HORMONII LIPOSOLUBILI

Hormonii tiroidieni;

Acidul retinoic (forma activa a vitaminei A);

Hormonii steroizi: - calcitriolul (vitamina D);
- h. corticosuprarenalieni : cortizolul;
aldosteronul;
- h sexuali: estradiol;
testosteron;
progesteron.

Sunt molecule hidrofobe, care pot traversa membrana si isi
intalnesc receptorii in celula (citoplasma sau nucleu).
Transportori: - albumina serica
-SHBG steroid hormone-binding globulin
-TBG-thyroid hormone-binding globulin
Majoritatea receptorilor pentru HL sunt factori de
transcriptie specifici.
Factor de transcriptie = o proteina care se leaga la o
secventa specifica de ADN si regleaza rata de transcriptie a
unei gene (sinteza de ARNm).
Hormonii se leaga la factorii de transcriptie, care la randul
lor se leaga la ADN si regleaza expresia anumitor gene.

Receptori membranari/receptori intracelulari
Clasificare receptori nucleari
Receptori clasa I
- glucocorticoizi, aldosteron, androgeni, estrogeni;
- isi intalnesc liganzii in citoplasma, iar complexul HR este translocat in
nucleu;
- formeaza homodimeri.
Receptori clasa II
- Hormonii tiroidieni, vitamina D, acid retinoic;
- Hormonii se leaga de receptor dupa fixarea receptorului la ADN;
- Formeaza heterodimeri cu receptorul retinoid X

Majoritatea receptorilor pentru HL se gasesc in nucleu, dar unii sunt
localizati in citoplasma.
Receptorul pentru glucocorticoizi se prezinta sub forma unui complex
multimeric citoplasmatic, asociat cu proteinele de soc termic (heat
shock proteins). Cand cortizolul se leaga la receptor acesta sufera o
modificare conformationala, disociind de proteinele hsp si impreuna cu
hormonul patrunde in nucleu, unde se leaga la o portiune de ADN
numita element de raspuns hormonal (HRE, hormone response
element).
Unii dintre receptorii nucleari sunt legati la ADN, la HRE
corespunzator (ex receptorul pentru hormoni tiroidieni). Legarea
hormonului modifica activitatea receptorului si capacitatea de a se
asocia la ADN.
Ex: cortisolul (glucocorticoid) se leaga la un receptor plasmatic, iar
legarea hormonului induce o modificare conformationala a
receptorului, modificare care activeaza receptorul, expunand un
domeniu de legare a ADN-ului de tip ,,deget de zinc. Complexul
receptor-hormon patrunde in nucleu, dimerizeaza si se leaga la o
portiune de ADN numita GRE (glucocorticoid-response element).
Fiecare dintre genele a caror expresie e influentata de cortisol e sub
controlul unui GRE propriu.
Legarea complexului hormon-receptor la GRE permite expresia
coordonata a unui grup de gene, chiar si atunci cand aceste gene se afla
pe cromozomi diferiti.
GRE poate fi localizat fie in aval, fie in amonte fata de gena a carei
activitate o regleaza si poate fi situat la distante mari fata de aceste
gene, functionand ca un enhancer.
Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt
heterodimeri cu receptorul pentru retinoizi X, care
in absenta hormonului sunt atasati la TRE si la
molecule de corepresori, inhiband expresia
anumitor gene.
Cand hormonii tiroidieni se leaga la receptori,
acestia isi schimba conformatia iar domeniul de
ADN leaga molecule coactivatoare, initind
transcriptia genelor.

Tamoxifenul, medicament folosit in
tratarea cancerului de san, intra in
competitie cu estrogenii pentru
legarea la receptorul specific, dar
complexul tamoxifen-receptor nu
influenteaza expresia genelor.
HORMONII TIROIDIENI
Foliculii tiroidieni celule epiteliale;
- coloid tireoglobulina.
Hormoni tiroidieni: T
3
triiodotironina;
T
4
tiroxina


Sinteza hormonilor tiroidieni
1.Captarea ionilor de iodura din plasma;
Tiroida capteaza ionii I
-
printr-un mecanism de transport activ, cu consum de
ATP;
2.Oxidarea iodului si iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulina
(organificarea iodului);
I
-
+H
2
O
2
+2H
+
tireoperoxidaza I
+
+H
2
O
Tireoglobulina este iodurata (de catre tireoperoxidaza) cu formarea de MIT
(monoiodotirozina) si DIT (diiodotirozina).
3.Cuplarea resturilor de tirozina iodurata si formarea T
3
si T
4
ca parti
componente ale tireoglobulinei;
DIT+MIT T
3
DIT+DIT T
4

4.Endocitoza tireoglobulinei din coloid in celule, hidroliza proteinei,
eliberarea T
3
si T
4
si secretia lor in sange.
T
3
este de cateva ori mai activ biologic decat T
4
. Se considera ca la nivel
celular actioneaza doar T
3.


Reglarea secretiei hormonilor
tiroidieni feedback negativ
TSH (tireotropina hipofizara) ,
TRH (hormonul hipotalamic
eliberator de tireotropina). La
mecanismul de reglare participa
doar T
3
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI

Au rol in metabolismul oxidativ, care conduce la obtinerea de ATP si
caldura (efect calorigen);
Cresc intensitatea metabolismului bazal, diminueaza rezervele lipidice
si glucidice, iar catabolismul proteic este intensificat;
Rol in dezvoltarea fetala si postnatala, in special asupra sistemului
nervos si scheletului, probabil prin activarea transcrierii genei
hormonului de crestere hipofizar si a genei NGF (nerve growth factor).
Actiunea de reglare a metabolismului oxidativ este atribuita cresterii
sintezei de Na/K-ATP-aza, care reprezinta principalul consumator
celular de ATP. Un alt posibil mecanism este cel de inductie a unor
enzime mitocondriale si stimularea utilizarii ATP-ului in cicluri futile
(transformari substrat-produs reversibile, ce produc efect termic).


Elemente de patologie
Consecintele deficitului de iod:
-perioada fetala si nou-nascuti: intarziere in dezvoltarea mentala,
diminuarea greutatii la nastere, cresterea mortalitatii perinatale;
-adulti: gusa, cu posibilitatea de nodularizare.
Excesul de hormoni tiroidieni:
- tireotoxicozele: cea mai frecventa Boala Graves: imunoglobuline
tireostimulante actioneaza la nivelul receptorului TSH, activandu-l.
Hipotiroidia (mixedem):
- Lipsa sau deficitul actiunii hormonilor tiroidieni asupra
metabolismelor:
- Poate fi afectata tiroida, hipofiza sau hipotalamusul
Tiroidite strumite:
- Procese inflamatorii/infectioase aparute la un subiect cu tiroida anterior
normala.
Acidul retinoic
Acidul retinoic
Acidul retinoic este un metabolit al vitaminei A (retinol), important in
procesele de crestere si dezvoltare (compusii farmacologici cu
structura retinoida au potential mutagen).
Sinteza:
retinol retinaldehida acid retinoic (retinol dehidrogenaza)
Mecanism de actiune:
Acidul retinoic se leaga la receptorii nucleari atasati de ADN si
regleaza transcriptia unor gene. Exista doua familii de receptori
nucleari retinoizi: cei pentru acizi retinoici (pentru acizii trans retinoici
sau 9 cis retinoic) si cei pentru retinoizii X (leaga doar acidul 9 cis
retinoic).

Vitamina D
Vitaminele sunt compusi ce nu pot fi sintetizati in organism. Din
cauza ca vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar aportul din
dieta este necesar doar in conditiile lipsei expunerii la lumina
solara, ea se comporta in organism ca un hormon. Structura ei
chimica este derivata din cea a colestrolului.
7 Dehidrocolesterolul sufera o reactie neenzimatica prin expunerea
la lumina UV, rezultand previtamina D. In timp de cateva ore, din
aceasta se formeaza colecalciferolul (vitamina D), care este absorbit
in sange.
In ficat, colecalciferolul este hidroxilat in pozitia 25 si eliberat in
circulatie legat de o proteina transportoare, La rinichi are loc o
hidroxilare suplimentara, fie in pozitia 1, generand metabolitul activ
calcitriol, fie in pozitia 24, generand un metabolit inactiv (24, 25
dihidroxi vitamina D).

Rolul principal al vitaminei D este de a mentine concentratia calciului
plasmatic:
- creste absorbtia intestinala de calciu, stimuland transcrierea genei ce
codifica proteina de legare a calciului din intestin;
- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);
- mobilizeaza calciul din oase.
Alte roluri:
- intervine in sinteza si secretia hormonilor tiroidieni si paratiroidieni;
- inhiba sinteza de imunoglobuline de catre limfocitele B si sinteza de
interleukine de catre limfocitele T
- moduleaza diferentierea celulara.
Reglarea sintezei: - in etapa catalizata de 1 alfa hidroxilaza;
- PTH stimuleaza activitatea 1 alfa hidroxilazei si
inactiveaza 24 alfa hidroxilaza;
Carenta de vitamina D: la copii : rahitism;
la adulti : osteomalacie
Hormonii steroizi (HS)
Sinteza: cortexul glandelor suprarenale, ovare, testicul
Glandele suprarenale:
medulara catecolamine
corticala: zona glomerulara mineralocorticoizi
zona fasciculata glucocorticoizi
zona reticulata androgeni
Testicul androgeni
Ovar estrogeni si progestine
Toti hormonii steroizi au o structura chimica derivata din cea
a colesterolului.
Enzimele ce catalizeaza sinteza HS sunt localizate in
mitocondrii si reticulul endoplasmic neted.

Structura glandelor suprarenale
Colesterolul
Sinteza hormonilor steroizi
In timp ce hormonii peptidici sunt molecule codate de gene
diferite, HS rezulta din modificari enzimatice ale moleculei de
colesterol. Drept consecinta exista mult mai putine tipuri de HR
decat de hormoni peptidici, iar structurile sunt inalt conservate de
la o specie la alta.
Colesterolul folosit in sinteza este fie sintetizat in celule
(sinteza de novo), fie transportat la celule prin intermediul
lipoproteinelor.
Prima etapa in sinteza HS este reprezentata de conversia
colesterolului la pregnenolona; reactia are loc in mitocondrie si
este catalizata de enzima citocrom P450
scc
(cytochrome P450 side
chain cleavage). Cit P450 functioneaza in acest caz ca un
transportor de electroni; procesul implica si interventia proteinelor
transportoare de electroni adrenodoxina si adrenodoxin reductaza.

Pregnenolona poate fi convertita la progesteron; procesul implica o 3-beta-
hidroxisteroid dehidrogenaza si o delta 4-5 izomeraza, care transfera dubla
legatura C5-C4 pe ciclul A.



Conversia progesteronului la aldosteron implica interventia 21 alfa
hidroxilazei, 11-beta-hidroxilazei si a aldosteron sintazei.
Sinteza cortisolului are loc in zona fasciculata, sub actiunea 17
alfa hidroxilazei, 21 hidroxilazei si a 11 beta hidroxilazei.
Cortisolul si aldosteronul au structuri asemanatoare, cu 21 de
atomi de carbon.


Sinteza testosteronului a estrogenilor si progesteronului
In celulele Leydig sinteza are loc prin aceleasi reactii ca si sinteza de
corticosteroizi. Etapa limitanta de viteza este de asemenea scindarea
catenei laterale din colesterol, cu formarea pregnenolonei.
Testosteronul se formeaza din progesteron sub actiunea unei 17 alfa
hidroxilaze, a unei liaze ce indeparteaza un fragment de doi atomi de
carbon si a unei 17 beta dehidrogenaze.
Din testosteron sub actiunea unei 5 alfa reductaze NADPH
dependente, se formeaza dihidrotestosteron.
Transformarea testosteronului in estrogeni are loc sub actiunea unui
sistem enzimatic numit aromataza. Procesul debuteaza prin hidroxilare
la C19, urmata de indepartarea C19 sub forma de CO
2
si aromatizarea
nucleului A. Din testosteron se obtine 17 beta estradiolul.
Progesteronul se obtine din pregnenolona, in corpus luteum.
Sinteza estrogenilor

Sinteza HS se afla sub controlul unor hormoni de natura
peptidica:


LH (hormonul luteinizant) progesteron si testosteron
ACTH (h adrenocortcotrop) cortisol
FSH (h de stimulare foliculara) estradiol
Angiotensina II/II aldosteronul

Functiile HS
Product Functions
Progesterone prepares uterus lining for
implantation of ovum
Glucocorticoids (cortisol)
(produced in adrenal cortex)
(catabolic steroid)
promote gluconeogenesis;
favor breakdown of fat and
protein (fuel mobilization);
anti-inflammatory
Mineralocorticoids
(aldosterone) (produced in
adrenal glands)
maintains blood volume and
blood pressure by increasing
sodium reabsorption by kidney
Functiile HS
Androgens (strongest = testosterone)
(produced in testes primarily but weak
androgens in adrenal cortex) (anabolic
steroid)
development of male
secondary sex
characteristics; prevents
bone resorption
Estrogen
(produced in ovaries primarily but also
in adipose cells of males and females)
development of female
secondary sex
characteristics; prevents
bone resorption
Fiziopatologie
Insuficienta coticosuprarenaliana (Boala Addison)
- primara: afectare corticosuprarenale: ACTH
-secundara: deficit de ACTH;
-tertiara: deficit de CRH
Deficitul de cortisol: hipoglicemie, astenie, anemie, depresie.
Deficitul de mineralocorticoizi: hiponatremie, reducerea volumului
plasmatic, hipotensiune.
Sindroamele adreno-genitale: Tulburari in steroidogeneza
suprarenala, ce afecteaza sexualizarea. Defectul genetic implica 21
hidroxilaza, 17 hidroxilaza si 11 beta hidroxilaza.
Sindromul Cushing: excesul cronic de glucocorticoizi: hiperglicemie,
proteoliza si lipoliza accentuate.
Hiperaldosteronism primar (sindromul Conn); hipertensiune,
hipokalemie, hipernatremie.