Anticuerpos Monoclonales

Anticuerpos monoclonales teraputicos

Informe de Vigilancia Tecnolgica
Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
Informe de Vigilancia Tecnolgica
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS
El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido realizado en el marco del convenio de colaboracin conjunta entre Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FUAM).
Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboracin ofrecida a:
Dr. Luis lvarez-Vallina (Hospital Universitario Puerta de Hierro) Dr. Ignacio Casal (Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas) Dr. Francisco Snchez-Madrid (Hospital Universitario de la Princesa-Universidad Autnoma de Madrid)
La reproduccin parcial de este informe est autorizada bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando: Anticuerpos Monoclonales Teraputicos. GENOMA ESPAA/FUAM.
Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se realice de la informacin contenida en esta publicacin. Las opiniones que aparecen en este informe corresponden a los expertos consultados y a los autores del mismo.
Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo de la Investigacin en Genmica y Protemica/Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid.
Autores: Gema Ruiz (FUAM) Mara Moreno (FUAM) Marta Lpez (Red FUE) Miguel Vega (Genoma Espaa)
Edicin: Cintia Refojo (Genoma Espaa) Referencia: GEN-ES07006 Fecha: Diciembre 2007 Depsito Legal: M-5522-2008 Diseo y realizacin: Spainfo, S.A.
ndice de contenido
RESUMEN EJECUTIVO
OBJETIVOS DEL INFORME
1. INTRODUCCIN A LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. La Respuesta Inmune Los Anticuerpos Mecanismo de accin de los Anticuerpos Anticuerpos Monoclonales
9 9 10 12 14
2. PRINCIPALES TECNOLOGAS DE PRODUCCIN Y MEJORA DE ANTICUERPOS MONOCLONALES 2.1. Tecnologas de produccin de Anticuerpos Monoclonales 2.1.1. Generacin de Hibridomas 2.1.2. Presentacin de Anticuerpos en superficie de fagos (Phage-Display) 2.1.3. Tecnologa del Ribosoma Display (Ribosome Display) 2.1.4. Nuevas estrategias para la produccin de Anticuerpos Monoclonales 2.2. Tecnologas de mejora de las funciones efectoras de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos 2.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes txicos 2.2.2. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y enzimas 2.2.3. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y radioistopos 2.2.4. Anticuerpos biespecficos 2.2.5. Inmunocitoquinas 2.3. Tecnologas de mejora de la afinidad de los Anticuerpos Monoclonales 2.4. Tecnologas de mejora de la eficacia teraputica de los Anticuerpos Monoclonales
15 15 16 19 23 24 25 25 28 29 30 31 31 32
3. APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 3.1. Enfermedades autoinmunes 3.1.1. Artritis Reumatoide 3.1.2. Artritis Psorisica 3.1.3. Enfermedad de Crohn 3.1.4. Esclerosis mltiple 3.2. Enfermedades pulmonares 3.3. Cncer 3.4. Rechazo de transplantes 3.5. Isquemia cardiaca 3.6. Otras enfermedades
36 36 36 37 38 39 40 41 43 43 44
4. SITUACIN ACTUAL EN EL CAMPO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. Mercado de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos Modelo de negocio de empresas relacionadas con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos Situacin actual de la investigacin en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos Retos y perspectivas de desarrollo 4.4.1. Retos y limitaciones de la investigacin en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos 4.4.2. Perspectivas de desarrollo
45 45 47 49 52 52 53
5. CONCLUSIONES
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GLOSARIO
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REFERENCIAS
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FUENTES DE INFORMACIN ON-LINE
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ANEXOS ANEXO I. ANEXO II. ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO Anticuerpos Monoclonales Teraputicos comercializados en la actualidad Principales empresas que comercializan los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos en el mercado III. Principales empresas implicadas en la bsqueda y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Teraputicos IV. Anticuerpos Monoclonales Teraputicos en desarrollo por parte de las principales empresas del sector V. Patentes y solicitudes de patente recientes en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos VI. Proyectos de investigacin espaoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos VII. Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin espaoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
61 61 63 75 90 97 100 107
Resumen ejecutivo
Los Anticuerpos Monoclonales se utilizan de manera extensiva en la investigacin biomdica, en el diagnstico de diferentes patologas y en el tratamiento de enfermedades. Desde que en el ao 1975 se desarrollara la tecnologa del hibridoma, por la cual fue posible producir poblaciones homogneas de anticuerpos monoclonales frente a un antgeno nico, la investigacin y desarrollo en el campo de los anticuerpos teraputicos ha experimentado un gran avance. El desarrollo de nuevas tecnologas de produccin de anticuerpos monoclonales a gran escala y la generacin de grandes colecciones de anticuerpos han consolidado a estas molculas como productos farmacuticos biotecnolgicos. Las posibilidades teraputicas de los anticuerpos monoclonales son enormes y ofrecen nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades de creciente incidencia en la poblacin como son el cncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias, infecciosas y degenerativas. Debido a su alta especificidad y a su versatilidad como vehculos transportadores de frmacos, toxinas o radioistopos, los anticuerpos monoclonales ejercen su accin teraputica de forma altamente selectiva. La gran ventaja derivada de esto estriba en el enorme potencial que supone el dirigir especficamente la terapia a las clulas daadas del organismo o molculas implicadas en el curso de la enfermedad, y no al resto de clulas y tejidos sanos. Uno de los grandes retos de la investigacin con anticuerpos monoclonales radica en la identificacin de nuevas dianas, con el objetivo de aumentar su eficacia teraputica, as como la mejora de la efectividad y afinidad de los propios anticuerpos.
Objetivos del informe

El presente Informe tiene como objetivo realizar un estudio de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos empleados actualmente en el tratamiento de diversas patologas como las enfermedades de tipo autoinmune, algunos tipos de cncer, las enfermedades cardiovasculares, pulmonares, infecciosas y los procesos de rechazo en los transplantes de rganos. En concreto, se presentan los diferentes tipos de anticuerpos, la tecnologa disponible para su produccin y optimizacin, as como su situacin actual de mercado. Finalmente, el informe detalla el estado actual de la combinacin de los anticuerpos monoclonales con diversas molculas efectoras para mejorar sus funciones teraputicas y las lneas de investigacin que se estn desarrollando en este campo en nuestro pas.
1. Introduccin a los Anticuerpos Monoclonales

Los seres vivos disponen de un mecanismo de defensa frente a microorganismos o sustancias extraas al organismo (como los patgenos) denominado Sistema Inmune. Cuando una de estas agresiones externas entra en contacto con el organismo, se pone en marcha la Respuesta Inmune1.
1.1. La Respuesta Inmune

El objetivo de la Respuesta Inmune que se produce en nuestro organismo es neutralizar y eliminar las sustancias extraas a l. En ella se encuentran implicados numerosos tipos de clulas que se distribuyen por todo el organismo, teniendo cada una de ellas su propia accin defensiva. Una de las primeras lneas de defensa del organismo son los linfocitos B, clulas capaces de reconocer las sustancias extraas.
Los linfocitos B al entrar en contacto con una sustancia extraa o patgeno, producen un tipo de molculas, los anticuerpos, que identifican y se unen de forma especfica a los agentes extraos (antgenos2). Como consecuencia de esta unin se activan otra serie de mecanismos del sistema inmune que finalmente provocan la eliminacin del antgeno. Los antgenos son en su mayora protenas de virus, bacterias y hongos aunque tambin pueden serlo toxinas o sustancias qumicas.
Timo Ganglios linfticos Bazo Tejido linftico del intestino
Ganglios linfticos Mdula sea
Linfocito T Anticuerpos
Macrfago
Linfocito B
Fig. 1. Componentes del sistema inmune humano. Fuente: adaptado de http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1996/illpres/introduction.html.
Respuesta Inmune: mecanismo mediante el cual el cuerpo se defiende de patgenos, clulas tumorales o sustancias txicas. Antgeno: sustancia que, al introducirse en un organismo animal, da lugar a reacciones de defensa, tales como la formacin de anticuerpos (Fuente: Diccionario Real Academia Espaola http://www.rae.es/).
1.2. Los Anticuerpos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son un tipo de protenas denominadas glicoprotenas 3. Funcionan como la parte especfica del denominado complejo receptor de clulas B (BCR) reconociendo al antgeno a nivel de la membrana del linfocito B, y como molculas circulantes secretadas por las clulas plasmticas procedentes de la activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas B.
Estructuralmente estn formados por dos cadenas polipeptdicas pesadas H (del trmino anglosajn Heavy pesado) y dos cadenas ligeras L (del trmino anglosajn Light ligero) unidas entre s mediante enlaces covalentes. Las cadenas ligeras consisten en una regin variable (VL) y una constante (CL) mientras que las pesadas presentan una regin variable (VH) y tres constantes (CH1, CH2, CH3). Funcionalmente podemos distinguir dos porciones en los anticuerpos: una de ellas implicada en el reconocimiento y unin al antgeno denominada regin Fab (antigen binding Fragment) y otra implicada en las funciones de los anticuerpos y en su vida media en sangre 4, llamada regin Fc (crystallizable Fragment).
Cadena ligera CH1
VH VL Regin Fab
CL CH2
Regin Fc
CH3
Cadena pesada
Fig. 2. Estructura de un anticuerpo. Fuente: elaboracin propia.
Existen cinco clases diferentes de anticuerpos, que se diferencian entre s por una serie de cambios estructurales que les confieren diferentes funciones en el organismo. Los cinco tipos de anticuerpos se denominan: Ig G, Ig M, Ig E, Ig A e Ig D.
3 4
Glicoprotena: protena formada por una o varias cadenas de aminocidos y azcares. Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Mol. Cells 20 (1):17-29.
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TIPOS DE ANTICUERPOS
Nombre IgG Caractersticas
Anticuerpos ms abundantes en el organismo. Neutralizan y hacen que precipiten los antgenos. Activan el sistema del complemento5. Capaces de unirse a otras clulas del sistema inmune (macrfagos, clulas NK...). Son capaces de atravesar las membranas biolgicas y por tanto durante el embarazo pueden pasar de la madre al feto.
IgM Son los anticuerpos que responden en primer lugar en presencia de un antgeno. Neutralizan y hacen que precipiten los antgenos. Activan el sistema del complemento. Constituidos por cinco subunidades (pentamricos).
IgA
Constituidos por dos subunidades (dimricos). Neutralizan y hacen que precipiten los antgenos. Protegen la entrada ms comn para los patgenos al organismo (la boca, la vagina, los ojos, el sistema respiratorio, el sistema digestivo). Se encuentran de manera ms abundante en la superficie de mucosas y de lquidos biolgicos como lgrimas, saliva, lquido cefalorraqudeo, etc. Aparece en la leche materna, pasando de madre a hijo.
IgE
Mediador en las reacciones alrgicas.
IgD Participa en la activacin de linfocitos B al actuar como receptor en la superficie de ellos6. No se conoce con demasiada precisin cul es su funcin en el organismo.
Tabla 1. Tipos de inmunoglobulinas y sus principales caractersticas. Fuente: elaboracin propia.
Sistema del complemento: conjunto de protenas existentes en el suero sanguneo que interaccionan entre s de manera regulada formando parte de la respuesta inmune al facilitar la eliminacin del antgeno. Inmunologa online. Pgina web coordinada por Jos Pea. Universidad de Crdoba - Sweden Diagnostics. http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/.
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1.3. Mecanismo de accin de los Anticuerpos

La principal funcin biolgica de los anticuerpos es unirse a cualquier sustancia extraa o antgeno, que haya entrado al organismo, con el fin de facilitar su eliminacin. Las regiones de un antgeno que son reconocidas especficamente por los anticuerpos se denominan determinantes antignicos o eptopos 7. Un antgeno puede presentar diferentes eptopos y por tanto provocar la produccin de una amplia gama de anticuerpos por parte de diferentes linfocitos B.
Las regiones concretas donde se produce el reconocimiento por parte de un anticuerpo hacia un eptopo concreto, se llaman regiones CDR (Complementary Determining Regions). Hay tres regiones CDR (regiones determinantes de complementariedad o hipervariables) denominadas CDR1, CDR2 y CDR3 y se localizan todas ellas en las regiones o dominios variables de cada cadena (ligera y pesada) del anticuerpo. Las regiones CDR confieren a las inmunoglobulinas una enorme especificidad y diversidad 8.
Antgeno reconocido
CDR3 Antgenos reconocidos Virus Clulas Citoquinas Factores de crecimiento Otros anticuerpos
CDR2
CDR1
Fig. 3. Regiones CDR de un anticuerpo responsables del reconocimiento de antgenos. Fuente: elaboracin propia.
Los anticuerpos realizan una doble funcin dentro de la respuesta inmune del organismo cuanto lo invade un agente externo. Por un lado, se unen especficamente a una amplia variedad de antgenos y, por otro lado, se unen a un nmero limitado de molculas y clulas efectoras del Sistema Inmune.
7 8
Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiologa. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson. Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
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Etapa 2: Produccin de anticuerpos por parte de los linfocitos B Linfocito B Etapa 1: Entrada de agentes extraos al organismo (patgenos, toxinas)
Etapa 3: Reconocimiento especfico de antgenos Anticuerpo
Patgenos
Etapa 4: Reclutamiento de otras clulas del sistema inmune Etapa 5: Destruccin del patgeno Linfocito NK
Macrfago Fig. 4. Etapas del proceso de eliminacin de agentes extraos. Fuente: elaboracin propia.
En el mecanismo de eliminacin de agentes extraos al organismo, los anticuerpos tienen como funcin el reconocimiento especfico de los antgenos, provocando la respuesta inmune (etapa 3), y el reclutamiento de diferentes clulas y molculas del organismo que sern capaces de destruir y eliminar al antgeno (etapa 4) 9. Un solo antgeno puede presentar diferentes eptopos en su superficie, es decir, puede estimular la produccin de diferentes anticuerpos, cada uno de los cuales es especfico para un eptopo concreto. Una sustancia extraa que contenga diferentes eptopos al entrar en el organismo provocar la produccin de anticuerpos procedentes de diferentes clones 10 de linfocitos B. Este tipo de
anticuerpos con diferente capacidad de reconocer y unirse al antgeno se denominan anticuerpos policlonales. Mientras que los anticuerpos monoclonales son especficos para un solo eptopo y estn producidos por un nico clon celular. Gracias a los avances que han experimentado disciplinas como la Protemica y la Genmica, ha sido posible identificar y caracterizar nuevas molculas que desempean funciones importantes en el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes, vricas e incluso el cncer. Las caractersticas de los anticuerpos monoclonales hacen de ellos unos agentes teraputicos potentes y prometedores.
Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiologa. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson. Clones: conjunto de clulas genticamente idnticas, originadas por divisin de una nica clula.
10
13
1.4. Anticuerpos Monoclonales

Hasta el desarrollo de los anticuerpos monoclonales en el ao 1975, el uso de los anticuerpos en diagnstico y/o terapia se centraba nicamente en la utilizacin de sueros inmunes convencionales. Estos sueros son obtenidos a partir de distintas especies animales y contienen, entre otros muchos compuestos,
una mezcla de anticuerpos producidos por distintos clones de linfocitos B, por lo que se denominan anticuerpos policlonales. Estos anticuerpos reconocen en mayor o menor medida el antgeno pero con distinta especificidad y afinidad cada uno de ellos. En cambio, los anticuerpos especficos para un solo eptopo y producidos por nico linfocito B y sus clones, se denominan anticuerpos monoclonales.
Un anticuerpo monoclonal es aquel que reconoce especficamente una parte del antgeno, es decir un eptopo concreto, y que es producido por un clon de linfocitos B.
Por todas las propiedades que poseen los anticuerpos, han sido empleados en terapia desde que la FDA 11 en 1986 aprob el primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del rechazo del transplante de rin 12. Los anticuerpos monoclonales, por tanto, son empleados en terapia para el tratamiento de diversas enfermedades formando la familia de frmacos denominados anticuerpos monoclonales teraputicos.
Debido a la especificidad de unin que poseen los anticuerpos, son empleados en la localizacin y eliminacin de patgenos infecciosos como el virus respiratorio sincitial (VRS). Tambin se utilizan como terapia en la deteccin de clulas concretas del organismo como por ejemplo clulas tumorales, incluso en la inhibicin de procesos inflamatorios. Los anticuerpos monoclonales teraputicos actualmente comercializados junto con sus aplicaciones teraputicas, tecnologas de produccin y mejora de su efectividad teraputica, sern presentados a continuacin.
11 12
FDA: U.S. Food and drug administration: http://www.fda.gov/default.htm. Colvin, R. B. and Preffer, F. I. (1991). Laboratory monitoring of therapy with OKT3 and other murine monoclonal antibodies. Clin. Lab. Med. 11(3):693-714.
14
2. Principales tecnologas de produccin y mejora de Anticuerpos Monoclonales

El progreso que se ha conseguido en la investigacin sobre el tratamiento de enfermedades como el cncer y las enfermedades autoinmunes mediante el empleo de anticuerpos monoclonales, se debe principalmente a dos avances importantes en la investigacin cientfica. El primero de ellos hace referencia a la mejora de las tecnologas de produccin de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpos. Sin la consolidacin de estas tecnologas de produccin a gran escala, no habra sido posible la produccin de estas molculas como productos farmacuticos biotecnolgicos. El segundo gran hito destacable se refiere a los avances en la Biologa Molecular que identifican nuevas dianas especficas hacia las cuales dirigir la terapia con anticuerpos monoclonales 13. Actualmente existe una importante batera de anticuerpos monoclonales teraputicos en diferentes fases de desarrollo e investigacin, algunos de los cuales pueden ser consultados en el Anexo IV del presente Informe. A continuacin se presentan las estrategias actuales ms relevantes, para la produccin y mejora de los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos.
2.1. Tecnologas de produccin de Anticuerpos Monoclonales

Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B en el organismo como respuesta a la entrada de un patgeno o sustancia extraa a l. Del mismo modo que ocurre en los seres humanos, los animales tambin combaten agentes externos produciendo anticuerpos en su sistema inmune. Por esta razn tradicionalmente es posible obtener anticuerpos contra un antgeno conocido empleando modelos animales. Las razones por las cuales se utilizan animales y no personas son evidentes. Para producir anticuerpos clsicamente en animales, como el conejo o el caballo (sueros con anticuerpos policlonales), el primer paso consiste en inyectar al animal la sustancia frente a la cual se desea obtener las inmunoglobulinas. Posteriormente es posible extraer y aislar los anticuerpos del suero. Este procedimiento por el cual al cabo de unos das se aislan del suero de los animales los anticuerpos, se denomina inmunizacin.
Etapa 1: Inmunizacin del animal con el antgeno deseado
Etapa 2: Extraccin de suero sanguneo
Etapa 3: Purificacin de anticuerpos
Fig. 5. Produccin y aislamiento de anticuerpos mediante inmunizacin. Fuente: elaboracin propia.
13
Prete, M. et al. (2005). Biological therapy with monoclonal antibodies: a novel treatment approach to autoimmune disease. Clin. Exp. Med. 5:141-160.
15
La produccin de anticuerpos a partir de un nico clon de clulas B, es decir monoclonales, no ha sido posible hasta el ao 1975, ao en el que se desarroll la tcnica de generacin de hibridomas. Las estrategias para la produccin de anticuerpos monoclonales pasan inevitablemente por la seleccin de dianas de inters. Un aspecto
importante a tener en cuenta en este paso del proceso, es la dificultad que entraa la seleccin de nuevas dianas teraputicas ya que a menudo las rutas bioqumicas implicadas en la gnesis y progresin de muchas patologas no se conocen, y sin esta informacin es muy difcil o imposible el diseo del anticuerpo teraputico14.
Dianas teraputicas reconocidas por los anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados actualmente Virus. Clulas tumorales. Citoquinas 15. Factores de crecimiento. Otros anticuerpos.
Uno de los grandes retos para el desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos se centra en la bsqueda y seleccin de nuevas dianas especficas de las clulas implicadas en el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, en el tratamiento de ciertos tipos de tumores, el escenario ideal sera conocer molculas o marcadores que se expresen de forma especfica en las clulas tumorales y no en las clulas sanas. Si se dispone de dianas perfectamente caracterizadas, el anticuerpo monoclonal producido ejercera su accin teraputica en aquellas clulas del organismo seleccionadas 16. Las diferentes tecnologas para la produccin de anticuerpos monoclonales se presentan a continuacin.
2.1.1. Generacin de Hibridomas

George Khler y Cesar Milstein en 1975 fueron los responsables del desarrollo de la tecnologa necesaria para la generacin de anticuerpos
monoclonales 17. Mediante esta tcnica, es posible obtener poblaciones homogneas de anticuerpos frente a un nico antgeno 18. El primer paso necesario para la generacin de hibridomas consiste en la inmunizacin de un ratn con el antgeno de inters al que posteriormente se le han de extraer linfocitos B. Estas clulas productoras de anticuerpos contra el antgeno inyectado mueren tras pocos das en cultivo in vitro, de tal manera que para obtener una fuente continuada de anticuerpos, se fusionan con clulas inmortales de mieloma 19. Tras seleccionar (en diversos medios de cultivo celular) los hbridos productores de los anticuerpos especficos frente al antgeno deseado, se cultivan para producir grandes cantidades del anticuerpo. Estos hbridos se conocen con el nombre de hibridomas. Dado que las clulas que derivan de los hibridomas seleccionados proceden de una misma clula y por tanto son clones, los anticuerpos que se recuperan de estos cultivos son monoclonales.
14 15
Presta, L. G. (2005). Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies. J Allergy Clin. Immunol. 116(4):731-6. Citoquinas: protenas celulares encargadas de diversas funciones, entre ellas la comunicacin y activacin celular. Tambin median procesos de inflamacin y regulan la secrecin de inmunoglobulinas en el sistema inmune. Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62. Khler, G. and Milstein, C. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256 (5517):495-497. Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiologa. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson. Mieloma: clulas tumorales inmortales de la mdula sea.
16
17
18 19
16
Etapa 5: Purificacin de anticuerpos
Clulas de bazo
Clulas de mieloma
Etapa 1: Generacin de hibridomas
Hibridomas
Etapa 4: Clonacin de hibridomas
Etapa 2: Seleccin de los hibridomas en medio de cultivo
Antgeno
Anticuerpo deseado
Etapa 3: Seleccin de los hibridomas productores del anticuerpo deseado
Fig. 6. Produccin de anticuerpos mediante la tcnica del hibridoma. Fuente: elaboracin propia.
El primer anticuerpo monoclonal teraputico comercial producido mediante la tcnica del hibridoma fue aprobado en 1986 con un origen murino. Sin embargo, su uso clnico presenta importantes limitaciones derivadas de su origen no humano como por ejemplo una corta vida media en sangre, un ineficiente reclutamiento de funciones efectoras y problemas inmunolgicos. En una proporcin importante de los pacientes tratados con este anticuerpo se desarrolla una respuesta de anticuerpos humanos antiinmunoglobulinas murinas (HAMA, del ingls Human Anti-Murine Antibodies), provocando en algunos casos la prdida de eficacia y en otros dicha reaccin inmune generalizada. Esto dio lugar al desarrollo de nuevas tecnologas de produccin de anticuerpos monoclonales en las que, mediante ingeniera gentica, es posible construir anticuerpos quimricos, humanizados y completamente humanos. Los anticuerpos quimricos conservan nicamente secuencias
gnicas de ratn para las regiones variables del anticuerpo. Los anticuerpos humanizados poseen hasta un 90% de secuencia gentica humana y, finalmente, los anticuerpos totalmente humanos20 que derivan completamente de genes humanos. A travs de la tcnica de generacin de hibridomas es posible producir anticuerpos de origen murino empleando los anticuerpos que normalmente producen las clulas del bazo del ratn. As mismo es posible la produccin de anticuerpos quimricos, humanizados y humanos mediante tcnicas de Ingeniera Gentica que posibilitan la construccin de secuencias gnicas hbridas de ratn y humanas. Tanto la generacin de anticuerpos monoclonales quimricos (proceso de quimerizacin) como el proceso de humanizacin son algunas de las estrategias utilizadas para disminuir la antigenicidad y mantener la afinidad y especificidad de unin de los anticuerpos.
20
Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.
17
Tipos de Anticuerpos Monoclonales21
Anticuerpos murinos: el 100% del anticuerpo procede del ratn. Por este motivo las aplicaciones teraputicas de estos anticuerpos se han visto limitadas debido a la respuesta inmune que producen en el ser humano. El sistema inmune humano reconoce estos anticuerpos como extraos y genera sus propios anticuerpos frente a ellos. Actualmente existen tres anticuerpos monoclonales teraputicos en el mercado de este tipo.
Anticuerpo murino
Anticuerpos quimricos: en este tipo de anticuerpos las regiones variables proceden de ratn y las regiones constantes son humanas. Estn construidos gracias a tcnicas de ingeniera gentica. Con esta estrategia se consigui reducir la respuesta inmune que se produca frente a los anticuerpos murinos. Actualmente existen cinco anticuerpos monoclonales teraputicos de este tipo en el mercado.
Porcin murina Porcin humana Anticuerpo quimrico
Anticuerpos humanizados: en estos anticuerpos solamente las regiones CDR de las partes variables de los anticuerpos proceden de ratn siendo el resto del anticuerpo de origen humano. Actualmente existen diez anticuerpos monoclonales teraputicos de este tipo en el mercado.
Porcin murina Porcin humana Anticuerpo humanizado
Anticuerpos humanos: estos anticuerpos son en su totalidad de origen humano, reduciendo as el riesgo de producir una respuesta inmune. Actualmente existen dos anticuerpos monoclonales teraputicos de este tipo en el mercado.
Anticuerpo humano
Fig. 7. Tipos de anticuerpos monoclonales segn su origen. Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
A mediados de los aos 90, y gracias al desarrollo de las tcnicas de Biologa Molecular entre otras, se han obtenido distintos modelos de ratones transgnicos portadores de genes para las inmunoglobulinas humanas. Dichos genes (transgenes) que portan estos ratones posibilitan el desarrollo de una gran poblacin de linfocitos B productores de un amplio repertorio de anticuerpos humanos. Los animales pueden ser inmunizados con cualquier antgeno y utilizar sus bazos para la obtencin de hibridomas mediante el protocolo convencional.
21
Reichert, J. M. et al. (2005). Monoclonal antibody successes in the clinic. Nature biotechnology 23 (9):1073-1078.
18
Gen anticuerpo
ADN de ratn
Ratn transgnico
Etapa 1: Extraccin de linfocitos Linfocitos Transgnicos de ratn Etapa 2: Fusin
Clulas mieloma
Hibridomas Etapa 3: Seleccin de hibridomas
Soporte con antgeno Etapa 4: Produccin anticuerpos Fig. 8. Tecnologa de produccin de anticuerpos mediante generacin de hibridomas con clulas de ratn transgnico. Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2 (52-62).
La produccin de anticuerpos monoclonales murinos mediante la tecnologa de hibridoma es relativamente sencilla, en cambio la produccin de anticuerpos humanos mediante la generacin de hibridomas humanos es dificultosa debido a la baja productividad. Por todo esto, tiene lugar el desarrollo de otras tecnologas alternativas a la generacin de hibridomas para la produccin de anticuerpos humanos. Estas tecnologas incluyen la produccin de fragmentos de anticuerpos mediante la tecnologa Phage-Display y su expresin en E. coli u otras clulas, as como el desarrollo de ratones transgnicos para los genes de las inmunoglobulinas humanas22.
monoclonales. Este fago infecta bacterias E. coli insertando en el genoma de la bacteria su ADN, y empleando las funciones vitales de la bacteria para reproducirse y producir ms virus. Mediante tcnicas de ingeniera gentica, es posible manipular el material gentico del fago e insertar en su genoma una secuencia externa de ADN. Estos fagos recombinantes consiguen expresar en su superficie o cubierta la protena codificada por el ADN insertado. A menudo, la construccin gnica recombinante se realiza insertando la secuencia gentica de inters, es decir, la secuencia a expresar en la superficie del fago, en las proximidades del gen III del fago que codifica para la protena III de su cubierta.
2.1.2. Presentacin de Anticuerpos en superficie de fagos (Phage-Display)

Los fagos o bacterifagos, son virus que infectan bacterias. El fago M13 es un tipo de bacterifago ampliamente empleado en la tecnologa que aqu se presenta para la produccin de anticuerpos
22
Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.
19
Fragmentos anticuerpos
Protena III
Genes anticuerpos Gen protena III
Genoma Cubierta Fig. 9. Presentacin de fragmentos de anticuerpos en superficie en un fago recombinante. Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal 19:331-341.
Gracias a este proceso, cuando un fago recombinante portador de ADN codificante para un anticuerpo infecta una bacteria, se producen nuevos fagos que expresan en su superficie los anticuerpos de inters unidos a sus protenas de tipo III.
Los fagos as producidos han de ser seleccionados posteriormente al ponerse en contacto con el antgeno conocido. Los fagos portadores de anticuerpos en su cubierta capaces de unirse al antgeno, son seleccionados y empleados nuevamente para infectar bacterias con el fin de producir nuevos virus portadores de anticuerpos.
Etapa 1: Generacin de fagos recombinantes
Etapa 2: Seleccin de fagos que expresan el anticuerpo de inters
Antgeno
Coleccin de fagos recombinantes
Etapa 3: Replicacin en E. coli Etapa 4: Produccin de anticuerpos Fig. 10. Tecnologa de produccin de anticuerpos mediante Phage Display. Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
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Esta tecnologa revolucionaria en el campo de la Genmica y Protemica, hace posible la produccin tanto de anticuerpos como de fragmentos de anticuerpos. Normalmente con esta tecnologa, lo que se produce no es un anticuerpo entero sino que solamente se inserta el ADN correspondiente a la parte del anticuerpo
que es capaz de reconocer el antgeno, es decir, se producen los segmentos de los dominios variables de los anticuerpos que son los ltimos responsables de la unin con el antgeno. Estos pequeos fragmentos de anticuerpos se denominan fragmentos variables de cadena nica o scFv (single-chain Fv)23.
Fragmento (Fab)2
Fragmento Fab
Fragmento scFv
Regin variable Cadena pesada Cadena ligera
Fig. 11. Tipos de fragmentos de anticuerpos recombinantes obtenidos mediante Fago Display. Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal 19:331-341.
En la actualidad, para el empleo de esta tecnologa, resulta ms cmodo utilizar los denominados fagmidos, es decir, vectores plasmdicos24 pequeos formados por una construccin gentica artificial diseada con el gen III del fago M13, secuencias necesarias para la infeccin correcta de E. coli, y un lugar concreto de insercin para la secuencia de ADN del anticuerpo de inters25.
Mediante esta tecnologa, ha sido posible crear amplias colecciones de fragmentos de anticuerpos variables para numerosos antgenos (drogas, txicos, molculas implicadas en el desarrollo del cncer, enfermedades autoinmunes...) que se denominan bibliotecas de fragmentos de anticuerpos o genotecas de expresin de fagos26. Con estas bibliotecas de anticuerpos es posible generar anticuerpos completamente humanos para su uso teraputico.
23
Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal 19:331-341. Vectores plasmdicos: construcciones genticas realizadas mediante tecnologa de ADN recombinante en las que es posible insertar una secuencia de ADN para su clonacin en bacterias. Hoogenboom, H. R. et al. (1991). Multisubunit proteins on the surface of filamentous phage: methodologies for displaying antibody (Fab) heavy and light chains. Nucleic Acids Res. 19:4133-7. Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiologa. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.
24
25
26
21
Bibliotecas de Anticuerpos27: Las bibliotecas de fragmentos de anticuerpos pueden generarse de diversas formas dando lugar a diferentes tipos de ellas, las cuales se distinguen por la manera de obtener la secuencia gentica as como su procedencia: Biblioteca Inmune: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a anticuerpos generados en linfocitos B maduros que han sido expuestos al antgeno dentro del cuerpo de un individuo inmunizado. Biblioteca Naive: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a linfocitos B que no han sido expuestos a antgeno, es decir, de un individuo no inmunizado. Biblioteca Semisinttica: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a construcciones artificiales mediante tcnicas de ingeniera gentica, de secuencias de genes V, es decir, de las regiones variables de los anticuerpos, y secuencias de oligonucletidos artificiales de regiones CDRs ltimas responsables de la unin con el antgeno. Biblioteca Sinttica: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a secuencias artificialmente construidas mediante ingeniera gentica, de oligonucletidos sintticos de las regiones variables de los anticuerpos que son las que se unen a antgenos.
El procedimiento empleado para la obtencin de bibliotecas de anticuerpos tiene su base en la generacin de mltiples fagos recombinantes, es decir, que contengan una gran diversidad de combinaciones genticas de los diferentes genes de inmunoglobulinas humanas. En concreto, de sus regiones variables como ltimas responsables de la hipervariabilidad en el reconocimiento de eptopos de los antgenos. Mediante la extraccin de estas secuencias genticas de linfocitos B
humanos y generacin de un gran nmero de copias gracias a la tcnica de PCR28, es posible obtener multitud de fagos que constituyen la biblioteca de anticuerpos monoclonales humanos. Estas colecciones, al entrar en contacto con un antgeno de inters, son capaces de identificar y aislar el anticuerpo que se une con mayor afinidad. A partir de l, la tecnologa de Phage-Display permite obtener grandes cantidades del anticuerpo monoclonal deseado.
27 28
Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Md. Cells, 20(1):17-29. PCR (Polymerase Chain Reaction o Reaccin en Cadena de la Polimerasa): sistema de amplificacin gentica que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN incluso a partir de muestras muy reducidas.
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ADN
Etapa 1: extraccin ADN
Clulas humanas Genes regiones variables de anticuerpos VL y VH Fragmento de anticuerpos Etapa 2: amplificacin ADN mediante PCR
Genes de anticuerpos
Etapa 3: insercin en fagos Fago Genes VL y VH amplificados y ensamblados Bibliotecas de anticuerpos
Fig. 12. Generacin de bibliotecas de expresin en fagos mediante la tecnologa de Phage Display. Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technology http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/phage_display.
2.1.3. Tecnologa del Ribosoma Display (Ribosome Display)

Ribosome Display es una tecnologa de produccin de fragmentos de anticuerpos monoclonales. Mediante este procedimiento tambin es posible generar bibliotecas de genes de anticuerpos, al igual que ocurre con la tecnologa Phage-Display. Esta tecnologa est basada en la sntesis de fragmentos de anticuerpos monoclonales in vitro a travs de los componentes celulares esenciales para ello como son los ribosomas29, sin emplear clulas como factoras de produccin de estas glicoprotenas. El primer paso en esta tecnologa consiste en el aislamiento de los genes de los anticuerpos a partir de clulas humanas. Mediante un procedimiento estandarizado de la tcnica de PCR
estos genes se copian, obteniendo con ello una gran cantidad de material gentico de anticuerpos. La transcripcin del ADN as obtenido es el siguiente paso, y las molculas de ARN mensajero (ARNm) obtenidas son incubadas junto con ribosomas aislados30. Gracias a la lectura que realizan los ribosomas del ARNm los fragmentos de anticuerpos son sintetizados, formando un complejo entre el ribosoma, el ARNm y el anticuerpo. Este complejo se estabiliza in vitro, y llegado el momento de seleccionar el anticuerpo deseado, al poner en contacto el complejo con la diana pertinente, se aisla el anticuerpo que la reconoce especficamente. El anticuerpo aislado lleva consigo, adems del ribosoma, el ARNm que lo codifica y a partir de l y mediante la tcnica RT PCR31, es posible obtener su secuencia gnica para sucesivos clonajes.
29 30 31
Ribosoma: orgnulo celular encargado de la produccin o sntesis de protenas. Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com. RT PCR (Reverse Polymerase Chain Reaction o reaccin en cadena de la polimerasa reversa): sistema de amplificacin gentica que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN a partir de ARN mensajero.
23
Etapa 5: RT PCR
Etapa 1: Transcripcin
ARNm ARNm ADN fragmento de anticuerpo
Etapa 2: Traduccin
Antgeno
Etapa 4: Disociacin
Etapa 3: Seleccin
Ribosoma
Fragmento anticuerpo emergente Complejo estabilizado Fig. 13. Generacin de fragmentos de anticuerpos y bibliotecas mediante la tecnologa Ribosome Display. Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technology. http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/ribosome_display.
Mediante este procedimiento es posible generar multitud de complejos ribosoma-ARNm-anticuerpo formando con ello grandes colecciones de anticuerpos diferentes. Estas grandes colecciones forman, al igual que se expone en la tecnologa Phage-Display, bibliotecas de anticuerpos. El empleo de esta tecnologa ofrece la ventaja de que el sistema de produccin de anticuerpos no depende del uso de clulas o fagos que podran limitar el proceso, sujetos a las limitaciones que pudiesen surgir derivadas del empleo de seres vivos. Por esta razn, ofrece un potencial en la produccin de bibliotecas de anticuerpos incluso mayor que Phage-Display. Adems, permite ventajas en la generacin de diversidad y eficiencia en el desarrollo de anticuerpos teraputicos. A travs de estos dos procedimientos se han generado grandes bibliotecas de anticuerpos que contienen ms de cien billones de anticuerpos humanos diferentes. Gracias a ello, se garantiza el aislamiento y la produccin de anticuerpos de sus libreras para casi cualquier molcula diana32.
2.1.4. Nuevas estrategias para la produccin de Anticuerpos Monoclonales

Una nueva aproximacin pionera en fase de investigacin es la alternativa que ofrecen las plantas para la produccin de anticuerpos monoclonales. La produccin de anticuerpos tanto en cultivos de clulas vegetales como en plantas, ofrecera ciertas ventajas como el aumento de productividad y la reduccin de costes. Actualmente existen varios estudios que utilizan diversas especies de plantas como factoras de produccin de anticuerpos. Entre las variedades empleadas se encuentran la planta del maz, el arroz, la planta del tabaco, Arabidopsis thaliana y Lemna minor. A travs de esta novedosa estrategia de produccin se han conseguido producir diferentes protenas teraputicas incluidos anticuerpos33. Existen varios tipos de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos recombinantes producidos en plantas en
32 33
Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com. Fox, L. J. (2006). Turning plant into protein factories. Nat. Biotechnology 24 (10):1191-3.
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diferentes fases de desarrollo, algunos de ellos en ensayo clnico. Las aplicaciones teraputicas hacia las que estn dirigidos incluyen el tratamiento de algunos tipos de cncer, infeccin por herpes, y vacunacin de animales34. Recientes avances en investigacin muestran que la fabricacin de anticuerpos en la pequea planta acutica Lemna minor ofrecera ciertas ventajas de produccin, derivadas del bajo coste que ello supondra, as como una mejora en ciertas propiedades de los anticuerpos35. As mismo, ha sido posible producir en Arabidopsis thaliana anticuerpos frente al virus de la hepatitis A tan efectivos como los obtenidos por otras tcnicas36.
inactivacin o degradacin que experimentan una vez introducidos en el organismo del paciente. La conjugacin de estas molculas con anticuerpos puede paliar estos problemas al dirigirlas especficamente al lugar del organismo deseado, optimizando su efecto y su accin teraputica37. En general, los anticuerpos monoclonales conjugados con otras molculas resultan ms efectivos como agentes teraputicos, teniendo en cuenta que no todos los pacientes responden igual a este tipo de terapia. La Biologa Molecular se encuentra en la base de la generacin de estos productos conjugados38.
2.2. Tecnologas de mejora de las funciones efectoras de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
Un nmero considerable de pptidos y protenas con efectos teraputicos presentan limitaciones en su uso debido a su alta toxicidad cuando se administran por va sistmica, o bien a la
2.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes txicos

Una nueva estrategia para aumentar la eficacia teraputica de los anticuerpos monoclonales, consiste en la unin de estas molculas con agentes txicos, formando las denominadas inmunotoxinas39.
Aplicaciones teraputicas
Linfoma de Hodgkin Linfoma de clulas B no-Hodgkin Leucemia linfoctica crnica Linfoma de clulas T no-Hodgkin Leucemia mielgena aguda Tumor cerebro-espinal metasttico Cncer de pulmn Leucemia linfoblstica aguda Cncer de mama Mesotelioma
Toxina conjugada
Fig. 14. Anticuerpo monoclonal teraputico con toxina conjugada (inmunotoxina) y sus principales aplicaciones teraputicas en estudio. Fuente: elaboracin propia.
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Ruiz Galn, O. et al. (2005). Plantas biofactora. Informe de Vigilancia Tecnolgica. Genoma Espaa. Cox, K. M. et al. (2006). Glycan optimisation of a human monoclonal antibody in the aquatic plant Lemna minor. Nature Biotechnology 24(12):1591-7. Van Droogenbroeck, B. et al. (2007). Aberrant localization and underglycosylation of highly accumulating single-chain FvFc antibodies in transgenic Arabidopsis seeds. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(4):1430-5. Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80. Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas que se unen especficamente a sus clulas diana.
36
37 38
39
25
La conjugacin de determinadas toxinas con anticuerpos disminuye la toxicidad de stas posibilitando su uso como agentes teraputicos ya que de otra manera seran demasiado txicas. La unin entre toxina y anticuerpo se realiza qumicamente o a nivel gentico en el caso de anticuerpos recombinantes, conservando su actividad biolgica. La separacin de ambos generalmente ocurre en los lisosomas40 de las clulas diana reconocidas por el anticuerpo de tal manera que la unin qumica mencionada solo se rompe en el entorno compartimentado celular cido que proporcionan los lisosomas. El mecanismo de accin de las inmunotoxinas es debido a la localizacin que realiza el anticuerpo de su clula diana especfica, su internalizacin y la posterior destruccin celular por accin de la toxina. En los tumores hematolgicos es donde se ha observado un mayor efecto teraputico para estas molculas.
Varias toxinas derivadas de plantas y bacterias unidas a anticuerpos mediante tcnicas de ingeniera gentica, estn actualmente en fases de desarrollo clnico para el tratamiento de algunos tipos de tumores. Entre las toxinas vegetales bajo estudio, se encuentra la ricina que se obtiene de las semillas del ricino (Ricinus communis). Esta toxina una vez dentro de las clulas, interfiere en el proceso de sntesis de protenas, provocando la muerte celular. Otras toxinas de origen vegetal en estudio son la saporina, derivada de la Saponaria officinalis y la toxina extrada de plantas del gnero Phytolacca. Por otro lado, la toxina diftrica producida por el microorganismo Corynebacterium diphtheriae, y la exotoxina aislada de bacterias del gnero Pseudomonas, estn siendo estudiadas actualmente para el tratamiento de determinados tipos de linfomas. Su mecanismo de accin es diferente al de las toxinas vegetales pero tambin interfieren en la sntesis de protenas. Actualmente la exotoxina de Pseudomonas unida a un scFv (fragmento de anticuerpo monoclonal) especfico de algunos tipos de leucemia, se encuentra en fase de estudio preclnico.
40
Lisosoma: orgnulo de las clulas donde se realiza la digestin de biomolculas.
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TOXINAS CONJUGADAS CON ANTICUERPOS EN DESARROLLO

Toxina Anticuerpo Mab Diana CD25 Terapia Linfoma de Hodgkin Linfoma de clulas B no-Hodgkin Leucemia linfoctica crnica Linfoma de clulas B no-Hodgkin Linfoma de clulas T no-Hodgkin Linfoma de Hodgkin Leucemia mielgena aguda Tumor cerebro-espinal metasttico Cncer de pulmn Linfoma de clulas B no-Hodgkin Oncologa Linfoma no-Hodgkin Leucemia linfoctica crnica Oncologa Cncer de mama Mesotelioma41 Leucemias Linfoma no-Hodgkin Oncologa
Mab
CD22
Mab Mab Ricina Mab Mab Mab Mab Fab Mab
CD19 CD7 CD30 CD33 TFR CD56 CD22 Ley
CD22 Ley dsFv Exotoxina de Pseudomonas erbB2 mesotelina
CD25 scFv Ley Toxina de plantas Phytolacca Saporina
Mab
CD19
Leucemia linfoblstica aguda
Mab
CD30
Linfoma de Hodgkin
Tabla 2. Principales toxinas conjugadas con anticuerpos en desarrollo como terapia anticancergena. Fuente: adaptado de Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51. Mab: anticuerpo monoclonal teraputico; dsFv: fragmento de anticuerpo Fv (disulfide-stabilized Fv antibody fragment); scFv: fragmento de anticuerpo Fv (Single-chain variable fragment).
41
Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimiento del pulmn y de la cavidad torcica) o del peritoneo (revestimiento del abdomen), cuya causa es casi siempre la exposicin constante a los asbestos (Fuente: Enciclopedia Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000115.htm).
27
Los estudios preclnicos de toxicidad para las inmunotoxinas conllevan el ensayo previo in vitro en cultivos celulares, despus en modelos murinos in vivo, y finalmente en modelos de primates antes de la administracin a pacientes. Las limitaciones de esta nueva estrategia teraputica son diversas. Entre ellas cabe destacar el elevado coste de produccin de las inmunotoxinas dada su sofisticada composicin, y la respuesta inmune que se puede desencadenar en el organismo hacia las toxinas. Los ensayos de toxicidad realizados en modelos animales suponen un alto coste y a menudo no pueden ser predictivos para los seres humanos42. No obstante las inmunotoxinas han logrado resultados prometedores en estudios realizados en laboratorio43.
2.2.2. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y enzimas

Esta estrategia denominada ADEPT (AntibodyDirected Enzyme Prodrug Therapy) se basa en el uso de anticuerpos monoclonales conjugados con enzimas activadoras de determinadas toxinas o frmacos. El rea teraputica donde se han realizado ensayos preclnicos es la oncologa. A travs de esta aproximacin, los anticuerpos con especificidad para reconocer clulas tumorales, se unen a ellas. La activacin de una toxina o frmaco que se ha administrado posteriormente en forma de pre-toxina o frmaco inactivo, solamente es posible en las clulas cancerosas donde previamente se ha unido el anticuerpo-enzima44.
Frmaco inactivo
Frmaco activo
Enzima
Anticuerpo conjugado con enzima Fig. 15. Anticuerpo monoclonal teraputico enzima conjugada. Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80.
Mediante esta estrategia se reduce el riesgo de toxicidad sistmica. Algunas enzimas con el correspondiente profrmaco quimioteraputico que activan, en fase de desarrollo, se muestran en la siguiente tabla.
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Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8 (3):E532-51. Fundacin COTEC para la innovacin tecnolgica. (2006). Biotecnologa en la medicina del futuro. Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
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ENZIMAS Y PRO-FRMACOS EMPLEADOS EN LA ESTRATEGIA ADEPT

Enzima Etoposide Fosfatasa alcalina Doxorubicina Carboxipeptidasa G2 Mostazas nitrogenadas Doxorubicina Beta-lactamasa Paclitaxel Mitomicina
Tabla 3. Enzimas y pro-frmacos en estudio de la estrategia ADEPT. Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. Dec; 5 (6): 368-80.
Pro-toxina conjugada
2.2.3. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y radioistopos

Otra nueva estrategia teraputica consiste en la conjugacin de anticuerpos monoclonales con istopos radiactivos o radioistopos. La aplicacin ms clara para este tipo de conjugados es el tratamiento del cncer: mediante el reconocimiento que realiza el anticuerpo especfico sobre las clulas tumorales en cuestin,
se intenta hacer llegar de forma selectiva la dosis de radiacin teraputica adecuada para su destruccin. Los istopos ms utilizados son el Itrio 90 y el Yodo 13145. Teniendo en cuenta el mbito de aplicacin de este tipo de conjugados el objetivo es su localizacin en las clulas tumorales para su destruccin reduciendo el tiempo de circulacin y la eventual toxicidad sobre las clulas sanas del organismo.
Aplicaciones teraputicas Radioistopo conjugado
Leucemia mielgena aguda Linfoma de clulas B no-Hodgkin Tumores que sobreexpresan CD20 Otros linfomas
Fig. 16. Anticuerpo monoclonal teraputico con istopo radiactivo conjugado y sus principales aplicaciones teraputicas en estudio. Fuente: elaboracin propia.
Los radioistopos conjugados con anticuerpos monoclonales teraputicos que actualmente se comercializan, son el Yodo 131 y el Itrio 90. Adems de estos, existen otros elementos
radiactivos conjugados con anticuerpos en fase de estudio, como tratamiento para diversos tipos de tumores. Algunos de ellos se recogen en la siguiente tabla.
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Fundacin COTEC para la innovacin tecnolgica. (2006). Biotecnologa en la medicina del futuro.
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RADIOISTOPOS EN ESTUDIO CONJUGADOS CON ANTICUERPOS

Radioistopo Yodo 131 Itrio 90 Lutecio 177 Renio 188 Cobre 67 Astato 211 Bismuto 213 Yodo 125 Indio 111 Beta Beta Beta Beta Beta Alfa Alfa Auger Auger Radiacin
Tabla 4. Radioistopos en estudio, conjugados con anticuerpos. Fuente: adaptado de Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J Clin. 56(4):226-43.
Para lograr la mayor eficiencia teraputica posible en los trminos comentados, son los fragmentos de anticuerpos tales como los scFv o los Fab quienes muestran menor tiempo de permanencia en sangre y por tanto los que evitan la continua exposicin al radioistopo por parte del resto de los rganos del cuerpo. Por esta misma razn, se eliminan antes a travs del rin y la actividad teraputica en este sentido, es menor que la que muestran los anticuerpos completos46.
2.2.4. Anticuerpos biespecficos

Los anticuerpos biespecficos son inmunoglobulinas construidas artificialmente mediante tcnicas de ingeniera gentica, en las cuales los dos sitios de unin a antgeno poseen especificidades diferentes. De esta manera, una parte del anticuerpo es capaz de reconocer un tipo de molcula o clula diferente de la otra. Se han diseado anticuerpos biespecficos destinados a dirigir toxinas, radionclidos, enzimas, antgenos, citoquinas y drogas citotxicas hacia las clulas tumorales.
Antgeno A Lugar de unin al antgeno A
Antgeno B
Lugar de unin al antgeno B
Fig. 17. Anticuerpo monoclonal teraputico biespecfico. Fuente: elaboracin propia.
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Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
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Este tipo de anticuerpos son prometedores en el campo de la oncologa en combinacin con la administracin de radioistopos. El anticuerpo biespecfico reconoce por una parte a las clulas
del tumor, y por otra, al istopo radiactivo que es suministrado con posterioridad al anticuerpo. Ensayos preclnicos muestran esta estrategia con un alto rendimiento47.
Anticuerpo biespecfico
Radioistopo
Clula tumoral
1 fase teraputica con anticuerpo biespecfico
2 fase teraputica con radioistopo
Fig. 18. Mecanismo de accin de un anticuerpo biespecfico en terapia contra el cncer. Fuente: adaptado de Sharkey, R.M. and Goldenberg, D.M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
2.2.5. Inmunocitoquinas
Las citoquinas son pptidos de diferentes tamaos y pesos moleculares que sintetizan las clulas del sistema inmune con la finalidad de regular la respuesta inmunolgica. La produccin de estas molculas por parte de las clulas provoca el reclutamiento y activacin de linfocitos y macrfagos, activando el sistema inmune y sus clulas efectoras. Debido a esto, existe un gran inters en el empleo de estas citoquinas conjugadas con anticuerpos (inmunocitoquinas) como agentes teraputicos para el tratamiento de tumores. Algunas de estas molculas como el factor TNF-alfa, el interfern INF-gamma, el factor GM-GSF o la interleuquina 2 (IL-2) estn siendo estudiadas. De todas ellas la IL-2 conjugada con anticuerpo es una de las ms investigadas. La IL-2 estimula la activacin y reclutamiento de linfocitos T, clulas NK y macrfagos hacia las clulas tumorales. En modelos animales evita el desarrollo de cncer de pulmn e hgado entre otros. La forma humanizada de este anticuerpo conjugado con IL-2 se encuentra actualmente en desarrollo clnico para el tratamiento del melanoma. Tambin son bien conocidas las propiedades antitumorales del factor TNF-alfa, pero no se puede administrar por va sistmica dada su alta toxicidad.
El desarrollo de un anticuerpo conjugado con esta citoquina ha mostrado ndices teraputicos impensables con el factor sin conjugar48.
2.3. Tecnologas de mejora de la afinidad de los Anticuerpos Monoclonales

Una segunda estrategia de mejora de los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos, consiste en la bsqueda de anticuerpos con mayor afinidad por su diana. La principal ventaja de esta estrategia sera la reduccin de la dosis de anticuerpo a administrar, con lo que disminuira la toxicidad de las molculas conjugadas a ellos, as como los costes de produccin de los anticuerpos. Para lograr anticuerpos con una mayor afinidad, una de las estrategias que actualmente se estudia consiste en la produccin de fragmentos de anticuerpos mediante bibliotecas sintticas. La generacin de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos a partir de secuencias CDR construidas artificialmente, es una aproximacin prometedora en cuanto a la creacin de grandes colecciones de anticuerpos de alta afinidad.
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Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5(6):368-80.
48
31
Por otro lado, los anticuerpos ejercen su funcin en la respuesta inmune no solo a travs del reconocimiento de dianas especficas, sino tambin mediante el reclutamiento de otros elementos del sistema inmune. Una estrategia para la mejora en el reclutamiento de otras clulas se denomina glicoingeniera. La glicoingeniera consiste en modificar los residuos de oligosacridos que poseen
los anticuerpos (estructuralmente glicoprotenas) con el fin de mejorar su interaccin con las clulas efectoras del sistema inmune. Esta estrategia se encuentra actualmente en estudio, aportando datos prometedores sobre la correlacin existente entre la modificacin de oligosacridos en las inmunoglobulinas y la activacin de la respuesta inmunitaria49.
Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos teraputicos
Glicoingeniera: Modificacin de los oligosacridos que poseen los anticuerpos. Activacin de la respuesta inmunitaria.
Bibliotecas sintticas: Secuencias CDR construidas artificialmente. Seleccin de fragmentos de anticuerpos de mayor afinidad.
Fig. 19. Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos teraputicos. Fuente: elaboracin propia.
2.4. Tecnologas de mejora de la eficacia teraputica de los Anticuerpos Monoclonales

La mejora de la eficacia de los anticuerpos monoclonales es un aspecto muy importante a considerar ya que implica un incremento en la
funcin teraputica que estas molculas ofrecen. Algunas de las estrategias que se estudian actualmente incluyen la bsqueda de nuevas dianas teraputicas, humanizacin de anticuerpos, PEGilacin de fragmentos, creacin de nuevos conjugados y nanobodies. Como alternativa a los anticuerpos monoclonales se han propuesto unas nuevas molculas sintticas denominadas avmeros.
Avmeros PEGilacin de fragmentos de anticuerpos
Bsqueda de nuevas dianas teraputicas Principales estrategias de mejora en la eficacia de los anticuerpos teraputicos
Nuevos conjugados Humanizacin de anticuerpos Nanobodies Fig. 20. Principales estrategias de mejora en la eficacia de los anticuerpos teraputicos. Fuente: elaboracin propia.
49
Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1): 17-29.
32
Bsqueda de nuevas dianas teraputicas: los anticuerpos monoclonales ejercen su accin mediante el reconocimiento de dianas especficas. De este modo la identificacin de dianas exclusivas de un determinado tipo celular permitira dirigir la actividad teraputica de un anticuerpo monoclonal nicamente al lugar adecuado del organismo. En el caso del cncer, se han dedicado grandes esfuerzos a la identificacin de dianas exclusivas de clulas neoplsicas. Esta bsqueda ha dado ya sus frutos existiendo en la actualidad algunos anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados que se dirigen a dianas caractersticas de clulas tumorales (ver apartado 3.3). Otras nuevas dianas caractersticas de clulas tumorales se encuentran en fase de desarrollo como por ejemplo el antgeno CD2250, entre otros, as como los antgenos CD40, CD33, CD30 y CD70, de expresin limitada en clulas normales51. Un gran nmero de anticuerpos monoclonales teraputicos generados por las principales empresas del sector se hallan en diferentes fases de desarrollo (ver Anexo IV). Humanizacin de los anticuerpos: desde que se aprobara en 1986 el primer anticuerpo monoclonal teraputico murino, los avances en la ingeniera de anticuerpos han permitido la generacin de anticuerpos con un componente murino cada vez menor hasta alcanzar finalmente la produccin de anticuerpos totalmente humanos. La humanizacin de los anticuerpos reduce su inmunogenicidad, es decir, la respuesta inmune del organismo frente a los anticuerpos teraputicos. La tendencia actual es hacia la produccin de anticuerpos humanos, tanto completos como fragmentos recombinantes obtenidos a partir de grandes bibliotecas de anticuerpos 52. De hecho, los ltimos anticuerpos monoclonales aprobados para uso clnico son ya todos humanizados.
PEGilacin de fragmentos de anticuerpos: los fragmentos de anticuerpos poseen una mayor capacidad de penetracin en los tejidos y tumores comparados con anticuerpos completos. Adems, las nuevas tecnologas permiten su generacin de forma rpida, lo que aumenta su productividad y baja el coste. Sin embargo, su eliminacin de la circulacin a travs de los riones, es mayor que los anticuerpos completos que poseen una vida media mayor 53. Con el fin de paliar esta desventaja se encuentra en fase de desarrollo la estrategia de PEGilacin de fragmentos de anticuerpos que consiste en unirlos a una molcula de Poli-Etilen-Glicol (PEG). Los fragmentos de anticuerpo PEGilados aumentan su tamao y por tanto aumenta su vida media 54, lo que potencia su efectividad teraputica. Al mismo tiempo poseen mayor solubilidad y disminuye su inmunogenicidad 55. Nuevos conjugados: otras estrategias en desarrollo que intentan mejorar la efectividad de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpos teraputicos consisten en conjugarlos con frmacos, toxinas, enzimas o istopos radiactivos con el fin de dirigir estas molculas teraputicas exclusivamente al tipo celular deseado. Algunos de los compuestos citotxicos que se estn desarrollando con este fin son la Auristatina56 y la CalichDMh57. Avmeros: propuestos como alternativa a los anticuerpos monoclonales, los avmeros (Avidity Multimers) son molculas sintticas compuestas por una serie de regiones proteicas denominadas Dominios A capaces de reconocer y unirse a multitud de dianas incluyendo pequeas molculas, protenas y virus58. Esta estructura les permite unirse a diferentes dianas simultneamente, lo que proporciona ventajas
50
CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkins lymphoma. UCB: http://www.ucb-group.com/resear_and_development/oncology/CMC544/index.asp. Product candidates. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/index.htm. Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62. Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal 19:331-341. Antibody fragments and PEGylation technologies. UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/DiscoveryTech/NBETech/fab-peg_pegylation/. Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29. SGN-75. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/sgn75.htm. CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkins lymphoma. UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/oncology/CMC544/index.asp. Silverman, J. et al. (2005). Multivalent avimer proteins evolved by exon shuffling of a family of human receptor domains. Nature Biotechnology 23 (12):1556-1561.
51 52
53
54
55 56 57
58
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como agentes teraputicos. Adems, han demostrado tener una gran afinidad de unin a sus dianas, baja inmunogenicidad, alta resistencia a elevadas temperaturas y pueden ser producidas eficientemente en bacterias (disminuyendo costes de produccin). Sin embargo, poseen una vida media corta cuando son introducidas en el organismo. Esta caracterstica puede ser de gran utilidad para determinadas aplicaciones, pero para
su uso como agentes teraputicos supone un inconveniente que se solventa al unirse a fragmentos de anticuerpos y aumentar as su vida media. En la actualidad existe en desarrollo un avmero frente a la interleucina-6 (IL-6) conjugado con un fragmento de anticuerpo, que ha demostrado un potente efecto antiinflamatorio con apenas inmunogenicidad59.
Avmero Regin Fab de anticuerpo
B Ligando 1 Ligando 2 Ligando 3
C Ligando
Fig. 21. Estructura y funcin de un avmero. A. Estructura modular de un avmero unido a un fragmento de anticuerpo. B. Reconocimiento y unin a tres ligandos o dianas diferentes. C. Reconocimiento y unin a tres dianas pertenecientes a un mismo ligando. Fuente: elaboracin propia.
Nanobodies: los nanobodies constituyen otra novedosa alternativa teraputica relacionada con los anticuerpos monoclonales. Los nanobodies estn formados nicamente por la regin de unin al antgeno de la cadena pesada (fragmento VH) de las inmunoglobulinas y se producen, principalmente, tras la inmunizacin de animales de la familia de los camlidos, concretamente las llamas. Entre las grandes ventajas con las que cuentan los nanobodies se encuentran la reduccin de costes de produccin con respecto a los anticuerpos completos, la estabilidad y la reduccin de inmunogenicidad.
En la actualidad se investiga su posibilidad teraputica en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes60. Tambin en el tratamiento del cncer conjugados con enzimas como la betalactamasa de la bacteria Enterobacter cloacae con el fin de conseguir activar diversos frmacos61. Para finalizar, en la siguiente tabla se recogen todas las tecnologas de mejora de los anticuerpos monoclonales expuestas anteriormente en el presente Informe.
59 60 61
Jeong, K. J. et al. (2005). Avimers hold their own. Nature Biotechnology 23 (12):1493-1494. Wolfson, W. (2006). Ablynx Makes Nanobodies from Llama Bodies. Chemistry & Biology 13:123-1244. Cortez-Retamozo, V. et al. (2004). Efficient Cancer Therpy with a Nanobody-Based Conjugate. Cancer Research 64:2853-2857.
34
ESTRATEGIAS PARA POTENCIAR EL EFECTO TERAPUTICO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

Estrategia Tecnolgica Mejoras potenciales Adquisicin de nuevas funciones efectoras Conjugacin de Mabs Disminucin de dosis de otros frmacos Mejora en la penetracin en tejidos Fragmentos de anticuerpos Disminucin costes de produccin Generacin de bibliotecas Glicoingeniera Bsqueda de nuevas dianas Produccin anticuerpos de mayor afinidad Aumento efectividad teraputica Aumento efectividad teraputica Disminucin inmunogenicidad PEGilacin Aumento afinidad de unin a dianas Aumento vida media Disminucin inmunogenicidad Avmeros Disminucin costes de produccin Aumento afinidad de unin a dianas Humanizacin Disminucin inmunogenicidad Disminucin costes de produccin Nanobodies Aumento de la estabilidad Disminucin inmunogenicidad
Tabla 5. Estrategias de mejora de la actividad teraputica de los anticuerpos monoclonales. Fuente: elaboracin propia.
35
3. Aplicaciones teraputicas de los Anticuerpos Monoclonales

En los aos ochenta se gener una importante batera de anticuerpos monoclonales con potencial teraputico que fueron llevados a ensayos clnicos a lo largo de la dcada de los noventa y principios del nuevo milenio. Como resultado, hoy en da existen 20 anticuerpos monoclonales teraputicos aprobados por las Agencias Reguladoras (FDA y EMEA62) y existen 394 en desarrollo preclnico y clnico63. El efecto teraputico de los anticuerpos monoclonales se debe, por un lado, a sus propiedades naturales como elementos efectores de la respuesta inmune, que incluyen la activacin de clulas y por otro lado, pueden tener efectos derivados de la naturaleza de la diana. En este segundo caso, pueden desarrollar su actividad teraputica bloqueando la actividad de molculas. El bloqueo de la actividad de citoquinas o factores de crecimiento es llevado a cabo mediante la unin especfica de los anticuerpos a dichos factores o a sus receptores en la superficie de las clulas. Adems, los anticuerpos pueden emplearse como transportadores de frmacos, toxinas, enzimas o bien tomos radiactivos con el fin de dirigir estas molculas teraputicas exclusivamente al tipo celular deseado disminuyendo as el riesgo de toxicidad sistmica64. Los anticuerpos monoclonales aprobados hasta la fecha tienen aplicaciones teraputicas en reas tan diversas como el cncer, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas y el tratamiento del rechazo en los transplantes. De todas ellas el cncer es la enfermedad para la que se encuentran disponibles comercialmente un mayor nmero de anticuerpos monoclonales teraputicos.
3.1. Enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes son consecuencia de una respuesta incorrecta del sistema inmune hacia los propios tejidos. Existen diferentes patologas con carcter autoinmune susceptibles de tratamiento con anticuerpos monoclonales como la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y esclerosis mltiple.
3.1.1. Artritis Reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune, crnica, que ocasiona inflamacin de las articulaciones y tejidos circundantes, aunque tambin puede afectar a otros rganos65. El origen de esta enfermedad no est claro. La incidencia de la artritis reumatoide por sexos vara desde 4,13 de cada 100.000 hombres adultos a entre 13 y 16 de cada 100.000 mujeres adultas66. Su tratamiento actual combina fisioterapia, frmacos antiinflamatorios y antirreumticos. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) acta como mediador de la inflamacin en las articulaciones de los enfermos de artritis reumatoide y de otras patologas autoinmunes67. Dos de los anticuerpos monoclonales comercializados en la actualidad para el tratamiento de esta enfermedad (Humira68 y Remicade69), actan precisamente inhibiendo el efecto proinflamatorio de TNF-alfa. Otro anticuerpo monoclonal utilizado en artritis reumatoide (Rituxan70 comercializado en Europa con el nombre de Mabthera) reconoce el antgeno CD20 de linfocitos B.
62 63 64
EMEA (Agencia Europea del Medicamento): http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es.htm. Pharmaprojects: http://www.pjbpubs.com/pharmaprojects/index.htm. Brekke O. H. and Sandie I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-firs century. Nature 2:52-61. Artritis reumatoidea. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000431.htm. Afecciones musculoesquelticas. Salud pblica de Europa: http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/musculo_es.htm. Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2: 52-62. Humira: http://www.humira.es/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es. Reimcade: http://www.remicade.com; Schering-Plough: www.sch-plough.com; Centocor, Inc.: http://www.centocor.com. Rituxan: http://www.rituxan.com/; Roche Farma, S.A.: www.roche.es; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Genentech, Inc.: http://www.gene.com.
65 66
67
68 69 70
36
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDE

Ao Nombre Rituxan/ Mabthera (Rituximab) Diana Antgeno CD20 de linfocitos B Tratamiento Linfomas no-Hodgkins y artritis reumatoide Origen
1997
1998
Remicade (Infliximab)
TNF-alfa
Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerativa y artritis psorisica Artritis reumatoide, psorisica, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn
2002
Humira (Adalimumab)
TNF-alfa
Tabla 6. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de artritis reumatoide. Fuente: elaboracin propia. Q: quimrico; H: humano.
Actualmente se est investigando el efecto teraputico de anticuerpos monoclonales dirigidos frente a otras molculas implicadas en la modulacin de la respuesta autoinmune, como CD20, CD3 y las citoquinas IL-12, IL-1, IL-15 e IL-23, entre otras (ver Anexo IV). Adems, se encuentran en desarrollo otros anticuerpos y fragmentos de anticuerpos conjugados con PEG (Poli-Etilen-Glicol).
genticos que desencadenan el proceso71. Se desarrolla conjuntamente con la artritis reumatoide en uno de cada veinte pacientes72. El tratamiento est enfocado a tratar los sntomas asociados, mediante la administracin de medicamentos antiinflamatorios, antirreumticos, e inhibidores del factor TNF-alfa, implicado en esta y otras enfermedades autoinmunes, responsable de la inflamacin. Al igual que en la artritis reumatoide, en su tratamiento se emplean los anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa Remicade y Humira. Otro anticuerpo utilizado en psoriasis (Raptiva73) reconoce la molcula CD11a en linfocitos T inhibiendo su activacin. Entre las nuevas dianas actualmente en desarrollo, se encuentran la citoquinas IL-15, IL-12 y TNF-alfa (ver Anexo IV).
3.1.2. Artritis Psorisica

La artritis psorisica es una patologa autoinmune que se desarrolla con inflamacin en las articulaciones y tejidos circundantes asociada a una afeccin cutnea crnica que produce manchas rojas en la piel. La causa por la cual se produce esta enfermedad es desconocida pero existen hiptesis que apuntan a factores
71 72
Artritis psorisica. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000413.htm. Artritis psorisica. ShandsHealthCare enciclopedia de salud ilustrada: http://www.shands.org/health/spanish/000413.htm. Raptiva: http://www.raptiva.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com; Serono Espaa S.A.: www.serono.com.
73
37
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE PSORIASIS

Ao Nombre Diana Tratamiento Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerativa y artritis psorisica Artritis reumatoide, psorisica, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn Psoriasis Origen
1998
TNF-alfa
2002
Humira (Adalimumab) Raptiva (Efalizumab)
TNF-alfa
2003
Cadena CD11a de linfocitos T
Tabla 7. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de psoriasis. Fuente: elaboracin propia. Q: quimrico; H: humano; h: humanizado.
3.1.3. Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune, que implica una inflamacin crnica del tracto gastrointestinal. Se desconoce la causa por la cual se produce esta patologa y su tratamiento est destinado a controlar los sntomas asociados y a mejorar la calidad de vida de las personas que la padecen, mediante la administracin de frmacos
antiinflamatorios, corticosteroides, inmunomoduladores y antibiticos74. La enfermedad de Crohn tiene una incidencia anual en Espaa, comprendida entre 5-10 casos nuevos/100.000 habitantes/ao75. Los anteriormente mencionados anticuerpos monoclonales anti TNF-alfa (Humira y Remicade) se emplean tambin en el tratamiento de esta patologa.
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE CROHN

Ao Nombre Diana Tratamiento Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerosa y artritis psorisica Artritis reumatoide, psorisica y espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn Origen
1998
TNF-alfa
2002
Humira (Adalimumab)
TNF-alfa
2006
Tysabri (Natalizumab)
Subunidad alfa4 de la integrina alfa4-beta1 y alfa4-beta7 de superficie de leucocitos excepto neutrfilos
Enfermedad de Crohn y esclerosis mltiple
Tabla 8. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Fuente: elaboracin propia. Q: quimrico; H: humano; h: humanizado.
74 75
Enfermedad de Crohn. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000249.htm. La enfermedad de Crohn limita la capacidad laboral del paciente (2005). Web salud El Pais: http://www.websalud.com/articulo.html?xref=20060621salwsdsal_5&type=Tes&anchor=wsdsaldig.
38
Algunas nuevas dianas sobre las que actan los anticuerpos en desarrollo para esta enfermedad son CD20, CD3, CD19 y CD22 (ver Anexo IV). As mismo se encuentran en desarrollo fragmentos de anticuerpos conjugados con PEG, al igual que ocurre con otras enfermedades autoinmunes mencionadas.
en nuestro pas es de aproximadamente 2.0/100.000/ao76. En la actualidad no se conoce un tratamiento efectivo para la esclerosis mltiple ya que las estrategias empleadas actualmente van dirigidas a controlar los sntomas para lograr mantener la mejor calidad de vida posible de las personas que sufren esta enfermedad77. Se administran, por tanto, frmacos antiinflamatorios e inmunodepresores. El tratamiento de la esclerosis mltiple con anticuerpos monoclonales es novedoso ya que el Natalizumab comercializado con el nombre de Tysabri78 es uno de los ltimos anticuerpos monoclonales teraputicos aprobados en uso por la FDA. Reconoce una subunidad de una molcula de la membrana de los leucocitos de la sangre denominada integrina, inhibiendo su migracin travs del endotelio en el proceso inflamatorio.
3.1.4. Esclerosis mltiple

La esclerosis mltiple es una enfermedad autoinmune progresiva, que afecta al sistema nervioso central, es decir, al cerebro y a la mdula espinal y donde la transmisin del impulso nervioso se ve alterada. La razn por la que el propio Sistema Inmune del organismo lo ataca es desconocida. Las hiptesis actuales apuntan a razones de tipo ambiental, gentico o incluso vricas. La incidencia de esta enfermedad
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MLTIPLE

Ao Nombre Diana Subunidad alfa4 de la integrina alfa4-beta1 y alfa4-beta7 de superficie de leucocitos excepto neutrfilos Tratamiento Origen
2006
Tysabri (Natalizumab)
Enfermedad de Crohn y esclerosis mltiple
Tabla 9. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de la esclerosis mltiple. Fuente: elaboracin propia. h: humanizado.
76 77 78
Fundacin esclerosis mltiple: http://www.fem.es/htm/com/index.php. Esclerosis multiple. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000737.htm. Tysabri: http://www.tysabri.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Elan Corporation: http://www.elan.com.
39
3.2. Enfermedades pulmonares

Los anticuerpos monoclonales tambin se usan en el tratamiento del asma alrgica persistente y en la profilaxis de la enfermedad infecciosa causada por un tipo de virus denominado virus respiratorio sincitial (SRV) en nios. El asma alrgica es una enfermedad inflamatoria de las vas areas desencadenada por una excesiva produccin de inmunoglobulinas IgE por parte del sistema inmune. La principal causa parece ser una predisposicin gentica a producir grandes cantidades de IgE en respuesta a ciertas sustancias o alrgenos. El tratamiento de esta patologa consiste en la vacunacin, no siempre efectiva, y la administracin de frmacos antiinflamatorios y antihistamnicos. Existe en el mercado un anticuerpo monoclonal comercializado con el nombre de Xolair79 (omalizumab) para el tratamiento del asma alrgica persistente de moderada a severa. Este
anticuerpo reconoce IgE, disminuyendo sus niveles en la circulacin y bloqueando su unin a sus receptores80. Las citoquinas IL-13, IL-4, IL-5 y TNF-alfa81 desempean un papel muy importante en los procesos asmticos, por lo que se encuentran en fase de desarrollo anticuerpos humanos teraputicos que reconocen estas dianas (ver Anexo IV). La infeccin por el virus respiratorio sincitial (SRV) es una patologa muy comn entre bebs y nios pequeos. Ocasiona graves infecciones respiratorias, afectando cada ao a unos 125.000 bebs que resultan hospitalizados por esta causa. Los procesos infecciosos leves se resuelven sin tratamiento mientras que los episodios ms graves requieren la administracin de oxgeno, broncodilatadores e incluso algunos frmacos antivirales82. El anticuerpo palivizumab (Synagis83) se comercializa con la finalidad de prevenir la infeccin por el virus SRV en nios y bebs de grupos de riesgo.
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PULMONARES

Ao Nombre Diana Antgeno A de la proteina F del virus sincitial respiratorio (SRV) Inmunoglobulinas IgE Tratamiento Origen
1998
Synagis (Palivizumab)
Profilaxis en nios de infecciones respiratorias por SRV
2003
Xolair (Omalizumab)
Asma alrgica persistente
Tabla 10. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Fuente: elaboracin propia. h: humanizado.
79 80
Xolair: http://www.xolair.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com; Novartis Farmacutica S.A: www.novartis.es. Medicamentos para el asma y las alergias. (2006). American Academy of Allergy, Asthma and Immunology: http://www.aaaai.org/espanol/tips/medicamentos_para_el_asma_y_las_alergias.stm. Walsh, G. M. (2006). Targeting airway inflammation: novel therapies for the treatment of asthma. Curr. Med. Chem. 13(25):3105-11. Virus sincitial respiratorio. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001564.htm. Synagis: http://www.synagis.com/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es; MedImmune, Inc.: http://www.medimmune.com.
81
82 83
40
Actualmente se encuentran en desarrollo anticuerpos monoclonales para el tratamiento de infecciones por otros tipos de virus como el virus de la hepatitis B84, as como para el tratamiento y prevencin del ntrax, infeccin respiratoria por el metapneumovirus, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana adquirida (VIH) y virus del papiloma humano (ver Anexo IV).
3.3. Cncer
Cncer es un trmino general que engloba a ms de cien procesos patolgicos que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Por diversas y an no bien conocidas causas genticas y ambientales, algunas clulas del organismo proliferan de manera anormal y descontrolada formando un tumor. Estas clulas poseen, entre otras caractersticas, el poder de invadir y migrar a otros lugares del cuerpo (metstasis). El cncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. De los 58 millones de muertes que se registraron en el mundo en 2005, 7,6 millones (13%) se debieron al cncer. Los que
ms contribuyen a la mortalidad son los cnceres de pulmn (1,3 millones de muertes anuales), estmago (casi 1 milln de muertes anuales), hgado (662.000 muertes anuales), colon (655.000 muertes anuales), y mama (502.000 muertes anuales). Ms del 70% de las muertes por cncer registradas en 2005 se produjeron en pases de bajos y medianos ingresos. Se prev que el nmero mundial de muertes por cncer siga aumentando en todo el mundo y alcance los 9 millones en 2015 y los 11,4 millones en 203085. El tratamiento actual contra el cncer consiste en la administracin de determinados frmacos como agentes quimioteraputicos y la administracin de dosis controladas de radioterapia. Los anticuerpos monoclonales se usan actualmente combinados con quimioterapia y radioterapia para aumentar su efecto antitumoral86. La terapia contra el cncer es la aplicacin teraputica donde existe mayor nmero de anticuerpos monoclonales comercializados actualmente. Esto se debe a que se han identificado numerosos antgenos que se sobreexpresan en las clulas tumorales87.
Dianas que se sobreexpresan en algunos tipos de tumores88 Antgeno carcinoembrionario (CEA) en cncer colorrectal. MUC1 en cncer de pulmn y mama. Receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) en cncer de pulmn y mama. HER2/neu en cncer de pulmn y mama. Antgeno CD20 de linfocitos B en linfoma no Hodgkins.
Enfermedades malignas de origen hematolgico y tumores slidos como los de colon y mama, son los tipos de cncer para los cuales existe una terapia disponible con anticuerpos monoclonales. La estrategia de conjugacin de anticuerpos monoclonales teraputicos con istopos radiactivos o frmacos antitumorales es
relativamente novedosa. Existen aprobados dos anticuerpos anti-CD20 conjugados con radioistopos (Itrio 90 y Yodo 131) denominados Bexxar89 y Zevalin90. Otro de ellos, Mylotarg91, es un anticuerpo monoclonal conjugado con un agente quimioteraputico (ozogamicina).
84
Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62. Cncer. (2006). Organizacin Mundial de la Salud (OMS): http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/index.html. Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. Wu, A. M. and Senter, P. D. (2005). Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nature Biotechnology 23 (9):1137-1146. Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62. Bexxar: http://www.bexxar.com/; Glaxosmithkline S.A.: www.gsk.com. Zevalin: http://www.zevalin.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Schering AG: www.schering.es. Mylotarg: UCB Pharma S.A.: www.ucb-pharma.com; Wyeth-Farma S.A.: www.wyeth.es.
85 86
87
88
89 90 91
41
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ALGUNOS TIPOS DE CNCER

Ao Nombre Rituxan/ Mabthera (Rituximab) Herceptin (Trastuzumab) Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin) Campath (Alemtuzumab) Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Bexxar (TositumomabI131) Avastin (Bevacizumab) Erbitux (Cetuximab) VectibixTM (Panitumumab) Diana Tratamiento Linfomas no-Hodgkins y artritis reumatoide Origen
1997
Antgeno CD20
1998
Protena HER-2
Cncer de mama metasttico
2000
Antgeno CD33
Leucemia mielode aguda
2001
Antgeno CD52
Leucemia linfoctica crnica de clulas B Linfoma de clulas B no-Hodgkin
2002
Antgeno CD20
2003
Antgeno CD20
Tumores que expresan CD20 y linfomas no-Hodgkin Cncer metasttico de colon o recto Cncer de cuello, cabeza, de colon y recto Cncer colorrectal metasttico
2004
Factor de crecimiento endotelial vascular EGFR
2004
2006
EGFR
Tabla 11. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de algunos tipos de cncer. Fuente: elaboracin propia. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidrmico; Q: quimrico; H: humano; h: humanizado; M: murino.
En la actualidad, la investigacin en cncer es una de las reas de estudio donde existe un mayor nmero de anticuerpos monoclonales en desarrollo (ver Anexo IV). La conjugacin de toxinas con anticuerpos monoclonales es una estrategia prometedora ya que busca dirigir la terapia exclusivamente a las clulas tumorales92. Otro tipo de estrategias apuntan hacia el desarrollo de fragmentos de anticuerpos monoclonales conjugados con istopos
radiactivos. Estos fragmentos conjugados muestran menor tiempo de permanencia en sangre y por tanto evitan la continua exposicin al radioistopo del resto del organismo. Actualmente se encuentran en estudio otros istopos, adems del Yodo 131 y el Itrio 90. Finalmente, otra estrategia en desarrollo consiste en la generacin de anticuerpos biespecficos que en ensayos clnicos han mostrado mayores rendimientos que los anticuerpos conjugados93.
92 93
Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51. Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
42
3.4. Rechazo de transplantes

La inmunomodulacin es un trmino que hace referencia a la modificacin de la respuesta inmune. En concreto, en el transplante de rganos, es necesario regular el sistema inmune del receptor del transplante con la finalidad de prevenir y tratar el rechazo del rgano donado. El organismo del receptor detecta como extrao el transplante y genera una respuesta inmune contra l. Para evitar esta respuesta y por lo
tanto el rechazo del rgano transplantado, la estrategia teraputica ms comn consiste en inmunodeprimir94 al receptor. La inmunodepresin se puede llevar a cabo mediante frmacos inmunodepresores y mediante anticuerpos monoclonales que reconocen especficamente diferentes receptores en la membrana de los linfocitos implicados en la respuesta inmune. Con ello se consigue atenuar su accin en el rechazo de transplantes. Actualmente existen en el mercado anticuerpos monoclonales teraputicos para la inmunomodulacin, en el transplante de rganos como el rin, hgado y corazn.
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL RECHAZO DE TRANSPLANTES

Ao Nombre Orthoclone OKT3 (Muromonab-CD3) Zenapax (Daclizumab) Diana Antgenos CD3 de linfocitos T Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados Tratamiento Rechazo del transplante de rganos Prevencin rechazo de transplante de hgado Origen
1986
1997
1998
Simulect (Basiliximab)
Prevencin rechazo de transplante de rin
Tabla 12. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de la inmunomodulacin. Fuente: elaboracin propia. M: murino; Q: quimrico; h: humanizado.
3.5. Isquemia cardiaca

En intervenciones coronarias se puede producir isquemia cardiaca debido a la formacin de trombos. Es una patologa que afecta al corazn, en la que este se ve afectado por la falta de oxgeno al
no llegar correctamente el riego sanguneo a travs de las arterias coronarias95. Para prevenir esta complicacin existe en el mercado un anticuerpo monoclonal teraputico comercializado con el nombre ReoPro96 que acta como inhibidor de la agregacin plaquetaria97.
94 95 96 97
Inmunodeprimir: disminuir la capacidad defensiva del organismo. Isquemia. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Isquemia. ReoPro: http://www.reopro.com/index.jsp; Centocor: http://www.centocor.com/; Lilly: http://www.lilly.com/. Agregacin plaquetaria: acumulacin de plaquetas en un vaso sanguneo con el consiguiente riesgo de obstruccin de la va.
43
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA PREVENCIN DE LA ISQUEMIA CARDIACA

Ao Nombre Diana Tratamiento Prevencin de isquemia cardiaca en pacientes de intervencin percutnea coronaria Origen
1994
ReoPro (Abciximab)
Receptor de superfice plaquetario GPIIb/IIIa
Tabla 13. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para la prevencin de la isquemia cardiaca. Fuente: elaboracin propia. Q: quimrico.
3.6. Otras enfermedades

La degeneracin macular es una patologa asociada con la edad caracterizada por la prdida de visin central en los ojos debido a una neovascularizacin aberrante de la retina. Entre 25 y 30 millones de personas en el mundo padecen esta enfermedad98. No existe tratamiento para la degeneracin macular sino algunas estrategias teraputicas que mejoran relativamente la visin. Entre ellas destaca la fotodinmica, pero que solo
se puede emplear en ciertos casos, y la prevencin a travs de una dieta sana rica en vitaminas. Recientemente ha sido puesto en el mercado el anticuerpo comercializado con el nombre de Lucentis99, para el tratamiento de la degeneracin macular. Lucentis es un fragmento Fab humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF), que mantiene o mejora la visin en al menos un 90% de pacientes y se halla en fase de desarrollo para el posible tratamiento de otras patologas oculares100.
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIN MACULAR

Ao Nombre Lucentis (Ranibizumab) Diana Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A Tratamiento Origen
2006
Degeneracin macular
Tabla 14. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados para el tratamiento de la degeneracin macular. Fuente: elaboracin propia. h: humanizado.
Otras enfermedades para las cuales se investiga en el tratamiento mediante anticuerpos monoclonales son las enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas son aquellas en las que las clulas del sistema nervioso sufren un deterioro y posterior muerte. El Alzheimer es una de estas patologas que se manifiesta como un trastorno cognitivo y conductual. Entre el 2% y el 3% de los menores de 65 aos muestran signos de la enfermedad, mientras que el porcentaje sube
hasta el 25% y el 50% en los mayores de 85 aos101. Dentro del campo de las enfermedades neurodegenerativas, destaca el desarrollo de diversos anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos (ver Anexo IV). Estos anticuerpos en desarrollo estn indicados tanto para el Alzheimer como para otras enfermedades neurodegenerativas como la distrofia muscular. Los anticuerpos monoclonales ofrecen una nueva expectativa de tratamiento para estas enfermedades actualmente inexistente.
98
Lucentis receives approval in the European Union the first drug to improve vision in patients with wet AMD, a leading cause of blindness. (2007) 07.15 AM CET. Nota de prensa de Novartis: http://www.novartis.com/newsroom/news/index.shtml. Lucentis: http://www.lucentis.com; Novartis: http://www.novartis.com/; Genentech: www.gene.com/. Pieramici, D. J. and Avery, R. L. (2006). Ranibizumab: treatment in patients with neovascular age-related degeneration. Expert. Opin. Biol. Ther. 6(11):1237-45. Enfermedad de Alzheimer. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer.
99
100
101
44
4. Situacin actual en el campo de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos

En el presente apartado se realizar un anlisis de la situacin actual de la investigacin sobre anticuerpos monoclonales teraputicos en algunos aspectos clave como son el mercado de anticuerpos, el modelo de negocio y, finalmente, los principales retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo. y 3,8 miles de millones de dlares en ventas, seguidos de los humanizados con ms de 1,4 miles de millones de dlares y un crecimiento de un 29%. El mercado global de anticuerpos monoclonales teraputicos se estima que crecer hasta alcanzar los 16,7 miles de millones de dlares para el ao 2008103. Los anticuerpos murinos muestran la menor probabilidad de pasar de una fase clnica I a II segn los clculos de probabilidad desarrollados por Tufts Center of the Study of Drug Development, mientras que los anticuerpos quimricos, humanizados y humanos, tienen probabilidades de transicin mayores y similares entre s: hasta el momento, los anticuerpos murinos han sido los menos exitosos (4,2%) mientras que los quimricos han obtenido las mejores tasas de xito (26%), seguidos de los humanizados (18%) y humanos (14%). La tendencia de la industria biotecnolgica es alejarse de la produccin de anticuerpos murinos y quimricos para dar paso a los humanizados y humanos gracias al desarrollo de nuevas tecnologas de produccin, aunque las proyecciones para los prximos aos indican que los anticuerpos quimricos, con infliximab y rituximab a la cabeza, dominarn el mercado con una cuota cercana al 49% en el ao 2008104. Es esperable el lanzamiento de una importante batera de anticuerpos humanos entre 2007 y 2010105. Hasta la fecha, se han aprobado 20 anticuerpos monoclonales teraputicos por la FDA de cuatro tipos, de los cuales 3 de ellos son murinos, 5 quimricos, 10 humanizados y 2 de ellos humanos. En cuanto a reas teraputicas, un 47% de los anticuerpos monoclonales teraputicos disponibles comercialmente estn destinados al tratamiento del cncer. A continuacin se encuentran los anticuerpos teraputicos frente a las enfermedades autoinmunes (19%), inmunomodulacin (14%), enfermedades pulmonares (10%), prevencin de isquemia cardiaca (5%) y finalmente degeneracin macular (5%).
4.1. Mercado de los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos

A principios de los aos 70, la industria biotecnolgica comenz a beneficiarse de forma directa de la explosin de financiacin pblica. A partir de mediados de esa dcada en adelante tuvieron lugar avances sustanciales en las reas de fisiologa, farmacologa, enzimologa y biologa celular, lo que permiti comprender los procesos biolgicos y moleculares de numerosas enfermedades. Este nuevo conocimiento tuvo un profundo impacto en el descubrimiento de frmacos novedosos. Los avances posteriores en gentica molecular y tecnologa de protenas recombinantes abrieron una nueva frontera hacia la innovacin farmacutica. La aplicacin de estos avances sigui en sus inicios dos trayectorias. La primera de ellas se centr en el empleo de estas tcnicas como herramientas de la gentica y biologa molecular, de forma que se mejorara la productividad en el descubrimiento de pequeas molculas sintticas con actividad teraputica. La segunda trayectoria iba dirigida al empleo de estas tecnologas en los procesos de fabricacin y diseo de biomolculas basadas en protenas102. Entre los aos 2001 y 2002, el valor global del mercado de anticuerpos monoclonales aument un 37% hasta la cifra de 5,4 miles de millones de dlares. Los lderes del mercado fueron los anticuerpos quimricos con un crecimiento del 43%
102
Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396. Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3. Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3. Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.
103 104 105
45
Prevencin de isquemia cardiaca 5% Enfermedades autoinmunes 19%
Degeneracin macular 5%
Enfermedades pulmonares 10%
Oncologa 47%
Inmunomodulacin 14%
Fig. 22. Anticuerpos monoclonales teraputicos comercializados en la actualidad. Fuente: elaboracin propia.
Las principales aplicaciones teraputicas de los anticuerpos monoclonales teraputicos para los prximos cuatro aos se centrarn en las reas de la oncologa y enfermedades inmunes e inflamatorias. En el caso de la primera, la aprobacin de cetuximab, bevacizumab y panitumumab provocar que este campo teraputico sea el ms productivo, con unas ventas
previstas de 7,2 miles de millones de dlares para el ao 2008, lo que representara un 43% de la cuota de mercado. En cuanto al sector de las enfermedades inmunes e inflamatorias, las ventas se cuadruplicaran de los 1,7 miles de millones de dlares actuales a 6,7 miles de millones de dlares en el ao 2008, correspondientes con una cuota de mercado del 40%106.
Enfermedades respiratorias 2% Enfermedades cardiovasculares 3% Enfermedades infecciosas 9%
Enfermedades Sistema Nervioso 2%
Oncologa 44%
Enfermedades autoinmunes 40%
Fig. 23. Ventas de anticuerpos por rea teraputica previstas para el ao 2008. Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.
106
Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.
46
Segn un estudio de Datamonitor107, la dependencia del sector en los frmacos superventas aumentar, por lo que se prevee que cinco anticuerpos teraputicos alcancen unas ventas anuales superiores a los 1.000 millones de dlares en el ao 2008. Estos productos (Rituxan, Remicade, Humira, Synagis y Herceptin), generarn en conjunto unas ventas combinadas de ms de 11.400 millones de dlares en el 2008, cubriendo un 68% de la cuota total de mercado para los anticuerpos monoclonales. El anticuerpo lder continuar siendo el quimrico Remicade (infliximab) con unas ventas estimadas de 3.800 millones de dlares para 2008, representando por tanto casi una cuarta parte de la cuota de mercado.
clnicos antes de decidir acerca de cuestiones de adquisiciones o licencias. Generalmente, estas pequeas empresas tienen una gran presin a la hora de completar los ensayos preclnicos incluso antes de seleccionar una diana teraputica concreta y entrar en fase clnica. Hasta este momento, en el cual la tecnologa ya posee un cierto grado de validacin, la principal preocupacin radica en encontrar capital riesgo y financiacin privada que les permita seguir en funcionamiento. En muchas ocasiones, la estrategia que se sigue es la de combinar las actividades de desarrollo de tecnologa propia con la compra de tecnologas mediante licencias, de forma que la etapa preclnica se acorte. Para estas compaas, la principal decisin a tener en cuenta ser si mantener su negocio mediante el desarrollo propio, licenciar sus tecnologas o plantearse desarrollar proyectos de colaboracin de I+D. En cuanto a las compaas dedicadas en exclusiva a los anticuerpos teraputicos, su mayor reto y a la vez oportunidad ser mantener a largo plazo sus productos, y de esta forma generar una masa crtica que las haga ms competitivas frente a las grandes farmacuticas. Un ejemplo de esta consolidacin es la reciente fusin entre Biogen e IDEC para combinar sus tecnologas de protenas recombinantes y de anticuerpos108. Las compaas Roche y Genentech dominaron el mercado en 2004 con un 44,9% aunque se espera un 35,7% para 2010 debido al crecimiento y creacin de nuevas empresas en el mercado109.
4.2. Modelo de negocio de empresas relacionadas con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos

El modelo de negocio del sector de los anticuerpos teraputicos est evolucionando a travs de tres rutas, financiacin mediante capital riesgo, colaboraciones mediante proyectos de I+D o licencias, fusiones y adquisiciones. Un buen nmero de empresas que acaban de surgir y buscan licenciar sus plataformas tecnolgicas, se caracterizan por la necesidad de diferenciarse del resto de tecnologas de anticuerpos de forma que puedan competir en el mercado. La industria es a menudo reacia frente a estos intentos y prefiere esperar a que se disponga de los primeros datos
107 108
Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005. Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396. Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.
109
47
PRINCIPALES AGENTES DEL SECTOR DE LOS ANTICUERPOS TERAPUTICOS

Proveedores de tecnologa Epicyte Milkhaus Lab Immucell Dyax SympoGen Ablynx Xerion Pharma KaloBios Crucell Alta Rex Domantis Progenix PDL Avanir Affibody Peregrine Prometic GTC Biotherapeutics Scan Cell Celltech Viventia Biotech Inc Molecular staging AME ILEX Oncology MorphoSys Seattle Genetics
Fig. 24. Principales agentes en el sector industrial de los anticuerpos teraputicos. Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.
Desarrolladores de Mabs en primeros estados
Desarrolladores de Mabs en estado avanzado
Desarrolladores de Mabs ntegramente
XOMA Alexion Immunomedics HGS CAT Micromet AG Genentech Biogen-IDEC
Medarex
Amgen
Immunogen Antisoma Pharma Millenium
Medimmune
Genzyme Genmab
Tanox
ImClone
Por encima de todas estas reflexiones, la ventaja de una compaa competitiva se decidir en gran medida por su grado de innovacin. El estudio elaborado por Datamonitor110 ha identificado cinco determinantes clave que las empresas del sector de anticuerpos deben optimizar si quieren ser competitivos111: a) Reducir los tiempos de desarrollo del producto por medio de la aceleracin de las fases clnicas, valindose de mtodos de desarrollo de anticuerpos ms eficientes. b) Proteger y mantener mediante derechos de propiedad industrial las tecnologas
desarrolladas, de forma que estos cubran si es posible tanto las dianas, como los productos y procesos de desarrollo. c) Incrementar el potencial de evolucin del producto mediante el control de su ciclo de vida, empleando procesos tales como la reformulacin o conjugacin, permitiendo la expansin del mercado. d) Mejorar los sistemas de administracin de los frmacos. e) Disear instalaciones de fabricacin costeeficientes.
110 111
Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005. Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.
48
4.3. Situacin actual de la Investigacin en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos

La investigacin en el campo de los anticuerpos teraputicos es considerada relevante en los ltimos tiempos debido a su aplicacin en el tratamiento de enfermedades entre las que se encuentran el cncer, las de tipo autoinmune y degenerativas e infecciosas, principalmente. De esta manera, se incluye a diferentes niveles (nacionales, autonmicos y europeo) en los diversos planes o programas de investigacin e innovacin tecnolgica. Otros indicadores de la situacin de la investigacin en anticuerpos teraputicos son el nmero de publicaciones en los ltimos aos as como las patentes generadas. A nivel nacional la investigacin en anticuerpos teraputicos se incluye dentro del Plan Nacional de Investigacin Cientfica, Desarrollo e Innovacin Tecnolgica. El Plan Nacional de Investigacin vigente para el periodo 2004-2007 es uno de los principales motores para el impulso del progreso del conocimiento y el avance de la innovacin y desarrollo tecnolgico, a travs del fomento de la investigacin cientfica. En el Plan Nacional se agrupan una serie de reas y programas prioritarios, entre ellos el rea de Ciencias de la Vida, constituido a su vez por el Programa Nacional de Biomedicina y el Programa de Biotecnologa. El Programa Nacional de Biomedicina se compone de una serie de reas prioritarias entre las que figuran el cncer, enfermedades cardiovasculares, del sistema nervioso y mentales, infecciosas y SIDA, genticas, respiratorias y crnicas e inflamatorias que son precisamente las aplicaciones principales de los anticuerpos monoclonales. As mismo, la subdivisin del propio programa considera temticas prioritarias la identificacin de nuevas dianas y estrategias teraputicas en dichas enfermedades, as como la investigacin bsica en el suprograma de Investigacin bsica en mecanismos de enfermedad y nuevas estrategias y modelos teraputicos.
Con respecto al Programa Nacional de Biotecnologa, las lneas prioritarias de actuacin que establece el Plan incluyen especficamente el desarrollo de agentes teraputicos de base biotecnolgica, nuevos mtodos para la identificacin de dianas teraputicas y desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos, entre otras112. Aun cuando corresponde a la Administracin General del Estado la coordinacin general, las competencias en investigacin y desarrollo tambin las poseen las Comunidades Autnomas quienes las apoyan desde sus propios Sistemas Regionales de Ciencia y Tecnologa. As por ejemplo, el II Plan Autonmico de Investigacin, Desarrollo y Transferencia de Conocimientos de Aragn (PAID) concreta en una Lnea Bsica en Ciencias de la Salud, las aplicaciones de anticuerpos y protenas a la terapia113. De igual manera, el Plan de Ciencia y Tecnologa de la Comunidad de Madrid (PRICIT) seala a los anticuerpos monoclonales como objeto de investigacin en el rea ciencias de la Salud y Biotecnologa, Linea de investigacin agentes y vectores teraputicos, y en el Area bsica de conocimiento en biomedicina, Lnea de investigacin en Inmunologa114. A nivel europeo, el actual Sptimo Programa Marco, contempla en el campo de la salud (FP7 Cooperation Work Programme: Health) diversas reas prioritarias. El rea denominada Biotecnologa, herramientas genricas y tecnologas mdicas para la salud humana (Biotechnology, generic tools and medical technologies for human health) comprende como tema la investigacin sobre nuevas aproximaciones teraputicas e invervenciones donde se contempla el desarrollo y produccin de nuevos anticuerpos (Health-2007-1.4-1). Otro rea que incluye investigacin en anticuerpos teraputicos es la Investigacin translacional en salud humana (Translational research for human health) donde se incluyen temas como la investigacin translacional en enfermedades infecciosas y nuevas enfermedades emergentes. Estos temas contemplan la investigacin sobre anticuerpos para tratamiento del SIDA y la influenza.
112 113 114
Plan Nacional de Investigacin Cientfica, Desarrollo e Innovacin Tecnolgica 2004-2007. Volumen II: reas prioritarias. II Plan Autonmico de Investigacin, Desarrollo y Transferencia de Conocimientos de Aragn. Plan de Ciencia y Tecnologa de la Comunidad de Madrid 2005-2008.
49
Por ltimo, destaca en el Sptimo Programa Marco la investigacin translacional de enfermedades como el cncer, enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, diabetes y degeneracin visual, dentro de las cuales se contempla el desarrollo de nuevas terapias as como su investigacin bsica. Para el cncer concretamente, figura un tema que incluye la investigacin sobre la mejora en la
liberacin especfica de frmacos hacia la clulas tumorales (Health-2007-2.4.1-7) donde se mencionan a los anticuerpos como vehculos especializados transportadores de molulas teraputicas en clulas cancerosas. Con respecto al anterior Sexto Programa Marco, a continuacin se describen algunos proyectos de dicha convocatoria an vigentes115.
PROYECTOS EUROPEOS DEL SEXTO PROGRAMA MARCO SOBRE ANTICUERPOS TERAPUTICOS

Programa Proyecto Participantes Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Bereich Humanmedizin der Georg-AugustUniversitaet - Stiftung des Oefentlichen Rechts, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, Institute of molecular Genetics, Academy of Sciences of the Czech Republic, Eucodis GMBH Monoclonal antibodies Therapeutics SAS, Alma Consulting Group SAS, University of Lausanne, Universite de Bretagne Occidentale, Centre National de la Recherche Scientifique, The Hebrew University of Jerusalem, AZzienda Ospedaliera-Ospedali Riuniti di Bergamo, Fraunhofer Gesellschaft zr Frderung der Angewandten Forschung EV, Mabgene SA Fecha
FP6-NEST
Human monoclonal antibodies from a library of hybridomas
20052009
Bispecific Monoclonal Antibody Technology Concept
20052008
FP6-Lifescihealth
Generation of broadly cross neutralising antibodies for innovative activepassive HIV Vaccination Strategies based on modified Iggene transgenic mice New methods of treatment of antibiotic-resistant pneumococcal disease Establishment of high-throughput monoclonal antibody production and hybridoma bank
University of Regensburg, Polymun Scientific GMBH, The Imperial College of Science, Technology and Medicine, Institute of Applied Microbiology, Geneart GMBH
20052007
University of Leicester, Universita Degli Studi di Siena, Universita Degli Studi di Messina, Essais Cliniques-Evaluation-Epidemiologie-Statistiques, Archimedes Development LTD
20052008
FP6-INCO
Faculty of Medicine University of Rijeka, LudwigMaximilians-Universitaet Muenchen, Medical Faculty University of Mostar
20062008
Tabla 15. Proyectos Europeos del Sexto Programa Marco sobre Anticuerpos Teraputicos. Fuente: http://cordis.europa.eu/es/home.html.
115
European Comission C(2007)560 of 26.02.07. Work programme 2007 Cooperation Theme 1: Health.
50
El nmero de publicaciones relacionadas con los anticuerpos teraputicos tambin es un buen indicador de la situacin de la investigacin a nivel global. Al realizar una bsqueda con las palabras clave anticuerpos monoclonales (monoclonal antibodies) en la base de datos de publicaciones cientficas Pubmed116, se observan un total de 101.574 artculos cientficos publicados entre los aos 1975 y 2006. En cambio, al emplear la estrategia de bsqueda anticuerpos monoclonales terapia (monoclonal antibodies therapy) se encuentran 30.027 y 26.524 con las palabras
anticuerpos monoclonales teraputicos (therapeutic monoclonal antibodies). Desde 1975 hasta 2006, la evolucin de las publicaciones relacionadas con los anticuerpos monoclonales muestran una tendencia claramente ascendente tanto para la bsqueda empleando los trminos anticuerpos monoclonales (monoclonal antibodies) como anticuerpos monoclonales teraputicos (therapeutic monoclonal antibodies). Comparativamente, los datos del anlisis mencionado se recogen a continuacin en forma grfica en la figura 25.
6.000
Monoclonal antibodies
5.000
4.000
3.000
2.000 Monoclonal antibodies therapeutic
1.000 0 1975 1979 1983 1987 1991 1995 1999
2003
Fig. 25. Evolucin de las publicaciones relacionadas con anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: elaboracin propia a partir de los datos publicados en Pubmed.
Finalmente, el nmero de patentes por ao tambin constituye un indicador de la investigacin en anticuerpos teraputicos. Al realizar una bsqueda en la base de datos de patentes esp@cenet117 utilizando las palabras
200
clave monoclonal antibod* therap* se observa una tendencia ascendente en el numero de patentes. Los resultados obtenidos se muestran grficamente en la figura 26.
160
120
80
40
0 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 2006 Fig. 26. Evolucin de las patentes relacionadas con anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: elaboracin propia a partir de los datos publicados en esp@cenet.
116 117
Pubmed: base de datos de publicaciones cientficas: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed. Esp@cenet: base de datos de patentes: http://es.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.exe?Action=FormGen&Template=es/ES/home.hts.
51
4.4. Retos y perspectivas de desarrollo

Con el objeto de realizar un anlisis de los retos a los que se enfrenta la investigacin en anticuerpos monoclonales teraputicos as como de las perspectivas de desarrollo de sus diferentes aplicaciones, se realiz un cuestionario que fue enviado a 25 expertos espaoles que trabajan en el rea de los anticuerpos monoclonales teraputicos. Con la informacin recopilada se elaboraron una serie de fichas tcnicas correspondientes a cada grupo de investigacin participante, las cuales se encuentran recogidas en el Anexo VII del presente Informe. A continuacin se exponen las conclusiones obtenidas de las valoraciones realizadas por parte de dichos expertos.
estas y otras enfermedades. Por este motivo, es crtica la cooperacin entre grupos de investigacin bsica de dichas enfermedades y aquellos que desarrollan su labor investigadora en anticuerpos teraputicos. Este punto tambin queda reflejado en que un 72% y un 60% de los expertos consultados ven, como principales retos dentro de este mbito, una mayor cooperacin entre grupos de investigacin as como la creacin de redes y consorcios de colaboracin, respectivamente. En cambio, solo un 52% apuntan el coste asociado a los ensayos clnicos como una barrera en la investigacin. En cuanto a las infraestructuras, un 64% de los expertos consultados encuentran como limitacin los costes de produccin asociados a las tecnologas. Esto se complementa con la valoracin de las principales limitaciones en las tecnologas de produccin, en las que un 56% de los expertos consultados consideran relevante el reto de desarrollar anticuerpos teraputicos con una mayor afinidad y eficacia en el reconocimiento de sus dianas. Por el contrario, el desarrollo de grandes colecciones de anticuerpos (36%) as como las tecnologas de humanizacin (44%) y la estrategia de combinacin de anticuerpos y frmacos (32%), no se consideran como principales barreras en la investigacin. Unido a este punto, tampoco se preveen como actuales limitaciones en la investigacin la generacin de fragmentos de anticuerpos recombinantes (20%), el desarrollo de conjugados (8%), su tiempo de generacin (40%) ni el tiempo de aprobacin de medicamentos (40%). Finalmente, con respecto a otras barreras a las que se enfrenta la comunidad investigadora en anticuerpos monoclonales teraputicos, se encuentran los temas de poltica cientfica. En este contexto, destaca principalmente la escasez de financiacin de proyectos (56%). Un 84% de los expertos consultados est de acuerdo con la falta de financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Debido a la aplicacin de los anticuerpos en el tratamiento de enfermedades humanas tan importantes como las de tipo autoinmune, degenerativas o el cncer, gran parte de los investigadores consultados ven la necesidad de colaboracin entre la empresa farmacutica, centros de investigacin y universidades para la generacin y validacin de estos productos, as como para dar apoyo en la finaciacin e infraestructura de investigacin.
4.4.1. Retos y limitaciones de la investigacin en anticuerpos monoclonales teraputicos

La valoracin de los expertos cuyos grupos de investigacin aparecen reflejados en el Anexo VII del presente Informe, ha permitido conocer los principales retos y limitaciones en la investigacin sobre anticuerpos monoclonales teraputicos. Segn un 84% de los expertos consultados, los tres puntos crticos a los que se enfrenta la investigacin son la escasez de financiacin de proyectos mixtos entre Organismos Pblicos de Investigacin (OPIS) y empresas, la necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas mediante anticuerpos teraputicos (80%) as como la necesidad de una mayor cooperacin entre grupos de investigacin (72%). La utilidad teraputica de los anticuerpos monoclonales hace necesario para su desarrollo, en primer lugar, el conocimiento bsico de las enfermedades con posibilidades de ser tratadas a travs de ellos. Un aspecto importante a tener en cuenta es que a menudo las rutas bioqumicas implicadas en el curso de muchas patologas no se conocen enteramente, y sin esta informacin resulta imposible el diseo del anticuerpo teraputico. En estrecha relacin con este punto se ecuentra, en opinin de un 64% de los expertos consultados, la necesidad de investigar en dianas especficas implicadas en el desarrollo de
52
Financiacin proyectos mixtos OPIS-empresas Investigacin bsica Cooperacin grupos de investigacin
Costes de produccin asociados a tecnologas Investigacin en dianas especficas Creacin redes y consorcios Escasez financiacin de proyectos
Aumento afinidad Coste ensayos clnicos Tiempo de generacin Humanizacin
Tiempo aprobacin medicamentos Desarrollo grandes colecciones de anticuerpos Combinacin con otros frmacos Desarrollo fragmentos recombinantes Desarrollo de conjugados
Fig. 27. Principales retos y necesidades asociadas a la investigacin en anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: elaboracin propia.
4.4.2. Perspectivas de desarrollo

La valoracin por parte de los expertos consultados de las perspectivas de desarrollo de la mayora de las tecnologas de produccin de los anticuerpos teraputicos as como de sus aplicaciones, se prev a corto-medio plazo (5-10 aos). La aplicacin de los anticuerpos teraputicos que es valorada con un desarrollo ms cercano en el tiempo es la
identificacin y validacin de dianas teraputicas. Junto a ella se sitan una gran parte de las tecnologas de produccin y mejora de los anticuerpos. En la figura 28 se muestra un resumen grfico de las valoraciones sobre las perspectivas de desarrollo de las aplicaciones y tecnologas asociadas a la investigacin en anticuerpos monoclonales teraputicos, que realizaron los expertos consultados para la elaboracin del Informe.
Perspectivas de aplicaciones y tecnologas en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
Aplicaciones
Tecnologas
Largo plazo
Tratamiento enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.
Medio plazo
Tratamiento enfermedades degenerativas, hepatitis y SIDA.
Medio plazo
Largo plazo
Tratamiento enfermedades autoinmunes, pulmonares, infecciosas y rechazo de transplantes.
Mejora efectividad. Mejora afinidad.
Corto plazo
Identificacin y validacin de dianas teraputicas.
Fig. 28. Perspectivas de desarrollo de las aplicaciones y tecnologas asociadas a la investigacin en anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: elaboracin propia.
Corto plazo
Generacin fragmentos recombinantes. Generacin conjugados. Humanizacin. Mejora produccin.
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a) Perspectivas de los anticuerpos monoclonales teraputicos a corto plazo: El desarrollo de la mayora de las tecnologas asociadas a los anticuerpos teraputicos se prev con una perspectiva de desarrollo a corto plazo. En el mbito de la mejora de las tecnologas de produccin de anticuerpos, un 52% de los expertos consultados sita su desarrollo a corto plazo junto con los procesos de humanizacin (44%), generacin de anticuerpos conjugados (40%) y generacin de fragmentos de anticuerpos recombinantes (40%). Con respecto a las aplicaciones teraputicas de los anticuerpos, un 60% de los expertos valora la perspectiva de desarrollo de la identificacin y validacin de dianas teraputicas reconocidas por los anticuerpos a corto plazo (5 aos). La investigacin acerca de posibles molculas del cuerpo humano implicadas en el desarrollo de enfermedades, es un paso prioritario y necesario para la generacin de anticuerpos monoclonales que las reconozcan especficamente y puedan ser stos potenciales agentes teraputicos. Gran parte de los expertos sitan el tratamiento del cncer, enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes e infecciosas en un desarrollo a corto-medio plazo, no siendo esto as para otro tipo de aplicaciones.
b) Perspectivas de los anticuerpos monoclonales teraputicos a medio plazo: Las tecnologas de mejora de la afinidad y la efectividad de los anticuerpos monoclonales teraputicos se sita para un 36% y 32% (respectivamente) de los expertos consultados, en un perdo de tiempo ms prolongado (corto-medio plazo) a diferencia de otras tecnologas relacionadas. De igual manera, algunas aplicaciones que incluyen el tratamiento de enfermedades degenerativas e infecciosas como el Sndrome de Inmunoideficiencia Adquirida (SIDA) y la hepatitis, preveen su desarrollo a medio plazo (10 aos). c) Perspectivas de los anticuerpos monoclonales teraputicos a largo plazo: Gran parte de los expertos valoran el desarrollo de las aplicaciones y tecnologas en el campo de los anticuerpos monoclonales teraputicos en un perodo de tiempo entre 5 y 10 aos (corto-medio plazo), de tal manera que la valoracin de las perspectivas de desarrollo a largo plazo (15 aos) incluye principalmente el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Para este ltimo tipo de patologas existen en la actualidad numerosos campos de estudio que incluyen la investigacin bsica acerca del Alzheimer o la enfermedad de Parkinson entre otras.
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5. Conclusiones
Los anticuerpos monoclonales constituyen una alternativa prometedora para el tratamiento de enfermedades que afectan a una parte importante de la poblacin mundial y que hoy en da no poseen cura. En la actualidad existen comercializados veinte anticuerpos teraputicos en el tratamiento de algunos tipos de enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, tratamiento del rechazo de rganos transplantados, enfermedades pulmonares, infecciosas, degeneracin macular y ciertos tipos de cncer. Se trata, por otra parte, de un campo en el que la investigacin cientfica es muy activa ya que continan este tipo de lneas de desarrollo, destacando principalmente la generacin de anticuerpos relacionados con la investigacin en enfermedades de creciente incidencia en la poblacin como son el cncer, SIDA, enfermedades degenerativas e inflamatorias. La gran esperanza que sustentan los anticuerpos teraputicos para el tratamiento de estas patologas se basa en la combinacin de estos agentes con otros frmacos o estrategias teraputicas. Este es el caso de la investigacin para tratamiento de algunos tipos de tumores, en los que se combinan los anticuerpos con agentes como radioistopos y toxinas. En estos casos, los anticuerpos demuestran ser un potente vehculo transportador de otros frmacos directa y especficamente hacia la localizacin deseada. El gran avance y las enormes posibilidades que hoy muestran los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos se sustenta en el creciente desarrollo de las tecnologas de produccin y mejora de los mismos. Sin la consolidacin de estas tecnologas a gran escala no habra sido posible la produccin de estas molculas como productos farmacuticos biotecnolgicos. Ligado a este punto, se encuentra una de las carencias existentes en la actualidad que presenta la investigacin en anticuerpos teraputicos como es el elevado coste de produccin asociado a la manufactura de anticuerpos humanos. En este sentido, el desarrollo de nuevos sistemas de expresin de los anticuerpos en bacterias o plantas, representa una gran oportunidad de superacin de esta barrera. Finalmente, el desarrollo de anticuerpos teraputicos debe ir de la mano de la investigacin bsica de enfermedades susceptibles de ser tratadas mediante ellos as como de la necesaria investigacin de dianas especficas de dichas enfermedades. Normalmente, el tratamiento de enfermedades como el cncer, enfermedades autoinmunes, infecciosas, etc., es inespecfico, ya que su administracin no va dirigida a un tejido concreto, al rgano daado o a las molculas implicadas en su proceso desencadenante. Gracias al avance de la Biologa Molecular, entre otras disciplinas, es posible aumentar el conocimiento y caracterizacin de nuevas dianas especficas de determinados procesos biolgicos. Los anticuerpos monoclonales son vehculos teraputicos altamente especficos, que pueden actuar simultneamente como agentes de deteccin, transporte y terapia, al dirigirse especfica y nicamente mediante dianas nicas caracterizadas, a aquellas clulas implicadas en el proceso patolgico y no hacia las sanas. En este sentido, el gran reto y futuro de la terapia mediante anticuerpos monoclonales ser conseguir un trabajo conjunto entre empresas del sector, grupos de investigacin de OPIS, universidades y hospitales.
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Glosario
ADN recombinante: molcula de ADN formada in vitro a partir de fragmentos de ADN procedentes de otros genomas. Agregacin plaquetaria: acumulacin de plaquetas en un vaso sanguneo con el consiguiente riesgo de obstruccin de la va. Anticuerpos: protenas especializadas producidas por las clulas plasmticas del sistema inmunolgico, que posibilitan la destruccin de clulas invadidas por virus, bacterias u otras sustancias extraas, ayudando al organismo a deshacerse de ellas. Los anticuerpos (tambin denominados inmunoglobulinas) reconocen dichas sustancias extraas o antgenos para neutralizar su accin. Anticuerpo monoclonal: anticuerpo producido por un clon de clulas llamadas linfocitos B. Antgeno: sustancia que, al introducirse en un organismo animal, da lugar a reacciones de defensa, tales como la formacin de anticuerpos. ARN mensajero: Molcula de ARN que proviene de la transcripcin de un gen que codifica una protena, despus de experimentar un proceso de corte y empalme. La informacin codificada en la molcula de ARNm se traduce a dicha protena en los ribosomas. Citoquinas: protenas celulares encargadas de diversas funciones, entre ellas la comunicacin y activacin celular. Tambin median procesos de inflamacin y regulan la secrecin de inmunoglobulinas en el sistema inmune. Clones: conjunto de clulas genticamente idnticas, originadas por divisin de una nica clula. Eptopo: parte ms pequea de un antgeno reconocible por los anticuerpos. Tambin se denomina determinante antignico. Glicoprotena: protena formada por una o varias cadenas de aminocidos y azcares. Inmunodeprimir: disminuir la capacidad defensiva del organismo. Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas que se unen especficamente a sus clulas diana. Isquemia: sufrimiento celular causado por la disminucin transitoria o permanente del riego sanguneo y consecuente disminucin del aporte de oxgeno de un tejido biolgico. Linfocitos: clulas del sistema inmune tambin llamadas glbulos blancos. Se encuentran en la sangre, los tejidos y ciertos rganos como el bazo y el timo. Los linfocitos B son clulas productoras de anticuerpos, en cambio, los linfocitos T juegan un papel de destruccin directa de los microorganismos patgenos y activan otras reacciones complejas del sistema inmune. Lisosoma: orgnulo de las clulas donde se realiza la digestin de biomolculas. Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimiento del pulmn y de la cavidad torcica) o del peritoneo (revestimiento del abdomen), cuya causa es casi siempre la exposicin constante a los asbestos. Mieloma: clulas tumorales inmortales de la mdula sea. PCR (Polymerase Chain Reaction o Reaccin en Cadena de la Polimerasa): sistema de amplificacin gentica que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN incluso a partir de muestras muy reducidas. Respuesta Inmune: mecanismo mediante el cual el cuerpo se defiende de patgenos, clulas tumorales o sustancias txicas. Ribosoma: orgnulo celular encargado de la produccin o sntesis de protenas. RT PCR (Reverse Polymerase Chain Reaction o reaccin en cadena de la polimerasa reversa): sistema de amplificacin gentica que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN a partir de ARN mensajero. Sistema del complemento: conjunto de protenas existentes en el suero sanguneo que interaccionan entre s de manera regulada formando parte de la respuesta inmune al facilitar la eliminacin del antgeno. Vectores plasmdicos: construcciones genticas realizadas mediante tecnologa de ADN recombinante en las que es posible insertar una secuencia de ADN para su clonacin en bacterias.
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Referencias
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Fuentes de informacin On-Line

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Rituxan : http://www.rituxan.com/; Roche Farma, S.A.: www.roche.es; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Genentech, Inc.: http://www.gene.com. SGN-75. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/ candidates/sgn75.htm. Synagis: http://www.synagis.com/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es; MedImmune, Inc.: http://www.medimmune.com. Tysabri: http://www.tysabri.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Elan Corporation: http://www.elan.com. Virus sincitial respiratorio. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ ency/article/001564.htm. Xolair: http://www.xolair.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com; Novartis Farmacutica S.A: www.novartis.es. Zevalin: http://www.zevalin.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Schering AG: www.schering.es.
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Anexos
Anexo I. Anticuerpos Monoclonales Teraputicos comercializados en la actualidad
Ao Nombre Orthoclone OKT3 (Muromonab-CD3) ReoPro (Abciximab) Rituxan/ Mabthera (Rituximab) Zenapax (Daclizumab) Herceptin (Trastuzumab) Synagis (Palivizumab) Simulect (Basiliximab) Remicade (Infliximab) Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin) Campath (Alemtuzumab) Humira (Adalimumab) Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Raptiva (Efalizumab) Xolair (Omalizumab) Bexxar (Tositumomab-I131) Avastin (Bevacizumab) Erbitux (Cetuximab) Diana Origen
1986
Antgenos CD3 de linfocitos T.
Murino
1994
Receptor de superfice plaquetario GPIIb/IIIa.
Quimrico
1997
Antgeno CD20 de linfocitos B.
Quimrico
1997
Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados. Protena HER-2 de sobreexpresin en clulas tumorales de mama. Antgeno A de la protena F del virus sincitial respiratorio (SRV). Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados.
Humanizado
1998
Humanizado
1998
Humanizado
1998
Quimrico
1998
El factor TNF-alfa.
Quimrico
2000
Antgeno CD33 de clulas tumorales mieloides. Antgeno CD52 de linfocitos B y T, NK, monocitos, macrfagos, clulas de tejido reproductor masculino. El factor TNF-alfa.
Humanizado
2001
Humanizado
2002
Humano
2002
Murino
2003
Cadena CD11a de linfocitos T.
Humanizado
2003
Inmunoglobulinas IgE.
Humanizado
2003
Murino
2004
Factor de crecimiento endotelial vascular.
Humanizado
2004
Receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR).
Quimrico
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS COMERCIALIZADOS (continuacin)

Ao Nombre Diana Subunidad alfa4 de la integrina alfa4-beta1 y alfa4-beta7 de superficie de leucocitos excepto neutrfilos. Receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A. Origen
2006
Tysabri (Natalizumab) VectibixTM (Panitumumab) Lucentis (Ranibizumab)
Humanizado
2006
Humano
2006
Humanizado
Tabla 16. Anticuerpos Monoclonales Teraputicos comercializados. Fuente: elaboracin propia.
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Anexo II. Principales empresas que comercializan los Anticuerpos Monoclonales Teraputicos en el mercado
ORTHO BIOTECH PRODUCTS, L.P.

Empresa biofarmacutica de productos y servicios orientados a proporcionar mejoras en la vida de personas con enfermedades crnicas. Forma parte de la compaa Johnson & Johnson. Orthoclone OKT3 (Muromonab-CD3) Comercializacin de productos para la anemia relacionada con la quimioterapia en pacientes con diferentes tipos de cncer, para anemia en pacientes de VIH y para tratamiento del rechazo del transplante de rganos: rin, hgado y corazn (Orthoclone OKT3). Ortho Biotech Products, L.P. 430 Route 22 East Bridgewater, NJ 08807-0914 Phone: (908) 541-4000. USA http://www.orthobiotech.com
DESCRIPCIN
ANTICUERPOS TERAPUTICOS
SERVICIOS
CONTACTO
CENTOCOR INC.
Compaa biomdica que a travs de la biotecnologa investiga acerca de enfermedades infecciosas, metablicas, cardiovasculares, cncer y enfermedades inflamatorias autoinmunes. Forma parte de la compaa Johnson & Johnson. ReoPro (Abciximab) Remicade (Infliximab) Ingeniera de produccin de anticuerpos monoclonales a travs de la tcnica del hibridoma, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la respuesta inmunitaria. Desarrollo de ReoPro para la prevencin de isquemia cardiaca en pacientes de intervencin percutnea coronaria. Desarrollo de Remicade para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerosa y artritis psorisica y comercializacin en USA. Centocor, Inc. 800/850 Ridgeview Drive Horsham, PA 19044 Phone: (610) 651-6000 Fax: (610) 651-6100. USA http://www.centocor.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
CONTACTO
63
LILLY
Compaa farmacutica dedicada a la investigacin (bsica y clnica) y marketing de medicamentos de diferentes reas teraputicas como: neurociencia, osteoporosis, incontinencia urinaria, disfuncin erctil, oncologa, diabetes, crecimiento y cuidados intensivos. ReoPro (Abciximab)
DESCRIPCIN
SERVICIOS
Desarrollo de nuevas molculas en la fase de investigacin preclnica y clnica. Comercializacin del medicamento ReoPro para la prevencin de isquemia cardiaca en pacientes de intervencin percutnea coronaria. LILLY, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas. Madrid Tel.: 902 44 33 00 www.lilly.es
CONTACTO
ROCHE FARMA, S.A.

Empresa farmacutica dedicada a la investigacin, desarrollo y comercializacin de medicamentos (Divisin Farma) as como al diagnstico in vitro mdico (Divisin Diagnostics). Mabthera (Rituximab) Zenapax (Daclizumab) Herceptin (Trastuzumab) Avastin (Bevacizumab) Investigacin, desarrollo y comercializacin de frmacos para tratamiento de oncologa (linfoma no Hodgkin con Mabthera y Herceptin para cncer de mama metasttico), VIH, hepatologa, transplantes (Zenapax), anestesia, infecciones, enfermedades cardiovasculares, desrdenes metablicos, dermatologa, enfermedades autoinmunes, reumatologa y analgesia. Ofrece productos y servicios en todos los campos del diagnstico mdico. El daclizumab se desarrolla en colaboracin con PDL BioPharma Inc. para el tratamiento del rechazo en el transplante renal. Acuerdo de comercializacin con Genentech para el Avastin para el tratamiento del carcinoma metasttico de colon o recto. Roche Farma, S.A. C/ Eucalipto, 33 28016 Madrid Tel.: +34-91-324 8100 www.roche.es
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
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BIOGEN IDEC
Empresa biotecnolgica dedicada al desarrollo y comercializacin de productos teraputicos dentro de las especialidades de oncologa, inmunologa y neurologa. Rituxan (Rituximab) Daclizumab Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Tysabri (natalizumab) Comercializacin de Rituxan para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin, produccin y desarrollo de Tysabri para el tratamiento de la esclerosis mltiple, y desarrollo y comercializacin de Zevalin para linfoma de clulas B no-Hodgkin. Copromocin del medicamento Rituxan junto con Genentech en USA. Investigacin para el tratamiento de artritis reumatoide y esclerosis mltiple, del anticuerpo daclizumab, junto con PDL BioPharma, Inc. Comercializacin de Tysabri junto con Elan Pharmaceuticals, Inc. Biogen Idec Iberia Paseo de la Castellana 41 - 3 planta 28046 Madrid Tel.: 011 34 91 310 71 10 http://www.biogenidec.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
GENENTECH
Compaa de biotecnologa para el desarrollo, manufactura y comercializacin de una nueva generacin de teraputicos humanos creados mediante ingeniera gentica. Rituxan (Rituximab) Herceptin (Trastuzumab) Raptiva (Efalizumab) Xolair (Omalizumab) Avastin (Bevacizumab) Lucentis(Ranibizumab) Copromocin del medicamento Rituxan para el tratamiento de linfoma noHodgkin, junto con Biogen Idec en USA. Colaboracin para la validacin del Herceptin, Raptiva, Xolair y Avastin con PDL BioPharma Inc. para el tratamiento del cncer de mama, psoriasis, asma moderada/persistente en adultos y adolescentes y cncer metasttico de colon o recto, respectivamente. Acuerdo de comercializacin con Roche Farma para el Avastin. Colaboracin en el desarrollo de Xolair y Lucentis con Novartis Farmacutica. Genentech, Inc. 1 DNA Way. South San Francisco, CA 94080-4990. USA. Phone: (650) 225-1000 http://www.gene.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS Y ACUERDOS
CONTACTO
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ABBOTT LABORATORIES, S.A.

Empresa farmacutica dedicada a la investigacin, desarrollo e innovacin al servicio de la salud de las personas. Las reas teraputicas que abarca son: anestesia, antiinfecciosos, incluyendo antivirales (VIH), cardiovascular, dolor, inmunologa, fertilizacin in vitro, dispositivos vasculares, metabolismo, nefrologa, nutricin, pediatra y urologa. Poseen una divisin para desarrollo y comercializacin de diversas tecnologas al servicio de los hospitales y otros centros de investigacin. Synagis (Palivizumab) Humira (Adalimumab) Investigacin y marketing de productos teraputicos, dentro del campo de los anticuerpos teraputicos monoclonales, para combatir la infeccin infantil por SRV (Synagis) y para artritis reumatoide, psorisica y espondilitis anquilosante y tratamiento de la enfermedad de Crohn (Humira). Acuerdo de comercializacin del producto Synagis con la compaa MedImmune. Abbott Laboratories S.A. Avda Burgos, 91. 28050 Madrid Tel.: 913 37 52 00 www.abbott.es
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
MEDIMMUNE
Compaa dedicada al desarrollo de productos innovadores en salud humana dentro del campo de la biotecnologa. Opera dentro del desarrollo y marketing de productos para oncologa, inmunologa, pediatra y en el mbito hospitalario.
DESCRIPCIN
Synagis (Palivizumab)
SERVICIOS
Investigacin y marketing de productos teraputicos en las reas de enfermedades infecciosas, cncer y enfermedades inflamatorias. Comercializacin del anticuerpo Synagis para combatir la infeccin infantil por SRV. Comercializacin del medicamento Synagis en USA debido a acuerdo con Abbott Laboratories. MedImmune, Inc. One MedImmune Way Gaithersburg, MD 20878 (301) 398-0000. USA. http://www.medimmune.com
COLABORACIONES
CONTACTO
66
NOVARTIS FARMACUTICA S.A.

Laboratorio farmacutico con el propsito de descubrir, desarrollar y comercializar productos innovadores para aliviar enfermedades y mejorar la calidad de vida de las personas. Organizados en tres divisiones: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Consumer Health y Novartis Generics. Simulect (Basiliximab) Xolair (Omalizumab) Lucentis (Ranibizumab) Ofrece productos, investigacin y desarrollo en los campos teraputicos: medicina general, oncologa, enfermedades infecciosas, trasplantes e inmunologa, oftalmologa (Novartis Pharmaceuticals), OTC, Medical Nutrition, Ciba Vision y Sanidad Animal (Novartis Consumer Health) y fabricacin de medicamentos genricos (Novartis Generics).
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
Colaboracin en el desarrollo de Xolair y Lucentis con Genentech.
CONTACTO
Novartis Farmacutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764, 08013 Barcelona www.novartis.es
SCHERING-PLOUGH
Empresa farmacutica para el desarrollo y marketing de medicamentos y servicios para las personas a lo largo de todo el mundo. Trabajo en reas teraputicas como: alergia y respiratorio, salud animal, infecciones, artritis e inmunologa, terapia de cncer, colesterol y cardiovascular, disfuncin erctil, nutricin, hepatitis, dermatologa y cuidados solares.
DESCRIPCIN
Remicade (infliximab)
SERVICIOS
Dentro del rea teraputica de la inmunologa, realizan el marketing fuera de USA para Remicade, anticuerpo indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante, artritis psorisica y artritis reumatoide. SCHERING-PLOUGH Cantabria, 2, 3 planta. Edificio AMURA 28108 Alcobendas. Madrid Tel.: 915 67 30 00. www.sch-plough.com
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67
SERONO
Compaa de biotecnologa para el desarrollo y comercializacin de productos para esclerosis mltiple, infertilidad, dermatologa y crecimiento y metabolismo. En desarrollo productos para oncologa, autoinmunidad, inflamacin, neurologa...
DESCRIPCIN
Raptiva (Efalizumab)
Acuerdos de licencia con Genentech para el desarrollo y comercializacin del producto Raptiva fuera de USA y Japn. Acuerdos de colaboracin, desarrollo y comercializacin de medicamentos con diferentes empresas de biotecnologa y farmacuticas. SERONO ESPAA, S.A. Mara de Molina, 40, 2. 28006 Madrid Tel.: 917 45 44 00 Fax: 917 45 44 44 Lnea de informacin Serono: 900 20 04 00 Unidad de farmacovigilancia: 917 45 44 72 www.serono.com
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IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED

DESCRIPCIN ANTICUERPOS TERAPUTICOS Compaa dedicada al desarrollo y comercializacin de nuevos productos teraputicos en el campo de la oncologa. Erbitux (Cetuximab)
Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperacin para investigacin sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab (C225). Acuerdo de desarrollo y marketing para Erbitux, con Bristol-Myers Squibb. ImClone Systems Incorporated 180 Varick Street New York, New York 10014. USA Tel.: 212.645.1405 Fax: 212.645.2054 http://www.imclone.com
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BRISTOL-MYERS SQUIBB
Empresa farmacutica que desarrolla medicamentos enmarcados en las divisiones de farmacia, productos mdico-sanitarios, productos nutricionales y productos de radiodiagnstico e imagen.
DESCRIPCIN
Erbitux (Cetuximab)
SERVICIOS
La divisin farmacutica desarrolla y comercializa productos en las reas teraputicas de oncologa, antivirales, cardiovascular, dolor y sistema nervioso central. Tambin ofrecen en el mercado hospitalario productos de oncologa, virologa y analgsicos inyectables. Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperacin para investigacin sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab (C225). Erbitux se desarrolla y comercializa en acuerdo con ImClone Systems. BRISTOL-MYERS SQUIBB Almansa, 101. 28040 Madrid Tel.: 914 56 53 00 Fax: 914 56 53 98 www.bms.es
COLABORACIONES
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WYETH-FARMA, S.A.
DESCRIPCIN ANTICUERPOS TERAPUTICOS Compaa farmacutica dedicada a la investigacin y desarrollo de frmacos.
Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin)
SERVICIOS
Produccin y suministro de materias primas y productos farmacuticos para neurociencias, vacunas, salud de la mujer, antibiticos hospitalarios, onco-hematologa, hemofilia, trasplantes y reumatologa-inmunologa. Desarrollo de Mylotarg para el tratamiento de leucemia mieloide, en colaboracin con UCB. Investigacin de nuevos anticuerpos teraputicos con Elan para tratamiento de enfermedad de Alzheimer. WYETH-FARMA, S.A. Ctra. Madrid-Burgos, km 23. 28700 San Sebastin de los Reyes. Madrid www.wyeth.es
COLABORACIONES
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69
UCB
Compaa biofarmacutica para la bsqueda, desarrollo y comercializacin de productos biotecnolgicos y farmacuticos innovadores. Operan dentro de los campos del sistema nervioso central, alergia y aparato respiratorio, sistema inmune e inflamacin y oncologa.
DESCRIPCIN
Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin)
SERVICIOS
Desarrollo y comercializacin de productos biofarmacuticos, entre ellos anticuerpos monoclonales. Desarrollo de tecnologas de PEGilacin de fragmentos de anticuerpos y nuevas toxinas conjugadas como CalichDMH. Desarrollo de Mylotarg para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en colaboracin con WYETH-FARMA, S.A. Colaboraciones con diferentes empresas del sector para nuevos anticuerpos en desarrollo, como ImClone para el desarrollo y comercializacin del anticuerpo CDP-791, Immunomedics para epratuzumab, y Millennium para investigacin, desarrollo y comercializacin de nuevos anticuerpos teraputicos. UCB PHARMA, S.A. Avda. de Barcelona, 239. 08750 Molins de Rei. Barcelona Tel.: 936 80 34 00 Fax: 936 80 34 10 www.ucb-pharma.com
COLABORACIONES
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GLAXOSMITHKLINE
DESCRIPCIN ANTICUERPOS TERAPUTICOS Compaa farmacutica basada en la investigacin y el cuidado de la salud.
Bexxar (Tositumomab-I131)
SERVICIOS
Desarrollo y comercializacin de medicamentos para infecciones, depresin, dermatologa, cardiologa, asma y cncer. Tambin, dentro del rea del cuidado de la salud, poseen productos como analgsicos, vitaminas, cuidados oftalmolgicos y tratamiento antitabaco. Desarrollo y comercializacin a nivel mundial de vacunas para hepatitis A y B, difteria, ttanos, sarampin, rubola, polio, meningitis desde su divisin GlaxoSmithKline Biologicals. Desarrollo y comercializacin de Bexxar para tratamiento de linfomas no-Hodgkin. GLAXOSMITHKLINE, S.A. Parque Tecnolgico de Madrid. Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos. Madrid Tel.: 918 07 03 01 Fax: 918 07 03 10 Consulta cientfica: 902 20 27 00 www.gsk.com
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MILLENNIUM
Compaa biofarmacutica dedicada a la investigacin y desarrollo de molculas teraputicas para la oncologa y las enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, esclerosis mltiple, psoriasis, asma...).
DESCRIPCIN
Campath (Alemtuzumab)
SERVICIOS
El desarrollo de su investigacin se basa en una plataforma tecnolgica que incluye tcnicas moleculares bsicas, microarrays, protemica, bioinformtica, qumica y anlisis computacional ADMET, entre otros. Para el tratamiento de la oncologa, trabajan en las reas de la inhibicin de proteosoma, control de kinasas y anticuerpos teraputicos. Colaboracin con Genzyme Corporate para el desarrollo del anticuerpo alemtuzumab. Alianza con Schering AG y Berlex Laboratories para la distribucin de Campath. Millennium Corporate Headquarters 40 Landsdowne Street Cambridge, MA 02139. UK. Phone: 617-679-7000 www.mlnm.com
COLABORACIONES
CONTACTO
GENZYME CORPORATE
Compaa biotecnolgica para el desarrollo y comercializacin de productos y servicios dentro de los campos de la ciruga, el diagnstico, la oncologa y la farmacia.
DESCRIPCIN
Campath (Alemtuzumab) La divisin Genzyme Oncology ofrece investigacin y comercializacin de productos para el tratamiento de algunos tipos de cncer como el de prstata, melanoma, hgado, leucemia linfoide aguda peditrica, leucemia linfode crnica de clulas B, leucemia mieloide aguda humana... Produccin del frmaco Campath para el tratamiento de la leucemia linfode crnica de clulas B. Colaboracin con Millenium para el desarrollo del anticuerpo Alemtuzumab.
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
Genzyme Corporation 500 Kendall Street Cambridge, MA 02142 Tel.: 617 252 7500 Fax: 617 252 7600 http://www.genzyme.com/
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BERLEX LABORATORIES
Empresa farmacutica para el cuidado y mejora de la salud de las personas. Investigacin en el futuro de la medicina mediante el desarrollo de nuevos frmacos. Trabajo con instituciones acadmicas americanas, cientficos especializados en el campo de la biotecnologa y colaboran con otras empresas farmacuticas. Es una afiliada de Schering AG Germany.
DESCRIPCIN
Campath (Alemtuzumab)
SERVICIOS
Ofrecen productos y servicios dentro de los siguentes mbitos: cncer, diagnstico, enfermedad de Crohn, neurologa y salud para la mujer. Distribucin del frmaco Campath para el tratamiento de la leucemia linfode crnica de clulas B. Berlex Laboratories Corporate Headquarters 6 West Belt Road Wayne, NJ 07470-6806 973-694-4100. USA. www.berlex.com
CONTACTO
SCHERING AG ALEMANIA
Compaa farmacutica dedicada a la investigacin y fabricacin de productos farmacuticos. Las principales reas en las que incide su actividad son: control de fertilidad y terapia hormonal, diagnsticos y radiofrmacos, teraputica y dermatologa. Campath (Alemtuzumab) Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Distribucin del frmaco Campath para el tratamiento de la leucemia linfode crnica de clulas B, al que denominan Mabcampath. Fabricacin y comercializacin de Zevalin para el tratamiento de linfomas no-Hodgkin. SCHERING ESPAA CONCESIONARIA DE SCHERING AG ALEMANIA Mndez Alvaro, 55. 28045 Madrid Tel.: 915 06 93 50 www.schering.es
DESCRIPCIN
SERVICIOS
CONTACTO
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ELAN CORPORATION
Compaa biotecnolgica dedicada al descubrimiento, desarrollo, manufactura y marketing de terapias avanzadas en le campo de la neurologa, enfermedades autoinmunes y dolor.
DESCRIPCIN
Tysabri (natalizumab)
SERVICIOS
Desarrollo y comercializacin de frmacos para tratamiento de enfermedades como el Alzheimer, enfermedad de Crohn, Parkinson, enfermedades infecciosas... y entre ellos anticuerpos monoclonales como el recin incorporado al mercado Tysabri para el tratamiento de esclerosis mltiple.
COLABORACIONES
Comercializacin de Tysabri junto con Biogen Idec. Investigacin de nuevos anticuerpos teraputicos con Wyeth para tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
CONTACTO
Elan Corporation plc, Treasury Building, Lower Grand Canal Street, Dublin 2, Ireland. Phone: +353-1-709-4000 800-252-3526 Fax: +353-1-709-4700 http://www.elan.com
AMGEN
Empresa basada en el desarrollo de productos teraputicos para la salud humana, dentro del sector de la biotecnologa. Las principales reas de inters son la oncologa, la hematologa, la nefrologa, las enfermedades inflamatorias, la neurociencia y el metabolismo.
DESCRIPCIN
VectibixTM (panitumumab)
SERVICIOS
Desarrollo y comercializacin de productos biotecnolgicos teraputicos y una amplia gama de molculas en investigacin clnica o en fase avanzada de investigacin preclnica. Acuerdos mutuos de colaboracin con otras empresas del sector en licencias sobre varias patentes para la fabricacin y el uso de anticuerpos, as como la tecnologa relacionada con estos.
COLABORACIONES
CONTACTO
Amgen, S.A. World Trade Center Barcelona Moll de Barcelona, s/n Edifici Sud, 8a planta 08039 Barcelona, Espaa http://www.amgen.es
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MERCK
El Grupo Merck opera en la actualidad en los sectores de productos farmacuticos y qumicos. Dichos sectores se encuentran organizados en diferentes divisiones. En el sector Farma, actan dentro de los campos de la oncologa, cardiovascular, metabolismo, digestivo, osteoporosis, procesos infecciosos (Divisin medicamentos originales), sistema nervioso central, cardiovascular, antihistamnicos, aparato digestivo, antibiticos, antifngicos... (Divisin Genricos), vitaminas, minerales, suplementos dietticos, antigripales y dermocosmtica (Divisin Consumer Health Care).
DESCRIPCIN
Erbitux (Cetuximab)
SERVICIOS
Dentro del campo de la oncologa, Merck opera en cuatro plataformas tecnolgicas teraputicas (anticuerpos monoclonales, vacunas contra el cncer, inmunocitocinas e inhibidores de la angiognesis) y para el tratamiento del cncer colorrectal y de cabeza y cuello. En el sector qumico tambin destaca por sus productos en los mbitos de los cristales lquidos, los pigmentos industriales y en productos y servicios para la cadena de procesos en el desarrollo de medicamentos de la industria farmacutica y reactivos y kits de tests para las industrias farmacuticas, qumicas y alimenticias as como para anlisis del medio ambiente. Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperacin para investigacin sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab (C225). MERCK FARMA Y QUMICA, S.A. Polgono Merck 08100 Mollet del Valles. Barcelona Tel.: 935 65 55 00 www.merck.es
COLABORACIONES
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Anexo III. Principales empresas implicadas en la bsqueda y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
PDL BIOPHARMA, INC.

Compaa biofarmacutica dedicada al descubrimiento y desarrollo de terapias para enfermedades cardiovasculares, cncer y enfermedades autoinmunes, dentro del mbito hospitalario, mediante el desarrollo de tecnologas de humanizacin de anticuerpos. Investigacin y marketing de teraputicos entre ellos anticuerpos monoclonales humanizados. Basndose en la tecnologa de humanizacin de anticuerpos monoclonales como plataforma de validacin comercial, actualmente hay siete productos en el mercado que utilizan esta tecnologa [Herceptin, Xolair, Raptiva y Avastin (Genentech, Inc.), Zenapax (Roche), Synagis (MedImmune, Inc.) y Mylotarg (Wyeth)] y ms de cuarenta en estado de desarrollo. Daclizumab (Roche Farma) se est desarrollando tambin para esclerosis mltiple y artritis reumatoide junto con Biogen indec. PDL BioPharma, Inc. 34801 Campus Drive Fremont, CA 94555 Tel.: 510-574-1400 Fax: 510-574-1500. USA http://www.pdl.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
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HUMAN GENOME SCIENCES

Compaa biofarmacutica que desarrolla y produce anticuerpos y protenas en estudios preclnicos y clnicos, para el tratamiento de enfermedades como SIDA, cncer, algunas enfermedades infecciosas y de carcter autoinmune. En los ltimos aos persiguen el objetivo de comercializar los productos que desarrollan. Descubrimiento y desarrollo de nuevos frmacos basados en la produccin de protenas y, sobre todo, anticuerpos teraputicos. Colaboracin con diferentes empresas para el desarrollo y produccin de anticuerpos monoclonales. Entre ellas GlaxoSmithKline, Cambridge Antibody Technology, Abgenix, Inc. (actualmente comprada por AMGEN), Dyax Corp. y Medarex, Inc. Human Genome Sciences 14200 Shady Grove Road Rockville, MD 20850. USA. Phone: (301) 309-8504 Fax: (301) 309-8512 http://www.hgsi.com
DESCRIPCIN
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SEATTLE GENETICS
DESCRIPCIN Empresa del sector biotecnolgico que desarrolla la produccin de anticuerpos monoclonales teraputicos para cncer y enfermedades autoinmunes. Produccin de anticuerpos monoclonales elaborados mediante tcnicas de ingeniera gentica y anticuerpos conjugados para el campo de la Oncologa. Tambin ofrecen su propia tecnologa de produccin de anticuerpos monoclonales teraputicos conjugados, denominada ADC Technology. As mismo, desarrollan compuestos citotxicos para la conjugacin con los anticuerpos como la auristatina. Colaboraciones con diversas empresas del sector como Genentech, CuraGen, Bayer, MedImmune, PDL BioPharma y Progenics para el desarrollo de anticuerpos conjugados. Poseen acuerdo de co-desarrollo con Celera para desarrollo y descubrimiento de nuevos teraputicos basados en anticuerpos monoclonales, y en acuerdos de licencia con Bristol-Myers Squibb, ICOS Corporation y PDL BioPharma. Seattle Genetics, Inc. 21823 - 30th Drive S.E. Bothell, WA 98021 Telephone: (425) 527-4000 Fax: (425) 527-4001 http://www.seattlegenetics.com
SERVICIOS
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LONZA
Compaa qumica y biotecnolgica que ofrece su avanzada tecnologa de sntesis qumica, fermentacin microbiolgica, cultivos celulares mamferos y pptidos y nucletidos, dando soporte a la produccin de diferentes productos biotecnolgicos y qumicos, entre ellos, anticuerpos monoclonales teraputicos. Ofrece servicios relacionados con la bsqueda, desarrollo y produccin de compuestos qumicos y bioteraputicos, a travs de sus tres plataformas: mamfera, microbiolgica y qumica. Colaboracin con diversas empresas del sector biotecnolgico, en particular posee alianza con UCB para el desarrollo de los fragmentos de anticuerpos PEGilados. Lonza Group Ltd Muenchensteinerstrasse 38 CH-4002 Basel Switzerland Tel.: +41 61 316 81 11 Fax: +41 61 316 91 11 http://www.lonza.com Lonza SA Barcelona Via Augusta n 18, 2 Pta, izda 08006 Barcelona Tel.: 93 238 54 60 Fax: 93 416 02 28
DESCRIPCIN
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COLABORACIONES
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CAMBRIDGE ANTIBODY TECHNOLOGY

Compaa biofarmacutica comprometida con el desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos con el propsito de mejorar la vida de pacientes afectados por diferentes enfermedades. Desde junio de 2006 pertenece al grupo de empresas AstraZeneca. Aislamiento y licencia de anticuerpos monoclonales teraputicos humanos en colaboracin con diferentes empresas y laboratorios farmacuticos. Son propietarios de las tecnologas de produccin de anticuerpos monoclonales teraputicos Fago Display (Phage Display) y Ribosoma Display (Ribosome Display). Poseen bibliotecas de genes de anticuerpos que contienen aproximadamente cien billones de anticuerpos diferentes. Responsables del aislamiento y licencia del primer anticuerpo monoclonal teraputico humano Humira, comercializado por parte de Abbott Laboratories. Colaboracin y alianza con las compaas: Abbott Laboratories, Affimed Tx, Amgen Inc, AstraZeneca, BioInvent, Chugai Pharmaceutical, Crucell, Dyax, Enzon, Genzyme, Human Genome Sciences Inc, Merck And Co Inc, Micromet, Morphosys, NovImmune SA, Pfizer Inc, Symphogen, Wyeth Research, Xoma Ltd y Zenyth Therapeutics. Cambridge Antibody Technology Milstein Building, Granta Park, Cambridge, CB21 6GH, UK Tel.: +44 (0)1223 471 471 Fax: +44 (0)1223 471 472 http://www.cambridgeantibody.com/home
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
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GENMAB
DESCRIPCIN Compaa biotecnolgica que crea y desarrolla anticuerpos humanos teraputicos. Desarrollo de anticuerpos teraputicos humanos de gran afinidad mediante la tecnologa HuMAb-Mouse (licenciada por Medarex, Inc) y fragmentos de anticuerpos mediante UniBody. Colaboracin con diferentes empresas del sector como: ACE BioSciences, Amgen Inc., Bionomics Limited, DeCODE genetics, Ganymed Pharmaceuticals AG, Medarex, Paradigm Therapeutics Ltd., Roche, Sanquin Blood Supply Foundation, Scancell, Ltd. y Serono. Genmab Toldbodgade 33 1253 Copenhagen K Denmark Telephone: + 45 7020 2728 Fax: + 45 7020 2729 http://www.genmab.com/
SERVICIOS
COLABORACIONES
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MEDAREX
Empresa biofarmacutica que descubre y desarrolla anticuerpos humanos teraputicos para el tratamiento de enfermedades como cncer, autoinmunidad, infecciones e inflamacin. Posee un gran potencial para su comercializacin. Generacin de anticuerpos monoclonales teraputicos humanos tanto propios como para sus colaboradores, mediante su tecnologa UltiMAb. Colaboracin con diversas empresas del sector para el desarrollo y comercializacin de teraputicos, y en algunos casos, para el empleo de su procedimiento de produccin de anticuerpos monoclonales UltiMAb: Abbott Laboratories, Amgen, Centocor, Eli Lilly, MedImmune, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer y Schering Plough Corporation. Corporate Office 707 State Road Princeton, NJ 08540-1437, USA. Tel.: 609-430-2880 Fax: 609-430-2850 Email: information@medarex.com http://www.medarex.com/index_flash.htm
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
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CELLDEX
DESCRIPCIN Compaa biotecnolgica dedicada al descubrimiento, desarrollo y comercializacin de productos inmunoteraputicos. Desarrollo y estudio de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedades como cncer, enfermedades autoinmunes e infecciosas. Colaboracin con diferentes empresas del sector biotecnolgico como Medarex, y con universidades como Rockefeller University. Celldex en Europa: 23 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0EY UK Email:office.uk@celldextherapeutics.com http://www.celldextherapeutics.com
SERVICIOS
COLABORACIONES
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PHARMATHENE
DESCRIPCIN Empresa biotecnolgica dedicada al desarrollo de productos biotecnolgicos dentro del campo de la bioseguridad. Desarrollo de productos biolgicos y qumicos para la bioseguridad, entre ellos, anticuerpos monoclonales para el tratamiento del ntrax. Colaboracin con diferentes empresas de bioseguridad as como otro tipo de entidades implicadas en la bioseguridad. PharmAthene, Inc. 175 Admiral Cochrane Drive Suite #101 Annapolis, Maryland 21401 Phone: 410.571.8920 Fax: 410.571.8927 Email: info@pharmathene.com http://www.pharmathene.com/
SERVICIOS
COLABORACIONES
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FIBROGEN
Compaa biotecnolgica dedicada a la bsqueda, desarrollo y comercializacin de productos farmacuticos. Para el tratamiento de enfermedades como anemia, fibrosis y cncer entre otras. Investigacin y desarrollo de frmacos que incluyen anticuerpos monoclonales teraputicos para el tratamiento de diversos tipos de fibrosis. Acuerdos de colaboracin con otras empresas del sector biotecnolgico como Medarex. FibroGen, Inc. 225 Gateway Blvd. South San Francisco, CA 94080 USA Phone: 650-866-7200 Fax: 650-866-7201 http://www.fibrogen.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
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NOVIMMUNE
Empresa farmacutica que desarrolla nuevos frmacos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamacin y el tratamiento del rechazo en los transplantes de rganos. Desarrollo e investigacin de teraputicos basados en anticuerpos monoclonales humanos. Acuerdos de colaboracin con empresas del sector como CAT, Lonza, Medarex, Serono y diversas universidades y hospitales. NovImmune SA 64 avenue de la Roseraie 1211 Geneva 4 Switzerland Tel.: +41 22 839 71 41 Fax: +41 22 593 5105 http://www.novimmune.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
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ACE BIOSCIENCES
DESCRIPCIN Compaa farmacutica emergente para el desarrollo de anticuerpos y vacunas en el tratamiento de infecciones causadas por hongos y bacterias. Descubrimiento, desarrollo y licencia de anticuerpos, entre otros productos, as como identificacin de nuevas dianas teraputicas. Acuerdos de colaboracin con empresas e instituciones implicadas en el desarrollo e investigacin de vacunas y anticuerpos teraputicos como AERAS, Crucell, Genmab, Nordic Vaccine y NMRC. ACE BioSciences A/S Unsbjergvej 2a DK-5220 Odense S Tel.: +45 6565 2121 Fax: +45 6565 2122 mail@acebiosciences.com www.acebiosciences.com
SERVICIOS
COLABORACIONES
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BIONOMICS LIMITED
Empresa biotecnolgica basada en el desarrollo e investigacin de nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes, cncer y patologas del sistema nervioso. Desarrollo e investigacin de nuevos frmacos as como identificacin de nuevas dianas implicadas en el proceso de angiognesis para el desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos. Colaboracin con empresas del sector como GenMab, para el uso de dianas de angiognesis en el desarrollo de anticuerpos teraputicos. Bionomics Limited 31 Dalgleish Street Thebarton SA 5031 Australia Tel.: +618 8354 6100 Fax: +618 8354 6199 http://www.bionomics.com.au
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
DECODE GENETICS
Compaa biofarmacutica dedicada a la aplicacin de los descubrimientos del genoma humano para el desarrollo de nuevos frmacos teraputicos en el tratamiento y diagnsitco de diferentes enfermedades. Desarrollo e identificacin de dianas teraputicas para el desarrollo de anticuerpos teraputicos. Colaboracin con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab para el desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos contra las dianas identificadas. deCODE genetics Sturlugata 8 IS-101 Reykjavik Iceland Tel.: +354 570 1900 Fax: +354 570 1903 E-mail: info@decode.is http://www.decode.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
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GANYMED PHARMACEUTICALS AG
Empresa que desarrolla anticuerpos monoclonales para el tratamiento de cncer, en concreto de tumores slidos. Poseen como meta el llegar a comercializar sus propios productos. Identificacin de nuevas dianas exclusivas de tumores slidos, y desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos dirigidos hacia ellas.
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
Colaboracin con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab.
CONTACTO
GANYMED Pharmaceuticals AG Freiligrathstrasse 12 D-55131 Mainz Germany Phone: + 49 (0)6131 / 1440 - 100 Fax: + 49 (0)6131 / 1440 - 111 info@ganymed-pharmaceuticals.com http://www.ganymed-pharmaceuticals.de
PARADIGM THERAPEUTICS
DESCRIPCIN Compaa biotecnolgica basada en el desarrollo de frmacos e identificacin de dianas. Investigacin, desarrollo y validacin de dianas teraputicas implicadas en procesos oncolgicos. Acuerdos con diferentes empresas del sector como Ortho-McNeil Pharmaceuticals (J&J) y Genmab para el desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos. Paradigm Therapeutics 418 Cambridge Science Park, Cambridge, UK http://www.paradigm-therapeutics.co.uk
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
82
SCANCELL, LTD
DESCRIPCIN Empresa dedicada al descubrimiento y desarrollo de productos que intervengan en el sistema inmune, para el tratamiento contra el cncer. Desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos para tratamiento contra el cncer y vacunas. Acuerdos de colaboracin para el desarrollo de anticuerpos monoclonales con Genmab. Scancell Limited BioCity Pennyfoot Street Nottingham, NG1 1GF, UK Telephone: 0115 912 4311 Fax: 0115 912 4317 http://www.scancell.co.uk
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
CRUCELL
DESCRIPCIN Empresa que desarrolla vacunas y anticuerpos para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
SERVICIOS
Produccin de anticuerpos monoclonales humanos.
COLABORACIONES
Acuerdos de colaboracin para el desarrollo de sus productos con empresas como Merk, DSM, Novartis y ACE BioSciences. Archimedesweg 4 2333 CN Leiden The Netherlands Tel.: +31(0) 71 5248701 Fax: +31(0) 71 5248702 http://www.crucell.com
CONTACTO
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DYAX CORP.
Empresa biotecnolgica que investiga, desarrolla y comercializa productos biofarmacuticos innovadores teraputicos, entre ellos, anticuerpos monoclonales. Investigacin y desarrollo de anticuerpos monoclonales aplicados a oncologa e inflamacin, mediante la generacin de libreras de fagos que ofrece la tecnologa Phage Display, as como identificacin de dianas teraputicas. Acuerdos de colaboracin con empresas del sector como: AstraZeneca para la identificacin de dianas teraputicas en enfermedades del sistema nervioso, Baxter para el desarrollo de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades infecciosas, y Biogen Idec, entre otros. Dyax Corp. Corporate Headquarters 300 Technology Square Cambridge, MA 02139 Tel.: 617 225-2500 Fax: 617 225-2501 http://www.dyax.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
CELERA
Empresa de diagnstico molecular basada en la identificacin de dianas teraputicas y frmacos para el tratamiento y diagnstico de enfermedades autoinmunes, cardiovasculares y cncer. Plataformas de diagnstico e identificacin de dianas teraputicas para desarrollo de anticuerpos monoclonales en colaboracin con diferentes empresas del sector farmacutico y biotecnolgico. Acuerdos de colaboracin con diferentes empresas farmacuticas como Merck y Abbott. Celera Genomics Rockville 45 West Gude Drive Rockville, MD 20850 USA. Phone: (240) 453-3000 http://www.celera.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
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ICOS
Compaa biotecnolgica basada en el descubrimiento y desarrollo de productos farmacuticos con gran potencial de mercado, para el tratamiento de diversas enfermedades. Investigacin y desarrollo de dianas teraputicas para el desarrollo de anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cncer, enfermedades inflamatorias, pulmonares, infecciosas y cardiovasculares.
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
Acuerdo de colaboracin con Lilly.
CONTACTO
ICOS Corporation 22021 20th Avenue SE Bothell, WA 98021 Phone: 425.485.1900 http://www.icos.com
CURAGEN CORPORATION
Compaa biofarmacutica dedicada al desarrollo de nuevos productos farmacuticos con el fin de mejorar la vida de los pacientes con enfermedades inflamatorias y cncer. Investigacin y desarrollo de nuevos productos teraputicos biotecnolgicos, entre ellos anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos monoclonales. Acuerdos de colaboracin con empresas del sector como Amgen para el desarrollo de anticuerpos teraputicos que reconozcan las dianas identificadas por CuraGen. Alianza con Seattle Genetics para el empleo de la tecnologa ADC de conjugados de anticuerpos. CuraGen Corporation 322 East Main Street Branford, CT 06405 Phone: (203)481 1104 Toll free: (888) 436 6642 http://www.curagen.com
DESCRIPCIN
SERVICIOS
COLABORACIONES
CONTACTO
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MICROBIONTA
Empresa biotecnolgica que desarrolla nuevas tecnologas para terapia y diagnstico basadas en la expresin de anticuerpos en bacterias. Pertenece al grupo Bionostra. Acuerdo de colaboracin del grupo Bionostra con Genetrix para el uso de las tecnologas que Microbionta posee. Ronda de Poniente, 4 Tres Cantos 28760 Madrid Espaa Tel.: +34 91 141 71 50 Fax: +34 91 1417151 busdev@microbionta.com http://www.microbionta.com
DESCRIPCIN
COLABORACIONES
CONTACTO
BIOTHERAPIX SLU
DESCRIPCIN Compaa del grupo Genetrix especializada en anticuerpos humanos y molculas derivadas de ellos. Su actividad est centrada en la generacin de nuevas molculas teraputicas basadas en anticuerpos, para el tratamiento de enfermedades infecciosas, degenerativas e inflamatorias. Mantiene colaboraciones con instituciones tales como el CSIC (CBM, CNB), el INTA, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIIII), la Universidad de Navarra, universidades internacionales (Cambridge University) as como con otras compaas biotecnologicas nacionales (Genetrix, BioAlma, Bionostra y DIGNA). Digna Biotech y Biotherapix, poseen un acuerdo para el desarrollo conjunto de dos nuevos agentes teraputicos para la fibrosis pulmonar. Biotherapix SLU Calle Santiago Grisola, 2 Parque Tecnolgico de Madrid (PTM) 28760 - Tres Cantos Tel.: 91 804 92 64 Fax: 91 804 92 63 http://www.biotherapix.com/
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ALEXION PHARMACEUTICALS
Compaa biotecnolgica que desarrolla nuevos agentes teraputicos basados en anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedades como las de tipo autoinmune, cncer o hematolgicas. Desarrollo de anticuerpos teraputicos a travs de su plataforma tecnolgica CoALT (human Combinatorial Antibody Library Technology). Alianza con Procter & Gamble Pharmaceuticals para desarrollo y comercializacin de productos. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Mailing Address 352 Knotter Dr. Cheshire, CT 06410 Telephone: (203) 272-ALXN (2596) Fax: (203) 271-8198 http://www.alexionpharm.com
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ELUSYS THERAPEUTICS, INC.

DESCRIPCIN Empresa biofarmacutica que desarrolla frmacos teraputicos contra agentes infecciosos. Desarrollo de anticuerpos contra agentes infecciosos mediante su tecnologa HeteroPolymer (H.P.) antibody technologyTM. Reciente acuerdo de colaboracin y licencia de uso de la tecnologa H.P.TM con la empresa Pfizer. Elusys Therapeutics, Inc. P.O. Box 102 25 Riverside Drive Pine Brook NJ 07058 USA General Number: 973.808.0222 Fax Number: 973.808.0322 http://www.elusys.com
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ENZON PHARMACEUTICALS
DESCRIPCIN Compaa biofarmacutica que desarrolla diferentes productos teraputicos para el tratamiento de enfermedades como el cncer. Investigacin y desarrollo de agentes teraputicos incluidos anticuerpos monoclonales. Poseen tecnologa de PEGilacin para dichos teraputicos. As mismo poseen su propia tecnologa de generacin de anticuerpos denominada SCA technology (single-chain antibody technology). Alianza con empresas del sector como NCTAR, Alexion pharma y Schering-Plough. Enzon Pharmaceuticals, Inc. Human Resources Department 685 Route 202/206 Bridgewater, NJ 08807 USA http://www.enzon.com
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NEKTAR
DESCRIPCIN Compaa biofarmacutica que desarrolla frmacos para el tratamiento de la diabetes, infeccin, enfermedades autoinmunes y cncer, principalmente. Desarrollo de diferentes agentes teraputicos incluidos anticuerpos y fragmentos de anticuerpos monoclonales y tecnologa de PEGilacin de molculas. Acuerdos de colaboracin con diversas empresas del sector, entre ellas UCB, Enzon pharmaceuticals, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Novartis y Amgen. 150 Industrial Road San Carlos, CA 94070 USA Tel.: 650.631.3100 Fax: 650.631.3150 Email: NektarSC@nektar.com http://www.nektar.com
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XOMA
DESCRIPCIN Compaa biofarmacutica para el desarrollo e investigacin de anticuerpos y otras molculas, como agentes teraputicos. Investigacin y desarrollo de anticuerpos monoclonales teraputicos y licencia de los mismos. Acuerdos de colaboracin para el desarrollo y comercializacin de sus productos con diversas empresas del sector como Novartis, Genetech, Aphton, Lexicon. XOMA 2910 Seventh Street Berkeley, CA 94710 Phone: (510) 204-7200 Fax: (510) 644-2011 http://www.xoma.com
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ARACLON BIOTECH
Empresa Spin off de la Universidad de Zaragoza cuyo objeto es la investigacin cientfica, creacin, explotacin y comercializacin de productos farmacolgicos, biotecnolgicos y similares, as como la elaboracin de modelos de diagnstico y tratamiento farmacolgico. Anticuerpos de gran afinidad y especificidad por la protena amiloide beta, caracterstica de la enfermedad de Alzheimer. Araclon Biotech C/ Baltasar Gracin 10 50005 Zaragoza Tel.: +34 675 82 09 80 Fax: +34 976 56 74 21 e-mail: info@araclonbiotech.com http://www.araclonbiotech.com
DESCRIPCIN
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ABLYNX
DESCRIPCIN Compaa biofarmacutica para la investigacin y desarrollo de Nanobodies como novedosas protenas teraputicas derivadas de anticuerpos. Investigacin y desarrollo de Nanobodies para otras empresas del sector mediante su Nanobody Platform. Ablynx nv Technologiepark 4 9052 Ghent/Zwijnaarde, Belgium VAT BE 0475 295 446 - RPR Gent E-mail: info@ablynx.com Tel.: +32 (0)9 262 00 00 Fax: +32 (0)9 262 00 01 http://www.ablynx.com
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89
Anexo IV. Anticuerpos Monoclonales Teraputicos en desarrollo por parte de las principales empresas del sector
Empresa Anticuerpo Tratamiento Linfoma de clulas B no-Hodgking Leucemia linfoctica crnica Fase
Anti-CD80
II
Biogen Idec
Anti-CD23 Anti-Cripto mAb (Conjugado)
II
Tumores slidos
Biogen Idec/ PDL BioPharma
M 200 anti VLA5 Anti-BR3mAb Humanizado Anti-CD20
Tumores slidos
II
Biogen Idec/ Genentech
Leucemia linfoctica crnica Artritis reumatoide Infeccin respiratoria por metapneumovirus (hMPV) Enfermedades infecciosas Linfomas de clulas T
P II
hMPV MAb
Anti-staph HP Mab Siplizumab Anti-EphA2 Mab (Conjugado) Anti-EphA4 MAb Anti-EphB4 & EphrinB2 Mabs MedImmune Anti-CD19/20/22 Mabs Anti-ALK Mab Anti-IL-9 Mab Anti-IFNa Mab Anti-IFNaR MAb Anti-HMGB-1 MAb Anti-CD19-CD20-CD22 MAbs Anti-Chitinase Mab
P I
Oncologa
Oncologa
Oncologa
Oncologa Oncologa Asma y enfermedades respiratorias Enfermedades autoinmunes Enfermedades autoinmunes Artritis reumatoide
P P I I P P
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades autoinmunes Cncer de prstata y de mama metasttico Enfermedad de Crohn
Adecatumumab Serono NI-0401 anti-CD3
I/II
90
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR (continuacin)
Empresa Anticuerpo Tratamiento Enfermedades autoinmunes Rechazo en transplantes Fase
Serono/Genmab Serono/ Genmab/ Medarex
HuMax-TAC
Zanolimumab anti CD-4
Linfoma de clulas T
II/III
Flt-3 MAb VEGFR-3 MAb VE-cadherin MAb FGFR MAb Ron MAb TRP-1 MAb PDGFR MAb Neuropilin MAb Merck Wyeth Farma S.A. UCB/ ImClone Systems Inc/NEKTAR Matuzumab Bapineuzumab CDP-791 Anti GFR (fragmento PEGilado) CMC-544 anti CD22 (Conjugado con CalichDMH) Certolizumab anti TNFalfa (fragmento PEGilado) Epratuzumab
Leucemia Oncologa Oncologa Oncologa Oncologa Oncologa Oncologa Oncologa Oncologa Alzheimer
P P P P P P P P I II
ImClone Systems Inc
Cncer de pulmn
II
UCB/Wyeth
Linfoma no-Hodgkin
UCB
Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y psoriaris
II/III
UCB/ Immunomedics
Lupus eritematoso sistmico
III
Tysabri (natalizumab) Elan Corporation AAB-002 ACC-001 (Inmunoconjugado) AAB-001
Enfermedad de Crohn
II/III
Alzheimer
Enfermedades neurodegenerativas
Elan Corporation/ Wyeth
Alzheimer
Ii
91
Empresa Anticuerpo CAT- 3888 anti CD22 (Fragmento conjugado con PE38) CAT-354 anti IL13 CAT CAT-8015 anti CD22 (Fragmento conjugado con PE38) CAT-5001 anti CD22 (Fragmento conjugado con PE38) CAT/Genzyme GC-1008 anti TGF beta ABT- 874 anti IL12 LymphoStat-BTM anti BLyS HGS-ETR1 anti TRAIL-R1 CAT/HGS HGS-ETR2 anti TRAIL-R2 ABthraxTM MYO-029 anti GDF-8 IMC-11F8 anti EGFR IMC-1121B anti VEGFR-2 MT201 anti Ep-CAM AMG 102 anti HGF Tratamiento Fase
Leucemias
II
Asma severa
Leucemias
Tumor de ovario y mesotelioma
Fibrosis pulmonar idioptica
CAT/Abbott
Psoriasis, enfermedad de Crohn y esclerosis mltiple
I/II
CAT/HGS/ GlaxoSmithKline
Artritis reumatoide y lupus eritematoso
II
Linfomas, mielomas, cncer de pulmn, colorrectal y tumor slido avanzado
I/II
Tumor slido avanzado
Infeccin por Bacillus anthracis
CAT/Wyeth
Distrofia muscular
I/II
Tumor slido
CAT/Dyax/ ImClone
Tumor slido
CAT/Micromet/ Serono
Cncer de prstata y de mama metasttico
II
AMGEN
Oncologa
92
Empresa Anticuerpo AMG 108 anti IL1 AMG 317 anti IL4 AMG 479 anti receptor factor crecimiento similar insulina I AMG 655 anti TR2 Denosumab anti RANKL Panitumumab anti EGFR AMGEN/ UCB-Celltech Sclerostin Ab anti esclerostina AMG 714 anti IL15 SGN-40 anti CD40 SGN-33 antiCD33 SGN-30 anti CD30 SGN-35 anti CD30 (Conjugado con Auristatina) SGN-70 anti CD70 SGN-75 anti CD70 (Conjugado con Auristatina) HuMax-CD20TM (ofatumumab) HuMax-EGFrTM (zalutumumab) Tratamiento Fase
Artritis reumatoide
II
Asma
Oncologa
AMGEN
Oncologa
Oncologa, artritis reumatoide y prdida de hueso
II/III
Cncer de cabeza y cuello
III
Oncologa
AMGEN/Genmab
Enfermedades inflamatorias
Diversos tumores hematolgicos, cncer renal y de mama Leucemia mieloide aguda Diversos sndromes mielodisplsicos
I/II
Diversos tumores hematolgicos
II
Seattle Genetics
Genmab/ Medarex
Linfoma no-Hodgkin Artritis reumatoide Leucemia linfoctica crnica Tumor de cabeza y cuello
II/III
II/III
93
Empresa Anticuerpo HuMax-CD38TM Genmab HuMax-ZP3TM HuMax-HepCTM Roche 1 anti IGF-1R (R1507) HuMax-InflamTM Tratamiento Mieloma mltiple Oncologa Hepatitis C Fase P P P
Genmab/Roche
Oncologa
Genmab/ Medarex
I/II
MDX-60 anti CD30 MDX-70 anti PSMA MDX-214 antiEGFR/CD89 MDX-1100 anti IP10 MDX-1401 anti CD30 BMS-66513 Medarex/BristolMeyers Squibb MDX-010 (ipilimumab) anti-CTLA4 CNTO 148 (golimumab) anti-TNFalfa Medarex/ Centocor CNTO 1275 anti-IL12/IL23 CNTO 95 anti-receptor de integrina Medarex/ Celldex Medarex/ PharmAthene MDX-1307 anti- receptor de manosa/hCG MDX-1303 (ValortimTM) anti- B. anthracis MEDI-545 (MDX-1103) anti-IFNa MDX-1333 anti-IFNAR MDX-1106 (ONO-4538) anti-PD1
Linfoma Hodgkin Cncer de prstata
II II
Medarex
Oncologa
I/II
Colitis ulcerosa Lupus Oncologa
I P I
Melanoma y otros tumores
III
Inflamacin
III
Inflamacin
III
Oncologa
I/II
Oncologa
Infeccin por ntrax
Lupus
Medarex/ MedImmune
Lupus
Medarex/Ono Pharmaceutical
Oncologa
94
Empresa Medarex/ ImClone Systems Medarex/ NovImmune Medarex/ FibroGen Anticuerpo Tratamiento Fase
IMC-3G3 anti-PDGFRalfa
Oncologa
NI-0401 anti-CD3 FG-3019 anti-CTGF CDX-110 anti EGFRvIII CDX-1401 CDX-2410
Fibrosis pulmonar idioptica
Oncologa Tumores slidos Infecciones virus papiloma humano (HPV) Infeccin virus hepatitis B Infeccin virus VIH Diabetes
I/II P P P P P
Celldex CDX-2101 CDX-2401 CDX-S03 NI-0501 anti-interferon gamma SC100 anti EGFr SC101 anti Lewisy/b SC104 SC103 anti PALP CR002 anti PDGF-D CR012 anti SLPI CR014-vcMMAE anti TIM-1 (Conjugado con toxina vcMMAE) CR011-vcMMAE anti GPMNB (Conjugado con toxina vcMMAE)
NovImmune
Oncologa
Oncologa
Scancell
Oncologa
Oncologa
CuraGen
Enfermedades inflamatorias del rin
CuraGen/Amgen
Oncologa
Oncologa
CuraGen/ Amgen/Seattle Genetics
Melanoma metasttico
95
Empresa Alexion pharmaceuticals Enzon pharmaceuticals Anticuerpo Pexelizumab Anti complemento C5 (Fragmento humanizado) Eculizumab Anti complemento C5 (Anticuerpo humanizado) Alexion pharmaceuticals Eculizumab Tratamiento Fase
Infarto de miocardio
III
PNH
III
Transplante, enfermedades autoinmunes, asma y cncer Cncer
Anti-CD200 AnthimTM DeImmunizedTM Elusys Therapeutics Inc. Staph A HP - ETI-211 Anti CR1 ETI-210 Enzon pharmaceuticals/ NEKTAR/UCB CIMZIATM Anti TNF alfa (fragmento PEGilado) HCD122 Anti CD40 (Humano)
Antrax
II
Infeccin por Staphylococcus aureus
Linfoma no-Hodgkin
Artritis reumatoide Enfermedad de Crohn
III
XOMA/Novartis
Mieloma mltiple Leucemia crnica linfoctica
XOMA/ Aphton Corporation XOMA
Anti-Gastrina Mab
Cncer gastrointestinal
XOMA 052 ALX-0081 (nanobody) Anti Factor von Willebrand (vWF) (nanobody)
Enfermedades inflamatorias
Ablynx
Trombosis aguda
Ablynx/Wyeth
Artritis reumatoide
Tabla 17. Anticuerpos monoclonales teraputicos en desarrollo por parte de las principales empresas del sector. Fuente: elaboracin propia. CAT: Cambridge Antibody Technology; P: fase preclnica; PE38: exotoxina 38 de bacerias del gnero Pseudomonas; CalichDMH: N-acetil gamma1calicheamicina dimetil hidracida; HGS: Human Genome, Sciences.
96
Anexo V. Patentes y solicitudes de patente118 recientes en Anticuerpos Monoclonales Teraputicos

N Patente Ttulo A new modified adenovirus comprising a composite fiber and a stabilized singlechain antibody; useful for preparing a transformed host cell and for inhibiting tumor cell growth in a subject. A method for treating a CD30 positive lymphoma comprising administering to a patient a monoclonal antibody that binds CD30, and a synergistic amount of a glucocorticosteroid. A pharmaceutical combination for enhancing a vaccines effectiveness in animals, comprising an immune responsetriggering vaccine that stimulates the production of antibodies to a diseasecausing agent, and an immunomodulator compound. The use of lymphotoxin beta receptor activating agent, preferably a lymphotoxin beta receptor antibody (anti LT-beta-R-AB), for preparing a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of obesity, obesity-associated diabetes (type II), metabolic syndrome and/or other obesity-related disorders. A new specific binding member, e.g., antibody, which binds cathepsin S and inhibits its proteolytic activity; useful for treating, e.g., neurodegenerative disorder, autoimmune disease, inflammatory condition, angiogenesis or cancer. A new hybridoma cell line producing amyloid-beta N3pE-42 antibody; useful for producing monoclonal antibodies for treating human neurodegenerative diseases, e.g., Alzheimer disease. A new purified antibody that specifically binds HIV-1 antigen having a molecular weight of 12,000 (p12) or 18,000 (p18); useful for the detection of HIV virus infection in humans. A novel isolated specific binding member that recognizes an epitope on amyloid beta 1-42; useful for diagnosing or treating Alzheimer disease. Solicitante Fecha de publicacin
WO 2006119449
VectorLogics (Birmingham, AL, USA)
11/9/2006
WO 2006116246
Medarex (Princeton, NJ, USA)
11/2/2006
WO 2006116053
SciClone Pharmaceuticals (San Mateo, CA, USA)
11/2/2006
WO 2006114284
Pluta Rechtsanwalts (Munich)
11/2/2006
WO 2006109045
Queens University Belfast (Belfast)
10/19/2006
US 7122374
Kuda T, Saido T
10/17/2006
US 7122188
Pasteur Institute (Paris)
10/17/2006
WO 2006103116
Biotherapix Molecular Medicines (Madrid)
10/5/2006
118
Las entradas de la forma WO 2006119449 corresponden al nmero de publicacin de solicitudes de patente presentadas en las diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.
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PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS (continuacin)

N Patente Ttulo A method for detecting human, humanchimeric, humanized antibody or its fragment in a nonhuman, by applying or preabsorbing a capture reagent, blocking the nonspecific binding sites of the reagent, reacting the blocked reagent with a sample and detecting captured antibody. A method for obtaining the antibody of immunoglobulin M for an animal, and a method for detecting early infection by using the antibody. A new antibody or polypeptide that binds to human BR3 extracellular domain and methods relating to its purification and used in diagnosis and treating cancer and autoimmune disease. An antibody that specifically binds to an endothelial-derived gene (EG-1) encoded peptide; useful for inhibiting angiogenesis and tumorigenesis. Enriching for nucleic acids encoding multimeric antibodies having a biological function; comprises transfecting mammalian cells with polynucleotides containing a library of nucleic acids encoding multimeric antibodies and a vector. An antibody directed specifically against des-Lys58-beta2-microglobulin or its fragment, and capable of forming a complex with des-Lys58-beta2microglobulin present in a nonimmobilized form, or present in solution. Treating or preventing a bone-related or cartilage-related disease, condition or disorder, or modulating bone mineral density or bone strength in an individual, comprising administering an amount of an antibody or its fragment that specifically binds a polypeptide comprising fully defined 442amino acid sequences. An agonist anti-trkC antibody comprising a heavy-chain complementarity determining region (CDR), and/or a light-chain CDR; useful for treating and/or preventing neuropathies including Taxol-induced, cisplatin-induced and pyridoxine-induced sensory neuropathy. Preventing and/or treating Type 1 diabetes mellitus in a prediabetic human subject or in a human subject suffering from the disease, comprising administering an amount of an anti-CD52 antibody, that is, Campath-1H. Solicitante Fecha de publicacin
WO 2006074076, US 20060172357
Genentech (S. San Francisco, CA, USA)
7/13/2006, 8/3/2006
CN 1760207
Chen F
4/19/2006
WO 2006073941
Biogen Idec (Cambridge, MA, USA), Genentech (S. San Francisco, CA, USA) Regents of the Universitiy of California (Oakland, CA, USA)
7/13/2006
US 20050271667
12/8/2005
WO 200563817
Amgen (Thousand Oaks, CA, USA)
7/14/2005
WO 200563335
Statens Serum Institute (Copenhagen)
7/14/2005
WO 200563292
Amgen (Thousand Oaks, CA, USA)
7/14/2005
WO 200562955
Rinat Neuroscience (S. San Francisco, CA, USA)
7/14/2005
WO 200562893
ILEX Products (San Antonio, TX, USA)
7/14/2005
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PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS (continuacin)

N Patente Ttulo Treating diabetic retinopathy in a patient by administering an amount of an antibody to gamma interferon and/or an amount of an antibody to CD20; antibodies are also useful for treating hyperimmune reactions, including transplant rejection, autoimmune diseases of the eye and ocular disorders incidental or connected with autoimmune diseases. Treating autoimmune disease such as rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Crohn disease, ulcerative colitis, eczema, asthma, lupus, atherosclerosis and diabetes, comprising detecting CD20 or CD20positive B cells in a sample from the patient, and where CD20 or CD20-positive B cells is detected in the sample, administering a CD20 antagonist or antibody to treat the autoimmune disease. Amplifying nucleic acid encoding a portion of an antibody; useful for producing an antibody library and for identifying an antibody having a desired binding specificity. The method enables improved nucleic acid amplification with decreased mispriming and amplification of sequences other than the target sequence. Detecting the presence or absence of or determining whether a patient is at risk for developing a cervical cancer, comprising contacting a test cervical tissue sample with an antibody that binds to a polypeptide and detecting the amount of the antibody that binds to the polypeptide. An immunoassay method useful for detecting antigens such as hepatitis B virus surface antigen. The method enables easy, convenient and simultaneous detection of the antigen and the antibody of the same pathogen. A novel antibody that is immunoreactive with a mammalian interleukin-4 receptor (IL-4R), chosen from murine IL-4R and human IL-4R; useful for inhibiting binding of IL-4 to IL-4R. Solicitante Fecha de publicacin
US 20050152902
Advanced Biotherapy (Woodland Hills, CA, USA)
7/14/2005
WO 200560999
Genentech (S. San Francisco, CA, USA)
7/7/2005
WO 200560641
Alexion Pharmaceuticals (Cheshire, CT, USA)
7/7/2005
US 20050142620
Corixa (Seattle, WA, USA)
6/30/2005
JP 2005172546
Toa Iyo Denshi (Kobe, Japan)
6/30/2005
US 20050118176
Immunex (Seattle, WA, USA)
6/2/2005
Tabla 18. Patentes y solicitudes de patente recientes en anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: Recent patent applications in antibodies (2007). Nature Biotechnology 25 (1):58; Recent patent application in protein purification (2006). Nature Biotechnology 24 (10):1222; Recent patent application in angiogenesis research (2006). Nature Biotechnology 24 (2):155; Recent patent application related to antibodies (2005). Nature Biotechnology 23 (9): 1081.
99
Anexo VI. Proyectos de investigacin espaoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
Centro y Departamento Ttulo Uso de anticuerpos en terapia celular y medicina regenerativa. Marcaje de los MoAbs reconociendo clulas progenitoras neurales con nanopartculas. Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB-CSIC) Estudios sobre endoglina, un co-receptor de TGF-beta implicado en la patolga humana. Generacin de anticuerpos monoclonales frente a molculas de inters inmunolgico, y especialmente frente a potenciales receptores de patgenos y lectinas implicadas en captacin de antgeno por clulas presentadoras de antgeno. Molecular farming: produccin de protenas teraputicas en plantas. Produccin de protenas de inters teraputico en plantas de arroz y tabaco. Fecha Financiacin
CSIC
2004-2007
MEC
Instituto de Biologa Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC)
2004
CYCIT
2004-2006
ERA PLANTECH S.L.
Centro Nacional de Biotecnologa (CNB). Departamento Biotecnologa Microbiana Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC). Departamento de Inmunologa y Oncologa Universidad Autnoma de Barcelona. Servicio de Produccin de Anticuerpos Monoclonales (SPA-UAB)
Angiobodies: seleccin y optimizacin de anticuerpos recombinantes con utilidad diagnstica y terapetica en patologa dependientes de angiognesis.
2007-2011
CAM
Papel de la diacilglicerol quinasa en la regulacin de las rutas de Ras y mTOR.
2004-2007
MEC
Deteccin de antibiticos en produccion animal.
2007
MEC
Desarrollo de biosensores para la deteccin de patgenos basados en tcnicas moleculares e inmunoqumicas.
Universidad del Pas Vasco. Inmunologa, Microbiologa y Parasitologa. Facultad de Medicina y Odontologa
Utilizacin teraputica de un anticuerpo monoclonal con actividad antifngica.
2000-2003
MEC
Grupo de estudio de la infeccin fngica invasora.
2007-2009
Universidad del Pas Vasco
100
PROYECTOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES RELACIONADOS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPUTICOS (continuacin)

Centro y Departamento Ttulo Mieloma mltiple y otras gammapatas: de la gnesis a la teraputica. Validacin del potencial teraputico de anticuerpos monoclonales humanos dirigidos frente a leucemias y/o linfomas humanos. Coordinacin de la lnea de funcionalizacin de nanopartculas con anticuerpos monoclonales. Fecha Financiacin
2003-2006
ISCIII
Universidad de Vigo. Departamento Inmunologa
2003-2006
Xunta de Galicia Programa CONSOLIDER Xunta de Galicia
2006-2010
Red de animales transgnicos de Galicia.
2006-2007
Universidad de Alcal de Henares (UAH). Microbiologa y parasitologa
Estudio de la esencialidad de los genes de Aspergillus fumigatus responsables del ciclo del glioxlico y transporte de acetil-CoA en el establecimiento de la aspergilosis invasora. Estudio de la deficiencia del transportador de carnitina/acil-carnitina (TCAC) humano empleando como modelo el hongo Aspergillus nidulans.
2005-2007
FIS
2004
UAH
Universidad de Alcal de Henares (UAH). Facultad Medicina Universidad de Alcal de Henares (UAH). Especialidades mdicas Universidad de Valladolid. Facultad Ciencias, Bioqumica y Biologa Molecular Universidad de Oviedo. Grupo de Marcadores y Modelos Experimentales de Infeccin Neumoccica
Obtencin de anticuerpos monoclonales para la inmunodeteccin de AM3 en muestras biolgicas, para su aplicacin en estudios de farmacocintica.
2005
Inhibicin inmunoqumica de la trombosis aguda e hiperplasia arteriales mediante anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor de fibringeno (GPIIb/III o integrina AIIbB3) humano: anlisis molecular morfolgico funcional.
1998-2000
Lneas de investigacin: construccin y caracterizacin de inmunotoxinas qumicas con protenas txicas y anticuerpos. Aislamiento, purificacin y caracterizacin de anticuerpos monoclonales y policlonales.
Desarrollo de anticuerpos monoclonales antineumolisina para el diagnstico y tratamiento de las infecciones neumoccicas.
1992-1995
CICYT
101

Centro y Departamento Ttulo Deteccin de neumolisina en sangre y productos biolgicos de pacientes con sospecha de infeccin neumoccica: implicaciones en el diagnstico precoz y la evolucin clnica. Exploracin de las propiedades inmunognicas y protectoras de neumolisina (Ply) y de la protena A (PpmA) de la superficie del neumococo en la infeccin humana. Generacin y ensayo de distintas formas de anticuerpos en el desarrollo de inmunosensores voltamperimtricos uni y bianalticos. Desarrollo de reactivos y tests genmicos e inmunoanalticos de alta sensibilidad inmovilizados sobre superficies nanoestructuradas para el diagnstico rpido de la neumona adquirida en la comunidad. Universidad de Crdoba. Departamento de Biologa Celular, Fisiologa de Inmunologa Universidad de Salamanca Fecha Financiacin
1997-2000
FIS
Universidad de Oviedo Grupo de Marcadores y Modelos Experimentales de Infeccin Neumoccica
2000-2003
FICYT
2003-2006
MCyT
MCyT
Produccin de anticuerpos monoclonales frente a receptores de la membrana celular de clulas del sistema inmune, especficamente clulas CD8, CD4 y NK.
2001
Plan Regional de Andaluca. Acciones coordinadas
Anticuerpos contra los nucleosomas: valor diagnstico y pronstico en el Lupus eritematoso sistmico. Caracterizacin del repertorio de receptores de clulas NK (NKR) implicados en la respuesta al citomegalovirus humano (HCMV).
2001
Plan de Castilla y Len
2005-2007
PN
Universidad Pompeu Fabra
Natural Killer cell-mediated anti-viral and anti tumour defence and therapy. Anlisis de la participacin de los receptores de clulas NK en la respuesta inmunitaria al citomegalovirus humano.
2006-2008
UE
2008-2010
PN
Hospital Regional Universitario Carlos HayaMlaga. Servicio Neurologa
Ensayo clnico con natalizumab. Ensayo clnico con daclizumab. Ensayo clnico con alemtuzumab.
102

Centro y Departamento Ttulo El rastreo automatizado a gran escala (HighThroughput Screening) de anticuerpos monoclonales recombinantes humanos con actividad antiangiognica. Clulas madre teraputicas: vehculos y factoras de nuevos agentes antiangiognicos. Terapia gnica antiangiognica. Generacin de anticuerpos monoclonales recombinantes con antividad antiangiognica para su aplicacin en protocolos de terapia gnica del cncer. Diseo y caracterizacin de una nueva generacin de agentes inhibidores de angiognesis multivalentes y multiespecficos constituidos por anticuerpo recombinante y oligmeros de colgeno XVIII (Angiobodies). Seleccin y optimizacin de anticuerpos recombinantes con utilidad diagnstica y teraputica en patologas dependientes de angiognesis. Identificacin de dianas teraputicas en sndromes linfoproliferativos crnicos. Desarrollo de anticuerpos monoclonales para terapia de sndromes linfoproliferativos crnicos. Evaluacin de los anticuerpos ANTI-SA-68 y ANTI-SA-50 detectados por ELISA como marcadores de diagnstico y pronstico en la artritis reumatoide. Los anticuerpos ANTI-SA, un nuevo marcador diagnstico y pronstico de artritis reumatoide: secuenciacin, identificacin y clonaje de los antgenos SA-68 Y SA-50. Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a antgenos de diferenciacin de leucocitos porcinos. Estudio de la reactividad del anticuerpos monoclonal A10 frente a adenocarcinomas de prstata: caracterizacin del eptopo reconocido y valoracin como marcador de factor pronstico. Generacin de anticuerpos monoclonales humanos frente a antgenos de adhesin leucocitaria para su uso teraputico en transplante de rganos. Desarrollo de un proceso de produccin de anticuerpos monoclonales basado en la activacin del receptor de membrana CD40L. Fecha Financiacin
2002-2004
MCyT
2005-2007
MCyT
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Servicio Inmunologa
2002-2004
FIS
2005-2007
Fundacin De Investigacin Mdica Mutua Madrilea
CAM
Hospital Universitario de la Princesa
2002
FIS
Hospital Gregorio Maran
2002
FIS
Hospital Ramn y Cajal
PN
Hospital Clnico San Carlos
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
2000
Hospital de Torrecrdenas
ISCIII
103

Centro y Departamento Hospital Clnico San Carlos Ttulo Efecto del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-TNF-alpha sobre la activacin linfocitaria en artritis reumatoide. Terapia anti-amiloide beta, protena caracterstica de la enfermedad de Alzheimer. Desarrollo de nuevas tecnologas para terapia celular y molecular. Anticuerpos humanos monoclonales contra HIV-1 y Pptidos Beta amiloide. Desarrollo de anticuerpos humanos monoclonales como agentes de terapia y/o diagnstico contra infecciones virales y enfermedades neurodegenerativas. Biotherapix SLU Produccin y caracterizacin de anticuerpos humanos con potencial teraputico para el tratamiento de infecciones virales y procesos inflamatorios. Desarrollo, produccin y caracterizacin de anticuerpos monoclonales y protenas de fusin de origen humano para el tratamiento de la infeccin del VIH-1 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CINC). Metaloprotenas de Matriz en Angiognesis e Inflamacin Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CINC). Biologa del xido Ntrico Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Unidad Anticuerpos Monoclonales Caracterizacin de nuevas funciones de la metaloproteinasa de matriz MT1-MMP en inflamacin. Nuevos marcadores moleculares de formacin y evolucin de placa aterosclertica: Metaloproteasas de matriz (MT1-MMP y MT4MMP) y molculas reguladoras (EMMPRIN). 2006 PROFIT Fecha Financiacin
FIS
Araclon Biotech
2002-2003
PROFIT
2006
CAM
2005-2008
MEC
2007-2010
Fundacin Ramn Areces
Direccionamiento de fibrinolticos para la profilaxis de enfermedades oclusivas de los vasos sanguneos.
2005-2007
FIS
Inmunizacin gentica: produccin de anticuerpos monoclonales frente a las protenas quimricas PAX3-FKHR, PAX7-FKHR y API2MALT1.
2005-2008
Fundacin Investigacin Mdica. Mutua Madrilea Automovilstica
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Centro y Departamento Ttulo Produccin de anticuerpos humanos monoclonales para el diagnstico y/o tratamiento de cncer de pncreas. Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Unidad Tecnologa de Protenas Consorcio para el desarrollo de Tecnologas Avanzadas de Medicina (CDTEAM). Angiobodies Therapeutic synthetic antibodies -binding bodies- against gastrin to treat pancreatic cancer. Generacin de anticuerpos monoclonales humanos neutralizantes de la infeccin por VIH1 a partir de pacientes infectados de forma crnica por el VIH-1 que han realizado terapia antiretroviral intermitente. Estudio de inmunogenicidad desarrollo y puesta en marcha de las condiciones de fabricacin de un inmungeno constituido por un virus VIH recombinante para el pulsado de una vacuna teraputica contra el VIH-1 preparada con clulas dendrticas. Estudio fase II de utilizacin de clulas dendrticas mieloides autlogas como adyuvante celular para una vacuna teraputica contra el virus de la inmunodeficiencia tipo 1 en pacientes en estados tempranos de la infeccin por VIH-1. Desarrollo de nuevas vacunas y viricidas frente al VIH. Desarrollo de inmunoensayos basados en anticuerpos monoclonales para detectar y cuantificar contaminantes biolgicos en el medio ambiente. Mecanismos de opsonizacin e inmunoadherencia de promastigotes durante las etapas tempranas de la infeccin por Leishmania. Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a Burkholderia mallei y Burkholderia pseudomallei. Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente al lipopolisacrido de Francisella tularensis. Fecha Financiacin CICYTPTR19950849-OP CDTI
2005-2007
2006-2010
CAM VI Programa Marco de la UE
2001-2004
Fundacin FIPSE
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Unidad de inmumnopatologa del SIDA
2005
MEC
2005-2007
Fundacin FIPSE
2006-2010
VI Programa Marco de la UE
2006-2009
CAM
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Servicio Inmunologa
FIS
2007
Ministerio de Defensa Ministerio de Defensa
2005-2006
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Centro y Departamento Ttulo GPBP en la organizacin molecular y supramolecular del antgeno Goodpasture y en la patogenia de glomerulopatas autoinmunes. GPBP en la patognesis de la fibrosis tisular asociada a procesos autoinmunes: ensayos teraputicos en modelos murinos. Fecha Financiacin
Centro de Investigacin Prncipe Felipe. Biomedicina
2007-2010
MCyT
2004-2007
MCyT
Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA). Lnea de Hepatologa Hepatitis Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA). Lnea de terapia Gnica desarrollo
Utilizacin de adenovirus recombinantes que expresen ScFv frente a la protena del core del virus de la hepatitis C como una alternativa teraputica para combatir la infeccin causada por le virus de la hepatitis C.
ISCIII
Anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD137.
Bsqueda de nuevos anticuerpos monoclonales estimulantes de la respuesta inmunitaria.
Tabla 19. Proyectos de investigacin espaoles relacionados con anticuerpos monoclonales teraputicos. Fuente: elaboracin propia. FIS: Fondo de Investigaciones Sanitarias; MEC: Ministerio de Educacin y Ciencia; CICYT: Comisin Interministerial de Ciencia y Tecnologa; CDTI: Centro para el Desarrollo Tecnolgico Industrial; CAM: Comunidad Autnoma de Madrid; MCyT: Ministerio de Ciencia y Tecnologa; CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas; CSIC: Consejo Superior de Investigaciones Cientficas; UE: Unin Europea; PROFIT: Programa de Fomento de la Investigacin Tecnolgica; FICYT: Fundacin para el Fomento en Asturias de la Investigacin Cientfica Aplicada y la Tecnologa; UAH: Universidad Alcal de Henares; CIMA: Centro de Investigacin Mdica Aplicada; ISCIII: Instituto de Salud Carlos III; CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas; CNIC: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares; CIB: Centro de Investigaciones Biolgicas; IBMB: Instituto de Biologa Molecular de Barcelona; CNB: Centro Nacional de Biotecnologa; UAB: Universidad Autnoma de Barcelona; PN: Plan Ncional.
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Anexo VII. Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin espaoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos
A continuacin les presentamos un conjunto de fichas de varios grupos de investigacin que en la actualidad trabajan en temas relacionados con Anticuerpos Monoclonales Teraputicos. Se trata de unas fichas de carcter general en las que se pretende reflejar los principales retos a los que se enfrentan los investigadores de esta disciplina.
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GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO) Investigador: Giovanna Roncador Perfil del grupo de investigacin
Personal: 1 Doctor. 3 Tcnicos. Formacin: Biologa. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO) Investigador: Ignacio Casal
Formacin: Qumica. Bioqumica. Biologa molecular.
reas de experiencia: Generacin de anticuerpos recombinantes mediante tecnologa Phage Display. Produccin de anticuerpos en cultivos celulares.
Proyectos en Mabs Proyectos en Mabs
Produccin de anticuerpos humanos monoclonales para el diagnstico y/o tratamiento de cncer de pncreas. CICYT- PTR1995-0849-OP. Proyecto CENIT Consorcio para el desarrollo de Tecnologas Avanzadas de Medicina (CDTEAM). CDTI (CDTI01-05). Angiobodies. Entidad financiadora CAM, proyectos 2+2 en Biociencias Therapeutic synthetic antibodies- binding bodies- against gastrin to treat pancreatic cancer. Entidad financiadora: UE- VI Framework Programme- CRAFT.
Inmunizacin gentica: produccin de anticuerpos monoclonales frente a las protenas quimricas PAX3-FKHR, PAX7-FKHR y API2-MALT1. Fundacin Investigacin Mdica. Mutua Madrilea Automovilstica 2005-2008.
Tcnicas disponibles Tcnicas disponibles

Generacin de hibridomas. Inmunizacin gentica. Anticuerpos monoclonales de conejo. Tipos de Mabs generados: Murinos. Conejo. Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Diagnstico: Distintos tipos de cncer, ms concretamente linfomas.
reas de inters reas de inters

Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Diagnstico: Marcadores tumorales. Continuar desarrollando las lneas actualmente en marcha.
Aplicaciones futuras
Mediante el empleo de nuevas tecnologas como la inmunizacin gentica mediante Gene Gun y mediante cDNA desnudo se pretende obtener Mabs ms especficos y de una forma ms rpida con respecto al mtodo tradicional de inmunizacin. Obtencin de Mabs de conejo que permitir la deteccin de epitopos proteicos que hasta ahora han sido histricamente difciles. Mediante la combinacin de estas nuevas tecnologas se podr conseguir un mejor y ms eficiente diagnstico del cncer gracias a la mejor deteccin de dianas.
Generacin de Bibliotecas de anticuerpos. Tecnologa Phage Display. Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Generacin de Mabs en clulas animales. Mabs conjugados. Mejora de afinidad de Mabs. Identificacin de dianas teraputicas. Humanizacin de Mabs.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Quimricos. Humanizados. Humanos. Fragmentos de anticuerpos.
Perspectivas de las aplicaciones

Medio plazo (10 aos): Terapia del cncer. Largo plazo (15 aos): Terapia del cncer. Corto plazo (5 aos): Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Mejora de la afinidad de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados. Largo plazo (15 aos).
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Diagnstico temprano del cncer por tcnicas de imagen in vivo. Tratamiento del cncer. Generacin de Mabs conjugados.
Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes.
Principales retos y necesidades

Ensayos clnicos costosos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Implicacin de la industria farmacutica. Poca receptividad de los grupos de investigacin en cncer a esta tecnologa. Necesidad de priorizacin en planes de investigacin. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Tiempo de generacin de Mabs. Colaboracin y comunicacin entre laboratorios de produccin de Mabs (nacionales e internacionales). Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Desarrollo de anticuerpos humanos con mayor afinidad. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Investigador: Juan Carlos Murciano Fernndez Perfil del grupo de investigacin
Personal: 2 Becarios. 3 Doctores. 1 Tcnico. Formacin: Biologa. Qumica. Medicina. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Investigador: Alicia Garca Arroyo
Personal: 2 Doctores.
reas de experiencia: Identificacin de dianas teraputicas. Direccionamiento de frmacos mediante Mabs.
Patentes (2000-2007)
Direccionamiento de fibrinolticos para la profilaxis de enfermedades oclusivas de los vasos sanguneos. FIS. 2005-2007.
V.R. Muzykantov, J-C. Murciano, D.B. Cines. Compositions and Methods for Selective Dissolution of Nascent Intravascular Blood Clots. US Patent number: 7041287 B2. May 9, 2006. V.R. Muzykantov, A.A. Higazi, J-C. Murciano & D.B. Cines. Compositions and Methods for Prevention and Treatment of Uncontrolled Formation of Intravascular Fibrin Clots. US Patent number: 6,488,927 B2. December 3, 2002. V.R. Muzykantov, J-C. Murciano & D.N. Granger. Targeting of drugs to the luminal surface of the pulmonary endothelial cells. Australia Patent number: 754,117. February 27, 2003.
Caracterizacin de nuevas funciones de la metaloproteinasa de matriz MT1-MMP en inflamacin. Plan Nacional de I+D+I. MEC. SAF2005-02228. 2005-2008. Nuevos marcadores moleculares de formacin y evolucin de placa aterosclertica: metaloproteasas de matriz (MT1-MMP y MT4-MMP) y molculas reguladoras (EMMPRIN). Fundacin Ramn Areces. 2007-2010.
Tcnicas disponibles
Desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares entre ellas la conjugacin de drogas con Mabs que necesitan mantenerse en contacto con la circulacin sangunea durante tiempos prolongados, o bien direccionarlas al endotelio afectado. Distinguimos entre el uso de anticuerpos que reconocen el endotelio pero no son internalizados o los internalizados. Mabs marcados con agentes de contraste para poder visualizar el endotelio afectado. Generacin de hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas. Uso de Mabs en modelos de experimentacin animal. Tipos de Mabs generados: Murinos.
reas de inters
Aplicaciones futuras Tcnicas disponibles
reas de inters
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Enfermedades inflamatorias en general y enfermedades con componente angiognico. Diagnstico: Bsqueda de biomarcadores solubles de actividad inflamatoria.
Nuestra investigacin podra aportar informacin sobre la funcin de diversas metaloproteinasas en patologa inflamatoria. El uso de Mabs generados en nuestro grupo puede dar lugar: 1) al desarrollo de ELISAs que puedan detectar formas solubles de dichas proteasas en fluidos que puedan servir como biomarcadores diagnsticos y/o pronsticos de enfermedad y 2) a la identificacin de nuevas dianas teraputicas. Si los datos obtenidos fueran prometedores, se podra pensar en una fase posterior en la humanizacin de dichos anticuerpos.
Mabs conjugados. Identificacin de dianas teraputicas. Humanizacin de Mabs. Control para su internalizacin o restriccin superficial. Modificacin qumica de Mabs mismos para conjugar.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Quimricos. Humanizados. Humanos. Fragmentos de anticuerpos.
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Tratamiento enfermedades pulmonares.

Largo plazo (15 aos): Tratamiento enfermedades neurodegenerativas. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento enfermedades inflamatorias. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Medio plazo (10 aos): Tratamiento del cncer. Tratamiento esclerosis mltiple. Tratamiento enfermedades pulmonares. Tratamiento rechazo de transplantes. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de Mabs conjugados. Largo plazo (15 aos): Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Tratamiento enfermedades degenerativas. Tratamiento enfermedades infecciosas. Tratamiento VIH. Tratamiento hepatitis. Tratamiento enfermedades neurodegenerativas.
Corto plazo (5 aos): Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Tratamiento enfermedades pulmonares. Humanizacin de los Mabs. Generacin de Mabs conjugados.
Medio plazo (10 aos): Mejora tecnologas de produccin de Mabs.

Desarrollo de Mabs humanos. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Ensayos clnicos costosos.
Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades.
Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin.
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GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Microbiologa, ISCIII Investigador: Alfredo Torao Garca Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Identificacin de dianas teraputicas. 1 Tcnico. 3 contratos. Personal: 2 Doctores. 2 Becarios. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante Hibridomas. Leishmaniosis. Inmunidad innata.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Instituto de Salud Carlos III, ISCIII Investigador: Jos Alcam
Personal: 2 Doctores.
2 FP II.
Formacin: Bioqumica.

Desarrollo de inmunoensayos basados en anticuerpos monoclonales para detectar y cuantificar contaminantes biolgicos en el medio ambiente. Programa MED-VET-NET financiado por la Comunidad de Madrid (2006-2009). Mecanismos de opsonizacin e inmunoadherencia de promastigotes durante las etapas tempranas de la infeccin por Leishmania. Fondo de Investigaciones Sanitarias. Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a Burkholderia mallei y Burkholderia pseudomallei. Programa LADIBIO, Fbrica Nacional La Maraosa (Ministerio de Defensa). Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente al lipopolisacrido de Francisella tularensis. Programa LADIBIO, Fbrica Nacional La Maraosa (Ministerio de Defensa). Utilizacin de virus recombinantes en tests de sensibilidad a frmacos, deteccin de anticuerpos neutralizantes y cribado y caracterizacin de compuestos con actividad antiviral. N solicitud 200400116. Fecha de prioridad: 10-05-04. Inventores: Alcami, J, SnchezPalomino S, Garca J, Gonzlez.
Patente licenciada: Mtodos de obtencin de anticuerpos antihistidina decarboxilasa humana (hHDC), y aplicaciones de los mismos. P 20060037. Entidades titulares: ISCIII y Univ. Mlaga.
Generacin de anticuerpos monoclonales humanos neutralizantes de la infeccin por VIH-1 a partir de pacientes infectados de forma crnica por el VIH-1 que han realizado terapia antiretroviral intermitente Fundacin FIPSE. 2001-2004. Estudio de inmunogenicidad, desarrollo y puesta en marcha de las condiciones de fabricacin de un inmungeno constituido por un virus VIH recombinante para el pulsado de una vacuna teraputica contra el VIH-1 preparada con clulas dendrticas. MEC. Programa PROFIT. 2005. Estudio fase II de utilizacin de clulas dendrticas mieloides autlogas como adyuvante celular para una vacuna teraputica contra el virus de la inmunodeficiencia tipo 1 en pacientes en estados tempranos de la infeccin por VIH-1. Fundacin FIPSE. 2005-2007. Desarrollo de nuevas vacunas y viricidas frente al VIH. Unin Europea. 2006-2010. Desarrollo, produccin y caracterizacin de anticuerpos monoclonales y protenas de fusin de origen humano inhibidoras de la entrada viral, con potencial teraputico para el tratamiento de de la infeccin causada por el VIH-1. PROFIT 2007-2008 (colaboracin con Biotherapix).
Tcnicas disponibles
El modelo desarrollado en el laboratorio es uno de los standares para evaluar la eficacia de nuevas vacunas frente al SIDA y en concreto la induccin de anticuerpos neutralizantes en pacientes vacunados con nuevos prototipos de vacunas preventivas o teraputicas. El sistema permite evaluar in vitro la accin de anticuerpos monoclonales frente a la infeccin por VIH. Tipos de Mabs generados: Murinos. Generacin de Mabs mediante tecnologa hibridoma. Mejora de afinidad de Mabs. Mabs conjugados. Desarrollo de inmunoensayos basados en Mabs.
reas de inters
Tcnicas disponibles
reas de inters
Terapia: Tratamiento de enfermedades infecciosas Diagnstico: El anticuerpo frente a la histidina decarboxilasa humana se ha comercializado para diagnstico de mastocitosis.
Algunos de nuestros anticuerpos monoclonales puedieran tener inters en el diagnstico y la teraputica.
Evaluacin de la capacidad inmunognica de vacunas frente al VIH. Titulacion de la capacidad neutralizante frente al VIH frente a virus autlogos y heterlogos Determinacin de la actividad antiviral frente al VIH de anticuerpos monoclonales.
Patogenia de la infeccin VIH, mecanismos de latencia, reactivacin y entrada viral. Diseo de vectores vacunales. Definicin de nuevas dianas teraputicas frente al VIH y linfomas causados por virus linfotropos .

Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos), Medio plazo (10 aos) Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas.
Medio plazo (10 aos): Tratamiento VIH.

Apoyar la existencia de los pequeos grupos de investigacin, ya que generan la biodiversidad de temas e ideas en la ciencia. Las grandes redes, hoy de moda, potencian la ciencia de relleno que estudia conceptos cientficos dominantes, y son favorecidas, porque facilitan la supervivencia de los laboratorios integrados en las mismas. Potenciar la cooperacin entre grupos de investigacin, sin que para ello sea prerrequisito pertenecer a una red o capilla. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs.
Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Escasez de financiacin de proyectos. Tiempo de generacin de Mabs.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: H. U. de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid Investigador: Cecilia Muoz Calleja Perfil del grupo de investigacin
Identificacin de dianas teraputicas. Investigacin de enfermedades susceptiles de ser tratadas con Mabs. Personal: 5 becarios. 4 doctores. 2 FP II. Formacin: Bioqumica. Medicina. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: H. U. de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid Investigador: Francisco Snchez-Madrid
Personal: 2 Becarios. 1 Doctor.
Formacin: Biologa. Medicina.
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Ensayos clnicos.
Proyectos en Mabs
Mecanismos reguladores y funcin polarizada de receptores de adhesin y quimioatraccin. 2006-2009. Plan Nacional PNBFU2005-08435. Targeting cell migration in chronic inflammation. 20042008. Red de excelencia VI PM MAIN LSHG-CP2003502935.
Proyectos en Mabs
Patente espaola 200300252 Una nueva estrategia de regulacin inmune fundamentada en la molcula inducible durante la activacin leucocitaria CD69. Licenciada. Solicitud 200302587 por mejora introducida en la patente de invencin 200300252. Licenciada. Solicitud PCT/US2004/002864. Licenciada. Patente espaola 200400107 Procedimiento de identificacin de los compuestos reguladores de la actividad tubulina desacetilasa de HDAC6 y sus aplicaciones. PCT/ES05/000019. Licenciada. Patente espaola 200500953 Uso de los compuestos agonistas de la actividad tubulina desacetilasa de la protena HDAC6 en la elaboracin de composiciones farmacuticas, dichas composiciones farmacuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de infecciones virales. PCT/ES2006/000192. Patente espaola 200501151 Una nueva estrategia para la identificacin de nuevos compuestos fotoprotectores basada en la prevencin de las alteraciones en la activacin y migracin de clulas dendrticas tras la exposicin solar. PCT/ES2006/000245.
Identificacin de dianas teraputicas en sndromes linfoproliferativos crnicos. Desarrollo de anticuerpos monoclonales para terapia de sndromes linfoproliferativos crnicos.
Solicitud de patente PCT de desarrollo de anticuerpos teraputicos contra un receptor sobreexpresado en sndromes linfoproliferativos crnicos. 2005.
Tcnicas disponibles Aplicaciones futuras

Inmunoterapia de cnceres hematolgicos y enfermedades autoinmunes. Generacin de hibridomas. Tipos de Mabs generados: Murinos.
reas de inters Tcnicas disponibles
reas de inters
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento esclerosis mltiple. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento enfermedad de Crohn. Tratamiento enfermedades pulmonares.
Identificacin de nuevas molculas como dianas teraputicas implicadas en enfermedades inflamatorias crnicas.
Generacin de hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas. Humanizacin de Mabs.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Quimricos. Humanizados.
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento artritis psorisica.

Tratamiento artritis psorisica. Humanizacin de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento esclerosis mltiple. Tratamiento enfermedad de Crohn. Medio plazo (10 aos): Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento enfermedades pulmonares. Largo plazo (15 aos): Tratamiento enfermedades cardiovasculares.
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas.
Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Humanizacin de los Mabs.
Largo plazo (15 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento artritis reumatoide.

Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades .susceptibles de ser tratadas con Mabs. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Ensayos clnicos costosos.
111
Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin.
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Perfil del grupo de investigacin
Personal: 3 Doctores 6 Becarios Predoctorales. 1 Tcnico. Formacin: Qumica. Bioqumica. Medicina. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante tecnologa Display. Identificacin de dianas teraputicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Araclon Biotech Investigador: Manuel Sarasa
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Ud. Inmunologa Molecular, H.U. Puerta de Hierro Investigador: Luis lvarez-Vallina
Personal: 2 Doctores. 3 Tcnicos.
Formacin: Biologa. Qumica.
Medicina. Bioqumica.
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Ensayos clnicos. Investigacin de enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs.
Proyectos en Mabs Patentes (2000-2007)

Clulas madre teraputicas: vehculos y factoras de nuevos agentes antiangiognicos. MEC. Plan Nacional de Biotecnologa. BIO2005-04974. Terapia gnica antiangiognica. Generacin y caracterizacin de anticuerpos monoclonales recombinantes con actividad antiangiognica para su aplicacin en protocolos de terapia gnica del cncer. Fondo de Investigacin Sanitaria. Diseo y caracterizacin de una nueva generacin de agentes inhibidores de angiognesis multivalentes y multiespecficos constituidos por anticuerpo recombinante y oligmeros de colgeno XVIII (Angiobodies). Fundacin Mutua Madrilea. Seleccin y optimizacin de anticuerpos recombinantes con utilidad diagnstica y teraputica en patologas dependientes de angiognesis. Comunidad de Madrid. Financiacin Pblica para el desarrollo de Spin-offs.
Proyectos en Mabs
lvarez-Vallina, L., Agha-Mohammadi, S. & Russell, S.J. Improvements in or relating to expression of immunogeneic substances (WO 99/12574). lvarez-Vallina. L. & Russell, S.J. Improvements in or relating to regulation of T cell activation (WO 99/12573). lvarez-Vallina, L., Sanz Alcober, L., Pascual Carrasco, M., Muoz Carreo, A., Gonzlez de Mingo, M. & Hernndez Salvador, C. Method for in vitro evaluation of a large scale of biological activity of compounds under relevant physiological or pathological conditions. (PCT/ES02/00327). lvarez-Vallina, L., Snchez-Arvalo Lobo V.J., Cuesta A.M., Sanz L., Compte M. Multivalent and multispecific angiogenesis inhibitors consisting of antibody fragments and oligomeric forms of collagen XVIII (PCT/EP2005/011714).
Terapia anti-amiloide beta, protena caracterstica de la enfermedad de Alzheimer.
N. de solicitud: 200202094. Concesin: 26-04-2005. N. de solicitud: 200301054. Concesin: 06-02-2007. N. de solicitud: 200403158. Concesin: 06-02-2007. N. de solicitud: 200403159. Concesin: 06-02-2007.
Tcnicas disponibles
Diagnstico y tratamiento de enfermedades actualmente incurables. Generacin de bibliotecas de Mabs. Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Generacin de Mabs en clulas animales. Mabs conjugados. Identificacin de dianas teraputicas. Anticuerpos intracelulares.
reas de inters
Tcnicas disponibles
Tipos de Mabs generados: Humanos. Fragmentos de anticuerpos. Protenas de fusin.
reas de inters
Terapia: Identifiacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Diagnstico: Tcnicas de Imagen Molecular con fragmentos de Mabs Recombinantes.
Desarrollo de nuevas plataformas de Seleccin/Optimizacin del formato (Contextualizacin). Desarrollo de tcnicas de expresin in situ de Mabs.
Generacin de hibridomas. Generacin de Bibliotecas de Mabs. Generacin de Mabs en clulas animales. Generacin animales transgnicos. Modificaciones moleculares.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Fragmentos de Anticuerpos.
Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento enfermedades degenerativas y neurodegenerativas. Diagnstico enfermedad de Alzheimer.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento enfermedades autoinmunes. Tratamiento rechazo de transplantes. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados. Medio plazo (10 aos): Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Tratamiento enfermedades degenerativas. Tratamiento enfermedades pulmonares. Tratamiento enfermedades infecciosas. Tratamiento VIH. Tratamiento hepatitis. Tratamiento enfermedades neurodegenerativas. Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Tratamiento del cncer, infecciones, hepatitis. Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Humanizacin de los Mabs.
Medio plazo (10 aos): Tratamiento enfermedades autoinmunes. Tratamiento enfermedades degenerativas.
Largo plazo (15 aos): Tratamiento de enfermedades cardiovasculares, pulmonares y rechazo de transplantes. Tecnologas de mejora de Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados. Modificaciones moleculares y otras.

Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Desarrollo de fragmentos recombinantes. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs.
Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Escasez de financiacin de proyectos. Ensayos clnicos costosos.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Universidad de Vigo Investigador: frica Gonzlez Fernndez Perfil del grupo de investigacin
Personal: Formacin: reas de experiencia: reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Generacin de Mabs mediante tecnologa Display. Identificacin de dianas teraputicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA) Investigador: I. Melero
Personal: 2 Doctores. 1 Tcnico.
3 Becarios. 1 FP II.
Proyectos en Mabs
Anticuerpo monoclonal humano SM50/20 que reconoce leucocitos humanos, y su uso en terapia. N solicitud: P200001194. Fecha de prioridad: 11-5-2000. Anticuerpo monoclonal humano que reconoce especficamente la molcula humana CD69, y su uso en terapia. N solicitud: P200100997. Fecha de prioridad: 27-abril-2001. Anticuerpos monoclonales de ratn y su aplicacin en la identificacin especfica de larvas en D del mejilln Mytilus galloprovincialis. N solicitud: P200300629. Fecha de prioridad: 15-03-2003.
Proyectos en Mabs
Anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD137. Busqueda de nuevos anticuerpos monoclonales estimulantes de la respuesta inmunitaria.
Generacin de anticuerpos monoclonales humanos en animales transgnicos U.E. (1997-2001). Uso de panel de anticuerpos monoclonales humanos para el tratamiento de leucemias y linfomas humanos MEC (2000-2001). Caracterizacin bioqumica y funcional de anticuerpos monoclonales humanos dirigidos frente a leucocitos humanos MCYT (2001-2002). Mieloma mltiple y otras gammapatas: de la gnesis a la teraputica ISCIII (2003-2006). Inmunoterapia: validacin del potencial teraputico de anticuerpos monoclonales humanos dirigidos frente a leucemias y/o linfomas humanos XUNTA DE GALICIA (2003-2006). Coordinacin de la lnea de funcionalizacin de nanopartculas con anticuerpos monoclonales (Biomedicina) 2006-2010. Red Ratga: Red de animales transgnicos de Galicia (2006-2007). Anticuerpos monoclonales frente a dinoflagelados txicos marinos. Anticuerpos monoclonales frente a larvas de mejilln.
Tcnicas disponibles
Mabs acoplados a frmacos y nanopartculas con finalidad teraputica. Caracterizacin de las dianas reconocidas por muchos de los anticuerpos humanos que hemos generado y que desconocemos. Comparacin de nuestros anticuerpos con otros que se utilizan en terapia actualmente. Probable cambio de isotipo de IgM a IgG de los anticuerpos anti-CD69 y anti-DR siempre que haya una empresa interesada en los mismos. Generacin de hibridomas. Tecnologa Fago Display.
reas de inters
Tcnicas disponibles
Tipos de Mabs generados: Murinos.
reas de inters
Terapia: Tratamiento del cncer. Tratamiento hepatitis.
Generacin de hibridomas. Tecnologa Fago Display. Generacin de animales transgnicos. Mabs conjugados. Identificacin de dianas teraputicas. Unin a nanopartculas.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Humanos. Fragmentos de anticuerpos. Librera de fagos.
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento del rechazo de transplantes.

Mejora efectividad de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados. Largo plazo (15 aos): Tratamiento rechazo de transplantes. Mejora afinidad de los Mabs. Corto plazo (5 aos) Medio plazo (10 aos) Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Humanizacin de los Mabs. Mejora tecnologas de produccin de Mabs.
Medio plazo (10 aos) Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento de cncer. Tratamiento de artritis reumatoide.

Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Elevado coste/ poca ayuda empresarial y universitaria. Los Mabs actualmente en el mercado son de grandes farmacuticas que son las que pueden costear el elevado precio de la produccin de los mismos. Si las empresas no apuestan por el producto, jams se sabr si tiene o no efecto teraputico.
Desarrollo de Mabs humanos. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas.
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GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro de Investigacin Prncipe Felipe Investigador: Juan Saus Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Medicina. Personal: 2 Becarios. 3 Doctores. Formacin: Farmacia. Biologa. 1 Tcnico. 1 FP II. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Servicio de Produccin de Anticuerpos de la Universidad Autnoma de Barcelona (SPA-UAB) Investigador: Paz Martnez Ramrez
Personal: 2 Doctores. 1 Tcnico.
Formacin: Biologa. Bioqumica.
Proyectos en Mabs
GPBP en la organizacin molecular y supramolecular del antgeno Goodpasture y en la patogenia de glomerulopatas autoinmunes.
Proyectos en Mabs
Juan Saus Goodpasture antigen-binding protein Patente 6579969 (USA) Fecha concesin: 17.06.2003. Fecha de expiracin: 24.02.2020. Titular: Fibrostatin SL. Patente en Australia (760197), Europea (1144650), Francia (1144650), Alemania (1144650), Espaa (1144650), Inglaterra (1144650), Japn (3761784) y Mjico (240017). Juan Saus Goodpasture antigen-binding protein Patente 7186527 (USA) Fecha concesin: 06.03.2007. Fecha de expiracin: 07.11.2023. Titular: Fibrostatin SL Juan Saus Goodpasture antigen-binding protein Patente 7189517(USA) Fecha concesin: 13.03.2007. Fecha de expiracin: 07.11.2023. Titular: Fibrostatin SL.
Deteccion de antibiticos en produccin animal. Ministerio de Educacin y Ciencia, convocatoria PETRI2. Desarrollo de biosensores para la deteccin de patgenos basados en tcnicas moleculares e inmunoqumicas. Convocatoria proyectos cientfico-tecnolgico singular y de carcter estratgico solicitado en marzo 2007.
Tcnicas disponibles
Anticuerpos monoclonales murinos para diagnstico. Generacin de hibridomas. Tipos de Mabs generados: Murinos.
Aplicaciones futuras Tcnicas disponibles
reas de inters
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento esclerosis mltiple. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento artritis psorisica. Tratamiento enfermedad de Crohn. Tratamiento enfermedades degenerativas. Tratamiento enfermedades neurodegenerativas. Otras enfermedades autoinmunes. Diagnstico: Enfermedades autoinmunes y degenerativas.
Diagnstico y tratamiento de enfermedades autoinmunes y degenerativas.
Generacin de hibridomas.

Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. G-Nefritis mediada por inmunocomplejos. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de Mabs conjugados. Medio plazo (10 aos): Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento artritis psorisica. Tratamiento enfermedad de Crohn. Tratamiento enfermedades degenerativas. Tratamiento enfermedades neurodegenerativas. Largo plazo (15 aos): Tratamiento esclerosis mltiple.
Corto plazo (5 aos): Mejora tecnologas de produccin de Mabs.
Medio plazo (10 aos): Inmunizacin gentica. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs.

Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de fragmentos recombinantes. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs.
Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Departamento de Inmunologa, Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina y Odontologa, Universidad del Pas Vasco Investigador: Jos Pontn San Emeterio GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Hospital Regional Universitario Carlos Haya - Mlaga Investigador: Oscar Fernndez y Fernndez Perfil del grupo de investigacin
Personal: 2 Becarios. Formacin: Medicina.
Personal: 2 Becarios. 4 Doctores.
Formacin: Biologa. Farmacia.
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Generacin de Mabs mediante tecnologa Display Generacin de Mabs mediante cultivos celulares.
reas de experiencia: Ensayos clnicos. Investigacin de enfermedades susceptiles de ser tratadas con Mabs.

Ensayo clnico con natalizumab. Ensayo clnico con daclizumab. Propuesta de ensayo clnico con alemtuzumab.
PM99-0033. Utilizacin teraputica de un anticuerpo monoclonal con actividad antifngica. Direccin General de Enseanza Superior e Investigacin Cientfica. MEC. (1-7-00-1-7-03). GIU06/56. Grupo de estudio de la infeccin fngica invasora. Universidad de Pas Vasco. (2007-2009).

Los ensayos de proteccin realizados con nuestro anticuerpo monoclonal en ratones con infeccin sistmica por Candida albicans demuestran que el anticuerpo es protector. En estos momentos estamos intentando conocer las dosis ms apropiadas para el tratamiento y su utilidad en otras infecciones por hongos ya sea utilizando el anticuerpo monoclonal solo o en combinacin con antifngicos. Terapia: tratamiento de esclerosis mltiple.
rea de inters Tcnicas disponibles
reas de inters
Generacin de hibridomas. Generacin de Mabs en clulas animales. Mejora de afinidad de Mabs.
Terapia: Tratamiento enfermedades infecciosas.

Medio plazo (10 aos): Tratamiento del cncer. Tratamiento esclerosis mltiple. Tratamiento artritis reumatoide. Tratamiento artritis psorisica. Tratamiento enfermedades infecciosas. Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos): Tratamiento esclerosis mltiple. Medio plazo (10 aos): Tratamiento esclerosis mltiple. Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento rechazo de transplantes. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs.
Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados.

Combinacin de Mabs y otros frmacos. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Ensayos clnicos costosos. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Escasez de financiacin de proyectos. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.
Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin.
Tiempo de generacin de Mabs. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
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Perfil del grupo de investigacin
Identificacin de dianas teraputicas. Generacin de Mabs mediante tecnologa Display. Personal: 3 Doctores. 1 Tcnico. 2 FP II. Formacin: Biologa. Bioqumica. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Generacin de Mabs mediante tecnologa Display. Interacciones moleculares, biosensores. Generacin de Mabs mediante cultivos celulares. Identificacin de dianas teraputicas. Desarrollo de ensayos de farmacocintica, kits de diagnstico.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Universidad de Oviedo Investigador: Francisco J. Mndez Garca
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa (CNB-CSIC) Investigador: Leonor Kremer Barn
Personal: 1 Becario. 2 Doctores.
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas.
Proyectos en Mabs Patentes (2000-2007)

CIB-CSIC. Mabs frente a protenas cromosmicas. Caracterizacin citolgica y molecular de regiones heterocromticas. Divisin celular, desarrollo y diferenciacin. Hospital de La Princesa. Mabs neutralizantes de receptores de membrana presentes en linfocitos humanos. Caracterizacin molecular, ensayos de neutralizacin y diagnstico. Utilizacin en terapia anti-tumoral. CNB-CSIC. Mabs neutralizantes frente a receptores humanos de quimioquinas. Utilizacin en enfermedades inflamatorias y terapia antitumoral. CNB-CSIC. Mabs frente a eptopos fosforilados. Estudios de proliferacin celular, sealizacin por kinasas. CBMSO-CSIC. Mabs frente a protenas del citoesqueleto y protenas integrales de membrana. Transporte intracelular y secrecin. Caracterizacin de marcadores tumorales.
Proyectos en Mabs
Monoclonal antibodies binding human growth hormone (hGH) Inventores: Yngve Elof Hansson; Leonor Kremer Barn; Jose Mario Mellado (+2). Solicitante: PHARMACIA SPAIN SA; CSIC. Publicacin: US6716594 - 2004-04-06. Method for determining cytokine receptor activation by the use of an antibody Inventores: Carlos Martnez Alonso; Jos Mario Mellado; Leonor Kremer Barn; Jos Miguel Rodrguez-Frade. Solicitante: PHARMACIA SPAIN SA; CSIC. Publicacin: US2003077663 - 2003-04-24.
Desarrollo de reactivos y tests genmicos e inmunoanalticos de alta sensibilidad inmovilizados sobre superficies nanoestructuradas para el diagnstico rpido de la neumona adquirida en la comunidad. MCyT.
Actualmente el grupo no tiene patentes, pero ha tenido ya patentados en cesin de productos a diversas marcas europeas, GSK (Blgica) y en la actualidad en negociaciones, bajo confidencialidad, para cesin de Mabs a empresas europeas y una espaola.
Tcnicas disponibles
Inmunizacin pasiva en pacientes graves no susceptibles de generar anticuerpos, mejora del diagnstico rpido mediante la generacin de geno e inmunosensores, especialmente en enfermedades graves causadas por bacterias comunes, a travs de elementos proteicos y genmicos que se eliminan por la orina. Generacin de hibridomas. Tecnologa Fago Display. Generacin de Mabs en clulas animales. Mabs conjugados. Mejora de afinidad de Mabs. Produccin Mabs bivalentes. Tipos de Mabs generados: Murinos. Humanos. Fragmentos anticuerpos. Bivalentes.
reas de inters Aplicaciones futuras
Tcnicas disponibles
reas de inters
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento enfermedad de Crohn. Diagnstico: Enfermedades inflamatorias. Tumores. Infecciones por virus, hongos y nemtodos.
Mabs frente a diferentes antgenos: azcares, pptidos, protenas, clulas y organismos. Aplicacin amplia: investigacin bsica, preclnica y ensayos de diagnstico. Evaluacin de la capacidad de determinados Mabs de inhibir el desarrollo de tumores humanos, utilizando modelos animales.
Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Generacin de derivados de Mabs orientados para su inmovilizacin. Mejora de afinidad de Mabs. Identificacin de dianas teraputicas.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Fragmentos de anticuerpos.
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento enfermedades infecciosas. Diagnstico: Infecciones respiratorias por antgenos bacterianos en orina.

Largo plazo (15 aos): Humanizacin de los Mabs. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Medio plazo (10 aos): Tratamiento de tumores. Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Tratamiento enfermedades infecciosas. Generacin de fragmentos recombinantes. Fragmentos de Mabs.
Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Mejora de la afinidad de los Mabs.

Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Consideracin de que la generacin de Mabs y su aplicacin a la terapia y diagnstico son elementos muy a tener en cuenta como temas prioritarios en poltica cientfica. Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Escasez de financiacin de proyectos. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Falta de financiacin para la implantacin de nuevas tecnologas y en infraestructuras. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Desarrollo de fragmentos recombinantes. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa CNB-CSIC Investigador: Luis Angel Fernndez Herrero Perfil del grupo de investigacin
Personal: Formacin: reas de experiencia:
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro de Investigaciones Biolgicas, CIB-CSIC Investigador: ngel Luis Corb Lpez
Personal:
Formacin:
reas de experiencia:
Angiobodies: seleccin y optimizacin de anticuerpos recombinantes con utilidad diagnstica y terapetica en patologa dependientes de angiognesis. CAM.
Microorganismo productor de anticuerpos, elementos necesarios para su obtencin, anticuerpos as producidos, composiciones teraputicas y sus aplicaciones. N de solicitud: 200700644. Pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: 12 marzo 2007. Titular: C.S.I.C. Microorganismo productor de protenas S-S funcionalmente activasen su citoplasma, su procedimiento de obtencin, elementos necesarios para dicho procedimiento y sus aplicaciones. N de solicitud: 200402690. Pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: noviembre 2004. Titular: C.S.I.C. Empresa que la est explotando: Microbionta SL. Generacin de adhesin especfica en bacterias gramnegativas mediante el anclaje de monodominios de inmunoglobulinas en su superficie con autotransportadores. N de solicitud: 200400073. Pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: enero 2004. Titular: C.S.I.C. Extensiones: UE, EE.UU., Cnada y Japn. Empresa que la est explotando: Microbionta SL. Sistema para la produccin de protenas dimricas basado en el sistema de transporte de hemolisina de Escherichia coli. N de solicitud: 200301830. Pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: julio 2003. Titular: C.S.I.C. Extensiones: UE, EE.UU., Cnada y Japn. Empresa que la est explotando: Microbionta SL.
Generacin de anticuerpos monoclonales frente a molculas de inters inmunolgico, y especialmente frente a potenciales receptores de patgenos y lectinas implicadas en captacin de antgeno por clulas presentadoras de antgeno.

Adhesin bacteriana especfica a lneas celulares tumorales mediada por adhesinas recombinantes basadas en anticuerpos VHH. Inyeccin de anticuerpos recombinantes VHH a clulas humanas empleando bacterias. Generacin hibridomas.
reas de inters
Tcnicas disponibles
reas de inters
Caracterizacin fenotpica de clulas del sistema inmune y potencial aplicabilidad en protocolos de vacunacin.
Empleo de los anticuerpos generados en la caracterizacin funcional de clulas presentadoras de antgeno en el sistema inmunitario. Empleo de los anticuerpos generados para vehiculizacin de antgenos en protocolos de vacunacin.
Generacin de Bibliotecas de Mabs. Tecnologa Fago Display. Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Mejora de afinidad de Mabs. Desarrollo de nuevos sistemas de expresin en E. coli.
Tipos de Mabs generados: Anticuerpos recombinantes de camello VHH. Murinos. Fragmentos de anticuerpos.
Terapia: Tratamiento del cncer. Tratamiento enfermedades infecciosas.

Largo plazo (15 aos): Tratamiento del cncer. Corto plazo (5 aos) Medio plazo (10 aos): Tratamiento enfermedades infecciosas. Tratamiento VIH. Tratamiento hepatitis. Largo plazo (15 aos): Tratamiento artritis reumatoide. Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento enfermedad de Crohn. Tratamiento enfermedades pulmonares.
Corto plazo (5 aos): Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes.
Medio plazo (10 aos): Tratamiento enfermedades infecciosas.

Ensayos clnicos costosos. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de Mabs humanos. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Ensayos clnicos costosos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Desarrollo de Mabs conjugados. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin.
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GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro de Investigaciones Biolgicas CIB, CSIC Investigador: Augusto Silva Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Generacin de Mabs mediante cultivos celulares. Identificacin de dianas teraputicas. Qumica. Farmacia. Bioqumica. Personal: 2 Doctores. 4 Becarios. Formacin: Medicina. Biologa. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas. Investigacin de enfermedades. Generacin de Mabs mediante cultivos celulares.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Centro de Investigaciones Biolgicas CIB, CSIC Investigador: Carmelo Bernabeu Quirante
Personal: 1 Becario. 1 Doctor. 1 Tcnico.
Formacin: Farmacia. Biologa.
Qumica. Bioqumica.
Proyectos en Mabs
Tres contratos de licencia de tres hibridomas con: Chemicon, Intern., USA; Santa Cruz, CA, USA; e Immunostep, Salamanca. Proyecto Plan Nacional SAF06-48262. Proyecto FRONTERA CSIC. Marcaje de los MoAbs reconociendo clulas progenitoras neurales con nanoparticulas. RETICS: Red de Terapia Celular. Nodo Alicante-Murcia-Madrid. Uso de anticuerpos en terapia celular y medicina regenerativa. En generacin.
Proyectos en Mabs
Estudios sobre endoglina, un co-receptor de TGF-beta implicado en la patologia humana. 2004-2007. Ministerio de Educacion y Ciencia.

Generacin de hibridomas. Generacin de bibliotecas de Mabs. Generacin de Mabs en clulas animales. Mabs conjugados. Identificacin de dianas teraputicas. Tipos de Mabs generados: Murinos. Hmster. Existen evidencias de que los antigenos reconocidos por varios anticuerpos generados en nuestro laboratorio y actualmente con contrato de licencia en varias empresas, tienen potencial teraputico. Utilizacin de anticuerpos monoclonales para poner a punto la deteccin en plasma/suero de biomarcadores de la Telangiectasia Hemorrgica Hereditaria.
reas de inters
reas de inters
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento de esclerosis mltiple. Tratamiento de enfermedades degenerativas. Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Diagnstico: Enfermedad residual del cncer.
Mabs frente a clulas madre especficas de tejido y frente a clulas madre del cncer. Utilidad: seleccin de clulas progenitoras utilizables en terapia regenerativa, deteccin de nichos de clulas progenitoras en tejidos, deteccin de clulas madre del cncer en tumores slidos, eliminacin de estas clulas mediante anticuerpos, identificacin del antgeno, para ser usado como diana teraputica. Empresas interesadas o la posibilidad de participar en Planes con empresas del tipo PROFIT y similares. Participara en una empresa (spin-off), para la generacin de nuevos Mabs, a un determinado nivel, a negociar.
Generacin de hibridomas. Generacin de Mabs en clulas animales. Proteinas de fusion con fragmentos Fc de IgG humana. Identificacin de dianas teraputicas.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Proteinas de fusion con fragmentos Fc de IgG humana.
Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer. Tratamiento artritis reumatoide. Diagnstico: Telangiectasia Hemorragica Hereditaria.

Largo plazo (15 aos): Tratamiento enfermedades cardiovasculares. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Generacin de Mabs conjugados. Medio plazo (10 aos): Tratamiento del cncer. Tratamiento de enfermedades degenerativas. Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Mejora afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de Mabs. Largo plazo (15 aos)
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento del cncer.
Medio plazo (10 aos): Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados.

Desarrollo de Mabs con mayor afinidad. Desarrollo de Mabs conjugados. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.
Desarrollo de fragmentos recombinantes. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Escasez de financiacin de proyectos.
GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Biotherapix SLU Investigador: Jos Luis Torn GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Instituto de Qumica Fsica, CSIC Investigador: Jos Gonzlez Rodrguez Perfil del grupo de investigacin
Personal: Medicina. reas de experiencia: Generacin de Mabs en cultivos celulares. Generacin de Mabs mediante cultivos celulares. Identificacin de dianas teraputicas. Investigacin de enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Formacin: Bioqumica.
Personal: 6 Doctores. 5 Tcnicos.
Formacin: Biologa. Qumica. Bioqumica.
reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Generacin de Mabs mediante tecnologa Display.

SAF, MEC. Frontera, CSIC.
Desarrollo de nuevas tecnologas para terapia celular y molecular. Anticuerpos humanos monoclonales contra HIV-1 y Pptidos Beta amiloide. Desarrollo de anticuerpos humanos monoclonales como agentes de terapia y/o diagnstico contra infecciones virales y enfermedades neurogenerativas. Produccin y caracterizacin de anticuerpos humanos con potencial teraputico para el tratamiento de infecciones virales y procesos inflamatorios. Desarrollo, produccin y caracterizacin de anticuerpos monoclonales y protenas de fusin de origen humano para el tratamiento de la infeccin del VIH-1.
Vaccinie. Europe (EP1371660); US (20040106105); Japan (JP2004248664); Israel (IL156434); Canada CA2430259; Brasil (BR0302029). Vaccine comprising an antibody capable of binding to gp120 protein from HIV: New Zealand: (NZ526512). Antibodies, peptides and vaccines against HIV-1 virus: (Australia)AU2003240866; PCT WO03106496. Anticuerpos humanos con capacidad de unin al pptido beta-amiloide y sus aplicaciones (ES) P200500753. Human antibodies with beta-amyloid peptide-binding capacity and their applications: A novel isolated specific binding member that recognizes an epitope on amyloid 1-42; useful for diagnosing or treating Alzheimer disease. (WO) WO103116. Molculas mono o bifuncionales con capacidad de unin a receptores acoplados a protenas G (P200600854).

Generacin de hibridomas. Tecnologa Fago Display. Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Generacin de Mabs en clulas animales. Qumica de protenas, bioqumica fsica de interacciones y dinmica moleculares y funcin de receptores de membrana. Identificacin de eptopos; anticuerpos como portadores de sondas espectroscpicas de alta afinidad y especificidad. Tipos de Mabs generados: Murinos . Fragmentos de anticuerpos. Vhh de camelidos. Tratamiento teraputico mediante inmunizacion pasiva para el HIV. Tratamiento profilactico de la infeccin por HIV. Tratamiento teraputico para enfermedades inflamatorias y de la enfermedad de Alzheimer. Diagnstico para la enfermedad de Alzheimer mediante Mabs e imagen.
reas de inters
reas de inters
Terapia: Tratamiento de enfermedades cardiovasculares:trombosis. Diagnstico: a distintos niveles de organizacin biolgica in vitro e in vivo (desde molculas en disolucin y clula viva hasta animal completo) mediante mltiples tecnologas (inmunoqumicas, inmunocitoqumicas, espectroscpicas, microespectroscpicas, OCT, tcnicas endoscpicas, etc) para obtener informacin sobre concentracin, distribucin, estructura, interacciones y dinmica moleculares del componente molecular de inters, base de su funcin y regulacin funcional en los fenmenos fisiolgicos y patolgicos de inters.
Aplic. futuras
Florecimiento de la biofsica clnica. Utilizacin de minifragmentos de anticuerpos. Se requiere ms investigacin bsica a distintos niveles de organizacin biolgica sobre componentes moleculares responsables de los fenmenos fisiolgicos y patolgicos de inters para saber de qu modo actuar.
Generacin de hibridomas. Generacin de Bibliotecas de Mabs. Tecnologa Fago Display. Tecnologa bacterial Display. Generacin de Mabs en cultivos bacterianos. Generacin de Mabs en clulas animales. Mejora de afinidad de Mabs. Identificacin de dianas teraputicas. Humanizacin de Mabs.
Tipos de Mabs generados: Murinos. Quimricos. Humanizados. Humanos. Fragmentos de anticuerpos. Protenas de fusin.
Terapia: Tratamiento del cncer, artritis reumatoide, enfermedades degenerativas, pulmonares, infecciosas, VIH y neurodegenerativas. Diagnstico: VIH y enfermedad de Alzheimer.

Largo plazo (15 aos) Tratamiento artritis psorisica y enfermedad de Crohn. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Mejora de la afinidad de los Mabs. Generacin de Mabs conjugados. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Minifragmentos. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Minifragmentos. Generacin de Mabs conjugados. Largo plazo (15 aos) Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Mejora tecnologas de produccin de Mabs. Mejora de la afinidad de los Mabs. Generacin de fragmentos recombinantes. Generacin de Mabs conjugados.
Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento de: cncer, enfermedades pulmonares, infecciosas, hepatitis, VIH y neurodegenerativas. Mejora de la afinidad de los Mabs. Mejora de la efectividad de los Mabs. Humanizacin de los Mabs. Generacin de fragmentos de Mabs recombinantes. Generacin de Mabs conjugados.
Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento de: esclerosis mltiple, artritis psorisica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares, degenerativas y rechazo de transplantes. Mejora tecnologas de produccin y conjugacin de Mabs.

Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Ensayos clnicos costosos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Desarrollo de fragmentos recombinantes. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Necesidad estudio eptopos de Mabs as como de la interaccin antgenoanticuerpo a diferentes niveles de organizacin biolgica. Mayor cooperacin entre grupos de investigacin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de generacin de Mabs. Escasez de financiacin de proyectos. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Necesidad del estudio complementario de estructura de protenas.
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Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Combinacin de Mabs y otros frmacos. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.
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GRUPO DE INVESTIGACIN Nombre de la institucin: Universidad Pompeu Fabra (DCEXS) Investigador: Miguel Lpez-Botet Perfil del grupo de investigacin
Personal: 5 Becarios 2 Doctores 1 Tcnico. Formacin: Medicina. reas de experiencia: Generacin de Mabs mediante hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas.
Proyectos en Mabs
Caracterizacin del repertorio de receptores de clulas NK (NKR) implicados en la respuesta al citomegalovirus humano (HCMV). (Plan Nacional I+D 2005-2007). Natural Killer cell mediated anti viral and anti tumour defence and therapy. Marie Curie Research Training Network. 2006-2008. Anlisis de la participacin de los receptores de clulas NK en la respuesta inmunitaria al citomegalovirus humano (Plan Nacional I+D 2008-2010).
Tcnicas disponibles reas de inters

Terapia: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Diagnstico: Inmunofenotipo. Generacin de hibridomas. Identificacin de dianas teraputicas. Tipos de Mabs generados: Murinos.
A lo largo de los ltimos 15 aos el grupo ha desarrollado anticuerpos monoclonales especficos para diferentes receptores leucocitarios que han permitido en algunos casos su caracterizacin molecular y funcional. Los reactivos se distribuyen libremente a otros laboratorios para investigacin. Por otra parte se han establecido convenios de licencia para la comercializacin de anticuerpos monoclonales con importantes empresas gestionados por la Fundacin General de la UAM y el Servicio de Investigacin de la UPF.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Aplicaciones diagnsticas. Medio plazo (10 aos) Largo plazo (15 aos)

Desarrollo de grandes colecciones de Mabs. Mayor investigacin en dianas especficas de las enfermedades. Necesidad de investigacin bsica en las enfermedades susceptibles de ser tratadas con Mabs. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Costes de produccin asociados a las tecnologas. Tiempo de aprobacin del medicamento por parte de las agencias reguladoras. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Dificultades en la validacin de ensayos preclnicos.
Orense, 69, planta 2 28020 Madrid Telfono: 91 449 12 50 Fax: 91 571 54 89 www.gen-es.org

Anticuerpos Monoclonales

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