A.

DEFINISI Dalam pembuatan sediaan farmasi sangat jarang hanya terdiri dari satu bahan, kebanyakan terdiri lebih dari satu bahan, sehingga dalam proses produksi diperlukan tahap pencampuran (mixing). Pencampuran dapat didefinisikan sebagai unit proses yang bertujuan memberi perlakuan sedemikian rupa pada dua atau lebih dari dua komponen yang terpisah atau belum tercampur sehingga tiap partikel dari suatu bahan terletak sedekat mungkin dan kontak dengan bahan atau komponen lain (Aulton, 2002). Sedangkan menurut Lachman, pencampuran didefinisikan sebagai proses yang cenderung mengakibatkan pengocokan partikel yang tidak sama dalam suatu sistem. Pencampuran diperlukan untuk menghasilkan distribusi dari dua atau lebih bahan sehomogen mungkin. Peristiwa elementer pencampuran adalah penyisipan antar partikel jenis yang satu diantara partikel jenis lain (atau beberapa jenis bahan yang lain) (Voigt,1989).

B. TUJUAN PENCAMPURAN (MIXING) Proses pencampuran bertujuan antara lain untuk memastikan bahan aktif terdistribusi secara homogen, memastikan penampilan campuran, memastikan bentuk sediaan melepaskan obat pada organ atau jaringan yang dituju pada kecepatan yang diinginkan. Pencampuran dapat dilakukan untuk alasan berikut: Untuk memastikan bahwa ada keseragaman komposisi antara bahan campuran yang dapat ditentukan dengan mengambil sampel dari bahan curah dan menganalisis mereka, yang harus mewakili keseluruhan komposisi campuran. Untuk memulai atau meningkatkan reaksi fisik atau kimia misalnya difusi, pembubaran dan lain-lain.

Berikut ini produk atau sediaan yang memerlukan proses pencampuran : Tablet, kapsul, sachet, inhaler serbuk kering campuran partikel padat (pencampuran serbuk) Linctus (Campuran dari cairan yang saling bercampur) Emulsi dan krim (campuran dari cairan yang tidak saling bercampur) Pasta dan suspensi (dispersi partikel padat)

Umumnya pencampuran dilakukan untuk memperoleh jenis produk berikut: Ketika dua atau lebih dari dua cairan larut dicampur bersama, akan menghasilkan larutan sejati. Bila dua cairan bercampur dicampur dengan adanya zat pengemulsi, dihasilkan sediaan emulsi. Ketika sebuah padatan dilarutkan dalam pelarut, diperoleh larutan. Ketika sebuah padat tidak larut dicampur dengan cairan, diperoleh suspensi. Pada waktu padat atau cair dicampur dengan basis diperoleh sediaan semipadat, salep atau supositoria Ketika dua atau lebih dari dua zat padat dicampur, diperoleh serbuk yang bila diisi ke dalam cangkang kapsul dikenal sebagai kapsul dan ketika dikompresi disebut tablet.

C. TIPE CAMPURAN Menurut Aulton, campuran dapat dibagi 3 tipe : 1. Campuran positif Campuran positif terbentuk dari material seperti gas atau cairan yang saling bercampur yang bercampur secara spontan dan ireversibel dengan difusi, dan bertujuan untuk mencapai perfect mix. Tidak diperlukan pemasukan energi dalam campuran positif jika waktu pencampuran tidak terbatas. Dalam pencampuran material dengan pencampuran positif tidak ada permasalahan selama produksi produk. 2. Campuran negatif Campuran jenis ini terbentuk ketika padatan tidak terlarut dicampur dengan pembawa untuk membentuk suspensi atau ketika dua cairan tidak saling larut yang dicampur untuk membentuk emulsi. Pencampuran ini lebih sulit disiapkan dan memerlukan tingkat pencampuran yang lebih tinggi dengan kekuatan eksternal karena ada kecenderungan komponen campuran ini terpisah kecuali jika terus diaduk. 3. Campuran netral Banyak produk farmasi seperti pasta, salep, dan serbuk tercampur adalah contoh campuran netral. Produk tersebut statis dan komponennya tidak memiliki

kecenderungan bercampur secara spontan tetapi sekali tercampur, mereka tidak akan terpisah dengan mudah.

Perlu diperhatikan bahwa tipe campuran bisa berubah selama proses. Contohnya, jika viskositas meningkat campuran bisa berubah dari tipe negatif menjadi netral. Sama halnya, jika ukuran partikel, derajat pembasahan atau tegangan permukaan cairan berubah maka tipe campuran juga bisa berubah.

D. PROSES PENCAMPURAN Dari pengertian pencampuran sendiri, situasi ideal atau perfect mix akan dihasilkan ketika setiap partikel bersentuhan dengan partikel dari komponen lainnya. Kondisi perfect mix, gambarnya seperti sebuah papan catur (Gambar 1b), tetapi kondisi ini hampir tidak mungkin terjadi, karena kemungkinannya sangat kecil untuk terjadi. Dalam prakteknya, jenis campuran terbaik yang didapatkan akan seperti gambar 1c, yang disebut random mix, yang didefinisikan sebagai campuran dimana probabilitas untuk mengambil satu tipe partikel sama pada setiap posisi campuran, dan sama dengan proporsi dari setiap partikel tersebut dalam campuran total.

Gambar 1.

Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda : a. Segregasi sempurna. b. Campuran ideal atau perfect mix. c. random mix

Skala Kecermatan (Scale of scrutiny) Pada proses pencampuran sering menghasilkan campuran bulk yang besar yang

kemudian dibagi menjadi unit dosis individual, seperti dalam pembuatan tablet, kapsul atau 5 ml sendok the, dan sangat penting untuk setiap unit dosis mengandung jumlah/konsentrasi yang tepat dari bahan aktif. Berat/volume dari unit dosis yang menjadi penentu seberapa cermat campuran harus dianalisis atau diperiksa untuk menjamin bahwa campuran mengandung bahan obat dengan konsentrasi atau dosis yang tepat. Berat atau volume unit dosis ini disebut skala kecermatan (scale of scrutiny) dan jumlah ini sangat penting. Sebagai contoh, jika sebuah tablet unit dosisnya 200 mg, maka sebanyak 200 mg dari campuran diambil kemudian dianalisis untuk mengetahui apakah proses 4

pencampurannya sudah memenuhi persyaratan, sehingga skala kecermatannya adalah 200 mg. Jumlah partikel pada skala kecermatan bergantung pada berat sampel, ukuran partikel, dan densitas partikel. Jumlah partikel meningkat dengan peningkatan berat sampel dan penurunan ukuran partikel dan densitas. Jumlah partikel harus mencukupi agar deviasinya minimal. Faktor penting lainnya yang perlu dipertimbangkan ketika melakukan proses pencampuran adalah perbandingan dari bahan aktif dalam bentuk sediaan atau skala kecermatan. Ketika dilakukan pencampuran pada formulasi dimana perbandingan dari komponen aktif tinggi, kemungkinan untuk mencapai variasi rendah yang dapat diterima dalam konten tanpa memperoleh random-mix. Dengan demikian dimungkinkan untuk menghentikan proses pencampuran sebelum random-mix tersebut dicapai, sehingga dapat mengurangi biaya produksi.

E. EVALUASI TINGKAT PENCAMPURAN Evaluasi Tingkat Pencampuran Pabrik perlu melakukan pengawasan pada proses pencampuran karena berbagai alasan, termasuk : Untuk mengetahui atau menyatakan tingkat atau jumlah pencampuran Untuk mengikuti proses pencampuran Mengetahui ketika pencampuran yang cukup telah terjadi Untuk melihat efisiensi dari mixer Untuk menentukan waktu pencampuran yang dibutuhkan

F. METODE PENCAMPURAN 1. Pencampuran Bahan Padat Pencampuran bahan-bahan padat menimbulkan persoalan-persoalan yang sangat berbeda dengan cairan yang dapat bercampur. Cairan yang dapat bercampur, ketika dicampur tidak segera memisah dan dapat dituang atau dipompa dan pada penanganan normal tidak akan memisah. Sebaliknya serbuk-serbuk yang telah dicampur dengan 5

baik sering mengalami pemisahan substansial selama penanganan rutin setelah pencampuran. Pemisahan demikian dari partikel-partikel bahan padat dapat terjadi juga selama pencampuran, dan ini mungkin masalah utama pada pencampuran dan penanganan bahan-bahan ini (Lachman). Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel penting karena sangat menentukan besarnya gaya, gravitasi dan inersial yang dapat menyebabkan gerakan relatif antarpartikel terhadap gaya permukaan yang menahan gerakan tersebut. Agar serbuk dapat dicampur, partikel serbuk harus bergerak relatif satu sama lain. Ada tiga mekanisme utama terjadinya pencampuran pada serbuk, yaitu konveksi (convection), geser (shear), dan difusi (diffusion). Pencampuran konvektif terjadi ketika ada transfer kelompok relatif besar pada partikel dari satu bagian pada dasar serbuk kepada yang lainnya, yang mungkin terjadi ketika pisau mixer atau pedal bergerak melalui campuran. Jenis pencampuran ini memberikan kontribusi terutama untuk pencampuran makroskopik pada campuran serbuk dan cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang cukup cepat. Namun, pencampuran tidak terjadi dalam kelompok partikel yang bergerak bersama-sama sebagai satu unit, sehingga untuk mencapai random-mix dibutuhkan perpanjangan waktu pencampuran. Pencampuran geser terjadi bila lapisan bahan bergerak/mengalir di atas lapisan yang lain. Hal ini mungkin disebabkan karena penghilangan massa oleh pencampuran konvektif yang membuat shear yang tidak stabil / bidang yang lolos, yang menyebabkan dasar serbuk hancur. Hal ini juga dapat terjadi pada high-shear mixer atau tumbling mixer, di mana aksi mixer menyebabkan gradien kecepatan dalam dasar serbuk, maka shear terjadi dari satu lapisan dari yang lain. Untuk mencapai random-mix yang benar, dibutuhkan gerakan partikel individu. Hal ini dapat terjadi dengan pencampuran difusi. Ketika dasar serbuk dipaksa untuk pindah atau mengalir, maka akan terjadi pelebaran/pembesaran, yaitu volume yang ditempati oleh dasar serbuk akan meningkat. Hal ini terjadi karena partikel serbuk akan berkurang secara cepat dan ada peningkatan pada ruang udara atau kekosongan/rongga di antara mereka. Dalam keadaan ini ada potensi partikel untuk jatuh di bawah gravitasi, melalui rongga yang telah dibuat. Pencampuran partikel 6

individu dengan cara ini disebut pencampuran difusi. Pencampuran difusi, meskipun memiliki potensi untuk menghasilkan random-mix, umumnya menghasilkan pencampuran dengan tingkat rendah. Ketiga mekanisme pencampuran dapat terjadi dalam proses pencampuran. Mana salah satu yang mendominasi dan sejauh mana masing-masing mekanisme terjadi akan tergantung pada jenis mixer-nya, kondisi proses pencampuran (beban mixer, kecepatan, dan lain-lain) dan sifat alir dari komponen serbuk.

a.

Pertimbangan Praktis dalam Pencampuran Serbuk Ketika formulasi pencampuran berada pada perbandingan relatif rendah komposisi bahan aktif, distribusi yang diperoleh lebih dari jumlah bahan dalam mixer secara berurutan. Ini dapat diperoleh dengan mencampur bahan aktif dengan volume pengencer yang kurang lebih sama jumlahnya. Jumlah pengencer sama dengan jumlah bahan yang ada di mixer, maka dapat ditambahkan dan dicampur, lalu proses dilanjutkan sampai semua bahan telah tercampurkan. Mungkin lebih tepatnya sebelum proses pencampuran antara bahan aktif dengan pengencernya terlebih dahulu dicampur dalam mixer kecil sebelum dipindahkan ke mixer utama apabila jumlah bahan aktifnya sangat kecil. Perawatan untuk memastikan bahwa volume serbuk dalam mixer telah sesuai, karena jika terlalu penuh isinya atau terlalu sedikit secara signifikan dapat mengurangi efisiensi proses pencampuran. Dalam kasus terlalu penuh isi misalnya, cukup diratakan selebar mungkin agar tidak terjadi pencampuran yang tidak diperlukan, atau materi mungkin tidak dapat mengalir dengan baik. Demikian pula jika isinya terlalu sedikit, serbuk tidak bergerak sesuai dengan mixer, atau peningkatan jumlah pencampuran mungkin diperlukan untuk mengelompokkan material. Mixer yang digunakan harus menghasilkan mekanisme pencampuran yang sesuai untuk formulasi. Sebagai contoh, pencampuran difusi umumnya lebih baik digunakan untuk obat-obatan yang penting, dan gaya geser yang berlebih diperlukan untuk memecah agregat bahan kohesif dan memastikan pencampuran

pada tingkat partikulat. Dampak yang dihasilkan jika gaya geser yang digunakan terlalu tinggi dapat merusak bahan sehingga rapuh dan menghasilkan kerugian. Desain mixer harus sedemikian rupa sehingga debu kotoran dapat dengan mudah dibersihkan tanpa sisa. Ini mengurangi risiko kontaminasi silang antar produk dan melindungi pekerja dari bahaya produk. Untuk menentukan waktu pencampuran yang tepat, proses tersebut harus diperiksa dengan menganalisis sampel representatif setelah melakukan pencampuran lain. Hal ini juga dapat menunjukkan apakah segregasi terjadi dalam mixer, dan apakah masalah terjadi jika waktu pencampuran diperpanjang. Ketika satu sama lain partikel bergerak dalam mixer, listrik statis akan diproduksi. Ini cenderung menghasilkan 'gumpalan' dan pengurangan pencampuran difusi, sebab material melekat pada mesin atau wadah permukaan. Untuk menghindari hal ini, mixer harus mampu menghilangkan listrik statis dan proses harus dilakukan pada kelembaban relatif yang lebih besar dari 40 % .

2.

Alat pencampur serbuk a. Tumbling mixer / blender Tumbling mixer biasanya digunakan untuk pencampuran / campuran butiran atau bubuk yang mengalir bebas . Ada banyak desain yang berbeda dari tumbling mixer, misalnya mixer double-cone , mixer twin- shell , cube mixer , mixer Y cone dan drum mixer , serta beberapa yang ditunjukkan pada Gambar 2. Intermediate Bulk Containers (IBCs) bisa digunakan sebagai mixer dan hopper untuk tablet dan kapsul. Bentuk dari IBC diilustrasikan pada Gambar 3.

Gambar 2. Jenis-jenis tumbling mixer (Aulton)

Gambar 3. Tipe Intermediate Bulk Container (Aulton)

Pencampuran wadah umumnya dipasang satu sumbu sehingga dapat diputar. Ketika dioperasikan pada kecepatan yang benar dapat ditunjukkan pada Gambar 4. Gerakan pencampuran pada kecepatan gradien produksi, lapisan atas bergerak dengan kecepatan terbesar dan kecepatan penurunan sebagai jarak dari 9

kenaikan permukaan. Ketika melebar, memungkinkan partikel untuk bergerak ke bawah sehingga terjadi difusi.

Gambar 4. Perpindahan serbuk dalam tumbling mixer (Aulton)

Terlalu tinggi kecepatan rotasi akan menyebabkan materi pada dinding mixer memiliki kekuatan sentrifugal, dan kecepatan terlalu rendah akan menghasilkan gerakan pencampuran yang rendah, misalnya pada V-mixer dengan batang pengaduk pada Gambar 2. Tumbling mixer yang tersedia untuk campuran sekitar 50 g digunakan untuk pengembangan skala laboratorium bekerja, dan untuk yang lebih dari 100 kg digunakan pada skala produksi. Materi yang menempati sekitar setengah sampai dua pertiga dari volume mixer . Tingkat di mana produk campuran akan tergantung pada desain mixer dan kecepatan putaran, karena ini mampu mempengaruhi pergerakan materi dalam mixer. Tumbling mixer yang baik untuk serbuk yang mengalir bebas/butiran yang kurang kohesif/serbuk yang daya alirnya buruk, karena gaya geser yang dihasilkan biasanya tidak cukup untuk memecahkan setiap agregat. Perawatan juga harus dilakukan jika terdapat perbedaan yang signifikan dalam ukuran partikel ini, seperti segregasi yang mungkin terjadi. Penggunaan umum tumbling mixer adalah dalam pencampuran pelumas, glidan atau disintegran eksternal berbentuk butiran sebelum menjadi tablet. Tumbling mixer juga dapat digunakan untuk memproduksi campuran, meskipun proses ini sering lambat karena kekompakan partikel. Turbula shaker-mixer ( WAB , Swiss ) adalah bentuk yang lebih canggih dari tumbling mixer yang menggunakan gerak inversional selain rotasi dan gerak translasi mixer. Hal ini menyebabkan pencampuran lebih efisien 10

dan kecil kemungkinan bahwa bahan-bahan yang berbeda ukuran dan kepadatan akan memisah. V-Cone Blender Mixer jenis ini ada dua jenis yaitu tanpa pisau pencampur dan yang memiliki pisau pencampur. Kapasitas mixer ini untuk yang kecil 20 kg dengan kecepatan rotasi 35 rpm, sedangkan yang besar kapasitasnya bisa mencapai 1 ton dengan kecepatan rotasi 15 rpm. Keuntungan dari mixer jenis adalah mudah dibersihkan dan perawatannya, serta dapat dipakai untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang perbedaan ukuran partikelnya besar.

Gambar 6. V-cone blender Double cone blender Mixer jenis ini kecepatannya 30-100rpm dan pencampuran terjadi dengan prinsip tumbling. Jenis ini bisa digunakan untuk menghasilkan campuran homogeny serbuk dan granul. Mixer tipe ini memiliki konstruksi jacket untuk pemanasan dan pendinginan. Double cone blender mudah dibersihkan dan perawatannya mudah juga bisa digunakan untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang perbedaan ukuran partikelnya besar. 11

Gambar 7. Double cone blender b. Mixergranulator kecepatan tinggi Dalam pembuatan produk farmasi lebih baik menggunakan satu peralatan untuk lebih dari satu fungsi. Contoh dari hal ini adalah penggunaan mixer granulator (satu desain yang ditunjukkan diagram pada Gambar 8) yang baik digunakan untuk mencampur produk, sehingga proses pencampuran produk akan hilang dan terjadi pemisahan. Pisau impeller dipasang terpusat di bawah mixer dan berputar dengan kecepatan tinggi. Bahan tersebut kemudian masuk ke atas sebelum menurun kembali ke bawah menuju pusat mixer . Gerakan partikel cenderung untuk mencampur komponen dengan cepat karena tingginya gaya geser ( yang timbul dari kecepatan tinggi ) dan Ekspansi volume yang memungkinkan difusi pencampuran. Setelah dicampur, agen granulasi dapat ditambahkan dan butiran yang terbentuk in situ menggunakan impeller yang lambat kecepatannya lalu sisi pisau mulai bekerja .

Gambar 8. Presentasi diagramatik dari Mixer-Granulator Kecepatan Tinggi 12

a. Fluidized-bed mixer Penggunaan utama fluidized-bed mixer adalah untuk pengeringan granul atau penyalutan multi partikulat. Mixer jenis ini juga bisa digunakan untuk mencampur serbuk untuk granulasi dalam wadah atau bejana yang sama.

b. Agitator

Mixers

(Mixer

Agitator)

Tipe mixer ini bergantung pada pergerakan pisau atau dayung (paddle) pada produk, sehingga mekanisme utamanya adalah konveksi. Contoh mixer ini termasuk ribbon mixer (Gambar 9), planetary mixer (Gambar 10), dan Nautamixer (Gambar 11).

Gambar 9. Ribbon mixer

Gambar 10. Planetary mixer

13

Gambar 10. Nautamixer

Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau helical secara hemispherical. Namun mixer ini memiliki kelemahan yaitu ada dead spots yang sulit untuk dihilangkan kemudian aksi shearing yang disebabkan oleh pergerakan pisau bisa tidak cukup untuk menghancurkan agregat-agregat obat. Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan yang sulit mengalir dan sedikit menyebabkan segregasi dibandingkan dengan tumbling mixer. Nautamixer terdiri dari bejana kerucut yang pada bagian dasarnya ada sekrup yang memutar, yang dikaitkan pada lengan pemutar di ujung atas alat. Sekrup ini akan membuat bahan naik ke atas, kemudian setelah itu jatuh kembali ke bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme konveksi dan shear dan mekanisme difusi. Ribbon mixer Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah shear (geser) oleh pisau yang bergerak. Kecepatan shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi juga terjadi ketika alas serbuk naik dan dan serbuk tercurah ke bagian bawah wadah. Ribbon mixer terdiri dari pisau (blades) yang memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung dengan pengatur 14

kecepatan. Bahan bisa dimasukkan dari bagian atas kemudian dikosongkan atau dikeluarkan melalui lubang bawah. Ribbon mixer digunakan untuk mencampur padatan yang sangat halus, massa padat yang basah, padatan yang lengket dan plastis. Biasanya digunakan untuk pencampuran cair-padat dan pencampuran padat-padat. Keuntungan dari mixer jenis ini adalah memiliki baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga agregat-agregat akan bergesekan dan hancur. Namun aksi shearing mixer ini lebih rendah bila dibandingkan dengan planetary mixer.

Gambar 11. Ribbon mixer

c.

Barrel type mixer Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk kering atau granul dalam jumlah yang kecil. Keuntungan dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna untuk pencampuran kering dan basah. Rentang daya shearing yang luas bisa digunakan dengan agitator yang mengizinkan pencampuran yang sangat baik dari partikel sangat halus maupun partikel serbuk kasar. Mixer tipe ini mudah dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit.

15

Gambar 12. Barrel type mixer d. Zigzag type Mixer Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran serbuk atau granul. Application For homogeneous mixing of dry powder or granules. Mixer tipe ini mudah dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit. Mixer ini tidak cocok untuk sistem partikulat yang sangat halus atau bahan tambahan dengan perbedaan distribusi ukuran partikel yang besar karena tidak cukup shear yang ada.

Gambar 12. Zigzag type Mixer 16

2.

Pencampuran Cairan dan Semipadat a. Dasar-dasar Sifat-sifat aliran Secara umum cairan digolongkan dalam cairan Newtonian dan nonNewtonian, tergantung pada hubungan antara shear rate dan tekanan yang diterapkan. Gaya shear dihasilkan oleh interaksi secara cairan yang bergerak dan permukaan dimana cairan itu mengalir selama pencampuran. Untuk cairan Newtonian, shear rate sebanding dengan tekanan yang diberikan, dan cairan demikian mempunyai viskositas dinamis yang tidak tergantung dari laju aliran. Sebaliknya cairan non-Newtonian menghasilkan viskositas dinamis nyata yang merupakan fungsi dari shear stress. Sifat aliran dan sifat pencampuran dari cairan diatur oleh tiga hukum atau dasar-dasar utama, yaitu : konservasi massa, konservasi ketetapan energi, dan hukum-hukum klasik dari gerakan. Masalah dalam pencampuran Cairan dengan viskositas rendah mudah bercampur satu dengan lainnya. Demikian pula, partikel padat yang mudah tersuspensi dalam cairan, meskipun partikel padat cenderung mengendap dengan cepat ketika proses pencampuran dihentikan. Cairan kental lebih sulit untuk diaduk dan dicampuran, tetapi proses pengendapannya lebih lama. Masalah dalam pencampuran sering didapati pada sediaan semi padat (salep dan pasta). Hal ini dikarenakan, tidak seperti cairan dan padatan, bahan semipadat sukar mengalir. Dengan demikian pada proses pencampuran harus dipilih mixer yang sesuai dan tepat yang memiliki elemen pemutar kemudian kemampuan pembersihan bahan dan dinding bejana pencampuran, juga harus menghasilkan shear pencampuran yang tinggi.

b.

Mekanisme pencampuran Mekanisme pencampuran cairan secara esensial masuk dalam empat kategori : transport bulk, aliran turbulen, aliran laminar, dan difusi molecular. 17

Biasanya lebih dari satu dari proses-proses ini yang dilakukan pada situasi pencampuran.

Transpor bulk/Transpor massal Transportasi massal sejalan dengan pencampuran konvektif serbuk dan melibatkan pergerakan jumlah yang relatif besar pada bahan dari satu posisi dalam proses pencampuran ke posisi yang lain, misalnya karena pedal mixer. Hal ini cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang cukup cepat, tapi meninggalkan cairan dalam bahan bergerak yang tidak tercampur.

Pencampuran turbulen Pencampuran turbulen muncul dari pergerakan molekul yang tidak beraturan ketika dipaksa untuk bergerak dan pindah secara turbulen. Perubahan konstan dalam kecepatan dan arah gerakan yang berarti bahwa turbulensi menyebabkan mekanisme yang sangat efektif untuk pencampuran. Namun, dalam pergerakan fluida ada kelompok partikel kecil yang bergerak bersama-sama sebagai satu unit, disebut sebagai pusaran. Pusaran ini cenderung mengurangi ukuran dan akhirnya hilang/memisah, digantikan oleh pusaran yang baru. Pencampuran turbulen yang paling memungkinkan oleh karena itu meninggalkan daerah kecil yang tidak tercampur di dalam pusaran dan di daerah dekat permukaan wadah yang akan menunjukkan efisien aliran.

Aliran laminar Garis lurus atau aliran laminar sering terjadi jika cairan yang sangat kental diproses. Jika dua cairan yang tidak sama dicampur melalui aliran laminar, shear yang timbul dapat meregangkan antarpermukaan di antara keduanya. Jika mixer yang digunakan melipat lapisan kembali ke atasnya, jumlah lapisan-lapisan dan juga luas antar permukaan di antara mereka meningkat secara eksponensial dengan waktu. Mixer juga dapat bekerja dengan hanya merentang lapisan-lapisan cairan tanpa suatu aksi pelipatan yang nyata. Dengan proses ini saja diperlukan waktu yang panjang agar lapisan-lapisan dari cairan-cairan yang berbeda dapat mencapai dimensi molecular. 18

Difusi Molekular Pencampuran molekul individu di wilayah ini akan terjadi dengan mekanisme yang keempat, yaitu difusi molekul (sejalan untuk pencampuran difusi dalam serbuk). Hal ini akan terjadi dengan cairan yang larut dimanapun gradien konsentrasi ada dan pada akhirnya akan menghasilkan produk tercampur dengan baik, meskipun dibutuhkan waktu yang cukup lama jika ini adalah satu-satunya mekanisme pencampuran. Kebanyakan mixer dapat berlangsung dan terjadi ketiga mekanisme tersebut, curah transportasi dan turbulensi yang timbul dari gerakan dari pengaduk atau pedal mixer ditetapkan pada kecepatan yang sesuai.

c.

Pemilihan Mixer Pertimbangan pertama dan yang paling penting pada segala masalah pencampuran adalah pemilihan peralatan. Faktor-faktor yang harus

dipertimbangkan meliputi : 1. 2. Sifat fisik dari bahan yang akan dicampur Pertimbangan ekonomi yang bersangkutan dengan proses, misalnya waktu yang dibutuhkan untuk mencampur dan tenaga pelaksana yang diperlukan 3. Biaya peralatan dan perawatannya.

Sistem monofase Sifat kental dan kerapatan dari cairan yang akan dicampur dapat menentukan sifat/tipe aliran yang akan dihasilkan, dan juga keadaan dari mekanisme pencampuran yang tercakup. Cairan yang relative rendah viskositasnya paling baik dicampur dengan metode yang menimbulkan turbulensi yang berderajat tinggi dan pada waktu yang sama mensirkulasikan seluruh massa dari bahan. Persyaratan ini dipenuhi oleh semburan udara, semburan cairan dan berbagai pendorong berkecepatan tinggi. Krim yang kental, salep, dan pasta memiliki viskositas yang tinggi sehingga sukar dicampur menggunakan mekanisme tranpor bulk, turbulensi,

19

bahkan aliran laminar sehingga harus menggunakan mekanisme difusi molecular dan menggunakan mixer turbin yang berpisau datar.

Sistem Polifase Pencampuran sistem terdiri dari beberapa fase cair dan padat terutama meliputi pembagian atau deagregasi satu atau lebih dari fase yang ada, dengan urutan pendispersian ke seluruh masaa dari bahan yang akan dicampur. Pencampuran dua macam cairan yang tidak bercampur memerlukan pembagian dari salah satu fase ke dalam bulatan-bulatan yang kemudian didistribusikan ke seluruh bulk dari cairan. Proses ini biasanya terjadi tahap demi tahap, dan selama itu bulatan-bulatan yang kecil. Pemilihan peralatan terutama bergantung pada viskositas cairan, dan dibuat sesuai dengan mekanisme dari mana daya shearing yang kuat akan ditimbulkan. Pada sistem viskositas rendah diperlukan shear rate yang tinggi, dan biasanya dihasilkan dengan melewatkan cairan di bawah tkanan tinggi melalui lubang-lubang kecil atau dengan membawanya bersentuhan dengan permukaan yang bergerak cepat. Cairan dengan kekentalan tinggi seperti salep sebaiknya memakai mixer dayung, dimana pisau-pisaunya membersihkan dinding wadah . Mixer tipe ini relatif efisien karena tidak hanya menimbulkan shear yang cukup untuk mengurangi ukuran bulatan-bulatan, tetapi jika dibentuk dengan tepat akan menghasilkan sirkulasi bahan yang cukup untuk memastikan disperse yang merata ke seluruh campuran yang sudah jadi. Sedangkan untuk sediaan suspense, pencampurannya bergantung pada pemisahan agregat (kumpulan) ke dalam partikel utama dan distribusi dari partikel-partikel ini ke seluruh cairan. Pencampuran sediaan suspense sering menggunakan turbin berkecepatan tinggi yang biasanya ditahan dengan stater untuk meningkatkan aksi shearing. bulatan yang besar terpecah-pecah menjadi

20

d. Alat pengaduk Cairan Propeller Mixer Pengaduk ini terdiri atas sebuah propeller yang mirip dengan baling-baling pendorong kapal dengan dua atau tiga daun yang dipasang miring , yang menyebabkan cairan untuk beredar secara aksial dan arah radial. Biasanya alat pengaduk propeller dibuat dalam dua bagian dan berputar dengan cepat. Pengaduk propeller digunakan untuk mengaduk bahan dengan viskositas rendah (pada viskositas yang tinggi, biasanya bahan tidak dapat digerakkan atau dicampur oleh propeller). Ukuran diameter pengaduk baling-baling umumnya berkisar 1:10-1:20 , dan beroperasi pada kecepatan 1-20 rps .

Gambar 13. Propeller

21

Turbine mixer Jenis sederhana dari pengaduk ini terdiri atas sebuah cakram yang sisi bawahnya mempunyai beberapa sudut vertical yang disusun secara radial. Pengaduk ini sering kali digunakan untuk berbagai jenis keperluan, misalnya untuk campuran bahan dengan viskositas yang lebih tinggi. Impeller ini memiliki empat bilah datar yang bagian dalam dan luarnya dikelilingi lubang cincin difusi. Mixer ini bisa digunakan untuk proses pencampuran larutan, emulsi dan krim, tetapi tidak cocok digunakan untuk cairan dengan viskositas yang sangat tinggi karena bahannya tidak akan bisa masuk ke dalam mixer head.

Gambar 14. Turbin 22

Paddles (Dayung) Biasanya terdiri dari 2 atau 4 pisau, sehingga memiliki luas area permukaan yang besar. Kecepatan rotasinya 100 rpm dan digunakan untuk sediaan semisolid dan kental.

Gambar 15. Mekanisme dayung

Air jet mixer Prinsip kerja dari mixer jenis adalah udara jet yang dikompresi melewati bagian bawah bejana, gelembung udara terbentuk pada fase cair. Kegunaan mixer jenis ini untuk pencampuran cairan yang viskositasnya rendah, tidak berbusa, dan tidak bereaksi dengan gas.

Gambar 16. Air Jet Mixer

23

e.

Alat pengaduk Cairan Tidak Bercampur (Emulsi) Silverson mixer-emulsifier Prinsip kerja mixer jenis ini adalah memproduksi daya shearing intens dan turbulensi dengan menggunakan rotor kecepatan tinggi. Sirkulasi bahan memastikan pemecahan yang cepat dari cairan terdispersi menjadi globul yang lebih kecil. Pisau mixer dikelilingi oleh mesh. Mixer jenis ini digunakan untuk sediaan emulsi dan krim dari partikel yang ukurannya sangat halus. Keuntungan dari mixer ini adalah tersedianya dalam berbagai ukuran sehingga bisa digunakan dalam skala produksi kecil maupun besar. Mixer ini juga bisa digunakan untuk operasi batch juga berkelanjutan (continuous). Namun terdapat kemungkinan ada bahan yang tersumbat di mesh.

Gambar 17. Silverson mixer-emulsifier

e. -

Alat pengaduk Semi Padat Planetary Mixer Planetary mixer digunakan untuk pencampuran dan mengaduk bahan kental dan seperti bubur, planetary mixer tersebut masih sering digunakan untuk operasi dasar 24

pencampuran dalam industri farmasi. Planetary mixer digunakan dengan kecepatan rendah untuk pencampuran kering dan kecepatan lebih cepat untuk peremasan yang diperlukan dalam granulasi basah. (Bhatt & Agrawal, 2007).

Keuntungan: planetary mixer bekerja pada berbagai kecepatan. Hal ini lebih berguna untuk granulasi basah dan lebih menguntungkan dibandingkan sigma mixers. Namun, planetary mixer membutuhkan daya tinggi, panas mekanik dibangun dalam campuran serbuk, dan penggunaan terbatas hanya pada pekerjaan batch (Bhatt & Agrawal, 2007).

Gambar.18. Planetary mixer Sigma Mixer Sigma mixer berisi pencampuran elemen (blades) dari dua tipe sigma dalam jumlah yang kontra berputar ke dalam untuk mencapai sirkulasi ujung ke ujung serta menyeluruh dan pencampuran yang seragam di pembersihan dekat atau tertentu dengan wadah. Produk campuran dapat dengan mudah diberhentikan dengan memiringkan wadah dengan tuas tangan secara manual baik dengan sistem roda gigi yang dioperasikan secara manual atau bermotor. Mixer yang lengkap dipasang pada baja dibuat dari kekuatan yang sesuai untuk menahan getaran dan memberikan performance (Bhatt & Agrawal, 2007).

25

Gambar 19. Sigma mixer

Gambar 20. Sigma mixer

Sigma mixer digunakan untuk proses granulasi basah dalam pembuatan tablet, massa pil dan salep. Hal ini terutama digunakan untuk pencampuran padat-cair meskipun bisa digunakan untuk campuran padat padat juga. Keuntungan: Bilah sigma mixer menciptakan dead spots minimal selama pencampuran. Ada toleransi dekat antara bilah dan dinding samping maupun bawah mixer shell. Kerugian: Sigma mixer bekerja dengan kecepatan tetap (Bhatt & Agrawal, 2007).

7.

SEGREGASI (PEMISAHAN) KOMPONEN SERBUK Pemisahan adalah efek berlawanan dari pencampuran, yaitu komponen cenderung memisah. Hal ini sangat penting dalam olahan produk farmasi, karena jika itu terjadi, 26

campuran dapat berubah dari acak menjadi non-acak, atau campuran acak (random-mix) mungkin tidak pernah tercapai. Perawatan harus diambil untuk menghindari segregasi selama penanganan setelah serbuk telah dicampur, misalnya selama transfer ke mesin pengisian, atau hopper dari mesin pengisi tablet/kapsul/sachet. Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi konten dalam sampel yang diambil dari campuran dan dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman kandungan. Jika segregasi granul terjadi dalam hopper, maka dapat dihasilkan variasi berat yang tidak dapat diterima. Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui hampir tidak tersusun dari satu ukuran partikel berbentuk bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam ukuran, bentuk, dan kepadatan. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan dapat cenderung untuk berpisah. Partikel cenderung menunjukkan sifat yang mirip untuk berkumpul bersama-sama, memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari komponen tertentu. Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada tingkat yang lebih besar, jika dasar serbuk terkena getaran dan ketika partikel memiliki sifat alir yang lebih besar.

a.

Efek Ukuran Partikel Perbedaan dalam ukuran partikel pada komponen dari formulasi merupakan penyebab utama dari segregasi di campuran serbuk dalam praktek. Partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara yang lebih besar dan pindah ke bagian bawah massa. Hal ini dikenal sebagai perkolasi segregasi (percolation segregation). Ini dapat terjadi pada dasar serbuk yang diam jika penyerapan partikel begitu kecil sehingga mereka dapat jatuh ke dalam rongga antara partikel yang lebih besar, tetapi terjadi pada tingkat yang lebih besar seperti pada peleberan dasar serbuk yang terganggu. Di dalam negeri, perkolasi segregasi sering diamati dalam paket sereal atau stoples kopi, di mana partikel yang lebih kecil berkumpul menuju ke bagian bawah wadah. Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk mengandung partikel dengan ukuran yang berbeda yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi 27

penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama getaran, pengadukan atau penuangan. Selama pencampuran, partikel yang lebih besar akan cenderung memiliki energi kinetik yang lebih besar yang diberikan kepada mereka (karena memiliki massa yang lebih besar) dan karena itu pergerakan jarak yang lebih besar dari partikel yang lebih kecil sebelum mereka datang untuk beristirahat. Hal ini dapat mengakibatkan pemisahan partikel ukuran yang berbeda, Efek tersebut disebut sebagai lintasan segregasi (trajectory segregation). Efek ini bersama dengan perkolasi segregasi, menyumbang terjadinya partikel yang lebih besar pada tepi tumpukan serbuk ketika dituangkan dari wadah. Selama pencampuran, atau ketika bahan habis dari wadah, partikel yang sangat kecil ('debu') dalam campuran mungkin cenderung 'ditiup' ke atas oleh turbulen arus udara sebagai massa yang jatuh, dan tetap ditangguhkan di udara. Ketika mixer dihentikan atau aliran partikel selesai, partikel-partikel ini akan mengendap dan kemudian membentuk lapisan di atas partikel kasar. Ini disebut segregasi elutriasi dan juga disebut sebagai 'dusting out '.

b.

Efek kerapatan partikel Jika komponen terdiri dari kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih rapat memiliki kecenderungan untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran partikel hampir sama. Aliran segregasi juga dapat terjadi dengan partikel dari ukuran yang sama tetapi memiliki kerapatan yang berbeda, termasuk perbedaan massa partikel. Pengaruh kerapatan pada segregasi perkolasi dapat lebih besar jika kerapatan partikel lebih kecil atau efek kerapatan tidak berhubungan satu sama lain, jika partikel yang lebih besar yang lebih rapat. seringkali bahan

digunakan dalam formulasi farmasi memiliki nilai kerapatan yang sama dan efek kerapatan umumnya tidak terlalu penting. Pengecualian untuk ini adalah dalam fluidized bed , di mana perbedaan kerapatan sangat lebih penting perbedaan ukuran partikel. daripada

28

c.

Efek bentuk partikel Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar dan oleh karena itu lebih mudah dicampur , tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada

partikel non - bulat .partikel dengan bentuk yang tidak beraturan atau berbentuk jarum dapat menjadi saling bertautan , yang mengurangi kecenderungan partikel untuk memisah setelah pencampuran terjadi. Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang lebih besar dan rasio berat (luas permukaan spesifik) yang akan cenderung menurunkan segregasi dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan luas permukaan yang lebih besar ), tetapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '. Perlu diingat bahwa distribusi ukuran partikel dan bentuk partikel dapat berubah selama proses (karena gesekan , agregasi dan lain-lain), oleh karena itu kecenderungan untuk pemisahan partikel mungkin berubah. Campuran yang tidak memisah dapat diperbaiki dengan menambahkan waktu pencampuran. Hal ini bagaimanapun tidak terjadi pada campuran yang memisah, karena adanya waktu pencampuran yang optimum. Ini karena faktor penyebab pemisahan umumnya membutuhkan waktu yang lebih lama untuk memberi efek daripada waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat pencampuran yang wajar. Pada tahap awal proses, laju pencampuran lebih besar dari tingkat pemisahan. Setelah jangka waktu tertentu, kemungkinan tingkat

pemisahan mungkin lebih sering terjadi sampai akhirnya situasi keseimbangan akan tercapai dimana dua efek tersebut seimbang.

29

Gambar 21. Efek yang terjadi dari waktu pencampuran yang diperpanjang pada isi standar deviasi sampel yang diambil dari campuran bahan yang mengendap . S ACT merupakan standar isi deviasi sampel yang diambil dari campuran, SE estimasi yang dapat diterima dari deviasi standar dan SR deviasi standar yang diharapkan dari campuran acak.

Hal ini digambarkan pada Gambar 21 , yang menunjukkan bahwa , jika faktorfaktor yang ada mungkin menyebabkan pemisahan , random mix tidak akan tercapai dan akan ada waktu pencampuran optimum dan rentang waktu untuk menghasilkan campuran yang dapat diterima. Jika pemisahan merupakan masalah dengan formulasi ada beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk memperbaiki situasi . Ini termasuk : o Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya dengan pengayakan untuk menghaluskan atau menghilangkan gumpalan ) untuk membuat obat dan bahan tambahan dalam rentang ukuran partikel yang sama. o Penghalusan komponen ( pengurangan ukuran ) baik untuk mengurangi rentang ukuran partikel ( ini mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk menghaluskan bahan ) atau untuk memastikan bahwa semua partikel di bawah sekitar 30 m atau di mana pada ukuran ini tidak menyebabkan masalah serius (tapi mungkin dapat menimbulkan agregasi (pengumpulan ). o Mengontrol proses kristalisasi selama produksi obat / bahan tambahan untuk memberikan komponen bentuk partikel kristal tertentu atau dalam ukuran partikel rata-rata

30

o Pemilihan eksipien yang memiliki kepadatan yang hampir sama dengan komponen aktif , biasanya ada berbagai eksipien yang akan menghasilkan produk dengan sifat yang diperlukan o Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran ) sehingga sejumlah besar partikel yang berbeda akan merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' / granul. o Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk setelah pencampuran o Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper agar waktu tinggal serbuk diminimalkan o Gunakan peralatan di mana beberapa proses dapat dilakukan tanpa memindahkan campuran, misalnya fluidized-bed drier atau high speed granulator mixer untuk pencampuran dan granulasi; o Membuat campuran ordered mixing.

31

DAFTAR PUSTAKA Aulton, M. 2002. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, (2nd Edition). Churchil Livingstone. Bhatt B, Agrawal SS. 2007. Pharmaceutical Engineering. New Delhi: Delhi Institute of Pharmaceutical Science and Research. Lachman, L. Lieberman, H. Kanig, J. 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger, Philadeplhia. Voigt, R.1989. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Universitas Gajah Mada. Yogyakarta.

32