FARMACOCINETICA

Farmacocinetica studiaz fenomenele care intervin n procesele de:

Absorbie
Distribuie
Biotransformare
Eliminare a medicamentelor.
Cunoaterea profilului farmacocinetic, a parametrilor micrii i transformrii medicamentelor n
organism, a relaiilor dintre concentraia lor plasmatic i efectul farmacologic, permite
selecionarea raional a cii celei mai potrivite de administrare i stabilirea regimului optim de
dozare.
I. PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR

Procesele de baz care intervin n diferitele etape ale circulaiei medicamentelor n organism sunt:

1. Trecerea prin membrane

2. Legarea de proteinele plasmatice

3. Transformarea biochimic a medicamentelor

1. Trecerea prin membrane

Traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul ciclu farmacocinetic.
Membranele sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele aezate
perpendicular pe planul membranei.
Predominena compoziiei lipidice este hotrtoare pentru proprietaile fizico- chimice ale
membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile.
Proteine globulare i glicoproteine, nglobate n masa lipidic formeaz sau marginesc canale
apoase sau pot servi drept transportori.
Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolul lor functional:

- de protectie pielea permeabilitate mica pentru substantele venite din exterior

- permeabilitate crescuta epiteliul tubului digestiv specializat pentru absorbtie

- permeabilitate controlata epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului controlat de
vasopresina

Medicamentele pot traversa membranele biologice pe mai multe cai, pasiv sau prin mecanisme
active, in functie de particularitatile biochimice.

Intervin :
procese care nu consuma energie : filtrarea, difuziunea pasiva

procese cu consum de energie : transportul activ, difuziunea facilitata, pinocitoza

Filtrarea :
- presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului prin porii aposi ai membranelor,
in sensul gradientului de concentratie
- prima condiie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie
hidrosolubil.
- diametrul mic al porilor membranelor ( 8) permite numai trecerea moleculelor hidrosolubile
mici, ceea ce reprezint o excepie pentru medicamente.
- totui , la nivelul majoritatii capilarelor exista pori de dimensini relativ mari ( 60 80 ), care
permit trecerea majoritatii medicamentelor, daca nu snt legate de proteinele plasmatice


Difuziunea pasiva
- presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului direct prin masa
biomolecular lipidica, in sensul gradientului de concentratie, in principiu pna se egalizeaza
concentratiile de medicament in cele 2 compartimente separate de membrana biologica implicata
- difuziunea este cu att mai intensa cu ct gradientul de concentratie este mai mare si cu ct
medicamentul este mai liposolubil
- difuziunea pasiva este cel mai important mecanism prin care medicamentele traverseaza
membranele biologice


Transportul activ
- presupune existenta unui transportor specific care se leaga stereospecific cu
medicamentul formnd un complex medicament transportor
- acest complex traverseaza membrana si se desface eliberand medicamentul si activnd
transportorul
- trecerea se face cu consum de energie si impotriva gradientului de concentratie

Difuziunea facilitata
- este o forma aparte de transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie


2. Legarea de proteinele plasmatice

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii.
Din punct de vedere farmacocinetic o mare importan o prezint fixarea de proteinele plasmatice.
Medicamentele se leag mai ales de:
albumine(reprezint1/2 din proteinele plasmatice)
alfa i beta- globulinele formeaz mai rar complexe cu medicamentele
Forma legata este inactiva
Forma libera este disponibila pentru actiune

Forma libera patrunde in diverse tesuturi si organe
- se elimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara
Cu ct un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu att concentratia formei
libere va fi mai mica, medicamentul va fi mai putin activ in snge si va trece mai putin spre tesuturi
Hipoalbuminemia( sindromul nefrotic, insuficienta hepatica) poate creste toxicitatea
medicamentelor prin cresterea concentratiei formei libere.

Concentratia formei libere poate creste in cazul administrarii concomitente de medicamente care
se leaga in procent mare de aceleasi proteine, una din substante deplasnd-o pe cealalta si
crescndu-i efectul farmacodinamic
Exemplu:
- AINS (fenilbutazona, indometacinul) pot sa creasca intensitatea de actiune a medicamentelor
anticoagulante orale de tipul trombostopului, crescnd riscul de sngerari grave.

Anticoagulantele cumarinice
Fenilbutazona
Indometacina
Penicilina G
Oxacilina
Tetraciclinele
Antidiabeticele
Diureticele

Ele pot intra n competiie pentru aceleai locuri de legare, deplasndu-se de pe proteine

3. Transformarea biochimic a medicamentelor


Multe medicamente sufer n organism transformari chimice, care le modific proprietile
fizico-chimice i proprietile biologice.
Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili.

Metaboliii rezultai sunt de regul mai polari, deci au o solubilitate mai mic n grsimi.
Reaciile chimice constau n:
oxidri
reduceri
hidrolize
conjugri


Majoritatea proceselor de biotransformare au loc n ficat i implic participarea unor enzime
localizate n reticulul endoplasmatic neted.
Rinichiul, mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenal conin de asemenea enzime microzomiale
metabolizante ale medicamentelor.
Enzimele microzomiale sunt responsabile de procesele de oxidare, reducere i glucuronoconjugare
ale multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice (acizi grai, bilirubina).
O serie de alte biotransformri sunt catalizate de enzime nemicrozomiale din ficat, plasm i alte
esuturi.

n aceast categorie sunt cuprinse:

reacii de oxidare(a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice)
hidroliz (esteri, amide, peptide)
transulfurare
conjugare cu acid acetic, sulfat, glicin, glutation

II. ABSORBIA, DISTRIBUIA I EPURAREA MEDICAMENTELOR
1. Cile de administrare i absorbia medicamentelor
Prin administrarea pe diferite ci se urmrete fie absorbia substanei active deci realizarea de aciuni
sistemice sau generale, fie realizarea de aciuni locale sau topice.
Absorbia presupune trecerea prin membrane, fiind condiionat de liposolubilitate i de gradul redus de
ionizare.
Principalii factori care pot modifica absorbia sunt:(tabel)










A. Administrarea pe cale oral

Este calea frecvent utilizat, avnd avantajul comoditii i al posibilitii de autoadministrare.
O parte din medicamente, cele liposolubile i cele ionizate n proporie mic, ncep s se absoarb
nc din stomac.
Acizii slabi- de exemplu salicilaii - care disociaz puin n mediul acid tind s se absoarb din
stomac, pe cnd bazele slabe, mult disociate, nu se pot absorbi.


Locul principal de absorbie este intestinul, datorit:
- suprafeei mari
- vascularizrii bogate
- pH-ului relativ apropiat de neutralitate
- prezenei unor sisteme solubilizante

Factorii care pot influena absorbia medicamentelor administrate pe cale orala in de:
a. funcionalitatea tractului gastrointestinal
b. medicament substana activ i/sau forma farmaceutic
a. Modificarea motilitii stomacului i intestinului prin alimente, medicamente sau diferite stri
patologice favorizeaz sau micoreaz absorbia

ntrzierea golirii stomaculuimedicamentele ajung mai trziu n intestin, ntrziind absorbia
tranzitul intestinal rapidscade absorbia
alimentelemicoreaz absorbia medicamentelor prin:
- ncetinirea micrii ctre intestin
- interferarea contactului cu mucoasa
- formarea de complexe greu absorbabile

Medicamentele pot fi :
inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G)
inactivate de enzimele digestive (insulina)
inactivate de flora intestinal sau de enzimele din mucoasa intestinal (izoprenalina)

b. Substana activ i/sau forma farmaceutic
are o mare importan pentru absorbie, determinnd disponibilitatea farmaceutic, adic
disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbie.
aceast disponibilitate poate fi deosebit pentru diferite preparate comerciale, cantitatea de
substan activ absorbit fiind inegal pentru cantiti egale de substan cuprins n unitatea de
doz (comprimat,capsul).
Inechivalena farmaceutic determin o inechivalen terapeutic de unde semnificaia mare a
calitii medicamentului n forma sa finit.

Solubilitatea substanei active poate fi influenat de :
- dimensiunile particulelor
- forma farmaceutic

Dimensiunile particulelor
solubilitatea, si absorbia medicamentelor puin solubile, pot fi crescute prin reducerea dimensiunilor
particulelor pulberi micronizate- particule foarte fine de 2-5 microni.
astfel a fost mbuntit absorbia unor medicamente ca:
spironolactona
medroxiprogesteronul acetat
nitrofurantoina
acidul acetilsalicilic

Forma farmaceutic
este un alt factor important pentru disponibilitate, medicamentele n soluii apoase avnd o
disponibilitate superioar celor n suspensie.
Sunt medicamente care se pot administra sub form de comprimate sau capsule enterosolubile
pentru a nu fi inactivate de aciditatea gastric sau pentru a nu provoca iritaia mucoasei.
Alte forme farmaceutice comprimate sau capsule realizeaz eliminarea lent a substanei active,
absorbia intestinal i consecutiv efectul fiind lente i prelungite(preparate retard)

B. Administrarea sublingual

Comprimatele sublinguale se desfac i elibereaz substana activ, n vederea absorbiei prin
mucoasa de sub limb, care este foarte bine vascularizat.
Pe aceast cale se pot administra medicamente solubile n grsimi care traverseaz cu uurin
membranele celulare. Este asigurat o absorbie rapid a moleculelor active, care trec direct n
circulaia general fr a trece nti prin ficat.
Aceast cale este folosit n cazul nitroglicerinei n accesul anginos. La fel se poate administra i
metiltestosteronul care administrat oral este vulnerabil la acidul clorhidric i repede inactivat n ficat.


C. Administrarea rectal

Medicamentele se introduc n rect sub form de supozitoare sau de clisme. Absorbia este relativ
lent i uneori inegal iar ficatul este evitat.
Calea rectal este recomandat cnd:
- apar vrsturi ca efect secundar
- iritaia mucoasei gastrice
- inactivare sub aciunea sucurilor digestive

D. Administrarea parenteral
Avantaje:
asigur o absorbie mai rapid i complet
folosit n situaii de urgen
folosit la pacienii necolaborani

Dezavantaje:
tehnica administrrii complicat
necesit asepsie
necesit personal calificat
neplcute pentru bolnavi

Injectarea subcutanat sau intramuscular


medicamentele difuzeaz local n esutul conjunctiv, apoi trec n snge, moleculele mici fiind
preluate direct de capilare, cele mai voluminoase trecnd, la nceput, n limfatice.
absorbia din muchi pentru substanele n soluie apoas se face n decurs de 15-30 minute, puin
mai mult pentru calea subcutanat.
masajul local, cldura, substanele vasodilatatoare grbesc absorbia,
imobilizarea, aplicarea unui garou proximal,rcirea local, vasoconstrictoarele o ntrzie.
la medicamentele sub form de soluie sau suspensie, fiolele conin de regul, pe lng substana
activ, solveni sau emulgtori.
soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz depozite locale,
din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat de snge.
Se realizeaz astfel preparate depozit sau preparate retard cu aciune lent i prelungit:

benzatinpenicilina G (Moldamin)
insulinele lente
injeciile subcutanate sunt relative dureroase (inervaia senzitiv este bogat) pe cnd cele
intramusculare mai puin.
nu se pot injecta soluii iritante( hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline) deoarece sunt
dureroase i pot provoca necroz local sau abcese.

Injectarea intravenoas
Avantaje:
cale rapid de ptrundere n organism
efect rapid
doza administrat poate fi controlat exact
perfuzia continu, pictur cu pictur, poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat
i permite ntroducerea de cantiti mari de lichid
aciunea iritant este mai bine suportat datorit dilurii prin snge

Dezavantaje:
iritarea poate fi cauz de flebit local sau de durere i infiltraie a esutului perivenos atunci cnd
acul nu este introdus corect.
injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave
- reacii anafilactice
- embolii
- reacii hemolitice
- frison
- febr ( prezena n soluie de pirogeni bacterieni)
- cantitile excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot precipita insuficiena
cardiac


Injectarea intraarterial

Este utilizat pentru:
substanele radioopace
substane citostatice

Riscuri:
tromboza
spasmul arterial
ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv

Injectarea n seroase

Injectarea intraperitoneal folosit pentru introducerea de substane citostatice sau de
radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.

Injectarea intrarahidian sau intratecal

introducerea soluiei medicamentoase, printre vertebre(L2- L5), n spaiul subarahnoidian. Soluia se
amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se
realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.

E. Administrarea prin inhalaie

astfel se administreaz anestezicele generale, lichide volatile sau gaze.
aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide, traversnd cu uurin,
bariera alveolocapilar, care este subire i are suprafa foarte mare.
echilibrarea concentraiilor alveolar i sanguin se face foarte repede, absorbia fiind maxim.
efectul se instaleaz rapid

Aerosolii se administreaz tot prin inhalaii.

dimensiunea optim pentru aciunea lor la nivelul broniolelor este de 1-8 microni
oprirea voluntar a respiraiei, dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii
bronhioloalveolari
se pot administra n aerosoli bronhodilatatoarele beta adrenergice

F. Aplicarea local pe mucoase i piele
Aplicarea pe mucoase conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vezical, vaginalpentru
efecte locale (vasoconstricie, anestezie local, antisepsie)
Aplicarea pe piele :
unguente, soluii, suspensii, spray-uri
permite ptrunderea lent a substanelor bine solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite
de stratul extern, cornos.
folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia
lezarea pielii i inflamaia mresc absorbia
aplicarea pe piele realizeaz efecte locale dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea
reacii adverse sistemice, cu caracter toxic