FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM

Pendahuluan
Ada beberapa metode yang digunakan untuk membuat sediaan obat lepas lambat,
salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal di dalam lambung. Bentuk
sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung disebut Gastro Retentive Drug
Delivery System (GRDDS). GRDDS memiliki beberapa euntungan diantaranya adalah
mampu meningkatkan bioavailabilitas, dapat mengurangi obat yang terbuang dengan sia!
sia, dapat meningkatkan kelarutan obat yang kurang larut pada lingkungan p" yang tinggi.
GRDDS #uga dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki #endela
terapeutik sempit, dan absorbsinya yang baik di lambung.
Ada beberapa hal yang dapat meningkatkan $aktu tinggal di lambung yaitu meliputi%
sistem penghantaran bioadhesive yang melekat pada permukaan mukosa, sistem
penghantaran yang dapat meningkatkan ukuran obat sehingga tertahan karena tidak dapat
mele$ati pylorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas termasuk floating
system dalam cairan lambung (Gohel, &ehta, Dave, ' Bariya, ())*).
Floating System, sistem ini pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun +,-.,
merupakan suatu sistem dengan densitas yang kecil, memiliki kemampuan mengambang
kemudian mengapung dan tinggal di dalam lambung, obat dilepaskan perlahan dengan
kecepatan yang dapat ditentukan. "asil yang diperoleh adalah peningkatan GR/ (Gastro
Retentive Time) dan pengurangan 0luktuasi konsentrasi obat di dalam plasma(1ha$la,
())2).
Defenisi floating drug delivery system.
Floating drug delivery systems (3DDS) merupakan 0ormulasi sediaan obat yang
memiliki berat #enis lebih kecil dibandingkan dengan cairan lambung. Sistem ini dapat
mengapung dalam #angka $aktu yang lama (2!* 4am) di perut tanpa mempengaruhi tingkat
pengosongan lambung. 5bat akan mengapung di dalam lambung sehingga $aktu
retensinya di dalam lambung akan semakin lama. 5bat akan dilepaskan secara perlahan!
lahan di dalam lambung. Akibatnya GR/ meningkat dan 0luktuasi konsentrasi obat plasma
dapat dikontrol lebih baik (&aheta, 6atel, 6atel, ' 6atel, ()+*).
Gambar . 1lassi0ication o0 gastroretentive drug delivery systems (1ha$la, ())2).
Mekanisme Floating System
6ada saat sistem mengambang di isi lambung ter#adi, maka obat dilepaskan
perlahan pada tingkat yang diinginkan dari sistem. Setelah pelepasan obat, sistem residual
dikosongkan dari lambung. 7amun, selain kandungan lambung minimal yang diperlukan
untuk memungkinkan pencapaian yang tepat dari prinsip retensi apung, tingkat gaya apung
minimal #uga diperlukan untuk men#aga bentuk sediaan apung di permukaan makanan.
8ntuk mengukur kinetika gaya apung, dibutuhkan sebuah alat
untuk penentuan bobot yang dihasilkan. Alat tersebut
beroperasi dengan mengukur secara terus menerus gaya
yang ekevalen dengan 3 sebagai 0ungsi dari $aktu
yang dibutuhkan untuk men#aga benda9obat sampai
benar!benar tenggelam kedalam cairan (&aheta et al., ()+*),
(/immermans ' &o:s, +,,)).
Secara skematis alat tersebut beker#a Seperti ditun#ukkan dalam Gambar.
Dimana pada bagian (+) melakukan 0ungsi ganda men#aga benda
u#i (() di dalam media cairan yang dipilih (2) transmisi gaya 3 yang
beker#a9bereaksi, baik ke atas atau ke ba$ah (*), menu#u ke modul
pengukuran elektromagnetik (;) yang terhubung di bagian
ba$ahnya(/immermans ' &o:s, +,,)).
3 < 3 buoyancy ! 3 gravity < (D0 ! Ds) gv
Dimana =
3 < total vertical 0orce 9total gaya vertikal
Gambar. skematis dari alat linear 0orce
transmitter device (3/D) (/immermans '
&o:s, +,,)).
D0 < 0luid densit 9 densitas cairan
Ds < ob#ect density 9 densitas ob#ek (obat)
v < volume dan,
g < acceleration due to gravity
Gambar. &ekanisme Floating System(&aheta et al., ()+*).
Pendekatan Untuk Desain e!"a#ai entuk Sedian Fl$atin#
8ntuk merancang sediaan floating ada dua pendekatan yang dapat digunakan. >ang
pertama adalah pendekatan sistem bentuk sediaan tunggal (seperti tablet atau kapsul),
sedangkan yang kedua adalah pendekatan sistem bentuk sediaan #amak (seperti granul
atau mikros0er).
entuk Sediaan Tun##al
Sistem yang seimbang secara hidrodinamis (Hydrodynamically Balance Systems
< "BS) yang dapat berupa tablet atau kapsul, dirancang untuk memperpan#ang $aktu
tinggal sediaan di dalam saluran cerna (dalam hal ini di lambung) dan meningkatkan
absorpsi. Sistem dibuat dengan menambahkan ()!?;@ b9b hidrokoloid tunggal atau
campuran ke dalam 0ormula tablet atau kapsul. 6ada sistem ini akan dicampurkan
bahan akti0 obat, hidrokoloid (()!?;@ dari bobot tablet) dan bahan bahan pembantu lain
yang diperlukan (pada umumnya proses pencampuran ini diikuti dengan proses
granulasi), selan#utnya granul dicetak men#adi tablet atau diisikan ke dalam kapsul.
Setelah dikonsumsi, di dalam lambung, hidrokoloid dalam tablet atau kapsul
berkontak dengan cairan lambung dan men#adi mengembang. arena #umlahnya
hidrokoloidnya banyak (sampai ?;@) dan mengembang maka berat #enisnya akan lebih
kecil dari berat #enis cairan lambung. Akibatnya sistem tersebut men#adi mengapung di
dalam lambung. arena mengapung sistem tersebut akan bertahan di dalam lambung,
tidak mudah masuk ke dalam pylorus dan terus ke usus. "idrokoloid yang mengembang
akan men#adi gel penghalang yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke dalam
sistem dan berkontak dengan bahan akti0 obat, sekaligus akan mengatur pelepasan bahan
akti0 obat dari system terapung itu ke dalam cairan lambung.
Sistem "BS paling baik diterapkan pada obat yang memiliki kelarutan yang lebih
baik dalam lingkungan asam dan obat yang memiliki tempat absorpsi.
khusus di daerah usus bagian atas. 8ntuk dapat bertahan dalam lambung untuk
$aktu yang lebih lama maka bentuk sediaan harus memiliki bobot #enis kurang dari satu.
Sediaan tersebut harus bertahan dalam lambung, integritas strukturnya ter#aga dan
melepaskan obat secara konstan dari bentuk sediaan.
Sistem "BS ini telah berhasil dikembangkan pada klordiaAepoksid hidroklorida. 5bat
ini merupakan contoh klasik obat yang memiliki masalah kelarutan. 6ada p" 2 kelarutannya
*))) kali lebih besar dibandingkan pada p" -. apsul klordiaAepoksid hidroklorida yang
dibuat dengan sistem "BS memiliki kadar dalam darah yang setara dengan kadar dalam
darah dari 2B+) mg kapsul klordiaAepoksid hidroklorida komersial biasa.
Beberapa polimer dan kombinasi polimer dengan teknik pembuatan granulasi basah
telah digunakan untuk menghasilkan tablet yang dapat mengapung. 6ada "BS dapat
ditambahkan komponen pembentuk gas, seperti golongan garam karbonat. Garam karbonat
bila berkontak dengan cairan lambung yang asam akan melepaskan gas karbondioksida
yang akan terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang. "al ini akan mempercepat
$aktu mulai mengapung. 6ada "BS yang ditambahkan komponen pembentuk gas maka
komposisi hidrokoloidnya dapat dikurangi hingga tinggal +)!()@.
Sistem "BS ini dapat dikembangkan dalam bentuk tablet lapis tunggal , tablet lapis
dua atau tiga. >ang et. al., telah mengembangkan tablet tiga lapis tidak simetris yang
memiliki kemampuan mengapung untuk memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung
dari tiga #enis obat yaitu tetrasiklin, metronidaAol dan garam bismut untuk menangani tukak
lambung yang disebabkan oleh "elicobacter pylori. Sebagai polimer yang mengatur
kecepatan pelepasan obat digunakan "6&1 dan polietilenoksid.
Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang dari tablet
tiga lapis itu. Sistem ini dapat di#elaskan sebagai berikut. /ablet dibuat men#adi 2 lapis
(seperti tablet Decolgen yang ada di pasaran). Capis pertama berisi garam bismut yang
di0ormulasikan untuk pelepasan segera. /etrasiklin dan metronidaAol berada di lapis kedua,
dimasukkan sebagai komponen tablet inti.
yang pelepasannya dikendalikan oleh matriks. Capis ketiga berisi komponen
pembentuk gas. D0ek mengapung disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang terdiri
dari natrium bikarbonat % kalsium karbonat (+%(). Saat berkontak dengan cairan lambung,
karbonat pada komponen pembentuk gas bereaksi dengan asam lambung membentuk
karbondioksida. arena di0ormulasikan untuk pelepasan segera, lapis pertama akan
segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera terlepas dari sediaan tablet itu.
Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan mengembang. Adanya karbondioksida
yang terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang menyebabkan sistem men#adi
mengapung. Dan hidrokoloid yang mengembang itu akan men#adi gel penghalang
pelepasan tetrasiklin dan metronidaAol ke dalam cairan lambung, sehingga
pelepasannya dikatakan diperlambat.
"asil pengu#ian in vitro menun#ukkan pelepasan diperlambat dari tetrasiklin dan
metronidaAol dapat dicapai dalam -!. #am dan selama itu tablet tetap berada dalam
keadaan terapung. emampuan memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung ini
meningkatkan e0ektivitas tetrasiklin dan metronidaAol.
3ormulasi sediaan tunggal mengalami masalah seperti saling menempel atau
terhambat dalam saluran cerna yang mungkin memiliki potensi bahaya yang dapat
mengiritasi saluran cerna. Sistem ini tidak layak dan irreproducible dan memperlambat
$aktu tinggal dalam lambung #ika diberikan secara oral.
entuk Sediaan %amak
Adapun tu#uan merancang bentuk sediaan #amak adalah untuk mengembangkan
suatu 0ormulasi yang handal yang memiliki semua keuntungan dan mengurangi kerugian
dari bentuk sediaan tunggal
Sediaan #amak ini dapat berupa granul atau mikros0er yang mengandung komponen
polimer yang dapat mengembang saat berkontak dengan cairan lambung sehingga
membentuk koloid penghalang yang mengendalikan kecepatan penetrasi cairan ke dalam
sistem dan kecepatan pelepasan obat dari sistem sediaan. Adanya udara yang
terperangkap dalam polimer yang mengembang akan menurunkan bobot #enis sehingga
mikros0er dapat mengapung.
Bentuk sediaan #amak yang sudah dikembangkan saat ini adalah mikros0er yang
menggunakan resin akrilat, Dudragit, polietilenoksid, dan selulosa asetat. Selain itu #uga
sudah dikembangkan cangkang polistiren, balon polikarbonat dan granul menggunakan
Gelucire
Sistem ini prospekti0 diterapkan, tetapi belum adanya industri yang membuatnya
(bahkan di luar negeri). Salah satu kemungkinan yang besar adalah karena penelitian ini
pada umumnya dipatenkan. Dan masa paten itu umumnya +;!() tahun. 4adi sebelum masa
paten itu kadaluarsa, sistem yang dipatentkan itu tidak boleh ditiru.
Sistem ini merupakan pilihan yang baik karena dapat mengurangi variabilitas pada
absorbsi dan mengurangi kemungkinan dosis dumping (konsentrasi obat meningkat
sehingga menghasilkan toksisitas obat).
ahan tam"ahan &an# di#unakan untuk f$!mulasi FDDS
6olimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk 0ormulasi 3DDS adalah sebagai
berikut%
+. "idrokoloid (()@ ! ?;@) % dapat berupa sintetik, anionik atau non!ionik seperti gom
hidro0ilik, modi0ikasi derivat selulosa. &isalnya % Akasia, pektin, kitosan, agar, kasein,
bentonit, veegum, "6&1 (*&, +))& dan +;&), gom gellan (GelriteE), 7a 1&1,
&1, "61.
Bahan matriks yang paling sering digunakan adalah hydroBypropyl methylcellulose
("6&1) merupakan turunan selulosa yang bersi0at hidro0ilik yang dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya ke dalam medium pelarut.
"6&1 dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental di sekeliling sediaan
setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang 0isik
lepasnya obat dari matriks. 6roses pelepasan obat dari matriks penghalang dapat
ter#adi dengan mekanisme erosi dan di0usi.
(. Bahan Cemak inert (;@ ! ?;@)% Ddible, bahan lemak inert memiliki berat #enis kurang
dari + dapat digunakan untuk mengurangi si0at hidro0ilik dari 0ormulasi dan sebaliknya
dapat meningkatkan keterapungan. &isalnya % Bees$aB (1era), asam lemak,
lemak alkohol rantai pan#ang, GeluciresE 2,9)+ dan *29)+.
2. Bahan e00ervescent % 7a"152, asam sitrat, asam tartrat, di7atrium Glisin arbonat,
Sitroglisin.
*. &eningkatkan kecepatan pelepasan (;@ ! -)@) % laktosa, manitol
;. &emperlambat kecepatan pelepasan (;@ ! -)@) &isalnya % Dikalsium phospat, talk,
magnesium stearat
-. Bahan meningkatkan keterapungan (di atas .)@), misalnya etil selulosa
?. Bahan densitas rendah % serbuk busa polypropilen (Accurel &6 +)))E).
Pen#a!uh e!a#am F$!mulasi Pada Sifat Floating
Banyak hal yang mempengaruhi si0at mengapungnya sediaan 3DDS karena
adanya variasi bahan tambahan yang digunakan. Fariasi rasio "6&1 9 carbopol dan
penambahan &g Stearat menentukan si0at 0loating. 6enambahan &g Stearat dapat
meningkatkan si0at 0loating secara sign0ikan. 7amun #umlah hidroksi propil metilselulosa
yang tinggi tidak mempengaruhi kemampuan mengapung secara signi0ikan. Rasio "6&1 %
1arbopol lebih tinggi menun#ukkan si0at 0loating lebih baik.
3ormulasi 0loating menggunakan polimer yang mengembang seperti "6&1 dan
"61 tidak menun#ukkan reprodusibiltas pada pelepasan dan $aktu tinggal karena
pembengkakan sangat bergantung pada isi lambung dan osmolaritas medium dan
0ormulasi tertentu diamati akan tenggelam pada medium disolusi setelah $aktu tertentu. Cag
time 0loating pada 0ormulasi tersebut < , G 2) menit. emampuan pembentukan gel dan
kekuatan gel polisakarida bervariasi dari batch ke batch karena variasi pada pan#ang rantai
dan tingkat substitusi dan situasi ini diperburuk pada 0ormulasi e00ervescent dengan
gangguan dari struktur gel melalui evolusi 15
(
. 6embentuk gel bereaksi sangat
sensiti0 terhadap perbedaan osmolaritas media pelepasan, dengan peningkatan pelepasan.
Suatu studi men#elaskan pengaruh tiga bahan pengisi yaitu &ikrokristalin selulosa
(&11), dikalsium pospat dan laktosa pada si0at 0loating dari tablet bersalut. /ablet yang
mengandung laktosa mengapung lebih cepat daripada tablet yang mengandung kalsium
pospat (pengisi anorganik). "al ini dapat di#elaskan karena tablet yang mengandung laktosa
memiliki densitas lebih rendah (+ g9cm
2
pada kekerasan 2) 7), sedangkan tablet yang
mengandung dikalsium pospat memiliki densitas lebih tinggi (+,, g9cm
2
pada kekerasan 2)
7).
Caktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menun#ukkan aktivitas osmotik
dan uptake dari medium lebih cepat pada inti tablet selama penyalutan. &11, pengisi yang
tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi dan kemampuan desintegrasi,
mengakibatkan robeknya penyalutan dan desintegrasi tablet, 15
(
tidak berakumulasi
pada penyalutan dan lepas melalui lapisan 0ilm yang robek, sehingga floating tidak ter#adi.
'lasifikasi Floating Drug Delivery System
lasi0ikasi floating drug delivery system dapat diklasi0ikasikan men#adi dua kelompok
yaitu system Non-effervescent Floating dan effervescent system system Non-effervescent
Floating, pada sistem ini dibagi men#adi * subtipe yaitu sedangkan effervescent
system ini dibagi lagi men#adi ( system yaitu gas generating system dan volatile li!uid
containing system
Gambar. Skema klasi0ikasi floating drug delivery system
Sistem Effe!(es)ent
Gambar . Sistem D00ervescent. sediaan oral dari 3DDS (A),
prinsip ker#a dari 3DDS secara effervescent (B).
Sistem ini menggunakan matrik dari polimer yang mengembang seperti metilselulosa
dan polisakarida seperti kitosan. Bahan e00ervescent yaitu% 7a"15
2
, asam tartrat dan
asam sitrat. &atriks yang mengandung air yang berubah men#adi gas pada suhu tubuh.
Di0ormulasikan sedemikian rupa sehingga ketika matriks kontak dengan isi asam lambung,
15
(
dilepaskan dan gas diperangkap dalam hidrokoloid gel yang mengembang yang
menyebabkan bentuk sediaan akan terapung. Capisan e00ervescent dibagi dalam ( lapisan
untuk mencegah kontak langsung antara 7a"15
2
(lapisan dalam) dan asam tartrat
(lapisan luar). Saat sistem dimasukkan dalam larutan bu00er pada suhu 2?
o
1, mulanya akan
tenggelam dalam larutan kemudian membentuk pil yang mengembang seperti balon
(densitas, + g9ml).
a* V$latile li+uid )$ntainin# s&stems,
Gastro Retentive Time dari sistem penghantaran obat dapat dipertahankan dengan
menambahkan9membuat suatu inflatable chamber, yang berisi cairan (seperti eter,
siklopentana), yang bersi0at gasifies pada suhu tubuh sehingga menyebabkan peradangan
ruangan di perut. 6erangkat ini #uga dapat terdiri dari plug bio-erodible terdiri dari 6FA,
6olyethylene, dan lain!lain, yang larut secara bertahap dan menyebabkan inflatable
chamber untuk melepaskan gas dan hancur setelah pada $aktu yang telah ditetapkan untuk
sehingga memungkinkan pembuangan secara spontan inflatable systems dari perut.
Int!a#ast!i) fl$atin# #ast!$intestinal d!u# deli(e!& s&stem
Sistem ini dapat dibuat mengapung di perut, karena ruang mengambang, dibuat
vacum atau di isi dengan udara atau gas (harmless gas), sementara reservoir obat
dikemas dalam kompartemen berpori mikro.
Inflata"le #ast!$intestinal deli(e!& s&stem
Dalam sistem ini dibuat sebuah inflatable chamber, yang berisi eter cair yang
gasifies pada suhu tubuh menyebabkan chamber untuk inflatable di perut. Sistem ini
dibuat dengan memuat ruangan dengan reservoir obat, yang dapat membuat obat
diresapi matriks polimer, dari encapsulated gelatin. Setelah pemberian oral, kapsul
larut sehingga melepaskan reservoir obat bersama!sama dengan inflatable chamber.
inflatable chamber otomatis mengembang dan mempertahankan reservoir obat di
dalam cairan lambung.
"* Gas #ene!atin# s&stems
Dalam reaksi e00ervescent sistem ini ter#adi antara garam karbonat 9 bikarbonat
dengan asam sitrat 9 tartrat sehingga menghasilkan gas15(, yang akan
terperangkap dalam matriks gel dari sistem. Sehingga menurunkan berat #enis dan
membuatnya mengapung di atas cairan lambung.
+) Fl$atin# -ills.
Sistem ini terdiri dari dua lapisan, lapisan bagian dalam yang berisi e00ervescent
sodium bikarbonat dan asam tartrat, dibagian luar merupakan membran polimer
s"ellable. Capisan dalam ini dibagi lagi men#adi dua sub lapisan untuk
menghindari kontak 0isik antara natrium bikarbonat dan asam tartaric. Bila pil ini
direndam dalam larutan bu00er pada suhu 2? H1, itu akan settles do"n (turun) di
bagian ba$ah dan larutan bu00er masuk ke dalam lapisan e00ervescent melalui
membran s"ellable luar. 6il akan membengkak atau balon, ini ter#adi karena
dihasikannya karbon dioksida, akibat reaksi antara antara natrium bikarbonat dan
asam tartaric. arbon dioksida yang dihasilkan terperangkap dalam sistem
penghantaran sehingga membuat sistem ini mengambang. Sistem ini dapat
mengapung sepenuhnya dalam $aktu +) menit dan memiliki kemampuan 0loating
independen terhadap p", viskositas menengah dan obat dilepaskan secara
terkendali.
() Fl$atin# )a-sules.
3loating kapsul9kapsul mengambang disusun dengan mengisi campuran natrium
alginat dan natrium bikarbonat, pengapungan dapat ter#adi karena karbon
dioksida yang dihasilkan ter#ebak dalam #aringan gel hidrat yang terpapar dengan
lingkungan asam.
2) Fl$atin# s&stems /ith i$n e0)han#e !esins.
Sistem ini di0ormulasikan dengan menggunakan resin penukar ion yang sarat
bikarbonat. >aitu campuran beads9manik!manik dengan larutan natrium
bikarbonat. beads # butiran!butiran dimuat dan dilapisi dengan membran semi
permeabel untuk menghindari kehilangan karbon dioksida secara tiba!tiba.
Setelah ter#adi kontak dengan isi lambung, kemudia ter#adi pertukaran ion klorida
dan bikarbonat yang akan menghasilkan karbon dioksida sehingga memba$a
beads# butiran!butiran ke arah atas dari isi lambung dan memproduksi floating
layer 9lapisan yang mengambang dari resin beards, yang akan melepaskan obat
pada $aktu yang telah ditentukan.
*) Ta"let.
a* Int!a#ast!i) sin#le la&e! fl$atin# ta"lets $! 1&d!$d&nami)all& alan)ed
s&stem
3ormulasi ini memiliki densiti massal yang lebih rendah dari cairan lambung
dan dengan demikian akan mengapung di perut, yang dapat meningkatkan
tingkat pengosongan lambung dalam $aktu lama. 3ormulasi sistem ini erat
kaitannya dengan pencampuran gas (15() yang dihasilkan oleh agen dan
obat dalam tablet matriks. 5bat akan dilepaskan secara perlahan sesuai
dengan rate yang diinginkan dari floating system dan residual dikosongkan
dari perut setelah rilis lengkap obat. "al ini menyebabkan peningkatan $aktu
tinggal lambung dan kontrol yang lebih baik.
"* i2la&e! ta"let
/ablet bilayer #uga dapat dibuat dengan satu lapisan matriks pembentuk gas
dan lapisan kedua dengan obat untuk e0ek rilis berkelan#utan nya.
)* T!i-le la&e! ta"let
/ablet lapisan triple #uga memiliki lapisan pertama s$ellable yang mengapung,
lapisan kedua lapisan yang dapat pelepasan berkelan#utan dua obat dan
lapisan ketiga, lapisan yang dapat melarutkan dengan cepat.
System Non-effervescent Floating
System ini menggunakan pembentuk gel atau selulosa yang mengembang tipe
hidrokoloid, polisakarida dan polimer pembentuk matrik seperti% polikarbonat, poliakrilat,
polimetakrilat dan polistiren. &etode 0ormulasi yaitu pencampuran obat dengan hidrokoloid
pembentuk gel. Setelah pemberian oral bentuk sediaan ini mengembang saat kontak
dengan cairan lambung dan mempertahankan bentuk integritas relati0 dan densitas tetap
I + dalam permukaan luar barier gelatin. 8dara yang terperangkap dalam polimer yang
mengembang menyebabkan bentuk sediaan mengapung. Selain itu, struktur gel bertindak
sebagai reservoir untuk pelepasan obat berkelan#utan (Sustained release) karena obat
secara perlahan dilepaskan oleh di0usi terkontrol melalui penghalang (barier) gelatin.
Sistem 7on!e00ervescent ini dapat dibagi dalam * sub!type %
3. Sistem a!ie! Gel '$l$id
Sistem mengandung obat dengan hidrokoloid pembentuk gel yang dimaksudkan
untuk mempertahankan keterapungan sediaan dalam isi lambung. Sistem ini
memperpan#ang GR/ dan memaksimalkan #umlah obat yang mencapai tapak absorbsinya
dalam bentuk larutan yang siap diabsorbsi.
Sistem ini menggabungkan satu atau lebih selulosa tipe hidrokoloid
pembentuk gel yg sangat larut seperti hidroksipropil selulosa, hidroksietil selulosa,
hidroksipropilmetilselulosa ("6&1), polisakarida dan polimer pembentuk matriks seperti
policarbo0il, poliakrilat dan polistiren. Saat kontak dengan cairan lambung, hidrokoloid pada
sistem berhidrasi dan membentuk barier gel koloid disekitar permukaannya.
Gambar 2.+ 6elepasan dengan sistem hidrokoloid
4. Sistem '$m-a!tment Mik!$-$!i
Gambar. Gas filled floatation chamber
/eknologi ini berdasarkan pada enkapsulasi reservoir obat di dalam kompartment
mikropori dengan pori disepan#ang dinding atas dan ba$ah. Dinding disekeliling
kompartment reservoir obat sepenuhnya ditutup untuk mencegah adanya kontak langsung
permukaan lambung dengan obat yang tak terlarut.
6ada lambung, floatation chamber mengandung udara yang terperangkap
menyebabkan sistem mengapung di atas isi lambung. 1airan lambung masuk melalui celah,
melarutkan obat dan memba$a obat yang larut untuk melan#utkan transport obat di usus
untuk diabsorbsi.
5. uti!an Al#inat 6Al#inate eads*
Bentuk sediaan floating unit ganda telah dikembangkan dari kalsium alginat
beku kering. /etesan bulat dengan diameter (,; mm dapat dibuat dengan cara meneteskan
larutan 7atrium Alginat ke dalam larutan alsium lorida encer, menyebabkan
pengendapan alsium Alginat.
/etesan kemudian dipisahkan, membeku cepat pada nitrogen cair dan
dibekukeringkan pa !*)
o
1 selama (* #am, menyebabkan pembentukan sistem pori,
yang dapat mempertahankan kekuatan mengapung selama +( #am. /etesan 0loating ini
memberikan $aktu tinggal yg lebih pan#ang lebih dari ;,; #am. Dibandingkan dengan 7on!
0loating beads memiliki $aktu tinggal dalam lambung lebih singkat dengan onset $aktu
pengosongan lambung sekitar + #am.
7. Mik!$sfe! e!$n##a 61$ll$/ mi)!$s-he!es 8Mi)!$"al$$ns)
Gambar . 6embuatan floating microspheres
&ikros0er berongga diisi dengan obat pada bagian polimer luar dibuat dengan cara
metode baru di0usi pelarut emulsi. Carutan obat dengan etanol9 diklorometan dan polimer
akrilik enterik dituangkan ke dalam larutan agitasi (teraduk konstan) 6olivinilalkohol (6FA),
dimana suhunya diatur *)
o
1.
3ase gas dihasilkan pada tetesan9 droplet polimer yang terdispersi oleh evaporasi
dari pembentukan diklorometan dan rongga dalam pada mikros0er polimer dengan obat.
&ikrobaloon mengapung secara kontinyu pada permukaan media disolusi asam yang
mengandung sur0aktan selama lebih dari +( #am.
E(aluasi Fl$atin# D!u# Deli(e!& S&stem
Berbagai parameter yang perlu dievaluasi pengaruhnya terhadap 0ormulasi
gastroretensive 0loating terutama dapat dikategorikan ke dalam kelas yang berbeda
sebagai berikut %
+. 6arameter 0isik % ukuran diameter, 0leBibilitas dan B4
(. 6arameter kontrol % Jaktu 0loating, dissolusi, speci0ic gravity, keseragaman
kandungan dan kekerasan dan 0riabilitas (#ika tablet).
2. 6arameter geometrik % Bentuk
*. 6arameter 0isiologi % 8sia, #enis kelamin, postur tubuh dan makanan
;. /es keterapungan dan pelepasan obat secara invitro dilakukan pada cairan lambung
dan usus buatan, suhu konstan pada 2?o1. 6ada prakteknya $aktu 0loating
ditentukan oleh alat disentrigator 8S6 mengandung ,)) ml ),+ 7 "1l sebagai
medium percobaan dipertahankan suhu pada 2?o1. Jaktu yang dibutuhkan sediaan
"BS untuk mengapung disebut 0loatation time.
-. 8#i disolusi dilakukan dengan menggunakan alat disolusi 8S6. Sampel diambil
secara periodik dari medium disolusi, diisi ulang dengan medium baru volume yang
sama setiap kali, dan dianalisa isi obatnya setelah pengenceran yang tepat.
-.+. 8#i disolusi modi0ikasi menurut B6 (+,,2) 9 8S6 (+,,))
Dayung diletakkan pada permukaan medium disolusi. "asil yang diperoleh
menun#ukkan pro0il pelepasan disolusi biphasic reproducible saat kecepatan
dayung ditingkatkan dari ?) men#adi +)) rpm dan p" medium disolusi
bervariasi dari -,) G .,).
-.(. 8#i Disolusi modi0ikasi menurut Gohel (())*)
8#i disolusi yang dilakukan untuk evaluasi bentuk sediaan 0loating system
berbeda dengan sediaan konvensional, baik dari segi alat maupun lamanya
proses disolusi. Salah satu metode disolusi untuk sediaan 0loating yang
sangat baik, seperti yang dipublikasikan oleh Gohel et al., ())*. Dalam u#i
disolusi 0loating ini, digunakan gelas beker yang dimodi0ikasi dengan
menambahkan suatu saluran tempat sampling yang menempel pada dasar
bekerglass. &edium yang digunakan disesuaikan dengan keadaan dilambung
baik p", #umlah cairan maupun kecepatan motilitas lambung (Gohel et al.,
())*).
Gambar Desain alat disolusi untuk 0loating (Gohel et al., ())*).
1ara ker#a u#i disolusi menurut Gohel adalah sebagai berikut %
/ablet dimasukkan ke dalam Bekerglass (dimodi0ikasi untuk disolusi seperti pada
Gambar *.+), yang berisi media disolusi larutan "1l p" 2,) sebanyak +)) mC suhu
diatur pada 2?K),;.L1.
Stirrer di#alankan dengan kecepatan pengadukan ;) rpm selama ; #am.
Carutan disampling sebanyak ;,) mC pada $aktu tertentu.
adar ditetapkan dengan metode spektro0otometri.
?. 8#i 3loating
6engamatan si0at mengembang dan mengapung dilakukan secara visual, dengan
cara tablet dimasukkan dalam beker gelas +)) mC yang berisi larutan "1l p" 2,)
kemudian diamati si0at pengembangan dan pengapungannya selama ; #am.
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!)
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!2
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!;
6ada a$al pengu#ian, tablet ke empat 0ormula belum mengapung
(tenggelam) karena baru ter#adi proses penetrasi air ke dalam tablet,yang
selan#utnya matriks akan mengembang. Bersamaan dengan pengembangan
matriks, #uga ter#adi gas yang dihasilkan dari reaksi asam sitrat dan natrium karbonat
yang akan membantu proses pengapungan tablet.
6ada #am ke tiga terlihat tablet pada semua mengembang dan mengapung. Sampai
#am ke ; (; #am pengamatan), tablet dari 0ormula M dan MM kembali tenggelam,
hal ini kemungkinan karena #umlah matriksnya kurang sehingga proses
pengapungan tidak dapat berlangsung lebih lama.
.. Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating
Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating digunakan keran#ang stainless
steel dihubungkan dengan tali logam dan digantungkan pada neraca elektronik
asartorius. Benda yang mengapung dimasukkan pada a00iBed penangas air yang
ditutup untuk mencegah penguapan air. Gaya mengapung ke atas diukur dengan
neraca dan data ditransmisikan pada 61 melalui inter0ase RS(2(1 menggunakan
program sarto $edge.
&edium u#i untuk mengukur kinetika 0loating menggunakan cairan lambung buatan
(p" +,() ,)) ml suhu dipertahankan pada 2?o1, data diambil pada interval $aktu 2)
detik= baseline dicatat dan dibagi dari tiap pengukuran. eran#ang disolusi memiliki
penyangga pada bagian dasarnya untuk mengukur gaya ke ba$ah.
,. Berat #enis 3DDS
Berat #enis 3DDS dapat ditentukan dengan metode pemindahan menggunakan
benAen analitik sebagai media pengganti. B4 a$al (Bentuk kering) dari sediaan dan
perubahan kekuatan 0loating dengan $aktu harus ditandai sebelum
perbandingan in vivo antara 8nit 3loating (3) dan unit non 0loating (73). Selan#utnya
optimalisasi 0ormulasi 0loating harus segera direalisasi dalam hal stabilitas dan daya
tahan kekuatan 0loating yang dihasilkan, sehingga menghindari variasi dalam
kemampuan 0loating yang mungkin ter#adi selama studi in vivo.
+). 8#i berat resultan
Alat ukur in vitro telah disusun untuk menentukan kemampuan 0loating yang
sebenarnya dari sediaan yg mengapung sebagai 0ungsi dari $aktu. 8#i ini mengukur
gaya ekivalen dengan gaya 3 yang dibutuhkan untuk men#aga ob#ek benar!benar
tenggelam dalam cairan. Gaya ini menentukan berat resultan dari ob#ek ketika
tenggelam dan dapat digunakan untuk mengukur kemampuan mengapungnya
atau tak!mengapung.
Besar dan arah gaya dan berat resultan sesuai dengan #umlah vektorial dari
keterapungan (3 apung) dan gaya gravitasi (3 grav) yang beker#a pada ob#ek seperti
pada persamaan %
3 < 3 apung G 3 grav
3 < d 0 g F G d s g F < ( d 0 G d s ) gF
3 < (d 0 G & 9 F) gF
Dimana=
3 < gaya vertikal total (berat resultan ob#ek)
g < percepatan gravitasi d 0 < densitas 0luida
d s < densitas ob#ek
& < massa ob#ek
F < Folume ob#ek
Gambar. 6engaruh berat resultan selama proses pengapungan pada sediaan 3DDS.
Berat resultan (N) menandakan bah$a gaya 3 diberikan ke atas dan ob#ek itu
mampu mengambang. Sedangkan berat resultan (!) berarti bah$a gaya 3 ke ba$ah
dan benda tenggelam.
6ersimpangan dari garis dasar nol oleh kurva berat resultan dari (N) terhadap nilai!
nilai (!) menun#ukkan transisi dari bentuk sediaan dari kondisi 0loating ke non
0loating. 6erpotongan garis pada sumbu $aktu sesuai dengan $aktu 0loating bentuk
sediaan.
++. &etode O! Scintigraphy
6ada studi invivo sediaan 0loating yang tertahan di lambung biasanya ditentukan
dengan gamma scntigraphy atau roentgenography. 6enelitian dilakukan pada
sub#ek manusia muda dan sehat, baik dilakukan pada kondisi berpuasa atau tidak
menggunakan sediaan 0loating dan non!0loating (kontrol). O! Scintigraphy merupakan
metode evaluasi 3DDS yang modern untuk mengevaluasi 0ormulasi
gastroretentive pada sukarela$an sehat. Dmisi O radioisotop dicampurkan ke
dalam 1R!D3s (1athoda Ray direction 3inder). Se#umlah isotop stabil mis. +;(
Sm dicampurkan ke dalam D3 selama pembuatan. &etode ini digunakan untuk
membantu memantau lokasi bentuk sediaan dalam GM/ dan dapat memprediksi dan
menghubungkan $aktu pengosongan lambung dan lintasan bentuk sediaan pada
GM/.
elemahan dari metode ini dapat berupa pasien terkena radiasi pengion, terbatasnya
in0ormasi topogra0i, teknik resolusi rendah, pemakaiannya sulit dan persiapan
radio0armasinya mahal.
+(. Radiology
&etode ini sebagai evaluasi preklinis dari gastroretentivity. Cebih unggul
dibandingkan O! Scintigraphy karena lebih sederhana dan lebih murah. Bahan
pengkontras biasanya digunakan Barium sul0at.
+2. Gastroscopy
Dndoskopi oral menggunakan 0iberoptic dan video. Digunakan untuk memeriksa
secara visual e0ek memperlambat $aktu tinggal 3DDS dalam lambung.
+*. 8ltrasonography (8SG)
Gelombang ultrasonik mere0leksikan secara substansial perbedaan suara melalui
permukaan dan menampilkan organ perut. arakterisasi meliputi penilaian
lokasi intragastrik dari hidrogel, penetrasi pelarut ke dalam gel dan interaksi antara
dinding lambung dan 3DDS selama peristalsis.
+;. &agnetic Resonance Mmaging (&RM)
6eralatan yang bernilai pada penelitian GM/ untuk menganalisis pengosongan
lambung, motilitas dan distribusi intragastrik bahan makanan dan model obat.
euntungan alat ini dapat berupa kontras #aringan lunak tinggi, resolusi spasial dan
temporal yang tinggi, dan tidak menimbulkan radiasi
APLI'ASI FDDS
3DDS mena$arkan aplikasi untuk obat yang memiliki bioavalabilitas rendah karena
sempitnya daerah absorbsi pada bagian atas GM/. 3DDS mempertahankan bentuk sediaan
pada tapak absorbsi dan #uga meningkatkan bioavailabilitas. Dapat diringkas sebagai berikut
%
3. Sustained d!u# deli(e!&
Sistem "BS tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya dapat
melepaskan obat dalam #angka $aktu lama. &asalah $aktu tinggal di lambung yang singkat
dihadapi dengan 0ormulasi 1R oral maka dapat diatasi dengan sistem ini. Sistem ini memiliki
bulk density I + , sehingga sistem ini dapat mengapung pada isi lambung. Sistem ini
ukurannya relati0 besar sehingga tidak dapat mele$ati pilorus.
&isalnya kapsul 0loating SR nikardipin hidroklorida dikembangkan dan dievaluasi
secara in vivo. 3ormulasi dibandingkan dengan sediaan kapsul &M1ARD yg tersedia di
pasaran dengan menggunakan kelinci. urva konsentrasi plasma dengan $aktu pada
pemberian kapsul 0loating SR menun#ukkan durasi yang lebh lama (+- 4am) dibandingkan
dengan kapsul &M1ARD konvensional (.
4am).
4. Pen&am-aian O"at Pada Ta-ak 'husus
Sistem ini sangat menguntungkan untuk obat yang khusus diabsorbsi dari lambung
atau bagian proksimal usus halus, seperti Ribo0lavin dan 0urosemid.
&isalnya 0urosemid terutama diabsorbsi dari lambung diikuti oleh duodenum. /elah
dilaporkan bah$a sediaan 0loating monolitik dengan $aktu tinggal di lambung yg lama
dikembangkan dan bioavailabilitas meningkat. 6ada sediaan tablet 0loating A81 diperoleh
sekitar +,. B daripada tablet 0urosemid konvensional.
5. Penin#katan A"s$!"si
5bat yang memiliki bioavailablitas rendah karena tapak absorbsi khusus dari bagian
atas GM/ adalah kandidat potensial untuk di0ormulasikan sebagai 3DDS sehingga
memaksimalkan absorbsinya.
&isalnya pada bentuk sediaan 0loating dapat dicapai peningkatan bioavailabilitas yg
signi0ikan (*(,,@) dibandingkan dengan sediaan tablet CASMP yang tersedia di pasaran
(22,*@) dan produk salut enterik CASMP!long ((,,;@).
'euntun#an FDDS
+. Sistem Gastroretentive menguntungkan untuk obat yang diabsorbsi di
lambung &isal % Garam 3ero, Antasida
(. 3ormulasi "BS berguna untuk Aat asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang
dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.
2. 6emberian sediaan 0loating seperti tablet atau kapsul yang dapat
memperpan#ang pelepasan obat akan mengakibatkan disolusi obat pada cairan
lambung. Sediaan tersebut melarut dalam cairan lambung sesuai untuk
absorbsi pada usus halus setelah pengosongan isi lambung. Sehingga diharapkan
obat akan sepenuhnya diabsorbsi dari sediaan 0loating #ika tetap dalam bentuk
larutan bahkan pada p" basa dari usus.
*. etika ada gerakan usus yang kuat dan $aktu tinggal obat yang singkat seperti
keadaan diare, absorbsi obat yang sedikit diharapkan. 6ada keadaan seperti ini
mungkin menguntungkan untuk men#aga obat dalam kondisi mengapung pada
lambung untuk mendapatkan respon yang lebih baik.
'elemahan FDDS ,
+. Sistem 3loating tidak layak untuk obat!obatan yang memiliki masalah dalam
kelarutan atau stabilitas pada GM/.
(. Sistem ini membutuhkan cairan level tinggi pada lambung untuk penyampaian obat
mengapung dan tersalut dengan baik.
2. 5bat yang diserap secara signi0ikan di seluruh GM/, hanya yang mengalami
metabolisme lintas pertama kandidat yang diinginkan.
*. Beberapa obat yang termasuk pada sistem 0loating menyebabkan iritasi pada
mukosa lambung.
Sediaan FDDS
/abel + 5bat yang digunakan pada 0ormulasi sediaan 3DDS berdasarkan tipe bentuk
sediaan
Ti-e entuk
Sediaan
O"at &an# di#unakan -ada f$!mulasi sediaan FDDS
/ablet 1hlorpheniramine maleate, /heophylline, 3urosemide,
1ipro0loBacin, 1aptopril, Acetylsalicylic acid, 7imodipine,
AmoBycillin trihydrate, Ferapamil "1M, Msosorbide di nitrate,
Sotalol, Msosorbide mononitrate, Acetaminophen, Ampicillin,
1innaraAine, DiltiaAem, 3lorouracil, 6iretanide,
6rednisolone,Ribo0lavin! ;Q6hosphate.
apsul 7icardipine, C!Dopa dan benseraAide, chlordiAepoBide "1M,
3urosemide, &isoprostol, DiaAepam, 6ropanolol, Asam
8rodeoksikolat
&ikros0er Ferapamil, Aspirin, Griseo0ulvin, and p!nitroanilline,
etopro0en, /ranilast, Mbupro0en, /er0enadine
Granul Mndomethacin, Diclo0enac sodium, 6rednisolone
3ilm 1innariAine
/abel (. Sediaan 3DDS yang ada di pasaran
Nama O"at Ti-e entuk Sediaan 8 Isi 'ete!an#an
&adopar"BSE
(6ropal"BS)
3loating capsule 9
Cevodopa dan benseraAid
3loating 1R capsules
FalreleaseE 3loating capsule, DiaAepam 3loating 1apsules
/opalkanE 3loating Antacid, aluminum
dan magnesium miBture
D00ervescent 0loating liRuid
Alginate preparation
Amalgate 3loat
1oatE
3loating antacid 3loating
gel
3loating dosage 0orm
1onviron 3errous Sulphate 1olloidal gel 0orming 3DDS
1i0ran 5DE 1ipro0loBacine (+ gm) Gas generating 0loating 0orm
1ytotechE &isoprostol (+)) mcg9())
mcg)
&isoprostol (+)) mcg9()) mcg)
CiRuid
GavisconeE
1ampuran alginat &enekan gastro esophageal
re0luB dan meringankan hati
terbakar
'ESIMPULAN
Dari uraian mengenai Floating $rug $elivery System maka dapat
disimpulkan bah$a 3DDS merupakan sediaan yang potensial untuk menahan retensi
lambung, hal ini disebabkan karena floating system merupakan sistem dengan
densitas yang kecil, yang memiliki kemampuan mengembang kemudian mengapung dan
tinggal di lambung untuk beberapa $aktu sehingga menyebabkan antara lain%
+. Sistem ini tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya
dapat melepaskan obat dalam #angka $aktu lama.
(. Dapat memaksimalkan absorbsi obat yang memiliki bioavailabilitas yang
rendah.
2. &enguntungkan untuk obat yang dimaksudkan untuk aksi lokal ataupun obat
yang diabsorbsi di lambung seperti antasida.
*. &enguntungkan untuk Aat asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang
dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.
Refe!ensi
1ha$la, G. (())2). A means to address regional variability in intestinal drug absorption.
%harm tech, &', ;)G-..
Gohel, &. 1., &ehta, 6. R., Dave, R. ., ' Bariya, 7. ". (())*). A &ore Relevant Dissolution
&ethod 0or Dvaluation o0 a 3loating Drug Delivery System. dissolutiontech, ((, ((G
(-.
&aheta, "., 6atel, &., 6atel, ., ' 6atel, &. (()+*). Revie$% An 5vervie$ on 3loating Drug
Delivery System. %harmaTutor, &(2), -+G?+.
/immermans, 4., ' &o:s, A. 4. (+,,)). "o$ $ell do 0loating dosage 0orms 0loatS
)nternational *ournal of %harmaceutics, +&((G2), ()?G(+-. doi%+).+)+-9)2?.!
;+?2(,)),)(2*!8