Glomerulopatia Primaria

-23-
Nefrologa
al da
Captulo 2
Glomerulonefritis primarias
Gema Fernndez Fresnedo
1. INTRODUCCIN
2. ETIOLOGA
3. EPIDEMIOLOGA
4. CLASIFICACIN
5. TRATAMIENTO GENERAL
5.1. Dieta
5.2. Tratamiento de la hipertensin arterial
5.3. Control de la proteinuria-inhibicin del sistema
renina-angiotensina (SRA)
5.4. Tratamiento de la hiperlipidemia
5.5. Tratamiento del edema
5.6. Complicaciones tromboemblicas
5.7. Tratamiento del sndrome nefrtico
5.8. Tratamiento de la insuciencia renal crnica
5.9. Tratamiento de la hematuria macroscpica
6. NEFROPATA POR CAMBIOS MNIMOS
6.1. Etiologa
6.2. Histologa
6.3. Manifestaciones clnicas
6.4. Tratamiento
7. GLOMERULOSCLEROSIS SEGMENTARIA
Y FOCAL
7.1. Etiologa
7.2. Histologa
7.4. Tratamiento
8. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
8.1. Etiologa
8.2. Histologa
-24-
Nefrologa al da
1. INTRODUCCIN
El trmino glomerulonefritis se emplea para designar las enfermedades que
afectan a la estructura y funcin del glomrulo, aunque posteriormente se
pueden ver implicadas las dems estructuras de la nefrona. Hablamos de
glomerulonefritis primarias cuando la afectacin renal no es la consecuencia
de una enfermedad ms general y las manifestaciones clnicas estn restrin-
gidas al rin, y de secundarias cuando la afectacin est en el seno de una
enfermedad sistmica: lupus, diabetes, etc. El presente captulo se centra
en el primer grupo.
8.4. Tratamiento
9. GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOPROLIFERATIVA
9.1. Etiologa
9.2. Histologa
9.4. Tratamiento
10. GLOMERULONEFRITIS POSINFECCIOSA
10.1. Etiologa
10.2. Histologa
10.4. Tratamiento
11. GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL POR IgA
11.1. Etiologa
11.2. Histologa
11.4. Tratamiento
12. GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA
EXTRACAPILAR
12.1. Etiologa
12.2. Histologa
12.4. Tratamiento
13. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
-25-
2. ETIOLOGA
Las glomerulonefritis primarias son enfermedades de base inmunolgica,
aunque en la mayora se desconoce el antgeno o causa ltima de la enfer-
medad. La inmunidad desempea un papel fundamental en el desencade-
namiento de muchos tipos de lesiones glomerulares. En algunos casos la
activacin inespecca de la inamacin puede causar o agravar la lesin
glomerular. Tambin microorganismos infecciosos pueden desencadenar
respuestas inmunitarias anmalas o frente a antgenos microbianos. Por
ltimo, los factores genticos pueden ser causa de nefropata glomerular,
pero tambin pueden inuir sobre la predisposicin al desarrollo de lesin
glomerular, sobre la progresin de sta o sobre la respuesta al tratamiento.
3. EPIDEMIOLOGA
Segn el Registro Espaol de Glomerulonefritis con datos de biopsias rena-
les del perodo 1994-2008 y ms de 16.000 biopsias, la glomerulonefritis
mesangial por IgA (14,4%), la glomerulonefritis membranosa (10,4%) y la
glomerulosclerosis segmentaria y focal (9%) constituyen casi la mitad de la
patologa renal biopsiada. El sndrome nefrtico es la forma clnica biopsia-
da ms a menudo (36,9%), pero se iguala a la insuciencia renal aguda en
pacientes mayores de 65 aos. Por edades, la nefropata por lesiones mni-
mas sigue siendo la enfermedad ms frecuente en menores de 15 aos
(23,2%), y las glomerulonefritis rpidamente progresivas lo son en sujetos
mayores de 65 aos (15,5%).
4. CLASIFICACIN
Las glomerulonefritis primarias son entidades muy heterogneas tanto por
su etiologa como por su evolucin. No es posible establecer una clasica-
cin nica que permita diferenciar las glomerulonefritis en grupos homog-
neos. De acuerdo con datos evolutivos, histolgicos y clnicos, podemos
clasicarlas en diversos tipos.
Segn su evolucin:
Aguda. comienza en un momento conocido y habitualmente con snto-
mas claros. Suele cursar con hematuria, a veces proteinuria, edemas,
hipertensin e insuciencia renal.
Subaguda. suele tener un comienzo menos claro y con un deterioro
de funcin renal progresivo en semanas o meses, sin tendencia a la
mejora.
Crnica. independiente del comienzo tiende a la cronicidad en aos.
Suele cursar con hematuria, proteinuria, hipertensin arterial e insu-
Nefrologa al da
-26-
ciencia renal con evolucin variable a lo largo de los aos, pero con
tendencia a progresar una vez que se instaura la lesin.
Segn la histologa: es la clasicacin ms utilizada y aporta informacin pro-
nstica de utilidad. Las diferentes enfermedades glomerulares pueden com-
partir las manifestaciones clnicas, lo que diculta el diagnstico, por lo que la
biopsia desempea un papel decisivo. En este sentido, adems, la biopsia
renal es una tcnica que permite al clnico disponer no slo de un diagnstico
para aplicar un tratamiento especco, sino tambin de informacin sobre el
tipo de lesin aguda o crnica que no se podran sospechar por la historia
clnica. La presencia de lesiones ms crnicas potencialmente no reversibles
puede evitar tratar lesiones con pocas probabilidades de que respondan.
G|omeru|onefritis pro|iferativas. con aumento del nmero de algunas
clulas glomerulares.
Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.
Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapilar.
Glomerulonefritis posestreptoccica o endocapilar difusa.
Glomerulonefritis extracapilar.
G|omeru|onefritis no pro|iferativas. sin aumento del nmero de clu-
las de los glomrulos.
Glomerulonefritis de cambios mnimos.
Glomerulosclerosis segmentaria y focal.
Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.
Segn las manifestaciones clnicas (v. cap. 1): la expresin clnica de las glo-
merulonefritis es el resultado de la combinacin de hematuria (macroscpica o
microscpica), proteinuria (con o sin sndrome nefrtico) e insuciencia renal en
los casos en que se produce, sea aguda (sndrome nefrtico) o crnica. Se
asocia hipertensin arterial en una tercera parte de los casos. De acuerdo con
los datos clnicos podemos clasicar las glomerulonefritis segn seis patrones:
Alteraciones urinarias asintomticas.
Hematuria macroscpica.
Sndrome nefrtico.
Sndrome nefrtico.
Glomerulonefritis rpidamente progresiva: se caracteriza por la apari-
cin gradual de proteinuria, hematuria e insuciencia renal que progresa
en un perodo de das o semanas.
Glomerulonefritis crnica: se caracteriza por anomalas urinarias persis-
tentes, deterioro lento y progresivo de la funcin renal y proteinuria.
Para mas detalles, puede consultarse el captulo 1.
En la tab|a 1 se muestra la clasicacin de las glomerulonefritis primarias,
en correlacin con sus manifestaciones clnicas e histolgicas. En la tab|a 2
se muestran los hallazgos serolgicos.
-27-
T
a
b
l
a

1

C
l
a
s
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a
s

g
l
o
m
e
r
u
l
o
n
e
f
r
i
t
i
s

p
r
i
m
a
r
i
a
s

a
t
e
n
d
i
e
n
d
o

a

s
u
s

m
a
n
i
f
e
s
t
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

e

h
i
s
t
o
l
g
i
c
a
s
G
l
o
m
e
r
u
l
o
n
e
f
r
i
t
i
s
A
A
S
U
H
e
m
a
t
u
r
i
a

r
e
c
i
d
i
v
a
n
t
e
S
n
d
r
o
m
e

n
e
f
r
t
i
c
o
S
n
d
r
o
m
e

n
e
f
r
t
i
c
o
I
R
R
P
G
l
o
m
e
r
u
l
o
n
e
f
r
i
t
i
s

c
r
n
i
c
a
D
e

l
e
s
i
o
n
e
s

m
n
i
m
a
s
+
+
+
+
F
o
c
a
l

y

s
e
g
m
e
n
t
a
r
i
a
+
+
+
+
+
+
M
e
m
b
r
a
n
o
s
a
+
+
+
+
+
M
e
s
a
n
g
i
a
l

p
o
r

I
g
A
+
+
+
+
+
+
/
+
+
+
+
M
e
m
b
r
a
n
o
p
r
o
l
i
f
e
r
a
t
i
v
a
+
+
+
+
+
+
E
x
t
r
a
c
a
p
i
l
a
r
+
+
+
+
+
+
+
+
E
n
d
o
c
a
p
i
l
a
r
+
+
+
+
+
+
A
A
S
U
:

a
l
t
e
r
a
c
i
o
n
e
s

a
s
i
n
t
o
m
t
i
c
a
s

d
e
l

s
e
d
i
m
e
n
t
o

u
r
i
n
a
r
i
o
;

I
R
R
P
:

i
n
s
u
c
i
e
n
c
i
a

r
e
n
a
l

r
p
i
d
a
m
e
n
t
e

p
r
o
g
r
e
s
i
v
a
.
Nefrologa al da
-28-
5. TRATAMIENTO GENERAL
Conjuntamente con el tratamiento especco de cada glomerulonefritis, que
se expone ms adelante, se debe instaurar una terapia sintomtica depen-
diendo de las manifestaciones clnicas.
5.1. Dieta
Se indica restriccin de la ingesta de sal en caso de que haya hipertensin
arterial. En caso de sndrome nefrtico se precisa una restriccin moderada
de sal (2-4 g/da) y de lquidos, y slo en casos de edema importante sern
necesarias restricciones ms importantes. En cuanto a la ingesta proteica, en
el sndrome nefrtico se recomienda una dieta de 1 g/kg/da. Si existe insu-
ciencia renal debe reducirse la ingesta a 60 g/da. Adems es muy recomen-
dable el control de la obesidad, el abandono del tabaco y la prctica de ejer-
cicio fsico regular. Slo en situacin de sndrome nefrtico con anasarca es
recomendable el reposo en cama, sin que sea prolongado por el riesgo trom-
btico.
5.2. Tratamiento de la hipertensin arterial (v. caps. 13 y 14)
La hipertensin arterial es importante como factor de riesgo cardiovascular
y de progresin de la enfermedad. Los frmacos de eleccin, especialmen-
Tabla 2
Hallazgos serolgicos en los pacientes con glomerulonefritis primarias
Glomerulonefritis C
4
C
3
ASLO AMBG ANCA
De lesiones mnimas N N
Focal y segmentaria N N
Membranosa N N
Mesangial por IgA N N
Membranoproliferativa
Tipo I N/
Tipo II N
Extracapilar
AMBG N N +++
Inmunocomplejos N/ N/
ANCA N N +++
Glomerulonefritis endocapilar N/ +++
AMBG: anticuerpos antimembrana basal glomerular; ANCA: anticuerpos anticitoplasma
de neutrlo; ASLO: antiestreptolisina O.
-29-
te si existe proteinuria, son los inhibidores de la enzima de conversin de la
angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II
(ARA II). El objetivo de control debe ser de 130/80 mmHg si existe insu-
ciencia renal, y 125/75 mmHg en caso de proteinuria superior a 1 g/24 h. Si
es preciso se deben aadir otros frmacos antihipertensivos para alcanzar
el objetivo.
5.3. Control de la proteinuria-inhibicin del sistema
renina-angiotensina (SRA) (v. cap. 16)
El objetivo del uso de IECA/ARA II es la reduccin de la proteinuria adems
del control de la presin arterial. Se inicia el tratamiento con dosis bajas que
se incrementan progresivamente hasta la dosis mxima tolerada o hasta
haber alcanzado el objetivo ideal (< 0,5 g/da). En numerosos estudios se ha
demostrado su efecto renoprotector, que va estrechamente asociado al des-
censo de la proteinuria. El efecto antiproteinrico es variable segn la enti-
dad. En la glomerulonefritis mesangial por IgA tienen un efecto demostrado,
siendo menor en la glomerulosclerosis segmentaria y focal, la glomerulone-
fritis membranosa o la glomerulonefritis membranoproliferativa, aunque la
indicacin es clara, especialmente en caso de proteinuria no nefrtica, en la
que son el tratamiento de primera eleccin. En otras entidades no tienen
ningn efecto favorable salvo para el control de la hipertensin arterial, como
en las glomerulonefritis extracapilares y posinfecciosas. En las lesiones mni-
mas no estn indicados salvo si existe hipertensin arterial, dada la respues-
ta tan rpida que se observa a esteroides. Por el contrario, en fases iniciales
del sndrome nefrtico con anasarca pueden estar incluso contraindicados,
especialmente si existe hipovolemia o hipotensin. Por ltimo, diversos estu-
dios han demostrado el efecto sinrgico en la proteinuria del doble bloqueo
del SRA, y en los ltimos aos tambin se ha observado el efecto antiprotei-
nrico de los antialdosternicos. En estos casos y sobre todo si existe insu-
ciencia renal deben vigilarse cuidadosamente las cifras de potasio.
5.4. Tratamiento de la hiperlipidemia
La hiperlipidemia es un trastorno frecuente en las glomerulonefritis que cursan
con sndrome nefrtico como resultado de un incremento en la sntesis hep-
tica de lpidos y apolipoprotenas. En caso de hiperlipidemia transitoria (lesio-
nes mnimas), el tratamiento diettico sera la nica medida justicable, a no
ser que sea muy marcada. En el resto, el tratamiento mdico de eleccin son
los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA)
(estatinas), ya que la hipercolesterolemia es la anomala ms frecuente.
5.5. Tratamiento del edema
En el sndrome nefrtico con edema importante se pueden utilizar diurticos
de asa de inicio en dosis ms altas (furosemida o torasemida). En caso de
Nefrologa al da
-30-
anasarca o cifras de albmina inferiores a 2 g/dl puede ser til la infusin
combinada de albmina y furosemida intravenosa. Si la respuesta de los
diurticos de asa es escasa se puede asociar tiazidas o antialdosternicos.
5.6. Complicaciones tromboemblicas
La trombosis de la vena renal y en general los fenmenos tromboemblicos
constituyen una de las complicaciones ms graves del sndrome nefrtico.
Afectan a un 5-60% de los pacientes. El riesgo aumenta en caso de hipoal-
buminemias graves (< 2 g/dl). A veces es preciso prolaxis antitrombtica
(heparinas de bajo peso molecular), especialmente en pacientes que preci-
sen reposo. Ante cualquier episodio trombtico se debe iniciar tratamiento
anticoagulante.
5.7. Tratamiento del sndrome nefrtico
Es bsico el control del edema, atendiendo a la posible aparicin de insu-
ciencia cardaca, y la hipertensin arterial, que precisar antihipertensivos.
La indicacin del tratamiento antibitico depender de cada caso. Una vez
establecida la insuciencia renal aguda, el tratamiento consiste en una serie
de medidas mdicas y de soporte dialtico si es necesario hasta la resolu-
cin del cuadro.
5.8. Tratamiento de la insuciencia renal crnica (v. cap. 16)
En las glomerulonefritis que cursan con insuciencia renal crnica el trata-
miento derivado de la prdida de funcin renal persigue la prevencin de la
aparicin de sntomas derivados de la insuciencia renal, minimizar compli-
caciones y preservar la funcin renal. Todos estos aspectos se tratan con
ms profundidad en otros captulos.
5.9. Tratamiento de la hematuria macroscpica
Los brotes de hematuria macroscpica son autolimitados y no precisan
tratamiento. No hay tampoco un tratamiento especco para la hematuria
aislada.
6. NEFROPATA POR CAMBIOS MNIMOS
Es una glomerulonefritis tpicamente peditrica, que se presenta con mayor
frecuencia entre los 2 y los 6 aos y tiene mayor incidencia en el sexo mas-
culino. Clnicamente conlleva la aparicin de un sndrome puro. Es respon-
sable del 80% de los casos de sndrome nefrtico en el nio y del 15-20%
de los del adulto.
-31-
6.1. Etiologa
Podra estar en relacin con una posible disfuncin de los linfocitos T, pero
algunos autores proponen que se trata de una alteracin transitoria en la
expresin de protenas constitutivas de la membrana. Se ha asociado con
diversas enfermedades, bien infecciosas, alrgicas, neoplsicas (sndrome
de Hodgkin) o farmacolgicas (antiinamatorios no esteroideos [AINE]).
6.2. Histologa
Histolgicamente y como su nombre indica, no aparecen anomalas en la
microscopia ptica; los glomrulos y los capilares son normales y no se
objetiva ningn deposito en la inmunouorescencia. El microscopio electr-
nico puede revelar cambios caracterizados por un ensanchamiento y borra-
do de los pies de los podocitos. La biopsia no est indicada en los casos
peditricos, en los que la sensibilidad a los corticosteroides es casi cons-
tante, pero s en adultos, en los que las posibilidades diagnsticas se am-
plan.
Se caracteriza casi exclusivamente por sndrome nefrtico, junto con las ma-
nifestaciones clnicas que ste provoca. Su pronstico renal es bueno. Es
frecuente el deterioro reversible de la funcin renal y en relacin con factores
funcionales (hipovolemia grave o tras tratamiento diurtico intenso, adminis-
tracin de IECA/ARA II, AINE, trombosis bilateral de la vena renal, etc.).
6.4. Tratamiento
En la gura 1 se muestra un algoritmo de tratamiento.
6.4.1. Tratamiento de primera eleccin
Los corticosteroides siguen siendo el tratamiento de eleccin. El plan tera-
putico general consiste en administrar prednisona a 1 mg/kg/da sin sobre-
pasar los 60-80 mg/da en el adulto. Se recomienda administrar los corticos-
teroides en dosis nica matinal y con un protector gstrico. La respuesta al
tratamiento se dene como la desaparicin de la proteinuria durante al me-
nos 3 das. Los adultos se consideran resistentes a los corticosteroides
cuando la proteinuria persiste tras 16 semanas de tratamiento o cuando no
ha descendido en absoluto tras 8-12 semanas de tratamiento. La remisin
del sndrome nefrtico se consigue en un 81-90% de los adultos tratados,
lo que supone cifras similares a las que se consiguen en nios, aunque el
tiempo que se tarda en obtener la remisin es mayor. Un aspecto contro-
vertido es la pauta descendente de prednisona tras la respuesta inicial. La
interrupcin brusca o una pauta descendente demasiado rpida una vez
Nefrologa al da
-32-
lograda la remisin completa puede dar lugar a una recidiva. En general, se
deben administrar dosis altas de prednisona durante 8-16 semanas (o
1-2 semanas tras la remisin completa). El paciente debe entonces iniciar
un rgimen a das alternos (1 mg/kg) durante 1 mes e ir reduciendo poco a
poco la dosis de manera que la duracin total del tratamiento sea de unos
4 meses como mnimo. Se denen varios patrones de respuesta a corticos-
teroides en la tab|a 3.
Figura 1
Algoritmo de tratamiento de la nefropata de cambios mnimos del adulto.
Cic|ofosfamida
o
C|orambuci|
Cic|osporina
o
micofeno|ato
Cic|ofosfamida
2 mg/kg/da,
8 semanas
o
C|orambuci|
0,2 mg/kg/da,
8 semanas
Prednisona
en dosis bajas
Cic|osporina
4-6 mg/kg/da, 1 ao
(niveles de 100-150 ng/ml)
Corticosteroides
a dosis bajas y retirar
Micofeno|ato
1-1,5 g/da
Corticosteroides a dosis bajas y retirar
Sndrome nefrtico
Biopsia rena|. nefropata de cambios mnimos
Remisin
Sin
respuesta
Sin remisin
tras 16 semanas
Considerar
rebiopsia
Cic|osporina
Cic|ofosfamida
o
micofeno|ato
Sin respuesta
Contro|
mensual
para
detectar
recidivas
Prednisona
de nuevo
Descenso
ms lento
No recidiva Recidiva
ocasional
Recidiva
frecuente
Dependencia
de
corticosteroides
Prednisona. 1 mg/kg/da (8-16 semanas)
-33-
6.4.2. Tratamiento de segunda lnea
En caso de recidivas frecuentes o resistencia a los corticosteroides se em-
plean otras opciones teraputicas. Los pacientes resistentes pueden respon-
der a ciclofosfamida, en dosis de 2 mg/kg/da durante 8-12 semanas. El clo-
rambucil tambin puede ser til, pero a igualdad de resultados parece tener
ms efectos secundarios que la ciclofosfamida. La ciclosporina A es efectiva
en los casos resistentes a corticosteroides en dosis de 4-6 mg/kg/da (niveles
de 100-150 ng/ml), aunque la recidiva es frecuente tras su suspensin. Un
tratamiento de un ao seguido de la disminucin paulatina de la dosis puede
ayudar a mantener la remisin. Se han obtenido datos esperanzadores con el
uso de micofenolato, en general de forma indenida en dosis de 1-1,5 g/da
con corticosteroides asociados inicialmente a 0,5 mg/kg/da con disminucin
hasta 10 mg/da en pacientes en los que haban fracasado otras terapias y
tambin como alternativa a tratamientos con ms efectos secundarios o ms
nefrotxicos.
7. GLOMERULOSCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL
Es otro trastorno responsable del sndrome nefrtico en el nio, con una fre-
cuencia inferior al 10%, pero que aumenta a medida que aumenta la edad y
llega a ser del 20% en adolescentes y adultos jvenes. No se observan dife-
rencias entre sexos. Su diagnstico es histolgico, por lo que su epidemiolo-
ga depende de la poblacin estudiada as como de los criterios de biopsia.
7.1. Etiologa
Es fundamental diferenciar las formas primarias (en las que no existe ningn
agente o condicin asociada) de las secundarias (por hiperltracin, txi-
Tabla 3
Patrones de respuesta de la glomerulonefritis de cambios mnimos
al tratamiento con corticosteroides
Remisin completa: proteinuria < 300 mg/da
Remisin parcial: reduccin de proteinuria < 3,5 g/da o al menos un 50% +
normoalbuminemia
Recidiva: reaparicin de proteinuria > 3,5 g/da + hipoalbuminemia
Sensible a corticosteroides con respuesta primaria: sin recidiva
Sensible a corticosteroides con respuesta primaria y slo una recidiva
en los primeros 6 meses despus de dicha respuesta
Recidiva frecuente: respuesta primaria y 2 recidivas o ms en 6 meses
Dependiente de corticosteroides: remisin inicial y recidiva durante la
pauta descendente
Resistente a corticosteroides: sin respuesta inicial a esteroides
Nefrologa al da
-34-
cos, cicatrizacin, procesos glomerulares previos, etc.), ya que el plantea-
miento teraputico es diferente. En las formas primarias se habla a favor de
un posible factor circulante no caracterizado an, sobre la base de la eleva-
da recurrencia tras el trasplante. Existen tambin formas genticas raras
probablemente relacionadas con alteraciones de genes que codican pro-
tenas de la membrana basal.
7.2. Histologa
La lesin caracterstica en la microscopia ptica es la esclerosis del ovillo
glomerular, que afecta focalmente a algunos glomrulos desde la zona yux-
taglomerular. Las luces capilares de la zona afecta estn obliteradas por
material acelular con zonas de hialinosis. La inmunouorescencia muestra
habitualmente depsitos de IgM y C
3
. Por criterios histolgicos se distin-
guen cinco subtipos, existiendo una correlacin clinicohistolgica:
Forma o|s|oa: ex|ge |a exo|us|on de |os otros subt|pos.
Forma per|h|||ar: |es|on eso|erosante prox|ma a| h|||o.
Forma oe|u|ar: destaoa un aumento de |as oe|u|as endote||a|es, extraoa-
pilares y polimorfonucleares.
Forma tip lesion: lesin prxima al tbulo.
Forma oo|apsante: oo|apso genera||zado de |os g|omeru|os.
La manifestacin clnica ms frecuente es la proteinuria, generalmente con
sndrome nefrtico, aunque en adultos se puede dar cualquier grado. En
adultos es habitual la presencia de hematuria e hipertensin arterial, y mu-
chas veces en el diagnstico se aprecia ya insuciencia renal, sobre todo en
las formas colapsantes. La evolucin la marca el grado de proteinuria, el
grado histolgico, la presencia de insuciencia renal y la respuesta al trata-
miento. Los casos resistentes que evolucionan a insuciencia renal son un
50% a los 10 aos, y en algunos la evolucin es rpida, en 2-3 aos. El
riesgo de recidiva tras el trasplante (por lo general durante los primeros das)
es de alrededor de un 25%.
7.4. Tratamiento
Se emplean los mismos tratamientos que en las lesiones mnimas, pero los
ndices de respuesta son claramente inferiores.
7.4.1. Tratamiento de primera eleccin
Deben tratarse todos los pacientes con sndrome nefrtico y funcin renal
normal, siendo de eleccin la prednisona durante un tiempo prolongado
-35-
(6-8 meses). Su administracin se inicia con dosis de 1 mg/kg/da, que se
mantiene durante 8-12 semanas si la tolerancia al tratamiento es adecuada.
Si no se produce una remisin signicativa de la proteinuria durante este
tiempo, se prolonga el tratamiento hasta 16 semanas. Si se produce res-
puesta, se sigue con 0,5 mg/kg/da durante 6-8 semanas, y se baja la dosis
hasta su suspensin en otras 8 semanas. La poca evidencia existente no
recomienda iniciar el tratamiento asociando prednisona a otro inmunosu-
presor. Los enfermos que presentan sndrome nefrtico e insuciencia renal
pretratamiento deben ser analizados individualmente. Las pautas a das al-
ternos obtienen tasas de xito inferiores. Los IECA/ARA II deben utilizarse
especialmente en los pacientes con proteinuria no nefrtica, en los que son
la primera opcin antes de los inmunosupresores.
Figura 2
Algoritmo de tratamiento de la glomerulosclerosis segmentaria y global.
Sndrome nefrtico
Biopsia rena|. g|omeru|osc|erosis segmentaria y foca|
Creatinina < 1,5 mg/dl
Sin remisin a los 4 meses
Resistencia
a corticosteroides
Crtico-dependencia
Recidivas
frecuentes
Remisin completa
Nuevo brote
Creatinina > 1,5 mg/dl
Prednisona
(1 mg/kg/da, 8-12 semanas)
IECA/ARA II
IECA/ARA II
Individualizar: tratamiento
de prueba limitado
Reduccin de prednisona lenta.
Duracin del tratamiento
de 8 meses como mnimo
Tacro|imus
0,15 mg/kg/da
Micofeno|ato
1,5-2 g/da
C|orambuci|
0,1-0,2 mg/kg/da
Corticosteroides a dosis bajas y suspender
Prednisona
Cic|osporina
5 mg/kg/da, 1 ao
(niveles de 130-180 mg/ml)
Prednisona
a dosis bajas y retirar
Nefrologa al da
-36-
7.4.2. Tratamiento de segunda lnea
La ciclosporina A es el nico frmaco con pruebas de ecacia en situacio-
nes de resistencia o dependencia de los corticosteroides en el sndrome
nefrtico en el adulto, por lo que se recomienda su utilizacin en estas cir-
cunstancias (dosis de 5 mg/kg/da, niveles de entre 130 y 180 ng/ml). Sin
embargo, hay que destacar la alta incidencia de recidivas y el riesgo de
nefrotoxicidad. El nivel de evidencia para las intervenciones con tacrolimus,
sirolimus o micofenolato es muy bajo.
8. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Es la causa ms frecuente de sndrome nefrtico en el adulto (25-30%). Es
una glomerulopata poco frecuente en nios y su mximo de incidencia se
encuentra en la 4.
a
-5.
a
dcada de la vida y es mayor en varones.
8.1. Etiologa
Habitualmente la glomerulonefritis membranosa tiene un origen idioptico y
podra representar la presencia de autoanticuerpos no identicados forman-
do depsitos de inmunocomplejos tras la respuesta humoral. Esta enferme-
dad puede tener relacin tambin con otras situaciones (neoplasias, enfer-
medades sistmicas, infecciones, uso de drogas, etc.). Las enfermedades
neoplsicas son responsables del 5-10% de los casos de glomerulonefritis
membranosa, en particular el carcinoma de pulmn, de mama y de colon.
8.2. Histologa
Se observa engrosamiento de la pared de los capilares glomerulares global
y difuso, a veces no evidente en las fases iniciales, que se inicia por la for-
macin de agregados inmunitarios subepiteliales. Por plata-metenamina se
visualizan paredes capilares con imagen especular. En fases avanzadas
puede observarse esclerosis glomerular de grado variable. La celularidad
del glomrulo suele ser normal. Por inmunouorescencia se objetivan dep-
sitos granulares difusos de IgG y C
3
.
La forma tpica es el sndrome nefrtico, de comienzo insidioso en el 80%
de casos. A veces se presenta slo con proteinuria. La hematuria microsc-
pica es frecuente, as como la hipertensin arterial. Un 30% de los casos se
asocia con insuciencia renal, que puede evolucionar hasta una fase termi-
nal. Debe valorarse siempre la presencia de una causa identificable. La
trombosis de la vena renal puede apreciarse con frecuencia. La evolucin
es variable. La frecuencia de remisin espontnea es, aproximadamente del
-37-
25%, siendo ms alta en nios. La incidencia de insuciencia renal terminal
es de un 35% a los 10 aos. Es difcil predecir la evolucin, pero los factores
pronsticos son: proteinuria importante persistente (> 8 g/da), presencia de
insuciencia renal y el grado de brosis tubulointersticial al diagnstico. La
edad avanzada, el sexo masculino y la presencia de hipertensin arterial
tambin pueden inuir.
Figura 3
Algoritmo de tratamiento de la glomerulonefritis membranosa. ACTH: corticotropina.
Riesgo medio
Funcin renal normal
y proteinuria > 4 g/da:
perodo de observacin
6 meses si proteinuria
> 8 g/da
12 meses si proteinuria
4-8 g/da
Riesgo ba[o
Funcin
renal normal
Proteinuria < 4 g/da
Mantener tratamiento
conservador
Monitorizacin
Si proteinuria
No respuesta No respuesta
6 meses
Suspender Mantener
6-12 meses
y retirada
gradual
Respuesta
6 meses
Inicio de deterioro
de la funcin renal
durante el perodo
de observacin
No deterioro de la funcin
renal y tras perodo
de observacin
no proteinuria
Riesgo a|to
Deterioro
de la funcin renal
Proteinuria > 8 g/da
Micofeno|ato.
1-2 g/da, 6-12 meses.
Casos seleccionados
Prednisona
y cic|ofosfamida/
c|orambuci|. alternos
Ciclo de 6 meses
Persistencia de sndrome nefrtico y funcin
renal normal tras las dos pautas previas:
micofeno|ato, 1-2 g/da, rituximab y ACTH
Antica|cineurnicos
Cic|osporina. 4-5 mg/kg/da
o
Tacro|imus. 0,05 mg/kg/da
Presin arterial < 125/75 mmHg si proteinuria > 1 g/da
IECA/ARA II
Biopsia rena|. g|omeru|onefritis membranosa
Nefrologa al da
-38-
8.4. Tratamiento
8.4.1. Tratamiento conservador
En pacientes sin sndrome nefrtico o con grados de proteinuria moderados
(< 4 g/da) el tratamiento con IECA/ARA II junto a un manejo general conserva-
dor es la opcin ms recomendable, aplicable tambin a los casos con insu-
ciencia renal establecida y signos de cronicidad en la biopsia renal. En los ca-
sos con sndrome nefrtico y funcin renal normal, se aconseja un perodo de
observacin, que incluir tratamiento general conservador con IECA/ARA II. En
general, se recomienda un perodo de observacin de 6 meses si la proteinuria
es superior a 8 g/da, sobre todo en varones de ms de 50 aos de edad. Si la
proteinuria oscila entre 4 y 8 g/da, el perodo de observacin puede extender-
se a 12 meses, sobre todo en mujeres con menos de 50 aos de edad.
8.4.2. Tratamiento especco
Una vez transcurrido el perodo de tratamiento conservador sin que aparez-
ca remisin espontnea completa (proteinuria < 0,3 g/da) o parcial (protei-
nuria < 3,5 g/da) o una clara tendencia a la disminucin de la proteinuria
nefrtica, se recomienda tratamiento con una de las dos opciones que han
demostrado ecacia en estudios aleatorizados: los anticalcineurnicos (ci-
closporina, 4-5 mg/kg/da, o tacrolimus, 0,05 mg/kg/da, con ajuste de do-
sis segn niveles en rangos teraputicos bajos), o un ciclo con corticoste-
roides (0,5 mg/kg/da) ms ciclofosfamida (1,5-2 mg/kg/da) o clorambucil
(0,2 mg/kg/da) administrado durante 6 meses alternando. El tratamiento
con ciclofosfamida ofrece una ecacia similar a la de clorambucil y se asocia
a menos efectos secundarios. El tratamiento aislado con corticosteroides
no induce efectos favorables, por lo que no se recomienda esta opcin. En
pacientes con deterioro de la funcin renal se ha combinado prednisona y
ciclofosfamida por perodos ms largos. En los pacientes en los que no ha
habido respuesta pueden considerarse otras opciones teraputicas, como
el micofenolato, el rituximab y corticotropina (ACTH).
9. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA
La glomerulonefritis membranoproliferativa primaria afecta principalmente a
nios de entre 8 y 16 aos, en una proporcin similar en ambos sexos. Su
frecuencia tiende a ser decreciente. Las formas secundarias son ms fre-
cuentes en adultos.
9.1. Etiologa
La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I es una enfermedad me-
diada por inmunocomplejos, aunque la identidad del antgeno por lo gene-
-39-
ral se desconoce. Cuando se identica puede estar en relacin con infec-
ciones, neoplasias o enfermedades autoinmumes. La glomerulonefritis
membranoproliferativa tipo II se caracteriza por depsitos densos que no
contienen inmunoglobulinas, pero se cree que activan el complemento. La
hipocomplementemia es una caracterstica comn (80% en el tipo I y 100%
en el tipo II), activndose por va clsica en el tipo I y por va alterna en el
tipo II.
9.2. Histologa
La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I se caracteriza por engro-
samiento difuso y global de la pared capilar e hipercelularidad endocapilar y
mesangial, con acentuacin de la segmentacin glomerular que se denomi-
na lobulacin. Tpicamente se produce una duplicacin de la membrana
basal. Por inmunouorescencia se objetivan depsitos globales granulares
o en banda de C
3
e

IgG.
La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II se conoce como enfer-
medad de depsitos densos debido a la aparicin de depsitos densos
intramembranosos en banda. Tambin existe hipercelularidad lobular. La
inmunouorecencia demuestra una tincin de la pared capilar para C
3
lineal
o en banda.
La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo III es similar al tipo I, pero
con la existencia de depsitos subepiteliales.
Cursan como sndrome nefrtico en la mitad de los pacientes. En un 25%
se presenta proteinuria y hematuria asintomtica y en otro 25% puede cur-
sar como sndrome nefrtico. Puede aparecer hipertensin arterial. La insu-
ciencia renal puede estar presente en la mitad de los casos en el momento
del diagnstico. La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I tiende a
cursar ms con nefritis, y el tipo II con sndrome nefrtico. Se describe una
supervivencia renal inferior al 65% a los 10 aos, y el pronstico es peor en
el tipo II.
9.4. Tratamiento
En nios con sndrome nefrtico y con insuciencia renal se recomienda la
prednisona, aunque el rgimen y la duracin del tratamiento no estn bien
denidos. El nico estudio con evidencias utiliz 40 mg/m
2
a das alternos
durante 130 meses de media. En nios con proteinuria inferior a 3 g/da la
prednisona puede ser til asociada a antiagregantes, aunque faltan eviden-
cias slidas para sostener este tratamiento.
Nefrologa al da
-40-
En adultos no est justicada la utilizacin de prednisona. Si la proteinuria
es superior a 3 g/da o si hay afectacin de la funcin renal se recomienda
el uso de antiagregantes y/o anticoagulantes.
La utilizacin de inmunosupresores como la ciclofosfamida no ha mostrado
efectividad.
Debe instaurarse un control agresivo de la hipertensin arterial y la proteinu-
ria con el uso de IECA/ARA II.
10. GLOMERULONEFRITIS POSINFECCIOSA
La glomerulonefritis posinfecciosa afecta principalmente a poblacin infantil,
con una incidencia mxima entre los 2 y los 6 aos. Puede ser epidmica o
espordica.
10.1. Etiologa
Es el prototipo de glomerulonefritis asociada a infeccin, aunque el meca-
nismo patognico ltimo no se conoce. Podra ser un efecto txico directo
de una protena bacteriana (estreptococos o estalococos como los ms
frecuentes) o una lesin mediada por inmunocomplejos.
10.2. Histologa
Se observa hipercelularidad global difusa de clulas mesangiales y endote-
liales por proliferacin endocapilar con neutrlos. Por inmunouorescencia
se detecta un patrn de tincin granular gruesa para C
3
en la pared capilar.
La presentacin clsica es el sndrome nefrtico agudo, que puede aparecer
con gravedad variable, desde casos asintomticos hasta insuciencia renal
aguda u oligoanuria. El perodo de latencia desde la infeccin oscila entre 7
y 21 das para las faringitis y entre 14 y 21 das para las infecciones cut-
neas. En las fases iniciales suele existir hipocomplementemia transitoria y
con frecuencia se detectan ttulos de antiestreptolisina O (ASLO) elevados.
El pronstico en general es bueno, pero un pequeo porcentaje desarrolla
hipertensin arterial, proteinuria e insuciencia renal terminal.
10.4. Tratamiento
El tratamiento consiste en medidas de apoyo, as como el tratamiento de la
hipertensin arterial y la sobrecarga de volumen con diurticos y la adminis-
-41-
tracin de los antibiticos pertinentes. No existen pruebas que apoyen el
uso de agentes inmunosupresores, a no ser que se objetive proliferacin
extracapilar.
11. GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL POR IgA
Sigue siendo la forma ms frecuente de glomerulonefritis. Puede presentar-
se a cualquier edad, pero lo hace fundamentalmente en la 2.
a
-3.
a
dcada de
la vida y su incidencia es ms elevada en varones.
11.1. Etiologa
La glomerulonefritis mesangial por IgA es el resultado de la activacin de
complemento tras el depsito de inmunocomplejos circulantes, sobre todo
IgA. La patogenia se debe probablemente a un defecto inmunitario de las
mucosas, que produce una exposicin a varios antgenos ambientales.
11.2. Histologa
Suele manifestarse como una glomerulonefritis proliferativa focal o difusa,
donde se observa expansin segmentaria e hipercelularidad de la matriz
mesangial. En otros casos puede haber formas agresivas con semilunas. El
diagnstico denitivo slo puede establecerse con inmunouorescencia, en
la que se objetiva la tincin mesangial para IgA. Los niveles sricos de IgA
se encuentran elevados en un 50% de los casos, y los niveles de comple-
mento suelen ser normales. Recientemente se ha desarrollado una clasi-
cacin histolgica (Oxford Classication of IgA) que atiende a la presencia
de hipercelularidad mesangial y endocapilar, glomerulosclerosis segmenta-
ria y brosis/atroa tubular, deniendo una escala de gravedad de progre-
sin.
En el 40-50% de los casos se encuentra hematuria macroscpica asinto-
mtica en el momento del diagnstico. Los episodios suelen sobrevenir en
estrecha relacin temporal con una infeccin de vas respiratorias superio-
res. Puede desarrollarse insuciencia renal aguda durante los brotes de he-
maturia. Un 30-40% de los pacientes presentan hematuria microscpica
acompaada de hipertensin arterial. El resto de casos se presentan como
sndrome nefrtico o glomerulonefritis crnica con hematuria, proteinuria e
insuciencia renal crnica. En un 5% de los casos uno de los signos de
presentacin es la hipertensin arterial maligna. Hoy no se considera esta
entidad tan benigna, ya que un 20-30% de los pacientes desarrollan insu-
ciencia renal terminal a los 20 aos. Los factores de mal pronstico son la
Nefrologa al da
-42-
hipertensin arterial, la presencia de insuciencia renal, la proteinuria persis-
tente, el sexo varn y la edad elevada en el momento del diagnstico.
11.4. Tratamiento
11.4.1. Tratamiento conservador
Los pacientes deben recibir IECA/ARA II, en especial si son hipertensos o si
presentan proteinuria elevada. Los enfermos con pronstico desfavorable
pueden recibir dosis elevadas de cidos grasos omega 3.
11.4.2. Tratamiento con inmunosupresores
El tratamiento con prednisona ha sido objeto de controversia y no hay con-
senso a la hora de tratar las formas leves. Est claramente indicado en las
formas clnicas de sndrome nefrtico y lesiones mnimas en la biopsia (pau-
ta de corticosteroides similar a la glomerulonefritis de cambios mnimos) o
cuando existe extensa formacin de semilunas, debiendo considerarse la
administracin de prednisona y/o ciclofosfamida en pauta similar a la que se
aplica en las glomerulonefritis extracapilares. En las formas ms agresivas
con insuciencia renal, hipertensin arterial y proteinuria se han publicado
estudios que sugieren que los corticosteroides podran tener efecto bene-
cioso, pero no hay evidencias sucientes para armarlo.
12. GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA
EXTRACAPILAR
Representa el fenmeno estructural ms agresivo de las lesiones causadas
por inamacin glomerular. La glomerulonefritis extracapilar por inmuno-
complejos es la causa ms frecuente en nios, mientras que en adultos lo
es la pauciinmunitaria.
12.1. Etiologa
La glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo I o mediada por anticuerpos
antimembrana basal glomerular (AMBG) dirigidos contra el colgeno tipo IV
(20%) muestra una incidencia con dos mximos: uno en la 2.
a
-3.
a
dcadas
de la vida, es ms frecuente en varones y a menudo se presenta con hemo-
rragia pulmonar (sndrome de Goodpasture), y otro en la 6.
a
-7.
a
dcadas de
la vida, ms frecuente en mujeres y limitada al rin.
La glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo II o medida por inmuno-
complejos (40%) presenta pruebas clnicas y analticas propias de las glo-
merulonefritis primarias.
La glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo III o pauciinmune o glo-
merulonefritis necrosante idioptica (40%) constituye el tipo ms frecuente
en adultos, sobre todo de edad avanzada.
-43-
12.2. Histologa
Las semilunas son la expresin morfolgica de la proliferacin de clulas
parietales. Empiezan siendo epiteliales y acaban siendo brosas. En el tipo I
suelen estar en el mismo estadio evolutivo, a diferencia de lo que ocurre en
el tipo III. En el tipo II el aspecto mediante microscopia ptica depende de la
glomerulonefritis subyacente, que se reconoce mejor en los glomrulos in-
tactos. En el tipo III es frecuente que aparezcan lesiones de vasculitis. El
patrn de inmunouorescencia permite diferenciar los tres tipos:
T|po l: t|no|on ||nea| de |a membrana basa| por lgG.
T|po ll: depos|tos granu|ares, pero e| patron y t|po de |nmunog|obu||nas
depende de la glomerulonefritis por inmunocomplejos subyacente que
haya inducido la formacin de semilunas.
T|po lll: auseno|a o esoasez de t|no|on g|omeru|ar para |nmunog|obu||nas.
La glomerulonefritis proliferativa extracapilar tiene una forma de presenta-
cin subaguda aunque depende del subtipo. El tipo I se caracteriza por
instauracin rpida de una glomerulonefritis aguda con oliguria o anuria.
Rara vez se presenta de manera ms insidiosa. Si el tratamiento no se ins-
taura con rapidez, el riesgo de progresin a insuciencia renal terminal es
elevado, ya que es de un 40% incluso con tratamiento agresivo. El hallazgo
de laboratorio ms caracterstico es la deteccin de AMBG, que se da en el
90% de los casos.
Aunque el tipo III suele presentarse como un deterioro rpidamente progre-
sivo de la funcin renal con hematuria, proteinuria e hipertensin arterial, en
algunos pacientes el curso clnico es ms indolente y con menos alteracio-
nes urinarias. Es frecuente observar ebre, artralgias y fatiga. Cerca del 80-
90% de los pacientes presentan anticuerpos anticitoplasma de neutrlo
(ANCA) anti-MPO o anti-PR3. Cuando la enfermedad se asocia a vasculitis
sistmica los pacientes pueden manifestar trastornos pulmonares, cut-
neos o multisistmicos simultneos. Los tres sndromes clnicos principales
asociados con ANCA son la poliangitis microscpica, la granulomatosis de
Wegener y el sndrome de Churg-Strauss.
El marcador pronstico principal es el nivel de creatinina al inicio del trata-
miento, as como las caractersticas histolgicas en cuanto a brosis inters-
ticial y tipo de semiluna. El retraso en el diagnstico y el inicio del tratamien-
to aumentan el riesgo de insuciencia renal terminal.
12.4. Tratamiento
El tratamiento suele ser similar en los tres tipos, emplendose pautas de
prednisona y ciclofosfamida. El tratamiento de induccin debe realizarse
Nefrologa al da
-44-
con pulsos de metilprednisolona (0,5-1 g/da durante 3 das consecutivos)
y posteriormente prednisona oral (1 mg/kg/da durante un mes y pauta
descendente en 3-4 meses). Simultneamente debe emplearse ciclofos-
famida oral (2 mg/kg/da) o intravenosa (ciclos mensuales de 0,5-1 g/m
2
)
en funcin de los recuentos leucocitarios. El tratamiento se mantiene
6-12 meses hasta la remisin. Un rgimen alternativo podra consistir en la
administracin en la fase de mantenimiento de azatioprina (2 mg/kg/da) o
micofenolato (1-2 g/da) en sustitucin de la ciclofosfamida a los 3-6 me-
ses. En los pacientes que no abandonan la dilisis el benecio de mante-
ner la inmunosupresin ms de 12 semanas es escaso y aumenta la toxi-
cidad.
En la glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo I debe instaurarse un
tratamiento con plasmafresis intensiva reponiendo con albmina, salvo he-
morragia o tras biopsia, hasta que los niveles de anticuerpos se vuelvan in-
detectables. En el tipo III esta tcnica aporta benecios en los pacientes
que requieren dilisis.
Por ltimo, el tratamiento de la glomerulonefritis proliferativa extracapilar
tipo II depende del tipo de glomerulonefritis primaria.
13. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Oattran DO, Ooppo R. The Oxford o|ass|foat|on of lgA nephropathy:
rationale, clinicopathological correlations and classication. Kidney Int
2009;76:534-45.
D'Agat| v. Patho|og|o o|ass|foat|on of fooa| segmenta| g|omeru|oso|ero-
sis. Semin Nephrol 2003;23:117-34.
Falk RJ, Jennette C, Nachman PH. Primary glomerular disease. In:
Brenner and Rectors The Kidney. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 1293-
380.
Feeha||y J, Jonson RJ. lntroduot|on to g|omeru|ar d|sease: o||n|oa| pre- Feehally J, Jonson RJ. Introduction to glomerular disease: clinical pre-
sentations. In: Feehally J, Jonson RJ, eds. Comprehensive clinical ne-
phrology. St Louis: Mosby; 2003. p. 255-69.
|a| KN. Membranous nephropathy: When and how to treat. Kidney Int
2007;71:841-43.
Martnez J. Glomerulonefritis membranoproliferativa. En: Hernando
Avendao L, ed. Nefrologa clnica. 3.
a
ed. Madrid: Panamericana;
2009; p. 375-82.
Praga M. Tratamiento de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal.
Nefrologia 2005;25:612-21.
Praga M. Tratamiento general y especco de las glomerulonefritis. En:
Hernando Avendao L, ed. Nefrologa clnica. 3.
a
ed. Madrid: Paname-
ricana; 2009; p. 391-98.
-45-
Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Espaola de Nefrologa.
D|spon|b|e en: http://www.senefro.org/modu|es.php?name=webstruot
ure&|dwebstruoture=1007
Wa|dkman M, Orew RJ, va|er| A, Busoh J, Stokes B, Markow|tz G, et a|.
Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and
outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445-53.

Glomerulopatia Primaria

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Glomerulopatia Primaria

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

-23-

Вам также может понравиться