Hubungan Struktur Aktivitas Etambutol

Eva Apriliyana Rizki 25131010

KIMIA MEDISINAL 2014

S1 Farmasi - Ekstensi FA 1

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG

Ethambutol

Ethambutol
Etambutol (EMB atau E) : turunan antibiotik sintetis oral etilendiamin yang berisi dua radikal imin dan dua radikal butanol. Merupakan obat anti mikobakterial bakteriostatik. Aktif terhadap basil intra & ekstraseluler. (+) Enansiomer adalah 200-500 kali lebih aktif daripada (-) enansiomer.

Ethambutol
Senyawa ini sangat stereospesifik. Pengujian telah menunjukkan bahwa, meskipun toksisitas dari dextro, levo, dan isomer meso yang hampir sama, kegiatan mereka sangat bervariasi. Isomer dextro adalah 16 kali lebih aktif sebagai isomer meso.
Etambutol tidak direkomendasikan untuk digunakan sendiri, tetapi dalam kombinasi dengan obat antitubercular lain dalam kemoterapi TB paru.

Etambutol HCl
Rumus molekul BM Pemerian Kelarutan : : : : C10H24N2O2.2HCl 277,24 serbuk hablur, putih, tidak berbau/hampir tidak berbau larut dalam 1 bagian air, dalam 4 bagian etanol (95%) P dan dalam 850 bagian kloroform P, sangat sukar larut dalam eter P antituberkulosis (FI III, 1979; hal 63)

Khasiat

Etambutol HCl

(2R,2R')-(+)-2, 2'- (1, 2-Ethanediyldiimino) bis-1-butanol dihidroklorida

Bubuk kristal putih secara bebas larut dalam air dan sedikit larut dalam alkohol.

Aktivitas Obat
Derivat etilendiamin ini (1961) berkhasiat spesifik terhadap M. tuberculosa dan M. atipis (termasuk MAI). Kerja bakteriostatisnya sama kuatnya dengan INH, tetapi pada dosis terapi kurang efektif dibandingkan obat-obat primer (Tjay et al, 2008)

Etambutol hanya aktif melawan mikobakteri. Ini tidak berpengaruh pada enkapsulasi atau bentuk nonproliferasi lainnya.

Farmakologi
Resorpsinya baik (75-80%) dan dengan mudah memasuki eritrosit, yang berfungsi sebagai depot lambat-laun melepaskan kembali obat ke plasma. Penetrasinya ke CCS buruk. PP-nya 2030%, plasma-t1/2-nya 3-4 jam dan dapat meningkat sampai lebih kurang 8 jam pada gangguan ginjal (Tjay et al, 2008).

Lanjutan...
Farmakokinetik : memberikan kadar puncak dalam plasma setelah 2-4 jam setelah pemberian oral. Dosis tunggal 15 mg/kg BB sehari sekali memberikan kadar dalam plasma sekitar 5 mikrogram/ml. Masa paruh eliminasinya 3-4 jam dan 50% dieksresikan dalam bentuk asal melalui urin serta 10% sebagai metabolit sekunder. Etambutol tidak dapat menembus sawar darah otak (Istiantoro dan Setiabudy, 2007)

Mekanisme Kerja : Bekerja dengan dinding sel. menghalangi pembentukan

Asam mikolik melekat pada gugus 5'-hidroksil residu D-arabinosa dari arabinogalaktan dan membentuk mikolil-arabinogalaktanpeptidoglikan kompleks dalam dinding sel.

Lanjutan...
EMB mengganggu sintesis arabinogalaktan dengan menghambat enzim transferase arabinosil. Gangguan sintesis arabinogalaktan menghambat pembentukan kompleks ini dan menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding sel. Penghambatan sintesa RNA pada kuman yang sedang membelah, juga menghindarkan terbentuknya asam micolik pada dinding sel (Tjay et al, 2008).

INDIKASI : Pengobatan TB paru dengan setidaknya 1 obat antituberkulosis lainnya. Biasanya diberikan dalam kombinasi dengan obat TB lain, seperti INH (pengobatan awal), INH dan streptomisin (pada pasien yang telah menerima terapi antituberkulosis sebelumnya, resistensi mikobakteri terhadap obat lain yang digunakan dalam terapi awal sering terjadi).

Efek Samping :

Neuritis optik (radang saraf mata) Buta warna merah-hijau Neuropati perifer Arthralgia (nyeri pada sendi) Hiperurisemia Nystagmus vertikal (terjadi ketika mata bergerak ke atas sepanjang bidang vertikal)

Interaksi : Garam aluminium (misalnya, aluminium hidroksida) Penyerapan etambutol mungkin tertunda atau dikurangi; memisahkan waktu administrasi beberapa jam. Kontra Indikasi : Hipersensitif terhadap obat ini, neuritis optik, dan gangguan ginjal. Resistensi : Karena mutasi dan aradinosiltransferase.

meningkatkan

produksi

enzim

Dosis
Oral sekaligus 20-25 mg/kg/hari (garam di-HCl), selalu dalam kombinasi dengan INH. I.v. (infus) 1 dd 15 mg/kg dalam 2 jam (Tjay, 2008; hal 158-159) Dosis : dewasa dan anak-anak (13 tahun atau lebih) Pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan terapi antituberkulosis, mengelola 15 mg/kg sebagai dosis tunggal setiap 24 jam. Pada pasien yang telah menerima pengobatan antituberkulosis sebelumnya, mengelola 25 mg/kg sebagai dosis tunggal setiap 24 jam.

STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP:

El Zaher et al; 2010

HSA Etambutol
Isomer dekstro mempunyai aktivitas 200-500 kali > dibanding levo. Turunan metoksi, etoksi, metilamino, mempunyai aktivitas = senyawa induk, tetapi hanya pada in vivo karena dealkilasi enzimatik hanya terjadi di dalam tubuh. Aktivitas maksimal jika jarak antara atomatom N harus tetap. Penyisipan atom O, S, C akan menghilangkan aktivitas.

Lanjutan...
Penggantian gugus alkohol dengan gugus amino, fenoksi, atau tio, menurunkan aktivitas.
Penggantian gugus butil sekunder dengan butil tersier, atau isopropil yang tersubstitusi hidroksi akan menghilangkan aktivitasnya.

Pemindahan gugus hidroksi ke posisi 3 atau 4 dari gugus butil tersier, menghilangkan aktivitas.

Sediaan yang Beredar

Etambutol, Arsitam, Bacbutol, Bacbut, Corsabutol, Decanbutol, Dexabutol, Etibi, Intam, Kalbutol, Mycotam INH, Ottobutol, Primbutol, Santibi, Tibigon (Sukandar et al, 2009; hal 923)

Daftar Pustaka
Anonim. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta : Depkes RI. El-Zaher, Dr. Asma'., dan Dr. Majdi Bkhaitan. 2010. Anti Tubercular Agents. Associate Professor Medicinal Chemistry. Department Of Pharmaceutical Chemistry. Istiantoro dan Setiabudy. 2007. Tuberkulosis-Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Jakarta : FKUI. Purnomo, Heri. Antimikobakteri-Antibakteri. Yogyakarta : UGM. Sukandar, et al, 2009. ISO Farmakoterapi. Jakarta : ISFI. Tjay, Drs. Tan Hoan dan Drs. Kirana Rahardja. 2008. Obat-Obat Penting. Edisi VI. Jakarta : Elex Media Komputindo.