SUPAC-MR: Formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada Cambios en escala y posteriores a la aprobacin: qu mica!

fabricacin y controles" pruebas de disolucin in #itro y documentacin de bioequi#alencia in #i#o

Se consiguen ejemplares adicionales en: Oficina de Capacitacin y Comunicaciones Divisin de Gerencia de Comunicaciones La Oficina de Informacin Sobre F rmacos! "FD#$%& '(&& Fis)ers Lane *oc+ville! ,D $&-'. /0el1fono2 3&%#-$.#4'.3 /Internet2 )ttp:556667fda7gov5Drugs5GuidanceCompliance*egulatoryInformation5Guidances5de fault7)tm $epartamento de Salud y Ser#icios %umanos de los &stados Unidos Administracin de Alimentos y $rogas Centro de &#aluacin e 'n#estigacin de F(rmacos )C$&R* Septiembre de +,,.ndice I7 I80*OD9CCI:87 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 777777777777777% II7 CO8SID;*<CIO8;S G;8;*<L;S <C;*C< D; L< ;S0<=ILID<D7 7 $

III7 CO,>O8;80;S ? CO,>OSICI:8: ;@CI>I;80; A9; 8O CO80*OL< L< LI=;*<CI:87 7 7 7 7 7 7 77 7 7777777777777777777777777777 7 7 7 $ <7 Cambio de nivel % 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 3 =7 Cambio de nivel $ 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 74 C7 Cambio de nivel 3 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 . IB7 CO,>O8;80;S ? CO,>OSICI:8: ;@CI>I;80; A9; CO80*OL< L< LI=;*<CI:87 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7<7 Cambio de nivel % 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 C =7 Cambio de nivel $ 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %& C7 Cambio de nivel 3 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %3 B7 C<,=IOS D; SI0IO7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %' <7 Cambio de nivel % 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7%( =7 Cambio de nivel $ 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %( C7 Cambio de nivel 3 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %BI7 C<,=IOS ;8 ;L 0<,<DO D;L LO0; /<9,;80O5*;D9CCI:8 ;8 ;SC<L<27 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 %C <7 Cambio de nivel % 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$& =7 Cambio de nivel $ 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 $& BII7 C<,=IOS ;8 LOS ;A9I>OS D; F<=*IC<CI:8 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$$ <7 Cambio de nivel % 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 $$ =7 Cambio de nivel $ 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 $3 BIII7 C<,=IOS ;8 ;L >*OC;SO D; F<=*IC<CI:8 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$' <7 Cambio de nivel %7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$' =7 Cambio de nivel $7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$( C7 Cambio de nivel 37 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$. GLOS<*IO D; 0E*,I8OS 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7$C

*;F;*;8CI<S 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 3. AP/0$'C& A 1ablas sumarias de cambios para formas posolgicas orales slidas de liberacin prolongada2 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 A-+ AP/0$'C& 3 1ablas sumarias de cambios para formas posolgicas orales slidas de liberacin postergada7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 3-+ 4u a para la industria+ SUPAC-MR: Formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada Cambios en escala y posteriores a la aprobacin: qu mica! fabricacin y controles" pruebas de disolucin in #itro y documentacin de bioequi#alencia in vivo '2 '01R5$UCC'60 ;sta guFa provee recomendaciones para patrocinadores farmac1uticos de solicitudes de f rmacos nuevos /8D<2! solicitudes abreviadas de f rmacos nuevos /<8D<2 y solicitudes abreviadas de antibiticos /<<D<2 Gue proponen cambiar durante el perFodo posterior a la aprobacin: %2 los componentes o la composicinH $2 el lugar de fabricacinH 32 la escala de fabricacin /aumento5reduccin2 y5o 42 la fabricacin /proceso y eGuipos2 de una formulacin posolgica oral slida de liberacin modificada7 La guFa define: /%2 los niveles de cambioH /$2 las pruebas de GuFmica! fabricacin y controles /C,C2 recomendadas para cada nivel de cambioH /32 pruebas de disolucin in vitro y5o pruebas de bioeGuivalencia in vivo para cada nivel de cambioH y /42 la documentacin Gue deberFa respaldar el cambio7 ;sta guFa especifica informacin Gue deberFa proporcionarse al Centro de ;valuacin e Investigacin de F rmacos /CD;*2 en la solicitud para asegurar la continuidad de las caracterFsticas de calidad y rendimiento del producto en una formulacin posolgica oral slida de liberacin modificada para cambios especificados posteriores a la aprobacin7 ;sta guFa no comenta sobre la documentacin de observancia5inspeccin Gue ya )a sido definida por la Oficina de Observancia del CD;* o la Oficina de <suntos *eglamentarios de la FD< ni la afecta de otro modo7 ;sta guFa no afecta ningIn cambio posterior a la aprobacin fuera de los especificados7 >ara aGuellos cambios presentados en un suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin /C=;2 /$% CF* 3%47.&/c22! la FD< podr decidir! despu1s de un eKamen de la informacin suplementaria! Gue los cambios no pueden ser aprobados7 >ara cambios no tratados en esta guFa! o para cambios mIltiples presentados individualmente o en un perFodo corto! los patrocinadores deber n contactar a la divisin de revisin del CD;* apropiada o consultar otras guFas del CD;* para obtener informacin acerca de la documentacin de pruebas y solicitudes7 Los reglamentos de la FD<! en $% CF* 3%47.&/a2! establece Gue los solicitantes podr n realiJar cambios en una solicitud aprobada segIn una guFa! aviso o reglamento publicado en el *egistro Federal Gue estipule una notificacin menos onerosa del cambio /por ejemplo! mediante una notificacin en el momento de presentar un suplemento o en el prKimo informe anual27 ;sta guFa permite una notificacin menos

onerosa de ciertos cambios posteriores a la aprobacin dentro del significado de L 3%47.&/a27 >ara cambios posteriores a la aprobacin de formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada Gue afectan los componentes y la composicin! cambios en escala! cambios de sitio y cambios en los procesos o eGuipos de fabricacin! esta guFa reemplaJa las recomendaciones de la seccin 47G de la GuFa de polFticas y procedimientos de la Oficina de F rmacos Gen1ricos $$#C& /%% de septiembre de %CC&27 >ara cualGuier otro cambio y forma posolgica! esta guFa no afecta las recomendaciones de la GuFa $$#C&7 ''2 C50S'$&RAC'50&S 4&0&RA7&S AC&RCA $& 7A &S1A3'7'$A$ Se deber evaluar el efecto Gue los cambios de tipo S9><C tienen en la estabilidad del producto7 >ara una guFa general acerca de la realiJacin de estudios de estabilidad! se remite a los solicitantes a la GuFa de presentacin de documentacin sobre la estabilidad de f rmacos y biologFa )umanos de la FD< /&$5-.27 >ara presentaciones de S9><C! tambi1n deber considerarse los siguientes puntos: M ;n la mayorFa de los casos /salvo los Gue involucran aumentos en escala2! los datos de estabilidad de los lotes a escala piloto ser n aceptables como respaldo del cambio propuesto7 M Donde los datos de estabilidad muestran una tendencia a p1rdida de potencia o aumento degradante bajo condiciones aceleradas! se recomienda presentar datos )istricos de estabilidad acelerada de un lote representativo anterior al cambio con fines comparativos7 0ambi1n se recomienda Gue! bajo estas circunstancias! se proporcionen todos los datos a largo plaJo disponibles sobre los lotes de prueba de los estudios en curso7 La presentacin de datos acelerados )istricos y a largo plaJo disponibles facilitarFa el eKamen y la aprobacin del suplemento7 M Se deber incluir un compromiso con la realiJacin de estudios de estabilidad a largo plaJo a lo largo del perFodo de vencimiento! segIn el protocolo aprobado! en el primer o los primeros tres /v1ase el teKto para detalles2 lotes de produccin y referir los resultados en los informes anuales7 '''2 C5MP50&01&S 8 C5MP5S'C'60: &9C'P'&01& :U& 05 C501R57A 7A 7'3&RAC'60 ;sta seccin de la guFa enfoca los cambios en los eKcipientes Gue no controlan la liberacin del producto medicamentoso7 >ara formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada! se deber considerar si el eKcipiente es crFtico o no para la liberacin del f rmaco7 ;l patrocinador deber proporcionar justificaciones apropiadas por aseverar Gue un eKcipiente no controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica oral slida de liberacin modificada7 Se deber identificar la funcin de cada eKcipiente7 ;sta guFa no trata los cambios en la cantidad de la sustancia medicamentosa7 Los cambios en componentes o composicin Gue tienen el efecto de agregar un nuevo eKcipiente o de suprimir un eKcipiente se definen en el 8ivel 3 /definido a continuacin2! salvo lo indicado m s adelante en la Seccin III7<7%7a7 Se podr permitir la eKencin de las pruebas de bioeGuivalencia para un cambio en composicin Gue slo

involucra un color! sabor o preservativo distinto! segIn lo descrito en $% CF* 3$&7$$/d2 /427 A2 Cambio de ni#el + %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel % son aGuellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y el rendimiento de la formulacin7 ;jemplos: a7 Supresin o supresin parcial de un ingrediente cuyo propsito es afectar el color o sabor del producto medicamentosoH o un cambio en el ingrediente de la tinta de mpresin por otro ingrediente aprobado7 b7 Cambios en eKcipientes Gue no controlan la liberacin! eKpresados omo un porcentaje /p5p2 de la formulacin total! menores o iguales a las siguientes gamas porcentuales:

&;cipiente que no controla la liberacin *elleno Desintegrante <lmidn Otro <glutinante Lubricante Calcio /Ca2 o estearato ,g Otro DesliJante 0alco Otro >elFcula

Porcenta<e de e;cipiente )p=p* en el peso total de la forma posolgica diana N' N3 N% N&!' N&!$' N% N% N&!% N%

;stos porcentajes se basan en el supuesto de Gue la sustancia medicamentosa en el producto est formulada al %&&O de lo marcado5la potencia7 ;l efecto aditivo total de

todos los cambios de eKcipientes Gue no controlan la liberacin no deber superar el 'O$7 ;l peso total de la forma posolgica deber seguir estando dentro de la gama original aprobada en la solicitud7 Los componentes /activos y eKcipientes2 de la formulacin deber n tener objetivos num1ricos Gue representen la composicin nominal del producto medicamentoso en la cual se )a de basar todo cambio futuro en la composicin del producto7 Los cambios permisibles en la composicin deber n basarse en la composicin diana aprobada y no en cambios de nivel % anteriores en la composicin7 >ara productos aprobados con slo una gama para los eKcipientes! se podr suponer Gue el valor diana es el punto medio de la gama original aprobada de la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 ;stabilidad: Datos de estabilidad a largo plaJo para el primer lote de produccin referidos en el informe anual7 b7 Documentacin de disolucin 8inguna adem s de los reGuisitos de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual /toda la informacin! incluyendo los datos de estabilidad a largo plaJo27 32 Cambios de ni#el > %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel $ son los Gue podrFan tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin7 ;jemplos: a7 Cambio en la calidad t1cnica y5o las especificaciones de un eKcipiente Gue no controla la liberacin37 b7 Cambios en los eKcipientes Gue no controlan la liberacin! eKpresados como porcentajes /p5p2 de la formulacin total! mayores Gue los Gue figuran arriba para un cambio de nivel % pero menores o iguales a las siguientes gamas porcentuales /Gue representan un aumento dos veces mayor Gue los cambios de nivel %2:

&;cipiente que no controla la Porcenta<e del e;cipiente )p=p* liberacin en el peso total de la forma posolgica diana

*elleno Desintegrante <lmidn Otro <glutinante Lubricante Ca o ;stearato ,g Otro DesliJante 0alco Otro

N%& N( N$ N% N&!' N$ N$ N&!$ N$

>elFcula ;stos porcentajes se basan en el supuesto de Gue la sustancia medicamentosa en el producto medicamentoso est formulada al %&&O de lo marcado5la potencia7 ;l efecto aditivo total de todos los cambios de eKcipientes Gue no controlan la liberacin no deber superar el %&O7 ;l peso total de la forma posolgica todavFa podrFa estar dentro de la gama original aprobada de la solicitud o estar fuera de ella7 Los componentes /activos y eKcipientes2 de la formulacin deber n tener objetivos num1ricos Gue representen la composicin nominal del producto en la cual se )a de basar todo cambio futuro en la composicin del producto7 Los cambios permisibles en la composicin deber n basarse en la composicin diana aprobada y no en la composicin en base a cambios anteriores de nivel % o nivel $7 >ara productos aprobados con slo una gama para los eKcipientes! se podr suponer Gue el valor diana es el punto medio de la gama original aprobada en la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto y los registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo del primer lote de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por

ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2! seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!'#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo )ace falta presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /el producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 C2 Cambio de ni#el ? %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel 3 son aGuellos con probabilidad de tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin7 ;jemplo: a7 Cambios en la gama de un eKcipiente Gue no controla la liberacin

s all de lo sePalado en la Seccin III7=7%7b7 ;l peso total de la forma posolgica podr estar dentro o fuera de la gama original aprobada en la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto y registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: Cuerpo significativo de informacin disponible: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual7 Cuerpo significativo de informacin no disponible: 0res lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras y cada $ )oras despu1s )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en Gue se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 9n estudio de bioeGuivalencia con monodosis /327 Se podr otorgar una eKencin para el estudio de bioeGuivalencia con una correlacin in vivo/in vitro establecida /(27 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 '@2 C5MP50&01&S 8 C5MP5S'C'60: &9C'P'&01&S :U& C501R57A0 7A 7'3&RAC'60

;sta seccin de la guFa enfoca los cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin del producto medicamentoso7 >ara formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada! se deber considerar si el eKcipiente es crFtico o no para la liberacin del f rmaco7 ;l patrocinador deber proporcionar justificaciones apropiadas /i7e7! el mecanismo de liberacin del f rmaco y el proceso de fabricacin2 por aseverar Gue un eKcipiente controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica oral slida de liberacin modificada7 Se deber identificar la funcin de cada eKcipiente7 ;sta guFa no trata los cambios en la cantidad de la sustancia medicamentosa7 ;s posible Gue se permitan cambios Gue eKceden las gamas definidas en cada uno de los siguientes niveles si se considera Gue est n dentro de la variacin normal de lote a lote contenida dentro de la solicitud original aprobada7 ;n tales situaciones! los patrocinadores deber n contactar a la divisin de revisin apropiada del CD;* para guFa adicional7 A2 Cambio de ni#el + %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel % son aGuellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y el rendimiento de la formulacin7 ;jemplos: a7 Cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin! eKpresados como un porcentaje /p5p2 del total de eKcipientes Gue controlan la liberacin! menores o iguales al 'O p5p del contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin en la forma posolgica oral slida de liberacin moderada7 La sustancia medicamentosa en el producto est formulada al %&&O de lo marcado5la potencia7 ;l efecto aditivo total de todos los cambios de eKcipientes no deber superar el 'O p5p del total de eKcipientes Gue controlan la liberacin en la formulacin original aprobada en la solicitud47 ;l peso total de la forma posolgica deber seguir estando dentro de la gama original aprobada en la solicitud7 Los componentes /activos y eKcipientes2 de la formulacin deber n tener objetivos num1ricos Gue representen la composicin nominal del producto medicamentoso en la cual se )a de basar todo cambio futuro en la composicin del producto7 Los cambios permisibles en la composicin deber n basarse en la composicin diana aprobada y no en cambios de nivel % anteriores en la composicin7 >ara productos aprobados con slo una gama para los eKcipientes! se podr suponer Gue el valor diana es el punto medio de la gama original aprobada en la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 ;stabilidad: Datos de estabilidad a largo plaJo para el primer lote de produccin referidos en el informe anual7 b7 Documentacin de disolucin

8inguna m s all de los reGuisitos de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual /toda la informacin! incluyendo los datos de estabilidad a largo plaJo27 32 Cambios de ni#el > %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel $ son aGuellos Gue podrFan tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin7 La documentacin de las pruebas para un cambio de nivel $ variarFa segIn si el producto puede considerarse o no de gama terap1utica angosta'7 ;jemplos: a7 Cambio en la calidad t1cnica y5o las especificaciones de los eKcipientes Gue controlan la liberacin(7 b7 Cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin! eKpresados como porcentajes /p5p2 del total de los eKcipientes Gue controlan la liberacin en la formulacin! mayores Gue los Gue figuran arriba para un cambio de nivel % pero menores o iguales al %&O p5p del contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin en la forma posolgica oral slida de liberacin modificada7 La sustancia medicamentosa en el producto medicamentoso est formulada al %&&O de lo marcado5la potencia7 ;l efecto aditivo total de todos los cambios de eKcipientes Gue controlan la liberacin no deber superar el %&O p5p del total de los eKcipientes Gue controlan la liberacin en la formulacin original aprobada7 ;l peso total de la forma posolgica todavFa podrFa estar dentro de la gama original aprobada en la solicitud o estar fuera de ella7 Los componentes /activos y eKcipientes2 de la formulacin deber n tener objetivos num1riccos Gue representen la composicin nominal del producto en la cual se )a de basar todo cambio futuro en la composicin del producto7 Los cambios permisibles en la composicin deber n basarse en la composicin diana aprobada y no en la composicin en base a cambios anteriores de nivel % o nivel $7 >ara productos aprobados con slo una gama para los eKcipientes! se podr suponer Gue el valor diana es el punto medio de la gama original aprobada de la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto y los registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad:

M F rmacos de gama terap1utica no angosta: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo del primer lote de produccin referidos en un informe anual7 M F rmacos de gama terap1utica angosta: 0res lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo de los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin M F rmacos de gama terap1utica no angosta Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2! seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!'#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo )ace falta presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /el producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7

M F rmacos de gama terap1utica angosta Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples en el medio de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin durante la etapa tampn de las pruebas usando el medio de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso no cambiado27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia M F rmacos de gama terap1utica no angosta: 8inguna7 M F rmacos de gama terap1utica angosta: 9n estudio de bioeGuivalencia con monodosis /327 Se podr otorgar una eKencin para el estudio de bioeGuivalencia en presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(27 Los cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin deber n estar dentro de la gama de los eKcipientes Gue controlan la liberacin de la correlacin establecida7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo los datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 C2 Cambio de ni#el ? %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel 3 son aGuellos Gue probablemente tengan un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin con efecto en todas las gamas terap1uticas del f rmaco7 a7 <dicin o supresin de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante Gue controla la liberacin27 b7 Cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin! eKpresados como porcentaje /p5p2 del total de eKcipientes Gue controlan la liberacin en la formulacin! mayores Gue los Gue figuran arriba para un cambio de nivel $ /i7e7! mayores del %&O p5p del contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin en la forma posolgica oral slida de liberacin modificada27 ;l peso total de la forma posolgica podr estar dentro o fuera de la gama original aprobada en la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica

*eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto y registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: 0res lotes con datos de estabilidad acelerada para tres meses referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestro adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada $ )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico y lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestro adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 9n estudio de bioeGuivalencia con monodosis /327 Se podr otorgar una eKencin para el estudio de bioeGuivalencia en presencia de una correlacin in vivo/in vitro establecida /(27 Los cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin deber n estar dentro de la gama de eKcipientes Gue controlan la liberacin de la correlacin establecida7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 @2 CAM3'5S $& S'1'5 Los cambios de sitio consisten en cambios en la ubicacin del lugar de fabricacin! operaciones de empaGuetado y5o el laboratorio de pruebas analFticas para establecimientos manufactureros! tanto de propiedad de la empresa como contratados7 8o incluyen ningIn cambio en escala! cambio de fabricacin /incluyendo el proceso y5o los eGuipos2 ni cambio en componentes o composicin7 Los nuevos sitios de fabricacin deber n )aber tenido una inspeccin actual de buenas pr cticas manufactureras /cG,>2 satisfactoria7 Se podr presentar un cambio de sitio de operaciones de empaGuetado independiente! usando los recipientes5cierres de la solicitud aprobada! como suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin7 ;l establecimiento tambi1n deber tener un perfil de observancia de =uenas >r cticas ,anufactureras /cG,>2 actual satisfactorio con la FD< para el tipo de operacin de empaGuetado en cuestin antes de presentar el suplemento7 Si el

establecimiento no )a recibido una inspeccin de cG,> satisfactoria para el tipo de operacin de empaGuetado en cuestin! se recomienda un suplemento de aprobacin previa7 ;l suplemento deber contener una certificacin escrita del establecimiento de empaGuetado Gue declare su observancia de las cG,>7 0ambi1n deber contener un compromiso de colocar el primer lote de produccin del producto! y lotes anuales subsiguientes! en estudios de estabilidad a largo plaJo usando el protocolo aprobado en la solicitud! y de presentar los datos resultantes en informes anuales7 Cuando el producto se consigue en m s de una concentracin! tamaPo o sistema de recipiente5cierre! se deber colocar un lote de cada combinacin en estudios de estabilidad a largo plaJo7 Slo se permite la agrupacin o el matriJado con aprobacin previa de la FD<7 0odo cambio en un protocolo de estabilidad aprobado deber tener aprobacin suplementaria antes de iniciar el estudio de estabilidad7 Se podr presentar un cambio de sitio de laboratorio de pruebas analFticas independiente como suplemento de Cambio =ajo *ealiJacin si el establecimiento nuevo tiene un perfil de observancia de cG,> actual satisfactorio con la FD< para el tipo de operacin de pruebas en cuestin7 ;l suplemento deber contener un compromiso de usar los mismos m1todos de prueba empleados en la solicitud aprobada! certificacin escrita del laboratorio de pruebas Gue declare su observancia de las cG,> y una descripcin completa de las pruebas a ser realiJadas por el laboratorio de pruebas7 Si el establecimiento no )a recibido una inspeccin de cG,> satisfactoria para el tipo de p ruebas involucradas! se recomienda un suplemento de aprobacin previa7 A2 Cambio de ni#el + %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel % consisten en cambios de sitio dentro de un establecimiento Inico! donde se utiliJan los mismos eGuipos! procedimientos operativos normaliJados /SO>2! condiciones ambientales /p7ej7! temperatura y )umedad2 y controles! asF como personal comIn. a ambos sitios de fabricacin! y donde no se realiJa ningIn cambio en los registros de los lotes de fabricacin realiJados! salvo informacin administrativa y el lugar del establecimiento7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 b7 Documentacin de disolucin 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual7 32 Cambio de ni#el >

%7 Definicin de nivel Los cambios de nivel $ consisten en cambios de sitio dentro de un predio contiguo! o entre establecimientos en cuadras urbanas adyacentes! donde se utiliJan los mismos eGuipos! SO>! condiciones ambientales /p7ej7! temperatura y )umedad2 y controles! asF como personal comIn a ambos sitios de fabricacin! y donde no se realiJa ningIn cambio en los registros de los lotes de fabricacin realiJados! salvo informacin administrativa y la ubicacin del establecimiento7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica 9bicacin del nuevo sitio y registros de lotes realiJados actualiJados7 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 ;stabilidad: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin y datos de estabilidad a largo plaJo del primer lote de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2 seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!(#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr usar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr usar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin utiliJando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo se deber realiJar las pruebas de

disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo se deber presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin /toda la informacin! incluyendo los datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 C2 Cambio de ni#el ? %7 Definicin de nivel Los cambios de nivel 3 consisten en un cambio en el sitio de fabricacin a un predio distinto7 9n predio distinto se define como uno Gue no est en el mismo sitio contiguo original o donde los establecimientos no est n en cuadras urbanas adyacentes7 >ara la clasificacin como cambio de nivel 3! se deber usar los mismos eGuipos! SO>! condiciones ambientales y controles en el proceso de fabricacin en el sitio nuevo! y no se puede realiJar ningIn cambio en los registros de los lotes realiJados salvo informacin administrativa! ubicacin y traduccin de idioma! donde )aga falta7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica 9bicacin del nuevo sitio y registros de lotes realiJados actualiJados7 *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 ;stabilidad: Cuerpo significativo de datos disponibles: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo de los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual7 Cuerpo significativo de datos no disponibles: 0res lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo de los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin

Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo %! $! 4! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples obtenido durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en Gue se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 9n estudio de bioeGuivalencia con monodosis /327 Se podr otorgar una eKencin para el estudio de bioeGuivalencia en presencia de una correlacin in vivo/in vitro establecida /(27 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo los datos de las pruebas de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 @'2 CAM3'5S &0 &7 1AMAA5 $&7 751& )CAM3'5S &0 &SCA7A* Los cambios posteriores a la aprobacin en el tamaPo de un lote en relacin al material del lote biolgico de la escala fundamental5piloto a lotes de produccin m s grandes o m s peGuePos eKigen la presentacin de informacin adicional en la solicitud7 La reduccin en escala por debajo de las %&&7&&& unidades posolgicas no est cubierta por esta guFa7 Se podr realiJar ajustes en los par metros como tiempos de meJcla y velocidades para moldear el proceso a las caracterFsticas de eGuipos de mayor o menor escala7 0odos los aumentos en escala deber n ser debidamente validados y! donde )aga falta! inspeccionados por el personal de la agencia correspondiente7 A2 Cambios de ni#el + %7 Definicin de nivel Cambio en tamaPo de lote! )asta un factor de %& veces el tamaPo del lote biolgico piloto! inclusive! donde: %2 los eGuipos utiliJados para producir los lotes de prueba podr n variar en capacidad! pero tienen el mismo disePo y principios operativosH $2 los lotes se fabrican en pleno cumplimiento de las cG,>H y 32 se utiliJan los mismos procedimientos operativos normaliJados /SO>2 y controles! asF como la misma formulacin y procedimientos de fabricacin en los lotes de prueba y los lotes de produccin a plena escala7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica

*eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de los registros de lotes realiJados actualiJados en un informe anual7 ;stabilidad: Datos de estabilidad a plaJo para el primer lote de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad a largo plaJo27 32 Cambios de ni#el > %7 Definicin de nivel Cambios en el tamaPo del lote m s all de un factor de dieJ veces el tamaPo del lote biolgico5piloto! donde %2 los eGuipos utiliJados para producir los lotes de prueba tienen el mismo disePo y principios operativosH $2 los lotes se fabrican en pleno cumplimiento de las cG,>H y 32 se utiliJan los mismos SO> y controles! asF como la misma formulacin y procedimientos de fabricacin! en los lotes de prueba y los lotes de produccin a plena escala7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de registros de lotes actualiJados7 ;stabilidad: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin y datos de estabilidad a largo plaJo para el primer lote de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del

f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2! seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!'#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo )ace falta presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /el producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 @''2 CAM3'5S &0 75S &:U'P5S $& FA3R'CAC'60 Los cambios de fabricacin podr n involucrar los eGuipos utiliJados en el proceso de fabricacin /variable de fabricacin crFtica27 Si el fabricante desea utiliJar eGuipos de fabricacin Gue no son id1nticos en todo a los eGuipos de fabricacin originales utiliJados en la solicitud aprobada! se deber realiJar estudios de validacin apropiados para mostrar Gue los eGuipos nuevos son similares a los eGuipos originales7 >ara formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada! se deber considerar si el cambio en los eGuipos de fabricacin es crFtico o no a la liberacin del f rmaco /variable de eGuipo crFtica27 A2 Cambio de ni#el +

%7 Definicin de nivel ;sta categorFa comprende: %2 cambios de eGuipos no automatiJados o no mec nicos a eGuipos automatiJados o mec nicos para mover los ingredientesH y $2 cambios a eGuipos alternativos con el mismo disePo y principios operativos de una capacidad igual o distinta7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: Datos de estabilidad a largo plaJo para el primer lote de produccin referidos en el informe anual7 b7 Documentacin de disolucin 8inguna m s all de los reGuisitos de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad a largo plaJo27 32 Cambios de ni#el > %7 Definicin de nivel Cambio en los eGuipos a un disePo distinto y principios operativos distintos7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: Cuerpo significativo de datos disponibles: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo para los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual7 Cuerpo significativo de datos no disponibles: 0res lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de

estabilidad a largo plaJo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2! seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!'#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo )ace falta presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /el producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin

Suplemento de aprobacin previa y justificacin del cambio /toda la informacin incluyendo los datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 @'''2 CAM3'5S &0 &7 PR5C&S5 $& FA3R'CAC'60 Los cambios de fabricacin podr n involucrar cambios en el proceso de fabricacin en sF /variable de fabricacin crFtica27 Si el fabricante desea utiliJar un proceso de fabricacin Gue no es id1ntico en todo al proceso de fabricacin original utiliJado en la solicitud aprobada! se deber realiJar estudios de validacin apropiados para mostrar Gue el nuevo proceso es similar al proceso original7 >ara formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada! se deber considerar si el cambio en el proceso de fabricacin es crFtico o no a la liberacin del f rmaco /variable de proceso crFtica27 >ara los fines de clasificacin del nivel de cambio! se podr considerar Gue un cambio de proceso slo afecta un eKcipiente Gue controla la liberacin cuando ambos tipos de eKcipientes /i7e7! Gue no controlan y Gue controlan la liberacin2 est n presentes en la operacin unitaria sometida a cambio7 A2 Cambio de ni#el + %7 Definicin de nivel Cambios en los procesos Gue involucran ajustes en las condiciones operativas de los eGuipos! como tiempos de meJcla y velocidades operativas! dentro de las gamas aprobadas de la solicitud! Gue afectan los eKcipientes Gue no controlan la liberacin y5o Gue controlan la liberacin7 ;l patrocinador deber proporcionar justificacin apropiada por aseverar Gue un eKcipiente no controla la liberacin o Gue controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica oral slida de liberacin modificada7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de los registros de los lotes realiJados actualiJados7 b7 Documentacin de disolucin 8inguna m s all de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia7 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Informe anual7 32 Cambios de ni#el > %7 Definicin de nivel

;sta categorFa incluye cambios en los procesos Gue involucran ajustes en las condiciones operativas de los eGuipos! como tiempos de meJcla y velocidades operativas! fuera de las gamas originales aprobadas en la solicitud7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio para el producto7 8otificacin del cambio y presentacin de registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: 9n lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin y datos de estabilidad a largo plaJo del primer lote de produccin referidos en un informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales! por ejemplo! en agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!- para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber realiJar pruebas de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2! seguidas por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!'#.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato de prueba de la solicitud5el compendio /tres condiciones de prueba adicionales27 Si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y si el aparato de prueba de la solicitud5el compendio es el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr utiliJar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Se deber realiJar estas pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 0odas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio /i7e7! slo )ace falta presentar los datos de liberacin in vitro por el m1todo de correlacin27 Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /el producto medicamentoso sin cambios2 deber n ser similares7 ;l patrocinador deber aplicar pruebas estadFsticas apropiadas con justificaciones /p7ej7! la ecuacin f$2 para comparar

los perfiles de disolucin /'27 Son apropiadas las pruebas de similitud para los dos perfiles de disolucin /i7e7! para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 c7 Documentacin de bioeGuivalencia 8inguna7 37 Documentacin de presentacin Suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 C2 Cambio de ni#el ? %7 Definicin de nivel ;sta categorFa incluye cambios en el tipo de proceso utiliJado en la fabricacin del producto! como el cambio del granulado )Imedo a la compresin directa del polvo seco7 $7 Documentacin de las pruebas a7 Documentacin GuFmica *eGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio del producto7 8otificacin del cambio y presentacin de los registros de lotes realiJados actualiJados7 ;stabilidad: 0res lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plaJo para los primeros tres lotes de produccin referidos en el informe anual7 b7 Documentacin de disolucin Liberacin prolongada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo %! $! 4! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7 Liberacin postergada: <dem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! se deber obtener un perfil de disolucin en puntos mIltiples obtenido durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud5el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en Gue se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco del producto medicamentoso o se logre una asFntota7

c7 Documentacin de bioeGuivalencia 9n estudio de bioeGuivalencia con monodosis /327 Se podr otorgar una eKencin para el estudio de bioeGuivalencia en presencia de una correlacin in vivo/in vitro establecida /(27 37 Documentacin de presentacin Suplemento de aprobacin previa /toda la informacin! incluyendo datos de estabilidad acelerada2H informe anual /datos de estabilidad a largo plaJo27 475SAR'5 $& 1/RM'05S Se proporcionan los siguientes t1rminos y sus definiciones /C2 para ayudar al lector en el uso de este documento guFa7 7ote: 9na cantidad especFfica de un f rmaco u otro material producido segIn una sola orden de fabricacin durante el mismo ciclo de fabricacin Gue pretende tener car cter y calidad uniformes! dentro de lFmites especificados Q$% CF* $%&73/b2/$2R7 Frmula del lote )composicin*: 9na lista completa de los ingredientes y las cantidades a usarse para la fabricacin de un lote representativo del producto medicamentoso7 0odos los ingredientes deber n incluirse en la frmula del lote! sin importar si permanecen o no en el producto acabado /%27 7ote biolgico: ;l lote del producto medicamentoso formulado para los fines de la evaluacin farmacocin1tica en un estudio de biodisponibilidad5bioeGuivalencia7 >ara una forma oral slida de liberacin modificada! este lote deber ser un %&O o m s mayor Gue el lote de produccin comercial propuesto! o tener por lo menos %&&7&&& unidades! segIn cu l sea mayor7 &studios de bioequi#alencia para un producto medicamentoso de liberacin modificada: *emitirse a la GuFa de OGD /327 ;l estudio de bioeGuivalencia deber realiJarse usando el producto medicamentoso nombrado como referencia /*LD2 y5o el producto medicamentoso innovador como referencia! y el producto de prueba deber ser el producto /gen1rico o innovador2 Gue )a sido sometido a un cambio posterior a la aprobacin7 Predio contiguo: 9n sitio continuo o sin interrupciones o un conjunto de edificios en cuadras urbanas adyacentes7 @ariable de equipo cr tica: 9n disePo! principio operativo o automatiJacin de eGuipo especFfico Gue puede afectar una variable de rendimiento especFfica Gue es crFtica para el rendimiento final y predecible de la forma posolgica y su f rmaco7 @ariable de fabricacin cr tica: Incluye aGuellos materiales /variable de composicin crFtica2! m1todos! eGuipos y procesos Gue afectan en forma significativa la liberacin del f rmaco de la formulacin /p7ej7! espesor de revestimiento! tamaPo de partFcula! forma cristalina! tipo de eKcipiente! concentraciones y distribucin! y dureJa del comprimido27

@ariable de procesamiento cr tica: 9n paso! proceso unitario o condicin de un proceso unitario especFfico Gue puede afectar una variable de rendimiento especFfica crFtica para el rendimiento final y predecible de la forma posolgica y su f rmaco7 7iberacin postergada: Liberacin de un f rmaco /o f rmacos2 en un momento distinto al Gue sigue inmediatamente a la administracin oral7 Pruebas de disolucin: Liberacin prolongada: Se deber realiJar pruebas de disolucin en %$ unidades posolgicas individuales para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 ;l potencial de dependencia de p" de la liberacin del f rmaco de un producto medicamentoso de liberacin modificada es bien conocido7 Se deber obtener perfiles de disolucin mIltiples usando un medio y una velocidad de agitacin discriminadores7 Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada7 Se deber incluir tiempos de muestreo tempranos de %! $ y 4 )oras en el programa de muestro para proporcionar seguridad contra la liberacin prematura del f rmaco /vaciado posolgico2 de la formulacin7 Se deber justificar tiempos de muestreo distintos para prevenir la liberacin prematura del f rmaco7 B1ase la actual 9S> $3 8F %-! secciones S.%%T y S.$4T! para los reGuisitos generales de disolucin7 Las condiciones generales de disolucin a seguirse se muestran a continuacin: %7 <parato: 9S> $3 <parato % /cesto rotativo2 9S> $3 <parato $ /paleta rotativa2 9S> $3 <parato 3 /cilindro recFproco2U 9S> $3 <parato 4 /c1lula de flujo continuo2U 9S> $3 <parato . /disco recFproco2U $7 Belocidad de rotacin : '&! %&& y %'& rpm /cesto2 '&! .' y %&& rpm /paleta2 37 0emperatura: 3.V&!';C 47 9nidades a probarse: %$ '7 Bolumen de disolucin: '&&#%&&& mL (7 ,edio de disolucin: ,edios acuosos de diversos p"7 .7 >rograma de muestreo: Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! %! $ y 4 )oras! y despu1s cada dos )oras )asta Gue o se libera el -&O del f rmaco o se logra una asFntota7 -7 0olerancias: SegIn lo establecido7

C7 9niformidad de contenido: Se deber realiJar pruebas de uniformidad de contenido del lote del producto propuesto segIn lo descrito en 9S> $37 ULas susodic)as condiciones para las pruebas de disolucin deber n modificarse de manera correspondiente al usarse 9S> $3 <parato 3 /cilindro recFproco2! 9S> $3 <parato 4 /c1lula de flujo continuo2 o 9S> $3 <parato . /disco recFproco27 Liberacin postergada: >ara productos medicamentosos revestidos ent1ricos! se deber seguir los procedimientos de liberacin del f rmaco descritos en 9S> $3 8F %-! secciones S.%%T y S.$4T7 Cundo la guFa se refiere a pruebas de disolucin adem s de los reGuisitos de liberacin de la solicitud5el compendio! )ay Gue realiJar la prueba de disolucin en "Cl &!%8 durante $ )oras /etapa cida2 seguida por pruebas en medios tampones 9S>! en la gama de p" de 4!' #.!' /etapa tampn2 bajo condiciones de prueba est ndares /solicitud5compendio2 y velocidades de agitacin aumentadas usando el aparato de prueba de la solicitud5el compendio7 >ara el m1todo de cesto rotativo /<parato %2! se podr usar una velocidad de rotacin de '&! %&& y %'& rpm! y para el m1todo de paleta rotativa /<parato $2! se podr estudiar una velocidad de rotacin de '&! .' y %&& rpm7 Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mIltiples durante la etapa tampn de las pruebas7 Se deber realiJar un muestreo adecuado! por ejemplo! a los %'! 3&! 4'! (& y %$& minutos /despu1s del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn2 )asta Gue o se libere el -&O del f rmaco o se logre una asFntota7 ;stas pruebas de disolucin deber n realiJarse usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 Producto medicamentoso: 9n producto medicamentoso es una forma posolgica terminada /p7ej7! comprimido y c psula2 Gue contiene una sustancia medicamentosa! por lo general! aunGue no necesariamente! en asociacin con un ingrediente adicional o m s Q$% CF* 3%473/b2R7 9na forma posolgica oral slida incluye! sin limitarse a ellos! comprimidos! comprimidos masticables! comprimidos revestidos ent1ricos! c psulas! comprimidos ovalados! cuentas encapsuladas y c psulas de gel7 Sustancia medicamentosa: 9n ingrediente activo cuyo propsito es proveer actividad farmacolgica u otro efecto directo en el diagnstico! la cura! el alivio! el tratamiento o la prevencin de una enfermedad! o afectar la estructura de cualGuier funcin del cuerpo )umano! pero no incluye los intermedios utiliJados en la sFntesis de tal ingrediente Q$% CF* 3%473/b2R7 Re#estimiento entBrico: Su propsito es demorar la liberacin del f rmaco /o f rmacos2 )asta Gue la forma posolgica )aya pasado por el estmago7 Los productos revestidos ent1ricos son formas posolgicas de liberacin postergada7 &quipos: ;Guipos automatiJados o no automatiJados! mec nicos o no mec nicos! utiliJados para fabricar el producto medicamentoso! incluyendo los eGuipos utiliJados para empaGuetar el producto medicamentoso7 7iberacin prolongada: Los productos de liberacin prolongada est n formulados para Gue el f rmaco est1 disponible a lo largo de un perFodo prolongado despu1s de su ingestin7 ;sto permite una reduccin en la frecuencia posolgica en comparacin con

un f rmaco presentado en forma posolgica convencional /p7ej7! como solucin o una forma posolgica de liberacin inmediata27 Formulacin: 9n listado de los ingredientes y la composicin de la forma posolgica7 7iberacin inmediata: >ermite Gue el f rmaco se disuelva en el contenido gastrointestinal! sin ninguna intencin de postergar o prolongar la disolucin o absorcin del f rmaco7 Comparacin de perfiles de disolucin in vitro: ,1todo Independiente de ,odelos 9sando Factor de Similitud: Se puede comparar los perfiles de disolucin usando la siguiente ecuacin Gue define un factor de similitud /f$2: f$ W '& LOG XQ% Y %5n /*t#0t2$R#&!' K %&&Z donde LOG W logaritmo de base %&! n W nImero de puntos temporales de muestreo! 3 W suma de todos los puntos temporales! *t W disolucin en el punto t de la referencia /producto medicamentoso sin cambios! i7e7! lote anterior al cambio2! 0t W disolucin en el punto temporal t de la prueba /producto medicamentoso cambiado! i7e7! lote posterior al cambio2 /' y -27 >ara la comparacin de perfiles de disolucin en puntos mIltiples obtenidos en medios mIltiples! se deber realiJar pruebas de similitud usando perfiles de disolucin por pares /i7e7! para el producto sin cambios y cambiado2 obtenidos en cada medio individual7 Se recomienda usar slo un punto m s all de la meseta de perfiles para calcular el valor f$7 8o se deber realiJar una correccin por un tiempo de retardo antes de las pruebas de similitud sin justificacin7 9n valor f$ entre '& y %&& sugiere Gue los dos perfiles de disolucin son similares7 <dem s! la diferencia media en cualGuier punto temporal de muestreo de disolucin no deber ser de m s del %'O entre los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios27 9na referencia apropiada para esta comparacin deberFa representar un perfil de disolucin medio derivado de por lo menos tres lotes recientes consecutivos del producto medicamentoso sin cambios /lote biolgico o lote comercialiJado27 >or Iltimo! los datos de disolucin obtenidos bajo las condiciones de prueba de disolucin de la solicitud5el compendio /medios! agitacin! etc72! tanto para el producto medicamentos cambiado y el lote biolgico o lote comercialiJado /producto medicamentoso sin cambios2! deber n estar dentro de las especificaciones de la solicitud5el compendio7 9n valor f$ menor de '& no indica necesariamente falta de similitud7 Si el patrocinador opina Gue las diferencias observadas en relacin con este c lculo de f$ son tFpicas para el producto medicamentoso involucrado en esta situacin de S9><C! se puede presentar la justificacin apropiada! pero slo como parte de un suplemento de aprobacin previa7 ;sta justificacin deber incluir datos adicionales para respaldar el reclamo de similitud! asF como an lisis estadFsticos de respaldo /p7ej7! un an lisis de intervalo de confianJa del C&O27 Si esta justificacin no se considera aceptable! se deber determinar el posible efecto del cambio propuesto en las diferencias en disolucin en la biodisponibilidad7

0ambi1n se puede comparar los perfiles de disolucin usando otros m1todos independientes de modelos o dependientes de modelos /'27 Correlacin in vitro/in vivo: 9n modelo matem tico predictivo Gue describe la relacin entre una propiedad in vitro de una forma posolgica oral /por lo general la velocidad o la medida de la disolucin o liberacin del f rmaco2 y una respuesta relevante in vivo /p7ej7! concentracin del f rmaco en el plasma o cantidad de f rmaco absorbido27 >ara formas posolgicas de liberacin modificada! los cambios en los eKcipientes Gue controlan la liberacin en la formulacin deber n estar dentro de la gama de eKcipientes Gue controlan la liberacin de la correlacin establecida7 ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida /(2! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 <dem s! se puede usar una correlacin in vitro/in vivo establecida para cualGuier nivel de cambio descrito en esta guFa7 Custificacin: Informes Gue contienen los datos cientFficos y la opinin profesional eKperta para corroborar las decisiones7 7ote: 9n lote o una parte identificada especFfica de un lote! de car cter y calidad uniformes dentro de lFmites especificados o! en el caso de un producto medicamentoso producido por un proceso continuo! una cantidad identificada especFfica producida en una unidad de tiempo o cantidad de modo Gue se asegure car cter y calidad uniformes dentro de lFmites especificados /$% CF* $%&73/b2/%&227 Formas posolgicas de liberacin modificada: Formas posolgicas cuyas caracterFsticas de liberacin del f rmaco para tiempo! curso y5o ubicacin se escogen para lograr objetivos terap1uticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas posolgicas convencionales como una solucin o una forma posolgica de liberacin inmediata7 Las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada incluyen productos medicamentosos de liberacin tanto postergada como prolongada7 &;cipiente que no controla la liberacin )#ariable de composicin no cr tica*: 9n eKcipiente en la forma posolgica final cuya funcin primaria no incluye modificar la duracin de la liberacin de la sustancia medicamentosa activa de la forma posolgica7 Principios operati#os: *eglas o conceptos Gue gobiernan la operacin del sistema7 &scala piloto: La fabricacin ya sea de una sustancia medicamentosa o un producto medicamentoso por medio de un procedimiento plenamente representativo Gue simula el utiliJado para la escala de fabricacin real7 >ara formas posolgicas orales slidas! por lo general se considera! como mFnimo! Gue esto es la d1cima parte de la produccin completa! o %&&7&&& comprimidos o c psulas! segIn cu l sea m s grande /427 Proceso: 9na serie de operaciones! acciones y5o controles usados para fabricar un producto medicamentoso7 4amas: La medida en la cual o los lFmites entre los cuales eKiste una variacin aceptable7

&;cipiente que controla la liberacin )#ariable de composicin cr tica*: 9n eKcipiente en la forma posolgica final cuya funcin primaria es modificar la duracin de la liberacin de la sustancia medicamentosa activa de la forma posolgica7 Mecanismo de liberacin: ;l proceso por el cual se libera la sustancia medicamentosa de la forma posolgica7 0Fpicamente! la definicin contiene la fuente de energFa o describe gr ficamente la manera en Gue se libera el f rmaco7 Representati#o: Aue corresponde a o reemplaJa otra especie o algo similarH Gue ejemplifica un grupo o tipoH tFpico7 'gual: <corde en tipo! cantidadH sin cambiar en car cter o condicin7 'nspeccin de 3uenas Pr(cticas Manufactureras actuales )c4MP* satisfactoria: 9na inspeccin de cG,> satisfactoria es aGuella en la cual /%2 no se )all ninguna condicin o pr ctica censurable o /$2 se )allaron condiciones censurables pero se permite Gue la empresa tome las medidas correctivas voluntariamente y las condiciones censurables no justifican medidas administrativas o reglamentarias adicionales7 Aumento en escala: ;l proceso de aumentar el tamaPo del lote7 Reduccin en escala: ;l proceso de reducir el tamaPo del lote7 Cuerpo significati#o de informacin: M Formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata: ;s probable Gue eKista un cuerpo significativo de informacin acerca de la estabilidad del producto medicamentoso tras cinco aPos de eKperiencia comercial para entidades moleculares nuevas! o tres aPos de eKperiencia comercial para formas posolgicas nuevas7 M Formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: >ara las NFormas >osolgicas Orales Slidas de Liberacin ,odificadaN! un cuerpo significativo de informacin deber incluir un cuerpo de informacin especFfica al producto7 ;s probable Gue este cuerpo de informacin especFfica al producto eKista despu1s de cinco aPos de eKperiencia comercial para el producto medicamentoso oral slido de liberacin modificada original! o tres aPos de eKperiencia comercial para cualGuier producto medicamentoso oral slido de liberacin modificada posterior Gue utiliJa un mecanismo de liberacin del f rmaco similar7 Similar: Con un parecido general7 Calidad tBcnica: Las calidades t1cnicas de los eKcipientes pueden variar en /%2 especificaciones y5o funcin! /$2 impureJas y /32 perfiles de impureJa7 @alidacin: ;stablecimiento mediante evidencia documentada de un alto grado de seguridad de Gue un proceso especFfico producir en forma constante un producto Gue cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados7 9n proceso de fabricacin validado es uno cuyo cumplimiento de lo Gue propone o representa )acer est comprobado7 La evidencia de validacin se obtiene mediante la recoleccin y evaluacin de datos! preferentemente desde la fase de desarrollo del proceso )asta la

fase de produccin inclusive7 La validacin necesariamente incluye la calificacin del proceso /la calificacin de materiales! eGuipos! sistemas! edificios y personal2! pero tambi1n incluye el control de todos los procesos para lotes o ciclos repetidos7 '92 R&F&R&0C'AS %7 FD<! 55insert55 QNGuFa para presentar documentacin para la fabricacin y controles de productos medicamentososNR! febrero de %C-.7 $7 FD<!55insert55 QN>olFtica interina de eKcepciones a los reGuisitos de tamaPo de lote y condiciones de produccin para productos medicamentosos de forma posolgica oral! slida y no antibitica como respaldo de <8D< propuestasNR! GuFa de polFticas y procedimientos [$$#C&! %3 de septiembre de %CC&7 Oficina de F rmacos Gen1ricos! CD;*! %3 de septiembre de %CC&7R 37 FD<! 55insert55 Q>ruebas de bioeGuivalencia in vivo y disolucin in vitro de formas posolgicas orales de liberacin prolongada /controlada2! septiembre de %CC37R 47 FD<! 55insert55 Q>ruebas de estabilidad para sustancias y productos medicamentosos nuevosH GuFa de IC"! *egistro Federal! septiembre de %CC47R '7 FD<! 55insert55 QGuFa para pruebas de disolucin de productos orales slidos de liberacin inmediata! %CC.7R (7 FD<! 55insert55 QGuFa para el desarrollo! la evaluacin y la aplicacin de correlaciones in vitro/in vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin prolongada! %CC.7R .7 55insert55 Q*esumen del Contrato de Investigacin ,anufacturera de la FD<59niversidad de ,aryland7R -7 ,oore! \7]7 y "7"7 Flanner! 55insert55 QNComparacin matem tica de perfiles de disolucinN! Pharmaceutical Technology! (:(4#.4! %CC(7R C7 S+elly! \7>7! et al7! 55insert55 QNInforme de taller: <umento en escala de formas posolgicas slidas orales de liberacin inmediataNR! Pharmaceutical Research! %& /$2: %-&&#%-&'! %CC37 C5MP5S'C'60 8 C5MP50&01&S :U& 05 C501R57A0 7A 7'3&RAC'60 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

0i#el '

4ama $ocumentacin de las $ocumentacin terapButica pruebas de presentacin #Supresin completa o 0odos los #;stabilidad #Informe annual f rmacos

Clasificacin

parcial de color5sabor #Cambio en tintas! impresiones #Gamas de eKcipientes )asta S9><C#I* 8ivel % #8ingIn otro cambio #Cambio en calidad t1cnica y5o especificaciones #Gamas de eKcipientes mayores Gue S9><C# I* 8ivel % pero menores Gue 8ivel $ #8ingIn otro cambio #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico

''

0odos los #8otificacin y registro f rmacos de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libere ^-&O del f rmaco o se logre una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico 0odos los *egistro de lote f rmacos actualiJado ;stabilidad *eGuisitos de la solicitud5el compendio /perfiles2 ;studio biolgico o IBIBC%

#Suplemento de aprobacin previa

'''

#Gamas de eKcipientes mayores Gue S9><C# I* 8ivel $

#Suplemento de aprobacin previa

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7

$ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 C5MP5S'C'60 8 C5MP50&01&S :U& C501R57A 7A 7'3&RAC'60 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

0i#el '

Clasificacin #Cambio de ['O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de liberacin controlada2 #8ingIn otro cambio #Cambio en calidad t1cnica y5o especificaciones #Cambio de [%&O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de liberacin controlada2 #8ingIn otro cambio

4ama $ocumentacin de las $ocumentacin terapButica pruebas de presentacin 0odos los #;stabilidad #Informe annual f rmacos #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico

''

8o angosta #8otificacin y registro #Suplemento de de lote actualiJado aprobacin previa #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico #*egistro de lote actualiJado #;stabilidad

<ngosta

#Suplemento de aprobacin previa

#*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC% 0odos los #*egistro de lote f rmacos actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC% % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 CAM3'5 $& S'1'5 PARA F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

''' #Cambio de T%&O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de liberacin controlada2

#Suplemento de aprobacin previa

0i#el '

Clasificacin #;stablecimiento Inico #>ersonal comIn #8ingIn otro cambio #,ismo predio contiguo #>ersonal comIn #8ingIn otro cambio

4ama $ocumentacin de las $ocumentacin terapButica pruebas de presentacin 0odos los #*eGuisitos de la solicitud5el #Informe annual f rmacos compendio #8ingIn estudio biolgico

''

0odos los #Identificacin y descripcin #Suplemento de f rmacos del cambio de sito y registro Cambios =ajo de lote actualiJado *ealiJacin #8otificacin de cambio de sitio #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de

disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico 0odos los #8otificacin de cambio de f rmacos sitio #*egistro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC% % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 CAM3'5S &0 &SCA7A PARA F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

'''

#>redio distinto #>ersonal distinto

#Suplemento de aprobacin previa

0i#el '

Clasificacin

Cambios

''

#<umento en [%&@ escala de lotes biolgicos o lotes /todos los #;stabilidad clFnicos f rmacos2 fundamentales #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn otro cambio #8ingIn estudio biolgico #<umento en T%&@ #*egistro de lote actualiJado

$ocumentacin de las pruebas #*egistro de lote actualiJado

$ocumentacin de presentacin #Informe anual

#Suplemento de

escala de lotes Cambios =ajo biolgicos o lotes /todos los *ealiJacin clFnicos f rmacos2 #;stabilidad fundamentales #*eGuisitos de la solicitud5el #8ingIn otro compendio m s perfiles de cambio disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua! "Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 FA3R'CAC'60 - &:U'P5S &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

0i#el '

Clasificacin #Cambios en eGuipos #8ingIn otro cambio /0odos los f rmacos2 #Cambios en eGuipos #8ingIn otro cambio /0odos los f rmacos2

Cambios

''

#;Guipo alternativo del mismo disePo #;stabilidad y principio #*eGuisitos de la solicitud5el #;Guipo compendio automatiJado #8ingIn estudio biolgico #Cambio a un #*egistro de lote actualiJado #Suplemento de eGuipo de aprobacin previa disePo y #;stabilidad principio operativo #*eGuisitos de la solicitud5el distintos compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua! "Cl

$ocumentacin de las $ocumentacin pruebas de presentacin #*egistro de lote actualiJado #Informe annual

&!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 FA3R'CAC'60 - PR5C&S5 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 PR57504A$A

0i#el '

Clasificacin

Cambios

''

#Cambios de #<justes de proceso Gue condiciones afectan los operativos en los eKcipientes Gue eGuipos /p7ej7! no controlan la tiempos de liberacin y5o los meJcla! eKcipientes Gue velocidades controlan la operativas! etc72 liberacin #Dentro de las #8ingIn otro gamas aprobadas cambio en la solicitud #Cambios de #<justes de proceso Gue condiciones afectan los operativos en los eKcipientes Gue eGuipos /p7ej7! no controlan la tiempos de liberacin y5o los meJcla! eKcipientes Gue velocidades controlan la operativas! etc72 liberacin #, s all de las #8ingIn otro gamas aprobadas

$ocumentacin de las $ocumentacin pruebas de presentacin #*egistro de lote #Informe anual actualiJado #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico

#*egistro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en tres medios adicionales /p7ej7! agua!

#Suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin

cambio

en la solicitud

"Cl &!%8 y medios tampones 9S> a un p" de 4!' y (!-2 )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota%

'''

#<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #Cambios de #Cambio en el tipo #8ingIn estudio #Suplemento de proceso Gue de proceso usado biolgico aprobacin previa afectan los /p7ej7! de eKcipientes Gue granulado )Imedo #*egistro de lote no controlan la a compresin actualiJado liberacin y5o los directa2 eKcipientes Gue #;stabilidad controlan la liberacin #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC%

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 C5MP5S'C'60 8 C5MP50&01&S :U& 05 C501R57A0 7A 7'3&RAC'60 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

0i#el '

4ama $ocumentacin de las $ocumentacin terapButica pruebas de presentacin #Supresin completa 0odos los #;stabilidad #Informe anual o parcial de f rmacos color5sabor #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #Cambio en tintas! impresiones #8ingIn estudio biolgico #Gamas de eKcipientes )asta S9><C#I* 8ivel %

Clasificacin

''

#8ingIn otro cambio #Cambio en calidad t1cnica y5o especificaciones #Gamas de eKcipientes mayores Gue S9><C#I* 8ivel % pero menores Gue 8ivel $ #8ingIn otro cambio

0odos los #8otificacin y registro de f rmacos lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en pruebas adicionales en la etapa tampn /p7ej7! medios tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada )asta Gue se libere ^-&O del f rmaco o se logre una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$

#Suplemento de aprobacin previa

'''

#8ingIn estudio biolgico #Gamas de 0odos los #*egistro de lote actualiJado #Suplemento de eKcipientes mayores f rmacos aprobacin previa Gue S9><C#I* #;stabilidad 8ivel $ #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC%

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 C5MP5S'C'60 8 C5MP50&01&S :U& C501R57A0 7A 7'3&RAC'60 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

0i#el

Clasificacin

4ama

$ocumentacin de

terapButica

presentacin

'

#Cambio de ['O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de liberacin controlada2 #8ingIn otro cambio #Cambio en calidad t1cnica y5o especificaciones #Cambio de [%&O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de liberacin controlada2 #8ingIn otro cambio

$ocumentacin de las pruebas 0odos los #;stabilidad f rmacos #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico

#Informe anual

''

8o angosta

#8otificacin y registro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en pruebas adicionales en la etapa tampn /p7ej7! medios tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico #*egistro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o

#Suplemento de aprobacin previa

<ngosta

#Suplemento de aprobacin previa

''' #Cambio de T%&O p5p basado en el contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! polFmero5plastificante de l iberacin controlada2

0odos los f rmacos

IBIBC% #*egistro de lote #Suplemento actualiJado y estabilidad de aprobacin #*eGuisitos /perfiles2 de previa la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC%

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 CAM3'5 $& S'1'5 PARA F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

0i#el '

Clasificacin -;stablecimiento Inico #>ersonal comIn #8ingIn otro cambio #,ismo predio contiguo #>ersonal comIn #8ingIn otro cambio

4ama $ocumentacin de las $ocumentacin terapButica pruebas de presentacin 0odos los #*eGuisitos de la solicitud5el #Informe anual f rmacos compendio #8ingIn estudio biolgico

''

0odos los #Identificacin y descripcin #Suplemento de f rmacos del cambio de sito y registro Cambios =ajo de lote actualiJado *ealiJacin #8otificacin de cambio de sitio #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples pruebas adicionales en la etapa tampn /p7ej7! medios tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada en )asta Gue se

libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico 0odos los #8otificacin de cambio de #Suplemento de f rmacos sitio aprobacin previa #*egistro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC% % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 CAM3'5S &0 &SCA7A PARA F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

'''

#>redio distinto #>ersonal distinto

0i#el '

Clasificacin

Cambio

''

-<umento en escala [%&@ de lotes biolgicos o lotes clFnicos /todos los #;stabilidad fundamentales f rmacos2 #*eGuisitos de la solicitud5el #8ingIn otro compendio cambio #8ingIn estudio biolgico #<umento en escala T%&@ #*egistro de lote actualiJado #Suplemento de de lotes biolgicos Cambios =ajo o lotes clFnicos *ealiJacin /todos los #;stabilidad fundamentales f rmacos2 #*eGuisitos de la solicitud5el #8ingIn otro compendio m s perfiles de

$ocumentacin de las $ocumentacin pruebas de presentacin #*egistro de lote actualiJado #Informe anual

cambio

disolucin en puntos mIltiples en pruebas adicionales en la etapa tampn /p7ej7! medios tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 FA3R'CAC'60 - &:U'P5S &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

0i#el '

Clasificacin #Cambios en eGuipos #8ingIn otro cambio /0odos los f rmacos2 #Cambios en eGuipos #8ingIn otro cambio /0odos los f rmacos2

Cambio #;Guipo alternativo del mismo disePo y principio #;Guipo automatiJado #Cambio a un eGuipo de disePo y principio operativo distintos

$ocumentacin de las $ocumentacin pruebas de presentacin #*egistro de lote actualiJado Informe anual #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico #*egistro de lote actualiJado Suplemento de aprobacin previa #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en pruebas adicionales en la etapa tampn /p7ej7! medios

''

tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico % ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 FA3R'CAC'60 - PR5C&S5 &0 F5RMAS P5S5764'CAS 5RA7&S S67'$AS $& 7'3&RAC'60 P5S1&R4A$A

0i#el '

Clasificacin

Cambio

''

#Cambios de #<justes de proceso Gue condiciones afectan los operativos en los eKcipientes Gue no eGuipos /p7ej7! controlan la tiempos de liberacin y5o los meJcla! eKcipientes Gue velocidades controlan la operativas! etc72 liberacin #Dentro de las #8ingIn otro gamas aprobadas cambio en la solicitud #Cambios de #<justes de proceso Gue condiciones afectan los operativos en los eKcipientes Gue no eGuipos /p7ej7! controlan la tiempos de liberacin y5o los meJcla! eKcipientes Gue velocidades controlan la operativas! etc72 liberacin #, s all de las

$ocumentacin de las $ocumentacin pruebas de presentacin #*egistro de lote #Informe anual actualiJado #*eGuisitos de la solicitud5el compendio #8ingIn estudio biolgico

#*egistro de lote actualiJado #;stabilidad #*eGuisitos de la solicitud5el compendio m s perfiles de disolucin en puntos mIltiples en pruebas adicionales en la

#Suplemento de Cambios =ajo *ealiJacin

#8ingIn otro cambio

gamas aprobadas etapa tampn /p7ej7! en la solicitud medios tampones 9S> a un p" de 4!'#.!'2 bajo condiciones est ndares y de agitacin aumentada )asta Gue se libera ^-&O del f rmaco o se logra una asFntota% #<plicar una prueba estadFstica /prueba F$2 para comparar perfiles de disolucin$ #8ingIn estudio biolgico #*egistro de lote #Suplemento de actualiJado aprobacin previa #;stabilidad #*eGuisitos /perfiles2 de la solicitud5el compendio #;studio biolgico o IBIBC%

''' #Cambios de #Cambio en el proceso Gue tipo de proceso afectan los usado /p7ej7! de eKcipientes Gue no granulado controlan la )Imedo a liberacin y5o los compresin eKcipientes Gue directa2 controlan la liberacin

% ;n presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido! slo )ace falta realiJar las pruebas de disolucin de la solicitud5el compendio7 $ ;n ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida7 % % ;sta guFa )a sido preparada por el Grupo de 0rabajo de Cambios en ;scala y >osteriores a la <probacin de Liberacin ,odificada /S9><C#,*2 Gue funciona bajo la direccin del Comit1 Coordinador de Fabricacin y Controles AuFmicos /C,C CC2 y el Comit1 Coordinador de =iofarmac1utica /=CC2 del Centro de ;valuacin e Investigacin de F rmacos /CD;*2 de la <dministracin de <limentos y Drogas /FD<27 ;sta guFa representa la opinin actual de la <gencia acerca de los cambios en escala y posteriores a la aprobacin para las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada7 8o crea ni confiere ningIn derec)o para ninguna persona! ni funciona para obligar a la FD< o el pIblico en ninguna manera7 Se puede utiliJar un m1todo alternativo si tal m1todo satisface el reGuisito del estatuto o reglamento aplicable! o ambos7 $ ;jemplo: ;n un producto Gue consiste en el ingrediente activo <! lactosa! celulosa microcristalina y estearato magn1sico! la lactosa y la celulosa microcristalina no deber n variar en m s de un total absoluto del 'O /p7ej7 la lactosa aumenta un $!'O y la celulosa microcristalina disminuye un $!'O2 en relacin con el peso de la forma posolgica diana si )a de Guedar dentro de la gama del nivel %7

3 ;jemplo: <vicel >"%&$ versus <vicel >"$&&7 4 4 ;jemplo: en un producto Gue consiste en el ingrediente activo <! etilcelulosa y un plastificante! el contenido de etilcelulosa y plastificante no deber variar en m s de un total absoluto del 'O p5p del total de eKcipientes Gue controlan la liberacin /p7ej7! el contenido de etilcelulosa aumenta en un $!'O y el contenido del plastificante disminuye en un $!'O2 en relacin con el peso del contenido total de eKcipientes Gue controlan la liberacin originalmente probado en la forma posolgica oral slida de liberacin modificada si )a de Guedar dentro de la gama permitida para el nivel %7 ' ' <ctualmente! no )ay ningIn listado oficial del CD;* para los f rmacos de gama terap1utica angosta7 Se elabor un listado anteriormente en un intento preliminar por identificar f rmacos donde )abFa una inGuietud mayor Gue la desviacin de las especificaciones y los posibles cambios in biodisponibilidad podFan tener consecuencias clFnicas7 ;ste listado preliminar no se basaba Inicamente en $% CF* 3$&733/c2! Gue est incluido en una seccin del reglamento relacionada con criterios y evidencia para evaluar problemas reales o posibles de bioeGuivalencia! ni refleja eKactamente la opinin de la <gencia en cuanto a f rmacos de gama terap1utica angosta7 <ctualmente! el tema de f rmacos de gama terap1utica angosta est bajo discusin dentro del CD;*7 <nte la incertidumbre en cuanto a la clasificacin de un f rmaco como f rmaco de gama terap1utica angosta! los patrocinadores deber n contactar a la divisin de revisin apropiada del CD;*7 ( ( ;jemplo: ;udragit *S#%&& versus ;udragit *L#%&&7 . . ComIn se define como empleados Gue ya trabajan en el predio y Gue tienen una eKperiencia adecuada con el proceso de fabricacin7 # # >age Last 9pdated: &$5$45$&%& 8ote: If you need )elp accessing information in different file formats! see Instructions for Do6nloading Bie6ers and >layers7

<ccessibility Contact FD< Careers FD< =asics FOI< 8o Fear <ct Site ,ap 0ransparency ]ebsite >olicies

97S7 Food and Drug <dministration

%&C&3 8e6 "amps)ire <venue Silver Spring! ,D $&CC3 >)7 %#---#I8FO#FD< /%#---#4(3#(33$2 ;mail FD<

For Government For >ress Combination >roducts <dvisory Committees Science _ *esearc) *egulatory Information Safety ;mergency >reparedness International >rograms 8e6s _ ;vents 0raining and Continuing ;ducation Inspections5Compliance State _ Local Officials Consumers Industry "ealt) >rofessionals

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