corresponde ao perodo final de destruio das ilhotas pancreticas no DM1. Incio da Insulinoterapia no DM2: Como j discutido na histria natural do DM2, a disfuno da clula chega a tal ponto em que necessria a introduo de insulina no tratamento. Quando se introduz insulina no tratamento do DM2 (em geral NPH ao deitar), melhor conservar os hipoglicemiantes orais ao invs de simplesmente troc-los por insulina. Pois, comparada monoterapia com insulina, a associao com medicao oral: o melhora o perfil glicmico; o reduz a incidncia de hipoglicemias e o ganho de peso; o diminui as necessidades de insulina e serve de transio para a insulinoterapia intensiva. 2. Insulinoterapia Intensiva: A insulinoterapia intensiva corresponde reposio plena da secreo endgena de insulina por reposio exgena. Como j discutido, o esquema de insulinoterapia intensiva deve simular o mais prximo possvel a secreo basal de insulina, e, para tal, so utilizados vrios tipos diferentes de insulina com diferentes farmacocinticas, segundo esquemas especficos. A simulao da secreo fisiolgica de insulina feita com uma insulina de ao prolongada ou intermediria, substituindo a liberao basal, e uma

Figura 9 Secreo fisiolgica de insulina

Preparao Ao Rpida o Regular o Lispro o Aspart o Glulisina Ao Intermediria o NPH Ao Prolongada o Detemir o Glargina

Incio (h) 0,5 1 0,25 0,25 0,25

Pico (h)

Durao (h) 6-8 3-4 3-4 3-4

2-4 1 1 1

1-3 1 1

6-8 3-9 No

12-16 6-23 24

Figura 10 Tipos de insulina exgena

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ECM insulina de ao rpida ou ultrarpida, simulando o pico ps-prandial, vide figura 10. Apresentaremos, a seguir, os esquemas mais utilizados na prtica clnica. Esquema em duas aplicaes (figura 12): Neste esquema, recomenda-se fazer 2/3 da dose pela manh (antes do caf) e 1/3 da dose pela noite (antes do jantar). A proporo de insulina NPH (basal) /regular (rpida) deve ser de 70%/30% pela manh e 50%/50% pela noite. A adoo deste esquema apresenta algumas desvantagens: o Perodo matinal antes da aplicao da insulina relativamente desprotegido: Este perodo corresponde ao pico circadiano de GH, um hormnio hiperglicemiante, portanto, a hipoinsulinemia neste perodo (visto que o nvel de NPH j se encontra bastante diminudo) somada ao efeito do GH podem causar hiperglicemia matinal (Fenmeno do alvorecer); o Altas doses de NPH antes do jantar podem causar hipoglicemia de madrugada e, consequentemente, hiperglicemia reativa pela manh (pelo pico de hormnios contrarreguladores), sendo este fenmeno conhecido como Efeito Somogyi; o A NPH administrada pela manh pode ser insuficiente para controlar o pico glicmico psalmoo; o O paciente no pode variar o tempo de suas refeies ou exerccio fsico. Obs.: A insulina regular exige uma aplicao 30-45 minutos antes da refeio, a troca por insulina ultrarpida (Lispro ou Aspart) permite que aplicao na hora da refeio, o que muito mais cmodo para o paciente. Esquema em trs aplicaes (figura 13): Este esquema visa diminuir os efeitos da hiperinsulinemia noturna e hiperglicemia matinal, referentes administrao de NPH antes do jantar. Para tal, administra-se a insulina regular normalmente (antes do jantar) e administra-se a NPH antes de dormir (seguindo a mesma proporo de 50%/50%). Esquema em quatro aplicaes (figura 14): o esquema mais fisiolgico, mas de maior custo pois exige o uso de insulinas de ao prolongada (Glargina ou Detemir). realizado com a administrao matinal de insulina de ao prolongada e a administrao de insula regular ou ultrarpida (Lispro ou Aspart) antes de cada refeio (caf, almoo e jantar). Este esquema apresenta ainda a vantagem da possibilidade de ajuste

FARMACOLOGIA CLNICA da dose de insulina rpida baseada na glicemia capilar 1 hora antes da refeio.

Figura 12 Esquema em duas aplicaes

Figura 13 Esquema em trs aplicaes

Figura 14 Esquema em quatro aplicaes

Infuso Contnua: Segundo esse esquema, a insulina basal (60% da dose diria) bombeada continuamente atravs de uma agulha instalada no subcutneo. E os 40% restantes so administrados com insulina rpida antes de cada refeio.
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Efeitos Adversos: o Hipoglicemia: por dosagem errada, ausncia de alimentao ou exerccio prolongado; o Reaes alrgicas; o Lipodistrofia; o Resistncia insulina.

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FARMACOLOGIA CLNICA o Hipercolesterolemia isolada: Aumento do colesterol total (CT) e/ou LDL-C; o Hipertrigliceridemia isolada: Aumento dos triglicerdeos (TGL); o Hiperlipidemia Mista: Aumento do CT e dos TGL; o Diminuio isolada do HDL-colesterol (HDL-C) ou associada a aumento dos TGL ou LDL-C. Os valores de referncia para diagnstico em adultos, segue na figura 17.

III.

HIPOLIPEMIANTES:

1. Fisiopatologia e Introduo ao Tratamento das Dislipidemias: PASSO 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE Dislipidemias: Designam-se dislipidemias as alteraes metablicas lipdicas decorrentes de distrbios em qualquer fase do metabolismo lipdico, que ocasionem repercusso nos nveis sricos das lipoprotenas. Metabolismo das Lipoprotenas: Seguem, na figura 15, as vias metablicas exgena e endgena das lipoprotenas, e, na figura 16, o metabolismo do HDL e o transporte reverso de colesterol, dos tecidos para o fgado.

Figura 17 Valores de referncia para dislipidemia

Figura 15 Vias metablicas exgena e endgena das lipoprotenas

Classificao Etiolgica: o Dislipidemias Primrias: Origem gentica: hipercolesterolemia familiar (HF), dislipidemia familiar combinada (DFC), hipercolesterolemia polignica, hipertrigliceridemia familiar e sndrome da quilomicronemia; o Dislipidemias Secundrias: Causadas por outras doenas ou uso de medicamentos: - Hipotireoidismo; - Diabetes mellitus; - Sndrome nefrtica; - Insuficincia renal crnica; - Obesidade; - Alcoolismo; - Ictercia obstrutiva; - LES; - Medicamentos: anticoncepcionais; diurticos; corticides; anabolizantes; betabloqueadores. Avaliao Laboratorial das Dislipidemias: o O perfil lipdico definido pelas determinaes do CT, HDL-C, TGL e, quando possvel, do LDL-C* aps jejum de 12 horas. * Frmula de Friedewald: LDL-C = CT HDL-C TG/5 (vlida se TG < 400 mg/dL).

Figura 16 Metabolismo das HDL e transporte reverso de colesterol

PASSO 2 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO

Classificao Fenotpica das Dislipidemias: Pgina 12

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ECM Para especificar o objetivo teraputico do tratamento da dislipidemia, procede-se estratificao do risco de aterosclerose. O LDL-C considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual devemos agir para diminuir a morbimortalidade. O poder preditor de risco e a meta lipdica adotada para preveno iro variar dependendo da associao com outros fatores de risco. Os principais fatores de risco para aterosclerose so: o Fumo o Hipertenso arterial sistmica (PA 140 / 90mmHg); o HDL-C* < 40mg/dL; o Diabetes mellitus (so considerados como portadores de aterosclerose); o Idade (45 anos homens e 55 anos mulheres); o Histria familiar precoce de aterosclerose (parentes de 1 grau <55 anos homens e <65 anos mulheres); o *HDL-C >60mg/dL so considerados um fator protetor devendo ser descontado um fator de risco da soma. AS RECOMENDAES SEGUINTES: PROPOSTAS SO AS

FARMACOLOGIA CLNICA o Preveno Primria de Alto Risco ou Preveno Secundria Meta: LDL < 100 mg/dL; o Perfil desejado: CT <200 mg/dL, HDL-C > 40 mg/dL (HDL-C > 45 mg/dL em diabticos) e TG < 150 mg/dL. Note que, independente da estratificao do risco, o perfil lipdico desejado sempre o mesmo: CT <200 mg/dL, HDL-C > 40 mg/dL e TG< 150 mg/dL. O que varia na meta teraputica o controle no LDL-C, que deve ser to menor quanto mais grave for o risco cardiovascular: Baixo risco (LDL-C < 130-160 mg/dL); mdio risco (LDL-C < 130 mg/dL); alto risco (LDL-C < 100 mg/dL). PASSO 3 - VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO A adequao do tratamento passa, primeiramente, pelo conhecimento do inventrio de estratgias teraputicas farmacolgicas e nofarmacolgicas, e, a seguir, a determinao de qual estratgia trar maior benefcio para o paciente, estando ciente dos riscos de cada tipo de tratamento. A diretriz recomenda para todos os nveis de risco modificaes no estilo de vida (MEV). A instituio do tratamento farmacolgico depender do nvel de risco, dos nveis do LDL-C, e da eficcia ou no das MEV em controlar o LDL-C. Mais uma vez, a diretriz determina que quanto maior o risco mais rigoroso deve ser o controle e mais pesada deve ser a teraputica. Vide figura 18. PASSOS 4 E 5 - FAZER A PRESCRIO E FORNECER INFORMAES, INSTRUES E RECOMENDAES Para proceder prescrio e ao aconselhamento do paciente quanto ao tratamento a ser empregado, seus riscos e benefcios, mecanismos de ao, efeitos colaterais e orientaes de administrao, o mdico deve conhecer as classes farmacolgicas a serem empregadas, bem como suas indicaes e caractersticas. Classes de agentes hipolipemiantes: o AO NO METABOLISMO ENDGENO: - Estatinas; o AO NO METABOLISMO EXGENO: - Resinas sequestrantes de cidos biliares; - Inibidores de absoro intestinal: Orlistat; Fitosteris e Fitostanis; Ezetimiba; o REDUTORES DE TRIGLICERDEOS: - Derivados do cido fbrico; - Niacina ou cido nicotnico; - cidos graxos -3.

Baixo risco: o Risco absoluto de eventos menor que 10% em dez anos. Geralmente so indivduos com 1 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C > 160 mg/dL). o Preveno Primria Meta: LDL-C < 130 mg/dL, entretanto, tolera-se LDL-C at 160 mg/dL; o Perfil desejado: CT <200 mg/dL, HDL-C > 40 mg/dL e TG< 150 mg/dL. Mdio risco: o Risco de evento maior que 10%, porm menor do que 20% em 10 anos. Geralmente indivduos com 2 FR (excetuando DM), alm do colesterol (LDL-C > 160 mg/dL). o Preveno Primria Meta: LDL-C < 130 mg/dL; o Perfil desejado: CT <200 mg/dL, HDL-C > 40 mg/dL e TG< 150 mg/dL. Alto risco: o Risco de evento maior ou igual a 20% em 10 anos ou acima de 20% extrapolando-se a idade para os 60 anos de vida. Geralmente mais de 2 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C > 160 mg/dL), principalmente homens com idade acima dos 55 anos e outros FR associados. Nessa categoria tambm se incluem diabticos e portadores de doena aterosclertica coronria ou no.

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ECM Seguimos, portanto, com o estudo dessas classes farmacolgicas de hipolipemiantes.

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Figura 18 Meta teraputica de preveno de aterosclerose e estratgias de interveno segundo risco

2. Estatinas: Mecanismo de Ao: Inibem a enzima HMG-Coa Redutase, inibindo, portanto, a sntese de colesterol endgeno. Por diminurem a concentrao de colesterol livre, aumentam a sntese de receptores de LDL no fgado, diminuindo o LDL circulante. Medicamentos: o Sinvastatina: No alterada pela alimentao; o Atorvastatina: Apresenta maior tempo de meiavida; o Rosuvastatina: Maior eficcia na diminuio do LDL (38-58%); o Lovastatina; o Pravastatina: Eliminao predominantemente renal e menor ligao a protenas plasmticas. Farmacocintica: o Absoro: Boa absoro por via oral. Alimentao pode variar a biodisponibilidade aumentando ou diminuindo a mesma dependendo da estatina em questo; apenas a sinvastatina no alterada pela alimentao;

o Distribuio: Ampla ligao com protenas plasmticas, com exceo da pravastatina; o Metabolismo: Em geral so metabolizadas pelo fgado, apresentando meia-vida de 1-3 horas, dependendo da estatina, exceto atorvastatina que apresenta meia-vida de 14 horas; o Eliminao: Em geral, eliminao heptica maior que a renal, exceto para a pravastatina. Obs.: O uso das estatinas deve ser contnuo e preferencialmente noite, devido maior sntese de colesterol neste perodo. Cuidados no tratamento com estatinas (PASSO 6 MONITORIZAR TRATAMENTO): o ATENO PARA DORES MUSCULARES: As estatinas devem ser suspensas em todos os pacientes que tiverem dor muscular de causa desconhecida (principalmente em panturrilhas), observa-se aumento progressivo da CK nesses casos; - Risco de rabdomilise em interaes medicamentosas: Estatina + Genfibrozila / Sinvastatina + Amiodarona.

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ECM o ATENO PARA FUNO HEPTICA: As estatinas devem ser suspensas em pacientes com alterao de TGO/TGP maior que 3x o normal, ou manifestaes como: ictercia e hepatomegalia. Eficcia teraputica: o As estatinas so a principal estratgia farmacolgica de diminuio do LDL-C. Sendo que seu efeito varia quanto o tipo de estatina e dose empregada (vide figura 19); o Duplicar a dose de estatina diminui em aproximadamente 6% o LDL-C; o Em pacientes em que se necessita reduo agressiva do LDL-C, pode-se associar o uso de estatinas com outros medicamentos hipolipemiantes, como: ezetimiba, resinas, cido nicotnico e fibratos; havendo potencializao de efeitos sobre o LDL-C.

FARMACOLOGIA CLNICA nuseas e meteorismo, agrava hemorridas); hipovitaminose ADEK e deficincia na absoro de folato; diminui a absoro de outras drogas. Orlistat: o Mecanismo de ao: Inibe as lipases no intestino, especialmente a lipase pancretica, diminuindo, assim, a absoro intestinal de gorduras; o Desvantagem: Pode causar hipovitaminose ADEK. Fitosteris e Fitostanis: o Mecanismo de ao: Inibem competitivamente a absoro de colesterol exgeno pelo intestino, reduzindo os nveis circulantes de colesterol; o Desvantagem: Pode causar hipovitaminose ADEK. Ezetimiba: o Mecanismo de ao: Inibidor de absoro do colesterol que atua na borda em escova das clulas intestinais inibindo a ao da protena transportadora do colesterol; o Eficcia teraputica: Usada isoladamente, reduz cerca de 20 % o LDL-C; aumenta em 20% a reduo do LDL-C quando em associao com estatinas; o Vantagens: NO APRESENTA RISCO DE HIPOVITAMINOSE ADEK; sem aes sistmicas importantes. 4. Frmacos Redutores de Triglicerdeos: cidos graxos -3: Derivados do leo de peixes de guas frias e profundas; o Mecanismo de ao: Reduzem a sntese heptica dos triglicerdeos (TGL e HDL). Podem, entretanto, aumentar o LDL; o Em portadores de doena arterial coronria, a suplementao de 1g /dia, em cpsulas, diminui em 10% os eventos cardiovasculares (morte sbita, IAM, AVC); o Concluso: So terapias adjuvantes na hipertrigliceridemia ou em substituio a fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes. cido Nicotnico (Niacina): o Mecanismo de ao: O cido nicotnico reduz a ao da lipase tecidual nos adipcitos, levando a menor liberao de cidos graxos livres para a corrente sangnea, consequentemente, reduzse a sntese de TG pelos hepatcitos, diminuindo LDL e aumentando HDL;

Figura 19 Efeito das estatinas sobre o LDL-C

3. Frmacos com Ao no Metabolismo Exgeno: Os frmacos com ao no metabolismo exgeno dos lipdeos atuam na luz intestinal, inibindo a absoro de lipdeos (absoro de colesterol exgeno) ou inibindo a reabsoro de cidos biliares (eliminao de colesterol endgeno). Seus efeitos adversos, em geral, esto ligados a manifestaes gastrintestinais e hipovitaminose ADEK (vitaminas que dependem da absoro de lipdeos para serem absorvidas). Resinas sequestrantes de cidos biliares (Colestiramina): o Mecanismo de Ao: Atuam no intestino, retendo os sais biliares e promovendo sua eliminao nas fezes, logo, aumentam a eliminao fecal de colesterol, e, indiretamente, aumentam a remoo de LDL circulante pelo fgado; o Vantagens: Segurana heptica e muscular, com possibilidade de uso em crianas e gestantes; o Desvantagens (Efeitos adversos): Manifestaes gastrintestinais (constipao, plenitude gstrica,

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ECM o Eficcia teraputica: Reduz o LDL-C em 5% a 25%, aumenta o HDL-C em 15 a 35% e diminui os triglicerdeos em 20 a 50%; o Efeitos colaterais: prurido; rubor; hiperglicemia; disfuno heptica; hiperuricemia; manifestaes gastrintestinais; miopatias. Fibratos (derivados do cido fbrico): o Mecanismo de ao: Estimula os receptores nucleares denominados receptores alfa ativados de proliferao dos peroxissomos (PPAR-). Esse estmulo leva a um aumento da produo e ao da lipase lipoprotica (LPL), responsvel pela hidrlise intravascular dos TG, e reduo da Apo CIII, responsvel pela inibio da LPL. O estmulo do PPAR- pelos fibratos tambm leva a maior sntese da Apo AI, e conseqentemente, de HDL. O menor influxo de cidos graxos livres para o fgado acaba por diminuir a sntese de VLDL; o Farmacocintica: - Absoro: Boa absoro pelo TGI; - Distribuio: Alto grau de ligao albumina; - Metabolismo: Heptico, via citocromo P450, interagindo com outras drogas que utilizam essa mesma via metablica; - Excreo: Renal, aps conjugao heptica com glicuronato; o Efeitos adversos (incomuns): distrbios gastrintestinais; mialgia; astenia; litase biliar (mais comum com clofibrato); Diminuio de libido; erupo cutnea e prurido; cefalia; perturbao do sono; raramente, de TGO/TGP e/ou CPK (reversvel); teratogenicidade (proscrito em gestantes); o Interaes medicamentosas: CUIDADO! Genfibrozila + estatinas; ajuste de dose em pacientes em uso de anticoagulante oral; o Eficcia teraputica: Reduzem os nveis de triglicerdeos de 30 a 60%. No entanto, a reduo ser mais pronunciada quanto maior o valor basal da trigliceridemia. Aumentam o HDLC de 7 a 11%. Sua ao sobre o LDL-C varivel, podendo diminu-lo, no modific-lo ou at aument-lo. Vide figura 20.

FARMACOLOGIA CLNICA

Figura 20 - Efeito dos fibratos sobre o HDL e os TGL

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IV.

ANTIINFLAMATRIOS ESTERIDES (AINE):

NO-

Os AINE so antiinflamatrios de amplo uso na prtica clnica no tratamento de queixas msculoesquelticas e articulares, e comumente tomados sem prescrio para dores de menor importncia. No estudo dos AINE, primeiramente discutiremos seu mecanismo de ao, propriedades teraputicas e efeitos adversos, e, a seguir, especificaremos os principais tipos de AINE utilizados na prtica clnica. 1. Mecanismo de Ao e Propriedades Teraputicas dos AINE: Mecanismo de ao: Inibem a enzima araquidonato ciclooxigenase (COX). A COX uma enzima bifuncional que exibe uma ao principal de ciclooxigenase, produzindo prostaglandinas (e tromboxanos) a partir do cido araquidnico, e uma ao secundria de peroxidase, na converso de prostaglandinas (PGG2 em PGH2). O mecanismo molecular de inibio ainda est sendo elucidado, mas, com exceo do AAS que inibidor irreversvel da enzima, os demais AINE no inibem irreversivelmente a enzima. Vide figura 21.

Existem dois tipos de COX: COX-1, que uma enzima constitutiva presente na maioria dos tecidos; e COX-2, cuja sntese induzida por clulas inflamatrias ativadas. Portanto, a ao farmacolgica antiinflamatria dos AINE proporcionada pela inibio de COX-2, enquanto seus efeitos adversos so, principalmente, decorrentes da inibio de COX-1. Logo, frmacos mais seletivos para COX-2 costumam apresentar menores efeitos colaterais que os frmacos no-seletivos ou seletivos para COX-1. Efeito antipirtico: O efeito antipirtico dos AINE est relacionado inibio da COX hipotalmica produtora de PGE2 em resposta a pirgenos (IL-1 e TNF-). Portanto, no diminui a temperatura em pacientes com temperatura normal, apenas previne o aumento de temperatura ou reverte este aumento provocado pela produo de PGE2 no termostato hipotalmico. Efeito analgsico: So teis no alvio da dor associada inflamao ou leso tecidual, visto que diminuem a produo de prostaglandinas e mediadores inflamatrios que sensibilizam os nociceptores. So, portanto, eficazes em artrites, bursites, dismenorria, miosites, vasculites e dor de dente; no entanto, no alteram a progresso da leso patolgica. Em combinao com opiides, os AINE podem ser teis no manejo dar dor no ps-operatrio, reduzindo a necessidade de opiides. O alvio da cefalia parece estar relacionado com a abolio do efeito vasodilatador proporcionado pelas prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral. Efeito antiinflamatrio: Os AINE diminuem os componentes da resposta inflamatria e imune dependentes da ao da COX-2, ou seja, diminuem: vasodilatao; edema e dor. No entanto, no alteram o aporte de clulas inflamatrias para o stio de inflamao e no modificam a histria natural da leso.

Figura 21 Mecanismo de ao dos AINE

Aes farmacolgicas: Os AINE, em geral, apresentam trs aes teraputicas diferentes, todas determinadas, direta ou indiretamente, pela inibio de produo de prostaglandinas: o Efeito antipirtico: inibe a elevao da temperatura; o Efeito analgsico: reduz certos tipos de dor; o Efeito antiinflamatrio: modula a resposta inflamatria.

SO MEDICAMENTOS SINTOMTICOS, INESPECFICOS, NO INTERFERINDO NA HISTRIA NATURAL DAS DOENAS INFLAMATRIAS.

(Farmacologia Clnica. Fuchs e col. 2004)

2. Efeitos Adversos do uso de AINE: Como j discutido anteriormente, o uso dos AINE, principalmente em altas doses e continuamente, promove o aparecimento de efeitos indesejveis, principalmente relacionados inibio da enzima

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ECM constitutiva COX-1. Os efeitos adversos do uso de AINE podem ser classificados em: o Distrbios gastrintestinais; o Leses cutneas; o Distrbios renais; o Outros. Distrbios gastrintestinais: Os distrbios gastrintestinais so os efeitos indesejveis mais comuns da terapia com AINE. So causados pela inibio da enzima constitutiva COX-1, que, no estmago, promove inibio da secreo cida, ao protetora sobre a mucosa e modula o fluxo sanguneo local. As manifetaes mais comuns so: dispepsia; diarria ou constipao; nuseas e vmitos. O uso crnico ainda pode levar leso gstrica com hemorragias e perfurao. Leses cutneas: As leses cutneas correspondem ao segundo efeito indesejvel mais comum. So caracterizadas por: erupes leves; urticria; reaes de fotossensibilidade. AINE mais associados: cido mefenmico; sulindaco. Distrbios renais: Em indivduos sem doena renal, a administrao de AINE pouco ameaa a funo renal.

FARMACOLOGIA CLNICA No entanto, pacientes suscetveis (idosos e diabticos) podem apresentar insuficincia renal aguda, decorrente da inibio de PGE2 e PGI2 envolvidos na manuteno da dinmica sangunea renal. O uso crnico de AINE, principalmente o paracetamol, est associado a nefrite crnica e necrose papilar renal, configurando o quadro de nefropatia por analgsicos. Outros efeitos indesejveis: o Distrbios hepticos; o Depresso de medula ssea (principalmente dipirona); o Equilbrio hidroeletroltico: Reteno de sdio e gua, reduzindo ao de antihipertensivos; hipercalemia; o Broncoespasmo em asmticos (sensveis ao AAS). 3. Propriedades dos principais AINE: Existe pouca diferena na eficcia dos AINE na populao geral, de maneira que a principal diferena entre eles a presena de efeitos indesejveis. Para minimizar os efeitos indesejveis do uso de AINE, pode-se adotar frmacos mais seletivos para a COX-2, como: Nimesulida; celecoxib; rofecoxib (vide figura 22).

Figura 22 Seletividade dos COX2/COX1 dos AINE

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ECM cido acetilsaliclico (AAS): o Inibidor irreversvel no-seletivo da COX; o Utilizado tambm por sua ao antiagregante plaquetria em baixas doses; o Dose analgsica: 500 mg at de 6 em 6 horas; o Dose antiinflamatria muito elevada (> 4 g/dia): Acima da dose mxima segura, havendo alto risco de toxicidade; o Efeitos adversos: Distrbios gastrintestinais (inclusive hemorragia): Mesmo em dose teraputica; - Broncoespasmo em asmticos sensveis; - Erupes cutneas; - Tempo de Sangramento (2x em at 7 dias): Em doses 650 mg/dia; - Ferro srico e sobrevida da hemcia; - Doses Altas: Salicilismo*1; - Doses Txicas: Distrbios cido-bsicos*2; - Sndrome de Reye*3; - Interao com varfarina (potencializa efeito anticoagulante, o que aumenta risco de sangramento).
*1

FARMACOLOGIA CLNICA o Efeitos adversos: - Dose teraputica (raros): reaes cutneas alrgicas; - Dose alta: Em uso regular, aumenta risco de leso renal (nefropatia por analgsicos); - Dose txica*4 (2-3x dose teraputica): distrbios gastrintestinais iniciais (nuseas, vmitos, anorexia e dor abdominal); Hepatotoxicidade e nefrotoxicidade (efeitos tardios do acmulo de metablito txico).
*4

Intoxicao por paracetamol: A intoxicao ocorre quando as enzimas hepticas responsveis pela conjugao do paracetamol esto saturadas, fazendo com que o excesso de frmaco seja metabolizado pelas oxidases de funo mista, cujo metablito resultante (n-acetil-p-benzoquinona imina) txico e deve ser inativado por conjugao com glutation. Na deficincia de glutation, o metablito txico se acumula e causa necrose no fgado e nos tbulos renais. o Tratamento: Reposio dos estoques de glutation com n-acetilcistena; lavagem gstrica com carvo ativado.

Salicilismo: Sndrome que consiste em zumbido, vertigem, perda auditiva, nuseas e vmitos; decorrente da ingesto de altas doses de AAS.
*2

Distrbios cido-bsicos: Os salicilatos em doses txicas desacoplam a fosforilao oxidativa (principalmente nos msculos), aumentando o consumo de O2 e a produo de CO2, causando hiperventilao. A hiperventilao, tanto por acmulo de CO2 quanto por ao direta dos salicilatos no centro respiratrio, provoca alcalose respiratria, que, devido aos mecanismos de compensao renal, tornase alcalose respiratria compensada. Doses ainda maiores podem causar depresso do centro respiratrio, verificando-se acidose respiratria, que pode se complicar com acidose metablica (devido ao acmulo cido de piruvato, lactato, acetoacetato e do prprio salicilato). O distrbio mais comum em adultos a alcalose respiratria, enquanto que nas crianas a acidose metablica (por provvel imaturidade heptica).
Figura 23 Metabolismo heptico do paracetamol
*3

Sndrome de Reye: Distrbio heptico e encefalopatia observados em crianas com gripe ou varicela em uso de salicilatos. Paracetamol (Acetaminofeno): o Excelente efeito analgsico e antipirtico. No entanto, apresenta baixo efeito antiinflamatrio; o Doses: 500 e 750mg. Dose mxima: 4 g/dia; o Metabolismo: Heptico, conjugao com sulfato e glicurondio;

Dipirona: o Excelente efeito analgsico e antipirtico. No entanto, apresenta baixo efeito antiinflamatrio; o Grupo: Derivado de Pirazolona; o Doses: 500 mg at de 6 em 6 horas; o Reaes adversas: Alergia; depresso da medula ssea (leucopenia isolada ou associada a plaquetopenia).

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ECM Ibuprofeno: o Potente antiinflamatrio pouco seletivo para COX-1; o Doses: 200 a 400 mg a cada 4 ou 6 horas. Dose mxima: 1200 mg/dia; o Metabolismo: Heptico; o Reaes adversas: Inerentes a todos os AINE, mas principalmente distrbios gastrintestinais (nuseas, dor epigstrica, pirose, clica abdominal, vmitos) e leses cutneas (rash cutneo e prurido). Perguntas frequentes: o So os AINE mais eficazes analgsicos que paracetamol? R: No h evidncia de que AINE sejam mais eficazes que paracetamol em sndromes dolorosas agudas msculo-esquelticas. o H diferenas de eficcia antiinflamatria entre AINE? R: No h diferena de eficcia entre AINE. o Uso de altas doses determina aumento de eficcia antiinflamatria? R: Altas doses no determinam maior resposta teraputica, pois h efeito teto para a eficcia. o Uso de dois AINE aumenta o efeito antiinflamatrio? R: Interaes entre AINE no determinam maior eficcia. o AINE tpicos tm eficcias similares a dos AINE sistmicos? R: O real benefcio da administrao tpica permanece incerto.

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FARMACOLOGIA CLNICA o Hlice da orelha. Hiperuricemia: Presena de altos nveis de cido rico no sangue (homens 6,8 mg/dL mulheres > 6 mg/dL). o Praticamente todos os pacientes com gota tm hiperuricemia, mas nem todos os pacientes com hiperuricemia tm gota, o que evidencia a necessidade de outros fatores na gnese da doena. cido rico: Produto de degradao de compostos de purina. Apresenta solubilidade de aproximadamente 7 mg/dL a 37C. o Excreo: Renal; principal forma de eliminao (cerca de 2/3) 250 a 750 mg/24 h; o Tem sua produo associada alimentao.

V.

TRATAMENTO FARMACOLGICO DA GOTA:

1. Fisiopatologia e Introduo ao Tratamento da Gota: PASSO 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE A gota uma doena metablica caracterizada por um distrbio no metabolismo das purinas, havendo acmulo de cido rico no organismo. Manifesta-se clinicamente por crises intermitentes de artrite aguda, provocadas pela deposio de cristais de urato de sdio no tecido sinovial das articulaes, o que desencadeia inflamao local. Locais mais frequentemente acometidos: o Sinvia; o Cartilagem das articulaes perifricas; o Bursa olecraneana;

Figura 24 Metabolismo das Purinas

Formas Clnicas: o Hiperuricemia assintomtica (fator de risco para gota); o Artrite aguda: Geralmente em uma articulao dos membros inferiores. Costuma se resolver em alguns dias mesmo sem tratamento; o Gota crnica: Envolvimento poliarticular destrutivo e deformante, e com formao de tofos. Fatores de risco: o Hiperuricemia; o Drogas;

o o o o o o

Obesidade; Hipertenso arterial sistmica; Hipertrigliceridemia; Hiperglicemia; Consumo de lcool; Polimorfismos em genes familiares.

Causas: o Primria; o Secundrias: - Uso de medicamentos; - Intoxicao por chumbo;

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ECM - Excreo renal diminuda (doena renal crnica, hipotireoidismo, hipertenso, hiperparatireoidismo); - Erros inatos do metabolismo; Neoplasias mieloproliferativas e linfoproliferativas. PASSOS 2 E 3 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO E VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO O objetivo teraputico depende da forma clnica apresentada pelo paciente. Para todos os pacientes, no entanto, devem ser incentivadas mudanas no estilo de vida (com dieta e exerccios fsicos moderados). Na gota de causa secundria, quando possvel, deve ser feito tambm o tratamento da causa de base. Hiperuricemia assintomtica: No deve ser tratada, exceto: o Pacientes em tratamento por malignidade; o Pacientes com hiperuricemia > 13 mg/dL com altas taxas de excreo de urato (risco de nefrolitase). Artrite aguda: O tratamento da artrite aguda sintomtico, e no altera a histria natural da doena: o Medidas gerais (repouso relativo; elevao do membro afetado; aplicao de gelo local); o AINE; o Colchicina; o Corticoterapia. Gota crnica: O tratamento da gota crnica visa a preveno de recorrncias, a partir de uma terapia que objetiva reduzir a concentrao srica de urato para um nvel abaixo do ponto de saturao (7 mg/dL 300 mol/L ideal seria < 6 mg/dL). O tratamento farmacolgico estar indicado em caso de: o Doena recorrente (>2 crises por ano); o Artropatia crnica; o Gota tofcea; o Clculos de cido rico ou doena renal. Os frmacos utilizados para o tratamento crnico so: o Alopurinol; o Agentes uricosricos (probenecida; sulfimpirazona; benzobromarona). o SALICILATOS NO DEVEM SER UTILIZADOS (suas doses uricosricas so muito elevadas e pouco seguras). *Obs.: A profilaxia secundria (e tratamento da gota crnica) deve ser iniciada 1 a 2 semanas aps a resoluo da crise aguda. O tratamento com AINE ou colchicina deve permanercer por 3 a 6 meses aps a

FARMACOLOGIA CLNICA resoluo da crise aguda para evitar novas crises. Eventuais crises durante o tratamento crnico devem ser normalmente tratadas sem a descontinuao da medicao redutora de urato. 2. Frmacos utilizados no tratamento da artrite aguda: PASSOS 4 E 5 - FAZER A PRESCRIO E FORNECER INFORMAES, INSTRUES E RECOMENDAES Para proceder prescrio e ao aconselhamento do paciente quanto ao tratamento a ser empregado, seus riscos e benefcios, mecanismos de ao, efeitos colaterais e orientaes de administrao, o mdico deve conhecer as classes farmacolgicas a serem empregadas, bem como suas indicaes e caractersticas. Antiinflamatrios no-esteroidais (AINE): Os AINE so altamente eficazes no tratamento da crise aguda por suas propriedades analgsicas e antiinflamatrias. o O tratamento deve ser iniciado imediatamente; o Os AINE mais indicados so: indometacina; naproxeno; sulindaco; celecoxibe e etoricoxibe (sendo este dois ltimos seletivos para COX-2); o OS SALICILATOS EM BAIXA DOSE CAUSAM RETENO DE URATO, E NO DEVEM SER UTILIZADOS. Colchicina: Apresenta efeito especfico na artrite gotosa, por inibir a migrao dos neutrfilos para a articulao. Tambm pode ter aplicao em profilaxia secundria, no entanto, seu uso contnuo deve ser evitado devido a sua toxicidade. o Mecanismo de ao: Liga-se tubulina, resultando na despolimerizao de microtbulos e interferindo na motilidade celular de neutrfilos, que passam a assumir andar de bbado; o Farmacocintica: bem absorvida por via oral. excretada predominantemente por via biliar, e em parte pela urina (10-20%); o Efeitos adversos: distrbios gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal e diarria); reduo da temperatura corporal; depresso do centro respiratrio; estimulao vasomotora central (induz hipertenso). Corticoterapia: o Apresenta eficcia semelhante aos AINE, no entanto so necessrias altas doses. Os corticides de escolha so a prednisona e a metilprednisolona; o A injeo intra-articular de corticides tem melhor efeito na crise monoarticular de grandes

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ECM articulaes quando indometacina. comparada com

FARMACOLOGIA CLNICA o Sulfimpirazona: Tambm ineficaz em pacientes com insuficincia renal, e ainda mais irritativo da mucosa gastrintestinal; interfere no metabolismo das sulfonilurias e varfarina; inibe funo plaquetria; liga-se albumina e desloca outros frmacos; o Benzobromarona: Isoladamente o mais eficaz (inclusive em comparao com o alopurinol); apresenta eliminao biliar, sendo o mais seguro em pacientes com insuficincia renal, no entanto, pode apresentar hepatotoxicidade. Apresenta melhor comodidade posolgica, podendo ser prescrito com dose diria nica (os demais so prescritos em 2 doses dirias). Dieta na Hiperuricemia (SBR, 2009): H muitos mitos a respeito de dieta e gota. Eis os fatos: 1. A obesidade pode estar ligada a altos nveis de cido rico no sangue. Se voc estiver acima do peso, estabelea com seu mdico um programa de perda de peso. No permanea em jejum, nem tente fazer dieta muito restritiva, pois isso pode aumentar seus nveis de cido rico e piorar a gota. Se no estiver acima do peso, monitore cuidadosamente sua dieta a fim de evitar ganho de peso. 2. Em geral voc pode comer o que quiser com moderao. Se tiver clculos renais devido ao cido rico, pode ser necessrio evitar ou limitar alimentos que aumentem os nveis de cido rico, como os enumerados abaixo. Converse com seu mdico ou com o nutricionista a respeito dos alimentos a serem evitados. 3. Voc pode tomar caf e ch, mas deve limitar a quantidade de lcool que ingere. O lcool em excesso, especialmente a cerveja, o vinho e outros podem aumentar seus nveis de cido rico e desencadear um episdio de gota, por isso, caso voc beba, no deixe de comunicar ao seu mdico. 4. Tome pelo menos 10 a 12 copos de 250 mililitros de lquido no-alcolico por dia, especialmente se tiver clculos renais. Isso vai ajudar a eliminar os cristais de cido rico do seu organismo. Certos alimentos podem aumentar os nveis de cido rico. Para balancear sua dieta, consulte o nutricionista. Pode ser necessrio reduzir as quantidades ingeridas dos seguintes alimentos: Sardinhas, anchovas e frutos do mar Aves domsticas e carnes Midos (rim, fgado) Legumes (feijo, soja, ervilha)

3. Frmacos utilizados no tratamento crnico: Os frmacos utilizados no tratamento crnico da gota atuam diretamente diminuindo a hiperuricemia: o Inibindo a sntese de cido rico (alopurinol); o Aumentando a excreo de cido rico (agentes uricosricos: probenecida, sulfimpirazona, benzobromarona). Alopurinol: o Mecanismo de Ao: Inibidor competitivo da enzima Xantina oxidase (XO) em baixas doses, e no competitivo em altas doses, inibindo a sntese de cido rico, e promovendo acmulo de xantina e hipoxantina, produtos mais solveis e mais excretados na urina. Vide fig. 24. Seu metablito, oxipurinol, tambm apresenta atividade inibitria; o Farmacocintica: Apresenta boa absoro por via oral; no se liga a protenas plasmticas e apresenta meia-vida curta, mas seus efeitos so prolongados por seu metablito ativo (oxipurinol) de meia-vida mais longa, o que permite prescrio com dose nica diria; apresenta excreo pela urina com reabsoro tubular sensvel probenecida; o Efeitos adversos: distrbios gastrintestinais; reaes alrgicas; pequeno risco de clculos por xantina; o Interaes medicamentosas: Inibe a ativao da mercaptopurina e azatioprina pela XO; inibe o metabolismo heptico da varfarina, aumentando seu efeito anticoagulante; o o tratamento de primeira linha contra hiperuricemia!! A dose deve ser aumentada progressivamente. Agentes Uricosricos: Os agentes uricosricos so frmacos que aumentam a excreo de cido rico atravs da inibio da reabsoro tubular de urato. o Indicao: Esto indicados para pacientes com uricosria < 700 mg/24h; o Benefcios: Regresso no tamanho dos tofos, e preveno da formao de novos tofos; Os trs exemplos clssicos so: Probenecida; sulfimpirazona; e benzobromarona: o Probenecida: Droga relativamente bem tolerada, podendo causar leve irritao gastrintestinal, sendo necessria certa cautela em pacientes com lcera pptica. ineficaz no tratamento em pacientes com insuficincia renal (clearance de creztinina < 50 ml/min);

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FARMACOLOGIA CLNICA Vale destacar que outros fatores tambm regulam a secreo de glicocorticides, e estimulam sua liberao, como: emoes, excesso de calor e frio, leses e infeces; que, em conjunto, podem ser traduzidos como estresse fisiolgico. Transporte: Os glicocorticides endgenos so transportados no plasma ligados reversivelmente CBG (transcortina) e albumina. A CBG possui alta afinidade de ligao para os glicocorticides endgenos, porm exibe baixa capacidade de ligao total, e no se liga aos corticides sintticos. J a albumina liga-se tanto a corticides endgenos quanto exgenos, apresenta menor afinidade de ligao, porm maior capacidade total de ligao (por sua alta concentrao plasmtica). Vale destacar que os corticides ligados a protenas plasmticas, embora estejam em equilbrio qumico com a frao livre, no apresentam atividade biolgica. Mecanismo de Ao: Para determinar seus efeitos, os glicocorticides precisam atingir seus receptores no citoplasma celular. Por serem pequenas molculas lipoflicas, apresentam alta capacidade de difuso passiva pela membrana celular. No citoplasma, interagem com receptores citoplasmticos, formando o complexo esteridereceptor que segue em direo ao ncleo em pares (dmero) para alterar a expresso gnica, induzindo a sntese de determinadas protenas e inibindo a sntese de outras. Os principais efeitos dos glicocorticides so explicados pela alterao na sntese protica. Aes dos glicocorticides: o Efeitos metablicos e sistmicos; o Efeitos antiinflamatrios e imunossupressores; o Efeito de retroalimentao negativa. Efeitos metablicos e sistmicos: Os efeitos metablicos so produzidos por estmulo gnico a sntese de protenas diversas, a maioria relacionada com a quinase de AMPc (PKA), determinando aes, principalmente, no metabolismo intermedirio: o Metabolismo dos carboidratos: Diminui a captao e utilizao de glicose e estimula a gliconeognese, levando hiperglicemia. Estimula ainda a glicognese heptica (efeito mediado pela insulina secretada em resposta hiperglicemia); o Metabolismo das protenas: Reduz a sntese protica e estimula sua degradao, principalmente muscular, fornecendo aminocidos para a gliconeognese;
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VI.

CORTICOTERAPIA:
Adrenal e Ao dos

1. Fisiologia do Crtex Glicocorticides:

Para melhor compreenso de suas propriedades teraputicas e de seus efeitos indesejveis, deve-se conhecer a fisiologia normal de regulao da sntese, transporte e ao dos glicocorticides. Sntese e liberao de glicocorticides pela adrenal: Os glicocorticides so hormnios endgenos sintetizados e liberados continuamente (sem armazenamento), principalmente, em resposta ao hormnio corticotrpico hipofisrio (ACTH). A secreo de ACTH, por sua vez, regulada, em parte, pelo fator de liberao de corticotropina hipotalmico (CRF), e em parte, pelo nvel de glicocorticides no sangue (feedback negativo).

Figura 25 Eixo Hipotlamo-hipfise-adrenal

A concentrao sangunea de glicocorticides endgenos apresenta um ritmo circadiano, com maiores nveis pela manh (por volta de 8 horas) e menores nveis pela noite (por volta de meia-noite), seguindo tambm o ritmo de liberao hipofisrio de ACTH.

Figura 26 Ritmo circadiano de secreo de ACTH e glicocorticides

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ECM o Metabolismo dos lipdios: Apresenta ao permissiva sobre o efeito lipoltico das catecolaminas e GH, havendo liplise com liberao de cidos graxos (AG) e glicerol, substrato para a gliconeognese. Os adipcitos de cada regio reagem de forma diferente aos glicocorticides e insulina, sendo que os perifricos so mais sensveis aos glicocorticides e os do tronco so mais sensveis insulina. Altas doses por tempo prolongado, portanto, promovem redistribuio da gordura, caracterizando a obesidade central e gibosidade; o Ao mineralocorticide (EHE): Em nveis suprafisiolgicos, ocupam tambm os receptores mineralocorticides, promovendo reteno de Na+ e perda de K+; o Metabolismo sseo: Diminui a absoro intestinal de Ca+2 (antagoniza a ao da vitamina D3) e aumenta sua excreo renal (favorecendo a osteoporose); o Outros: - Estimula a produo gstrica de cido e pepsina; - Aumenta o nmero de hemcias e plaquetas; - Estimula a sntese de surfactante pulmonar, estimulando a maturao pulmonar fetal. Efeitos antiinflamatrios e imunossupressores: Os efeitos antiinflamatrios e imunossupressores dos glicocorticides decorrem de sua ao inibitria sobre a sntese de protenas inflamatrias, como: COX-2; citocinas inflamatrias; molculas de adeso celular; sintetase do xido ntrico. Importante ao antiinflamatria tambm creditada produo de lipocortina-1, estimulada pelos corticides, que inibe a fosfolipase A2, responsvel pela sntese de cido araquidnico (precursor de prostaglandinas e leucotrienos inflamatrios). Suas aes resumem-se a: o Vasoconstrio e reduo da permeabilidade vascular; o Diminuio do aporte de clulas inflamatrias para stios de inflamao; o Diminuio da ao e proliferao de clulas T; o Diminuio da funo de fibroblastos na cicatrizao e reparo tecidual; o Produo diminuda de prostanides (inibio da sntese de COX-2 e inibio da fosfolipase A2, via lipocortina-1); o Reduo na sntese de citocinas inflamatrias; o Reduo na concentrao plasmtica de componentes do sistema complemento; o Reduo na sntese de xido ntrico induzido; o Reduo na liberao de histamina por basfilos; o Produo diminuda de IgG.

FARMACOLOGIA CLNICA Fisiologicamente, essas aes apresentam importncia nas respostas agudas a infeces, traumas e inflamao sistmica, limitando as respostas de defesa do organismo que poderiam ameaar a homeostasia. A poderosa ao dos glicocorticides como antiinflamatrios e imunossupressores corresponde a sua principal importncia farmacolgica a ser estudada posteriormente. Efeitos de retroalimentao negativa: Os glicocorticides, tanto endgenos quanto exgenos, exercem efeito inibitrio sobre a secreo de CRF e ACTH, correspondendo, respectivamente, s alas longa e curta de feedback negativo, que limitam sua secreo. Este efeito inibitrio apresenta grande importncia farmacolgica, pois a supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, provocado por longas terapias com altas doses, pode necessitar de meses ps-terapia para a recuperao da capacidade de sntese endgena de glicocorticides. 2. Farmacologia dos Glicocorticides: Os glicocorticides apresentam importncia clnica notavelmente por suas propriedades antiinflamatrias e imunossupressoras, e na terapia de reposio hormonal, em pacientes com deficincia de cortisol, como na insuficincia adrenal e hiperplasia adrenal congnita. Vias de administrao: Os glicocorticides podem ser administrados atravs de diversas vias: o Via oral; o Via parenteral (IV ou IM); o Via tpica: Associada a efeitos adversos ausentes ou muito menores (exceto a atrofia cutnea em uso contnuo de corticide tpico). Corticoterapia sistmica: O alvo de estudo, a partir de agora ser a corticoterapia sistmica (por VO ou parenteral), devido a importncia clnica do conhecimento de seus princpios farmacolgicos. Critrios para o incio da terapia sistmica crnica com glicocorticide: o Iniciar somente se existem evidncias clnicas estabelecidas na literatura do seu benefcio teraputico (vide lista abaixo); o Utilizar somente frente falncia de outras terapias especficas; o Identificar um objetivo teraputico especfico; o Utilizar critrios de resposta objetivos;
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ECM o Administrar as menores doses possveis no menor tempo possvel para obter a resposta desejada. Indicaes do uso de corticoterapia sistmica segundo nvel de evidncia: - Benefcio definido: o Meningite bacteriana inespecfica (reduo da perda auditiva); o Leso medular aguda (reduo de sequelas neurolgicas); o Asma aguda (diminuio de hospitalizao e de exacerbaes agudas); o Extubao de recm-nascidos (menor necessidade de reintubaes); o Tratamento agudo do crupe (melhora nos escores de gravidade); o Pneumonia por P. jirovecii (menor gravidade); o Curso nico de corticide em doena da membrana hialina (reduo de morte, sndrome da angstia respiratria, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante, hiperbilirrubinemia neonatal); o Sndrome nefrtica com leses mnimas em crianas (menor nmero de recadas); - Benefcio provvel: o Polimialgia reumtica e arterite temporal; o Hepatite auto-imune; o Prpura trombocitopnica auto-imune; o Paralisia de Bell; o Exacerbao aguda de doena pulmonar obstrutiva crnica; o Hepatite crnica ativa; o Nefropatia IgA; o Anafilaxia e reaes alrgicas graves; o Transplante de fgado; Escolha do corticide sistmico: Frmaco Potncia Potncia Antiinflamatria Mineralocorticide 1 0,8 4 4 5 5 20-30 20-30 1 0,8 0,8 0,8 Mnima Nenhuma Desprezvel Mnima Meia-vida biolgica (horas) 8 12 8 12 12 - 36 12 36 12 36 12 36 24 72 24 72

FARMACOLOGIA CLNICA o Artrite gotosa aguda; - Benefcio desconhecido: o Traumatismo craniano e edema cerebral; - Avaliao risco/benefcio: o Artrite reumatide; o Sarcoidose pulmonar; o Meningite tuberculosa; o Doena da membrana hialina (mltiplas doses de corticide); o Ruptura prematura de placenta; o Doena de Crohn; o Dermatite atpica; - Sugerida ineficcia (maior risco que benefcio): o Sndrome da angstia respiratria do adulto; o Otite mdia com perda de audio; o Nefropatia membranosa idioptica; o Sndrome da fadiga crnica; o Piodermite gangrenosa. Consideraes a serem feitas antes do incio da corticoterapia sistmica: o Qual a gravidade da doena de base? o Para quanto tempo est previsto o tratamento? o Qual a preparao do glicocorticide a ser empregada? o Qual a dose teraputica mnima efetiva? o Existe predisposio para efeitos adversos? o H como associar outras drogas, visando reduzir a dose do glicocorticide e, consequentemente, seus efeitos indesejveis? o O esquema pode ser usado em dias alternados*1? *1. A terapia em dias alternados reduz os efeitos indesejveis da corticoterapia sistmica.

Cortisol (HC) Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Betametasona Dexametasona

Durao da ao teraputica Curta Curta Intermediria Intermediria Intermediria Intermediria Prolongada Prolongada

Dose Equivalente 20 25 5 5 4 4 0,75 0,75

Tabela Principais corticides sistmicos de uso clnico

Efeitos adversos: Quando utilizados como antiinflamatrios e imunossupressores, todos os seus efeitos metablicos

passam a ser tratados como efeitos adversos, visto que o objetivo teraputico exclusivamente a inibio da resposta inflamatria, e no existem glicocorticides
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ECM seletivos para tal ao. Segue abaixo extensa lista de efeitos adversos, muitos destes j foram discutidos a cerca da ao fisiolgica dos glicocorticides. Os mais frequentes e importantes sero discutidos com maiores detalhes: - Cardiovasculares e renais (decorrentes da ao mineralocorticide): o Hipertenso arterial; o Insuficincia cardaca congestiva; - Gastrintestinais: o Esofagite, gastrite, dispepsia, lcera pptica; o Hemorragia gstrica; o Perfurao intestinal; o Pancreatite; - Neuropsiquitricos: o Alteraes psiquitricas; o Pseudotumor cerebral; o Hipertenso intracraniana; - Oculares: o Glaucoma; o Catarata subcapsular posterior; o Infeces; - Msculoesquelticos: o Osteoporose e fraturas; o Necrose ssea assptica (cabea do fmur); o Miopatias e cibras; - Endocrinometablicos: o Induo de diabetes; o Hiperlipidemia; o Coma cetnico hiperosmolar; o Reteno de sdio e hipocalemia; o Alcalose; o Balano negativo de clcio e nitrognio; o Hirsutismo; o Inibio do crescimento; o Alteraes menstruais, amenorria secundria, menopausa precoce; o Impotncia; o Inibio do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal; o Insuficincia adrenal secundria; o Sndrome de Cushing iatrognica; o Obesidade central; - Alteraes imunolgicas: o Supresso ou diminuio da resposta inflamatria da hipersensibilidade tardia; o Neutrofilia, linfocitopenia e monocitopenia; o Maior suscetibilidade s infeces; o Recidivar tuberculose e estrongiloidase graves; - Cutneos: o Retardo na cicatrizao; o Atrofia do subcutneo; o Estrias; o Prpura; o Equimoses; o Petquias; o Paniculites;

FARMACOLOGIA CLNICA o Acne; o Pletora; - Vasculares: o Vasculites; o Tromboembolismo; o Acelerao da aterosclerose; - Pseudo-reumatismo cortisnico. Sndrome de Cushing Iatrognica: O excesso prolongado de glicocorticides pode levar ao quadro de sndrome de Cushing, caracterizado pela exacerbao dos efeitos fisiolgicos do hormnio. Vide figura 27.

Figura 27 Sndrome de Cushing

Osteoporose: Os glicocorticides inibem a induo dos genes induzidos pela vitamina D3, diminuindo a absoro intestinal de Ca+2 e aumentando sua excreo renal. Alm disso, inibe a ativao dos osteoblastos como sintetizadores da matriz ssea e sua sntese de colgeno, e estimulam, indiretamente, a atividade dos osteoclastos (por aumento da secreo de paratormnio em resposta a hipocalcemia). O efeito final o estmulo a um processo de degradao da matriz ssea (osteoporose), podendo ser causa de fraturas, principalmente em idosos.

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ECM Insuficincia adrenal aguda e supresso do eixo: A suspenso abrupta de uma corticoterapia pode levar a insuficincia adrenal aguda, devido supresso do eixo durante o tratamento prolongado, o que determina pouca ou nenhuma resposta da adrenal aps a suspenso da droga. A resposta adrenal especialmente importante em situaes de estresse, e, portanto, o paciente pode precisar de suplementao de glicocorticides nessas situaes. A crise aguda de insuficincia suprarenal manifesta-se por: o Hipotenso e choque; o Hipertermia; o Desidratao; o Taquicardia; o Nuseas e vmitos; o Anorexia; o Fraqueza e apatia; o Hipoglicemia; o Confuso mental; o Desorientao. O tratamento desta condio deve ser a reposio de corticide e medidas gerais de tratamento sintomtico. Para evitar a ocorrncia do quadro, aconselhvel a retirada gradual do medicamento (desmame). Fatores que influenciam na supresso do eixo*1: o Dose total a ser usada: Baixa x Alta; o Tempo de tratamento: Curto x Prolongado; o Fracionamento da dose: nica x Mltipla; o Horrio da administrao: Manh x Noite; o Frequncia: Dias Alternados x Diria; o Durao da ao: Curta x Intermediria x Longa. *1. Os valores sublinhados correspondem ao ideal teraputico para preveno da supresso do eixo. Consideraes gerais quanto ao manuseio dos Corticosterides: - Tomando como base a Prednisona: o Doses equivalentes a 40 mg/dia (8x o nvel fisiolgico), por mais de uma semana, resultam em supresso do eixo HHA; o Doses < 20 mg/dia promovem supresso do eixo somente aps 30 dias de uso; - Sobre o tempo de recuperao do eixo HHA: o Pode variar de 2 meses a 1 ano, se usadas doses 40 mg/dia, por perodos > 3 meses; o No est bem estabelecido, se usadas doses < 20 mg/dia, por perodos de 2 a 4 semanas.

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