Aula de Farmacologia- Farmacologia dos autacoides- 24/04/2013

Autacoides so subtancias produzidas normalmente no nosso organismos e possuem vrias atividades biolgicas e bioqumicas diferentes no nosso corpo. So sintetizados fisiologicamente, sintetizados normalmente e a ao de determinados medicamentos podem antagonizar ou imitar esse autacoides. Os principais autacoides sintetizados no organismo so: histamina, bradicinina, cerotonina, fator de agregao plaquetria, eicosanides como as prostaglandinas, os leucotrienos e tromboxanos. Os autacoides tbm so chamados hormnios locais, pois possuem um tempo de sobrevida curto no organismo e exercem ao prximos do local aonde foram sintetizados. No so hormnios verdadeiros como aqueles hormnios que so sintetizados, caem na corrente sanguinea e vo exercer ao em um local longe onde foram sintetizados. Os autacoides so hormnios chamados hormnios locais. importante saber quais so os autacoides pois vrios frmacos eles podem atuar imitando ou antagonizando a ao dos autacoides. Nessa aula de hoje vamos focar na histamina. Histamina e anti-histaminicos. Anti-histaminicos so utilizados como anti-alergicos. Histamina: uma amina amplamente encontrada nos nossos tecidos, est mais concentrada em tecidos ricos em mastcitos, como a pele, a arvore brnquica, a mucosa intestinal, que so locais do nosso organismo onde existem uma grande quantidade de mastcitos. muito mais encontrada em tecidos do que na corrente sangunea, na corrente sangunea a histamina est localizada nos basfilos. O nosso organismo possui uma liberao maior de histamina quando ns temos um estmulo lesivo como a reao antgeno anticorpo. Quando o antgeno se liga ao anticorpo, que est na parede do mastcito ocorre uma desgranulao, o mastcito libera seus grnulos ricos em histamina, ento no nosso organismo qndo existem estimulo lesivo ocorre uma grande liberao de histamina, maior do que quando estamos em um ambiente orgnico normal. importante dizer que para a sntese de histamina no nosso organismo, ns precisamos de uma enzima, essa enzima chamada de histidina-descarboxilase, ela responsvel pela sntese de histamina no nosso organismo, ela causa uma descarboxilao do aminocido histidina, transformando em histamina. Ns precisamos dessa enzima para sintetizar histamina. Depois que a histamina foi sintetizada, ela necessita ser metabolizada pelo nosso organismo, a histamina possui duas vias de principais de metabolizao. A principal via ocorre graas a uma metilao (metil-transferase) da histamina, transformando a histamina em n-metil- histamina. Depois que a histamina foi transformada em n-metil-histamina ela

sofre uma ao de uma enzima denominada monoamina oxidase (mao-p), que capaz de oxidar a metil histamina em um acido que eliminado pela urina. A segunda via de metabolizao menos importante mas uma via alternativa para histamina ser metabolizada, essa via tambm visa a produo de um metabolito que facilmente excretado pela urina, importante saber que os metabolitos gerais pela metabolizao da histamina no possuem atividade biolgica. Depois que a histamina metabolizada seus metabolitos no possuem atividade biolgica. importante estudar as vias de metabolizao da histamina pois hoje uma das formas de se avaliar a capacidade de o organismo de sintetizar histamina atravs da avaliao da n-metil-histamina e do acido epigastroactico que so metabolitos da histamina, esses metabolitos intermedirios so capaz de mostrar a quantidade de histamina sintetizado pelo organismo. Hoje no se usa dosar esses metabolitos na urina pois no intestino existem bactrias capazes de metabolizar histaminas e gerar esses metabolitos, ento melhor fazer a dosagem desses metabolitos do que dos produtos finais, que podem dar um falso positivo. Ento melhor dosar metabolitos intermedirios do que metablitos finais. As principais funes da histamina no nosso organismo so: ela mostra respostas alrgicas no nosso organismo, sendo responsvel pela hipersensibilidade imediata que ocorre no nosso organismo. Isso ocorro pois principalmente a IgE est fixada na membrana do mastocito, qndo um antgeno de depara com a membrana do IgE, ou seja, quando forma um complexo antgeno-anticorpo ocorre a ativao de tirosinas-quinases nos mastocitos desse paciente, a funo da tirosina quinase na clula aumentar a fosforilao, qndo essa enzima ativada, ela aumenta a fosforilao de vrias protenas, dentre elas as fosfolipases. Uma das fosfolipases que so ativadas a fosfolipase C, quando a fosfolipase C ativada ocorre um aumento dos nveis de T3 e esse T3 favorece o aumento de clcio intracelular do reticulo endoplasmatico, que responsvel pela degranulao daquele mastcito. No so a fosfolipase C que ativada, a fosfolipase A2 tbm ativada, que a enzima responsvel por transformar os fosfolipideos de membrana em acido aracdnico e conseqentemente esse acido vai para via de lipo-oxigenase gerar leucotrienos, que favorecem a contrao do msculo brnquico. A histamina contrai a musculatura brnquica, graas a sua capacidade de estimular a sua fosfolipase A2 e consequentemente aumentar a produo de leucotrienos no organismo daquele paciente. Tudo isso contribui para a resposta alrgica. Paciente que possui uma resposta alrgica ele tem degranulaao de mastocito, liberao de histamina, liberao de leucotrienos, consequentemente a musculatura brnquica vai estar contrada, tudo isso faz parte da resposta alrgica. Ento uma das funes da histamina e favorecer a resposta alrgica. No entanto no so isso, a histamina tbm possui funo de regular a secreo de acido gstrico no estomago. Isso tambm o mecanismo de ao de um frmaco. E possui ainda, uma terceira funo, que no sistema nervoso central, tendo a funo de um neurotransmissor, a histamina capaz de aumentar o estado de viglia do paciente pois age numa regio do sistema nervoso central denominada hipocampo. A histamina age no hipocampo causando aumento da viglia, inibio do apetite do paciente. Ento a histamina capaz de alertar o paciente, da o motivo de alguns frmacos anti-histaminicos causar sono, pois eles bloqueiam o aumento de viglia no organimo do paciente, alguns anti-histaminicos so capazes de gerar sono. Anti-histaminico causa tbm aumento de apetite.

A histamina possui quatro tipos de receptores diferentes, trs deles so mais conhecidos, receptor H1, H2 e H3, sendo os trs principais receptores de histamina. Se diferenciam pela sua localizao no organismo e o tipo de efetor acoplado a protena G. Os receptores de H1 so muito presente em msculo liso, clulas endoteliais, podem ser encontrados no sistema nervoso central. O H2 est localizado nas celular parietais gstricas, o H2 muito mais encontrado no estomago do que H1, no msculo cardaco, nos mastocitos do sistema nervoso central. H3 so amplamente no sistema nervoso central. O que vai ser importante para ns no estudo da farmacologia da histamina o receptor H1 e H2. Qualquer receptor de histamina acoplado a protena G, ento o tipo de receptor de histamina o receptor acoplado a protena G, o que muda de um receptor para outro que o receptor de H1(acoplado a protena G estimulatoria) tem como efetor a fosfolipase C, o receptor de H2 acoplado a uma protena G estimulatria e o seu efetor a adenilato ciclase. Diferente dos receptores de H3 que acoplado a protena G inibitria mas tem como efetor a adenilato ciclase. Os receptores de H1 so os que possuem maior afinidade pela histamina de todos os receptores. Quando a histamina se liga a receptores de H1 ela capaz de contrair o msculo brnquico e o msculo intestinal, ento o receptor de H1 est no msculo brnquico e intestinal, quando a histamina chega, se liga, ativa a protena G estimulatoria e ativa a fosfolipase C, que aumenta o clcio intracelular e consequentemente contrai o msculo brnquico e intestinal. So que a histamina conhecida como um vasodilatador, possui funo vasodilatadora, porque quando a histamina se liga a seu receptor H1 ela capaz de estimular o oxido ntrico que ativa a guanilato ciclase favorecendo a um aumento do GMPciclico, no so por isso que vasodilatadora, a histamina tem a capacidade de estimular a fosfolipase A2, estimulando essa fosfolipase ela aumenta a produo de prostaglandinas, dentre elas a prostaciclina PGI2 que uma vasodilatadora. Quando a histamina administrada por via intradermica ela capaz de provocar uma trplice reao. Primeiro, a histamina causa um ponto vermelho localizado, depois um rubor ou eritema e a terceira reao uma papula ou edema. As duas primeiras, que o ponto vermelho e o rubor ou eritema ocorrem graas a vasodilatao. O terceiro que a ppula ou edema, ocorre graa a capacidade que a histamina tem de aumentar a permeabilidade vascular. Os receptores de H2 esto presentes nas clulas parietais do estomago, qndo a histamina se liga nos receptores H2 ela tem a capacidade de estimular a produo de suco gstrico (acelerar a sntese de acido clordrico) no estomago. Podemos saber que existem duas classes farmacolgicas relacionadas com a histamina, a primeira antagonista dos receptores de H1 e consequentemente vai servir como anti-alergico e a segunda antagonista dos receptores de H2 e agem diminuindo a produo de acido gstrico do suco gstrico do estomago. Anti-alergicos (anti-histaminicos que agem bloqueando os receptores de H1) e consequentemente so utilizados para reduzir ou combater as manifestaes alrgicas do paciente. Quando ouvir flar em anti-histaminicos ou anti-alergicos deve-se pensar o seguinte: o anti-histaminico bloqueador de receptor de H1 existe em duas formas ou duas classes, os de primeira gerao e os de segunda gerao, pois possuem reaes adversas diferentes, os anti-

histaminicos bloquadores de receptores de H1 de primeira gerao possuem a capacidade maior de ultrapassarem a barreira hemato-encefalica e bloquearem os receptores de H1 do sistema nervoso central, portanto os bloqueadores de primeira gerao causam maior sonolncia e sedao do paciente, esse so os mais antigos, mas ainda so utilizados. Os de segunda gerao so os mais novos, tem a capacidade de produzir menos sonolncia pois eles no ultrapassam ou ultrapassam pouco a barreira hemato-encefalica. A escolha deve ser feita de acordo a patologia do paciente, hoje amplamente ultilizado o de segunda gerao, a ao farmacolgica anti-histaminico mas eles possuem reaes adversas diferentes. Todos os medicamentos antagonistas dos receptores de H1 agem de maneira competitiva, bloqueiam de maneira competitiva e reversvel. Ento necessrio que o medicamento antagonista do receptor de H1 tenha semelhana estrutural com a histamina, lgico se ele um bloqueador competitivo. Esses medicamentos vo causar todas as reaes contrarias da histamina, se a histamina por exemplo contrai a musculatura brnquica o medicamento vai evitar a contrao, se a histamina aumenta a permeabilidade vascular, o medicamento reduz, se a histamina aumenta eritema e prurido o medicamento vai reduzir porque ele vai competir com a histamina pela ligao do receptor , e vai bloquear todas as reaes da histamina. A reao da histamina que esse medicamento no vai bloquear a secreo do acido gstrico, pois apenar bloqueador de H1 no tendo reao farmacolgica com a secreo de acido gstrico, ele no consegue bloquear H2 possuindo semelhana apenas com receptor de H1. Eu coloquei um quadrinho que resume os bloqueadores dos receptores de H1 de primeira gerao e os de segunda gerao. Os receptores de primeira gerao so divididos em 4. No precisa decorar o nome da classe, apenas o nome do frmaco. Deve saber o nome do principio ativo. Doxepina um antagonista de receptor de H1 de primeira gerao, comercializada como um antidepressivo, da classe dos antidepressivos tricclicos, sendo chamado de ADT. No entanto alem da ao antidepressiva um bloqueador de receptor de H1, portanto, a doxepina prescrita para pacientes com reao alrgica e que possuem a depresso, porque se eu utilizar a doxepina em paciente que no depressivo, o paciente vai ter reaes adversas como por exemplo confuso metal, irritabilidade, por que o antidepressivo aumenta os neurotransmissores da fenda sinptica. Ento a doxepina ela uma classe de antidepressivo que usado para tratar a alergia em pacientes que possuem a depresso. Ento pacientes depressivos que tem hipersensibilidade imediata. Para isso tem que suspender o antidepressivo, para no causar aumento da ao antidepressivo. muito pouco prescrito. Difenidramina est presente em um medicamento chamado caladril, tambm um antagonista de receptor de H1 de primeira gerao. Farmacos de primeira gerao possuem outro incoveniente, alem de produzirem a sedao eles so anticolinrgicos, possuem muita reao adversa por serem anticolingicos, ou seja, bloqueiam a ao da acetilcolina. Entao o paciente pode ter reteno urinaria, boa seca, so todas as reaes anticolinrgicas.

Cloferidramina ou dexcloferidramina, muito em medicamentos anti-gripais. Muitas pessoas que tem rinite alrgica, coriza devido a uma alrgica, ento vo ultilizar medicamentos como resfenol que tem esse principio ativo. Tambm um receptor de H1 de primeira gerao. Dentre os de primeira gerao o que possui menor sonolncia, mas consegue ultrapassar a barreira hemato-encefalica. Por isso mto transcrito durante o dia. Hidroxizine tbm de primeira gerao, ento tbm tem a capacidade de causar sonolncia e sedao no paciente. Acetilizina de segunda gerao, tem a capacidade menor de causar efeitos anti-colinrgico mas ela dentre os de segunda gerao o que causa mais sonolncia. Quando possui cloridrato significa que o sal, porque a molcula do medicamento instvel, ento para aumenta e estabilidade da molcula colocado em forma de sal. A prometazina o fernegan, sendo fernegan o nome comercial e prometazina o nome do medicamento. muito utilizada ainda, mas um dos principais frmacos que causam sonolncia. Claritin o nome comercial do loratadina, que um frmaco de segunda gerao, no causando sonolncia quase nenhuma. Mesmo sendo de segunda gerao a preferencia de prescrio a noite, pois possuem ao rpida no organismo e se tiver alguma sonolncia vai ser a noite e o paciente estar dormindo. A farmacocintica geral do bloquadores de H1: Os bloquadores dos receptores de H1 so amplamente absorvidos pelo trato gastrointestinal , eles possuem inicio de ao de duas a trs horas depois da ingesto do comprimido e tem uma durao de ao de 4 a 6 horas, mas existem antagonistas de receptores de H1 que possuem ao prolongada, um exemplo a loratadina que deve ser administrada em um comprimido por dia.A distribuio desses frmacos muito relativo, depende do medicamento, se ele for de primeira gerao ele amplamente distribudo e ultrapassa a barreira hemato-encefalica, diferente dos de segunda gerao. Os antagonistas de H1 de primeira gerao so metabolizados por hidroxilao, diferente dos de segunda gerao que so metabolizados por enzimas do citocromo P450, principal enzima metabolizadora de antagonistas de receptores de H1 a CYP3A4, importante dizer que esses antagonistas so capazes de induzir as enzimas metabolizadoras, sendo capazes de aumentar o seu prprio metabolismo. Os antagonistas que tem ao prolongada eles possuem essa durao de ao maior devido a produo de metabolitos ativos, ento depois que so metabolizados eles produzem metabolitos ativos que ainda tem a funo antialrgica. E depois so eliminados principalmente pela via renal. Os principais efeitos adversos desses frmacos so sedao, principalmente se eles forem de primeira gerao, podem provocar tbm outras aes no SNC (os de primeira gerao), o paciente pode ter irritabilidade, amnsia e essa sedao pode ser potencializada se o paciente utilizar antihistaminico concomitante com o lcool, pois o lcool tbm depressor do SNC. Ento muitas vezes o antialrgico j limita o paciente de fazer as coisas no dia-a-dia, associado com o lcool essa sedao ainda maior. Podem acontecer reaes intestinais quando o paciente utiliza esses medicamentos ,essas reaes intestinais so reduzidas com o uso concomitante de alimentos (irritabilidade gstrica, diarria, dependendo do paciente). Esse medicamentos

podem causa efeito anticolinrgico como boca seca, reteno urinria e alguns pacientes podem ser alrgicos a esses medicamento.