Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
"#" $
2 (2n 3 numr diploid!0 n celulele se#uale mature ( amei! numrul de cromosomi este redus$ prin meioz$ la #$ de cromosomi (n 3 numr 'aploid!. Termenul de genom uman este %olosit$ n prezent$ pentru a descrie totalitatea in%ormaiei enetice din celulele umane. El este alctuit dintr,un genom nuclear i un genom mitocondrial Pentru a %ace distincia dintre enomul celulelor somatice i al ameilor se mai %olosesc termenii de genom diploid i genom %aploid %itocondriile conin o mic parte din AD. celular (4.56!. 1.2. 7ARIA8I1ITATEA &ariabilitatea reprezint %enomenele care produc diferenele genetice dintre indivizii unei populaii$ precum i ntre populaii di%erite. 9ursele principale de varia&ilitate sunt mutaiile, recombinrile genetice (care au loc n meioz$ n timpul %ormrii ameilor! i migraiile unor indivizi dintr,o populaie n alt populaie (dup ncruciarea lor se produc modi%icri n structura enetic a descendenilor!. Datorit proceselor de varia&ilitate fiecare individ are o structur genetica unic i caracteristic
Pentru ca o &oal sau un rup de &oli s %ie o (pro&lem de sntate pu&lic( tre&uie s ndeplineasc trei condiii* s ai&e o %recven mare$ s necesite c'eltuieli importante pentru n ri)irea &olnavilor i s poat %i prevenit e%icace$ prin pro rame speciale.
> 1.1. I.DI7ID+A1ITATEA :E.ETI;<. =iecare %iin uman se %ormeaz dintr,o celul iniial$ zigotul$ rezultat prin %ecundarea ameilor 'aploizi* nucleul spermatozoidului se unete cu cel al ovulului i %ormeaz nucleul zi otului$ prima celul a unei noi %iine. 1a zi ot se reface astfel numrul diploid de !" de cromosomi, caracteristic speciei umane$ i se stabilete sexul genetic. // sau /0 De %apt$ se %ormeaz 2> perc'i de cromosomi omologi$ identici ca mrime$ %orm i coninut enetic dar diferii ca origine$ unul matern i altul patern. Rezult c %iecare caracter este determinat de o perec%e de gene$ ce ocup aceiai poziie (locus! n cromosomii omolo i0 ele se numesc gene alele ?i otul reunete n nucleu enele parentale din amei ntr,o combinaie nou, unic i constant denumit indi)idualitate genetic sau genotip. ;itoplasma zi otului este exclusiv de ori ine matern. Deci$ mitocondriile din zi ot$ care conin AD.$ i ulterior mitocondriile tuturor celulelor somatice provin de la mam. ;romosomii zi otului conin n enele lor informaia ereditar necesar pentru %ormarea caracterelor noului or anism$ precum i pentru programul genetic al dezvoltrii sale viitoare* %iecare individ parcur e n cursul e#istenei sale &iolo ice mai multe etape succesive, obligatorii, diferite calitativ i precis definite 'n timp$ ce constituie dez)oltare ontogenetic1.2. I.DI7ID+A1ITATEA 8I@1@:I;<. :enetica modern a demonstrat c fiecare om este unic at/t prin structura sa enetic c/t i prin mediul n care s,a dezvoltat n timp 1ediul cuprinde totalitatea %actorilor ecolo ici (naturali! i mai ales psi'olo ici i socio,culturali$ care acioneaz asupra omului$ ntr,o anumit perioad a dezvoltrii sale onto enetice. El determin unele caractere ale or anismului i in%lueneaz realizarea caracterelor condiionate primar de ereditate. ;ele dou (%ore( care particip la %ormarea caracterelor noastre se condiioneaz reciproc. Ereditatea determin un potenial pentru %ormarea unor caractere$ care se %inalizeaz variat$ n %uncie de condiiile speci%ice de mediu socio,economic i cultural n care se dezvolt o anumit persoan. Rezult deci c unicitatea omului este bio)psi%o)social Ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanent, dar 'n proporii diferite, dintre ereditate 2genotip3 i mediu se numete indi)idualitate biologic sau fenotip. 1.>. I-P@RTA.AA ;@.;EPT+1+I DE I.DI7ID+A1ITATE :E.ETI;< BI 8I@1@:I;<. Analiza rolului ereditii i mediului n determinismul caracterelor umane ne,a permis s precizm dou idei %oarte importante* unicitatea bio)psi%o)social a %iecrei %iine i interaciunea permanent, dar 'n proporii variate, a ereditii i mediului (ntre (nnscut i do&ndit(! n eneza caracterelor umane$ normale i patolo ice. Aceste idei de &az ale conceptului de individualitate &iolo ic au in%luene importante n /ndirea i practica medical. Dar conceptul n sine are aplicaii i n alte sectoare ale activitaii umane* culturale$ politice i sociale. In medicin$ individualitatea &iolo ic a %iecrei persoane e#plic* diferenele de rspuns ale %iecrui or anism la a resiunile mediului i$ deci$ vulnerabilitatea diferit a oamenilor la m&olnvire0 determinismul bolilor comune$ prin interaciunea dintre structura enetic a unui individ (ce determin o anumit predispoziie la &oal! i %actorii a resivi din mediu0 manifestrile variabile i gravitatea di%erit ale aceleiai &oli la pacieni di%erii0 rspunsul diferit$ particular$ la acelai tratament aplicat unor &olnavi di%erii$ su%erind de
E aceeai &oal2. ,Nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la bolnavi,$ n %uncie de capacitatea lor de meta&olizare a unui medicament. A%orismul mai vec'i .nu exist boli ci numai bolna)i. capt ast%el o e#plicaie corect$ eminamente enetic$ i determin aciuni precise i individualizate n dia nosticul i tratamentul &olnavilor i$ mai ales$ n pro%ila#ia &olilor. "n acest ultim domeniu$ se a)un e la o prevenie personalizat i la o medicin predicti)* n %uncie de e#presia unor elemente ale structurii enetice individuale$ motenit de la prini$ se va putea sta&ili ce riscuri de 'mbolnvire are o anumit persoan. Toate aceste elemente au in%luene importante i n planul eticii medicale. In )iaa social, diversitatea genetic i socio)cultural a indivizilor este o premiz valoroas de inte rare$ armonizare i pro res social. 4amenii sunt diferii i aceasta le permite s ai& fiecare un rol social util i s se completeze armonios n societate. Di%erii nu nseamn ns i ine ali. ,Egalitatea este un concept moral care a fost inventat tocmai pentru c fiinele umane nu sunt identice, (=.Caco&!. :enele nu sunt e ale sau ine ale ci pur i simplu di%erite$ determinnd caliti i aptitudini di%erite. Diversitatea este cel mai valoros capital al speciei umane. -ediul socio,cultural i educaional adecvat este deose&it de important n realizarea potenialului enetic individual (vezi 5aseta 6 6 ! ,7piritul i cultura 'i permit omului s nu fie total dependent de motenirea sa ereditar, dob'ndindu)i adevrata libertate de fiin bio)psi%o)social, (Dilson!. "n acest conte#t e#a erarea rolului %actorilor enetici$ de ctre aa numita socio,biologie$ consider/ndu,se c structura enetic cu care s,a nscut un individ va determina (ca un destin implaca&il! tot ce va %ace el n cursul vieii$ precum i %undamentarea ine alitilor sociale pe &aza aa,zisei ine aliti enetice a oamenilor sunt idei a&surde i periculoase. CASETA 1.1. Individualitatea i!"#$i%!"$!&ial'.
Fiecare fiin uman este unic datorit structurii sale genetice i mediului n care a trit. Factorii de mediu socio-economici i psiho-culturali au o pondere important n formarea individualitii noastre bio-psiho-sociale. Ea determin cel puin dou consecine majore n viaa social. Metodele educaionale n familie i coal trebuie reevaluate. Mediul familial n care cresc copiii trebuie s fie n primul rnd cultural. entru de!voltarea lor intelectual prinii trebuie s le ofere copiilor cultur. "-a constatat c n condiii relativ identice de mediu social# diferenele de inteligen $%.&.' dintre copii se corelea! semnificativ cu ocupaia prinilor i gradul de cultur al familiei. (evine evident c nivelul cultural sc!ut al unor prini sau declinarea obligaiilor educaionale pe seama colii# au efecte negative asupra de!voltrii copilor. &n coal# nvmntul ar trebui difereniat n funcie de posibilitile# calitile i aptitudinile elevilor. )niformi!area metodelor educaionale - generea! inegaliti individuale. *apacitile i aptitudinile individuale trebuie folosite adecvat# dup formula +omul potrivit la locul potrivit+# deoarece fiecare om poate fi valoros ntr-un anumit domeniu. ,ceasta presupune selecia# formarea i promovarea valorilor# nelegnd prin +valori+ orice caliti deosebite# utile societii. +*urajul de a recepiona valoarea i de a sprijini direct afirmarea ei este o demonstraie de mare i adevrat patriotism+ $M. Malia'.
Recent s,a demonstrat c di%erii &olnavi cu 'ipertensiune arterial esenial rspund di%erit la medicamentele de &az %olosite n aceast a%eciune* &eta,&locani$ in'i&itori A;E i &locani de canale de calciu. .ecesitatea unei terapii individualizate devine ast%el evident.
5 ;aracterele %enotipice normale sau anormale ale or anismului sunt produse prin aciunea ereditii ( enotipului! i mediului. "n %uncie de ponderea celor doi %actori cauzali se pot deose&i teoretic trei cate orii de caractere (%i ura 1.2!* caractere pur ereditare0 caractere determinate de interaciunea ereditate , mediu0 caractere pur ecolo ice (neereditare!. 2.1. ;ARA;TERE =E.@TIPI;E P+R EREDITARE. ;aracterele pur ereditare sunt determinate exclusiv de structura genetic$ normal sau modi%icat$ a unui individ$ deci de ctre enotip. ;aracterele pur ereditare sunt de trei %eluri* caractere de specie$ caractere ereditare normale$ caractere anormale F &oli enetice. a!. Caracterele de specie sunt strict genetice* %iecare specie are o anumit structur enetic$ ordonat ntr,un set fix i caracteristic de cromosomi$ cu o anumit mor%olo ie. Aceast con%i uraie speci%ic realizeaz o (&arier( reproductiv ntre specii. &!- Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic i transmise mendelian. Ele sunt reprezentate de di%erite sisteme grupale* rupele san uine (A8@$ R'$ -.$ etc.!$ serice ('apto lo&ine$ trans%erine$ .a.!$ enzimatice (%os%ataz acid$etc.! i tisulare (anti enele G1A!. -area ma)oritate a acestor sisteme sunt polimorfice$ sindu,se n populaie n mai multe variante (de e#..$ rupele A$ 8$ A8 i @ pentru sistemul A8@!0 un individ posed ns numai o anumit variant dintr,un sistem. Datorit numrului mare de sisteme polimor%ice (H>4! si de variante n %iecare sistem$ un individ posed o combinaie specific de variante, este un unicat biologic///
Acest lucru poate %i demonstrat parial i indirect n %elul urmtor* s presupunem c o persoan I prezint variantele cele mai comune n populaie pentru >4 de caractere J@$ R'K$ -.$ 9e$ 1e$ ... pentru rupele san uine0 :m,1$ Gp 2.1$ ;> ... pentru proteinele serice0 PA,c$ AL,11$ P:- 1 pentru enzime0 G1A* A1 A>$ 8M 8N... pentru rupele tisulareO. Pro&a&ilitatea de a nt/lni o alt persoan identic$ cu aceeai con%i uraie de variante$ este e al cu produsul %recvenelor populaionale ale %iecrui caracter0 rezultatul este edi%icator 1 * M44.444.444.
9tudiul caracterelor ereditare normale are importan teoretic pentru localizarea (carto ra%ierea! enelor pe cromosomi i e#plicarea unor %enomene enetice (inclusiv a transmiterii mendeliene! dar$ mai ales$ o valoare practic deose&it n* identi%icarea persoanelor$ e#pertiza paternitii i %iliaiei$ trans%uzii i transplante$ dia nosticul di%erenial al emenilor monozi oi (-?! i dizi oi (D?!$ identi%icarea persoanelor vulnera&ile la di%erite m&olnviri$ c!. Caracterele ereditare anormale sunt prezente numai la unii indivizi Ele sunt produse de mutaii i reprezentate de &olile cromosomice$ &olile mono enice i &olile mitocondriale. 0olile cromosomice sunt produse de adiia 2trisomie3 sau pierderea 2monosomie3 unui cromosom 'ntreg sau a unei pri din cromosom0 de e#.$ sindromul DoPn (trisomia 21! sau sindromul Turner (monosomia I!. 0olile monogenice sunt produse de mutaia unei gene 2din genomul nuclear3 cu efect ma&or$ care determin &oala prin anomalii ale unor proteine de structur ('emo lo&in$ cola en$ %actori de coa ulare$ etc.! sau enzime (erori nnscute de meta&olism etc.!. Aceste mutaii se trasnmit n succesiunea eneraiilor dup tipul mendelian>* autosomal dominant (de e#.$ %ipercolesterolemie familial!$ autosomal recesiv (de e#. fibroza c%istic! sau le at de I (de e# %emofilia!. ;u toate c sunt (pur( enetice$ mani%estarea unora din aceste &oli poate %i in%luenat pozitiv prin intervenie medical$ deci de anumite condiii de mediu.
De e#emplu* 1enilcetonuria (P;+! este o &oal ereditar (@-I- Q 2R1R44! care evoluiaz spre retard mintal sever0 ea poate %i prevenit prin depistarea la natere a &olnavilor i %olosirea unui re im dietetic %r %enilalanin0 am&ele aciuni medicale in%lueneaz mani%estarea acestei &oli enetice i purttorii mutaiei pot %i normali$ n anumite condiii de mediu.
>
Despre transmiterea mono enic$ mendelian$ a caracterelor normale i &olilor mono enice vom discuta mai t/rziu$ n capitolul 5. Aici vom preciza doar c e#ist un catalo al tuturor &olilor mono enice (@-I- S@n line -endelian In'eritance o% -an! n care %iecare a%eciune este de nre istrat print,un numr de cod.
R 0olile mitocondriale sunt un tip particular de &oli mono enice produse de mutaii n genomul mitocondrial$ care a%ecteaz producerea de ener ie n muc'i i nervi0 ele au un rol important n m&tr/nirea celular. 8olile mitocondriale se motenesc ntr,un mod particular* de la mam la toi copii, dar bieii afectai nu transmit boala. 2.2. ;ARA;TERE DETER-I.ATE DE I.TERA;AI+.EA EREDITATE , -EDI+ .umeroase caractere %enotipice$ normale sau anormale$ sunt produse de interaciunea, 'n proporii diferite, dintre ereditate i mediu (%i ura 1.2!. De aceea aceste caractere sunt numite caractere multifactoriale. a!. Caracterele multifactoriale normale sunt determinate de interaciunea varia&il dintre ereditate i mediu0 e#.* talia$ reutatea$ tensiunea arterial$ inteli ena$ etc. "n realizarea acestor caractere multi%actoriale ereditatea determin o parte din caracter$ mai mare sau mai mic (denumit 2eritabilitate!$ precum i limita superioar sau potenialul genetic p/n la care poate %i dezvoltat acel caracter$ n cele mai %avora&ile condiii de mediu (%i ura 1.>!. -ediul produce o alt parte din caracter i determin sau nu atingerea limitei superioare sau realizarea potenialului genetic individual.
De e#emplu* talia , este condiionat enetic n proporie de RM6 . =iecare individ are o ,limit superioar, determinat enetic$ p/n la care poate crete i pe care nu o poate depi. Ea este o caracteristic familial$ %iind determinat de talia prinilor i condiiile n care crete copilul. Atin erea acstei limite depinde de mediul de via al individului. Aa se e#plic %aptul ca emenii monozi oi (care au o ereditate identic!$ crescui n medii di%erite vor avea nlimi di%erite$ iar populaii enetic di%erite ce triesc n acelai mediu vor avea talii di%erite.
Ereditatea nu determin deci un caracter unic ci un ir de capaciti fenotipice numit .norm de reactie. a individului la mediu sau potenial enetic. De aceea$ Aristotel avea dreptate spunnd c ,8 natura omului nu este cea cu care s)a nscut ci aceea pe care el o poate dezvolta, Potenialul nostru enetic ne permite s ne adaptm la cele mai variate condiii de mediu$ dar$ %irete$ nu putem depi anumite limite. "n condiii o&inuite nici nu e#ist un asemenea risc0 exist 'ns pericolul de a folosi incomplet, subliminal, potenialul genetic al organismului &!. Caractere multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale izolate (de e#.$ mal%ormaiile con enitale de cord$ spina &i%ida$ despicturile la&io,ma#ilo, palatine etc! i de numeroase boli comune ale adultului ('ipertensiunea arterial esenial$ &oala coronarian$ dia&etul za'arat$ ulcerul astric F duodenal$ unele cancere$ etc.! In producerea acestor &oli %actorii ereditari (reprezentai de o&icei prin mai multe ene! i %actorii de mediu interacioneaz permanent i comple#. Deaceea$ aceste a%eciuni au un determinism etiolo ic (cauzal! comple# i se numesc boli multifactoriale ( 56 din populaie!. Ele pot avea o distribuie familial dar .+ se transmit mendelian (T!. De cele mai multe ori$ %actorii enetici realizeaz o predispoziie genetic$ o vulnerabilitate individual la m&olnvire. 8ineneles$ nu toi indivizii predispui se m&olnvesc deoarece este necesar i intervenia %actorilor de mediu care trans%orm predispoziia n &oal (%i ura 1.E!. 8oala apare deci prin interaciunea o&li atorie dintre ereditate i mediu (P:K-38!.
Ast%el$ persoanele cu grupa sanguin 4 i nesecretori (deoarece nu elimin anti enele de rup san uin prin secreii! %ac mai %recvent ulcer duodenal$ dar sunt mai rezisteni la in%eciile virale. Indivizii (negusttori( (care nu simt ustul amar al unor su&stane! se m&olnvesc mai des de u nodular dec/t cei ( usttori($ dac consum su&stane naturale antitiroidiene (care au ust amar!. Indivizii cu 9p#)# au un risc crescut de &oal coronarian. Riscul relativ al persoanelor care posed anti enul 9:A ;#< de a %ace &oli reumatismale cronice este de 124 ori mai mare dec/t cei care nu au acest anti en.
Identi%icarea factorilor care determin predispoziia enetic la m&olnvire$ precum i a persoanelor enetic predispuse$ reprezint modaliti importante pentru profilaxia &olilor comune ale adultului$ prin descoperirea i evitarea factorilor de mediu care transform predispoziia 'n boal. Deoarece genele ce determin boala sau predispoziia la boal se transmit 'n familie, se poate spune c ,nu exist boli ci 8familii de bolnavi, Acest %apt este
M deose&it de important n practica medical ntruc/t extinde obligatoriu atribuiile medicului de la &olnav la %amilia lui. c) 0olile prin mutaii somatice sunt produse prin e%ectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, 'n gene diferite$ unele determinate de %actori de mediu$ altele prin erori de replicare a AD.. E#. marea ma)oritate a cancerelor$ multe &oli autoimune i procesul de m&tr/nire. Aceste &oli se produc dup concepie$ sunt limitate la celulele somatice i deci N= se transmit la descendeni0 ntr,un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important dar nu su%icient pentru producerea &olii! se poate moteni de la unul din prini$ produc/nd o predispoziie enetic la &oal (e#.$ mutaia enei 8R;A1 n cancerul de s/n %amilial!. 2.>. ;ARA;TERE =E.@TIPI;E DETER-I.ATE DE -EDI+. a)- Caractere .ecologice.- 1ediul extern este reprezentat de di%erii a eni %izici$ c'imici sau &iolo ici care pot produce deseori m&olnviri* arsuri$ traumatisme$ &oli de iradiere$ into#icaii$ in%ecii. Aceste &oli sunt aparent negenetice. Dar$ %oarte pro&a&il e#cept/nd accidentele$ efectele agresiunilor exogene asupra organismului sunt influenate de structura genetic, specific fiecrei persoane. :enotipul individual determin o eficien diferit a mecanismelor de aprare imun sau de meta&olizare a unor su&stane$ deci un mod specific de rspuns la agresiuni, in%luen/nd apariia$ mani%estarea i ravitatea m&olnvirilor. Datorit acestei influene genetice se consider c aproape nu e#ist caractere (pur( ecolo ice.
Ast%el$ n infecii s,a constatat$ din cele mai vec'i timpuri$ c n di%erite epidemii nu se m&olnvesc toi cei care vin n contact cu microor anismele pato ene i c ravitatea &olii variaz de la un individ la altul. Astzi se tie c vulnera&ilitatea sau rezistena la in%ecii este determinat de constituia enetic a %iecrei persoane i$ n special$ de structura proprie de anti ene G1A, ,sistemul de supraveg%ere, alarm i aprare imunologic a organismului, (vezi cap.N!. +nele com&inaii (de e#.* A1 , 8N , DR>! produc un rspuns umoral puternic i cei care le posed sunt mai &ine prote)ai de aciunea microor anismelor pato ene$ dar pot %ace &oli autoimune0 alte com&inaii (de e#.* A> , 8M , DR2! dau un rspuns mult mai sla&. ;e enial previziune a avut ;laude 8ernard a%irmnd$ la s%/ritul secolului 1U* ,microbul nu)i nimic, terenul este totul,
b)- Ecogenetic (i farmacogenetic- 9tudiul variaiilor individuale determinate genetic la aciunea %actorilor e#terni se realizeaz astzi de o ramur a eneticii umane numit ecogenetic. De e#. alergenii induc astm la perosanele suscepti&ile (atopie!0 laptele sau alcoolul nu sunt tolerate de persoanele cu de%iciene n lactaz i$ respectiv$ alcoolde'idro enaz. Eco enetica include i farmacogenetica care studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul or anismelor la aciunea medicamentelor. Aceast pro&lem va %i discutat pe lar n capitolul N$ aici vom aminti un sin ur e#emplu* deficiena 'n glucoz)")fosfat de%idrogenaz 2>"?D3 a lo&ulului rou (&oal recesiv le at de I!(@-I- Q >45U44!. Persoanele cu aceast de%icien nu prezint o&inuit nici o mani%estare clinic0 dup e#punerea la anumite medicamente (antimalarice$ %urazolidon etc!$ su&stane c'imice (na%talen!$ consumul alimentar de &o& (@icia Aava3 sau in%ecii0 ele dezvolt o anemia 'emolitic acut. .umeroase o&servaii au demonstrat c ,nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la bolnavi,$ n %uncie de capacitatea lor de meta&olizare a unui medicament.
N Reamintim c prin genotip se nele e structura enetic unic i caracteristic unui individ$ care se sta&ilete n momentul %ecundrii i rm/ne stabil n cursul dezvoltrii. Prin termenul de fenotip se de%inete totalitatea caracterelor mani%este i speci%ice ale unui or anism determinate de interaciunea enotipului cu mediul n care triete acel or anism. Dependent de ereditate i mediu fenotipul este variabil$ se poate sc'im&a. >.1. RE1AAIA :E.@TIP =E.@TIP. Relaia enotip %enotipE este o relaie cauzal$ dar nu este total deoarece unele ene (recesive! nu se mani%est %enotipic$ iar o parte din caracterele %enotipice sunt produse de mediu. ;aracterele %enotipice determinate de enotip sunt caractere pur erditare (e#.* rupele san uine$ serice$ enzimatice$ tisulare!. Relaia enotip %enotip este ns mult mai complex. =r a intra n detalii (pe care le vom discuta ulterior! vom meniona succint trei %enomene* 'etero enitatea enetic$ o en,mai multe &oli i norma de reacie. 4eterogenitatea genetic este fenomenul prin care genotipuri diferite se pot manifesta fenotipic identic. De e#* mutaii n enele pentru %actorii 7III i II ai coa ulrii$ ene situate n loci di%erii pe cromosomul I$ se mani%est clinic asemntor$ prin 'emora ii importante la traumatisme minime (datorit pertur&rii coa ulrii!0 aceste dou mutaii di%erite produc 2emofiliile A si 8. ;onceptul de 'etero enitate enetic are o deose&it importan practic pentru realizarea unui dia nostic etiolo ic (cauzal! precis al unor &oli di%erite cu mani%estare identic0 pe aceast &az se va putea %ace un tratament e%icace (adecvat cauzei! i se va realiza o evaluare corect a riscului de recuren$ prin s%atul enetic. ! gen5 mai multe boli. -utaii di%erite n aceiai en pot produce &oli di%erite. De e#.$ mutaii variate n ena , lo&inei produc drepanocitoz, )talasemie, met%emoglobinemie. +n alt e#emplu* mutaii di%erite n ena BEC produc o %orm %amilial de cancer medular a tiroidei (izolat sau asociat sindroamelor -E.2A i -E.280 -E. , de la 1ultiple Endocrine Neoplasia! precum i me acolonul con enital (&oala Girsc'prun ! Norma de reacie (potenialul enetic! se caracterizeaz prin %aptul c un enotip nu determin ntotdeauna un anumit fenotip0 datorit interaciunii cu alte ene i cu mediul$ un acelai enotip poate determina %enotipuri di%erite sau$ mai e#act$ variaii de mani%estare ale aceluiai caracter . De aceea se consider c enotipul determin un potenial %enotipic sau o norm de reacie la mediu. ,>enotipul este DpartituraD, iar fenotipul este DsimfoniaD pe care noi o auzim, marcat de personalitatea efului de orc%estr, minunat sau fr strlucire, dup calitile executanilor, (A.CaVuard!. K -EDI+ 1 =E.@TIP 1 :E.@TIP =E.@TIP 2
K -EDI+ 2
Potenialul enetic realizat di%erit n %uncie de mediu e#plic ,variaiile 'n expresia unor gene,$ de tipul penetran$ e#presivitate etc. (vezi cap. 5!. >.2. RE1AAIA -EDI+ =E.@TIP. Relaia mediu %enotip este o relaie cauzal$ dar caracterele %enotipice produse de mediu (numite i (modi%icaii(! sunt neereditare. Ele sunt cel mai adesea caractere anormale sau &oli produse de a eni %izici$ c'imici sau &iolo ici* arsuri$ traumatisme$ into#icaii$ avitaminoze i mai ales in%ecii. Dar$ aa cum am mai precizat$ e#cept/nd accidentele$ e%ectele a resiunilor mediului asupra or anismului sunt in%luenate de structura sa enetic speci%ic.
E
U +neori caracterele %enotipice produse de mediu se manifest identic sau %oarte asemnator cu caracterele %enotipice produse de enotip. De e#.$ microcefalia( poate %i produs de o in%ecie %etal sau de o mutaie enic. Di%erenierea cauzal n aceste cazuri$ cunoscute su& numele de fenocopii$ este %oarte important n evaluarea riscului de recuren la sarcinile urmtoare* n primul caz (microce%alia produs de %actorii de mediu! riscul de recuren este practic nul dac se evita o nou a resiune0 n al doilea caz$ riscul este mare i depinde de tipul mutaiei. >.>. RE1AAIA -EDI+ :E.@TIP -ediul poate aciona direct asupra enotipului produc/nd modi%icri ale materialului enetic sau mutaii- Ele pot a%ecta structura enei sau a cromosomilor i pot avea consecine variate* unele modi%icri enereaz %enotipuri mutante anormale$ altele determin variantele polimor%ice populaionale pe care le prezint un caracter. >.E. RE1AAIA :E.@TIP=E.@TIP-EDI+ 1A .I7E1 -@1E;+1AR. Relaia dintre enotip i %enotip i dezvluie ntrea a sa semni%icaie atunci c/nd este analizat la nivel molecular. Termenul de enotip poate %i su&stituit prin nsi su&stratul material al enelor* molecula de AD.. ;aracterele %enotipice sunt determinate de proteine structurale (cola en$ osein$ elastin$ 'emo lo&in$ .a! sau enzime."n acest %el relaia enotip %enotip devine* AD. PR@TEI.E i se traduce prin ideea %undamental c AD. deine i e#prim in%ormaia necesar pentru sinteza proteinelor$ ce constituie suportul &ioc'imic al caracterelor ereditare ale or anismului. Relaia AD. PR@TEI.E se poate nuana i completa dac inem cont de urmtoarele elemente* W e#presia in%ormaiei ereditare nu se face direct0 ea este copiat prin procesul de transcripie ntr,o molecul de AR.m$ care trece n citoplasm $ unde are loc sinteza proteinei (translaie!0 W in%ormaia enetic din molecula de AD. se poate transmite (conserva! n succesiunea eneraiilor$ prin replicare semiconservativ$ %ormndu,se molecule de AD. identice0 W %iecare element i etap a relaiei poate %i influenat de mediu. Pe &aza acestor date$ relaia AD. PR@TEI.E poate %i (re%ormulat(. @&inem ast%el o nou relaie$ denumit %recvent dogma central sau fundamental a geneticii. transcripie ADN AD. m A6N -EDI+ translaie P6! EINE
14 conc'ide %r rezerve ca omul reprezint un su&iect deose&it de interesant pentru studiile enetice.
11 bolilor metabolice i a depistrii sistematice la nou nscui a unor &oli %recvente i trata&ile (%enilcetonuria$ 'ipotiroidia con enital!0 ameliorarea te'nicilor de analiz cromosomic$ prin metode noi de marca) n &enzi$ care permit identi%icarea precis a unor anomalii structurale minime0 dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea riscului de apariie a unor &oli enetice n %amilii!0 introducerea i ampli%icarea diagnosticului prenatal0 optimizarea tratamentului simptomatic i patogenic n di%erite &oli enetice$ care nceteaz s mai %ie (%r sperane terapeutice(.
12 Ta elul 1.1 Li$ta lau-ea.il!- +-e/iil!- N! el #ent-u de$&!#e-i-i 0n d!/eniul 1eneti&ii A.+1
1U>> 1UER 1U5N 1U5U 1UR2 1UR5 1URN 1UM5 1UMN 1UN4 1UN4 (c'imie! 1UN> 1UN5 1UNM 1UNU 1UU> 1UU> ;'imie 1UU5
1A+REAAI
T'omas Gunt -or an G C -uller : D 8eadle$ E 1 Tatum$ C 1eder&er 9 @c'oa$ A Lorn&er =rancis ;ricZ$ Cames Datson$ -aurice DilZins =rancois Caco&$ CacVues -onod$ Andre LPo%% Ro&ert GolleY$ :o&ind L'orana$ -ars'all .iren&er Renato Dul&ecco$ GoPard Temin$ David 8altimore Dilliam Ar&er$ Daniel .at'ans$ Gamilton 9mit' 8aru) 8ernacerra%$ :eor e 9nell$ Cean Dausset = 9an er$ Paul 8er $ D :il&ert 8ar&ara -c;lintocZ -ic'ael 8roPn$ Cosep' :oldstein Tone aPa 9usumu -ic'ael 8is'op$ Garold 7armus Ric'ard Ro&erts$ P'ilip 9'arp L 8 -ullis$ - 9mit' EdPard 1ePis$ ;'ristiane .usslein, 7ol'ard$ Eric Diesc'aus
DE9;@PERIRE
9tructura molecular a AD. Re larea enetic Desci%rarea codului enetic Interaciunea dintre virusurile tumorale i AD. nuclear Endonucleazele de restricie ;ontrolul enetic al rspunsului imun
:enele mo&ile (transposonii! Receptorii celulari n 'ipercolesterolemia %amilial Aspectele enetice ale anticorpilor 9tudiul onco enelor 9tructura discontinu a enelor
1> Ta elul 1.( In&iden.a3 !lil!- 1eneti&e (modi%icat dup ;onnor \ =er uson,9mit'$ 1UUM i Corde et al. 2444! Tipuri ma)ore de &oli enetice .umr de Incidena la 1444 su&tipuri nou,nascui vii
B!li &-!/!$!/i&e (ex.: sindrom Down) > 600 B!li /!n!1eni&e 4/endeliene5 Autosomal dominante (ex.: boala +,--. polichistic renal a adultului AD!"D# Autosomal recesi$e (ex.% &ibro'a chistic) ,/0. (e)ate de * (ex.: hemo&ilia# daltonismul) B!li /it!&!nd-iale 60 B!li /ulti6a&t!-iale (debut 2nainte de /, ani) >,0 3al&orma4ii con)enitale ma5ore (ex.% spina bi&ida% D67% despicturile labio-maxilopalatine) >,0 8oli comune ale adultului (ex.: hipertensiunea arterial% diabetul 'aharat% boala ulceroas% schi'o&renia) T!tal 40nainte de (7 ani5 B!li 1eneti&e ale &elulel!- $!/ati&e; >900 :otal . Dup <3=3 (999+). ; Acest tip de boli apar dup na>tere% la circa /,? adul4i. 6-9 //0 / / 1are /0 - ,0
0olile genetice au o contribuie ma7or la mortalitatea infantil (i morbiditateAcum mai puin de un secol &olile produse de cauze ne enetice (malnutriie$ in%ecii$ condiii insalu&re etc! produceau ma)oritatea deceselor la copil0 n sec. II sntatea pu&lic s,a m&untit i ca rezultat mortalitatea in%antil s,a redus iar bolile genetice au devenit o cauz ma&or a deceselor la copil. De e#emplu n -area 8ritanie decesele prin &oli enetice erau 1R$56 n 1U1E i 546 n 1UMR. >4,54 6 din internrile n spitalele de copii sunt determinate de a%eciuni enetice sau anomalii con enitale0 circa 14 6 din internrile n spitalele de aduli sunt produse de &oli enetice sau condiionate enetic. ;irca 546 din avorturile spontane din trim.I sunt produse de anomalii cromosomice. Apro#imativ 2,>6 din nou,nscui au o anomalie con enital ma)or$ deseori produs de %actori enetici0 ali 26 nou,nscui au o anomalie cromosomic sau o &oal mono enic. 0olile genetice sunt boli cronice care realizeaz %recvent un 2andicap %izic$ senzorial$ motor sau mintal. 8olile enetice produc peste 546 din cazurile severe de retard mintal$ de surditate sau cecitate la copil. In ri)irea pacienilor cu &oli enetice implic c2eltuieli importante9e poate conc'ide$ %r rezerve$ c bolile genetice reprezint o problem ma7or de sntate public$ ce impune aciuni concrete i e%icace de dia nostic i un Program naional de profilaxie a bolilor genetice $ &azat pe s%at enetic$ screenin i dia nostic prenatal$ screenin neonatal (pentru &oli %recvente i trata&ile!$ re istre re ionale sau naionale i dia nosticul presimptomatic n %amiliile cu risc enetic crescut.
(. GENETICA MEDICAL
>enetica medical , ca parte a eneticii umane S a devenit o specialitate clinic distinct care se ocup de dia nosticul i n ri)irea pacienilor cu &oli enetice precum i de
R
Fncidena se re%er la rata cu care se produc cazuri noi. ?revalen se re%er la proporia unui rup a%ectat la un anumit moment (n cazul &olilor enetice prevalena este mai mic dec/t incidena %ie din cauza speranei de via mai reduse$ %ie din cauza de&utului &olii la v/rste mai tardive. Arecvena este un termen nespeci%ic$ %olosit uneori sinonim pentru inciden
1E familiile lor prin* sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic presimptomatic. ?onderea acestor servicii de genetic n asistena medical a populaiei este important i nu poate %i i norat. "n %iecare an se nasc n Rom/nia circa M244 copii cu anomalii con enitale iar 12.444 vor %i a%ectai de di%erite &oli enetice nainte de 25 de ani. Deci circa 24.444 de copii i %amiliile lor (n care i alte persoane au un risc enetic! au nevoie anual de dia nostic$ e#plorri i s%at enetic0 aceasta impune cu necesitate crearea unei reele naionale de ;entre de :enetic -edical re ionale i ;a&inete )udeene. .umeroasele descoperiri din ultimul deceniu au avut e%ecte importante asupra teoriei i practicii medicale 7om enumera cele mai importante consecine. Diagnosticul genotipic. "n plan dia nostic$ per%ecionarea metodelor de analiz molecular$ la nivel enic$ a permis ameliorarea capacitii de identi%icare a unor &oli$ indi%erent de v/rsta pacientului (%t$ nou nscut$ copil$ adult! i deseori nainte de mani%estarea clinic a &olii (presimptomatic!. Dia nosticul enotipic devine ast%el o nou i e%icace aciune n medicina practic. Deasemeni$ cu a)utorul unor sonde speci%ice$ se pot detecta enomurile unor virusuri$ &acterii i parazii care in%ecteaz or anismul uman. Aarmacologia genomic i terapia genic. Pe plan terapeutic te'nicile de AD. recom&inant au dus la o&inerea unor noi mi)loace i soluii terapeutice. A nceput fabricarea industrial a unor proteine umane cu valoare terapeutic (insulin$ inter%eron$ 'ormon de cretere$ eritropoietin$ %actor 7III$ streptoZinaz$ .a.! prin inseria unor ene umane n &acterii i cultivarea lor n &ioreactoare. A aprut farmacologia ,genomic, n care prin sinteza unor in'i&itori ai transcripiei enelor mutante sau a unor oli onucleotide anti,sens (complementare AD. sau mAR.! se ncearc &locarea %uncionrii enelor mutante sau a enomurilor e#o ene a unor virusuri (de e#.$ GI7!. A devenit operaional (din 1UU1! i terapia genic$ n care prin %a&ricarea i introducerea unor ene normale n celulele somatice ale unor &olnavi cu a%eciuni enetice rave se poate ameliora F cori)a e%ectul enelor mutante. ?rofilaxia personalizat i medicina predictiv Pro%ila#ia &olilor capt$ raie eneticii$ o nou dimensiune. Adres/ndu,se %amiliilor sau persoanelor cu risc enetic$ pro%ila#ia devine individualizat, personalizat. Identi%icarea unor ene ce determin suscepti&ilitatea unor persoane sntoase la anumite &oli (de e#.$ la anumite %orme de cancer! precum i studiul unor marZeri enetici individuali asociai cu vulnera&ilitatea la &oal (de e#.$ la 'ipertensiune arterial$ &oal coronarian$ .a.! desc'id calea unei medicini predictive$ &azat pe (previziunile( prenatale sau premor&ide. -edicina predictiv$ cu toate dilemele etice pe care le suscit$ o%er mari sperane pentru prevenirea &olilor.
15 nimeni nu se ndoiete c dia nosticul enotipic (deseori presimptomatic sau prenatal! va %i tot mai mult aplicat iar %armaco enomica va permite un tratament &azat pe enotipul individual$ va descoperi noi ]inte^ pentru medicamente i va ]ra%ina^ speci%icitatea lor de aciune. Pesimitii consider c secvenierea enomului nu este dec/t unul dintre paii numeroi pe care medicina i are de %cut pentru a nele e mai &ine procesele patolo ice. :enele acioneaz ntr,o reea de interaciuni comple#e$ cu alte ene i cu mediul$ ast%el c orice corelaie dintre enotip i %enotipul clinic (mai ales n &olile comune! va %i di%icil. Testele enetice predictive vor avea o e%icien mic asupra mor&iditii i mortalitii$ deoarece o proporie redus din populaie este a%ectat de &oli mono enice iar rata mutaiilor noi este destul de important. Testele de suscepti&ilitate identi%ic numai o predispoziie la &oal nu i riscul e%ectiv de &oal (determinat de parametri mai comple#i!. "n plus$ persoanele cu risc (de e#emplu pentru cancer! au nc opiuni terapeutice reduse. Terapia enic rm/ne o posi&ilitate a unui viitor nu prea apropiat. Implicaiile etice$ sociale i le ale pot %i importante n a&sena unei politici clare de protecie a con%idenialitii in%ormaiei enetice. Ec'ili&rul necesar dintre punctele mai e#treme de a&ordare a e%ectelor secvenierii enomului uman asupra practicii medicale pleac de la recunoaterea %aptului c am intrat n era post enomic$ decisiv pentru disecia mecanismelor moleculare ale &olilor. Aplicaiile clinice vor depinde de a&ordarea etic i social a pro&lemelor dar cu certitudine vor o%eri soluii de reducere a consecinelor at/t a &olilor enetice c/t i acelor comune$ multi%actoriale. .imeni nu poate i nora c medicina a devenit molecular i c enetica va contri&ui decisiv la dezvoltarea i e%iciena ei.
CA9E A $-:
1R
Aa cum am artat$ a&ordareaF /ndirea enetic se &azeaz pe trei principii %undamentale* 1! individualitatea 2unicitatea3 genetic a fiecrei persoane (vezi 8.1.>!- 2! rolul important al factorilor genetici n producerea &olilor sau a predispoziiei la di%erite m&olnviri0 >! transmiterea genelor mutante la ali mem&ri ai %amiliei$ ceea ce %ace ca familia s fie o unitate de interes i aciune . ;ele trei componente ma)ore ale abordrii 2gHndirii3 genetice se pot rezuma n sinta me cunoscute* ` nu exist boli ci numai bolnavi` aproape orice boal are o component genetic` nu exist boli ci 8 familii de bolnavi A&ordarea enetic presupune informarea pacientului asupra* a! modului su particular de a %ace &oala i rspunde la tratament0 &! componentei enetice a &olii0 c! caracterului ei %amilial. 1a aceast aciune se adau implicarea medicului 'n familia bolnavului, pentru dia nosticul unor cazuri noi de &oal sau identi%icarea unor persoane cu risc$ care tre&uie s%tuite i a)utate corespunztor. .u este vor&a de %apt ,de a ti genetic medical, (specialitate clinic distinct! ci de a practica o bun medicin pe baze genetice "n esen$ a&ordarea enetic n medicin$ nele erea i aplicarea n practic a celorlalte descoperiri ale eneticii i medicinii moleculare presupune o cultur i 8 o concepie 2g'ndire3 genetic$ care tre&uie nsuite. Pentru medicul practician aceast aciune pare di%icil dar toate lucrurile noi sunt di%icile0 a&ordarea lor merit %cut atunci c/nd &ene%iciile sunt reale i importante.
7olumul i comple#itatea in%ormaiilor enetice au crescut su&stanial i nu pot %i utilizate %r a recur e la sistemele in%ormatice de stocare$ re sire i utilizare datelor (pro rame in%ormatice$ ;D,R@- (actualizate($ Internet!. (vezi 5aseta 6 #.!. 7aloarea i utilitatea practic a datelor enetice (n special n individualizarea tratamentului sau pro%ila#iei! nu mai pot %i i norate i oblig pe clinicieni s foloseasc aceste informaii pentru a)i asista pacienii. Aceasta presupune nu numai cunoaterea principiilor de &az ale eneticii medicale ci i disponi&ilitate pentru un sistem de educaie medical continu$ care nu poate %i i norat de nimeni.
Pentru studentul n medicin care nu are nc o perspectiv clar a medicinii i practicii medicale$ dar tre&uie s memoreze numeroase lucruri$ enetica prin caracterul ei raional$ lo ic i aplicativ ar putea %i un moment &ine venit. "n plus e#ist i o puternic motivaie* genetica 'narmeaz viitorul medic cu principiile necesare 'nelegerii viitorului medicinei
CA)ETA 1.:. Geneti&a u/an' #e Inte-net
1M
&0<E=0E<)> este un sistem internaional amplu care leag ntre ele computerele individuale i reele locale din universiti# laboratoare de cercetri# organi!aii guvernamentale sau comerciale. ?orld ?ide ?eb $111' este o modalitate de folosire a internetului cu ajutorul unui program 1eb bro1ser. ?eb folosete documente h@perte4t sau http $de la h@perte4t transmission protocol'# care arat ca un te4t obinuit $ce poate fi citit# editat# stocat# etc.' dar unele cuvinte sau cadre $bo4es' sunt subliniate printr-o culoare $albastr'; acestea sunt legturile $linAs' de acces la alte documente. Facnd clicA pe o astfel de legtur se poate accesa un alt computer# la mii de Ailometri distan. Fiecare document 1eb are un cod propriu numit uniform resource locator $)=>' sub forma http5BB111 numele serverului. (e e4. )=> pentru serverul 111 de la <he 0ational *enter for Ciotchnolog@ &nformation este http5BB111.ncbi.nlm.nih.govB iar )=> pentru European Cioinformatics &nstitute este http5BB111.ebi.ac.uAB (up ce se scrie adresa# 1eb bro1serul computerului deschide -ome age din care prin cadrele de legtur se pot accesa alte pagini 1eb. ,dresele diferitor ba!e de date se pot schimba. (ac una din adresele cunoscute nu funcionea! trebuie s o cutm# plecnd de la un punct start# folosind +o main de cutare+ de tipul Dahoo5 http5BB111.@ahoo.com; folosind acest sistem se pot cuta documente cu un subiect specific. (e la acest punct de start se pot gsi legturile ctre diferite ba!e de date. ,dresele cele mai folosite n genetica uman sunt5 EM&M $Enline Mendelian &nheritance in Man' este catalogul caracterelor monogenice umane normale i patologice# creat de Fictor McGusicA# care este continuu actuali!at. EM&M este legat de alte ba!e de date. oate fi accesat5 in )",5 http5BB111.ncbi.nlm.nih.govBomim ; in )G5 http5BB111.hgmp.mrc.ac.uA.BomimB Henome (atabase5 http5BB11.gdb.orgB Hene cards5 http5BBbioinformatics.1ei!mann.ac.ilBcardsBinde4Bhtml re!int# ntr-o form concis# date integrate din multiple ba!e de date. *@togenetic resources5 http5BB111.Aumc.eduBgecBgeneinfo.html pre!int o legtur foarte util cu multiple site-uri# inclusiv5 *@togenetic &mages &nde4# Hene Map of human chromosomes# -uman *@togenetics (atabase# *hromosome (atabases# Gar@ot@pes of normal and abnormal chromosomes. Medline5 http5BB111.ncbi.nlm.nih.govB ubMedB ( informaii $re!umate' asupra articolelor publicate n revistele biomedicale; ele pot fi accesate pe autori# titluri# cuvinte cheie etc. <he 0ational *enter for Ciotchnolog@ &nformation5http5BB111.ncbi.nlm.nih.govB <he 0ational *enter for Henomic =esources5 http5BB111.ncgr.org <he 0ational -uman Henome =esearch &nstitute -ome age5 http5BB111.nhgri.nih.gov European Cioinformatics &nstitute este http5BB111.ebi.ac.uAB Descrierea acestor site-uri >i altora% utile 2n documentarea >i acti$itatea celor interesa4i de domeniul )eneticii medicale este pre'entat la s&@r>itul cr4ii 2ntr-o anex special. (a &iecare capitol se $or pre'enta adresele siteAurilor rele$ante pentru capitolul respecti$.
8i&lio ra%ia speci%ica selectiv cuprinde o selecie de articole recente privitoare la capitol si recomandate cititorilor pentru completarea in%ormaiilor. 1a s%/ritul crii e#ist o &i&lio ra%ie eneral ce include tratate$ mono ra%ii$ cri de enetic uman i medical. Deasemeni $ ntr,o ane# special sunt date adresele unor site, uri de internet accesi&ile pentru completarea in%ormaiilor n aceste domenii.
1N 1. 8aird P.A.$ Anderson T.7.$ .ePcom&e G.8.$ 1oPrY R.R. >enetic disorders in c%ildren and Ioung adults. a population studI, Am.C.Gum.:enet 1UNN0 E2*RMM,RU> 2. :uttmac'er A.E.$ ;ollins =.9. >enomic medecine J a primer. .eP E.C.-ed 24420>EM*1512, 1524 >. 1aPrence 9.$ :iles ;1 , AccessibilittI of information in t%e Keb , .ature$ 1UUU$ E44$ 14M, Goltzman ..A.$ -arteau T.-. Dill enetics revolutionize medicine_ .eP E.C.-ed 24440 >E>*1E1,1EE E. -a#imilian ;. , >eneza individualitii S Ed. 9port,Turism$ 8ucureti$ 1UN4 5. -cLusicZ 7.A. 9istorI of medical genetics in Rimoin D1$ ;onnor C-$ PYeritz RE (> rd eds! , EmerY and Rimoin[s Principles and practice o% medical enetics. 7ol.1$ ;'urc'ill 1ivin stone$ Edin&ur '$ pp 1,>4 R. -cLusicZ 7.A. 1edical genetics. a !E)Iear perspective on t%e evolution of a medical specialtI from a basic science. CA-A$ 1UU>0 2M4*2>51,2>5R M. Peltonen l.$ -cLusicZ 7.A. >enomics and medicine. Dissecting %uman disease in t%e postgenmics era. 9cience 244102U1*122E,122U N. Dilliams 9.C$ GaYPard ..L. C%e impact of t%e 9uman >enome ?ro&ct on medical genetics. Trends -ol.-ed. 24410M*22U,2>1 U. Dilson :... C%e genomics of %uman dIsmorp%ologI Am.C.-ed.:enet. 1UU20 E>*1NM, 1UR 14. a a a 8-C nr. M2U>$ 2441 (numr dedicat eneticii!* >enetics)delivering t%e dreamsG