REFRAT

KOMA HEPATIKUM

Oleh : Vania Kezia (2012-061-077)

Pembimbing : Dr. Yuda Turana, Sp.S

Kepaniteraan Klinik SMF Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Atma Jaya Periode 28 Oktober 2013 30 November 2013

KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat-Nya sehingga kami dapat menyusun referat ini yang berjudul Koma Hepatikum. Adapun referat ini berjudul Koma Hepatikum yang disusun untuk menyelesaikan salah satu tugas kepaniteraan klinik Ilmu Penyakit Saraf. Penulis berharap agar referat ini dapat berguna sebagai bahan untuk pembelajaran bersama baik bagi mahasiswa tingkat preklinik maupun tingkat klinik mengenai semua hal yang berkaitan dengan penyakit ini. Penulis ingin menyampaikan terima kasih kepada dr. Budi Riyanto W., Sp.S dan dr.Yuda Turana, Sp.S selaku pembimbing yang telah banyak memberikan masukan dan arahan dalam pembuatan referat ini, serta kepada semua pihak yang terlibat. Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari sempurna. Penulis mohon maaf apabila terdapat beberapa kesalahan didalamnya. Untuk itu, penulis mengharapkan ide, saran dan kritik demi kelengkapan referat ini.

Jakarta, 25 November 2013

Penulis

DAFTAR ISI
Kata Pengantar ......................................................................................................... i Daftar Isi.................................................................................................................. ii Daftar Tabel ........................................................................................................... iii Daftar Gambar ........................................................................................................ iv BAB I. PENDAHULUAN .....................................................................................1 I.1. Latar Belakang ....................................................................................1 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................3 II.1. Koma ...................................................................................................3 II.2. Definisi dan Patogenesis Ensefalopati Hepatikum .............................4 II.3. Manifestasi Klinis .............................................................................12 II.4. Diagnosis ..........................................................................................13 II.5. Tatalaksana .......................................................................................15 II.6. Prognosis ...........................................................................................17 BAB III. KESIMPULAN .......................................................................................18 Daftar Pustaka ..........................................................................................................v

DAFTAR TABEL
Tabel II.1.Perbandingan Gambaran Klinis Antara Koma Metabolik dan Koma Struktural ..................................................................................................................4 Tabel II.2. Tatanama Ensefalopati Hepatikum ........................................................6 Tabel II.3. Rasio Konsentrasi Amonia Otak-Darah : Efek dari Gagal Hati .............8 Tabel II.4. Klasifikasi West-Haven ........................................................................13 Tabel II.5. Diagnosis Banding dari Ensefalopati Hepatikum ................................15 Tabel II.6. Faktor Presipitasi dari Ensefalopati Hepatikum ...................................16 Tabel II.7. Tingkat Uji Hubung Angka (UHA)......................................................17 Tabel II.6. Tingkat Kuantitas dari Elektroensefalografi (EEG) .............................18

DAFTAR GAMBAR
Gambar II.1. Perubahan Neuropatologi pada Astrosit akibat Gagal Hati Akut dan Gangguan Hati Kronis..................................................................................................... 7 Gambar II.2. Patogenesis Terjadinya Pembengkakan Astrosit pada Hiperammonemia 9 Gambar II.3. Diagram Mengenai Hubungan Inflamasi dan Aliran Darah ke Otak Terhadap Manifestasi Klinik Ensefalopati Hepatikum. ................................................ 11 Gambar II.4. Pendekatan pada Pasien dengan Ensefalopati Hepatikum ...................... 14 Gambar II.5. Tes Hubung Angka .................................................................................. 17

BAB I PENDAHULUAN
Dalam prakteknya, sekitar satu persen dari pasien yang datang ke Instalasi Gawat Darurat datang dengan penurunan kesadaran. Pasien yang datang dalam keadaan koma yang tidak diketahui etiologinya merupakan kelompok yang memiliki resiko tinggi, dimana penentuan diagnosis dan terapi yang cepat merupakan hal yang sangat penting dalam memperbaiki kualitas hidup mereka.1 Keadaan koma merupakan suatu keadaan dimana seorang pasien terlihat seperti tertidur dan pasien tidak dapat dibangunkan baik oleh stimulus dari luar maupun dari dalam diri pasien tersebut.2 Berdasarkan etiologinya, koma dapat dibagi menjadi koma struktural dan koma metabolik. Kurang lebih 65 persen dari keadaan koma disebabkan oleh gangguan metabolik, sedangkan sisanya disebabkan oleh gangguan struktural (33%) dan gangguan psikiatri (2%).2 Koma metabolik umumnya terjadi pada pasien koma dengan usia dibawah 50 tahun dan pada pasien laki-laki. Sebaliknya, koma struktural biasanya ditemukan pada pasien dengan usia di atas 50 tahun dan biasanya disertai dengan gejala neurologis fokal.1 Adanya gangguan pada hati dapat menyebabkan terjadinya koma metabolik, yaitu koma hepatikum. Koma hepatikum ditemukan pada 1,7 persen dari keseluruhan koma metabolik.2 Koma hepatikum biasanya diawali dengan adanya ensefalopati hepatikum. Ensefalopati hepatikum merupakan gangguan otak yang terjadi secara global yang menyebabkan adanya gangguan neurologis. Ensefalopati hepatikum terjadi pada 30 persen sampai 45 persen penderita sirosis hepatis dan dapat disebabkan oleh gangguan hati akut.3 Pada perjalanan penyakitnya, ensefalopati hepatikum dapat menyebabkan koma hepatikum. Selain menurunkan kualitas hidup pasien, ensefalopati hepatikum merupakan suatu faktor prognostik terjadinya kematian. Sekitar 75 persen dari penderitanya meninggal 3 tahun setelah pertama kali didiagnosis.4 Pada dasarnya, ensefalopati hepatikum merupakan keadaan yang bersifat reversibel. Umumnya, terjadinya ensefalopati hepatikum disebabkan oleh faktorfaktor lain yang memperburuk dan mempercepat perjalan dari penyakit hati kronis maupun akut. Eliminasi dari faktor tersebut dapat menyebabkan resolusi pada 85% penderitanya.1 Selain itu, deteksi dan terapi dini sangat penting dalam memperbaiki
1

kualitas hidup dan menurunkan angka kematian dari penderita ensefalopati hepatikum. Untuk itu, penulis ingin membahas lebih lanjut mengenai perjalanan penyakit pada ensefalopati hepatikum beserta komplikasinya, yaitu koma hepatikum dan kematian. Selain itu, penulis juga ingin membahas mengenai manifestasi klinis dari ensefalopati hepatikum beserta kriteria diagnosis serta terapi ensefalopati. pada penderita

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Koma Koma didefinisikan sebagai keadaan tidak sadarkan diri yang penderitanya tidak dapat dibangunkan, bahkan dengan rangsang yang sangat kuat.5 Gejala klinis yang ditemukan dalam keadaan koma dapat bervariasi berdasarkan tingkat kedalaman koma. Pada tingkat terdalam dari koma, tidak ada reaksi dalam bentuk apapun yang dapat dibangkitkan. Hal ini terlihat dari hilangnya berbagai refleks, seperti refleks kornea, pupil, faring, dan tendon, serta hilangnya tonus otot anggota gerak.2 Pada tingkat yang lebih ringan, reflex biasanya dapat dibangkitkan dengan berbagai tingkat, seperti refleks pupil, refleks gerakan bola mata, refleks kornea, dan berbagai refleks batang otak. Selain itu, tonus otot biasanya meningkat dan respirasi dapat menjadi lambat atau cepat, periodik, dan mengikuti pola tertentu. Koma terjadi akibat adanya gangguan pada sistem reticular activating system (RAS) yang mengatur kesadaran manusia. Menurut penyebabnnya koma dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu koma yang disebabkan karena adanya lesi pada RAS (koma struktural) dan koma yang disebabkan oleh gangguan metabolik sehingga menekan aktivitas neuron (koma metabolik). Lesi yang menyebabkan gangguan kesadaran dapat disebabkan karena tiga jenis lesi. Jenis lesi yang pertama adalah lesi dengan masa yang cukup bermakna. Lesi ini biasanya hanya mengenai sebagian dari korteks dan substansia alba sedangkan bagian cerebrum lainnya berada dalam keadaan intak. Akan tetapi, lesi ini dapat mengganggu fungsi otak bagian lainnya melalui pergeseran struktur yang lebih dalam ke arah lateral. Kadang-kadang, lesi dapat disertai oleh herniasi dari lobus temporal melalui celah di tentorium sehingga menekan otak tengah dan RAS pada regio subtalamik.1 Jenis lesi yang kedua adalah lesi yang secara anatomi berada pada RAS, yaitu talamus dan otak tengah. Lesi ini mengganggu fungsi neuron pada RAS secara langsung. Lesi yang ketiga merupakan lesi yang bersifat difus dan luas pada kedua bagian korteks dan substansia alba. Koma terjadi karena adanya

interupsi dari impuls talamokortikal atau dikarenakan adanya destruksi luas pada akson korteks.1 Berdasarkan studi epidemiologi, pasien yang datang dalam keadaan koma metabolik ditemukan lebih sering dibandingkan dengan koma struktural. Sekitar dua dari tiga kasus kejadian koma merupakan jenis koma metabolik. Karakteristik penderita koma metabolik berbeda dibandingkan dengan penderita koma struktural. Manifestasi klinis, usia, tekanan darah, dan temuan pada pemeriksaan neurologi merupakan salah satu faktor penentu yang kuat dalam menentukan jenis koma yang dialami pasien.1

Tabel II.1. Perbandingan Gambaran Klinis Antara Koma Metabolik dan Koma Struktural. 1

II.2. Definisi dan Patogenesis Ensefalopati Hepatikum Hati merupakan organ yang memegang peran detoksifikasi yang sangat penting dalam tubuh. Hati memiliki peranan dalam menetralisasi zat-zat kimia yang berbahaya bagi tubuh, baik yang diserap dari sistem pencernaan maupun yang dihasilkan oleh metabolisme dalam tubuh. Sebagian besar dari zat-zat tersebut mencapai hati melalui sistem vena porta. Kemudian, hepatosit yang

berada di sinusoid hepatik akan menyerap dan mendetoksifikasi zat-zat tersebut menjadi zat-zat yang aman bagi tubuh. Pada perburukan dari proses fibrosis hati dan perjalanan penyakit sirosis, peningkatan tekanan hepatik mendesak darah untuk mengalir melalui portosystemic shunt. Portosystemic shunt merupakan suatu keadaan dimana darah yang berasal dari organ abdomen langsung dialirkan langsung ke aliran sistemik tanpa melalui sinusoid hepatik. Hal ini menyebabkan terjadinya penumpukan zat-zat racun di dalam aliran darah sistemik yang sebagian mencapai otak dan organ-organ tubuh lainnya. Selain itu, terdapat pula pengurangan jumlah sel hepatosit yang dapat berfungsi dengan baik secara signifikan sehingga perburukan dapat dengan mudah terjadi pada penumpukan sedikit zat toksin dalam keadaan sirosis.3 Otak yang normal membutuhkan struktur anatomi yang intak, produksi energi yang cukup, dan neurotransmisi yang efisien antar sinaps. Ketiga hal ini terganggu pada keadaan ensefalopati hepatikum. Menurut Kamus Kedokteran DORLAND, ensefalopati hepatikum atau ensefalopati portal-sistemik

merupakan suatu keadaan yang biasanya terjadi akibat penyakit hati lanjut, tetapi juga ditemukan dalam perjalanan setiap penyakit berat atau pada pasien dengan pirau portokava. Keadaan ini ditandai dengan gangguan kesadaran yang berlanjut sampai koma dalam (koma hepatik), berbagai taraf perubahan psikiatrik, flapping tremmor, dan fetor hepatikus.5 Ensefalopati hepatikum memiliki gambaran gejala neuropsikiatrik yang luas. Untuk itu, dikembangkan suatu konsensus untuk mengklasifikasikan ensefalopati hepatikum oleh World Congress of Gastroenterology.

Berdasarkan konsensus ini, ensefalopati hepatikum dibagi menjadi tiga tipe, yaitu tipe A, tipe B, dan tipe C. Tipe A merupakan ensefalopati hepatikum yang berhubungan dengan gagal hati akut. Ensefalopati hepatikum menentukan prognosis dari gagal hati akut. Kurang lebih 30 persen dari pasien dengan ensefalopati hepatikum tipe A meninggal karena herniasi serebri yang disebabkan karena adanya edema serebri dan peningkatan tekanan intrakranial. Tipe B merupakan tipe yang disebabkan karena adanya portosystemic shunt tanpa disertai adanya kelainan intrinsik pada hati. Sedangkan tipe C merupakan tipe yang dihubungkan dengan adanya sirosis dan peningkatan tekanan vena porta atau adanyaportosystemic shunt.3,6 Pada ensefalopati hepatikum akibat
5

gangguan hati kronis, pasien biasanya megalami berbagai gangguan neuropsikiatri, termasuk gangguan psikomotorik, gangguan memori,

abnormalitas pada sensorik, dan gangguan konsentrasi. Pada gangguan yang lebih berat, pasien dapat berada dalam keadaan konfusi, stupor, koma, bahkan kematian. Tabel II.2. Tatanama Ensefalopati Hepatikum.6 Tipe Ensefalopati Hepatikum (HE) A Ensefalopati yang berhubungan dengan acute liver failure B Ensefalopati yang berhubungan dengan portal-systemic bypass dan tidak disertai penyakit intrinsik hepatoselular C Ensefalopati yang berhubungan dengan sirosis (cirrhosis) dan hipertensi portal/atau portal systemic shunts. HE Persisten Ringan Berat Treatment-dependent HE Episodik Precipitasi Spontan Rekurensi Tatanama Subkategori Subdivisi

HE Minimal

Terdapat perbedaan neuropatologi pada ensefalopati hepatikum yang disebabkan karena adanya gagal hati akut dan ensefalopati hepatikum yang disebabkan karena gangguan hati kronis. Pada gagal hati akut, terjadi pembengkakan astrosit dan pasien mengalami edema serebri sitotoksik. Onset dari pembengkakan astrosit tersebut terjadi secara akut progresif. Hal ini
6

menyebabkan adanya peningkatan tekanan intrakranial yang terjadi secara tiba-tiba sehingga dapat menyebabkan kematian akibat herniasi serebri. Kadar amonia otak meningkat dan dapat mencapai kadar 4 mM. Berbeda dengan perubahan yang terjadi pada gagal hati akut, astrosit pada gangguan hati kronis menunjukkan gambaran morfologi yang khas, yaitu astrositosis Alzheimer tipe II. Astrosit menunjukkan adanya perbesaran dan pembengkakan pada nukleus, penonjolan pada nukleolus, penepian dari pola kromatin, dan pembesaran dari sitoplasma yang disebabkan karena adanya proliferasi dari organel dalam sitoplasma akibat pemaparan amonia secara kronis.

Gambar II.1. Perubahan Neuropatologi pada Astrosit akibat Gagal Hati Akut dan Gangguan Hati Kronis.8

Banyak faktor yang mempengaruhi patogenesis dari ensefalopati hepatikum. Berikut akan dibahas mengenai faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat keparahan dari ensefalopati hepatikum. Sampai saat ini, peningkatan kadar amonia dalam darah dianggap sebagai pemegang peranan terpenting dalam patogenesis dari ensefalopati hepatikum. Selain itu, adanya gangguan pada neurotransmitter akibat peningkatan dari -aminobutyric acid (GABA), penurunan jumlah glutamate, dan peingkatandari benzodiazepin endogen serta neurosteroid juga memegang peranan dalam patogenesis ensefalopati

hepatikum. Amonia dianggap turut memegang peranan dalam menyebabkan gangguan neurotransmitter tersebut. 1. Amonia Amonia memegang peranan penting dalam menentukan tingkat keparahan dari ensefalopati hepatik. Hal ini terbukti dari beberapa

penelitian yang menunjukkan tingginya tingkat amonia dalam darah pada pasien dengan ensefalopati hepatik. Selain itu, level amonia yang tertinggi ditemukan pada pasien yang berada dalam keadaan koma. Tabel II.3. Rasio Konsentrasi Amonia Otak-Darah : Efek dari Gagal Hati.7 [Amonia]otak/[Amonia]darah Normal Gagal Hati Kronis Gagal Hati Akut 2 3-4 8

Amonia merupakan zat yang dihasilkan melalui penyerapan glutamin di intestinal. Glutamin yang diserap kemudian diubah menjadi glutamat dan amonia melalui kerja enzim glutaminase. Amonia yang dihasilkan akan diubah menjadi urea oleh hepatosit periportal dan glutamin oleh hepatosit perivenous. Pada keadaan normal, hati dapat membersihkan hampir semua amonia dalam aliran vena porta, sehingga amonia tidak masuk ke dalam aliran sistemik. Pada keadaan gangguan hati, pembentukan urea di hati tidak berjalan dengan baik. Selain itu, pada keadaan sirosis, amonia yang dibawa dari sistem pencernaan tidak dialirkan melalui vena porta, namun dibawa langsung ke dalam sirkulasi sistemik melalui portosystemic shunt . Hal ini menyebabkan terjadinya hiperammonemia. Untuk mengkompensasi

peningkatan kadar amonia dalam darah, otak mengambil peranan sebagai tempat utama dalam detoksifikasi amonia. Bagian dari otak yang memegang peranan terpenting dalam proses detoksifikasi amonia adalah astrosit. Astrosit merupakan sel paling banyak ditemukan pada korteks serebri dan berfungsi dalam regulasi ion dalam otak, regulasi neurotransmiter, pengaturan sawar darah otak, dan penyediaan nutrisi bagi neuron. Amonia dieliminasi melalui proses amidasi
8

glutamat menjadi glutamin. Penumpukan glutamin di astrosit menyebabkan terjadinya peningkatan tekanan osmosis sehingga terjadi pembengkakan dari astrosit. Dampak dari hiperammonemia juga dipengaruhi oleh

kemampuan astrosit dalam mempertahankan keseimbangan osmotik dengan pengeluraran osmolit, seperti myo-inositol sebagai respon dari penumpukan glutamin. Oleh karena itu, pasien dengan hiponatremia maupun hiperammonemia kronis lebih sensitif terhadap peningkatan kadar amonia secara mendadak.

Gambar II.2. Patogenesis Terjadinya Pembengkakan Astrosit pada Hiperammonemia.8

Selain itu, amonia dalam konsentrasi yang tinggi dalam darah memiliki efek samping terhadap sistem saraf pusat. Hiperammonemia mempengaruhi pengaturan neurotransmitter, baik inhibitor maupun eksitator. Dalam keadaan gagal hati akut, terjadi alkalinisasi dari sitosil yang menyebabkan pelepasan glutamat pada sinaps. Glutamat merupakan suatu neurotransmiter utama yang bersifat eksitator pada otak. Pelepasan glutamat menyebabkan overaktivasi dari reseptor glutamat ionotropik, reseptor N-methyl-D-aspartat. Hal ini dihubungkan dengan kejang yang terjadi pada ensefalopati hepatikum pada gagal hati akut.

Sebaliknya, keseimbangan

pada

penyakit

hati dimana

kronis

terjadi

perubahan inhibitor

neurotransmitter

neurotransmitter

mengalami peningkatan. Hal ini disebabkan karena terjadinya penurunan jumlah glutamat dan reseptor glutamat pada neuron post-sinaptik sehingga terjadi penurunan neuroeksitasi. Selain itu, beberapa hipotesis menyatakan terjadinya peningkatan tonus GABAergik pada pasien dengan ensefalopati hepatikum. GABA merupakan salah satu neurotransmitter yang berfungsi sebagai inhibitor. Hiperammonemia diketahui dapat menghambat

pengambil GABA oleh astrosit, peningkatan muatan klorida neuron dengan kerja langsung pada kompleks reseptor GABAA, dan potensiasi ikatan pada reseptor GABAA. Percobaan dengan tikus menunjukkan bahwa gangguan hati kronis dan hiperammonemia menyebabkan gangguan dari glutamate-nitric oxide cGMP pathway yang diaktivasi oleh reseptor NMDA dan penting dalam proses belajar. Hal ini menyebabkan adanya gangguan pada memori jangka pendek pada pasien dengan ensefalopati hepatikum yang minimal.

2. Inflamasi Faktor presipitasi dari manifestasi akut pada gangguan hati kronis yang sering ditemukan adalah sepsis. Hati merupakan pertahanan pertama terhadap agen infeksius yang dibawa dari saluran pencernaan. Darah yang mengandung agen infeksius dibawa melalui parenkim hati sehingga memungkinkan untuk sel-sel imun menangkap sebagian besar mikroba di sistem vena portal. Sirosis dan portosystemic shunt menyebabkan adanya perubahan dari sistem hemodinamik tersebut. Hal ini menyebabkan banyaknya mikroba yang dapat memasuki sirkulasi darah sistemik sehingga menyebabkan adanya endotoksinemia dan inflamasi yang kronis. Selain itu, pembengkakan dari astrosit yang terjadi akibat adanya hiperammonemia juga menyebabkan adanya gangguan dari aliran darah ke otak. Astrosit merupakan sel yang berperan penting dalam pembentukan sawar darah otak dan pengaturan sistem serebrovaskular.

10

Gambar II.3. Diagram Mengenai Hubungan Inflamasi dan Aliran Darah ke Otak Terhadap Manifestasi Klinik Ensefalopati Hepatikum.8

Astrosit dan sel-sel mikroglia merupakan penghasil sitokin sebagai respon terhadap kerusakan atau inflamasi yang terjadi di otak. Sitokin yang pertama kali dihasilkan adalah tumor necrosis factor (TNF-). Hal ini terlihat dengan ditemukan adanya peningkatan dari serum inflamasi, seperti (TNF-), interleukin-1 beta (IL-1 ), IL-6, dan IL-18 pada ensefalopati hepatikum. Mediator-mediator inflamasi ini menyebabkan adanya

potensiasi dari efek amonia pada sistem saraf pusat sehingga adanya peningkatan level glutamine, penurunan myoinositol otak, dan peningkatan kandungan cairan dalam otak. Selain itu, TNF- memiliki efek terhadap permeabilitas sel endotelial yang berpotensi menyebabkan gangguan dari fungsi sawar darah otak.

3. Mangan Mangan merupakan salah satu neurotoksin yang kuat pada manusia dan primata. Zat ini ditemukan di otak pada ensefalopati menggunakan MRI dan memiliki korelasi terhadap keadaan psikometrik dan fatique. Peningkatan serum mangan pada penderita gagal hati disebabkan karena adanya penurunan dari ekskresi bilier. Hal ini menyebabkan penumpukan mangan pada daerah-daerah yang memiliki aliran darah yang tinggi, seperti basal ganglia. Menurut beberapa postulat dinyatakan bahwa mangan

11

memiliki efek neurotoksin yang sinergis dengan amonia dan menyebabkan tingginya radikal bebas serta gangguan pada integritas selular astrosit.

II.3. Manifestasi Klinis Gambaran Ensefalopati hepatikum dapat ditemukan dengan berbagai manifestasi klinis berdasarkan tingkat keparahannya. Pada dasarnya, gambaran klinis dari ensefalopati hepatikum dapat dilihat dari perubahan stastus mental, perubahan neuromuskular, dan perubahan tingkah laku serta mood. Pada pasien dengan ensefalopati hepatik yang minimal, gejala klinis biasanya hanya dapat ditemukan melalui penilaian neuropsikiatri dan psikomotor. Sedangkan pasien dengan ensefalopati hepatikum yang berat dapat ditemukan dalam keadaan koma. Untuk mempermudah klasifikasinya, ensefalopati hepatikum dibagi menjadi empat tingkat berdasarkan status mentalnya menggunakan klasifikasi West Haven. Klasifikasi ini sangat penting pada kasus ensefalopati hepatikum yang bersifat akut, namun kurang efektif jika dipakai dalam perjalanan penyakit yang kronis. Hal ini disebabkan karena adanya gangguan neurologis, seperti gejala ekstrapiramidal dan demensia, yang biasanya muncul pada ensefalopati hepatikum kronis.9 Ensefalopati hepatikum yang bersifat akut dapat ditemukan pada pasien dengan hepatitis virus, hepatitis toksik obat (halotan, asetaminofen), perlemakan hati akut pada kehamilan, dan kerusakan parenkim hati yang fulminan tanpa adanya faktor pencetus. Pada perjalanan penyakit biasanya ditemukan gejala yang eksplosif dan ditandai dengan delirium, kejang, disertai dengan edema otak.10 Sedangkan pada ensefalopati hepatikum yang kronis biasanya perjalanan penyakit tidak bersifat progresif sehingga gejala neuropsikiatri terjadi secara perlahan dan dicetuskan oleh beberapa faktor presipitasi, seperti azotemia, perdarahan gastrointestinal, infeksi, alkalosis metabolik, gangguan keseimbangan cairan, dan pemakaian diuretik.10 Awalnya, gambaran ensefalopati hepatikum biasanya ditandai dengan gambaran gangguan mental, seperti gangguan dalam pengambilan keputusan dan gangguan konsentrasi. Keadaan ini dapat dinilai dengan uji psikomotor atau pada pasien dengan intelektual cukup dapat dites dengan membuat gambar-gambar atau dengan uji hubung angka (UHA). Selain itu, manifestasi klinis yang dapat ditemukan sebagai gejala awal pada ensefalopati hepatikum
12

adalah perubahan pola tidur diurnal. Perubahan ini disebabkan karena adanya perubahan pada sekresi melatonin pada ensefalopati hepatik. Pada perjalanan penyakit yang lebih jauh dapat ditemukan gejala neurologis berupa bradikinesia, asterixis, hiperefleksia, dan postur deserebrasi yang samar. Asterixis merupakan gejala yang sering ditemukan pada ensefalopati hepatik, namun bukan merupakan gejala yang spesifik. Asterixis dapat ditemukan pada ensefalopati metabolik lainnya, seperti uremia, gagal napas dan keracunan barbiturat. Tabel II.4. Klasifikasi West-Haven.9,11 Tingkat Ensefalopati Tingkat 0 Normal Tingkat 1 Gangguan ringan Insomnia Perubahan pada pola tidur Tingkat 2 Gangguan sedang Melambatnya respon Letargi Gangguan kalkulasi yang berat Disorientasi minimal Amnesia mengenai peristiwa yang baru terjadi Tingkat 3 Gangguan berat Somnolen Konfusi Semi-stupor Disorientasi tempat Amnesia total Tidak mampu melakukan kalkulasi Tingkat 4 Koma Tidak sadar Stupor Disorientasi terhadap orang Tidak memiliki None Perubahan nyata pada perilaku Anxietas/apatis Perilaku yang tidak adekuat Perilaku yang aneh Paranoid/pemarah Mengamuk Hiperrefleks Nistagmus Babinski, mioklonus Rigiditas Dilatasi pupil Opistotonus Koma Hiporefleks Ataxia Bicara kacau Disorientasi waktu Hipersomnia Gangguan ringan pada kalkulasi Hilangnya atensi Euforia/ depresi Logorrhoea Iritabilitas Penurunan inhibisi Inkoordinasi muskular Gangguan dalam menulis Asterixis Perilaku berlebihan Tremor metabolik Tidak terganggu Tidak terganggu Kesadaran Fungsi Intelektual Kepribadian dan Tingkah Laku Tidak terganggu Abnormalitas Neuromuskular Tidak terganggu

13

intelektual

II.4. Diagnosis Pada dasarnya, tidak ada pemeriksaan yang dapat dijadikan gold standard dalam mendiagnosis ensefalopati hepatikum. Pada ensefalopati hepatikum diperlukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap dan detail. Hal ini disebabkan karena banyaknya penyakit yang bisa menjadi diagnosis banding dari ensefalopati hepatikum, baik gangguan vaskular, gangguan metabolik, gangguan intrakranial, maupun gangguan

neuropsikiatrik. Selain itu, gejala klinis yang ditemukan pada ensefalopati hepatikum tidak ada yang bersifat spesifik untuk penyakit ini. Dalam anamnesis, perlu diketahui ada tidaknya riwayat maupun gejala klinis dari gangguan hati. Selain itu, perlu diketahui juga faktor-faktor lain menjadi pencetus pada ensefalopati hepatikum. Dalam pendekatan diagnosis ensefalopati hepatikum, perlu dilakukan eksklusi penyebab lain dari ensefalopati, mengidetifikasikan faktor-faktor pencetus yang dapat menyebabkan ensefalopati hepatikum, dan memulai terapi empirik untuk ensefalopati hepatikum. Respon yang baik terhadap terapi empirik dapat menegakkan diagnosis ensefalopati hepatikum, akan tetapi jika tidak ada respon dalam 72 jam mengindikasikan perlunya terapi lebih jauh.12

Gambar II.4. Pendekatan pada Pasien dengan Ensefalopati Hepatikum.12

14

Diagnosis ensfalopati hepatikum merupakan suatu diagnosis eksklusi. Penyebab lain yang mungkin menyebabkan ensefalopati metabolik, seperti defisensi vitamin B1, hipoglikemia, dan hipotiroid perlu disingkirkan terlebih dahulu. Selain itu, adanya lesi intraserebral yang dapat muncul bersamaan dengan sirosis dan ensefalopati hepatikum juga perlu dieksklusikan. Sebagai contoh ialah hematoma subdural yang dapat terjadi akibat koagulopati pada pasien sirosis atau trauma kepala akibat jatuh pada pasien dengan ensefalopati hepatikum. Penyebab ensefalopati metabolik lain atau gangguan otak lain perlu dicurigai jika tidak terdapat peningkatan kadar amonia dalam darah atau jika tidak ada perbaikan walaupun sudah diberikan terapi yang adekuat.11 Selain menyingkirkan penyakit lain yang dapat menyerupai, identifikasi dari penyebab-penyebab yang memicu terjadinya ensefalopati hepatikum juga perlu dilakukan dalam mendiagnosis ensefalopati hepatikum. Pada penyakit hati kronis, biasanya terdapat minimal satu faktor pemicu yang dapat menginduksi episode dari ensefalopati hepatikum.

Tabel II.5. Diagnosis Banding dari Ensefalopati Hepatikum Gangguan Ensefalopati metabolik Hipoglikemia Gangguan elektrolit Hipoksia Narcosis karbon dioksida Azotemia Ketoasidosis Ensefalopati toksik Alkohol Intoksikasi akut Sindrom withdrawal Sindrom Wernicke-Korsakoff Obat-obatan psikotropik Logam berat Lesi intrakranial Deteksi kadar toksik Pemeriksaan kandungan alkohol darah Respon terhadap tiamin Analisa Kimia Darah Metode Diagnosis

15

Perdarahan (subdural, subaraknoid, intraserebral) Infark Tumor Abses Meningitis Ensefalitis Epilepsi atau ensefalopati post-seizure Gangguan neuropsikiatrik

CT scan, MRI, arteriografi

Pungsi Lumbar Serologi Elektroensefalografi Tes neuropsikologi

Pemeriksaan laboratorium untuk mendeteksi penyakit hati yang mendasari juga perlu dilakukan. Pemeriksaan yang dilakukan adalah pemeriksaan fungsi hati secara lengkap. Pada ensefalopati hepatikum biasanya didapat hasil yang abnormal pada pemeriksaan fungsi hati, seperti peningkatan kadar bilirubin, alanine aminotransferese (ALT), aspartate aminotransferese (AST), dan alkaline phosphatase, serta penurunan kadar albumin serum. Pemeriksaan kadar amonia dalam darah pada ensefalopati hepatikum biasanya meningkat pada pasien dengan pasien dengan ensefalopati hepatikum. Akan tetapi, pemeriksaan ini masih kontroversial karena pengambilan sampel amonia masih dianggap belum akurat dan sangat dipengaruhi oleh teknik pengambilan. Selain itu, peningkatan kadar amonia dalam darah juga dianggap kurang menunjukkan tingkat keparahan dari ensefalopati hepatikum.3,13,14 Tabel II.6. Faktor Presipitasi dari Ensefalopati Hepatikum9 Perdarahan gastrointestinal Infeksi/ systemic inflammatory response syndrome Gagal ginjal/ gangguan elektrolit Obat-obatan psikotropik Peningkatan konsumsi protein Konstipasi Tidak diketahui pada 20-30% kasus

Ensefalopati

hepatikum

ditandai

dengan

perlambantan

fungsi

psikomotorik. Untuk itu, tes hubung angka (THA) dapat digunakan untuk
16

mengevaluasi kemampuan kognitif dan motorik. THA sempat digunakan sebagai salah satu pemeriksaan yang paling sensitif untuk mendeteksi ensefalopati hepatikum. Namun beberapa penelitian menunjukkan banyaknya faktor-faktor yang mempengaruhi hasil dari THA, seperti usia pasien, gangguan visual, serta gangguan konsentrasi pada penderita ensefalopati hepatikum.11

Gambar II.5. Tes Hubung Angka. Tabel II.7. Tingkat Uji Hubung Angka (UHA).10 Tingkat Ensefalopati Hasil Uji Hubung Angka (UHA) dalam detik Normal Tingkat I Tingkat II Tingkat III Tingkat IV 15-30 31-50 51-80 81-120 >120

17

Pemeriksaan penunjang lain yang dalam dilakukan adalah pemeriksaan dengan elektroensefalografi (EEG). Pada pemeriksaan EEG terlihat adanya peninggian amplitudo, munculnya gelombang triphasic, dan menurunnya jumlah siklus per detik. Selain itu, terjadi juga penurunan frekuensi dari gelombang normal Alfa (8-12 Hz). Abnormalitas pada EEG tersebut bersifat tidak spesifik karena dapat ditemukan pada ensefalopati metabolik lainnya.11 Tabel II.8. Tingkat Kuantitas dari Elektroensefalografi (EEG).10 Tingkat Ensefalopati Tingkat 0 Tingkat 1 Tingkat 2 Tingkat 3 Tingkat 4 Frekuensi Gelombang EEG Frekuensi alfa (8,5-12 Hz) 7-8 siklus/detik 5-7 siklus/detik 3-5 siklus/detik 3 siklus/detik atau negatif

Pemeriksaan radiologi dapat dilakukan, namun tidak memberikan gambaran khusus dalam mendiagnosis ensefalopati hepatikum. Pemeriksaan Computed Tomography scanning (CT scan) dapat menunjukkan adanya edema serebri, namun hal tersebut tidak signifikan dalam penegakkan diagnosis ensefalopati hepatikum. Pemeriksaan CT scan perlu dilakukan untuk mengeksklusikan kemungkinan lain yang dapat menyebabkan gangguan neurologis, seperti perdarahan subdural atau epidural.9,x Pemeriksaan MRI menunjukkan gambaran abnormal pada pasien dengan sirosis hepatikum. Hasil MRI T1-weighted menunjukkan adanya hiperintensitas yang simetris pada pallidum, substansia nigra, dan nukleus dentata. Namun, hasil pemeriksaan dengan MRI tidak menunjukkan tingkat keparahan dari ensefalopati hepatikum, melainkan lebih menunjukkan keparahan dari portosystemic shunts.

II.5. Tatalaksana Patofisiologi dari ensefalopati hepatikum merupakan peristiwa yang kompleks dan multifaktorial. Tatalaksana dari ensefalopati mencangkup beberapa hal, yaitu mengobati penyakit dasar hati, mengidentifikasikan dan menghilangkan faktor-faktor pencetrus, mengurangi pembentukan influks
18

toksin nitrogen ke jaringan otak, serta mengatasi komplikasi yang mungkin ditemui.10 Pada pasien dengan gagal hati akut, ensefalopati hepatikum terjadi secara cepat dan progresif, serta biasanya disertai komplikasi berupa edema serebri. Pasien dengan gagal hati akut dan ensefalopati hepatikum tingkat 3 dan 4 sebaiknya dimonitor tekanan intrakranialnya. Pemberian manitol dengan dosis 0,5 gram per kilogram berat badan secara bolus berulang masih merupakan terapi farmakologi utama dalam menangani edema serebri pada kasus ini.14 Terapi yang berbeda diberikan pada penderita ensefalopti hepatikum pada gangguan hati kronis. Menurunkan absorpsi amonia dan neurotoxin lainnya di intestinal merupakan tatalaksana pada kasus ini. Hal ini dicapai dengan menurunkan jumlah konsumsi nitrogen dari makan, konsumsi disakarida yang tidak dapat diserap dan dengan konsumsi antibiotik yang tidak dapat/sedikit diserap. Antibiotik yang biasa digunakan adalah neomisin, paromomisin, dan rifaximin. Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan antibiotik lebih efektif dibandingkan dengan penggunaan disakarida. Selain menggunakan disakarida dan antibiotik yang sukar diserap, pemberian bakteri urease-negative dalam jumlah besar dapat diberikan untuk memanipulasi produksi amonia di usus. Bakteri yang biasanya diberikan adalah Lactobacillus acidophilus dan Enterococcus faecium. Akan tetapi, terapi berikut masih membutuhkan investigasi lebih lanjut. Pemberian obat-obatan yang bekerja pada siklus urea juga dapat diberikan pada penderita ensefalopati hepatikum. Hal ini termasuk dengan pemberian ornithine-aspartate yang menyediakan substrat untuk pembentukan urea dan glutamin. Pemberian zinc juga dapat meningkatkan pembentukan urea karena zinc merupakan kofaktor dari berbagai enzim yang digunakan dalam siklus urea. Obat lain yang dapat diberikan pada penderita ensefalopati hepatikum adalah antagonis dari benzodiazepine. Pemberian antagonis benzodiazepine, seperti flumazenil, dapat memberikan sedikit perbaikan. Namun,

sesungguhnya efektifitas dari obat-obatan antagonis benzodiazepine terbukti rendah dalam mengatasi ensefalopati hepatikum. Penggunaan obat ini dapat dipakai sebagai cara untuk mengeksklusikan penggunaan benzodiazepine sebagai penyebab dari ganggaun neurologik pada pasien tersebut. Agonis
19

dopaminergik, seperti bromocriptine dan L-dopa, dapat digunakan untuk mengatasi gejala ekstrapiramidal dari ensefalopati hepatikum yang kronis. Restriksi protein sebaiknya tidak dilakukan karena dapat memperburuk status gizi dari pasien dan dapat mengurangi pembuangan amonia melalui otot. Untuk itu, pada pasien dengan ensefalopati hepatik dapat diberikan diet normoprotein. Pada pasien ensefalopati hepatikum, diet yang diberikan dapat diperkaya dengan asam amino rantai ganda. Penggunaan suplemen asam amino rantai ganda dapat diberikan sebagai terapi ensefalopati hepatikum akut maupun pada ensfalopati hepatikum kronik dimana pasien memikiki intoleransi terhadap protein. Tindakan operatif dapat dilakukan untuk mengurangi portosystemic shunts. Tindakan ini memiliki resiko perdarahan akibat peningkatan tekanan portal setelah tindakan operatif ini dilakukan. Tindakan invasif lain yang bisa dilakukan adalah embolisasi terhadap arteri splenikus dan kolektomi total. Tindakan tersebut hanya dilakukan pada ensefalopati hepatikum kronik yang resistant dengan tindakan lain. Tindakan invasif yang paling radikal adalah transplantasi hati. Pada tindakan ini, evaluasi terhadap periode dan jenis ensefalopati perlu dilakukan secara kritis. Transplantasi hati pada pasien dengan perjalanan penyakit yang kronis dapat hanya memberikan sedikit perbaikan dan bahkan tidak memberikan perbaikan sama sekali.9

20

BAB III KESIMPULAN

III.1. KESIMPULAN Koma hepatikum merupakan suatu komplikasi yang ditimbulkan oleh ensefalopati hepatikum. Ensefalopati hepatikum sendiri dapat disebabkan oleh hiperamonemia akibat penyakit hati,baik yang bersifat akut maupun kronis. Keduanya memberikan gambaran klinis yang bervariasi dan luas. Pada gagal hati akut, biasanya gejala yang ditimbulkan merupakan dampak dari edema serebri akibat hiperamonemia. Sedangkan gejala yang ditimbulkan pada gangguan hati kronis biasanya disebabkan karena adanya faktor-faktor pencetus. Adanya ensefalopati hepatikum pada penyakit hati kronis memberikan prognosis yang buruk. Diagnosis dan tatalaksana sedini mungkin dapat memperbaiki prognosis dari ensefalopati hepatikum. Gambaran klinik pasien merupakan perangkat diagnostik terbaik dan tidak ada pemeriksaan penunjang yang menjadi gold standard untuk menegakkan diagnosis. Untuk itu, anamnesis dan pemeriksaan fisik secara komprehensif merupakan hal yang sangat penting untuk dilakukan. Tatalaksana dari ensefalopati hepatikum, baik pada penyakit hati kronis maupun akut, memiliki tujuan sebagai berikut : (1) mengobati penyakit dasar hati, (2) mengidentifikasikan dan menghilangkan faktor-faktor pencetus, (3) mengurangi pembentukan influks toksin nitrogen ke jaringan otak, serta (4) mengatasi komplikasi yang mungkin ditemui.

21

DAFTAR PUSTAKA
1. Forsberg S, Hojer J, Ludwigs U, Nystrm H. Metabolic vs structural coma in the ED-an observational study. Am J Emerg Med 2012;30:1986-90. 2. Ropper AH, Brown RH. Adam and Victors principle neurology. United States of America: McGraw-Hill;2005. 3. Bleibel W, Al-Osaimi A. Hepatic enchepalopathy. Saudi J Gastroenterol 2012;18:301-9. 4. Hassanein T, Hilsabeck P, Perry W. Introduction to the hepatic enchepalopathy scoring algorithm (HESA). Dig Dis Sci 2008;53:529-38. 5. Dorland WAN. Kamus kedokteran Dorland. 29th ed. Jakarta:EGC;2002. 6. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei A.T, et al. Hepatic encephalopathydefinition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th world congresses of gastroenterology. Hepatology 2002;35:716-21. 7. Butterworth, Roger F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at amonia. Metab Brain Dis 2002;17;221-27. 8. Shawcross D, Jalan R. The pathophysiologic basis of hepatic encephalopathy: central role for amonia and inflamation. Life Sci 2006;62:2295-304. 9. Mas, Antoni. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment. Digestion 2006;73:86-93. 10. Zubir, Nasrul. Koma hepatik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.V.Jakarta : InternaPublishing;2009:451-3. 11. Guillen J.C.Q, Gutierrez J.M.H. Diagnostic methods in hepatic encephalopathy. Clin Chim Acta 2006;365:1-8. 12. Prakash R, Mullen K.D. Mechanisms, diagnosis, and management of hepatic encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:515-25. 13. Lockwood A.H. Blood amonia levels and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2004;19:345-49. 14. Riordan S.M, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N Engl J M 2010;337:473-79. 15. Weissenborn, Karin. Diagnosis of encephatopathy. Digestion 1998;59:22-24.

22