REFERAT

REACTII ADVERSE ALERGICE LA MEDICAMENTE

Farmacologie

Rotaru Claudiu Alberto

Master kinetoterapia in afectiunile cerebro-vasculare An I

Reacii adverse alergice la medicamente

Reaciile adverse alergice se constituie n efecte nocive ale medicamentelor care au un mecanism imun. Ele sunt independente de do ! " pot ap!rea la do e foarte mici deoarece presupun o sensibili are prealabil!. Frecvena general! a reaciilor alergice la medicamente se situea ! n #urul a $%&. '-a descris o predispo iie care e probabil determinat! genetic. 'ensibili area alergic! se de volt! de obicei dup! ( ) $* ile de la prima administrare" uneori mai mult n ca ul tratamentului continuu. Riscul e mai mare pentru administrarea local! +i mai mic pentru administrarea oral!. Alergia e specific! la o anumit! substan!" dar poate cuprinde +i compu+i nrudii structural. Reaciile sunt spre e,emplu comune pentru toate penicilinele. -entru de voltarea alergiei e necesar ca medicamentul n general cu molecul! mic! s! forme e con#ugai prin legarea covalent! de o polipeptid! sau protein! din organism. .neori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului /e,. derivaii -eniciloil pentru peniciline0. Reaciile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un risc ma#or n practica medical!" determin1nd morbiditate si costuri importante2 apar la aproape $(& dintre pacienii tratai ambulator si la peste $3& dintre cei tratai n spital4 circa *& dintre intern!rile n spitalele de pediatrie din 'pania sunt legate de reacii adverse medica-mentoase /RAM0 suficient de severe pentru a necesita reinerea pacientului sub observaie. n '.A circa (%& dintre medicamentele aprobate au pre entat efecte adverse nedetectate n cursul etapelor de e,perimentare dinaintea aprob!rii4 n aceea+i ar! RAM afectea ! 5"5 milioane de pacieni si repre int! a cincea - a +asea cau ! de deces /%"$& dintre pacienii internai n seciile medicale0. Rareori este posibil! ndep!rtarea specific! a unei st!ri morbide prin intermediul unui p6armacon f!r! s! fie influenate concomitent si alte funcii ale organismului /efecte secundare0. Efectele secundare pot fi 2 dorite 7 nedorite" nocive 7 nenocive" dependente sau nu de do !" previ ibile 7 imprevi ibile. 8up! definiia 9M'" efectele secundare 7 aciunile nedorite /tabelul $0 ar fi ""reacii indiferent de mecanismul de producere - care le ea ! primitorul si se produc neintenionat" la do ele recomandate:. C1nd se declan+ea ! o stare morbid! prin intermediul unui p6armacon" stare ce persist! si dup! ntreruperea medicamentului" aceasta poart! numele de boal! iatrogen! medicamentoas!.

Tabelul 1. Clasificarea efectelor nedorite / secundare : A. E ecte ned!rite de ca"#e armac!dinamice

a. Efecte la suprado are /cre+terea efectului principal4 apariia unor efecte noi4 accentuarea unor efecte diferite de cel principal" dar inseparabile0 b.Efecte inevitabile la do e terapeutice $. datorite aciunii principale2 - prin acela+i mecanism ca al aciunii principale /bron6oobstrucie dup! ;-blocante04 - ca urmare a aciunii principale /ta6icardie refle,! dup! 6ipotensoare0. 5.independente de aciunea principal! /trombo ele dup! contraceptive orale0. $.E ecte ned!rite de ca"#e armac!cinetice %res!r&ie' distri&"ie' eli&erare ( &i!dis)!ni&ilitate' &i!trans !rmare' ind"cie en#imatic*' eliminare' c"m"lare+ C. D. E ecte ned!rite )rin interaci"ni medicament!ase % armac!cinetice ( armac!dinamice+ E ecte ned!rite dat!rite v,rstei %c!)ii mici' &*tr,ni+ E.E ecte ned!rite )rin in l"ene genetice %idi!sincra#ii+ F. E ecte ned!rite )rin mecanism im"n %''alergii-+ G. Aci"ne cancerigen* .. Aci"ne em&ri!t!/ic* si terat!gen*

.n alt tip de clasificare ar fi cel ba at pe risc /tabelul 50 2 Tabelul 2. Clasif icarea reaciilor adverse dup extinderea riscului : Ti) A 0 risc "niversal: previ ibile" corespund profilului farmacologic-to,icologic al substanei" cel mai adesea dependente de do ! /suprado are" reducerea elimin!rii" interaciuni medicamentoase" gre+eli de aplicare" efecte secundare" efecte colaterale si indirecte" manifest!ri tardive teratogene 7 oncogene0. Ti) $ 0 risc d!ar la s"&gr")e )!)"lai!nale s"sce)ti&ile %circa 5(& dintre reaciile adverse+: imprevi ibile" nu au leg!tur! cu profilul de aciune farmacologicto,icologic al substanei" cel mai adesea independente de do !4 sunt manifest!ri ale unor factori individuali2 - defecte en imatice2 intoleran! /reactii farmacologice predictibile sau to,icitate" dar la do e mici" c6iar subterapeutice04 - cau e farmacogenetice2 idiosincra ie /reacii neobi+nuite" diferite de cele farmacologice" re ultate fie dintr-un metabolism alterat al drogului" fie dintr-o 6iperreactivitate a organului int!04 -disfuncii imunologice2 reacii adverse cu mecanism imun /alergie0 /RAMMI0.

RA-E< IM.=9<9>IC 2

.nele macromolecule folosite terapeutic /de e,. proteine2 antiseruri" insulin! si ali 6ormoni" en ime si protamin!" vaccinuri etc.0" datorit! masei moleculare mari cu pre ena unor multipli epitopi" sunt antigene multivalente /""complete:0 astfel nc1t - pre entate sistemului imun -determin! inducerea unui r!spuns imun specific /sensibili are0 +i activarea mecanismelor efectoare imune4 degranularea mastocitar! se produce prin mecanism mediat de IgE la un num!r restr1ns de persoane" la cei mai muli indivi i ap!r1nd anticorpi specifici Ig> care" prin reali area de comple,e imune circulante /CIC0" activea ! complementul cu formarea de anafiloto,ine /C?a"C(a0 ce degranulea ! mastocitele. E,ist! +i c1teva substane cu greutate molecular! mic! ce - posed1nd un singur epitop" dar multiplu repetat /de e,. succinilcolina si ali compu+i ce conin epitopi de amoniu cuaternar0 - se comport! ca un alergen ""complet:. Cele mai multe produse farmacologice au greutate molecular! mica /@ $ k8a0 +i o structur! simpl!" nendeplinind astfel condiiile de a deveni alergene medicamentoase. Aotu+i" c6iar si substanele c6imice cu greutate molecular! mic! pot a#unge s! ndeplineasc! condiiile de multivalen! prin 6aptenare /direct! sau a metaboliilor0. Indiferent de calea 6apten!rii" comple,ul medicament 7 metabolit - carrier se cuplea ! cu IgE specifice fi,ate pe receptorii membranei mastocitului" declan+1nd cascada de evenimente imunoclinice /figura 10. AI-.RI 8E REACBII A<ER>ICE 2 - tipul I - anafilactic" medial de IgE /urticarie" edem laringian" bron6ospasm" 6ipotensiune arterial!04 apar precoce sau rareori tardiv1nd cursul tratamentului4 pot persista /ore 7 ile0 dup! oprirea medicaiei4 - tipul II - citolitic" prin complement activat de anticorpii /lg> 7 lgM0 - anti6apten! fi,ai pe celule /unele anemii 6emolitice" unele trombocitopenii0" prin citoli ! celular! direct! autoimun! /anemie indus! de do !0" prin mecanismul Cinnocent bDstanderE /unele anemii 6emolitice04 - tipul III - le iuni produse de comple,e imune circulante /cu Ig> 7 IgM0 depo itate e,travascular" cu atragere de complement /boala serului" febra medicamentoas!" unele vasculite04 manifest!rile apar de obicei dup! $ ) ? s!pt!m1ni de la ntreruperea tratamentului" atunci c1nd drogul sau metabolitul s!u nu mai e,ist! n organism4 - tipul IF - 6ipersensibilitate de tip nt1r iat" cu limfocite AG;/C8*H 7 C8IH0 activate /dermatit! alergic! de contact" granuloame" fibro !J04 limfocitele A ale pacienilor cu RAMMI manifestate

cutanat au o nalt! e,primare a antigenului C<A /cutaneous lDmp6ocDte-associated antigen0 care favori ea ! 6oming-ul n piele. figura 1

Medicament Carrier

Degran"lare direct* act!ri i#ici %!sm!tici+ medicamente %c!dein*+

C1a ' C2a

Degran"lare

Eli&erarea mediat!ril!r

Figura 1, Multiplele ci prin care se poate realiza degranularea mastocitar. FcR - receptor pentru IgE specif ice; Fc / R -receptor pentru Ig! / IgM; " - limfocit "; # - limfocit #; Ma - mastocit; $%a, $&a - fragmente de complement 'anafiloto(ine); $R - receptor pentru complement.

Anticorpii formai mpotriva comple,ului 6apten!-carrier pot avea specificitate pentru medicament" dar pot fi specifici +i numai fa! de carrier si - n acest ca - testarea cutanat! doar cu medicamentul poate da re ultate negative. 8atorit! unor epitopi foarte asem!n!tori din structura c6imic! a farmaconului nativ sau a metaboliilor lui" ori a comple,ului 6aptena - carrier" pacienii alergici la un medicament pot

reaciona la medicamente cu aciune farmacologic! asem!n!toare sau diferit!" dar aparin1nd aceluia+i grup structural c6imic /fenomenul de cross-reactivitD0 /tabelul ?0. Tabelul 3. Reacii alergice ncruci ate n cadrul diferitelor grupe de !edica!ente :

* grupul para2 sulfonamide" sulfoniluree" derivai procain!" fenotia ine" acetilanilid!" -A'4 revelatori fotografici" a ocolorani" p-fenilendiamin!" cosmetice" esteri ai acidului para-am inoben oic4 * sulfonamid!2 sulfoniluree" anumite diuretice /tia ide" furosemid0" in6ibitorK de carboan6idra ! /aceta olamid!0" disulfiram" aneste ice locale cu grupare p-aminofenil /rareori04 * antibiotice ;-lactam2 ampicilin!" amo,icilin!" cefalosporine" carbenicilin!" penicilin! si alte produse semisintetice4 * antibiotice de o,istreptaminice2 neomicin!" bacitracin!" streptomicin!" di6idrostreptomicin!4 mai rar kanamicin!" gentamicin!" framicetin!" paramomicin!4 * procain!2 ben ocain!" tetracain!" procainamid! /novocain!04 * etilendiamin!2 prometacin!" anta olin!" aminofilin!4 * grupul tia in!2 diverse fenotia ine" anti6istaminice si diuretice /dia o,id04 * grupul terpen2 plasturi" produse de cauciuc" parfumuri /lavand!" viorele" garoafe etc.04 utili at n compo iia siropurilor de tuse si a unguentelor.

E,ist! factori de risc ce in de medicamentul nsu+i4 totu+i" cum la marea ma#oritate a pacienilor nu se decelea ! un r!spuns imun specific c6iar si la do e mari de medicamente nalt imunogene" este #ustificat! ipote a c! r!spunsul imun clinic semnificativ depinde n special de factori individualK /tabelul *0. 9 situaie aparte o repre int! )acienii in ectai c" .IV' la care apar frecvent - funcie de gradul imunodeficienei - RAM /sulfonamide" pentamidin!" ciproflo,acin!" aciclovir" idovudin04 manifest!rile au mecanisme patogenice multiple" n principal de intoleran! si to,icitate" c6iar dac! adesea li se pune etic6eta de ""alergie:. Recent a fost definit sindromul ""alergiei: multimedicamentoase" la persoane cu o varietate de manifest!ri clinice la 6aptene medicamentoase nenrudite c6imic" f!r! s! se fi putut stabili ba a

genetic! +i 7 sau metabolic! a acestui agregat de reacii4 par s! concure mai muli factori etiologici2 pe l1ng! determinanii genetici 7dob1ndii ai imunit!ii mai sunt incriminate frecvena 7 intensitatea terapiei. 8e cur1nd a fost dovedit! si e,istena unei tendine familiale de a pre enta RAMMI la multiple droguri 2 persoanele care au un p!rinte cu RAMMI au un rise de ( ) $( ori mai mare de sensibili are la medicamente dec1t cele f!r! antecedente familiale.

Tabelul ". #actori predispo$ani : 4 legai de )acient - RAMMI n antecedente la acel medicament sau la unul cu structur! c6imic! nrudit! - Factori genetici ce influenea ! metabolismul2 vite a de acetilare /de e,." acetilatori leni0" re ervele de glutation - Rata de 6aptenare 7 de6aptenare - Capacitatea propriului L<A de a se lega de 6aptene - -re ena unui anumit tip de mediu inflamator - Imunosupresie indus! de boal! /'I8A0 sau iatrogen - E,punerea ocult! la epitopii nativi sau cross-reactivi /urme de antibiotice din alimente animale" amoniu cuaternar din alimente si cosmetice0 - Calea de administrare /n ordine descresc1nd!2 topic" subcutan" intramuscular" intravenos" oral0 - F1rsta de adult - 'e,ul feminin 4legai de medicament - Contaminarea cu macromolecule imunogene - Capacitatea de polimeri are - E,istena epitopilor cross-reactivi - Reactivitatea cu proteinele - Frecvena utili !rii produsului - 8o a si durata tratamentului

.nele RAMMI sunt greu de e,plicat doar de unul din tipurile de reacii >ell-Coombs deoarece au imunopatogenie mi,t!" iar un medicament poate induce manifest!ri tisulare si reacii imune eterogene /oricare si n orice asociere dintre tipurile de reacii >ell-Coombs0.

8e+i +ablonul g1ndirii clinice curente creditea ! ca actori principali ai RAMMI anticorpii specifici /IgE" IgM 7 Ig>0 pentru medicament" re erv1nd limfocitelor A doar tipul IF >ell-Coombs" trebuie reamintit c! celulele A au rol crucial /prin contact direct" prin secreie de citokine0 si n inducerea secreiei de anticorpi /indiferent de i otip04 particip1nd at1t la fa a de inducere a sensbili !rii cat +i la fa a efectoare a reaciei imune" limfocitul A repre int! de fapt pivotul RAMMI. Reacii tip boala serului pot fi produse de mai multe medicamente" dar mai bine cunoscute sunt cele datorate comple,elor penicilioil-Ig> /ap!rute la do emaride penicilin!04 de+i clinic similare" aceste reacii difer! de boala serului clasic! doarece comple,ele nu indue distrucii tisulare /nu fi,ea ! complement0. 'i reaciile lupoide /lupus-like0 difer! de boala lupic!2 lipsesc anticorpii antiA8=" C? nu este sc! ut" nu e,ist! afectare renal! si neurologic!. =u au fost elucidate nici mecanismele implicate n procesele autoimune din cadrul sindr!mel!r l")!ide /lupus-like0 raportate dup! consumul unor medicamente nenrudite c6imic. Reacii medicamentoase asociate cu un anume metabolit ce induce manifest!ri specifice sau cu polimorfism farmacogenetic. Erupiile morbiliforme" ras6-urile ec ematoase sau maculopapuloase" eritrodermia" erupia fi,! medicamentoas!" unele vasculite" sindroamele cu dermatit! buloas! /eritem polimorf" sindrom 'tevens-Mo6nson" sindrom <Dell0" 6epatitele si nefritele imunologice nu au mecanisme clar elucidate4 frecventa lor asociere cu administrarea unor medicamente /AIM'" anti-convulsivante" derivai dopa" nitrofurani" sulfamide0 #ustific! oarecum presupusa intervenie a sistemului imun" fapt dovedit doar la unele dintre ele /de e,." implicarea limfocitelor A C8IH de tip Ac$ n erupiile morbiliforme si n le iunile de e,antem bulos0. CRIAERII 8E 8E<IMIAARE RAMMI 2 RAMMI pot fi suspecionate n ca ul ndeplinirii mai multor criterii 2 * =u a pre entat nici o reacie la tratamentele anterioare * Reaciile apar de obicei dup! mai multe ile de tratament * E,ist! rise de reacii c6iar si la do e mult mai mici dec1t cele terapeutice * Manifest!rile clinice2 - difer! semnificativ de cele generate de efectele farmacologice ale drogului4 - nu pot fi deduse din e,perimentele pe animale4 - de obicei se limitea ! la un num!r redus de simptome" n general acceptate a avea origine ""alergic!:4 * -re ena eo inofiliei sanguine 7 tisulare /neobi+nuit!" dar util! c1nd este pre ent!0 * E,istena anticorpilor sau a limfocitelor A ce reacionea ! specific cu medicamentul sau cu un metabolit al acestuia

* n cursul probei de provocare se reproduce e,act aceea+i reacie * 'imptomele 7 semnele dispar prompt la oprirea tratamentului /fenomen comun celor mai multe reacii adverse" indiferent de mecanism0. 8intre medicamentele care provoac! mai des alergii putem aminti 2 Amiodarona -apaverina Metotre,at Cefalosporine Insulina Faccinuri Apomorfina -eniciline 'ulfamidele " etc.

NIN<I9>RAFIE 'E<ECAIFO

+. Adkinson =.F. /Mr.0. 8rug AllergD. In2 Middleton E /Mr.0" Reed C." Ellis E." Adkinson =.F. /Mr.0" PungingerM. Q." Nusse Q. Q. /eds.0. AllergD. -rinciples and -ractice. Fift6 edition" MosbD" =eR Pork" $SSI4 $5$5-$55*. ,. Alecu M." Alecu '. Reacii alergice la medicamente. Ed. Med." Nucure+ti" 5%%5. %. NrockoR T." Romano A." Nlanca M." Ring M." -ic6ler Q" 8emolD -. >eneral considerations for t6e skin test procedures in t6e diagnosis of drug 6DpersensitivitD. AllergD 5%%54 (32*(-($. -. Coleman M.Q." Nlanca M. ImmunologD AodaD. $SSI4 $S2$SU-I. &. <a arou M." -omeran N.L." CoreD -.M. Incidence of adverse drug reactions in 6ospitalised patients2 a meta-analDsis of prospective studies. MAMA $SSI4 53S2 $5%%.(. .. 'troescu F." Farmacologie" ediia a III a" $SSS. /. 'toenescu M." Revista CI=F9VME8ICAE nr. S /$%?0" 5%%5.