Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
3. Farmacodinamia
a. Unin frmaco-receptor b. Eficacia farmacolgica
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 2
Definiciones
La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones de los frmacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la accin teraputica o txica de un frmaco. La farmacodinamia estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos/fisiolgicos que estos producen en el organismo.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
DosisConcentracin
ConcentracinEfecto
Definiciones
La biofarmacia es la rama de la farmacologa que se encarga del estudio de la influencia de la forma farmacutica sobre los acontecimientos farmacocinticos y farmacodinmicos a consecuencia de su administracin
Forma farmacuticaBiodisponibilidad y Efecto
Farmacocintica
Los fcos para poder actuar deben alcanzar su concentracin ptima en el tejido diana. La admn puede ser local (accin del fco en el lugar de admon) o sistmica (paso al torrente sanguneo). La concentracin del frmaco depende de cinco procesos:
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin
Disposicin
( Distribucin + eliminacin)
LADME
Eliminacin
Forma Farmacutica
Eliminacin
Ej: cpsula
Ciclo enteroptico
Plasma METABOLISMO
Heces
Orina
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
Depsitos no acuosos
Farmacocintica Clnica
Aplicacin Eleccin de:
Va de administracin Forma farmacutica Dosis Intervalo de dosificacin
Tratamientos individualizados en funcin de las caractersticas antropomtricas y fisiopatolgicas del paciente
Orden uno
dC/dt= -K . C
11
Si C es muy superior a KM , el sistema enzimtico trabaja a saturacin: seguir una cintica de orden cero.
12
13
LINEALIDAD CINTICA
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En un modelo farmacocintico lineal el rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.
15
LINEALIDAD CINTICA
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En este caso:
El rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.
Rango teraputico
AUC
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 16
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 1:
Se calcula la concentracin plasmtica de cido valproico en un paciente con status epilptico. Cp= 30 g /mL Rango teraputico: 50-100 g/mL.
Dado que est por debajo de la concentracin mnima eficaz tendramos que duplicar la dosis para duplicar la concentracin plasmtica y que se encuentre dentro del rango teraputico.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 17
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 2:
Se calcula la concentracin plasmtica de fenitona en un paciente con status epilptico. Cp= 7 g/mL Rango teraputico: 10-20 g/mL.
Al aumentar la dosis se produce una saturacin del sistema enzimtico que metaboliza la FENITONA, por tanto si duplicamos la dosis la concentracin plasmtica se incrementar ms del doble.
18
LIBERACIN
Fases: Disgregacin: paso de
formas slidas a partculas ms pequeas.
LIBERACIN
Factores que afectan a la velocidad de disolucin: Solubilidad del frmaco. La solubilidad es mayor si:
Amorfo>Cristalino Anhidro>Hidratado Metaestable>Estable
Tamao de partcula:
de disolucin
tamao de partcula
velocidad
Viscosidad: viscosidad velocidad de disolucin Temperatura: Temperatura velocidad de disolucin Agitacin: la agitacin aumenta la velocidad de disolucin
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 20
LIBERACIN
MODULACIN DE LA DISOLUCIN
1. Formacin de sales:
a. b. a. b. Aumentan la velocidad de disolucin: sales sdicas, potsicas, clorhidratos o sulfatos. Disminuyen la velocidad de disolucin: pamoatos. Aumento de la lipofilia: formas retard. Aumento hidrosolubilidad: introduccin del grupo fosfato en corticoides (Ej. Metilprednisolona-P Urbason ). Disminucin solubilidad: formas retard. Ej: Insulina-Zn-protamina. Aumento solubilidad. Ej: teofilina-etilendiamina (aminofilina).
3. Formacin de complejos:
a. b.
Transporte activo
Trasnsporte facilitado Par de iones
Pinocitosis
Molculas grandes: vacuna polio, Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 23 vitaminas liposolubles.
ABSORCIN
Es el paso del frmaco desde su lugar de administracin al torrente sanguneo La absorcin sistmica de un frmaco depende de :
1. Propiedades fsicoqumicas del frmaco. 2. Anatoma y fisiologa del lugar de absorcin. 3. Forma farmacutica.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 24
El pH del entorno del fco influencia su absorcin, debido a su capacidad para ionizar sus molcluas.
25
Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago
28
BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. 1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
29
Mecanismo
BD en velocidad reducida por retraso en el vaciado gstrico. Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).
Aumento de la degradacin en medio gstrico por retraso del vaciado. Competencia a nivel de absorcin de componentes (aminocidos) de la dieta
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 30
Medicamento
Propranolol, metoprolol, alprenolol, espironolactona, hidralazina
Mecanismo
Disminucin del metabolismo heptico presistmico por aumento del flujo sanguneo esplcnico.
Vitaminas hidrosolubles, Formacin de quelatos insolubles con cationes clorotiazida e hidroclorotiazida metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al). Carbamazepina, nitrofurantona
Aumento de la disolucin al aumentar las secreciones grastrointestinales.
Los antiinflamatorios ,al tratarse de frmacos irritantes de la mucosa gstrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar 31 de que su BD en velocidad pueda verse disminuda
33
34
Dependen del flujo sanguneo y del tamao de la partcula depositada Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 35
Nios
Es una va de administracin alternativa a la parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es posible (pptidos). Ej: Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH. Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal, antialrgicos, antiinfecciosos.
37
39
CINTICA DE LA ABSORCIN
Cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin (engloba
los procesos de liberacin, absorcin y eliminacin presistmica).
La cantidad absorbida se considera igual a la administrada cuando se administra por va intravascular , suele expresarse como el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas.
Cantidad absorbida= D. f
f= fraccin de absorcin disponible
AUC
43
f= AUCev/AUC iv
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. 1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
44
BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD
Se representa por f, es adimensional y se expresa en % o tanto por uno. La BD en magnitud de un fco administrado por va intravascular es del 100%. Esta va se utiliza para calcular la BD absoluta de una forma farmacutica problema. La BD absoluta se calcula mediante el AUC. Cuando la va iv no es posible, se utiliza la misma va para administrar el patrn: biodisponibilidad relativa.
f= AUCev/AUC iv
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 45
BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD
Se valora por la concentracin mxima (Cmax) alcanzada y el tiempo en el que se alcanza (tmax)
46
Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa
Tienen la misma biodisponibilidad? La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad?
47
BIODISPONIBILIDAD
Cuando la admon es extravasal, el AUC es representativo de la cantidad de fco que se ha incorporado inalterado al organismo. El AUC es igual para todas las formas farmacuticas (siempre que la
absorcin sea completa).
La curva es ms chata cuanto ms lenta sea la absorcin, sin embargo la eliminacin es igual para todas (depende del frmaco no de la va de admon).
Funcin Bateman
Eliminacin
48
Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad y probablemente tampoco en magnitud.
La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad pero s en magnitud.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 49
Forma Farmacutica
Eliminacin
Ej: cpsula
Ciclo enteroptico
Plasma METABOLISMO
Heces
Orina
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
Depsitos no acuosos 50
DISTRIBUCIN
Permite el acceso de los fcos a los rganos donde debe actuar y a los rganos que los van a eliminar.
PRINCIPALES COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO
Agua plasmtica (5% peso corporal) Agua intersticial (16% peso corporal)
52
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el fco. Expresa las caractersticas de distribucin de un fco. Es una constante del fco para cada especie y grupo de poblacin.
Vd= D/C0
D: dosis Cp: concentracin inicial
Relaciona la cantidad de frmaco que hay en el organismo en un momento dado, con la concentracin plasmtica en ese mismo instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 53
VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN
La velocidad, el grado de distribucin en los distintos tejidos y compartimentos del organismo dependen de:
Unin a protena plasmticas, eritrocitos o compartimentos intracelulares. Propiedades fsico-qumicas del frmaco Interacciones Flujo sanguneo del tejido. Existencia de barreras especiales (barrera hematoenceflica, placentaria). Afinidad del fco por molculas transportadoras.
54
57
58
59
METABOLISMO
Modificacin de la estructura qumica de un medicamento por la accin de los sistemas enzimticos del organismo dando lugar al metabolito. Metabolito: ms polar e hidrosoluble que el fco precursor. El principal rgano metabolizador es el hgado.
Reaccin fase I Reaccin fase II
Frmaco
Metabolito
Puede mantener actividad farmacolgica
Metabolito conjugado
Carece de actividad farmacolgica
60
METABOLISMO
1. Reacciones en fase I:
Oxidacin Reduccin Hidrlisis 1. 2. 3. 4. Desactivacin Cambio de accin. Metabolito activo. Toxicidad.
METABOLISMO
SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO
Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.
Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los fcos. Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retculo endoplasmtico de las clulas hepticas. Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de frmacos.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 62
METABOLISMO
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
1. Edad: ancianos y nios tienen disminuda la actividad metablica.
Ej. Kernicterus en recin nacidos por insuficiente glucuronidacin de la bilirrubina.
2. Patologa heptica: est disminuido el metabolismo. 3. Factores genticos: mutaciones en las enzimas metabolizadoras.
Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rpidos y lentos. Mayor incidencia de lupus en ttos con procainamida en acetiladores lentos. Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rpidos.
63
METABOLISMO
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
4. Dieta: Ej.Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos
frmacos (Teofilina).
6. Frmacos:
inductores e inhibidores enzimticos
EXCRECIN
Eliminacin del frmaco y sus metabolitos del organismo. El rion es el principal rgano excretor. Los pulmones, aparato digestivo y lquidos biolgicos son vas alternativas de excrecin. Tipos de excrecin:
1. Renal: frmacos hidrosolubles. 2. No renal: a. Biliar b. Glndulas mamarias. c. Salivar
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 65
EXCRECIN RENAL
La cantidad de frmaco excretada en orina es resultado:
1. Filtracin glomerular 2. Reabsorcin tubular pasiva. 3. Secrecin tubular activa.
Este tipo de eliminacin es especialmente importante para los fcos que no se metabolizan.
66
EXCRECIN RENAL
1. Filtracin glomerular: fraccin libre. Proceso pasivo y no saturable. 2. Reabsorcin tubular pasiva: depende del pH orina (proporcin
forma ionizada y no ionizada). Modificacin del pH urinario en ttos de intoxicacin medicamentosa.
Acidificacin: cloruro de amonio Alcalinizacin: bicarbonato Ej: Alcalinizacin de la orina en intoxicacin por cido saliclico.
Edad: en ancianos disminuye el aclaramiento renal. Competencia con el transportador. Modificacin pH de la orina.
68
EXCRECIN BILIAR
Frmacos de elevado peso molecular y principalmente lipfilos. Transporte activo. Posibilidad de circulacin enteroptica
Circulacin enteroheptica
Metabolito en hgado Metabolito en bilis Metabolito en instestino Excrecin en heces
Transporte activo
EXCRECIN SALIVAL
Difusin pasiva. Depende pKa, solubilidad y fraccin libre del fco. Importancia: Teraputica: tto infeccin orofarngea.
Ej: Rhodogil (Espiramicina+metronidazol).
ACLARAMIENTO DE UN FRMACO
Es el volumen de plasma que es depurado de frmaco por unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los rganos eliminadores (rin, hgado) Cl renal: Medida de la excrecin por el rion125 ml/min. El Cl
renal de frmacos oscila 0-130 ml/min. Cl plasmtico: Cl renal+ Cl heptico.
Para una Vel de administracin dada, el CL es el nico parmetro que determina la Concentracin en el Estado de Equilibrio Estacionario del Frmaco (Cee)
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Es una cte que relaciona:
La cantidad de Fco en el organismo La concentracin plasmtica de dicho Fco
Fisiolgicamente le va a afectar
La unin a Proteinas Plasmticas La unin a los componentes tisulares
73
SEMIVIDA DE UN FRMACO
Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un Fco se reduzca a la mitad. Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la concentracin plasmtica. Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el estado de equilibrio estacionario (3-5 semividas)
Orden cero: la semivida depende de la concentracin inicial. t1/2 = C0/2K0 Orden uno: la semivida es independiente de la concentracin inicial. t1/2 = Ln 2/K
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
POSOLOGA
Establecimiento de la dosis y de los intervalos de dosificacin. Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro del rango teraputico.
Rango teraputico
75
POSOLOGA
Para establecer el rgimen de dosificacin (dosis mltiples) debemos conocer:
Concentracin mnima eficaz Parmetros farmacocinticos del medicamento: aclaramiento, volumen de distribucin. Dosis inicial: depende del Vd Dosis de mantenimiento: depende del Clp
En la prctica clnica se establecen de manera emprica
76
DOSIS MLTIPLES
La administracin del frmaco en un rgimen posolgico de dosis mltiples determina un incremento progresivo de las concentraciones hasta alcanzar el estado de equilibrio. Cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo posolgico= a la dosis administrada (si cintica lineal).
ESTADO DE EQUILIBRIO
C= f.D/.Cl
= intervalo de dosificacin D/= velocidad de dosificacin
5-7 t1/2 t1/2
77
DOSIS MLTIPLES
El intervalo de dosificacin () depender de ndice teraputico del frmaco y de su vida media. Ej: ndice teraputico alto (fco seguro), con una vida media corta (20 a 3h), el intervalo posolgico ( ) es 4 t1/2.
Amoxicilina: t1/2= 2h. Al tratarse de un fco seguro, el intervalo posolgico ser:
=4 t1/2x2h= 8horas
78
FARMACODINAMIA
Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.
Objetivo: conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular y las consecuencias de dichas interacciones.
Variabilidad farmacocintica
Variabilidad farmacodinmica
Dosis
Concentracin plasmtica
Efecto farmacolgico
79
FARMACODINAMIA INTRODUCCIN
Receptor: macromolcula celular a la que se une el frmaco para ejercer su accin. Unin por enlaces qumicos, normalmente uniones reversibles. El efecto farmacolgico se produce tras la interaccin o unin selectiva del frmaco con su receptor, situado en la membrana o interior de las clulas. La unin frmaco-receptor es especfica. Pequeos cambios en la estructura del fco puede dar lugar a cambios en el efecto.
80
81
INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
Tras la unin del fco-receptor se pueden observar distintas respuestas:
Modificacin del flujo de iones.
Ej: Anestsicos locales.
2. Actividad intrnseca o eficacia: capacidad que tiene un frmaco unido a un receptor de producir efecto. El valor oscila entre 0-1. Siendo 1 la eficacia mxima. Vara en funcin del ligando que se una al receptor.
83
LIGANDOS
Agonistas
Parcial Puro Inverso
Afinidad Agonista puro S
Antagonistas
Competititvo No Competitivo Reversible Irreversible
Especificidad Actividad intrnseca Efecto S 1 Respuesta mxima
Agonista parcial
Agonista inverso Antagonista
S
S S
S
S S
0-1
0-1 0
84
CURVA DOSIS-EFECTO
Representacin grfica de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la respuesta farmacolgica. Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos Dosis mnima: Dosis a la que empieza a aparecer el efecto teraputico. Dosis teraputica: Es la comprendida entre dosis mxima y mnima
Dosis Efectiva 50 (DE50). Es la dosis que produce efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 85
CURVA DOSIS-EFECTO
DE50
DE50
86
CURVA DOSIS-EFECTO
% individuos
100 75 50 25
DE 50 ndice teraputico
DT 50
Log Dosis
87
CURVA DOSIS-EFECTO
Los receptores se saturan, un incremento de dosis no aumenta prcticamente la respuesta 80 Aumento de la dosis provoca un incremento lineal en la respuesta
20 Es necesario que se estimulen un nmero de receptores mnimos para que comience la respuesta
88
CURVA DOSIS-EFECTO
Ej. Cuatro frmacos con la misma actividad intrnseca (agonistas puros) pero distinta potencia. La concentracin necesaria para alcanzar la DE50 es inferior en el Fco A que en el D.
89
CURVA DOSIS-EFECTO
Descripcin grfica de los conceptos de agonista puro, parcial y antagonista A: Agonista puro B y C: Agonistas parciales D: Antagonista
90