Integrantes: Burgos tapia Andrea Miriam Casimiro Reyes Mario de Jess Marquina Amigon Tania Elia Martnez Reyes

Mara Eugenia Vargas Caldern Hctor Hugo

OPTIMIZACINA DE UN PROTOTIPO. CORRELACIN CUALITATIVA ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD BIOLGICA.

En la segunda mitad del siglo XIX, se hizo evidente que el efecto fisiolgico

de una molcula est en funcin de su estructura. Esta relacin de denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativo. La actividad es consecuencia de una interaccin especifica entre el frmaco como agonista o antagonista de dicho receptor. En otros casos hay otro tipo de fenmeno hablndose de frmacos estructuralmente inespecficos, los cuales alteran la estructura de determinadas membranas biolgicas (anestsicos y sales de amonio cuaternario) La modificacin estructural tiene por objeto optimizar su actividad farmacolgica a fin de disponer de frmacos ms selectivos y menos txicos, con mejor farmacocintica o sin problemas de formulacin farmacutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas

 Grupo farmacforo: la porcin de la estructura de un frmaco que interacta con su diana farmacolgica y, por tanto explica su accin biolgica a nivel molecular. Es esencial para el diseo de frmacos. Las interacciones de los frmacos con sus receptores son muy especficas, por lo que es frecuente que slo una pequea parte de la estructura del frmaco est implicada en la interaccin.

En ciertos casos, es posible definir el grupo farmacforo por la existencia de unas determinadas caractersticas geomtricas.
Ar
Ar Z N

Z Y N
n

Y Z

Y=O, CH Z=N, CH

Z=COO, CONH, NHCO, CO

Anestsicos locales
2

Y=Ar, ArCH 2 Z=O, NH, CH

N
2

Antihistamnicos H1

Antidepresivos tricclicos

O R
1

R N

Z R N O H
O

O S NH NH R

Z=O,S Barbitricos
O H2N S NH O R

Cl R N Cl

Sulfonilureas
(Hipoglucemiantes orales)

Mostazas nitrogenadas Antitumorales

Sulfamidas antibacterianas

O N N O HO O

O O H2N O N H2N OH O N O OH

Camptotecina

Estreptonigrina

NH OH O HN OH

3A
O
OH O HN NH OH

6A
o

NH

8A

Farmacforo propuesto

Mitoxantrona

Simplificacin del Prototipo

Variacin estructural disyuntiva

Aplicacin: -Productos naturales de estructura compleja Simplificacin de la Estructura

Prdida de la actividad Biolgica

Misma Actividad

Familias de Hipnoanalgsicos

Anillo bencnico unido a un carbono cuaternario y ste a una amina terciaria a travs de una cadena de dos carbonos

Proceso Inverso

Asociacin de Dos Molculas

Frmacos Gemelos o Hbridos:

Asociacin de dos o ms frmacos, a travs de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la accin de ambas.

Replicacin Moduladora
Modificacin sistemtica de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo.
Actividad farmacolgica del prototipo se mantiene

Se descubre en un anlogo, un nuevo perfil farmacolgico

Metodologa empleada con mayor frecuencia para la

optimizacin de un prototipo

a) Cuando se homologa una cadena o anillo, puede suceder que su actividad farmacolgica crezca.

 b) En el caso de los frmacos que se unen a una

diana especifica de la molcula no afecta la distancia entre dos grupos esenciales para unin al receptor.

En los bloques ganglionares con estructura bisamonio cuaternario, su actividad es mxima cuando los nitrgenos cationicos estn separados por 4, 5 o 6 carbonos.

 Las ramificaciones de cadena disminuyen la

liposolubilidad del frmaco prototipo, pueden ser de gran trascendencia en la interaccin con la diana farmacolgica.

Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas.

La introduccin de un sistema aromtico extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por la unin a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.

Apertura o cierre de anillos

Es una modificacin habitual en la simplificacin de un prototipo.

 Cuando se restringe la libertad de conformacin de un

prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia frmacos con afinidad muy superior a los receptores.

Introduccin de enlaces mltiples.

La sustitucin de un enlace sencillo, en la molcula de un

frmaco, por un doble o triple conduce a una alteracin de la geometra molecular y generalmente a un aumento a la rigidez.

Bioisosterismo
Fue inicialmente un concepto puramente qumico,

en un intento de aplicar a las molculas el hecho de que en el caso de los tomos, una distribucin electrnica similar conduce a propiedades similares. Langmuir observo la semejanza de las propiedades fisicoqumicas que presentan ciertas molculas. Atribuyo dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo numero de tomos y de electrones de valencia y los defini como issteros.

 Erlenmeyer propuso varias aplicaciones. En la

primera de ellas, introdujo la idea de isoelectronicidad perifrica segn la cual deben considerarse issteros aquellos a tomos o iones que son idnticos en su capa electrnica externa. (N,P y As; N+ y P+)
Tambin

propuso extender el concepto de issterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la prctica poseen propiedades semejantes.

 Los criterios anteriores conducen a una serie de

equivalencias de anillo muy utilizados como criterio de diseo de anlogos.

Isosterismo CH-N Isosterismo O-S

O
Isosterismo O-NH

S
Isosterismo S-Vinileno

N H

Concepto y ejemplos.
Friedman propuso llamar Bioissteros a aquellos

compuestos que cumplan alguna de las definiciones de issterismo y posean al mismo tipo de actividad biolgica.
Thonrber propuso definir los Bioissteros como

grupos o molculas que tienen propiedades fsicas y qumicas semejantes y que producen efectos fisiolgicos aproximadamente similares

Modificaciones del enlace peptdico.

Se conoce un gran nmero de pptidos endgenos con interesantes actividades biolgicas, que podran servir de cabezas de serie en el diseo de frmacos. Sin embargo, los pptidos se absorben mal a travs de la membrana biolgica y se metaboliza muy rpidamente.

Concepto de peptidomimtico.
Los peptidomimticos pueden definirse como estructuras capaces de remplazar a los pptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.

Simplificacin del prototipo.

Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos.

El enlace peptdico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por su geometra, sus propiedades electrnicas o sus capacidades de enlace por puentes de hidrgeno, resultan bioissteros. Las modificaciones mas usadas son:

Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrlisis de pptidos.

Restricciones de conformacin.
En disolucin, los pptidos lineales pequeos se encuentran

en forma de mezcla de varios confrmeros en equilibrio.

La conformacin bioactiva puede ser diferente a la

conformacin de mnima energa que predomina en solucin, en cuyo caso la interaccin con sus receptores requiere un ajuste de conformacin del pptido.
En consecuencia, es importante la incorporacin de

restricciones de conformacin de estas estructura, no solo para encontrar las conformaciones bioactivas, si no tambin para encontrar frmacos mas selectivos.

Pptidos originales.

Modificaciones para aumentar su rigidez.

Diseo de peptidomimticos por modificaciones en la estructura secundaria.

Los pptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su

estructura secundaria: las hlices , las lminas y unas estructuras conocidas como lazos, siendo las principales los lazos y el lazo .
Lazo

Lazo

1.-

Las relaciones estructura actividad obtenidas a partir de ensayos in vitro no son aplicables directamente in vivo, ya que pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de accin.
2.- un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relacin estructural entre compuestos con la misma accin farmacolgica:

a) los agentes considerados, a pesar de tener la misma accin farmacolgica macroscpica, actan sobre diferentes receptores.
b) la falta de relacin estructural es solo aparente, y las molculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causa de la complejidad de las molculas, o bien por que es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad qumica para apreciarla.

RELACIN ESTRUCTURA -ACTIVIDAD DE FRMACOS

NH2 O S O
H2N O S NH N O N

H2N

Sulfanilamida
O OH

NH2

Sulfadiazina

O S NH O N

H2N

O S NH O O N

Sulfametoxazol
O O N NH N N NH

Sulfizoxazol

OH N

OH O HO

NH2

H2N

PABA (Acido paraaminobenzoico)

ACIDO FLICO
O NH N S O H2N

H2N

O S NH O O

H2N

Sulfacetamida

Sulfatiazol

O S NH O N S

Sulfapiridina

RELACIN ESTRUCTURA NO ESPECFICA DE ACCIN DE FRMACOS

H2N

OH NH

H3 C H N HS O HO O
Captopril ( Enzima conversora de angiotensina)

HO
Labetalol (Receptores adrenrgicos)

1))))
ACCIN ANTIHIPERTENSORA
-

NH2
+

O H2N

O 2N MeOOC

O O N H

Minoxidil (Canales de potasio)

Nifedipino (Canales de calcio)

CH H3C + 3 N H H3C H CH 3 H O O
Acetilcolina (Gauche)
1, b)))))))

N N
Nicotina

pH fisiolgico
N

H3 C

RELACIN ESTRUCTURAL DE FRMACOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES

O O NH O S O NH2 N

S Cl N

S O S N O

N N

Sulpirida ( Gpo. De las orto pramidas)

Clorpromazida (Gpo. De las Feno tiazidas)

Tiotixeno (Gpo. De los tioxantenos)

ACCIN REUROLPTICA

F O

HO
N N F NH O

NH2
O

N N C6 H5 N H

HO

Pimozida (Gpo. De las difenilbutilpiperidinas)

Dopamina

Espiperona (Gpo. De las Butirofenonas)

Optimizacin de un prototipo. Correlaciones, estructura qumica y actividad biolgica cuantitativas

El qumico que pretende disear un frmaco tiene que tener en cuanta un enorme numero de variables
La metodologa QSAR ( Quantitative StructureActivity Relationships) consta de varias etapas: -Planteamiento de los objetivos. -Determinacin de la actividad biolgica de los compuestos a estudiar. Descripcin de los parmetros fisicoqumicos. -Anlisis estadstico de los datos y establecimiento de una relacin matemtica.

PARMETROS O DESCRIPTORES DE LAS PROPIEDADES FISICOQUMICAS DE LOS COMPUESTOS ORGNICOS

EFECTOS HIDRFOBOS
Lpofilia de las molculas es un descriptor

fisicoqumico de gran importancia ya que es una medida de la tendencia relativa que tiene un soluto para preferir un entorno no acuoso frente a uno acuoso. Es decisiva en su absorcin, distribucin y eliminacin, pero tambin es para su unin con su diana farmacolgica, ya que los enlaces hidrfobos que se producen entre ambas entidades constituyen la primera interaccin frmaco-receptor antes de establecer otras interacciones polares.

 El anlisis QSAR, es muy frecuente y es proporcional al coeficiente de reparto (P), que se define como la razn de concentraciones (C2/C1) de una especie nica de dos fases en equilibrio, donde, por convencin, la fase 1 es el agua y la fase 2 suele ser el n-octanol.

PRX = [RX]octanol [RX]agua

 Hasnsh y Fujita descubrieron que la contribucin de un determinado sustituyente al logaritmo del cociente de reparto aceite/agua es un valor constante. Esta constante, para un sustituyente X en una estructura R-X se denomina y se define como se indica en la ecuacin, siendo que PRX y PRH los coeficientes de reparto n-octanol-agua de la forma neutra de la molcula sustituida y sin sustituir. x = log PRX log PRH

 Cuando ms positivo se a el valor de , ms lipfilo ser el sustituyente y a la inversa.

Dando que los iones son ms polares que los compuestos neutros, la ionizacin complica la medida de interpretacin del valor log P de varios modos. Cuantitativamente, se puede calcular la relacin [A-]/[HA] por medio de la ecuacin de Henderson-Hasselblach.

 Para cidos:

HA=A- + H+ Ka= [A-] [H+] log Ka= log [H] + log [A-] [HA] [HA] pKa = pH log [A-] = pH + log [HA] [HA] [A-] [HA] = 10 pKa -pH [A-] Para bases se puede demostrar igual: [HB] = 10 pKa -pH [B-]

 El coeficiente de reparto aparente se denomina coeficiente de distribucin (D). Las ecuaciones describen su relacin con los valores de pH, pKa, coeficiente de reparto de la forma neutra no ionizada (Pn) y de la forma ionizada (Pi), para cidos y bases, respectivamente:
log D = log (Pn 10 pKa + Pi 10pH)- log (10pKa + 10pH)
log D = log (Pn 10 pH + Pi 10pKa)- log (10pH + 10pKa)

 La concentracin de las especies inicas (A-) o (HB +) en octanol puede despreciarse en los compuestos poco lipfilos, ya que Pi es con frecuencia 30 a 50 veces menor que Pn, por lo que las ecuaciones pueden simplificar para la mayor parte de los cidos y bases a valores de pH no muy alejados de los valores de pKa.

Log D = log Pn log (1+10pH-pKa) Log D = Log Pn - log (1+10pka-pH)

Mtodos cromatogrficos ms comunes para calcular la lipofilia:

Cromatografa en capa fina y fase reversa:

RM = log ( 1 -1) = log ( 1 -1) ; RM = log ZF-ZX RF Zx-Zo Zx-Zo ZF-Zo Cromatografa lquida de alto resolucin en fase reversa KI = tr to
to I Log P = log C + log K

 Efecto de proximidad. Describe la presencia de centros electronegativos separados uno o dos carbonos . X-(CH2)n X. El tipo de soporte hidrocarbonado. La presencia de tomos de hidrgeno unidos a grupos electronegativos. La presencia de un grupo electronegativo alquilo voluminoso. La presencia de un tomo de oxgeno unido a un anillo aromtico por un tomo de carbono. La existencia de enlaces de hidrgeno intramoleculares. Los aspectos de formacin. La presencia de un compuesto aromticos de grupos neutros en orto respecto a un sustityete capaz de interactuar por resonancia

Mtodos de fragmentos de Rekker son:

o a la combinacin de dos grupos capaces de interactuar entre s por resonancia.

DESCRIPTORES ELECTRONICOS
La

reactividad de las molculas se basa fundamentalmente en sus propiedades electrnicas. Analgicamente, la interaccin frmaco-receptor no se realiza solamente por enlaces hidrfobos, sino tambin por uniones polares que requieren una densidad electrnica en ciertos tomos. Log K = A log KI + C

Descriptores del tamao de los sustituyentes.

Interacciones frmaco- receptor. La afinidad por un tipo o subtipo de receptores depende del volumen de un determinado sustituyente. Parmetro Es: descriptor del efecto estrico Taft Cuantifica el tamao de un sustituyente Mayor valor absoluto, mayor volumen del sustituyente

Efectos estricos de los sustituyentes en compuestos aromticos en la posicin orto

Parmetros geomtricos STERIMOL: Proporcionan una idea de la suma y las dimensiones de un sustituyente no esfrico en un nmero restringido de direcciones en el espacio. Verloop y Tipker.

Longitud L: distancia en que sobresale el grupo respecto ala molcula global. B: anchura en cuatro o cinco direcciones perpendiculares al eje L.

Descriptores del tamao de los sustituyentes en anlisis QSAR.

Radios Volumen de Van der Waals Vw.

Volumen efectivo de Charton Vef. Peso Molecular

Refractividad Molar RM:

Representa un volumen (M/d) Refleja la polarizabilidad del grupo

ndice de conectividad de Kier x: suma de las contribuciones de fragmentos (S). Definen propiedades fisicoqumicas de ismeros ramificados y no ramificados. Fragmentos (s): definidos por los valores de conectividad () de los tomos que lo constituyen. : Nmero de enlaces que cada tomo de la molcula que no sea hidrgeno forma con otros tomos tambin diferentes a hidrgeno.

Ejemplo de la Aplicacin del Anlisis QSAR al Diseo de un Frmaco.

Modificacin de los sustituyentes en las posiciones indicadas en el farmacforo.

Finalidad: Encontrar compuestos con ms actividad Espectro de accin ms amplio Menor toxicidad Mayor estabilidad metablica Determinacin de c.m.i. en M de cada compuesto frente a Escherichia coli NIHJ JC-2.

SERIE
R1= Et. R7= H R8= H Parmetro: Es R6= H, FL, CL, Br, Me, I

Descriptores electrnicos, estricos e hidrfobos

Sustituyente Es Cl
Observacin: el efecto del sustituyente R6 es estrico principalmente. Es = -0.66

-0.97
-0.46

Serie
R1= Et. R6= H R7= H Parmetro: STERIMOL B4 R8= H, f, Cl, Me, Et,

Sustituyente B4

Br
Observaciones: el efecto del sustituyente R8 en la actividad es estrico. STERIMOL B4= 1.83

1.95
1.80

Cl

1.35

Serie
R1= Et. R6= H R8= H
R7= H, Cl, Me y Piperazinilo

Observacin: Aumento de la actividad de 10 - 30 veces

Serie
R1= Et. R6= F R8= H R7= Cl, Me, Pirrolidinilo, Piperazinilo y varios piperazinilos sustituidos en N1.

Observacin: El sustituyente en 7 no debe tener ninguna funcin carbonilo Debe tener una lipofilia ptima

Serie
R6= F R7= Piperazinilo Parmetro: L R1= CH=CH2 CH2CH2F CH2CH2F2

Observacin: Longitud optima= 4.2 Etano L =4.11

Mejores sustituyentes para las cuatro posiciones.

R1= Et. R6= F CL

R7= Piperazinilo N- metilpiperazinilo R8= Cl Me.

Considerando: Efectos sobre distintas bacterias Toxicidad Coste de los procesos sinttico

Bioisosterismo y QSAR.
Los grupos bioissteros son aquellos que al intercambiarse en una

estructura no altera apenas la actividad biolgica.

Si se tiene en cuanta los parmetros fisicoqumicos, el bioisosterismo puede ser isomtrico( si dichos parmetros son iguales), o no

isomtrico.

Cuando se analizan los parmetros fisicoqumicos de dos grupos bioissteros, pueden comprenderse mejor algunos resultados biolgicos.

QSAR 3D.
Son los programas que tienen en cuanta la estructura tridimensional de

las molculas y el modo en que sta afecta a sus propiedades lipfilas, electrnicas o estricas, para interpretar los enlaces con sus receptores.

Algunos programas QSAR 3D, como el programa GRID, calculan las

energas de interaccin de diferentes tomos en la superficie de una protena cuya estructura tridimensional se conoce.
El programa LUDI identifica los grupos lipfilos, donadores o aceptores de hidrogeno, de una protena, buscando en una base de datos los

posibles ligandos y estudiando, posteriormente, otras posibles interacciones.

DISEO DE SERIES POR MTODOS SEMICUANTITAVOS

DIAGRAMAS DE CRAIG
1.0 CF 4 SO 2 NO 2 0.75 CH3 SO 2 SO 2 NH 2 CONH 2 CN CH3 CO COOH -2.0 -1.6 -1.2 -0.8 -0.4 F 0.25 0.4 0.50 COOCH 3 Cl 0.8 Br OCF 3 I 1.2 1.6 CF 3 SF 5

CH3 CONH OCH 3 OH NH 2

SCH CH3 -0.25 -0.50 NMe 2 -0.75

Et t-Butil

6 5

2 1