Industria medicamentelor i

biotehnologii farmaceutice

REALIZAREA N FAZA PILOT A
MEDICAMENTELOR


Etapa imediat urmtoare, prin care se trece
de la cercetarea de laborator ntr-o staie
miniatural de fabricare a noului medicament,
o reprezint staia pilot (instalaia pilot a
ntreprinderii).

Se consider laboratoare de cercetare numite
pilot laboratoarele care au dou roluri eseniale:
permit trecerea uoar i fr grij a unui produs creat
de servicul de cercetare la faza de microproducie;
optimizeaz procesul tehnologic de fabricare a unui
medicament.
Pilotul apare astfel ca o legtur ntre serviciul de
cercetare i dezvoltare i serviciul de producie
direct, dar i cu serviciile tehnice, serviciul de
control, serviciul personal etc., dintr-o fabric
(fig. 1).
CENTRUL DE
CERCETARE
FURNIZORI
SERVICII
APROVIZIONARE
SEVICII
TEHNICE
UZINA DE
SINTEZE
SERVICII
FARMACEUTICE
SERVICII
MEDICALE
CONTROL FABRICARE
DEZVOLTARE
SERVICII PILOT
Fig. 1. Legtura
serviciului pilot cu
celelalte servicii
dintr-o ntreprindere
de medicamente
Comparativ cu staia pilot, rolul serviciului de
producie este de a obine regularitatea,
uniformitatea calitativ i randamentul unui
medicament, conform procesului tehnologic
stabilit, scderea preului de cost, fr a altera
calitatea i asigurnd protecia produsului contra
tuturor erorilor de fabricare precum i a
manipulatorului contra tuturor pericolelor
inerente.
Pentru a satisface aceste condiii, fabricantul face
apel la aparate, instalaii din ce n ce mai
automatizate i amelioreaz instalaiile vechi.
Aceste studii i modificri nu se pot efectua dect
la nivelul de pilot.

Rolul pilotului este de a culege informaii de la
serviciul de cercetare, a studia, prepara i
asigura o continu conformitate a produsului
cu normele de calitate stabilite anterior. Pentru
aceasta, n seviciul pilot se analizeaz critic
tehnologia propus de serviciul de cercetare:
descoperirea operaiilor inaplicabile din diferite
motive;
punerea n eviden a dificultilor;
cercetarea aparatelor i tehnologiilor de fabricare
adaptate la producia mare;
prevenirea cauzelor de eroare, pentru a le elimina;
protejarea produsului contra tuturor manipulrilor
intempestive,
creterea randamentului,
ameliorarea condiiilor de lucru i a calitii
produsului, dac este vorba de o fabricare deja
existent,
reducerea la minim a costului de producie,
alterarea calitii produsului.

In rezumat, pilotul trebuie s dovedeasc
faptul c medicamentul propus de serviciul de
cercetare i dezvoltare este realizabil la scar
industrial, respectnd normele de calitate.
Structura pilotului poate fi variabil, ea depinde
esenial de organizarea general a uzinei de
medicamente; geografic, pilotul se situeaz n diverse
locuri: localuri proprii pilot, localuri aparinnd
procesului de fabricare sau localuri de furnizare sau
finisare.
Dar ele trebuie dispuse raional, pentru a permite
efectuarea manevrrilor de materiale.
Personalul pilotului trebuie s se poat adapta uor la
fabricare, el poate fi selectat anterior i destinat
pilotului, sau se recurge la personalul din uzin, care
este detaat temporar.
Aceast din urm soluie are dou avantaje: ea
permite, pe de o parte, s se dispun de un personal
mobil i de calificare foarte variat i, pe de alt parte,
s se obin direct avizul viitorilor utilizatori.
Responsabilul pilotului va trebui s analizeze
tehnologia elaborat de cercettor i s propun o
tehnologie acceptabil pentru fabricant n ceea ce
privete reproductibilitatea, preul de cost,
condiiile practice.
El trebuie s fie total independent de serviciul de
cercetare, dar s cunoasc n totalitate problemele
serviciului de fabricare.
Formaia responsabilului de pilot poate fi aceea a
unui inginer chimist, chimist sau biolog, dar
problemele pilotului aparin cel mai adesea
domeniului farmaceutic: granulate, emulsii,
unguente, supozitoare, comprimate etc.,
farmacistul corespunznd profilului dorit.
Responsabilul de pilot trebuie s aib o foarte
serioas experien practic i s tie s
utilizeze bazele teoretice necesare optimizrii
studiilor de cercetare.
Majoritatea ntreprinderilor includ staia pilot
n activitatea de dezvoltare farmaceutic.
Aceast structur este cea mai logic, deoarece
pilotul trebuie s se implice ct mai rapid n
formularea unui nou medicament.
Structura dezvoltrii unui produs este indicat
n fig. 2.
CENTRUL DE
CERCETARE SAU
DIRECIA TEHNIC
SEVICII
ANALIZE
FORMULARE
GRUP DE
CERCETARE DE
NOI TEHNICI
STUDII DE
MATERIALE
DEZVOLTARE
SERVICII PILOT
SEVICII
CLINICE
Fig. 2. Structura dezvoltrii unui
produs (dup Jeannin C. -1982).
Este evident c, dup tipul de structur adoptat
de o fabric, locurile unde se exercit
activitatea pilotului pot fi diferite.
Dac laboratorul de dezvoltare este integrat n
centrul cercetrii i dac centrul nu se afl n
acelai loc cu staiile de fabricare, echipa care
pune la punct pilotul va trebui s efectueze
deplasri frecvente, pentru a asigura legtura
cu producia.
Acesta este motivul pentru care se prefer ca
laboratorul de cercetare i dezvoltare i
serviciul pilot s fie amplasate alturi de
seciile de fabricare.
Pilotul poate depinde de centrul de cercetare
sau de direcia tehnic, aceasta avnd avantajul
de a facilita toate activitile serviciului pilot,
studiile ce se efectueaz n stadiul industrial i
relaiile cu secia de fabricare.
Localurile pilotului trebuie dispuse raional
pentru a permite efectuarea manevrrilor de
materiale, n cele mai bune condiii de
curenie i securitate. Fiecare compartiment
va dispune de ci de acces pentru transferul
de materii prime.

La construirea spaiilor, se va ine seama
de:
climatizare i higrometrie;
filtrarea aerului;
curenie;
surse de energie i fluide
materiale (sol, perei, plafon);
securitate (dispozitive antifoc i antiex).
Echipamentul (instalaiile) necesar pentru
desfurarea unei operaii pilot depinde de
diversitatea formelor farmaceutice fabricate i de
mrimea ntreprinderii.
Pentru fiecare form farmaceutic trebuie s fie
experimentate diferite tehnologii de fabricare, pe
aparate de tip industrial.
De asemenea, un element care definete rolul
pilotului l reprezint mrimea studiului.
n cursul acestor studii, la pilot, se pun n
eviden diferiii parametri care vor permite
realizarea produciei n condiiile cele mai bune,
att pe pianul calitii ct i al preului de cost.
O descriere detaliat a echipamentului este
dificil de abordat, deoarece fiecare form
farmaceutic are instalaii i aparatur
specifice. Totui, se pot considera dou
cazuri mai frecvente:
existena, pentru un tip de aparat dat, a unei
serii compuse din aparate de mare capacitae
(serii homotetice);
nu exist dect aparate industriale.
In cazul seriilor homotetice, optimizarea
viitorului procedeu de fabricare se va efectua
innd seama de rezultatele obinute n faza
pilot.
De exemplu, pentru fabricarea de comprimate se
prefer o experimentare a procedeului n ciclu
scurt i se alege tehnologia care face apel la
comprimarea direct.
O dat cu aceasta se va studia influena
procedeului ales asupra unor caracteristici ale
produsului obinut, de exemplu cinetica de
dizolvare a substanei medicamentoase.
Prezentm n continuare un exemplu de
fabricare a unor comprimate, care necesit
utilizarea granulrii directe: n general, se
ncepe cu pulverizarea substanelor, cernerea,
amestecarea pulberilor ntr-un dispozitiv cu
palete rotative (fig. 3).
AMESTECARE
USCARE
REGLARE
AMESTECARE I
GRANULARE
PAT FLUIDIZAT
COMPRIMARE
EXTRUZIE LUBRIFIERE AMESTECARE COMPRIMARE
STATIC
USCARE
PAT FLUIDIZAT
LUBRIFIERE COMPRIMARE
REGLARE
COMPRIMARE
DIRECT
COMPRIMARE
CLASIC
2 ETAPE
6 ETAPE
SAU
GRANULARE
DIRECT
EVENTUAL
4 SAU 5 ETAPE
Fig. 3. Soluii posibile pentru producia unui comprimat
(dup Jeannin, C. 1982)
2
LITRI
20
LITRI
130
LITRI
600
LITRI
2000
LITRI
FAZA INDUSTRIAL
FAZA PILOT
FAZA DE
FORMULARE
EXPLOATARE IMPOSIBIL EXPLOATARE POSIBIL
Fig. 4. De la faza de formulare, prin faza pilot, la
producia industrial (dup Jeannin C. - 1982)
n prima etap, nainte de toate formulrile
care se vor propune, serviciul de
documentare trebuie s verifice dac atelierul
de fabricare dispune de aparatele necesare,
deoarece rezultatele nu pot fi extrapolate de
la un aparat de laborator direct 1a un aparat
de mare capacitate (fig. 4).
Experiena arat c extrapolarea de la faza piiot nu
este posibil. Formula necesit o punere la punct
particular. Dac pentru primele patru aparate, din
fig. 4, extrapolarea este posibil, caracteristicile
produsului obinut, ntr-un omogenizator de
capacitate mare, se modific n ceea ce privete :
friabilitatea;
procentajul de particule fine.
In plus, acest tip de amestector necesit instalaii
speciale:
dispozitiv de ncrcare i descrcare;
dispozitiv de curire;
dispozitiv de etaneizare etc.
De asemenea sunt necesare maini de comprimat
moderne care trebuie s dispun de urmtoarele
elemente:
dispozitiv de msurare a presiunii;
balan automat pentru determinarea continu a
masei comprimatului (masa unitar);
calculator care s permit obinerea unor
elemente statistice:
aparat pentru msurarea duritii comprimatelor;
suport analitic (dozaj unitar, timp de
dezagregare, timp de dizolvare).
Aceste elemente permit msurarea n orice
moment a diferiilor parametri care
influeneaz obinerea unui produs de calitate
satisfctoare i constant.
Cazul aparatului unic
Numeroase cazuri, n ntreprinderi nu exist
nici ce laborator, nici serii homotetice, nct
studiile se realizeaz direct pe aparate de
talie industrial, n spaiile de producie, cnd
se definesc i caracteristicile tehnologiei de
fabricare.
Ca unele aparate se pot obine date valabile
utiliznd imitate de produs.
Dimpotriv, alte aparate necesit cantiti
importante de materii prime.
Pentru aceste cazuri se utilizeaz un
placebo, care permite obinerea unor prime
aproximri i se rezerv formula complet
pentru studiile finale.
Echipa de tehnologi care are sarcina de a pune la
punct prepararea unui medicament, la nivel de
pilot trebuie s fie format din personal cu larg
experien n toate fazele, ncepnd cu
formularea, pn la procedeele de fabricare
industriale.
Aceti tehnologi trebuie s aib un sim de
observaie ascuit, s tie s ia decizii adecvate n
funcie de evoluia studiilor; echipa trebuie s
lucreze n strns legtur cu farmacitii de la
serviciul de dezvoltare, dar i cu personalul de
producie.
n cursul studiilor i n faza final, acest personal
trebuie s fac adaptrile tehnice necesare unor
maini, astfel nct echipa pilot trebuie s includ
i un inginer, pentru a efectua modificrile
cerute.
De asemenea, serviciile de inginerie pot participa
la proiectarea i realizarea tuturor instalaiilor
speciale, care nu exist n comer. n acest caz,
studiile se vor efectua n legtur cu:
serviciile de fabricare respective;
serviciul pilot;
serviciul de inginerie.
Responsabilul echipei pilot va coordona i
asigura realizarea legturilor cu diferitele
servicii dintr-o ntreprindere de
medicamente (conform fig. 1).
Dac unele studii trebuie s fie efectuate
direct n atelierele de producie, ele vor fi
incluse abia n final n programul de
producie, pentru a nu-1 perturba.
Etapa final a unui pilot const n lansarea
medicmentului n producie, deci pilotul are
ca scop:
s verifice dac toate fazele tehnologice sunt
adaptate la materialul de producie;
s aduc eventuale modificri tehnologiei
propuse;
s transmit procedeul de fabricare echipelor
care vor lucra n seciile industriale.
n general, numrul de loturi fabricate de
echipa de dezvoltare este n jur de cinci (fig.
5).
Dac este necesar, acest numr poate fi
mrit pn la rezolvarea problemelor
observate.
De asemenea n cursul fabricrii primelor
loturi, tehnicienii echipei pilot i cei din
secia de producie industrial vor trebui s
lucreze ntr-o strns colaborare.
1 LOT
FORMULA
OPTIMAL LA
SCAR PILOT
PROCEDEU
DEFINIT
1 LOT
CORECTAREA FORMULEI N DOMENIUL
SELECIONAT PILOT I SAU CORECTAREA
PARAMETRILOR PROCEDEULUI
LOT 2 I 3
FORMULA INDUSTRIAL
PROCEDEU INDUSTRIAL
CALITATE
FORMULA I PROCEDEUL
INDUSTRIAL DE
FABRICARE
CONFORM
NECONFORM
CONFORM
NECONFORM
REPRODUCTIBILITATE
Fig. 5. Realizarea medicamntului la
scar industrial
Primele loturi de medicamente se fabric n
cantiti mici n secia pilot i ele pot prezenta
diferene de ordin fizico-chimic, privind
puritatea substanei medicamentoase;
utilizarea unor metode moderne de analiz va
permite dozare i fixarea limitelor acceptabile.
Paralel cu aceasta i n legtur cu laboratorul
de analize, secia galenic va ncepe studiile de
formulare, pentru a permite primele studii
clinice, eseniale n urmrirea
comportamentului noului medicament la om i
n determinarea dozei sale terapeutice active.
n continuare, se va alege rapid un test de
stabilitate, care s permit evaluarea stabilitii
produsului.
Se recomand efectuarea unei selecii de
posibile substane auxiliare. Testele rapide (de
stabilitate accelerat) se deruleaz pe circa 2
luni, pentru a permite verificarea formei
farmaceutice provizorii a noului medicament
care pstreaz proprietile sale fizico-chimice
pentru o perioad de timp minim, dar
suficient perioadei de studiu.
Perspectiva galenistului se ndreapt n mai
multe direcii, el trebuind s in seama de:
calitatea produsului;
reproductibilitatea tehnologiilor i a materiilor
prime;
stabilitatea farmaceutic;
realizarea pe scar industrial.
Acest ultim deziderat genereaz noiunea
de pilot sau de schimbare de scar".
Se poate afirma c este uor de preparat
orice form farmaceutic n cantitate mic,
dar nu se poate pretinde obinerea unei
fabricri industriale satisfctoare, dac
formula medicamentului nu a fost
determinat innd seama de factorul
industrial i dac nu se dispune de o
tehnologie de fabricare reproductibil.
Serviciul pilot este o verig ntre centrul de
cercetare i serviciile de fabricare, deci el
este serviciul privilegiat care permite
transferul de tehnologie, de la centrul de
cercetare la producie.
n afara implicrii principale a serviciului
pilot n lansarea unui nou produs, el va
tatona diferitele posibiliti de a propune
soluii pentru nlturarea eventualelor
incidente de fabricare ca:
modificarea formulei;
modificarea aparaturii;
una sau mai multe precizri aduse tehnologiei;
Ca surse frecvente de dificulti se
consider:
schimbarea tehnologiei;
modificarea caracteristicilor unei materii prime;
modificarea materialului de fabricare, fr studii
prealabile, acest ultim inconvenient fiind cel mai
ntlnit.
De exemplu: un amestec pentru comprimate nu
va avea aceeai comportare la o presiune redus
ca i n cazul unei presiuni mari; vor fi influenate
caracteristicile comprimatelor obinute, n primul
rnd va fi modificat dezagregarea.
Este important ca serviciile tehnice ale unei
ntreprinderi puternice s fie la curent cu
evoluia procedeelor de fabricare.
n majoritatea cazurilor, posibilitile unor
aparate nu vor fi cu adevrat evaluate dect
dup mai multe studii. Serviciului pilot i
revine sarcina de a efectua aceste studii
care pot avea loc:
fie la fabricarea materialului;
fie n spaiul laboratorului cu materialul n
pregtire.
Contactele prealabile cu fabricantul vor avea ca
obiect verificarea caracteristicilor generale ale
materialelor, dac ele corespund cu necesitatea
produciei.
Studiile propriu-zise vor avea loc, de
preferin, asupra materialului industrial i vor
fi asistate, n toate cazurile, de un tehnician
delegat de constructor, pentru a permite o
bun transmitere a cunotinelor, verificarea
funcionrii aparatelor (conform cu indicaiile
din fia aparatului) i evitarea manevrelor
eronate.
Rezultatele obinute vor permite orientarea
sau chiar determinarea alegerii unui
echipament de producie (instalaii). n
cursul acestor studii, serviciul pilot trebuie
s fie n msur:
s aprecieze i s cuantifice beneficiul adus de
noile procedee tehnologice sau ale unui nou
material comparativ cu altele;
s verifice dac utilizarea unui aparat nou nu
genereaz probleme noi.
Serviciul pilot tinde s devin n toate
ntreprinderile farmaceutice o entitate proprie,
cu funcii specifice, care se integreaz n
ansamblul funciilor fabricii. El permite:
optimizarea procedeelor tehnologice;
un ctig de timp;
certitudinea c vor fi reunite toate datele care
contribuie la calitatea farmaceutic.
n urmtorii ani, noiunea de pilot va evolua,
deoarece este evident c cercetarea
farmaceutic beneficiaz att ie cercetri
proprii ct i de cele ale altor discipline prin
care se vor putea trata numeroasele probleme
cu ajutorul unor soluii matematice.