NEUROPSICOLOGA DE LA EPILEPSIA

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1. Introduccin
2. Informacin mdica sobre la epilepsia
3. Consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia
3.1. Problemas evolutivos
3.2. Problemas de aprendizaje y educativos
3.3. Trastornos afectivos
3.4. Trastornos psiquitricos
3.5. Crisis psicognicas no epilpticas
3.6. Situacin socio-econmica
3.7. Conclusiones
3.8. Aspectos relacionados con la gestin
4. Aspectos conductuales de los sndromes de epilepsia peditrica
4.1. Sndrome de West
4.2. Sndrome de Dravet o Epilepsia mioclnica Severa en la Infancia
4.3. Sndrome de Lennox-Gastaut
4.4. Sndrome de Landau-Kleffner o Afasia epilptica adquirida
4.5. Epilepsia rolndica o epilepsia infantil benigna con puntas
centrotemporales
4.6. Epilepsia mioclnica juvenil (EMJ)
4.7. Conclusin
5. Efectos cognitivos de las crisis
5.1. Efectos directos (de corto plazo o agudos)
5.2. Efectos (Irreversibles?) a largo plazo
5.3. Revisin
5.4. Conclusin
6. Efectos cognitivos de los frmacos antiepilpticos
6.1. Efectos colaterales cognitivos, Qu se sabe hasta ahora?
6.2. Efecectos cognitivos de los frmacos ms nuevos
6.3. Enfoque basado en las evidencias: metodologa de los estudios
cognitivos
6.4. Anlisis de los datos disponibles para frmacos nuevos
6.5. Conclusiones
7. Efectos del estado de nimo de los frmacos
7.1. Mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos
7.2. Conclusiones
8. Efectos de las descargas epileptiformes en el electroencefalograma sobre la
funcin cognitiva
8.1. Relevancia clnica de las descargas epileptiformes en el EEG para la
funcin cognitiva
8.2. Qu clase de descargas son perjudiciales y por qu?
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8.3. Qu funciones cognitivas se vern afectadas?
8.4. Conclusiones
9. Observaciones nales
10.Resumen
11.Ejercicios de autoevaluacin
12.Bibliografa
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INTRODUCCIN
En primer lugar, la introduccin y un breve apartado de informacin mdica preparan y
allanan el camino para el estudio de la neuropsicologa de la epilepsia, tema en que se
centra este mdulo.
El contenido propiamente neuropsicolgico se inicia con la consideracin de las
consecuencias cognitivas y conductuales de la enfermedad. Los temas analizados en este
apartado representan reas de problemas sobre las que se ha centrado un considerable
debate y que veremos tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener epilepsia
como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad.
Estudiaremos as los problemas evolutivos, de aprendizaje, afectivos psiquitricos y
psicosociales, entre otros. Adems, nos detendremos especialmente en sus sntomas
principales, que son las crisis, as como en las posibilidades de gestin de las consecuencias
cognitivas y conductuales de la epilepsia.
El segundo gran apartado aborda los sndromes de epilepsia peditrica, de los que se pueden
extraer indicios para el pronstico neuropsicolgico. Adems de un resumen de los aspectos
relevantes de algunos de los numerosos sndromes existentes, veremos los efectos cognitivos y
conductuales de cada uno de los mencionados -seleccionados sea por habituales o que
constituyen un desafo para su tratamiento, sea por su inters desde el punto de vista
conductual- y las opciones que es posible ofrecer para tratar los trastornos de la conducta.
A continuacin estudiaremos las consecuencias cognitivas de las crisis epilpticas: si bien la
posibilidad de que las crisis puedan daar el cerebro ha sido considerada durante dcadas,
la cuestin es extraordinariamente compleja, y todava no existe una respuesta simple y
clara. As estudiaremos cmo al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognicin debemos
considerar tanto la escala de tiempo de esos deterioros como el tema crucial de la
reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro cognitivo, aspectos que en el mdulo
abordaremos separadamente.
En relacin al relevante tema del tratamiento farmacolgico, en una enfermedad en la que
generalmente este tipo de tratamiento es necesario durante varios aos e incluso puede
durar toda la vida, el mdulo analiza en dos apartados consecutivos, en primer lugar los
efectos cognitivos de los frmacos antiepilpticos y a continuacin el estado actual del
conocimiento sobre un subgrupo especco de efectos colaterales crnicos relacionados con
el sistema nervioso central, como son los efectos sobre el estado de nimo, del tratamiento
con frmacos antiepilpticos. Tanto en el primero como en el segundo apartado se evalan
los efectos cognitivos y otros efectos colaterales de los frmacos ms nuevos, ya que pueden
brindar nuevas posibilidades en la prctica clnica para tratar a los pacientes sin producir
deterioro cognitivo y otros efectos indeseados.
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Finalmente se presenta el anlisis y la revisin de las evidencias existentes acerca del
impacto cognitivo de las descargas interictales epileptiformes en el electroencefalograma.
Veremos as que este posible deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente en relacin
directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG debe distinguirse de los efectos
de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o estables no peridicos a largo plazo
causados por el sndrome clnico o por la etiologa subyacente. Se valora tambin el trmino
descriptivo trastorno cognitivo transitorio generalmente utilizado para describir los efectos
de la descarga epileptiforme, y se aborda la severidad del deterioro y su prevalencia as
como la relevancia clnica. Por ltimo, se augura que futuras investigaciones longitudinales y
prospectivas nalmente podrn dar una respuesta a la pregunta de cundo y cmo deben
ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis.
Las consecuencias de la epilepsia con frecuencia son tan serias como el hecho de padecer el
trastorno. Una consecuencia particularmente importante es el deterioro de la funcin
cognitiva [1]. El enorme cmulo de investigaciones que se han realizado durante un perodo
de ms de un siglo (los estudios de Reynolds en 1861 y de Gowers en 1885 generalmente
son considerados como un punto de partida importante) contiene amplias evidencias que
ilustran que las personas con epilepsia, como grupo, tienen serios problemas cognitivos [2].
Algunas veces, los pacientes individuales consideran que estas consecuencias cognitivas son
ms debilitantes que las crisis propiamente dichas.
La funcin cognitiva puede denirse como la capacidad del cerebro para procesar la
informacin de manera precisa y para programar la conducta adaptativa. Implica la
capacidad para resolver problemas, comunicarse, memorizar informacin o concentrar la
atencin [3]. La epilepsia es un sntoma de disfuncin ictal e interictal del cerebro. La
etiologa subyacente y el tratamiento de la epilepsia tambin pueden afectar la cognicin.
Por lo tanto, parece obvio que se desarrolle un deterioro cognitivo como sntoma secundario
de la epilepsia.
El deterioro cognitivo se dene aqu sobre una base clnica como un estado no progresivo
para diferenciarlo de la demencia. La mayora de los tipos de deterioro cognitivo en la
epilepsia se encuentran dentro de la categora TCL, Trastorno Neurocognitivo Leve, en el
DSM-IV (Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales).
Existe un considerable nmero de investigaciones respecto del tipo de deterioro cognitivo en
la epilepsia. La lentitud en tareas aceleradas, que involucran tareas que requieren un
procesamiento complejo de la informacin (lentitud mental), el deterioro de la memoria y
las dicultades en la atencin y en la concentracin son los trastornos ms frecuentes
asociados con la epilepsia [4,5]. Aunque la causa exacta de dicho deterioro cognitivo en la
epilepsia no ha sido totalmente explorado, es claro que hay tres factores involucrados: el
sndrome que a menudo tambin incluye la etiologa, las crisis y los efectos colaterales
centrales del tratamiento [6].
En esta aproximacin el nfasis se ha puesto en las crisis (y las alteraciones conexas que se
encuentran en el electroencefalograma -EEG-, es decir, los efectos de las descargas
epileptiformes registradas en el EEG) y en los efectos colaterales del tratamiento. Esto es as
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porque el sndrome es un fenmeno determinado que tiene consecuencias o no. Aunque
importantes para hacer pronsticos, en la prctica diaria el nfasis se encuentra en aquellos
factores que pueden tener cambios: las crisis y los medicamentos.
Al evaluar estos factores, debemos darnos cuenta de que en la prctica, la mayora de los
problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que los tres factores mencionados
anteriormente, combinados, son responsables de la conguracin de los problemas
cognitivos en la mayora de los pacientes. Es ms, estos tres factores estn relacionados. Esto
puede causar dilemas teraputicos cuando el control de las crisis slo se puede lograr con
tratamientos que se asocian con efectos colaterales cognitivos. No obstante, estos factores se
tratan aqu en forma separada y secuencial. Tambin se destaca el impacto general de estos
factores.
INFORMACIN MDICA SOBRE LA EPILEPSIA
Este captulo es breve, ya que no se necesita demasiada informacin mdica. No obstante, la
incluida en este punto debe estudiarse y resulta necesaria para comprender los restantes
apartados.
La epilepsia es la enfermedad que se caracteriza por la repetida ocurrencia de crisis
epilpticas no provocadas. Las crisis son alteraciones breves y caticas de la actividad
elctrica del cerebro. El tipo de crisis depende del lugar del cerebro en que tienen lugar estas
alteraciones.
Qu se debe saber sobre la epilepsia:
1. Tipos de epilepsia
Existen distintas clasicaciones de los tipos de epilepsia, pero las ms comunes son las
siguientes:
a. Epilepsias sintomticas, que son epilepsias causadas por un dao cerebral conocido. Un
ejemplo son las epilepsias posteriores a un infarto cerebral, que ocurren entre seis meses y
dos aos despus de acaecido el infarto.
b. Epilepsias criptognicas, que se consideran sintomticas, pero en las que no se encuentran
anormalidades en las tomografas, por ejemplo, y no hay antecedentes de enfermedades
cerebrales en la historia clnica del paciente.
c. Epilepsias idiopticas, que no tienen causa conocida, aunque se supone que existe una
predisposicin gentica.
Adems de esta clasicacin, existe la clasicacin de la epilepsia que se origina en una o
varias zonas especcas (o focos) del cerebro. Se la denomina epilepsia parcial o epilepsia
localizada. Si no se encuentra un foco y est involucrada toda la corteza cerebral en las
alteraciones epilpticas desde su aparicin, la epilepsia se denomina generalizada. Por lo
tanto, existen epilepsias idiopticas generalizadas, epilepsias sintomticas parciales, etc.
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Si es posible, se puede dar un paso ms en la clasicacin y distinguir sndromes separados.
Estos sndromes se caracterizan por una causa comn, un tipo comn de epilepsia, tipos
comunes de crisis y un resultado o pronstico comn. La mayora de las epilepsias puede
clasicarse como un sndrome.
2. Tipos de crisis
As como existen tipos de epilepsia, tambin existen tipos de crisis. Existen 60 tipos de crisis,
pero las ms comunes son:
a. Crisis tnico-clnica (la crisis clsica con sacudidas clnicas precedidas por un perodo
tnico y durante las cuales el paciente est inconsciente). Este es el tipo de crisis que hizo
que se denominara a la epilepsia enfermedad de la cada.
b. Crisis de ausencia (una especie de mirada perdida).
c. Crisis parcial que puede perturbar o afectar la conciencia (crisis parcial compleja) o puede
ocurrir sin afectar la conciencia (crisis parcial simple).
Un tipo de crisis puede evolucionar a otro tipo; especialmente el tipo de crisis que comienza
como parcial compleja y luego evoluciona a crisis tnico-clnica tiene una gran inuencia
sobre la conducta. Este ltimo tipo de crisis se denomina crisis tnico-clnica secundaria.
Las crisis que ocurren una inmediatamente despus de la otra tienen an ms impacto, por
lo cual se tiene especial cuidado con el status epilepticus, un estado en el que una crisis sigue a
otra y el estado de crisis no se detiene (normalmente las crisis son breves y auto-limitadas).
Las alteraciones en el cerebro se denominan descargas epileptiformes y dado que se
registran con un dispositivo especco, el electroencefalograma o EEG, se denominan
descargas epileptiformes registradas en el EEG. Ocurren con mucha mayor frecuencia que
las crisis y de hecho las crisis son la punta del iceberg.
La mayora de los pacientes reciben tratamiento con medicacin antiepilptica aunque
existen algunos tratamientos alternativos, como ciruga y estimulacin cerebral (estimulacin
del nervio vago) e incluso una dieta especial (dieta cetognica). stos son tratamientos de
ltimo recurso.
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CONSECUENCIAS COGNITIVAS Y
CONDUCTUALES DE LA EPILEPSIA
Comprender las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es una parte
esencial de su manejo clnico. Cuando se analiza este importante tema, se debe observar que
la mayora de los estudios en este campo son observaciones clnicas que no permiten
inferencias generales. Ms an, la investigacin se complica debido a los escollos
metodolgicos, como por ejemplo, el enfoque en la seleccin de la muestra, la falta de
grupos de control adecuados, las controversias respecto de las mediciones de psicopatologa,
la posible inuencia de distintas variables que inducen a confusin, como el uso de
medicacin antiepilptica, y los efectos del estrs social y econmico asociados a las
afecciones crnicas en general [1]. No obstante, el enorme cmulo de investigaciones que se
han llevado a cabo durante ms de un siglo brinda abundantes evidencias que demuestran
que las personas con epilepsia, como grupo, tienen ms problemas cognitivos, conductuales
y emocionales que las poblaciones de control compuestas por sujetos sanos. En algunos
individuos dichos problemas pueden ser ms debilitantes que las crisis mismas.
Los temas analizados aqu representan reas de problemas sobre las que se ha centrado un
considerable debate. Pueden verse tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener
epilepsia como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad. Los
efectos indirectos de sta o, sin duda, de cualquier otra enfermedad crnica pueden ser lo
sucientemente graves como para explicar desde una depresin leve hasta ilusiones
paranoides como una reaccin psicolgica comprensible al estrs inducido por vivir con una
afeccin crnica. Ms especcamente para la epilepsia, sera sorprendente si factores tales
como la naturaleza impredecible y traumtica de las crisis, la ignorancia y el estigma que
todava se asocian a la epilepsia, o las limitaciones a las actividades y aspiraciones como
resultado de sufrir epilepsia no tuvieran una considerable inuencia sobre el estado
psicolgico de una persona. Sin embargo, los correlatos cognitivos y conductuales de la
epilepsia representan ms que una reaccin comprensible al trauma emocional de la
incapacidad fsica, social o cognitiva; tambin pueden estar involucrados mecanismos
neurosiolgicos-neuroqumicos directos, en particular los que reejan la disfuncin del
sistema lmbico. Debido a que se conoce que el lbulo temporal y las estructuras lmbicas
contenidas en l son importantes en la mediacin de la conducta emocional, sexual y social,
podra esperarse que las personas con epilepsias originadas en el lbulo temporal estn
especialmente en riesgo de desarrollar dicultades emocionales y sociales, trastornos
psiquitricos y problemas de personalidad. Efectivamente, desde la dcada de 1950 se ha
venido informando sobre la alta incidencia de trastornos emocionales en personas con
epilepsia del lbulo temporal [2]. Esto sugiere que los factores psicolgicos como
determinantes de estos trastornos tienen menos importancia que la ubicacin del foco
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epileptognico dentro de las estructuras temporales. En este apartado se considerarn
ambos tipos de efectos, directos e indirectos.
Una distincin conexa que se utiliza con frecuencia en la literatura no se concentra en la
condicin propiamente dicha (es decir, la epilepsia), sino en sus sntomas principales, las
crisis. Esto pone de relieve la diferencia entre los efectos ictales/peri-ictales (efectos observados
como secuelas directas del ictus o crisis) y las consecuencias interictales (efectos observados en
los perodos entre crisis). Debemos tener presente que estos distintos conjuntos de factores
no son independientes entre s. Por ejemplo, la disfuncin del sistema lmbico
indudablemente puede ser un importante factor interictal que predispone a las personas con
epilepsia a tener trastornos emocionales y conductuales, pero en casos individuales, la forma
y gravedad de tales trastornos probablemente dependan de la interaccin con otros factores
que se relacionan slo indirectamente con la epilepsia, entre ellos, la experiencia pasada y el
estado psicolgico y social actual [3].
Idea clave
Existen abundantes pruebas de que las personas con epilepsia tienen ms
problemas cognitivos y conductuales que las personas sin la enfermedad.
Entre otros, tienen mayores problemas evolutivos y de aprendizaje,
desrdenes afectivos y deterioro psiquitrico. Estos problemas pueden ser el
resultado de factores tanto directos como indirectos. Casi con seguridad,
estn involucrados mecanismos neurosiolgicos y neuroqumicos, en
particular en las epilepsias del lbulo temporal. Sin embargo, tambin existen
efectos indirectos de la epilepsia, que pueden ser lo sucientemente graves
por s mismos como para producir reacciones psicolgicas. La combinacin
de efectos directos e indirectos puede causar serias desventajas para el
subgrupo de personas con epilepsia.
Analizaremos a continuacin las distintas consecuencias cognitivas y conductuales de la
epilepsia aplicando la distincin entre efectos directos e indirectos de la epilepsia y entre
consecuencias ictales e interictales de las crisis. En general, los distintos temas siguen el
desarrollo de una persona desde la niez hasta la vida adulta.
1. PROBLEMAS EVOLUTIVOS
Si bien algunos de los sndromes de la epilepsia tambin pueden causar problemas evolutivos
[4], no hay evidencias de una relacin directa entre la mayora de las epilepsias y el desarrollo
socio-emocional. No obstante, la epilepsia con aparicin en la niez temprana puede tener
un gran efecto indirecto sobre el desarrollo a travs de los impactos adversos sobre las
actitudes de los padres y del grupo de pares y el aprendizaje de las habilidades sociales. Las
restricciones sobre las actividades y el estilo de vida del nio debido a la epilepsia pueden
interferir con la maduracin de la personalidad y contribuir a las dicultades psicosociales
en su vida futura [5]. Los padres pueden preocuparse por las crisis, por los efectos
colaterales de los medicamentos antiepilpticos o por las posibles desventajas sociales futuras
[6-8]. Los padres tienden a tener menores expectativas con respecto a sus hijos con epilepsia
en comparacin con sus hijos sanos [8,9]. Debidos a tales preocupaciones y expectativas
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especiales, los padres pueden comportarse de manera diferente con los hijos que sufren
epilepsia. Parece haber diferencias considerables en las reacciones de los padres y otros
miembros de la familia ante un nio con epilepsia, diferencias que pueden ir desde la
sobreproteccin hasta el rechazo y la utilizacin como chivo expiatorio. As, tales reacciones
pueden ocasionar en el nio distintos problemas evolutivos, incluso una baja autoestima,
falta de habilidades sociales [5], sentimientos de culpa o la adopcin del papel de
enfermo [10], con posibles efectos signicativos en su vida adulta.
Idea clave
En los estudios sobre las llamadas epilepsias resultantes, en los cuales se
estudia a nios considerados curados de su epilepsia, se enfatiza la
importancia de las expectativas de los padres. La mayora de los estudios
informan que, aunque los nios tienden a adaptarse a la nueva situacin, sus
padres continan preocupados y no evalan positivamente los nuevos
patrones de conducta del nio de forma inmediata [11, 12].
2. PROBLEMAS DE APRENDIZAJE Y EDUCATIVOS
Hay un nico fenmeno peri-ictal que demuestra una relacin directa entre la descarga ictal
y los problemas de aprendizaje o educativos: el denominado "deterioro cognitivo transitorio". Este
concepto surgi de las primeras observaciones [13] que, si bien la descarga epilptica en su
mayor parte derivar en sntomas clnicos observables como los automatismos, los
movimientos o la prdida de conciencia (crisis), tambin se encontr que la descarga
epilptica en el EEG ocurre sin sntomas clnicos observables, incluso en personas que no se
sabe que sufren epilepsia: la epilepsia "subclnica" (o "enmascarada", o "larvada"). Schwab
[14] revel la posibilidad de descargas en el EEG, no acompaadas de crisis, pero con
cambios transitorios en las funciones corticales superiores. En realidad se descubri que el
deterioro cognitivo transitorio es una crisis con deterioro de la funcin cognitiva como su
nico sntoma. Con frecuencia se lo considera una forma subclnica de la crisis de ausencia,
pero tambin se lo describe en las epilepsias parciales [15]. El deterioro cognitivo transitorio
ha sido estudiado extensamente durante un largo perodo [16,17] y el concepto ha
demostrado su valor para explicar el deterioro de los patrones de conducta complejos, como
las dicultades episdicas de aprendizaje y las uctuaciones durante las pruebas de
inteligencia [18]. Debido al impacto signicativo del deterioro cognitivo transitorio, algunos
autores [15,19] recomiendan la combinacin del registro de EEG con las pruebas
psicolgicas en cualquier paciente que muestre una conducta irregular.
Al igual que con los procesos evolutivos, los efectos indirectos de la epilepsia pueden tener, no
obstante, un impacto mucho mayor sobre el aprendizaje. Los nios con epilepsia como
grupo sin duda tienen un mayor riesgo de desarrollar problemas de aprendizaje. Sin
embargo, los "problemas de aprendizaje/educativos" han sido utilizados como una categora
bastante mal denida y no existe uniformidad en los mtodos de evaluacin. En
consecuencia, las estimaciones de prevalencia de los problemas de aprendizaje/educativos
en nios con epilepsia dieren mucho y los porcentajes mencionados en la bibliografa
varan entre 5 y 50% [20]. Aproximadamente un tercio recibe alguna forma de ayuda
educativa especial [20, 21]. Varios autores han observado el bajo rendimiento acadmico en
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nios con epilepsia en relacin con sus propias capacidades [22, 23]. Por supuesto, se puede
suponer que las actitudes y la conducta de los padres inuirn en la conducta de aprendizaje
y en el rendimiento educativo del nio [8], pero los dcits cognitivos especcos tambin
pueden ser responsables de los problemas de aprendizaje y bajo rendimiento.
Idea clave
La lentitud en tareas aceleradas que involucran un procesamiento complejo
de la informacin, una rpida toma de decisiones, dicultades de atencin y
concentracin, todos son fenmenos bien establecidos en la epilepsia [24].
Estos pueden ser ejemplos de efectos directos de la epilepsia, causados por
factores como la localizacin del foco epileptognico, la actividad de las crisis
y los efectos colaterales de la medicacin antiepilptica en el sistema nervioso
central.
El desempeo escolar decepcionante, independientemente de su origen, puede tener un
impacto considerable sobre la autopercepcin del nio con epilepsia, y puede llevar a
menores oportunidades de empleo y de posibilidades de ingresos en la adultez.
3. TRASTORNOS AFECTIVOS
Analizaremos cuatro tipos de trastornos afectivos que con frecuencia se sugiere son
consecuencia de la epilepsia: la depresin y la ansiedad; la conducta agresiva y la disfuncin
sexual.
a. Depresin y ansiedad
Los principales trastornos afectivos interictales en la epilepsia son la depresin y la ansiedad,
aunque su prevalencia exacta no se conoce y los estudios relevantes son demasiado pocos
como para establecer una asociacin con los factores especcos [1]. Las explicaciones
orientadas psicosocialmente han enfatizado los distintos factores de estrs psicolgico y
social asociados con las crisis, es decir, los efectos indirectos de la epilepsia. Las crisis son
hechos traumticos esencialmente impredecibles sobre los cuales la persona tiene poco o
ningn control. La naturaleza de la epilepsia puede conducir as a la impotencia
aprendida [25], y se ha sugerido que esta puede ser una manera de comprender algunos de
los fenmenos conductuales interictales de la epilepsia, en particular los aparentes altos
ndices de depresin y ansiedad [26]. La desinformacin mdica, el temor a las crisis y el
temor a la muerte a causa de las crisis estn generalizados entre los pacientes y esto puede
afectar la conducta en forma negativa.
Idea clave
Los pacientes tienen muchas preocupaciones sobre lo que consideran efectos
potencialmente destructivos de la epilepsia, como el dao cerebral progresivo,
el deterioro mental, la enfermedad mental y la prdida de inteligencia. Un
enfoque habitual para tratar dichos temores y preocupaciones es el
retraimiento social y emocional. La depresin y la ansiedad en la epilepsia
pueden deberse en parte a dichos mecanismos.
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Un ejemplo del efecto directo de la epilepsia es la depresin peri-ictal, que se maniesta en
sentimientos de tristeza, futilidad y similares, y la falta de motivacin por el contexto, que
puede ocurrir como un aura, durante la crisis, o como secuela de la crisis. La depresin peri-
ictal es bastante infrecuente, ya que ocurre en aproximadamente 1% de los pacientes con
epilepsia y se asocia a las descargas temporo-lmbicas [27]. La duracin de la depresin
puede ser breve, durando pocos minutos, pero a diferencia de otras emociones ictales, el
estado de nimo puede persistir durante das despus de la crisis. Naturalmente, las secuelas
de dichos efectos pueden llevar a serias complicaciones emocionales [27].
El temor es mucho ms comn como parte de una crisis y se experimenta como un
fenmeno peri-ictal en alrededor del 3% de los pacientes con epilepsia. Tambin puede
producirse por estimulacin elctrica experimental de las estructuras lmbicas, especialmente
la amgdala. El temor peri-ictal normalmente ocurre con las crisis en el lbulo temporal;
aproximadamente el 20% de los sujetos con tales crisis informan episodios de temor peri-
ictal, que dieren del estado normal en que surgen sbitamente, fuera de contexto y no
estn dirigidos. Su duracin puede ser de segundos o minutos, y su intensidad vara desde
una ansiedad leve a un terror abrumador.
b. Agresin
A pesar de los informes anecdticos en la literatura mdico-legal que sugieren la posible
ocurrencia de hechos violentos como fenmeno peri-ictal, y, por lo tanto, como un efecto
directo de la epilepsia, el peso de las evidencias no respalda tales aserciones [28,29]. Es muy
inusual que las personas con epilepsia se comporten agresivamente durante una crisis.
Algunas veces ocurren conductas agresivas despus de una crisis porque la persona es
reprimida con el n de protegerla de cualquier dao. La conducta agresiva durante las crisis,
si ocurre, generalmente es simple, estereotipada, no prolongada, no planicada y nunca
sustentada por una serie consecutiva de actos intencionados. No es premeditada y no ocurre
en respuesta a una provocacin pre-ictal [30].
Idea clave
Por lo tanto, es improbable que ocurra un acto de violencia o agresin
coordinado contra otras personas como parte de una crisis es decir, como
efecto directo de la epilepsia.
La agresin interictal, que puede estar indirectamente relacionada con la
epilepsia, ha sido estudiada en encuestas hospitalarias que no lograron
revelar una mayor agresin en personas con epilepsia en general ni con
epilepsia de lbulo temporal en particular.
Los estudios realizados en instituciones penales en los Estados Unidos y en el Reino Unido
han revelado una mayor prevalencia de epilepsia en comparacin con la poblacin en
general. Sin embargo, los prisioneros con epilepsia no cometieron delitos ms graves ni ms
delitos violentos en comparacin con sus homlogos no epilpticos. Adems, los prisioneros
con epilepsia del lbulo temporal no cometieron delitos ms violentos que los que tenan
otros tipos de crisis [1].
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c. Conducta sexual
Se han realizado pocos estudios metodolgicamente vlidos sobre la funcin sexual en
personas con epilepsia. Sin embargo, los datos existentes sugieren que la disfuncin sexual
no es inusual. La hiposexualidad, generalmente en forma de prdida global de rendimiento
as como del inters en el sexo, es el problema ms destacado y parece estar especcamente
asociado a la epilepsia del lbulo temporal. Sin embargo, la presencia de epilepsia del lbulo
temporal presumiblemente es slo uno de los varios factores que pueden contribuir a la
disfuncin sexual. La salud mental general del individuo es una consideracin importante:
los sujetos deprimidos o ansiosos pueden tener poco inters en el sexo. El uso crnico de
medicacin antiepilptica tambin puede producir alteraciones en los niveles de las
hormonas sexuales y de este modo afectar el funcionamiento sexual. Los adolescentes con
epilepsia pueden tener pocas oportunidades de contactos sociales y, por lo tanto, sexuales
debido a su situacin aislada en grupos de pares [1,30]. Por consiguiente, existe un gran
nmero de relaciones indirectas entre la epilepsia y los problemas de conducta sexual
informados.
4. TRASTORNOS PSIQUITRICOS
No hay duda de que los ndices globales de psicopatologa de cualquier tipo son elevados en
la epilepsia en comparacin con los controles sanos.
Idea clave
Esta mayor tendencia hacia la psicopatologa parece deberse a los problemas
asociados con tener cualquier trastorno crnico, ms que con la epilepsia
propiamente dicha.
Las comparaciones con pacientes con otras enfermedades crnicas generalmente no revelan
ndices psicopatolgicos globales ms altos en la epilepsia. Por ejemplo, frecuentemente se
informa que los rasgos de personalidad como religiosidad excesiva, lentitud mental,
viscosidad, hiposexualidad, circunstancialidad, irritabilidad, impulsividad y uctuaciones del
estado de nimo se asocian con la epilepsia. Sin embargo, nunca se ha demostrado que
dichos rasgos sean ms habituales en las personas con epilepsia que en quienes tienen otros
trastornos cerebrales crnicos [1,30].
Sin embargo, hay evidencias de que la psicopatologa, cuando est presente en la epilepsia,
es ms probable que se manieste como psicosis, en particular estados paranoides y
esquizofrnicos, que en los controles crnicamente enfermos [31]. Este hallazgo podra
explicar la sobrerrepresentacin observada de pacientes con epilepsia en hospitales
psiquitricos y los mayores ndices de hospitalizaciones psiquitricas previas en la epilepsia,
ya que es ms probable que los pacientes con trastornos psicticos reciban tratamiento en
entornos de internacin psiquitrica [1]. No obstante, no existen estudios basados en la
poblacin sobre la prevalencia de la psicosis en la epilepsia que podran resolver la cuestin
respecto de si la combinacin de epilepsia y psicosis es coincidente o no. A pesar de estas
incertidumbres, se han propuesto distintas explicaciones de una relacin causal entre
epilepsia y psicosis [32]. Se teoriza que las repetidas intrusiones en la conciencia de
14
experiencias y emociones extraas y fuera de lo comn relacionadas con las crisis podran
tener efectos perniciosos sobre la salud mental del paciente y preparar el terreno para una
posterior evolucin psictica [33]. Existen algunos datos que respaldan esta hiptesis. Por
ejemplo, los pacientes con auras complejas maniestan ms psicopatologas que quienes
tienen auras simples [34]; y los pacientes con auras que consisten en ilusiones, alucinaciones
y automatismos complejos tienen un mayor riesgo de psicosis que aqullos con otros tipos de
auras [35].
5. CRISIS PSICOGNICAS NO EPILPTICAS
Un problema psicosocial comn en la epilepsia es la combinacin de crisis psicognicas no
epilpticas (CPNE) y crisis epilpticas [36]. Las CPNE se encuentran, por ejemplo, en el 7 -
10 % de los pacientes enviados a centros especializados en epilepsia en los Pases Bajos [36].
En teora, la distincin entre crisis epilpticas y psicognicas es evidente. Las crisis
epilpticas son la manifestacin de un cambio anormal sbito en la funcin cerebral,
acompaado por una descarga elctrica excesiva de las clulas del cerebro. Las CPNE no
son acompaadas por descargas paroxsticas anormales, sino que son sntomas de trastornos
emocionales [37]. Sin embargo, el registro del EEG en las crisis epilpticas no siempre es
posible. Cuando las CPNE y las crisis epilpticas coexisten en el mismo paciente, esto puede
conducir a serios problemas de diagnstico, ya que el registro interictal del EEG no descarta
la posibilidad de CPNE en un paciente con epilepsia. Como resultado de ello, estos
pacientes pueden ser diagnosticados como con epilepsias resistentes al tratamiento y pueden
ser sobretratados [38].
La denicin de las CPNE se ve obstaculizada por la diversidad de la terminologa
frecuentemente conictiva, como crisis histricas, crisis psicognicas y crisis funcionales. Se
han propuesto diferentes modelos para explicar las CPNE. En algunos estudios, estas crisis
se ven como un sntoma de conictos emocionales internalizados o mecanismos de defensa
del yo para evitar conictos inconscientes; en otros son vistos como conducta aprendida, que
ocurre mayormente en situaciones que exceden la capacidad de estrs del individuo; en
algunas teoras cognitivo-conductuales, como una forma de disociacin. Este ltimo modelo
puede explicar la observacin de que las personas con epilepsia son fcilmente hipnotizables
[39], ya que la hipnosis tambin es un estado de disociacin. Mediante la aplicacin de los
criterios de DSM-III, Stewart et al. [40] pudieron descubrir varias formas de
psicopatologa detrs de las CPNE. En su estudio, haba una clara tendencia a combinar
trastornos de personalidad antisocial y borderline en pacientes con CPNE, pero la histeria no
era un diagnstico habitual.
Idea clave
Por lo tanto, debemos llegar a la conclusin de que las CPNE probablemente
sean un sntoma de distintos factores afectivos y psiquitricos que pueden
complicar seriamente la evaluacin de las relaciones entre las condiciones
epilpticas y las reacciones psicosociales.
15
6. SITUACIN SOCIO-ECONMICA
Cerramos este apartado con una breve consideracin del "criterio de valoracin" de varias
inuencias crticas y el enfoque en el estado socio-econmico del adulto con epilepsia. Ser
capaz de obtener y mantener un empleo y un ingreso satisfactorios obviamente es
importante para el funcionamiento psicosocial de una persona, ya que el desempleo implica
una presin econmica y puede disminuir las oportunidades de interaccin social y las
actividades de esparcimiento. Lamentablemente, el desempleo y el subempleo de las
personas con epilepsia son mucho ms frecuentes que entre la poblacin en general. De
acuerdo con So y Penry [41], la tasa de desempleo para las personas con epilepsia es el
doble del promedio nacional en los Estados Unidos. Muchos adultos jvenes con epilepsia
tienen problemas para encontrar trabajo [42], y es muy frecuente que las personas pierdan
su empleo debido a las crisis. No es de extraar que las personas con epilepsia generalmente
tengan ingresos inferiores al promedio.
La relacin entre la epilepsia y una situacin socio-econmica ms baja es, sin embargo,
compleja. Las caractersticas de las crisis pueden ser tales que limiten las oportunidades de
empleo de una persona. Las caractersticas negativas de personalidad o conducta pueden
contribuir a las dicultades. El funcionamiento cognitivo puede ser un factor signicativo en
la determinacin de una situacin de empleo exitosa o no exitosa. Las investigaciones
neuropsicolgicas de la epilepsia han determinado, por ejemplo, que las mediciones de la
funcin cortical superior predicen la situacin vocacional y la adecuacin del
funcionamiento psicosocial [43, 44]. Sin embargo, tambin se debe recordar que la epilepsia
contina asocindose con un estigma y una ignorancia considerables, los que se maniestan
en distintas formas de discriminacin social, como las dicultades para obtener una licencia
para conducir, la discriminacin en la obtencin de empleo y las dicultades para obtener
todo tipo de seguros.
Idea clave
Estas sanciones sociales conducen a la exclusin social y al ostracismo y
pueden reducir las oportunidades de un amplio contacto social. Las actitudes
pblicas hacia la epilepsia y los conceptos errneos sobre esta afeccin
pueden explicar las dicultades experimentadas para obtener un empleo.
7. CONCLUSIONES
Se asocia con la epilepsia un grupo muy heterogneo de problemas cognitivos y
conductuales, entre ellos, problemas de aprendizaje y educativos, cambios en las emociones,
dicultades de personalidad y conducta, y trastornos psiquitricos. Esta revisin se ha
centrado en el grupo en el que los factores coinciden. Afortunadamente, hay evidencias de
que estos problemas no ocurren en la mayora de personas con epilepsia. Dichos problemas
slo se maniestan en una minora, posiblemente alrededor del 15-25%. No obstante, en
este ltimo grupo, pueden surgir mltiples problemas y la necesidad de tratamiento tanto
psicolgico como mdico es evidente.
16
Desentraar las causas de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es
complejo. Est claro que existen mecanismos neuropsicolgicos y neuroqumicos directos en
funcionamiento, en particular en la epilepsia del lbulo temporal. Probablemente, estos
mecanismos interactan con factores indirectos, los menores de los cuales no son los
conceptos errneos y los prejuicios populares que continan rodeando a la epilepsia. Juntos,
pueden dar como resultado la existencia de un subgrupo de personas con epilepsia que
enfrentan serias dicultades y mediocres resultados. Actualmente se encuentran en curso
varios estudios epidemiolgicos que, se espera, esclarecern este tema an ms en un
prximo futuro.
8. ASPECTOS RELACIONADOS CON LA GESTIN
La gestin de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia abarca varios
aspectos clave. En este apartado queremos enfatizar algunos de estos aspectos:

El subgrupo en el que coinciden los efectos directos e indirectos de la epilepsia y

conducen a serias consecuencias cognitivas y conductuales exige un enfoque
multidisciplinario de la prctica clnica. Aunque esto puede parecer evidente, ya que los
problemas tienen un origen neurolgico y psicosocial combinado, la prctica cotidiana en
muchos hospitales y centros es diferente y con frecuencia muestra un tratamiento
monodisciplinar. En la atencin de la epilepsia se deben aplicar modelos de trabajo
multidisciplinar como 'el modelo de gestin de casos' [45]. El mismo enfoque
multidisciplinar debe conducir a normas de atencin que estimulen el reconocimiento
temprano de las consecuencias cognitivas y psicosociales de la epilepsia, una evaluacin
apropiada y el uso de mtodos que apunten a la prevencin, como el asesoramiento
familiar.

Debemos establecer un consenso sobre el tema de cundo la psicoterapia y el

asesoramiento sobre las consecuencias conductuales de la epilepsia (como los trastornos
psiquitricos) exigen experiencia en epileptologa (y por ende exige un tratamiento en
centros especializados) y cundo el paciente debe ser derivado a instituciones ms
generales de salud mental. Con frecuencia, dichas instituciones no se sienten capaces de
ofrecer un tratamiento cuando el paciente tiene epilepsia adems de los principales
sntomas conductuales por los cuales ha sido derivado [46].

El tratamiento de las crisis psicognicas pseudoepilpticas se estimula con uniformidad en

la denominacin y clasicacin de tales crisis. Esta clasicacin actualmente se basa en el
diagnstico mdico negativo como crisis no epilptica o se centra en la similitud de
sntomas con una crisis epilptica [47,48]. Sin embargo, la clasicacin debera centrarse
en los mecanismos psicognicos que presuntamente generan las crisis.

Hay una creciente necesidad de implementar programas de neurorrehabilitacin en la

prctica clnica. Algunos de estos programas apuntan directamente al tratamiento de la
discapacidad cognitiva, como el entrenamiento de la memoria, otros estn dirigidos a
encontrar formas alternativas de conducta. Sin embargo, ambos tipos de programas
17
tienen benecios para los pacientes a medida que aprenden cmo enfrentar la
discapacidad.
18
19
ASPECTOS CONDUCTUALES DE LOS SNDROMES DE
EPILEPSIA PEDITRICA
En esta introduccin queremos sealar que la importancia de los sndromes de epilepsia
peditrica es que pueden dar algn indicio del probable pronstico cognitivo y conductual.
Se adoptar un enfoque sistemtico. En primer trmino, se resumirn los principales puntos
del sndrome, luego se destacarn los efectos cognitivos y otros efectos conductuales de ste.
Posteriormente se presentarn las opciones de tratamiento para el trastorno conductual.
La actual clasicacin de las crisis y sndromes epilpticos propuesta por la Liga contra la
Epilepsia [1] enumera 48 sndromes, muchos de los cuales comienzan en la niez o en la
adolescencia. No sera posible revisar los aspectos conductuales de todos estos sndromes.
Los sndromes elegidos se incluyeron porque son habituales, constituyen un desafo para su
manejo o porque son de particular inters desde el punto de vista conductual.
1. SNDROME DE WEST
El sndrome de West se caracteriza por la ocurrencia de espasmos infantiles, severo deterioro
mental e hipsarritmia en el EEG [2,3]. Los espasmos son exores, exo-extensores mixtos o
extensores. Comienzan generalmente antes de los doce meses, ms habitualmente entre los
tres y los siete meses. El sndrome de West puede ser criptognico o sintomtico, es decir,
secundario a una de las muchas causas identicables.
Se ha informado un retraso mental severo en un 71-80% de los nios que tienen espasmos
infantiles y se dice que son severos en ms de la mitad de ellos [4]. Inicialmente, hay una
detencin cognitiva o prdida de habilidades aproximadamente en la poca en que los
espasmos ocurren por primera vez. La regresin ha sido descrita como autstica en una
proporcin de casos [5]. Aunque muchos pacientes tienen una discapacidad general para el
aprendizaje, los dcits cognitivos especcos son evidentes en algunos. En particular, se han
informado problemas en el habla y deterioro en las habilidades visoespaciales. Un factor
clave para determinar el trastorno del espectro autstico en los nios con esclerosis tuberosa
y espasmos infantiles puede ser la presencia de tubrculos en el lbulo temporal [6,7].

La neurociruga para eliminar zonas anormales del cerebro, en algunos casos seguida por
una evolucin notablemente normal, puede dar lugar a incrementos en la puntuacin
mental [9]. De este modo, parece probable que la anormalidad grave en el EEG de la
hipsarritmia sea responsable, por lo menos en parte, del deterioro cognitivo y conductual
[10].
20
Idea clave
En el sndrome de West existe un serio impacto sobre la cognicin y la
conducta. En los nios con esclerosis tuberosa, se ha encontrado una
asociacin entre los tubrculos del lbulo temporal y el autismo.
2. SNDROME DE DRAVET O EPILEPSIA MIOCLNICA SEVERA EN LA
INFANCIA
Este sndrome se caracteriza por la aparicin de crisis en el primer ao de vida,
generalmente con convulsiones febriles o crisis clnicas generalizadas, seguida por crisis
mioclnicas y/o parciales y/o de ausencia tpica entre los dos y tres aos de edad. Las crisis
pueden ser prolongadas. Inicialmente el EEG no muestra anormalidades paroxsticas en
general, pero los registros dentro del segundo ao de vida muestran complejos punta-onda
interictales generalizados y/o polipuntas-ondas generalizadas. En el segundo ao
habitualmente se ve un retraso en la evolucin y generalmente tambin inestabilidad [11].
La conducta est marcada por un severo retraso mental [12], hiperactividad, relaciones de
tipo psictico y algunas veces rasgos autsticos.
El tratamiento es muy difcil y la politerapia severa que a menudo se requiere parece
contribuir al severo retraso mental en estos nios [13-16]. Las relaciones entre los cambios
cognitivos / conductuales y el control mediante EEG de las anormalidades/crisis todava
deben ser evaluado en detalle. El resultado de dichos estudios podra indicar que un
tratamiento temprano y ecaz podra mejorar signicativamente el pronstico en cuanto a
la cognicin y la conducta Sin embargo, todava no se dispone de los datos necesarios.
Idea clave
En el sndrome de Dravet, se han informado distintos trastornos
psiquitricos, entre ellos hiperactividad y caractersticas autsticas.
3. SNDROME DE LENNOX-GASTAUT
El sndrome de Lennox-Gastaut se considera una de las formas ms devastadoras de
epilepsia debido a la combinacin de daos en las crisis y desarrollo intelectual deciente.
La aparicin generalmente tiene lugar entre los tres y los cinco aos de edad.
La trada de este sndrome consta de:
a. Mltiples tipos de crisis, incluso crisis tnicas breves, atnicas, mioclnicas y de ausencia
atpicas. Hay quienes enfatizan el papel esencial de las crisis tnicas axiales en la
denicin;
b. El EEG es anormal con descargas punta-onda lentas difusas en el registro de la vigilia y
generalmente ritmos rpidos de alrededor de diez ciclos por segundo durante el sueo.
Generalmente, las crisis son resistentes al tratamiento.
21
c. El pronstico tanto en relacin con el control de las crisis y la capacidad de aprendizaje
con frecuencia es malo y tienen lugar deterioros mentales [17-22].
Muchos casos son sintomticos y quizs el 40% siga el sndrome de West [19]. En el primer
ao del trastorno, los problemas conductuales pueden ser el aspecto preponderante. [19].
Estos consisten en hipokinesia con incapacidad para realizar una actividad durante ms de
unos pocos minutos. Algunos pacientes tambin tienen caractersticas autsticas o psicticas.
Existe un importante menoscabo general de la funcin intelectual con deterioro de la
velocidad motora. Un seguimiento a largo plazo revel conducta perseverativa, lentitud y
apata. En vista de la grave anormalidad epileptiforme en el EEG que es caracterstica del
sndrome de Lennox-Gastaut, algunos podran considerar inapropiado utilizar palabras
como apata ya que el problema subyacente puede ser la incapacidad para conectarse con
el entorno cuando las descargas epileptiformes son frecuentes, ms que la falta de
disposicin para hacerlo. Otro fenmeno que ocurre con frecuencia en este sndrome es el
estado epilptico no convulsivo que puede tener un serio impacto sobre la cognicin y la
conducta, especialmente porque el estado a menudo no se detecta.
Las crisis y la anormalidad epileptiforme en el EEG son notoriamente difciles de tratar en
este sndrome. Los problemas conductuales que experimentan algunos de los pacientes
pueden haber sido, al menos en parte, el resultado de la politerapia utilizada, especialmente
porque algunas veces se incluyeron la benzodiazepinas [23-25]. Majoie et al. [26]
compararon 16 nios con sndrome similar al de Lennox durante seis meses anteriores a
la implantacin de estimulacin del nervio vago (ENV) y seis meses despus de la ciruga.
Un 25% mostr una reduccin del 50% o ms en la frecuencia de las crisis. La reduccin
total de las crisis fue del 26,9%. Comentaron que las medidas de resultado neuropsicolgico
mostraron una mejora moderada en el funcionamiento mental, la conducta y el estado de
nimo. Los puntajes en relacin con el estado de nimo y la edad mental parecen haber
mejorado independientemente del control de las crisis. Es difcil interpretar estos resultados
en funcin de la importancia de la epilepsia porque los pacientes sin epilepsia han sido
tratados por trastornos en el estado de nimo con estimulacin del nervio vago [27,28].
Otro importante aspecto conductual es el fenmeno de liberacin [29]. Un nio o
adolescente con crisis muy frecuentes que logra un alto nivel de control de las crisis despus
de un cambio en la medicacin puede transformarse de ser una persona muy discapacitada
a una relativamente capacitada. Sin embargo, es posible que l o ella no sepan cmo utilizar
esta capacidad recin descubierta de manera responsable. Por este motivo, pueden surgir
graves problemas de conducta.
Idea clave
Los problemas conductuales informados con el sndrome de Lennox-Gastaut
tambin incluyen caractersticas autsticas, as como conducta generalmente
morosa y deterioro mental. Es muy probable que estas caractersticas reejen
en gran medida el efecto de una actividad permanente de crisis.
22
4. SNDROME DE LANDAU-KLEFFNER O AFASIA EPILPTICA ADQUIRIDA
Este sndrome generalmente se presenta despus de la adquisicin del lenguaje, pero antes
de los 6 aos de edad con agnosia auditiva verbal y puede continuar con agnosia auditiva de
los sonidos ambientales tambin. El lenguaje expresivo se ve afectado, probablemente como
consecuencia de la agnosia auditiva, y el nio puede volverse mudo. Las anormalidades en
el EEG incluyen descargas de puntas y punta-onda, que pueden ser multifocales pero
tienden a ocurrir en las regiones temporales. Tienen lugar descargas punta-onda unilaterales
o bilaterales de 1-3Hz. El EEG nocturno muestra generalmente un estado epilptico
elctrico durante el sueo de ondas lentas (EEESOL), lo que signica que por lo menos el
85% del sueo de ondas lentas est ocupado por descargas punta-onda. Aproximadamente
el 30% de los nios con este sndrome no presenta crisis, si bien el EEG muestra
anormalidades. Las crisis tienden a resolverse entre el comienzo y la mitad de la
adolescencia. El progreso del desarrollo del lenguaje es muy variable. El lenguaje puede
recuperarse espontneamente, requerir tratamiento o continuar permanentemente afectado.
Las crisis y la anormalidad en el EEG generalmente se resuelven en la mitad de la
adolescencia.
Muchos nios pueden mostrar problemas conductuales como reaccin a la regresin en el
lenguaje [30-40]. Shinnar et al. [41] identicaron 177 nios con regresin en el lenguaje.
El 88% cumplan con los criterios de autismo o rasgos autistas. Llegaron a la conclusin de
que la prdida del lenguaje previamente adquirido a cualquier edad con frecuencia se asocia
a una regresin ms general en la cognicin/conducta. La hiperkinesia tambin es habitual
[42,43]. Deonna y colegas han publicado una serie de estudios sobre los correlatos
cognitivos y conductuales del sndrome de Landau-Kleffner y otros sndromes conexos en el
mismo continuum: EEESOL o EPOCSL (epilepsia con punta onda continua durante el
sueo lento) [36, 44, 45]. Ellos enfatizaron la variabilidad de las condiciones asociadas a
estas anormalidades en el EEG, incluso las caractersticas autsticas y sndrome del lbulo
frontal. Publicaciones anteriores sugeran que el tratamiento antiepilptico slo era de valor
para controlar las crisis, pero que no tenan efecto alguno sobre el dcit del habla.
Posteriormente se hizo evidente que un enrgico tratamiento temprano tanto de las crisis
como de la anormalidad en el EEG podra asociarse con un mejor resultado [46-50].
El sndrome de Landau-Kleffner est en el mismo continuum que los sndromes conexos,
especialmente EEESOL (estado epilptico elctrico durante el sueo de ondas lentas) y se
reconoce que los perodos ms largos con actividad no tratada en el EEG pueden causar
efectos a largo plazo sobre la cognicin [51].
Idea clave
Con el sndrome de Landau Kleffner se han descrito caractersticas autsticas,
agresin e hiperkinesia. Aunque se dice que el sndrome de crisis parciales
benignas con puntas centrotemporales o rolndicas tiene muy buen
pronstico, se est tornando cada vez ms evidente que puede haber
problemas de conducta tales como dicultades en la concentracin, mal
genio, hiperactividad e impulsividad.
23
5. EPILEPSIA ROLNDICA O EPILEPSIA INFANTIL BENIGNA CON PUNTOS
CENTROTEMPORALES
La edad de la aparicin es entre los tres y los trece aos con un pico alrededor de los nueve
aos. Las crisis hemifaciales breves, que generalmente ocurren al despertar o durante el
sueo, consisten en parestesias unilaterales de lengua, labios, encas y mejilla interna, crisis
unilaterales tnicas, clnicas o tnico-clnicas que abarcan cara, labios, lengua, msculos de
la faringe y la laringe y que causan detencin del habla, babeo y acumulacin de saliva. Las
crisis ocurren en estado de conciencia. Algunas crisis se convierten en crisis tnico-clnicas.
El EEG muestra puntas centrotemporales tpicas. No se producen lesiones neurolgicas. En
el pasado, se estableci que no hay dcits neurolgicos. El EEG se torna normal y las crisis
se detienen durante la adolescencia [52].

Este sndrome tradicionalmente se ha considerado benigno sin correlatos neurolgicos,
cognitivos o conductuales adems de las crisis en s. Sin embargo, durante los ltimos aos,
se ha producido un creciente cmulo de evidencias que sugieren que la afeccin no siempre
es enteramente benigna [53-55].
Contina el debate sobre si se requiere tratamiento para este sndrome. Sin embargo, con las
evidencias surgidas que sealan que las descargas epileptiformes se pueden asociar a
problemas cognitivos o posiblemente conductuales, existen mayores razones para considerar
la aplicacin de tratamiento, aunque existen grandes controversias respecto de la eleccin de
la medicacin. [56-59].
6. EPILEPSIA MIOCLNICA JUVENIL (EMJ)
La clsica trada en este sndrome son las crisis mioclnicas, en particular las que afectan los
miembros superiores, en especial inmediatamente despus del despertar, crisis de ausencia y
crisis tnico-clnicas generalizadas al despertar. Aproximadamente un tercio de los pacientes
son fotosensibles. El EEG muestra complejos de polipuntas-ondas y descargas irregulares
punta-onda con una frecuencia de ms de tres por segundo.
Por lo general se considera que la edad de la aparicin es entre los doce y los dieciocho aos
de edad en la mayora de los casos, pero algunos pacientes pueden tener crisis de ausencia
en la niez que no son reconocidas como comienzo del sndrome [60, 61]. Desde la primera
descripcin del sndrome [64] los pacientes se caracterizaron como socialmente inadaptados.
Esto se ha criticado, pero el debate contina [62-75].
Idea clave
La epilepsia mioclnica juvenil ha sido asociada con rasgos de conducta muy
variables, algunas veces con caractersticas de personalidad inmadura y
ajuste social deciente, lo que sugiere una disfuncin del lbulo frontal.
24
7. CONCLUSIN
El conocimiento del sndrome -de los cuales slo hemos visto algunos ejemplos- puede
ayudar a determinar el pronstico y explicar por qu el individuo tiene problemas cognitivos
(como regresin en el lenguaje en el caso del sndrome de Landau-Kleffner) o dicultades
conductuales (como el autismo en el caso del sndrome de West). Este conocimiento puede
ayudar a guiar a los pacientes y a sus padres (por ejemplo, asesorndolos durante el perodo
en el que el nio se deteriora; ayudndolos a encontrar nuevas estrategias para enfrentar la
situacin).
Sin embargo, aqu se deben hacer algunas advertencias. Debemos darnos cuenta de que
existe una gran variabilidad de cada sndrome tanto entre individuos como en el individuo a
lo largo del tiempo. Por ejemplo, hay personas que tienen un diagnstico denido de
sndrome de West pero slo tienen deterioro cognitivo leve. Adems, los sndromes
sintomticos pueden ser secundarios a diversas condiciones diferentes y la condicin
subyacente puede tener un efecto directo sobre la conducta o un efecto modicador de la
inuencia de la epilepsia sobre la conducta. Por ejemplo, el resultado de nios con sndrome
de West que tambin tienen esclerosis tuberosa parece ser diferente de aqullos que no
tienen este trastorno subyacente.
Existe un creciente reconocimiento de la importancia de las descargas epileptiformes que no
se presentan como crisis observables [76-78]. La identicacin de genes especcos
responsables de los sndromes de epilepsia ha conducido a determinar la importancia de los
defectos en los canales inicos como causa de la epilepsia [79]. Resta ver si esto llevar a un
importante cambio tanto en la comprensin de los mecanismos subyacentes a los cambios
neuropsiquitricos que se ven en los sndromes de epilepsia como en las estrategias de
tratamiento. El tratamiento con medicamentos o con ciruga puede mejorar o empeorar la
conducta [80-81].
25
EFECTOS COGNITIVOS DE LAS CRISIS
Si bien la posibilidad de que las crisis puedan daar el cerebro ha sido considerada durante
dcadas, la cuestin es extraordinariamente compleja, y todava no existe una respuesta
simple y clara. Al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognicin, debemos considerar la
escala de tiempo de dichos deterioros; pueden ser reacciones de corto plazo (efectos directos
o agudos de las crisis) o pueden persistir a lo largo del tiempo. En algn lugar de este factor
tiempo aparece el tema crucial de la reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro
cognitivo. Abordaremos estos efectos separadamente.
1. EFECTOS DIRECTOS (DE CORTO PLAZO O AGUDOS)
Con frecuencia, el deterioro cognitivo se asocia con las secuelas patolgicas de las crisis. Se
han informado efectos de corto plazo o directos (agudos) de las crisis nicas sobre varias
funciones cognitivas, especialmente sobre el estado de alerta y el aprendizaje de corto plazo
[1] aun cuando el perodo de inconsciencia sea breve o cuando no haya perturbacin de la
conciencia o la haya slo parcialmente. Sin embargo, el mayor impacto de las crisis es a
travs de los efectos post-ictales, con reduccin del estado de alerta, algunas veces durante
perodos considerables [2]. Estos efectos post-ictales son ms difciles de detectar y por lo
tanto de aceptar para el paciente. No obstante, los efectos post-ictales pueden ser detectados
en pruebas de atencin durante das despus de una nica crisis tnico-clnica [3] y durante
varias horas despus de otros tipos de crisis [4]. Adems de los efectos causados por la
confusin post-ictal, algunos estudios sealan los efectos disruptivos de las descargas
epilpticas sobre la potenciacin a largo plazo [5], el proceso siolgico, importante para el
aprendizaje y especialmente para estabilizar la informacin en la memoria.
Por ende, no es slo la crisis epilptica (es decir, el perodo ictal propiamente dicho) lo que
causa el deterioro cognitivo, y eso explica los perodos algunas veces prolongados con
deterioro cognitivo como secuela de una crisis incluso en pacientes con crisis breves no
convulsivas. Probablemente tambin sea sta la razn por la cual las crisis nocturnas
repetidas pueden tener efectos cognitivos. Se ha encontrado que ellas tienen efectos
perjudiciales sobre las funciones del lenguaje, la memoria y el estado de alerta, posiblemente
tambin a travs de los efectos de los patrones de sueo alterados [6]. Se debe tener en
cuenta el tipo de crisis con la mayor parte de los efectos sobre las funciones cognitivas con
crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas y crisis complejas parciales [7].
Se puede argir que si una nica crisis causa deterioro cognitivo, entonces ms crisis
causarn dcits cognitivos ms severos, un tema que se asocia con la frecuencia de las crisis.
Indudablemente la frecuencia de las crisis ha sido exitosamente correlacionada con el deterioro
cognitivo en diversos estudios [8]. Este factor tambin puede explicar las mejoras a veces
notables de la funcin cognitiva que tienen lugar despus de comenzar el tratamiento en
26
nios con crisis no convulsivas. Por denicin, las crisis no convulsivas son ms difciles de
detectar, de manera que probablemente este sea el efecto de tener crisis durante un perodo
considerable de tiempo antes de detectarlas clnicamente [9]. Tales perodos con crisis
recurrentes no controladas incluso pueden causar deterioro de la inteligencia [4], aunque
esto es reversible despus del inicio del tratamiento [9].
Por consiguiente, la conclusin es que incluso las crisis nicas pueden tener una secuela de
disfuncin cognitiva durante perodos algunas veces prolongados (incluso con crisis breves
no convulsivas) y la actividad de crisis permanentes puede causar efectos cognitivos
impresionantes debido a los efectos de deterioro acumulativo de las crisis. Esto es
especialmente importante en pacientes con crisis difciles de detectar, ya que estas crisis
pueden presentarse como uctuaciones en la conducta o trastornos de la atencin y por lo
tanto pueden persistir durante un perodo ms prolongado sin ser detectadas y, en
consecuencia, acumularse hasta llegar a un deterioro cognitivo serio. Por el contrario, el
control de las crisis puede causar mejoras cognitivas. Los efectos cognitivos son mucho
mayores en las crisis convulsivas, especialmente en el caso de las crisis secundarias
generalizadas, pero la frecuencia de las crisis es mucho menor en estos pacientes (excepto en
algunos sndromes de epilepsia severa, como el sndrome de Lennox Gastaut, en el que, sin
embargo, el deterioro cognitivo se relaciona con la etiologa) y el riesgo de que tales crisis
continen sin ser detectadas ni tratadas es bajo.
Idea clave
Si bien las crisis nicas algunas veces afectan a la persona durante largos
perodos, estos efectos generalmente son reversibles y slo son sustanciales en
los pacientes con una alta frecuencia de crisis. Esto puede ser especialmente
importante en los pacientes con crisis difciles de detectar.
2. EFECTOS (IRREVERSIBLES?) A LARGO PLAZO
Los efectos cognitivos directos de las crisis desaparecern as en la mayora de los pacientes
despus de controlar adecuadamente las crisis. Aunque algunos estudios experimentales con
animales encontraron daos en el hipocampo y en las estructuras lmbicas conexas despus
de una nica crisis lmbica o generalizada prolongada [10], no hay evidencias convincentes
de efectos similares en humanos [11]. Aun con una alta frecuencia de crisis, la mayora de
los efectos cognitivos desaparecern despus de lograr el control de las crisis [12]. En su
estudio, Berg y Shinnar [13] llegan a la conclusin de que la epilepsia en humanos
generalmente no es un trastorno progresivo.
La discusin sobre la (i)rreversibilidad de los efectos cognitivos relacionados con las crisis se
concentra as en los casos con la continua actividad de crisis y en consecuencia en factores
tales como la duracin de las crisis, el nmero de crisis antes del tratamiento [14], el nmero
de crisis durante toda la vida [2] o el nmero de aos con crisis [15]. Esto recuerda el
deterioro mental sugerido por Gowers ('demencia epilptica') como consecuencia de las
secuelas patolgicas a largo plazo de las crisis. En general, se puede llegar a la conclusin de
que la severidad del deterioro cognitivo se asocia al nmero de aos en los cuales las crisis
realmente ocurrieron [16,17]. Para las crisis secundarias generalizadas, Dodrill [2] obtuvo
27
una clara relacin entre el deterioro cognitivo y el nmero de crisis tnico-clnicas
secundariamente generalizadas durante toda la vida, con >100 crisis como el punto de corte
crucial. Para las crisis parciales complejas, estudios recientes no sealan el nmero de crisis,
sino una escala de tiempo que permite la normalizacin de los efectos cognitivos. La mayor
parte de los estudios mostr un margen de tiempo >5 aos [18] y el estudio convincente de
Jockeit y Ebner [15] mostr los efectos cognitivos irreversibles despus de perodos de
alrededor de 20 aos con crisis parciales complejas continuas. Adems, se informaron
diferentes resultados en los pacientes cuando logran la remisin de las crisis despus de un
breve perodo con crisis [19], revelando mejoras cognitivas versus la remisin lograda por los
pacientes despus de un prolongado perodo con crisis [17]. Este ltimo grupo tiene
resultados inferiores en las pruebas de coeciente intelectual y no muestran mejora despus
de lograr la remisin de las crisis.
Idea clave
Aunque no se puede denir el margen de tiempo exacto para la reversibilidad,
las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo especco,
en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el
deterioro cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales
complejas, que persisten durante largos perodos (por lo menos >5 aos con
crisis recurrentes). Por el contrario, se han encontrado mejoras cognitivas
cuando se logra la remisin de las crisis dentro del margen de tiempo
indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr un
control completo y temprano de las crisis.
3. REVISIN
Dodrill [20] revis todos los artculos actuales que tenan una evaluacin de seguimiento.
Identic 22 investigaciones que cumplan con todos los requisitos para la inclusin. Nueve
de ellas se centraron en nios y 13 en adolescentes y adultos. Se encontraron algunas
dicultades en que los tipos y el nmero de crisis que ocurrieron durante los estudios rara
vez se incluyeron. Excepto en tres estudios donde hubo muy pocas crisis de cualquier tipo,
parece justicable suponer que los pacientes en todos los otros estudios tuvieran trastornos
de crisis activas. Suponiendo que esto sea verdad, en 12 de los 20 artculos restantes se
encontr una relacin entre las crisis y los cambios en las capacidades mentales, en cinco
casos los resultados estaban mezclados o eran inciertos, y en tres casos la evidencia
disponible era contraria a dicha relacin.
Dodrill lleg a la conclusin de que las prdidas en las capacidades mentales ocurren a lo
largo del tiempo con las crisis no controladas en pacientes con epilepsia. Existen ciertas
evidencias de que los cambios adversos se encuentran con ms facilidad en nios que en
adultos, y esto se demostr en la revisin en su conjunto.
Idea clave
La impresin obtenida por este autor es que las prdidas en las capacidades
mentales se relacionan ms fcilmente con las crisis tnico-clnicas
28
generalizadas, especialmente cuando se experimentan en forma seriada
(estado epilptico).
4. CONCLUSIN
Las crisis nicas tienen una secuela con deterioro cognitivo. Aunque algunas veces estas
crisis afectan al individuo durante largos perodos, estos efectos generalmente son reversibles
y desaparecen, pero pueden ser sustanciales en pacientes con una alta frecuencia de crisis.
Esto puede ser especialmente importante en los pacientes con crisis difciles de detectar, ya
que el efecto de las crisis no detectadas puede acumularse hasta llegar a un serio deterioro
cognitivo e incluso al deterioro (temporario) de la inteligencia. Se han demostrado efectos
cognitivos irreversibles en pacientes con crisis recurrentes que persisten durante perodos
ms prolongados. Aunque no se puede denir el margen exacto de tiempo para la
reversibilidad, las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo especco,
en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el deterioro
cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales complejas, que persisten
durante largos perodos (por lo menos >5 aos con crisis recurrentes). Por el contrario, se
han encontrado mejoras cognitivas cuando se logra la remisin de las crisis dentro del
margen temporal indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr
un control completo y temprano de las crisis. El estado epilptico es de especial
preocupacin como cualquier otra situacin con experiencias de crisis en forma seriada.
29
EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FRMACOS
ANTIEPILPTICOS
El deterioro cognitivo es una frecuente consecuencia secundaria de la epilepsia [1,2]. La
funcin cognitiva es una conducta de orden superior que involucra la capacidad del cerebro
-especcamente de las estructuras corticales- para programar una conducta adaptativa,
resolver problemas, memorizar informacin y concentrar la atencin [3]. La epilepsia es el
resultado de la disfuncin cortical ictal e interictal, y por lo tanto, es obvia la posibilidad de
que se produzca un deterioro cognitivo como sntoma secundario. Los deterioros de la
memoria, la lentitud mental y los dcits de atencin son los trastornos cognitivos que se
informan con mayor frecuencia [4,5]. Algunas veces, tales consecuencias son ms
debilitantes para el paciente individual que las crisis; por este motivo, vale la pena analizar
los factores que conducen al deterioro cognitivo.
La causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido analizado en su totalidad,
pero claramente hay tres factores involucrados: la etiologa, las crisis y los efectos colaterales
centrales del tratamiento con frmacos [6]. Aqu nos centramos en los efectos no deseados
de la medicacin antiepilptica sobre la funcin cognitiva. Cuando se evala este factor en
forma separada, es imperativo darse cuenta de que en la prctica clnica la mayora de los
problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que, en general, los tres factores
mencionados anteriormente, combinados, son responsable de la creacin de un problema
cognitivo en un paciente individual. Adems, los factores estn relacionados entre s, por lo
que en algunos pacientes se presentan dilemas teraputicos cuando el control de las crisis
slo puede lograrse con tratamientos que se asocian con los efectos colaterales cognitivos.
1. EFECTOS COLATERALES COGNITIVOS DEL TRATAMIENTO, QU SE
SABE HASTA AHORA?
El inters en los efectos colaterales cognitivos del tratamiento con frmacos antiepilpticos
(sintetizados por sus siglas en ingls como DAE) es de origen reciente. Los primeros estudios
son de comienzos de la dcada de los aos setenta del siglo XX [7,8] y probablemente
fueron estimulados por una creciente gama de posibilidades de tratamiento con frmacos
durante ese perodo (es decir, la introduccin de la carbamazepina y el valproato). Desde
entonces, se han publicado una gran cantidad de estudios, la mayora sobre DAE utilizados
habitualmente: valproato (VPA), carbamazepina (CBZ) y fenitona (PHT). Estos estudios
han sido evaluados en un meta-anlisis [9] que dio como resultado las siguientes
conclusiones:
30

La polimedicacin muestra un impacto relativamente severo sobre la funcin cognitiva

cuando se la compara con la monoterapia, independientemente del tipo de DAE
incluidos. Dos que individualmente tienen efectos cognitivos leves pueden causar serios
deterioros cognitivos cuando se las utiliza en forma conjunta, posiblemente debido a la
potenciacin de los problemas de tolerabilidad [10].

Todas los DAE tienen efectos colaterales cognitivos absolutos [es decir, todos los
frmacos investigados tienen efectos cognitivos cuando se los compara con ningn
tratamiento en el mismo sujeto]. Estos efectos son mayores en el caso del fenobarbital
[PHB] y la PHT que para la CBZ o el VPA. Pero incluso estos ltimos, generalmente
considerados como frmacos con un perl cognitivo seguro, tienen efectos cognitivos, que
en su mayor parte se maniestan en lentitud psicomotora general leve [11].

Las diferencias entre los tres DAE ms investigados [PHT, CBZ y VPA] pueden
considerarse relativamente pequeas cuando se los estudia dentro de una dosis
teraputica normal. Una excepcin es el PHB, sobre el cual se ha demostrado que tiene
un drstico impacto sobre la cognicin [12].
Posiblemente el hallazgo ms notable sea que, aunque generalmente se considera que la
severidad de los efectos colaterales cognitivos es entre leve y moderada para la mayora de
los DAE [9], todos los DAE que se utilizan habitualmente tienen algn impacto sobre la
funcin cognitiva. Este impacto leve puede aumentar en condiciones especcas y puede
tornarse sustancial en algunos pacientes cuando estn involucradas funciones cruciales,
como el aprendizaje en los nios [5] o la capacidad para manejar en los adultos [que con
frecuencia requiere una precisin de milisegundos], o cuando se deterioran funciones que ya
son vulnerables, como la memoria en los ancianos [10]. Ms an, los efectos colaterales
cognitivos representan el resultado a largo plazo de la terapia con DAE; por lo tanto, los
efectos pueden incrementarse con una terapia prolongada, lo que contribuye al impacto
sobre el funcionamiento de la vida diaria en las epilepsias refractarias [13].
Idea clave
Todos los frmacos antiepilpticos normalmente tienen algn efecto sobre la
funcin cognitiva y el efecto puede ser sustancial cuando estn involucradas
funciones cruciales, como el aprendizaje en nios o la capacidad para
manejar en los adultos, o cuando estn involucradas funciones ya vulnerables,
como la memoria en los pacientes ancianos.
Por lo tanto, vale la pena evaluar los efectos cognitivos de los frmacos ms nuevos, ya que
nos pueden brindar nuevas posibilidades en la prctica clnica para tratar a los pacientes sin
producir deterioro cognitivo.
31
2. EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FRMACOS NUEVOS
En las ltimas dcadas, se han introducido varios DAE nuevos [14]. Si bien se arma que
estos frmacos tienen diferentes perles de ecacia [15] y que algunos de ellos son
particularmente ecaces en sndromes especcos [por ejemplo, vigabatrin (VGB)], las
comparaciones uno por uno entre los nuevos DAE y entre los frmacos ms nuevos y los
frmacos habitualmente utilizados (como la CBZ y el VPA) son poco frecuentes. No
obstante, los metaanlisis, como los inuyentes estudios de Cochrane [16,17], no muestran
diferencias signicativas de ecacia en los frmacos ms nuevos entre s o entre los ms
nuevos y los utilizados habitualmente.
Adems, los estudios que analizan la retencin a largo plazo no muestran diferencias entre
frmacos [18,19]. Varios estudios han demostrado que el ndice de retencin es el mejor
parmetro sobre la utilidad clnica a largo plazo de un frmaco en particular [20]. Se
considera que el ndice de retencin es un compuesto de la ecacia y la seguridad del
frmaco y expresa la disposicin de los pacientes para continuar el tratamiento con
medicinas. Por lo tanto, es el mejor ndice para evaluar la importancia clnica de los efectos
colaterales. Se ha informado que el ndice de retencin de 1 ao no es superior al 55% para
el topiramato (TPM) [21], 60% para la lamotrigina (LTG), 58% para el VGB, y 45% para la
gabapentina (GBP) [22]. La retencin a largo plazo (en general de 3 aos) es de alrededor
del 35% para todos los DAE ms nuevos [23]. Los efectos colaterales parecen ser el
principal factor que afecta la retencin a largo plazo para la mayora de los frmacos [24].
En la prctica clnica, la tolerabilidad es un problema importante y la eleccin de
determinado DAE se basa, por lo menos parcialmente, en la comparacin de los perles de
tolerabilidad de stos. Adems, los perles de tolerabilidad de los frmacos ms nuevos se
han convertido en un aspecto importante en el desarrollo de frmacos, estimulado por el
inters de los organismos de control [25].
Idea clave
Los efectos colaterales cognitivos son problemas de tolerabilidad
particularmente importantes en el tratamiento crnico con DAE.
3. ENFOQUE BASADO EN LAS EVIDENCIAS: METODOLOGA DE LOS
ESTUDIOS COGNITIVOS
Al evaluar los estudios sobre los efectos cognitivos de los DAE ms nuevos, seguiremos un
enfoque basado en las evidencias, tal como se han hecho con los frmacos usados
habitualmente [9]. Los ensayos clnicos aleatorios con monoterapia en pacientes con
epilepsia recientemente diagnosticada representan el procedimiento ms preciso para
evaluar el impacto cognitivo de los DAE [25]. Estos estudios no se ven empaados por el
efecto del uso previo o simultneo de DAE y permiten la recopilacin de los datos de base
sin frmacos que se requiere para determinar si un tratamiento en particular afecta el
proceso cognitivo [es decir, aislar los trastornos inducidos por los medicamentos de aqullos
provenientes de otras fuentes, como las crisis].
32
Los datos de dichos estudios pueden complementarse con informacin proveniente de
estudios que utilicen diseos de politerapia o de adicin. En estos estudios, el uso de dos
DAE torna ms compleja la identicacin de los componentes del tratamiento que son
responsables de los efectos observados. En muchos casos, sin embargo, los pacientes con
epilepsia necesitan una terapia con dos DAE para lograr un adecuado control de las crisis;
por lo tanto, los datos de los estudios de adicin justican su consideracin. Adems, los
datos de voluntarios sanos deberan tratarse con precaucin.
En general, la relevancia de dichos estudios est limitada por el pequeo tamao de las
muestras y porque los perodos de exposicin a los frmacos generalmente son breves. Es
posible que un tratamiento crnico d como resultado muy diferentes tipos de deterioro
cognitivo, que no puede observarse durante un tratamiento a corto plazo. Por ejemplo, se
han encontrado diferencias en el perl de los efectos colaterales entre la administracin
aguda y a largo plazo con PHT [26]. Finalmente, el sustrato cerebral diferente en pacientes
con epilepsia y en voluntarios sanos sugiere que las respuestas cognitivas a los DAE pueden
ser diferentes en estas poblaciones. No obstante, los estudios en voluntarios pueden
proporcionar una comprensin temprana de los efectos cognitivos de un DAE y por
consiguiente brindar una base para nuevos estudios en pacientes con epilepsia (ver
referencia 9, donde se tratan los aspectos metodolgicos de los ensayos con frmacos
cognitivos en epilepsia).
4. ANLISIS DE LOS DATOS DISPONIBLES PARA LOS FRMACOS MS
NUEVOS
Analizaremos los resultados de los estudios sobre los siguientes DAE ms nuevos:
oxcarbazepina (OXC), LTG, TPM, tiagabina (TGB), GBP y levetiracetam (LEV).
a. Oxcarbazepina
La OXC es un ceto homlogo de la CBZ con un perl metablico completamente diferente.
En humanos, el grupo ceto se reduce rpida y cuantitativamente para formar un derivado
monohidroxi que es el principal agente activo durante la terapia con OXC. La
oxcarbazepina fue aprobada en la Unin Europea en 1999 y su uso est indicado como
monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis tnico-clnicas
secundariamente generalizadas en pacientes de 6 aos de edad.
Los efectos de la OXC sobre la funcin cognitiva han sido evaluados en un estudio en
voluntarios sanos y en cuatro estudios en pacientes con epilepsia. Se realiz un estudio
cruzado doble ciego, controlado con placebo en 12 voluntarios sanos [27]. Se evaluaron los
efectos de dos dosis de OXC [300 mg/da y 600 mg/da] y placebo sobre la funcin
cognitiva y el desempeo psicomotor. La duracin del tratamiento para cada condicin fue
de dos semanas. Las pruebas de la funcin cognitiva se realizaron antes del inicio del
tratamiento y 4 horas despus de las dosis matutinas los das 1, 8 y 15. En este estudio, la
OXC mejor el desempeo en una tarea que implicaba concentracin de la atencin,
33
aument la velocidad de escritura manual y no tuvo efecto alguno sobre los procesos de
memoria a largo plazo.
En los pacientes con epilepsia, cuatro estudios comparativos de monoterapia evaluaron los
efectos de la OXC sobre las funciones cognitivas en pacientes adultos con epilepsia
recientemente diagnosticada [2831]. El primero fue un estudio doble ciego de control
activo para evaluar los efectos de la CBZ y la OXC sobre la memoria y la atencin en 41
pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [28]. La duracin del tratamiento fue
de 1 ao. Se administraron pruebas de inteligencia y funcin cognitiva antes del inicio del
tratamiento y despus de 1 ao de tratamiento. Los resultados indicaron que no hubo
deterioro de la memoria o en la atencin con CBZ ni con OXC. El segundo fue un estudio
de control activo que evalu los efectos de la CBZ, el VPA y la OXC sobre la inteligencia, el
aprendizaje y la memoria, la atencin, la velocidad psicomotora, la capacidad verbal y la
construccin viso-espacial en 32 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [29].
La duracin del tratamiento fue de 4 meses. Las pruebas de inteligencia y de la funcin
cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y despus de 4 meses de
tratamiento. Los resultados no indicaron deterioro de la funcin cognitiva en ningn grupo
bajo tratamiento. Se encontraron mejoras signicativas en las pruebas de memoria y
aprendizaje en los pacientes tratados con CBZ y OXC. Tambin se encontraron mejoras en
las pruebas de atencin y de velocidad psicomotora en los pacientes tratados con VPA y
parcialmente en los pacientes tratados con CBZ. El tercero fue un estudio aleatorio doble
ciego con control activo que evalu los efectos de la PHT y de la OXC sobre la memoria, la
atencin y la velocidad psicomotora en 29 pacientes con epilepsia recientemente
diagnosticada [30]. La duracin del tratamiento fue de 1 ao. Las pruebas de la funcin
cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y despus de 6 y 12 meses de
tratamiento. Los resultados indicaron la ausencia de efectos cognitivos diferenciales
signicativos entre la PHT y la OXC durante el primer ao de tratamiento en pacientes con
epilepsia recientemente diagnosticada que lograron un control adecuado de las crisis. En el
cuarto estudio [31], tres grupos de 12 pacientes que tomaban CBZ, VPA o PHT tomaron
una nica dosis de 600 mg de OXC seguida 7 das ms tarde por 3 semanas de tratamiento
con OXC 300 mg tres veces por da y placebo equivalente en orden aleatorio. A 7 pacientes
no tratados, que actuaban como controles, se les prescribi la nica dosis de OXC y 3
semanas de tratamiento activo nicamente. No hubo cambios importantes en los resultados
de la prueba de la funcin cognitiva durante la administracin de OXC en comparacin con
el placebo.
Idea clave
En resumen, los resultados de estos estudios indican que la OXC no afecta la
funcin cognitiva en voluntarios sanos y en pacientes adultos con epilepsia
recientemente diagnosticada. Sin embargo, los efectos de la OXC sobre la
funcin cognitiva no han sido estudiados de manera sistemtica en nios y
adolescentes.
De acuerdo con la ltima revisin de la Nota Gua (CPMP EWP/566/98 Rev. 1, fechada el
16 de noviembre de 2000, Secciones 2.5 y 5.2), de la Comisin de Productos Medicinales
34
Registrados (CPMP, por su sigla en ingls), recientemente se lanz un estudio (Protocolo #:
CTRI476E2337) para investigar los efectos de la OXC sobre la funcin cognitiva (es decir,
velocidad psicomotora y estado de alerta, velocidad de procesamiento mental de la
informacin y atencin, memoria y aprendizaje) en nios y adolescentes con edades de
entre 6 y <17 aos con crisis parciales.
b. Topiramato
El TPM es un monosacrido sustituido con sulfamato que tiene mltiples mecanismos de
accin [32]. Ha demostrado ser ecaz en pacientes con epilepsias parciales crnicas
refractarias [15,33].
Durante los ensayos clnicos de adicin iniciales, con frecuencia se informaron quejas
subjetivas cognitivas relacionadas con el sistema nervioso central, entre ellas, lentitud
mental, dcit de atencin, problemas en el habla y dicultades de memoria [15]. Sin
embargo, se debe mencionar que se utilizaron dosis objetivo ms altas y esquemas de
titulacin ms rpida que las que se utilizan actualmente en la prctica clnica [ver
referencias 34 y 35 donde se habla sobre dosis y velocidad de titulacin]. Los recientes
estudios con pacientes tratados con TPM han conrmado altos niveles de efectos cognitivos
adversos basados en quejas subjetivas [36,37]. Un reciente estudio de seguimiento [Bootsma
HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inditos] mostr una retencin a largo plazo
del 30% en un seguimiento de 4 aos. Para aproximadamente la mitad del 70% de los
pacientes que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales fueron el principal
motivo, y los efectos colaterales cognitivos fueron los que mencionaron con mayor
frecuencia. Slo unos pocos estudios han medido psicomtricamente los cambios cognitivos
mediante pruebas neuropsicolgicas.
Un estudio realizado por Martin et al. en seis voluntarios normales [38] utiliz una dosis
aguda de 2,8 mg/kg [~ 200 mg/da] seguida por una titulacin a 5,7 mg/kg [~ 400 mg/
da] en 4 semanas, lo que dio como resultado escalonamientos semanales de dosis de
aproximadamente 100 mg. La tasa a la cual se escal el TPM en este estudio fue muy similar
al escalonamiento de dosis utilizado en los ensayos iniciales de terapia complementaria con
TPM, en los cuales el escalonamiento de la dosis de TPM a 200 o 400 mg/da durante 23
semanas se asoci a la somnolencia, lentitud psicomotora, trastornos del habla y dicultades
de concentracin y memoria [15,37; Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos
inditos]. Martin et al. mostraron cambios neuropsicomtricos equiparables con estos
efectos en el sistema nervioso central. Los efectos cognitivos de la dosis aguda inicial de 200
mg/da fueron deterioros de la funcin verbal [dicultades para encontrar las palabras y
falta de uidez verbal] de aproximadamente 2 desviaciones estndar [lo que representa un
deterioro muy serio] y para mantener la atencin. La titulacin a 400 mg/da en 4 semanas
caus deterioros en la memoria verbal y en la velocidad mental de >2 desviaciones estndar.
Estn disponibles cuatro estudios que involucraron a pacientes con epilepsia. En un estudio
realizado por Meador [39] con 155 pacientes con epilepsia, los efectos de la introduccin
gradual de TPM como adicin [una dosis inicial de 50 mg, seguida de incrementos de 50
mg por semana durante 8 semanas] se compararon con los de un escalonamiento de dosis
35
ms rpido [dosis inicial de 100 mg, seguida de dos incrementos semanales consecutivos de
100 y 200 mg]. En una batera de pruebas de 23 variables que representaban la atencin
selectiva, la uidez de palabras y la velocidad visomotora, los sujetos que estaban en un
esquema de titulacin baja y eran tratados con un DAE de base mostraron cambios en los
puntajes asociados con TPM de ms de un tercio pero menos de una desviacin estndar
[39]. Un estudio realizado por Aldenkamp et al. [35] fue diseado especcamente para
comparar los efectos cognitivos de TPM y VPA agregados a las dosis teraputicas de CBZ
en 59 pacientes con epilepsia. En este estudio, se utiliz una velocidad de titulacin lenta
con una dosis inicial de 25 mg/da de TPM e incrementos semanales de 25 mg. Ms an, la
dosis promedio lograda [aproximadamente 250 mg] fue relativamente baja. Las pruebas
neuropsicomtricas se realizaron 8 semanas despus del ltimo incremento de dosis [20
semanas despus del comienzo de la terapia con TPM]. Por lo tanto, el estudio utiliz
condiciones ptimas [es decir, titulacin lenta, dosis relativamente baja y un perodo de
tratamiento ms prolongado], lo que permiti que el paciente se habituara a los efectos de la
terapia con TPM. No obstante, se encontr deterioro cognitivo en la funcin de la memoria
verbal tanto durante la titulacin como a su trmino. En un estudio realizado por Burton y
Harden [40], semanalmente se evalu la atencin en 10 sujetos que recibieron TPM
durante un perodo de 3 meses. Cuatro de nueve sujetos mostraron correlaciones
signicativas entre las dosis de TPM y la memoria a corto plazo (forward digit span) medida
semanalmente, de modo que la dosicacin ms alta se asoci con una menor atencin. En
un estudio retrospectivo realizado por Thompson et al. [41], los puntajes de las pruebas
neuropsicolgicas de 18 pacientes obtenidos antes y despus de la introduccin del
tratamiento con TPM [dosis media 300 mg] se compararon con los cambios de desempeo
en la prueba de 18 pacientes que haban sido sometidos a repetidas evaluaciones
neuropsicolgicas a los mismos intervalos de tiempo. En esos pacientes que tomaron TPM,
se encontr un deterioro signicativo en muchas reas. Los cambios ms importantes se
encontraron en el coeciente de inteligencia verbal, en la uidez verbal y en el aprendizaje
verbal.
Idea clave
En resumen, existe una clara evidencia clnica del deterioro cognitivo
inducido por TPM. No todos los estudios son comparables debido a la
confusin con las dosis y la velocidad de titulacin [ver referencia 34 para
encontrar una discusin]. Ms an, es notable la completa falta de estudios
controlados.
c. Lamotrigina
La LTG bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje, impidiendo de este modo la
liberacin de neurotransmisores excitatorios. Las evidencias clnicas indican que la LTG es
ecaz contra las crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas, as como en la
epilepsia idioptica (primaria) generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y
en los Estados Unidos en 1994.
Existe un gran nmero de estudios cognitivos sobre la LTG [ver referencia 42 para
encontrar un panorama general]. Se han realizado cinco estudios con voluntarios con LTG.
36
Las dosis de 120 mg y 240 mg no produjeron un cambio signicativo en la funcin cognitiva
en comparacin con la lnea de base cuando se administr a 12 voluntarios normales en un
estudio agudo de 1 da [43]. De manera similar, cinco voluntarios recibieron LTG [dosis
aguda de 3,5 mg/kg y luego titulada hasta un mximo de 7,1 mg/kg] en un estudio ciego
nico y fueron evaluados para determinar si haba habido cambios en la funcin cognitiva
despus de 2 y 4 semanas [38]. No hubo cambios signicativos en ninguna de las mediciones
neurocognitivas en comparacin con el desempeo de base. La LTG y la CBZ han sido
comparadas en 12 hombres voluntarios sanos y se efectuaron asociaciones entre los efectos
cognitivos observados y las concentraciones en plasma de estos frmacos [44]. Los efectos de
estos frmacos fueron examinados por medio de rastreo de adaptacin, que evala la
coordinacin ojo-mano y los efectos de la atencin, y las pruebas de movimiento de los ojos.
El tratamiento con LTG no fue signicativamente diferente del placebo, pero las mayores
concentraciones de CBZ en saliva fueron asociadas signicativamente con los problemas en
el rastreo de adaptacin y los movimientos oculares suaves y sacdicos. Se compararon los
efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ en 23 voluntarios en un estudio cruzado de 10
semanas [45]. La batera neuropsicolgica en este estudio consisti en 19 instrumentos que
producan 40 variables, incluso mediciones subjetivas y objetivas. La LTG mostr un mejor
desempeo o menores efectos colaterales en 17 [42%] de las variables, mientras que no
hubo diferencias estadsticamente signicativas en las restantes variables. Finalmente, un
estudio realizado por Aldenkamp et al. [46] en 30 voluntarios [12 das de tratamiento con
una dosis diaria de 50 mg de LTG] mostr evidencias de un efecto positivo selectivo de la
LTG sobre la activacin cognitiva en comparacin tanto con el placebo como con el VPA.
Aunque los resultados de estos estudios con voluntarios nos proveen una comprensin
preliminar del impacto de la LTG sobre la cognicin, la generalidad de los resultados de
estos estudios en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es
limitada.
Los efectos de la LTG sobre la funcin cognitiva han sido comparados con los de la CBZ en
pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada. Los pacientes completaron pruebas de
aprendizaje y memoria verbal, atencin y exibilidad mental al comienzo y luego
peridicamente hasta durante 48 semanas. Se observaron diferencias signicativas que
favorecieron a la LTG en comparacin con la CBZ en el procesamiento semntico, el
aprendizaje verbal y la atencin. Brodie et al. [47] llegaron a la conclusin de que la LTG
puede tener un efecto favorable a largo plazo sobre la funcin cognitiva cuando se la
compara con la CBZ. Otros estudios han informado efectos cognitivos positivos de la LTG
utilizada como terapia complementaria. Dos estudios cruzados, aleatorios, doble ciego,
independientes examinaron los efectos cognitivos de la LTG utilizada como terapia de
adicin [48,49]. Ambos estudios incluyeron a pacientes con una historia de crisis parciales
[por lo menos una vez por semana durante los 3 meses anteriores] que no haban recibido
ms de otros dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos estudios tambin utilizaron dos
perodos de tratamiento [12 y 18 semanas], separados por un perodo de reposo
farmacolgico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseo del ensayo y de los
pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios. Un estudio
mostr una reduccin marginal en la eciencia cerebral general [una medida indirecta de
la funcin cognitiva] despus del tratamiento con LTG [49]. Por el contrario, se informaron
mejoras signicativas en el segundo estudio [48]. En un estudio de adicin no controlado
37
[50] que utiliz CBZ como frmaco de partida, no se encontr deterioro alguno en ninguna
de las pruebas cognitivas despus de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete
pacientes con epilepsia y retraso mental caus efectos psicotrpicos tanto positivos como
negativos [51]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal
de supervisin. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento
de instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual
con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67
pacientes con retraso mental mostr que luego del tratamiento complementario con LTG, el
funcionamiento social fue estable o mejor en el 90% de los pacientes [52].
Adems de los estudios clnicos que han evaluado el impacto de la LTG sobre la funcin
cognitiva, se pueden obtener nuevas evidencias mediante el anlisis del efecto de la LTG
sobre los parmetros electroencefalogrcos [EEG]. Pueden ocurrir descargas abiertas en el
EEG sin ningn correlato clnico visible en muchos pacientes con epilepsia. Estos episodios
epileptiformes pueden estar asociados con el deterioro transitorio de la funcin cognitiva
[53,54]. Los datos de varios estudios indican que la LTG puede reducir las descargas
epileptiformes espontneas, lo que puede explicar parcialmente el perl cognitivo favorable
de la LTG. En cinco pacientes que mostraban descargas espontneas en el EEG, una nica
dosis de LTG [120 mg o 240 mg adems de la medicacin existente] dio como resultado
una reduccin sustancial en las descargas interictales espontneas dentro de las 24 horas
[55]. Los efectos a largo plazo de la LTG sobre las anormalidades paroxsticas tambin han
sido monitoreados con un sistema de anlisis computadorizado [56]. Veintin pacientes con
epilepsia resistente al tratamiento [20 de los cuales estaban recibiendo terapia con DAE
mltiples] fueron evaluados antes y despus del tratamiento con LTG para determinar los
eventos ictales en el EEG y el nmero de puntas en un perodo de 10 minutos. Antes del
tratamiento con LTG, los pacientes normalmente mostraban descargas caracterizadas por
complejos punta-onda difusos. Sin embargo, luego de un perodo de tratamiento de 4 meses
con LTG, las descargas ictales desaparecieron y se vio actividad de ondas lentas difusas sin
efectos adversos sobre la actividad de fondo. Diecinueve de los 21 pacientes tambin
mostraron una reduccin en la frecuencia de las crisis.
Tambin se ha informado el efecto de la terapia de adicin con LTG en 11 pacientes con
crisis parciales refractarias con o sin generalizacin secundaria [57]. Se agreg LTG a la
terapia existente que consista en CBZ con por lo menos un DAE adicional. Se efectuaron
registros de EEG en posicin de descanso con los ojos cerrados, durante una tarea que
requera atencin [reaccin de bloqueo inducida por varios episodios de ojos abiertos que
duraron entre 8 y 9 segundos], durante tareas cognitivas y mientras hacan cuentas
mentalmente. Adems, se llev a cabo una batera de pruebas neuropsicolgicas. Antes del
tratamiento con LTG, los datos del EEG revelaban una disminucin en la actividad rpida
durante el descanso y una reduccin en las bandas alfa y beta durante las tareas cognitivas y
de atencin. El tratamiento con LTG dio como resultado un aumento selectivo de la
reactividad alfa y de la potencia beta durante las tareas de atencin sin otros cambios
detectables. Durante la activacin cortical, se observaron cambios sutiles que se tomaron
como indicativos de una leve mejora en la atencin. La evaluacin neuropsicolgica revel
que luego de 3 meses de terapia con LTG, no haba ocurrido ningn deterioro en la funcin
cognitiva.
38
La LTG tambin muestra un perl cognitivo promisorio en pacientes ancianos que sufren de
deterioro de la memoria asociado con la edad [58]. Se utiliz una batera de pruebas
neuropsicolgicas en combinacin con potenciales auditivos relacionados con el evento
[ERP, por su sigla en ingls] para medir el impacto de la LTG sobre la funcin cognitiva. El
tratamiento con LTG caus una reduccin en la amplitud del componente P300 del ERP y
una correspondiente mejora en la memoria visual inmediata y diferida y en la memoria
lgica diferida. Por lo tanto, la LTG puede mejorar las funciones simples de la memoria en
una poblacin anciana con deterioro de la memoria.
Idea clave
Existe un nmero relativamente grande de estudios sobre la lamotrigina, que
ha demostrado un perl cognitivo favorable en general, tanto en voluntarios
como en pacientes con epilepsia. Se han hecho intentos de correlacionar los
efectos cognitivos con lo que se conoce del mecanismo de accin del frmaco;
asimismo, sta es un rea de investigacin que merece mayor anlisis
respecto de otros frmacos antiepilpticos, especialmente el topiramato.
d. Levetiracetam
El levetiracetam [LEV] es un nuevo DAE, estructural y mecnicamente distinto de otros
DAE que se comercializan. Es ecaz para reducir las crisis parciales en pacientes con
epilepsia, como tratamiento complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas
ventajas teraputicas para los pacientes con epilepsia. Tiene caractersticas farmacocinticas
favorables [buena biodisponibilidad, farmacocintica lineal, enlace protenico insignicante,
ausencia de metabolismo heptico y rpido alcance de concentraciones estables] y un bajo
potencial de interacciones con frmacos. Su uso est autorizado como tratamiento
complementario para crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria, en personas
mayores de 16 aos. En relacin con su impacto sobre la funcin cognitiva, slo tenemos
datos de un pequeo estudio piloto que no permite llegar a conclusiones denidas [59]. Sin
embargo, un importante hallazgo es que el levetiracetam tiene efectos colaterales
psiquitricos. Aunque esto est fuera del alcance de esta seccin, se debe sealar que el
levetiracetam puede hacer surgir problemas de irritabilidad, nerviosismo y especialmente
sentimientos de hostilidad o incrementar los ya existentes. Este efecto es muy especco para
el levetiracetam y se ha informado que ocurre hasta en un tercio de las muestras
investigadas.
e. Tiagabina
La tiagabina [TGB] es un inhibidor de la captacin de cido !-aminobutrico [GABA] que
se relaciona estructuralmente con el cido nipectico, pero tiene una mayor capacidad para
cruzar la barrera sangre-cerebro. Los ensayos clnicos han demostrado que la TGB es ecaz
como terapia de adicin en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. Se han
realizado tres estudios cognitivos.
39
Dodrill et al. [60] incluyeron 162 pacientes, quienes recibieron los siguientes tratamientos:
placebo [n = 57], 16 mg/da TGB [n = 34], 32 mg/da TGB [n = 45] o 56 mg/da TGB [n
= 26] a una dosis ja, durante 12 semanas despus de un perodo de titulacin de dosis de 4
semanas. Se administraron ocho pruebas cognitivas y tres mediciones del estado de nimo y
ajuste durante el perodo de comienzo y nuevamente durante el perodo doble ciego cercano
a la nalizacin del tratamiento [o en el momento de abandono]. Los resultados no
mostraron efectos cognitivos de la monoterapia con TGB a una dosis baja o alta, pero hubo
algunas evidencias de efectos sobre el estado de nimo del tratamiento de adicin con TGB
a una dosis mayor, posiblemente relacionados con la velocidad de titulacin. En el estudio
de politerapia de adicin realizado por Klviinen et al. [61], se incluyeron 37 pacientes
con epilepsia parcial. El protocolo de estudio consisti en un estudio de adicin de grupo
paralelo, controlado con placebo, doble ciego y aleatorio y un estudio de extensin de
etiqueta abierta. Durante la fase doble ciego de 3 meses a bajas dosis [30 mg/da], el
tratamiento con TGB no caus ningn cambio cognitivo en comparacin con el placebo. El
tratamiento con TGB tampoco caus deterioro en el desempeo cognitivo durante un
seguimiento ms prolongado con un tratamiento exitoso con dosis ms altas despus de 6 a
12 meses [dosis media 65,7 mg/da, rango 3080 mg/da] y despus de 18 a 24 meses [dosis
media 67,6 mg/da, rango 2480 mg/da]. Finalmente, un estudio realizado por
Sveinbjornsdottir et al. [62] fue un ensayo abierto de 22 pacientes adultos con epilepsia
parcial refractaria seguido por un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo en
12 sujetos. Diecinueve pacientes completaron la titulacin abierta inicial y la fase de dosis
ja del estudio y 11 pacientes completaron la fase doble ciego. La dosis media diaria de
TGB fue de 32 mg durante la dosis ja abierta y de 24 mg durante el perodo doble ciego.
La evaluacin neuropsicolgica no mostr ningn efecto signicativo sobre la funcin
cognitiva en la fase abierta ni en la fase doble ciego.
f. Gabapentina
La GBP es un nuevo DAE que actualmente se utiliza como terapia de adicin en pacientes
con crisis parciales. La GBP aparentemente tiene un tipo de accin completamente nuevo,
que probablemente involucra la potenciacin de la inhibicin mediada por GABA y
posiblemente la inactivacin de los canales de sodio. Se realizaron dos estudios con
voluntarios y un estudio clnico para interpretar los efectos cognitivos.
Martin et al. [38] utilizaron una dosis aguda y titulacin rpida en seis voluntarios y no
encontraron efectos cognitivos de la GBP. Meador et al. [63] compararon los efectos
cognitivos de GBP y CBZ en 35 sujetos sanos mediante un diseo doble ciego, aleatorio y
cruzado con dos perodos de tratamientos de 5 semanas. Durante cada tratamiento, los
sujetos recibieron GBP 2.400 mg/da o CBZ [media 731 mg/da]. Los sujetos fueron
sometidos a pruebas al nalizar cada perodo de tratamiento con DAE y en cuatro
condiciones libres de frmacos [dos lneas de base pre-tratamiento y dos perodos de reposo
farmacolgico post-tratamiento [1 mes despus de cada DAE]]. La batera de pruebas
neuropsicolgicas incluyeron 17 mediciones que produjeron 31 variables en total. Se
encontr un desempeo signicativamente mejor en ocho variables para GBP, pero en
ninguna variable para CBZ. La comparacin de CBZ y GBP con el promedio sin frmacos
revel diferencias estadsticamente signicativas para 15 [48%] de las 31 variables. Leach et
40
al. [64] estudiaron la GBP en 21 pacientes en un estudio de politerapia de adicin despus
de 4 semanas de terapia complementaria y no encontraron cambio alguno en las pruebas
psicomotoras y de memoria. La somnolencia se encontr ms a menudo en dosicaciones
ms altas [2.400 mg]. Mortimore et al. [65] no encontraron ninguna diferencia entre la
politerapia continua y la adicin con GBP en las mediciones de calidad de vida.
Idea clave
Las evidencias disponibles son insucientes para respaldar conclusiones
denidas sobre los efectos cognitivos de tres de los frmacos antiepilpticos
ms nuevos, tiagabina, gabapentina y levetiracetam. Hay mayores evidencias
disponibles sobre la lamotrigina, el topiramato y, en menor medida, la
oxcarbazepina.
5. CONCLUSIONES
La Tabla 1 muestra los estudios y las evidencias disponibles en relacin con los DAE. Las
conclusiones que se pueden inferir son:

Se dispone de un decepcionante nmero de estudios controlados para interpretar los

efectos cognitivos de los DAE ms nuevos. En realidad, no se han encontrado ms de 23
estudios diferentes en la bibliografa en relacin con los seis frmacos, entre los que se
incluyen los estudios clnicos no controlados y los estudios con voluntarios. Adems, no
existen ms de seis estudios controlados de epilepsia, cuatro de ellos sobre OXC. Para
GBP, LEV y TPM, no existen estudios controlados de epilepsia. Es evidente que se debe
prestar mucha ms atencin al desarrollo de frmacos y a la evaluacin posterior a la
comercializacin para establecer el efecto de stos sobre la conducta.

Los mejores datos de los efectos sobre la funcin cognitiva se reeren a LTG, TPM, y, en
menor medida, a OXC y GBP. Se necesitan estudios adicionales para TGB y LEV.
Incluso para LTG, TPM y OXC, las conclusiones deben sacarse con precaucin, ya que
no consideramos completamente todos los aspectos metodolgicos de los estudios
involucrados; en particular, la solidez estadstica de algunos de los estudios puede estar
por debajo de los estndares crticos.

El caso de la LTG es particularmente fuerte. En general, la LTG tiene un perl cognitivo

favorable, tanto en voluntarios como en pacientes con epilepsia. Hay algunos estudios
destacables que utilizaron datos del EEG, y algunos estudios muestran una mejora de la
activacin cognitiva despus de aplicar el tratamiento con LTG. Slo en pacientes
mentalmente retrasados, hay informacin clnica anecdtica que revela los efectos
colaterales que concuerdan con el perl activador general: hiperactividad y
desasosiego.

La OXC tambin tiene un perl cognitivo favorable, aunque las evidencias son menos
slidas que para la LTG. Existe un informe no conrmado sobre los efectos positivos
sobre la memoria.
41

El TPM no provoca deterioro cognitivo. Muestra un efecto sobre la atencin, pero

tambin un efecto muy especco sobre la funcin verbal y el lenguaje. Esto concuerda
con estudios en la prctica clnica [ver referencia 37], que informan disfasia. Est claro
que la dosis y la velocidad de titulacin tienen efecto, pero no explican completamente el
desarrollo de deterioros cognitivos. Particularmente preocupante es la total ausencia de
estudios cognitivos planicados que podran elucidar an ms los factores especcos de
riesgo asociados con este frmaco.
Efectos cognitivos segn DAE y tipo de estudio

Estudios
agudos con
voluntarios


Estudios
crnicos [>10
das] con
voluntarios

Estudios
controlados en
pacientes con
epilepsia
recientemen-te
diagnosticada

Estudios
clnicos de
adicin en
pacientes
con
epilepsia

Datos
del
EEG
Datos sobre
grupos
especficos:
nios,
ancianos,
retrasados
mentales
LT
G
Cohen et al.,
1985 [44]:
Martin et al.,
1999 [39]:

Martin et al.,
1999 [39]:
Hamilton et al.,
1993 [45]:
Meador et al.,
2000 [46]:
Aldenkamp et
al., 2002 [47]:+
[activacin
cognitiva]

Brodie et al.,
1999
[48] + [vs CBZ]
Smith et al.,
1993 [49]: +
Banks y
Beran, 1991
[50]: -
[eficiencia
cerebral]
Aldenkamp
et al., 1997
[51]:
Binnie
et al.,
1986
[56]:
[EEG]
Marciani
et al.,
1996
[57]: +
[EEG]
Marciani
et al.,
1998
[58]: +
[EEG]
Ettinger et al.,
1998 [52]: -
[hiperactivida
d en
retrasados
mentales]
Earl et al.,
2000 [53]:
[retrasados
mentales]
Mervaala et
al., 1995 [59]:
+ [memoria en
ancianos]
TP
M
Martin et al.,
1999 [39]: ---
[lenguaje/
atencin]
Martin et al.,
1999 [39]: ---
[atencin /
memoria
verbal]

Meador,
1997 [40]: --
[atencin/
fluidez
verbal]
Aldenkamp
et al., 2000
[35]: -
[memoria
verbal]
Burton y
Harden,
1997 [41]: -
[atencin]
Thompson
et al., 2000
[42]: ---
[inteligencia
verbal]


42
OX
C
Curran y Java,
1993 [27]: +
[atencin/
memoria]

Laaksonen et
al., 1985 [28]:
Sabers et al.,
1995 [29]: +
[aprendizaje/
memoria]
iki et al., 1992
[30]:
McKee et al.,
1994 [31]:

Estudio en
curso,
Protocolo #:
CTRI476E233
7 [nios]
TG
B
Dodrill et al.,
1997 [69]:

Klviinen et
al., 1996
[70]:

Sveinbjorns
dottir et al.,
1994 [71]:


GB
P

Martin et al.,
1999 [39]:

Martin et al.,
1999 [39]:
Leach et al.,
1998 [73]:

LE
V
Neyens et
al., 1995
[68]:


LTG = lamotrigina; CBZ = carbamazepina; TPM = topiramato; OXC = oxcarbazepina;
TGB = tiagabina; GBP = gabapentina; LEV = levetiracetam.
Sin deterioro; - Deterioro [- leve, -- moderado, --- severo]; + Mejora.
43
EFECTOS DE LOS FRMACOS SOBRE EL
ESTADO DE NIMO
Este apartado analiza nuestro conocimiento sobre un subgrupo especco de efectos
colaterales crnicos relacionados con el sistema nervioso central (SNC) del tratamiento con
frmacos antiepilpticos (DAE), es decir, los efectos de los DAE sobre el estado de nimo.
Idea clave
Cuando los frmacos antiepilpticos se utilizan para tratar pacientes con
epilepsia, debemos tener presente que este tratamiento tambin afecta los
estados de nimo de los pacientes. Segn el estado de nimo de base, pueden
ocurrir tanto efectos de activacin (estimulantes) como efectos de sedacin
(sedantes).
El tratamiento con frmacos antiepilpticos (DAE) generalmente es necesario durante varios
aos, pero puede durar toda la vida para un gran grupo de pacientes con epilepsia. Durante
perodos de tratamiento tan prolongados, pueden ocurrir distintos efectos colaterales
inducidos por los DAE. Muchos de estos efectos colaterales aparecen inmediatamente
despus del comienzo de la exposicin a los frmacos, pero son relativamente benignos
porque muestran hbito [1]. Otros efectos colaterales son reversibles mediante la reduccin
de la dosis. Sin embargo, los efectos colaterales crnicos, tienen una aparicin insidiosa y surgen
slo despus de largos perodos de tratamiento [2]. Ms an, la mayora de los efectos
colaterales crnicos no estn relacionados con la dosis. Se han documentado innumerables
efectos colaterales crnicos. Entre ellos se incluyen los efectos sobre el metabolismo, los
huesos y el tejido conectivo, y el sistema endocrino, pero los efectos ms comunes se
relacionan con el sistema nervioso central (SNC) [3].
Un reciente anlisis de Ketter et al. [4] utiliz la experiencia del tratamiento con DAE en
psiquiatra. Se considera que la mayora de los DAE tienen un efecto modulador sobre el
estado de nimo y son ecaces en un gran nmero de trastornos afectivos, especialmente en
los trastornos bipolares. La razn por la cual los DAE pueden ser ecaces tanto en la
epilepsia como en las afecciones psiquitricas (y de hecho tambin en el dolor neuroptico)
ha sido analizada en un nmero limitado de estudios y todava es desconocida [5].
Sobre la base de la experiencia en psiquiatra, Ketter et al. clasicaron los perles
moduladores del estado de nimo de los DAE en dos clases distintas:

Se supone que la primera clase tiene efectos sedantes sobre el estado de nimo y se
utiliza en psiquiatra principalmente por sus efectos ansiolticos y antimanacos, por
44
ejemplo, para el tratamiento del desasosiego y la agresividad. Se supone que estos efectos
estn relacionados con la potenciacin de la liberacin de la neurotransmisin inhibitoria
mediada por el cido gama-aminobutrico (GABA) que es el mecanismo de accin
anticonvulsivo predominante en esta clase de frmacos. El valproato (VPA) es un ejemplo
de un DAE que pertenece a esta clase. Los principales efectos colaterales relacionados con
el SNC son la fatiga y la lentitud cognitiva.

La segunda clase de frmacos tiene efectos opuestos, es decir, de activacin sobre el

estado de nimo y se utiliza por su perl anrgico en psiquiatra, por ejemplo, para el
tratamiento de depresin, apata, hipersomnio, fatiga. Se supone que estos efectos estn
relacionados con la atenuacin de la liberacin de la neurotransmisin glutamatrgica
excitatoria como mecanismo de accin anticonvulsivo preponderante. La lamotrigina
(LTG) pertenece a esta clase de frmacos. Los principales efectos colaterales son la
hiperactividad y la hiperirritabilidad y posiblemente insomnio (Tabla 2).
Modelo de Ketter et al. [4]


Neurotransmisin
inhibitoria mediada por
GABA


Neurotransmisin excitatoria mediada por
glutamato

Caracterstica general basada
en la experiencia en psiquiatra

de sedacin/ sedante de activacin/ estimulante
Utilizada en psiquiatra para
tratar:

Tipos de trastornos de
activacin del estado de
nimo: agitacin/agresividad
(ansioltico, antimanaco,
estabilizador del estado de
nimo)

Tipos de trastornos de sedacin del estado de
nimo: depresin, apata, fatiga (anrgico,
ansiognico)
Efectos colaterales sedacin: fatiga/lentitud
activacin: hiperactividad, hiperirritabilidad,
insomnio

Frmacos (ejemplo)
Barbitricos, valproato,
gabapentina, tiagabina

felbamato/lamotrigina
Esta divisin en estimulantes (DAE de activacin del estado de nimo) y sedantes (DAE
de sedacin del estado de nimo) parece coincidir con la experiencia clnica anecdtica
tanto en psiquiatra como tambin (pero no de modo tan prominente) en epilepsia. Ketter et
al. [4] consideran que su modelo es heurstico y sugieren una mayor evaluacin de estos
efectos en epilepsia. La relevancia clnica puede ser el tratamiento de los trastornos co-
mrbidos del estado de nimo en pacientes con epilepsia. En especial, la depresin interictal
es un importante problema co-mrbido en pacientes con epilepsias refractarias [6]. En este
modelo, el perl del estado de nimo de base del paciente y la caracterstica moduladora del
estado de nimo del frmaco pueden converger o divergir. El uso de sedantes (DAE de
45
sedacin del estado de nimo) puede ser benecioso en pacientes con estado de nimo
activado (pacientes con problemas de hiperirritabilidad o agitacin y agresividad) y sern
mal tolerados por pacientes con estado de nimo sedado (pacientes con depresin, lentitud
mental o bradifrenia). Por otra parte, los estimulantes (DAE activadoras del estado de
nimo) pueden ser beneciosos para los pacientes con estado de nimo sedado, pero mal
tolerados por pacientes con estado de nimo activado.
Idea clave
Dado el predominio de la depresin como problema de estado de nimo co-
mrbido en pacientes con epilepsias refractarias, ser especialmente til el
ltimo tipo de frmaco.
En Maastricht, recientemente se inici un estudio (MALTAED: Estudio de Maastricht
sobre los efectos colaterales a largo plazo del tratamiento con DAE) para analizar los
mecanismos de accin que subyacen a los problemas de tolerabilidad en el tratamiento con
DAE. El acoplamiento sugerido en el modelo de Ketter et al. entre dos de los principales
mecanismos de accin anticonvulsivos del tratamiento con DAE y los efectos sobre el estado
de nimo es interesante, porque es un nuevo enfoque (basado en la experiencia clnica en
psiquiatra) y merece explorarse utilizando las evidencias existentes en pacientes con
epilepsia. Bsicamente, el modelo sugiere que el mismo mecanismo de accin que es
responsable de los efectos anticonvulsivos de determinado frmaco, tambin es el
mecanismo responsable de sus caractersticas de modulacin del estado de nimo.
En concordancia con el modelo propuesto por Ketter et al., hemos analizado la bibliografa
acerca de los efectos de los DAE sobre el estado de nimo y hemos intentado acoplar los
hallazgos a los mecanismos de accin anticonvulsivos de los DAE. A diferencia de Ketter et
al. [4], hemos intentado evaluar los efectos sobre el estado de nimo slo en epilepsia y
hemos clasicado los DAE de acuerdo con todos los mecanismos de accin anticonvulsivos
conocidos y no slo los que actan sobre la dicotoma de la liberacin de la
neurotransmisin inhibitoria versus la excitatoria. As, como veremos en el siguiente
subapartado, los DAE se dividieron en cinco clases: DAE que actan predominantemente a
travs de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje; DAE que actan a travs
de la liberacin de la neurotransmisin GABArgica inhibitoria o a travs de la liberacin
de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria; frmacos con mltiples mecanismos de
accin. Hemos examinado si la bibliografa sobre la epilepsia brinda evidencias para la
hiptesis propuesta en el modelo de Ketter et al., es decir, si los DAE que actan a travs de
la potenciacin de la liberacin de la neurotransmisin GABArgica tienen efectos
sedantes sobre el estado de nimo, mientras que los DAE que actan a travs de la
reduccin de la liberacin de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria tienen efectos
de activacin sobre el estado de nimo. En segundo lugar, hipotetizamos que los DAE con
mecanismos del tipo reactivo dependientes del uso (por consiguiente, los DAE que actan
principalmente a travs de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje) no
tendrn un impacto denido sobre las funciones interictales estables como el estado de
nimo. Slo los DAE que tienen efectos sostenidos sobre el sistema neurotransmisor (es
decir, los DAE mencionados en el modelo de Ketter et al) tienen un riesgo mayor de impacto
sobre las funciones estables como el estado de nimo. Finalmente, basndonos en las
46
evidencias clnicas anecdticas, hemos hipotetizado que los frmacos con mltiples
mecanismos de accin tendrn un mayor riesgo de causar serios problemas en el estado de
nimo. En general, las tres hiptesis combinadas suponen que los mecanismos de accin
responsables del efecto anticonvulsivo de las DAE tambin son responsables de sus efectos
sobre el estado de nimo.
1. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
A nivel celular, se han identicado bsicamente cuatro mecanismos de accin. La mayora
de estos mecanismos han sido identicados en modelos en animales [8,9]:
a. Modulacin de los canales de sodio dependientes del voltaje
Los DAE dentro de esta clase interactan con los canales de sodio dependientes del
voltaje. Este mecanismo causa la reduccin de la capacidad de las neuronas para activar
trenes de potenciales de accin a alta frecuencia. En realidad, es un tipo de mecanismo
dependiente del uso: reduce la activacin repetitiva sostenida de alta frecuencia de los
potenciales de accin mediante el retardo de la recuperacin de los canales de sodio de
la activacin. Esta es una especie de mecanismo que necesita trabajar: cuando la
membrana neuronal se va despolarizando progresivamente y cuando la frecuencia de la
activacin neuronal aumenta, el mecanismo se hace ms activo y se reduce la
probabilidad de una activacin sostenida. Los DAE ms importantes pertenecientes a
esta clase (o que se caracterizan principalmente por este mecanismo) son la
carbamazepina (CBZ), su prodroga la oxcarbazepina (OXC) y la fenitona (PHT).
b. Modulacin de los canales de calcio dependientes del voltaje
Este mecanismo causa la reduccin de las corrientes de calcio tipo T en modo
dependiente del voltaje. La reduccin es ms prominente con potenciales negativos de
membrana y menos prominentes con potenciales positivos de membrana. Aunque
diversos frmacos utilizan este mecanismo de accin, no muchos DAE se caracterizan
predominantemente por este mecanismo, con excepcin de la etosuximida (ETS).
c. Incremento de la neurotransmisin inhibitoria
Los DAE dentro de esta clase generalmente incrementan la inhibicin de la
neurotransmisin mediada por el cido gamma-aminobutrico (GABA) mediante
mltiples mecanismos, por ejemplo, interactuando con la ligadura de los receptores
GABAA. Los barbitricos, por ejemplo, pueden modular las corrientes de los receptores
GABAA mediante la regulacin de las propiedades del canal nico del receptor. En
este nivel tienen lugar varios mecanismos para incrementar la corriente, es decir,
aumentar la conductancia del canal, aumentar las frecuencias del estallido en el canal y
aumentar las duraciones de los estallidos. Los frmacos en las que predomina este
mecanismo son los barbitricos (fenobarbital; PB), valproato (VPA), tiagabina (TGB) y
gabapentina (GBP)
d. Atenuacin de la neurotransmisin excitatoria
Este mecanismo acta a travs de la reduccin de la liberacin de la transmisin
47
excitatoria de aminocidos. El frmaco ms conocido dentro de esta clase es la
lamotrigina (LMT).
Probablemente sea til distinguir una quinta clase de frmacos con mltiples mecanismos de
accin y sin un mecanismo de accin predominante (topiramato; TPM y zonisamida; ZNS)
y una sexta clase con frmacos con mecanismos de accin que todava son desconocidos
(levetiracetam; LEV).
Como hemos dicho antes, hipotetizamos -adems de la hiptesis propuesta por Ketter et al.
[4]- que es improbable que los frmacos con un mecanismo de accin anticonvulsiva
predominante del tipo a) y b), ambos tipos reactivos de mecanismos dependientes del uso,
tengan un impacto denido sobre las funciones interictales estables, como el estado de
nimo. Ambos tipos de mecanismos de accin parecen llevar a cabo su mecanismo slo
sobre la base de la necesidad de trabajar, es decir, slo en reaccin a la activacin repetitiva
que es la aparicin de la actividad ictal. Los frmacos que tienen efectos sostenidos sobre el
sistema neuronal, por ejemplo, cambiando la liberacin del neurotransmisor, como los
frmacos clases c) y d) tendrn un riesgo mucho mayor de impacto sobre las funciones
estables como el estado de nimo. Es ms, existen evidencias clnicas anecdticas de que los
frmacos con mltiples mecanismos de accin no slo tienen un perl de alta ecacia, sino
tambin muchos problemas de tolerabilidad.
Idea clave
En general, las tres hiptesis combinadas, sugieren que las caractersticas de
modulacin del estado de nimo de los DAE se basan en los mismos
mecanismos de accin que son responsables de sus efectos anticonvulsivos.
Analizaremos los informes acerca de los efectos sobre el estado de nimo de los frmacos
ms importantes, clasicados dentro de cada clase de mecanismo de accin anticonvulsiva.
a. DAE con modulacin de canales de sodio dependientes del voltaje como
mecanismo de accin anticonvulsiva predominante
Fenitona (PHT)
El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es el bloqueo del canal de sodio
dependiente del uso (dependiente del voltaje y de la frecuencia) [10]. Se une al estado
inactivado rpido del canal, reduciendo la activacin neuronal de alta frecuencia. La PHT
tiene un efecto ms fuerte sobre el canal de sodio que la CBZ, retardando la recuperacin
con mayor fuerza que la CBZ. La PHT tambin puede tener efectos leves sobre el sistema
glutamatrgico excitatorio y sobre el sistema GABA inhibitorio. La PHT ha sido utilizada
como frmaco antiepilptico desde que fue introducida para el tratamiento de la epilepsia
en 1938 por Merritt y Putnam. Durante 20 aos ha sido (junto con el PB) el tratamiento
universal de la epilepsia. La PHT tiene excelentes propiedades anticonvulsivas y se la utiliza
como un DAE de amplio alcance.
Carbamazepina (CBZ)
El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es similar al de la PHT con menor efecto
de enlentecimiento en el estado de recuperacin que el obtenido por PHT. El mecanismo
48
de accin tambin es dependiente del voltaje y de la frecuencia. La CBZ fue sintetizada por
primera vez a comienzos de la dcada de 1950 [11,12] e introducida como frmaco
antiepilptico por Bonduelle en 1964 en Europa. La CBZ se utiliza en pacientes con crisis
complejas parciales, con o sin generalizacin secundaria. La aprobacin por parte de la
FDA para su uso en los Estados Unidos se produjo mucho ms tarde (1978) debido a
consideraciones referidas a toxicidad hematolgica grave (por ejemplo, anemia aplstica).
Oxcarbazepina (OXC)
La OXC es esencialmente una prodroga, un ceto homlogo de la CBZ, estructuralmente
muy similar a la CBZ, pero con un perl metablico diferente. En humanos, el grupo ceto se
reduce en forma rpida y cuantitativa para formar un derivado monohidroxi que es el
principal agente anticonvulsivo activo durante la terapia con OXC. El metabolismo de la
OXC no causa la formacin de 10,11-epoxi-carbamazepina que algunas veces es
considerada como el principal metabolito que causa efectos colaterales. El mecanismo de
accin es similar al de la CBZ. Sin embargo, tambin se considera que la OXC reduce la
liberacin presinptica del glutamato, posiblemente mediante la reduccin de las corrientes
de calcio de umbral alto. La OXC fue aprobada en la Unin Europea en 1999 y su uso est
indicado como monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis
tnico-clnicas secundariamente generalizadas en pacientes de !6 aos de edad.
Efectos sobre el estado de nimo
En relacin con la PHT, se han descrito hiperactividad, alteraciones en el estado emocional
y psicosis agitada; sin embargo, slo en los informes de casos y slo como un efecto de dosis
ms altas [13-15]. Dado el perl farmacocintico no lineal de la PHT [16], estos efectos
bien pueden haber sido efectos de intoxicacin. Parnas et al. [11,12], analizaron 5
estudios (la mayora estudios clnicos abiertos no controlados) e informaron efectos sobre el
estado de nimo en dos de estos estudios, uno que muestra efectos de sedacin en personas
con alteraciones conductuales [17], el segundo que muestra mayores niveles de ansiedad
[18]. En este ltimo estudio, se utiliz una dosis estndar extremadamente alta (400 mg).
En relacin con la CBZ, diversos estudios han sugerido un efecto psicotrpico de
activacin, es decir, un efecto que lleva a mejoras en el estado de nimo [19-23]. El primer
anlisis integral de la CBZ distingui sus efectos sobre el estado de nimo, de los frmacos
sedantes PB y PHT y la caracteriz como un frmaco activante [11]. El hecho de que la
CBZ tenga una estructura tricclica y en muchas formas sea similar a los antidepresivos
tricclicos probablemente ha contribuido a esta aseveracin. No obstante, los resultados son
controvertidos y se observa que todos los estudios que respaldan esta aseveracin se originan
en el perodo de introduccin de la CBZ en la prctica clnica. El estudio de Trimble y
Thompson [23] puede ser un buen ejemplo de los problemas metodolgicos involucrados.
Se incluyeron tres grupos y los pacientes se evaluaron al comienzo, a los tres meses y a los
seis meses posteriores. En un grupo (10 pacientes) su medicacin politeraputica se mantuvo
sin cambios. En otro grupo (20 pacientes) los DAE se redujeron y en el tercer grupo (16
pacientes) los DAE se suspendieron y se reemplazaron por CBZ. En los dos ltimos grupos
se encontraron mejoras en el estado de nimo (en forma de activacin), pero un gran
nmero de factores confusos pueden ser responsables de este resultado. Los autores mismos
sealan la eliminacin de ms frmacos sedantes y un mejor control de las crisis. En el
estudio realizado por Schain et al. [22] se suspendieron los barbitricos en nios en edad
49
escolar y fueron reemplazados por CBZ, lo que dio como resultado una mejor atencin y
estado de alerta segn lo informado por los maestros. El estudio de Dodrill y Troupin
[21] tambin seal los efectos psicotrpicos de la CBZ, denidos como mejoras en
comparacin con la PHT. Cuando los autores controlaron los altos niveles sricos
(encontrados slo en el grupo de PHT), en un nuevo anlisis 14 aos ms tarde [24] no
hubo diferencias. Se obtuvo un resultado similar en el estudio realizado por Verma et al.
[25]. Por lo tanto, la apreciacin inicial que acompa la introduccin de la CBZ como
frmaco psicotrpico no se sostuvo y existe consenso en que las mejoras apreciadas en este
perodo se debieron a la eliminacin de otros frmacos sedantes y a un mejor control de las
crisis. No se conocen estudios que informen sobre efectos serios o generales sobre el estado
de nimo (ver tambin los primeros estudios sobre este tema de Parnas et al.) [11,12]. Hay
informes ocasionales sobre psicosis, pero en su mayor parte se reeren a informes de casos
[13, 26, 27]. Notablemente, y en claro contraste con otros estudios [11,12], Ketter et al. [4]
clasican la CBZ, basndose en la experiencia en psiquiatra, como un frmaco sedante (en
realidad, ellos caracterizan la CBZ como un frmaco con un perl psicotrpico sedante)
utilizado para el tratamiento de manas y de los ciclos rpidos en el trastorno bipolar,
depresin y disforia. Fenwick [28] describe un perl similar como estabilizador del estado
de nimo con mejor respuesta en los pacientes manacos con los sntomas ms severos. Ms
an, existe una experiencia favorable que utiliza el descontrol episdico (estallidos de ira).
Esta armacin sobre el efecto sedante tambin se contrapone con la similitud de la CBZ
con los antidepresivos tricclicos de activacin.
En relacin con la OXC, Besag [29] informa mejoras en el estado de nimo muy similares
a las obtenidas con lamotrigina en nios. Existen algunos informes de casos que encontraron
resultados similares.
b. DAE con modulacin de los canales de calcio dependientes del voltaje
como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante
Etosuximida (ETS)
La ETS modica las propiedades de los canales de calcio dependientes del voltaje,
reduciendo las corrientes tipo T e impidiendo de este modo la activacin sincronizada. La
reduccin es ms notable en los potenciales negativos de membrana y menos notable en los
potenciales ms positivos de membrana. Se supone que el mayor efecto tiene lugar en las
neuronas rel tlamo-corticales. La ETS fue introducida en 1960 y se ha utilizado
principalmente para el tratamiento de crisis de ausencias generalizadas.
Efectos sobre el estado de nimo
La informacin acerca de los efectos sobre el estado de nimo de la ETS es escasa. En un
estudio controlado realizado por Lynn Smith et al. [30] no se encontraron efectos sobre el
estado de nimo.
c. DAE con incremento de la liberacin de la neurotransmisin inhibitoria
como mecanismo de accin anticonvulsiva predominante
Fenobarbital (PB)
El principal mecanismo de accin anticonvulsiva es el aumento de la duracin (no de la
frecuencia) de la apertura del canal de iones de cloruro activado por GABA [31],
50
potenciando de este modo la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA. El PB
tambin puede activar el receptor de GABAA en ausencia de GABA, el que algunas veces se
considera un mecanismo que causa sus propiedades sedantes. El PB se utiliza para el
tratamiento de la epilepsia desde el descubrimiento de su efecto antiepilptico efectuado por
Hauptman en 1912.
Valproato (VPA)
Clasicar el VPA en la clase de DAE con efectos potenciales sobre el sistema inhibitorio
mediado por GABA no es contar la historia completa. Se cree que el VPA, un cido graso,
posee mltiples mecanismos de accin. Diversos estudios han demostrado su efecto sobre los
canales de sodio, aunque diferentes de la PHT y la CBZ. Tambin se ha demostrado su
efecto sobre los canales de calcio tipo T. Sin embargo, recientes estudios demostraron que
un efecto predominante se relaciona con la interaccin con el sistema de neurotransmisin
GABArgico. Ms precisamente, el VPA eleva los niveles de GABA en el cerebro y potencia
las respuestas inducidas por GABA, posiblemente mediante el incremento de la sntesis de
GABA y la inhibicin de la degradacin. Adems, el VPA puede aumentar la liberacin de
GABA y bloquear la recaptacin de GABA en las clulas gliales. El VPA es uno de los
frmacos ms ecaces contra las crisis de ausencias generalizadas. Fue introducido
aproximadamente en el mismo perodo que la CBZ.
Tiagabina
La tiagabina (TGB) es un inhibidor de la captacin del cido !-aminobutrico (GABA) que
est estructuralmente relacionado con el cido nipectico bloqueante de la captacin de
GABA prototpico, pero tiene una mayor capacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro.
La TGB prolonga transitoriamente la presencia de GABA en la hendidura sinptica
mediante una depuracin lenta. Los ensayos clnicos han demostrado que la TGB es ecaz
como terapia de adicin en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. La TGB
se comercializa desde hace poco tiempo y algunos aspectos del programa de desarrollo
todava no estn terminados.
Gabapentina
La GBP (cido 1-(aminometil) ciclohexano actico) es un nuevo DAE, actualmente utilizado
como terapia de adicin en pacientes con crisis tnico-clnicas generalizadas y parciales. La
GBP es un anlogo cclico del GABA, originalmente diseado como agonista de GABA [8].
Investigaciones adicionales han demostrado claramente un efecto especco de la GBP sobre
los sistemas neutransmisores GABArgicos, inuenciando especialmente el recambio de
GABA. Las investigaciones que utilizaron la espectroscopa de imgenes por resonancia
magntica nuclear conrmaron que la GBP eleva las concentraciones de GABA,
especcamente en la corteza occipital de pacientes con epilepsia [32].
Efectos sobre el estado de nimo
Los barbitricos y especialmente el PB pueden inducir a la hiperactividad en nios con
epilepsia [33], pero parecen tener un efecto sedante general en adultos [34, 35]. Ambos
estudios fueron experimentales. El estudio realizado por Smith et al. [34] incluy
pacientes a los que se administraba monoterapia y politerapia. El estudio realizado por
Vining et al. [35] fue en nios y se utiliz un fuerte diseo cruzado que compar los
efectos con el VPA. Un importante estudio es el realizado por Cameld et al. [36] en el
51
cual se dio PB a 35 nios pequeos con crisis febriles. El estudio utiliz un control con
placebo en un diseo paralelo, y una evaluacin nal despus de 12 meses de terapia (dosis
4-5 mg/kg/da). Los padres se quejaron de que los nios estaban ms fastidiosos y tenan
trastornos del sueo (se despertaban en el medio de la noche). Los autores llegaron a la
conclusin de que los efectos fueron transitorios y leves. Sus resultados contrastan con otros
estudios que demostraron una seria hiperactividad en los nios pequeos despus del
tratamiento por crisis febriles [37]. Un informe consensuado consider los siguientes
trastornos conductuales en relacin con el PB: hiperactividad, irritabilidad y sntomas
depresivos [15]. Los problemas conductuales inducidos por el PB no se consideran
relacionados con la dosis y generalmente aparecen en las primeras semanas o meses de
terapia, aunque no se normalizan, ya que se han hallado efectos ms drsticos despus de
un tratamiento a largo plazo [38]. Trimble y Cull [39] analizaron las evidencias existentes
en nios y llegaron a la conclusin de que el PB exacerba los problemas conductuales
existentes, en particular la hiperactividad, mientras que tiene un efecto mnimo en nios con
capacidades promedio y sin trastornos de conducta previos.
Se arma que el VPA tiene un efecto positivo sobre las funciones del estado de nimo en
pacientes adultos con epilepsia y trata especialmente la agitacin co-mrbida, tal como se
demuestra en un estudio clnico no controlado [40]. El VPA tambin pareci tener efectos
hipnticos en voluntarios adultos, aumentando el perodo total de sueo y la calidad del
sueo [41]. Los efectos en nios son contradictorios, lo que concuerda con la experiencia
clnica. En algunos estudios no se encuentran efectos sobre el estado de nimo o la conducta
[42], y ni siquiera se demuestra una mejora (menos problemas conductuales y menos
hiperactividad) [35]. Sin embargo, el ltimo informe se hizo en comparacin con un
tratamiento previo con PB y en un nmero relativamente pequeo de nios (n=21). Se
obtuvo un resultado similar en un estudio abierto con seguimiento de 2 aos en pacientes
con retraso mental y severos problemas conductuales [43]. En otros estudios, el VPA indujo
problemas conductuales y del estado de nimo, lo que incluso provoc la suspensin del
frmaco [44]. Herranz et al. [45] evaluaron los efectos conductuales durante la
monoterapia en nios y mostraron efectos conductuales en 56 de 71 nios (64%). Se vio un
aumento en la irritabilidad y la hiperactividad en la mayora de estos nios, mientras que
una minora mostr efectos sedantes opuestos. La mayora de los efectos conductuales se
vieron en pacientes con terapias combinadas de VPA y PB. En cuanto al PB, lo importante
puede ser el estado de nimo de base, lo que concuerda con la hiptesis de Ketter et al. [4].
No obstante, esto parece ser cierto slo en nios: en nios con perles activados del estado
de nimo, el frmaco puede ser benecioso, en nios sin problemas de base de estado de
nimo, puede provocar problemas conductuales. Una condicin especca en el tratamiento
con VPA es que el metabolismo del VPA puede causar hiperamonemia, que puede conducir
a severos trastornos conductuales que a menudo se caracterizan por apata, lo que ocurre
con dosis ms altas y es reversible con un cambio de dosis [45]. El VPA se utiliza en
psiquiatra para indicaciones similares a la CBZ y se considera que tiene un efecto sedante
ansioltico [4]. De acuerdo con Fenwick, es particularmente ecaz en el trastorno bipolar
con ciclos rpidos [28].
52
La GBP parece estar asociada con un cierto aumento en el nivel de somnolencia y fatiga
[47]. Existen informes clnicos sobre mejoras en el estado de nimo de pacientes con
epilepsia y disminucin de la depresin y la ansiedad [48-51]. Dimond et al. [48]
analizaron los datos de cinco ensayos controlados mediante placebo, que demostraron
mejora en el estado de nimo en 17% de los pacientes en comparacin con el placebo.
Harden et al. [52] utilizaron 4 escalas estandarizadas del estado de nimo: una escala que
meda la distimia, 2 escalas la depresin y 1 escala la ansiedad, en un diseo de lnea de
base-seguimiento con 40 pacientes. Slo se encontr un efecto signicativo para la escala de
distimia. Por lo tanto, los efectos no son grandes, sino sutiles por naturaleza. Besag [29]
informa trastornos de la conducta cuando se utiliza un escalonamiento rpido de dosis. Se
han informado psicosis, pero slo en pocos informes de casos. En psiquiatra se utiliza GBP
para tratar, por ejemplo, la ansiedad, los trastornos de pnico y los trastornos afectivos
importantes. Se caracteriza por ser un frmaco con perl sedante. En un ensayo
controlado con placebo en pacientes con trastornos afectivos, al comparar el efecto con
LTG, la LTG result ms ecaz para tratar todos los trastornos del estado de nimo y la
GBP no excedi los efectos del placebo [53].
La TGB mostr un mayor ndice de somnolencia y fatiga en comparacin con el placebo
[47]. Cinco estudios doble ciego controlados con placebo mostraron incremento en el
nerviosismo (9% mayor que el nivel del placebo) y sntomas de depresin (4% mayor que el
nivel del placebo) [54]. Una revisin de Cochrane conrm estos datos y demostr
especialmente que el nerviosismo es un destacado fenmeno relacionado con la TGB [55].
En un estudio abierto a largo plazo, se encontraron elevados niveles de nerviosismo (15%) y
agitacin/agresividad [56]. Un estudio controlado que compar la TGB (adicin) con PHT
y CBZ mostr elevados niveles de problemas de estado de nimo [57]. Existen informes de
casos sobre psicosis, pero el porcentaje de pacientes no es diferente del nivel de base en
epilepsia. Un estudio bien controlado compar tres dosis diferentes de TGB (16 mg por da,
32 mg por da y 56 mg por da) con el placebo con tamaos de muestras de 26 a 57 y
administr el Perl de Estados de nimo y la escala de calicacin del Estado de nimo
despus de 16 semanas de tratamiento. No se encontraron efectos de la TGB sobre el estado
de nimo [58].
d. DAE con atenuacin de la liberacin de la neurotransmisin excitatoria
mediada por glutamato como mecanismo de accin anticonvulsiva
predominante
Lamotrigina (LTG)
La LTG es una feniltriacina con dbil actividad antifolato. El principal mecanismo de accin
anticonvulsiva es el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje que causan la
inhibicin dependiente del voltaje y de la frecuencia del canal. Esto sugiere que el
mecanismo de accin es similar al de la PHT y la CBZ. Sin embargo, recientemente se ha
prestado mucha atencin al hecho de que este mecanismo en el tratamiento con LTG
impide la liberacin del neurotransmisor excitatorio presinptico. Todava se encuentra en
debate en qu medida los mecanismos de accin son diferentes de la CBZ [59]. Las
evidencias clnicas indican que la LTG es ecaz contra las crisis tnico-clnicas parciales y
53
secundariamente generalizadas, as como contra la epilepsia idioptica (primaria)
generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y en los Estados Unidos en 1994.
Efectos sobre el estado de nimo
Los efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ se compararon en 23 voluntarios en un estudio
cruzado de 10 semanas [60]. La LTG mostr un mejor desempeo o menores efectos
colaterales en 17 (42%) de las 40 variables que se midieron en este estudio, mientras que no
hubo diferencias estadsticamente signicativas en las restantes variables. Un estudio
realizado por Aldenkamp et al. [61] en 30 voluntarios (12 das de tratamiento utilizando
una dosis diaria de 50 mg de LTG) mostr evidencias de un efecto positivo selectivo de LTG
sobre las mediciones de activacin en relacin con el placebo y el VPA. Aunque los
resultados de estos estudios con voluntarios nos proporcionan una comprensin preliminar
del impacto de la LTG sobre la cognicin, la generalidad de los resultados en pacientes con
epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es limitada. Dos estudios
independientes doble ciego, cruzados, aleatorios, examinaron los efectos sobre la conducta
de la LTG utilizada como terapia de adicin [62,63]. Ambos estudios incluyeron pacientes
con una historia de crisis parciales (por lo menos una vez por semana durante los 3 meses
anteriores) que haban recibido no ms de otras dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos
estudios tambin utilizaron dos perodos de tratamiento (12 y 18 semanas), separados por un
perodo de reposo farmacolgico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseo del
ensayo y de los pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios.
Un estudio mostr una reduccin marginal en la eciencia cerebral general [una medida
indirecta de la activacin] luego del tratamiento con LTG [62]. Por el contrario, se
informaron mejoras signicativas en el segundo estudio [63]. En un estudio de adicin no
controlado [64] que utiliz CBZ como frmaco de partida, no se encontr cambio alguno
en la conducta despus de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete pacientes
con epilepsia y retraso mental caus efectos psicotrpicos tanto positivos como negativos
[65]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal de
supervisin. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento de
instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual
con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67
pacientes con retraso mental mostr que luego del tratamiento complementario con LTG, el
funcionamiento social fue estable o mejor en el 90% de los pacientes [66]. Tambin se
informaron mejoras en el estado de nimo en varios estudios clnicos abiertos (por ejemplo,
[63, 67, 68]. Un gran meta-anlisis demostr que la fatiga ocurra con menos frecuencia con
el tratamiento con LTG en comparacin con el placebo [47]. En nios, Besag [29] informa
mejoras en el estado de nimo, muy similares a los efectos de la OXC. En una depresin
interictal en ensayo controlado, la LTG se asoci con mejoras anteriores y mayores en
comparacin con el VPA [69]. En psiquiatra, la LTG se caracteriza como un frmaco con
un perl psicotrpico y activante [4] y se la utiliza para el tratamiento de la depresin.
Calabrese et al. [70] analizaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) con
207 pacientes tratados con LTG y armaron que la LTG tena una ecacia de amplio
espectro en la depresin, hipomana y fases mixtas del trastorno bipolar.
54
e. DAE con mecanismos de accin anticonvulsiva mltiple
Topiramato (TPM)
El TPM es un monosacrido sustituido con sulfamato que claramente tiene mltiples
mecanismos de accin [71]. El TPM bloquea los canales neuronales de sodio de manera
dependiente del voltaje y la frecuencia, inhibe el CA, promueve la accin de GABA en el
complejo receptor de GABAA, eleva las concentraciones de GABA en el cerebro en
aproximadamente un 60% a las 3 y 6 horas despus de una nica dosis y este incremento se
mantiene con 4 semanas de administracin de TPM [32]. El TPM es un frmaco inhibidor
de la anhidrasa carbnica. El TPM ha demostrado ser ecaz en pacientes con epilepsias
parciales crnicas refractarias [72,73]. Se introdujo recientemente en los Estados Unidos y
en Europa.
Zonisamida (ZNS)
Las propiedades anticonvulsivas de la ZNS fueron descubiertas mediante extensas pruebas
de diversos compuestos de sulfonamida. Al igual que el TPM, tiene mltiples mecanismos
de accin: bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje, reduccin de la
activacin repetitiva sostenida, bloqueo de los canales de calcio tipo T e inhibicin de la
unin del ligando al receptor de GABAA. Al igual que el TPM, la ZNS es un frmaco
inhibidor de la anhidrasa carbnica. Aunque hay una larga experiencia con ZNS en Japn
(donde fue desarrollada), se introdujo recientemente en los Estados Unidos y en Europa para
tratar las crisis parciales en epilepsia refractaria.
Efectos sobre el estado de nimo
Durante los ensayos clnicos iniciales de adicin, frecuentemente se informaron quejas
subjetivas a causa del TPM relacionadas con el sistema nervioso central, incluso lentitud
psicomotora [72]. Sin embargo, se debe mencionar que se utilizaban dosis objetivo ms altas
y esquemas de titulacin ms rpida que las que se utilizan actualmente en la prctica
clnica. Para una discusin sobre la dosis y la velocidad de titulacin en relacin con los
efectos conductuales [74,75]. Estudios recientes con pacientes tratados con TPM tambin
han mostrado un incremento en el nmero de pacientes con quejas subjetivas [76]. Un
reciente estudio de seguimiento (Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos
inditos) mostr una retencin del 30% a largo plazo durante un seguimiento de 4 aos en
pacientes con epilepsia refractaria. Para aproximadamente la mitad del 70% de los pacientes
que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales (sobre todo conductuales) fueron la
razn principal. En un meta-anlisis, la somnolencia y la fatiga ocurrieron con una
frecuencia signicativamente mayor que con el placebo [47]. Varios informes clnicos han
demostrado que la depresin es un efecto colateral del TPM o problemas de estado de
nimo como aumento en la ansiedad [77,78]. Se han informado psicosis con TPM en
aproximadamente 3% de los pacientes [77], aunque algunos estudios informaron
porcentajes ms altos, incluso hasta del 10% [79]. Crawford, al evaluar el uso del TPM en
la prctica clnica, informa sntomas psiquitricos en la mayora de los pacientes [80]. En
psiquiatra, el TPM es caracterizado como un frmaco con propiedades sedantes con
posibles efectos antimanacos. El TPM se encuentra actualmente en evaluacin para su uso
en psiquiatra debido a los efectos sobre el estado de nimo.
55
Se realiz un pequeo estudio piloto en nueve pacientes con epilepsia refractaria [81] que
muestra el impacto sobre la activacin similar al del TPM. Se obtuvieron resultados
similares en el estudio realizado por Wilensky et al. [82]. Besag informa ndices elevados
similares de psicosis y depresin con ZNS y TPM y seala el hecho de que ambos son
medicamentos inhibidores de la anhidrasa carbnica [29].
f. DAE con mecanismos desconocidos de accin anticonvulsiva
Levetiracetam (LEV)
El LEV es un nuevo DAE, estructuralmente y mecnicamente distinto de otros DAE. Se
cree que se une a un sitio especco, todava no determinado, de la membrana plasmtica
sinptica. Es ms, el LEV parece reducir el recambio de GABA en el cuerpo estriado
mediante la reduccin de la sntesis de GABA y el aumento del metabolismo de GABA. Es
ecaz para reducir las crisis parciales en pacientes con epilepsia, en el tratamiento
complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas ventajas teraputicas para los
pacientes con epilepsia. Tiene caractersticas farmacocinticas favorables (buena
biodisponibilidad, farmacocintica lineal, enlace protenico insignicante, ausencia de
metabolismo heptico y rpido alcance de concentraciones estables] y un bajo potencial de
interacciones con medicamentos. Su uso est autorizado como tratamiento complementario
para crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria, en personas mayores de 16 aos.
Efectos sobre el estado de nimo
Dado que el LEV fue introducido en la prctica clnica en forma relativamente reciente,
existen slo datos limitados. Cramer et al. analizaron los datos en 1023 pacientes con
epilepsia tratados con LEV y mostraron que el incremento de sntomas afectivos por encima
del nivel del placebo ocurri en relacin con la depresin (+1,7% por encima del nivel del
placebo), nerviosismo (+2%), hostilidad (+1,4%), ansiedad (+0,7%) y labilidad emocional
(+1,5%). En pacientes con trastornos cognitivos (n=719) y trastornos de la ansiedad
(n=1510) se encontraron menores ndices. El LEV se caracteriz en los informes de casos
como un frmaco con un perl de activacin del estado de nimo.
2. CONCLUSIONES
Ninguno de los DAE analizados carecen de efectos sobre el estado de nimo, pero la
mayora de estos efectos son leves para la mayora de los pacientes con epilepsia. Se
desconoce el exacto mecanismo de accin que subyace a dichos efectos sobre el estado de
nimo.
Para analizar las relaciones entre los mecanismos de accin anticonvulsiva de los DAE y el
estado de nimo, en primer lugar debemos probar el modelo propuesto por Ketter et al. [4]
que propuso una dicotoma de efectos sedantes sobre el estado de nimo, inducidos por los
medicamentos con un efecto potenciador predominante sobre el sistema inhibitorio
mediado por GABA versus los efectos activadores del estado de nimo, asociados a los
medicamentos que actan predominantemente a travs de la atenuacin del sistema
glutamatrgico excitatorio.
56
Para las clases de medicamentos que actan a travs del sistema inhibitorio mediado
por GABA hemos analizado los datos en PB, VPA, TGB y GBP. El PB tiene diferentes
efectos en nios en comparacin con los adultos. Mientras que para los adultos tiene un
efecto sedante, la hiperactividad es el problema preponderante en los nios. Existen algunas
evidencias de que el frmaco interacta con el estado de nimo de base exacerbando los
problemas conductuales existentes. Se encontr un resultado similar para el VPA, con
diferentes efectos en nios y en adultos. En adultos, hay ciertas evidencias de un leve efecto
sedante, tal como lo propone el modelo de Ketter et al. [4]. El tratamiento con VPA ha
mostrado efectos positivos, por ejemplo, para el tratamiento de la agitacin en los pacientes
adultos con epilepsia y tambin parece tener efectos hipnticos que llevan a una mejor
calidad de sueo. En nios, el estado de nimo de base es importante. En los nios
hiperactivos y con trastornos de conducta, el frmaco puede tener efectos favorables,
mientras que causa problemas de conducta en nios normales. Ningn estudio brinda una
explicacin de este efecto paradjico. En relacin con la GBP, se han encontrado efectos
sobre el estado de nimo, mayormente caracterizados como sedantes. Si esta aseveracin
se puede convalidar, los efectos deben ser leves, por lo menos en epilepsia. Para la TGB, no
se han hallado evidencias concluyentes de efectos genricos sobre el estado de nimo, pero
los informes preliminares no sealan en direccin de los efectos sedantes, con un mayor
nerviosismo como el problema ms habitual. Si resumimos los efectos, hay algunas
evidencias que respaldan el modelo propuesto por Ketter et al. [4] para esta clase de
medicamentos. PB, VPA y (en menor medida) GBP parecen tener un efecto sedante
general sobre el estado de nimo, por lo menos en adultos. Para la TGB, parece emerger un
perl diferente de las pocas evidencias que existen. Por supuesto, TGB, un inhibidor de la
captacin de GABA, tiene un mecanismo de accin nico, que puede explicar el lugar
separado que ocupa. Por lo tanto, el tipo de modulacin de GABA tambin puede ser
importante. Posiblemente esto tambin pueda explicar el efecto diferente en nios en
comparacin con los adultos para el PB y el VPA, un efecto que tambin muestra una
relacin diferente con el estado de nimo de base para los dos frmacos: en nios, tanto el
PB como el VPA aumentan el riesgo de inducir problemas conductuales y en el estado de
nimo. Sin embargo, el PB exacerba los problemas conductuales existentes, mientras que el
VPA tiene un efecto favorable en estos casos y causa problemas conductuales en nios sin
problemas de estado de nimo preexistentes.
Para los medicamentos que pertenecen a la clase de los DAE, que actan
predominantemente a travs de la atenuacin de la neurotransmisin excitatoria
glutamatrgica, existen evidencias muy limitadas que respaldan el modelo propuesto por
Ketter et al. Despus de retirar el felbamato de la prctica clnica (debido a un serio efecto
colateral idiosincrsico: anemia aplstica), slo existe la lamotrigina que se supone tiene este
mecanismo como mecanismo de accin predominante. No obstante, las evidencias en
epilepsia son sucientemente convincentes para respaldar el modelo. En pacientes con
estados de nimo de base de sedacin tiene efectos favorables, mientras que en los
retrasados mentales con problemas conductuales, la LTG exacerba los problemas
conductuales existentes, al igual que el PB.
Por lo tanto, podemos llegar a la conclusin de que la experiencia en psiquiatra, como lo
resumen el modelo de Ketter et al. [4], coincide con las evidencias existentes sobre los
57
efectos de los DAE sobre el estado de nimo en tratamientos para la epilepsia. En general,
podemos llegar a la conclusin de que la potenciacin de la liberacin del neurotransmisor
inhibitorio GABArgico causar efectos de sedacin sobre el estado de nimo. Esto
concuerda tambin con la investigacin bsica en psiquiatra, que demuestra el rol de
GABA elevado en diversos trastornos afectivos [85]. Por otra parte, el perl del estado de
nimo de la LTG que acta predominantemente a travs de la reduccin de la liberacin del
neurotransmisor excitatorio glutamatrgico puede caracterizarse como de activacin. Un
comentario que debe hacerse es que este resultado no es completamente lgico, ya que tanto
la potenciacin de la liberacin de GABA y la reduccin de la liberacin del glutamato
tienden al mismo resultado, es decir, la reduccin de la capacidad de las neuronas para
producir excitacin excesiva que es el mecanismo subyacente de la actividad epilptica. Por
consiguiente, es necesaria cierta precaucin al aceptar la dicotoma activacin-sedacin.
Ms an, las evidencias -al menos en pacientes con epilepsia- todava son por lo menos
imprecisas. Las evidencias del efecto de activacin se basan totalmente en los efectos de la
LTG y es posible que no se basen completamente en la capacidad de la LTG para reducir la
liberacin del neurotransmisor excitatorio presinptico. Al igual que CBZ/OXC/PHT, la
LTG acta a travs de la modulacin de los canales de sodio dependientes del voltaje y es
muy posible que sea este mecanismo el que cause la activacin, en ciertas condiciones. La
informacin clnica anecdtica asevera un perl de activacin similar para la OXC.
Notablemente, la prctica clnica tambin muestra un perl de activacin similar para el
LEV, que, sin embargo, tiene un mecanismo nico de accin.
Tambin todava deben explicarse algunas contradicciones referentes a los efectos de
sedacin de los frmacos que actan a travs del sistema inhibidor mediado por GABA. La
posicin separada de la TGB puede ser compatible con su mecanismo de accin nico, pero
hay efectos claramente contradictorios del PB y el VPA en adultos en comparacin con los
nios y los efectos en los nios no son similares para los dos frmacos. Esto muestra que el
modelo de Ketter et al., es una opcin promisoria, pero que posiblemente el acoplamiento
de efectos sobre el estado de nimo con mecanismos de accin anticonvulsiva exige un
enfoque ms detallado, por ejemplo, analizar la ruta exacta de potenciacin de GABA para
cada frmaco por separado.
Adems, nuestro anlisis tambin consider los efectos sobre el estado de nimo en relacin
con los otros mecanismos de accin conocidos de los DAE. Para la clase de DAE que acta
predominantemente a travs de la modulacin de los canales de sodio dependientes
del voltaje, no se han encontrado efectos genricos sobre el estado de nimo para la PHT.
Slo una dosis ms alta, que probablemente cause intoxicacin, provocada por la
farmacocintica lineal implica un (pequeo) riesgo. Para la CBZ, muchos estudios
postularon un efecto psicotrpico de activacin, posiblemente por la similitud estructural
con los antidepresivos tricclicos. Esto no ha sido conrmado en estudios posteriores y
posiblemente sea causado por el cambio de DAE ms sedativos (principalmente barbitricos
y benzodiacepinas) a la CBZ en el perodo de su introduccin en la dcada de los aos
setenta. Aunque existen algunos informes de casos sobre psicosis, no parece haber un efecto
genrico sobre el estado de nimo causado por la CBZ en pacientes con epilepsia. Para la
OXC, existe una decepcionante falta de informacin acerca de sus efectos sobre el estado de
nimo. Dada la similitud del mecanismo de accin para la CBZ y la OXC, no es probable
58
que se encuentren efectos sobre el estado de nimo. Los informes clnicos sugieren un efecto
de activacin del estado de nimo, similar al de la LTG. De esta clase de frmacos, la CBZ
se utiliza frecuentemente en psiquiatra adems de VPA y LTG. Ketter et al. [4] clasican la
CBZ como un frmaco sedante utilizado para el tratamiento, por ejemplo, de manas y
ciclos rpidos en el trastorno bipolar. Fenwick [28] caracteriza la CBZ como un frmaco
con perl similar a un estabilizador del estado de nimo con respuesta ptima en pacientes
manacos con sntomas muy severos y para descontrol episdico (estallidos de ira). En esta
revisin, no encontramos evidencia alguna que respalde esta caracterizacin. En epilepsia,
la CBZ no tuvo un efecto genrico sobre el estado de nimo. Para el nico DAE (ETS) que
acta predominantemente a travs de la modulacin de los canales de calcio
dependientes del voltaje no existe informacin conable y sistemtica acerca de los
efectos sobre el estado de nimo. Para la clase con mltiples mecanismos de accin, ambos
frmacos disponibles (TPM y ZNS) combinan una alta ecacia anticonvulsiva [47] con un
mayor riesgo de efectos colaterales. Los efectos sobre el estado de nimo tambin ocurren
con frecuencia, con un mayor riesgo de psicosis. Este puede ser el precio a pagar por el alto
perl de ecacia. Sin embargo, las evidencias referidas a los efectos sobre el estado de nimo
de estos dos frmacos son limitadas. Finalmente el perl referido al estado de nimo del
LEV, con incremento en el nerviosismo y la hostilidad, es notablemente similar al perl
obtenido para el inhibidor de la captacin de GABA, la TGB. Vale la pena continuar
investigando. Este frmaco tambin es considerado como activador del estado de nimo en
la prctica clnica, con efectos similares a la LTG y a la OXC.
Al inicio del apartado propusimos dos hiptesis adems del modelo de Ketter et al. En
primer lugar, supusimos que los frmacos que actan a travs de mecanismos del tipo
reactivo dependientes del uso no tendrn un impacto denido sobre las funciones
interictales estables como el estado de nimo. Nuestra revisin ha encontrado algunas
evidencias que respaldan esta hiptesis. Para ninguno de los medicamentos que actan a
travs de los canales de sodio o de calcio dependientes del voltaje, se encontr un claro
efecto genrico sobre el estado de nimo. Esto contrasta con los frmacos que alteran la
liberacin del neurotransmisor inhibitorio o el excitatorio y que tienen muchos ms efectos
sostenidos. La mayora de los problemas de estado de nimo se encontraron en relacin con
el vigabatrin, un frmaco que no se analiza en este anlisis, pero que tuvo un efecto
irreversible sobre el metabolismo celular del GABA. En segundo lugar, sugerimos que los
frmacos con mltiples mecanismos de accin podran tener ms problemas de
tolerabilidad. Hay pocas evidencias que respalden esta aseveracin.
Al vericar el modelo propuesto por Ketter et al. [4], es decir, al utilizar evidencias de la
psiquiatra para caracterizar los efectos sobre el estado de nimo de los DAE, deberamos
hacer una advertencia adicional, todava no informada en la bibliografa. Es difcil
comparar los efectos de los DAE en psiquiatra con los de la epilepsia a la luz de las posibles
diferencias en la duracin de los tratamientos. Dado que los tratamientos antiepilpticos
duran aos, los DAE en psiquiatra se utilizan mayormente en la fase aguda de los trastornos
del estado de nimo [85] y no siempre se utiliza un tratamiento a largo plazo o prolctico.
En comparacin con la duracin promedio de los ensayos con frmacos en epilepsia (20 a
30 semanas), la duracin de dichos ensayos en psiquiatra sin duda es mucho ms breve (6
semanas es lo habitual, ver [53]). Varios estudios han demostrado que la mayora de los
59
efectos psicotrpicos de los DAE son evidentes durante los primeros das y los efectos
beneciosos ms activos sobre el estado de nimo pueden verse despus de 1 semana
[11,12]. Esto sugiere una base racional para el tratamiento a corto plazo con DAE para los
trastornos del estado de nimo. No es completamente claro cmo debemos caracterizar tales
efectos tempranos sobre el estado de nimo, pero una explicacin posible es que aqu
estamos tratando con los as denominados efectos colaterales tempranos de los DAE. Se
han informado efectos colaterales tempranos para la mayora de los DAE, es decir, efectos
colaterales que ocurrieron slo durante los primeros das o semanas de exposicin a los
frmacos. Despus de este perodo, generalmente se producir una normalizacin,
posiblemente debido al desarrollo de la as llamada tolerancia o acostumbramiento positivo
[1]. Dichos efectos colaterales tempranos tambin se han encontrado en relacin con el
estado de nimo. Posiblemente, los efectos psicotrpicos sobre el estado de nimo que se
utilizan en psiquiatra para la estabilizacin aguda del estado de nimo son mucho ms
marcados, ya que ocurren antes del acostumbramiento a diferencia de los efectos sobre el
estado de nimo en el tratamiento crnico de la epilepsia.
Finalmente, al analizar el otro lado del modelo ms extensamente, es decir, el efecto de los
DAE en psiquiatra, cabe hacer un comentario. Hasta el momento, los meta-anlisis y las
revisiones de los resultados obtenidos en los ensayos controlados de los DAE en relacin con
los trastornos afectivos, revelaron ecacia pero no un claro efecto diferencial y ciertamente
no conrma el modelo de Ketter et al. [4]. Post et al. [83] encontraron 19 ensayos
controlados para CBZ y OXC con evidencias de su ecacia en las manas; 6 estudios
controlados que mostraron la ecacia del VPA para manas agudas; 14 estudios (no todos
controlados) que mostraron efectos sobre los episodios manacos y depresivos con
tratamiento prolctico con CBZ; un nmero de estudios no controlados que mostraron
resultados similares para VPA. CBZ y VPA parecen tener una especie de efecto
generalmente modulador del estado de nimo tanto en condiciones de sedacin (depresin)
como de activacin (mana), aunque ambos pertenecen a la misma clase con propiedades
sedantes en el modelo de Ketter et al, y ciertamente pertenecen a diferentes clases si se
analizan sus mecanismos de accin anticonvulsiva. La clasicacin de Ketter et al. [4] en
relacin con la CBZ como frmaco sedante tambin contrasta con la similitud estructural
de la CBZ con los antidepresivos tricclicos activadores. Es interesante notar que los
resultados en relacin con la mana se han obtenido en su mayor parte en tratamientos
agudos (de corto plazo), mientras que los resultados sobre la depresin se han observado en
su mayor parte en los tratamientos prolcticos a largo plazo. Esto concuerda con nuestra
sugerencia mencionada anteriormente de que el tratamiento a corto plazo con los DAE
puede tener efectos ms marcados o incluso diferentes sobre el estado de nimo en
comparacin con el tratamiento crnico debido al proceso de acostumbramiento.
Resultados similares, tambin en contraste con el modelo propuesto, se ven para la LTG.
Calabrese et al. [70] revisaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) en 207
pacientes tratados con LTG en psiquiatra y armaron que la LTG tena una ecacia de
amplio espectro en todas las clases de trastornos afectivos, tambin en los estados manacos
activados.
60
Para concluir, hay evidencias de que existen relaciones entre los mecanismos de accin
anticonvulsiva conocidos de los DAE y los efectos sobre el estado de nimo:
- Los efectos sobre el estado de nimo tienen lugar especialmente cuando los frmacos
tienen un efecto sostenido sobre los mecanismos neuronales, en particular cuando se altera
la liberacin del neurotransmisor inhibitorio o excitatorio.
- Los frmacos con impacto dependiente del uso sobre los canales de sodio o de calcio
probablemente tengan un impacto ms transitorio y no causen efectos interictales estables
sobre el estado de nimo.
- Finalmente, los frmacos con mltiples mecanismos de accin parecen combinar un perl
favorable de ecacia con un mayor riesgo de severos problemas sobre el estado de nimo.
- Estos hallazgos tambin sugieren que los mecanismos de accin, responsables del efecto
anticonvulsivo de los DAE son similares a los mecanismos responsables de los efectos
moduladores del estado de nimo.
Sin embargo, las evidencias de este modelo no son concluyentes y hay muchos hallazgos
contradictorios e informes confusos. Una razn para esta falta de ajuste puede ser el uso en
esta revisin de una clasicacin simplicada, basada nicamente en el mecanismo de
accin predominante para clasicar un frmaco. Sin embargo, slo un limitado nmero de
DAE (ETS, TGB) se caracteriza por un nico mecanismo de accin anticonvulsivo.
Probablemente, un acoplamiento ms detallado de los mecanismos de accin (por ejemplo,
analizar el tipo de impacto sobre la liberacin de GABA) y los efectos sobre el estado de
nimo puede dar resultados menos confusos. El uso de tcnicas de captacin de imgenes
por resonancia magntica como la espectroscopa puede dar resultados interesantes.
61
EFECTOS DE LAS DESCARGAR EPILEPTIFORMES
EN EL ELECTROENCEFALOGRAMA SOBRE LA
FUNCIN COGNITIVA
Idea clave 26
Los pacientes con epilepsia tienen frecuentes anormalidades (descargas
epileptiformes) en el electroencefalograma (EEG). Estas descargas
representan el origen de la epilepsia y estn relacionados con la ocurrencia
de las crisis. Las descargas tienen un efecto independiente sobre la cognicin.
Incluso hay trastornos cognitivos que slo ocurren durante las pocas de
descargas epileptiformes en el EEG (trastornos cognitivos transitorios).
En este apartado se analizan las evidencias del impacto cognitivo de las descargas
epileptiformes interictales en el EEG. Dicho deterioro cognitivo ocurre exclusivamente en
relacin directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG y debe distinguirse de
los efectos de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o estables no peridicos a
largo plazo causados por el sndrome clnico o por la etiologa subyacente. Especialmente en
pacientes con crisis no convulsivas breves, con frecuencia caracterizadas por sntomas
difciles de detectar, los efectos ictales o post-ictales pueden ser pasados por alto y los efectos
cognitivos resultantes pueden ser errneamente relacionados con las descargas
epileptiformes en el EEG.
Los datos epidemiolgicos existentes muestran que la prevalencia de deterioro cognitivo
durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. En un estudio, el 2,2 % de los
pacientes derivados para un registro de EEG a un centro especializado en epilepsia
mostraron una relacin denida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioro
cognitivo (denominado por los autores deterioro cognitivo transitorio).
Existen varios estudios tendientes a analizar en qu medida se puede atribuir el deterioro
cognitivo a las descargas epileptiformes en el EEG en comparacin con los otros factores de
la epilepsia (como el efecto del sndrome clnico). Estos estudios muestran que las descargas
epileptiformes en el EEG tienen un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve
y limitado a procesos cognitivos mecnicos transitorios (estado de alerta, velocidad mental).
Este hallazgo concuerda con los estudios clnicos que tambin informaron slo efectos leves.
nicamente en casos excepcionales, las descargas epileptiformes en el EEG sern el factor
preponderante que explique el deterioro cognitivo. Adems, algunos estudios han
demostrado que dicho efecto leve puede acumularse a travs del tiempo (cuando las
frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persistan a lo largo de los aos) y, en
consecuencia, causar efectos sobre los aspectos estables de la funcin cognitiva, como el
62
logro educativo o la inteligencia. Por consiguiente, la relevancia clnica es que la deteccin
temprana de los efectos cognitivos de las descargas epileptiformes en el EEG y el posterior
tratamiento, puede prevenir un impacto denido sobre el desarrollo cognitivo y educativo.
Los efectos perjudiciales sobre la potenciacin a largo plazo de las descargas epileptiformes
en el EEG, segn se ha establecido en experimentos con animales, puede ser uno de los
mecanismos neurosiolgicos que subyacen a esta acumulacin.
Idea clave
En conclusin, el concepto de deterioro cognitivo transitorio sigue siendo
vlido, pero el perfeccionamiento de la metodologa ha demostrado que una
gran proporcin de supuestos deterioros cognitivos transitorios puede ser
atribuida a crisis sutiles, mientras que la actividad epilptica interictal
explica una parte mucho menor de los efectos cognitivos que lo que se
pensaba. Especialmente las epilepsias parciales criptognicas estn asociadas
al riesgo de deterioro cognitivo.
Las futuras investigaciones longitudinales y prospectivas nalmente darn una respuesta a la
pregunta de cundo y cmo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte
de una crisis.
El deterioro cognitivo es una consecuencia secundaria de la epilepsia que ocurre con
frecuencia [1,2]. Los deterioros de la memoria, la lentitud mental y los dcits de atencin
son los trastornos informados con mayor frecuencia, tanto en adultos como en nios [3, 4].
Para algunos pacientes, dichas consecuencias cognitivas son incluso ms debilitantes que las
crisis. Sin embargo, la causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido
investigada totalmente. Una de las razones es que los problemas cognitivos tendrn en su
mayora un origen multifactorial con varios factores combinados responsables de la
conguracin de un problema cognitivo en un paciente individual. A esto se aade que
muchos de los factores relevantes estn relacionados, lo que provoca en algunos pacientes un
dilema teraputico, por ejemplo cuando el control de las crisis slo puede lograrse con
tratamientos que se asocian a efectos colaterales cognitivos. En consecuencia, existe un
debate en curso sobre la contribucin diferencial de cada uno de los factores involucrados
[5-9].
Idea clave
La mayora de las controversias se centran en el tema de en qu medida el
deterioro cognitivo se relaciona con las caractersticas estables de la epilepsia
relacionadas con la enfermedad (etiologa, el sndrome de epilepsia) o con la
actividad epilptica paroxstica (los efectos agudos de las crisis o los efectos
de las descargas epileptiformes interictales en el EEG) [10].
Cuando nos concentramos en los posibles efectos cognitivos de la actividad epilptica
paroxstica, entonces el deterioro cognitivo frecuentemente se asocia a las secuelas
patolgicas de las crisis. Stores divide los efectos cognitivos de las crisis en transitorios,
breves o prolongados [11]. Hasta el momento, estos ltimos efectos duraderos slo han sido
demostrados para las crisis convulsivas y en particular para las crisis secundariamente
63
generalizadas [12] y para las crisis parciales complejas recurrentes que persisten a travs de
los aos [13-15]. Estos severos efectos a largo plazo no han sido informados en relacin con
las crisis breves no convulsivas (como crisis de ausencia y crisis breves de aparicin parcial),
pero los efectos agudos transitorios de corto plazo de estas crisis con frecuencia son
subestimados, especialmente en pacientes no controlados con una alta frecuencia de crisis.
En estos pacientes, los efectos, aunque transitorios, no obstante pueden acumularse hasta
tener un impacto cognitivo severo y afectar la vida diaria cuando no son reconocidos y
tratados [16,17]. Ms an, en tales pacientes puede surgir un factor de complicacin, ya que
el EEG con frecuencia muestra descargas (puntas y ondas agudas, con o sin ondas lentas).
Dichas descargas representan la causa subyacente de las crisis epilpticas, es decir, la
actividad elctrica paroxstica anormal del cerebro (descargas epileptiformes en el EEG).
Estas descargas por lo general no son parte de una crisis y por lo tanto son interictales. Las
descargas interictales en el EEG son las descargas epileptiformes que no son parte de una
crisis, es decir, no estn acompaadas simultneamente por signos conductuales
estereotipados o cambio de conciencia. Esta distincin es ms que semntica, porque es una
prctica clnica habitual tratar las crisis, pero el tratamiento de los fenmenos epilpticos
interictales es controvertido. No obstante, se arma que las descargas epileptiformes
interictales en el EEG tambin pueden afectar la funcin cognitiva y que algunos episodios
con descargas en el EEG se caracterizan por un dcit cognitivo simultneo reconocible. Si
esta aseveracin parece ser vlida, entonces las descargas epileptiformes en el EEG no son
slo un sntoma de la epilepsia, sino que pueden tener un impacto sobre la funcin diaria
que indudablemente contribuir a su importancia clnica. Efectivamente, algunos autores
[18,19] recomendaron combinar el registro del EEG con pruebas psicolgicas en cualquier
paciente que muestre conducta inestable. Algunos estudios han armado que el tratamiento
de dichas descargas puede dar como resultado mejoras cognitivas [20].
Analizaremos en forma sistemtica las evidencias existentes relacionadas con el impacto
cognitivo de las descargas epileptiformes interictales en el EEG.
1. RELEVANCIA CLNICA DE LAS DESCARGAS EPILEPTIFORMES EN EL
EEG PARA LA FUNCIN COGNITIVA
Surgen dos lneas de evidencias en relacin con la importancia cognitiva de las descargas
epileptiformes en el EEG. La primera es experimental, la segunda, clnica.
a. Evidencias experimentales
El tema de los posibles correlatos EEG-conducta ya fue introducido en la dcada de 1930.
En 1936, Gibbs et al. demostraron que, aunque las descargas epileptiformes en el EEG en
su mayor parte dan como resultado sntomas clnicos evidentes como automatismos,
movimientos o deterioro de la conciencia, esta relacin es variable y tambin se encontr
que las descargas epileptiformes en el EEG ocurren sin sntomas clnicos observables [21].
Se demostr que dichas descargas en el EEG pueden asociarse con deterioros transitorios en
las funciones corticales superiores (epilepsia enmascarada o larvada). Esto fue efectivamente
demostrado por Schwab en 1939 [22] quien demostr un retardo en el tiempo de reaccin
en 14 pacientes durante episodios con dichas descargas. En un perodo posterior, Mirsky
64
[23,24] demostr que la epilepsia centroenceflica estaba asociada con una menor
atencin, aunque sin registrar las crisis subclnicas reales y las descargas en el EEG. Varios
de los primeros estudios no lograron demostrar el deterioro cognitivo durante las descargas
epileptiformes en el EEG, por ejemplo, Prechtl et al. [25], mientras que otros como Scott
et al. [26] y Hutt [27] aseguraron que las descargas punta-onda generalizadas siempre
estn acompaadas por un deterioro del funcionamiento cognitivo. De este modo, diversos
estudios realizados en el perodo entre 1930 y 1960 ya sugirieron la posibilidad de un
deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG y sin ningn signo de
crisis clnica. Debido a que la mayora de las evaluaciones carecan de la sosticacin que
ahora consideramos apropiada, el concepto continu siendo un tema de debate.
El primer estudio que utiliz sosticadas pruebas cognitivas / con video-telemetra / registro
del EEG conectado a una computadora se llev a cabo en el centro de epilepsia de
Heemstede [28]. El estudio demostr el deterioro de la funcin cognitiva simultneamente
con las descargas epileptiformes en el EEG en 23 casos de una poblacin de 1059 pacientes
que fueron derivados para un registro de EEG de rutina (2,2%). Slo en muestras
seleccionadas, es decir, despus de introducir criterios tales como ms de 1 episodio con
descargas epileptiformes durante 5 minutos en el EEG de base y sin aparentes crisis, se
inform que hubo deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG en
aproximadamente la mitad de los pacientes. Ellos propusieron la designacin de deterioros
cognitivos transitorios (DCT) para los episodios con descargas epileptiformes en el EEG
asociadas al deterioro cognitivo. Aunque el estudio muestra varias caractersticas
importantes de la relacin entre las descargas en el EEG y el deterioro cognitivo, tambin
ilustra algunos problemas. El DCT debe distinguirse de las crisis no convulsivas sutiles.
Tales crisis son particularmente difciles de observar cuando los movimientos ictales caen
dentro del patrn conductual normal del sujeto o cuando no es posible observar al paciente
'en face'. El DCT es un episodio de deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente durante
un episodio con descargas epileptiformes en el EEG y sin ningn otro signo clnico. Este ltimo
criterio torna controvertido el concepto de DCT. Binnie y colaboradores demostraron
crisis menores breves que no haban sido observadas previamente en muchos de los
pacientes derivados para la deteccin de DCT [28]. Por lo tanto, el DCT puede ser un
articio causado por la inadecuacin de las tcnicas de monitoreo disponibles. La
innovacin de estas tcnicas de monitoreo puede revelar sntomas en pacientes que
actualmente se consideran libres de crisis. En esos casos, el deterioro cognitivo transitorio
puede parecer errneamente diagnosticado y dichos pacientes en realidad pueden tener
crisis. El deterioro cognitivo inducido por las crisis no es DCT. Las consecuencias cognitivas
de las crisis, como una prolongada lentitud post-ictal, tampoco se consideran DCT. Por
consiguiente, denominaciones como subclnico y deterioro cognitivo transitorio pueden
depender de nuestras posibilidades tcnicas y pueden cambiar en funcin de las mejoras
tcnicas. La tecnologa actual, con una sincronizacin exacta del EEG digital, el video
digital y las pruebas cognitivas computarizadas que utilizan software dedicado, garantiza la
necesaria precisin para unir duraciones breves con precisin de milisegundos. Es notable
que desde la introduccin de tales tcnicas, el DCT haya sido informado slo en raras
ocasiones. Adems, es importante observar que la variabilidad de la funcin cognitiva es el
sntoma ms destacado del DCT, ya que se caracteriza por episodios transitorios de
deterioro cognitivo (que ocurren exclusivamente durante las pocas con descargas
65
epileptiformes en el EEG). Por consiguiente, el deterioro cognitivo de naturaleza no
peridica ('deterioro cognitivo estable') no se considera DCT, incluso en pacientes con
frecuentes descargas epileptiformes en el EEG. El criterio de variabilidad y transitoriedad
no es un criterio particular fcil, ya que muchos pacientes con epilepsia pueden tener dcit
de atencin como sntoma co-mrbido y los dcits de atencin normalmente causan un
incremento en la variabilidad de la funcin cognitiva que puede asemejarse al DCT.
Idea clave
Por consiguiente, algunos autores han llegado a la conclusin de que el DCT
no existe o han sugerido que el DCT debe ser considerado una crisis sutil
propiamente dicha (crisis menores o crisis larvadas) ya que los deterioros
transitorios de la cognicin pueden interpretarse como sntomas clnicos
(discusin en [10, 28]).
Aunque los estudios previos se discutieron como evidencia experimental, su enfoque fue
parcialmente clnico: todos los estudios intentaron evaluar el deterioro cognitivo relacionado
con las descargas epileptiformes en el EEG y evaluaron la validez del diagnstico de DCT
en pacientes individuales. Un enfoque alternativo es analizar la inuencia de las descargas
epileptiformes en el EEG sobre la cognicin, entre otros factores de la epilepsia, utilizando
estudios grupales. Este fue el propsito de cuatro estudios de nuestro propio grupo: en 88
pacientes, derivados debido a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG y a las
uctuaciones de la funcin cognitiva, no se encontr relacin alguna entre el deterioro
cognitivo y las descargas epileptiformes en el EEG [29]. El estudio utiliz pruebas
cognitivas/de registro del EEG simultneamente. En 11 pacientes se encontraron crisis no
convulsivas sutiles. Es notable que la incidencia de las crisis sutiles sea igual al nmero de
pacientes con DCT en el estudio realizado por Aarts et al. [28] despus de introducir
criterios como ms de 1 episodio con descargas epileptiformes en el EEG durante 5 minutos
en la lnea de base. El estudio lleg a la conclusin de que, sin equipos precisos de video-
monitoreo, en algunos de los pacientes las crisis sutiles pueden pasar inadvertidas y dichos
pacientes pueden ser errneamente diagnosticados como DCT. En un estudio posterior
[17], se incluyeron pacientes con un diagnstico establecido de epilepsia en tres grupos: 1.
Pacientes sin descargas epileptiformes en el EEG ni crisis durante las pruebas cognitivas; 2.
Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG, pero sin crisis durante las pruebas
cognitivas; 3. Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG y crisis sutiles no
convulsivas breves durante las pruebas cognitivas. Se utiliz un grupo de control no
epilptico con concordancia de edades. Se incluyeron 25 pacientes en cada uno de los cuatro
grupos. Los pacientes fueron evaluados con EEG continuo de 21 canales y video-monitoreo,
combinados con pruebas cognitivas. Los resultados mostraron sistemticamente el
desempeo ms bajo en las pruebas cognitivas para el grupo con crisis sutiles. Las descargas
epileptiformes en el EEG en ausencia de crisis no parecieron tener un efecto independiente
sobre la funcin cognitiva. Se encontr un resultado similar en un estudio ms pequeo
[30]: se compar a 11 pacientes con crisis breves no convulsivas durante las pruebas
cognitivas con 11 pacientes emparejados con descargas epileptiformes interictales en el EEG
durante las pruebas cognitivas pero sin crisis. El acoplamiento del EEG y las pruebas
cognitivas mediante software permiti un anlisis detallado. Los resultados mostraron un
claro efecto de las crisis en el que el nmero de crisis afectaba el estado de alerta y la
66
duracin del perodo ictal que afectaba la memoria. Las descargas epileptiformes interictales
en el EEG por s solas no tuvieron un efecto adicional, independientemente del efecto de la
crisis sobre la funcin cognitiva. Finalmente, en un reciente estudio se incluyeron 152
pacientes [31], con el uso simultneo de registros de EEG / video monitoreo y pruebas
cognitivas. Este estudio utiliz criterios estrictos para incluir a los pacientes: uctuaciones en
el desempeo cognitivo y descargas epileptiformes en el EEG en un EEG reciente con una
frecuencia mnima de 1 p/5 min. para descargas >1 seg. de duracin o una frecuencia
mnima de 1 p/30 seg. para descargas <1 seg. de duracin. Debido al gran tamao de la
muestra, se pudieron utilizar tcnicas de anlisis multivariado, lo que permiti el anlisis del
efecto de las descargas epileptiformes en el EEG, al mismo tiempo que se controlaba el
efecto del tipo de epilepsia, el tipo de crisis y los efectos de las crisis ictales agudas. En este
estudio, la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG tuvo un efecto adicional e
independiente sobre los procesos de atencin y la velocidad de procesamiento de la
informacin. Sin embargo, este efecto se encontr nicamente en pacientes con descargas
epileptiformes en el EEG muy frecuentes y la magnitud de los efectos pareci ser leve en
comparacin, por ejemplo, con los efectos del tipo de epilepsia o los efectos de las crisis.
Estos ltimos resultados parecen contrastar con los resultados previos de este grupo. Sin
embargo, los efectos demostrados de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la
cognicin fueron relativamente leves. Ms an, el efecto pareci limitarse a algunos de los
procesos cognitivos mecnicos ms transitorios, como la atencin. Esto podra explicar por
qu este efecto se encontr solamente en el ltimo estudio, ya que la potencia era
sucientemente alta para detectar tambin efectos ms sutiles.
La mayora de los estudios realizados hasta el momento analizaron la existencia de deterioro
cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG durante una nica evaluacin, es
decir, sin seguimiento. Algunos estudios que aplicaron el seguimiento sugieren que la
acumulacin de deterioro cognitivo puede ocurrir en pacientes con episodios frecuentes de
descargas epileptiformes en el EEG, que persisten a lo largo del tiempo, muy similares a los
pacientes con frecuentes crisis no convulsivas. Esto se ha mostrado, por ejemplo, en el
estudio realizado por Brinciotti y colaboradores que muestra una declinacin de los
puntajes de coeciente intelectual a travs del tiempo [32]. Tuchman & Rapin [33]
pudieron demostrar la relacin entre el perodo con descargas epileptiformes en el EEG y la
regresin conductual. En todos estos estudios, los resultados ms impresionantes se
obtuvieron en relacin con pacientes con epilepsia refractaria. Si bien es complicado en
estos estudios aislar el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG del tipo de
epilepsia, los autores estn convencidos de que puede existir una acumulacin de efectos a
lo largo del tiempo.
b. Evidencias clnicas
Clnicamente, en el sndrome de Estado Epilptico Elctrico durante el sueo de ondas lentas
(EEESOL) generalmente se acepta que los dcits cognitivos severos en el curso del
sndrome se deben a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG [34,35].
Efectivamente, en algunos informes de casos [36], los principales problemas conductuales
coincidieron con el perodo de mxima actividad en el EEG, con la presencia de puntas-
ondas casi continuas durante el sueo de ondas lentas. Tambin hay una leve relacin entre
67
la desaparicin de estas anormalidades en el EEG y la mejora de la funcin, aunque esto
todava est en debate. No obstante, existe consenso en que en el EEESOL, no hay
evidencias denidas sobre en qu medida las descargas mismas, el sueo perturbado o las
distintas etiologas subyacentes causan el deterioro cognitivo.

El Sndrome de Landau-Kleffner (LKS) se considera a menudo como el sndrome
paradigmtico para demostrar la relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y el
deterioro cognitivo. El sndrome de Landau-Kleffner se caracteriza por una regresin pura
del lenguaje en forma de agnosia auditiva verbal en un nio previamente normal
generalmente de 3-9 aos de edad. El EEG muestra caractersticas epileptiformes, muy
similares al EEESOL con frecuentes estados epilpticos elctricos durante el sueo de ondas
lentas, y algunas veces puntas centrotemporales. Algunos argumentan que el sndrome LKS
es secundario a un foco epilptico activo en las reas que corresponden al lenguaje y sealan
el carcter intermitente de los sntomas en el lenguaje [37]. No obstante, respecto del
EEESOL, la mayora de los investigadores consideran las descargas epileptiformes en el
EEG un epifenmeno que reeja la patologa cerebral subyacente ms que la causa directa
de trastornos del lenguaje [38]. Sin duda, la falta de correlatos en el EEG en relacin con la
severidad, empeoramiento o mejora del trastorno del lenguaje en nios con LKS respalda
este punto de vista. Adems, el hecho de que el EEESOL y el LKS tengan tantas
caractersticas en comn con frecuencia se considera como una evidencia de que comparten
una disfuncin cerebral subyacente similar.
La regresin autstica tambin puede darnos algunas evidencias del efecto de las
descargas epileptiformes en el EEG. Aproximadamente un tercio de los nios con autismo
retroceden desde una lnea de base normal o de atraso leve. Estos nios que retroceden
tienen un pronstico peor respecto del coeciente intelectual y las caractersticas principales
de autismo. La regresin con frecuencia se caracteriza por la ocurrencia de descargas
epileptiformes en el EEG, con crisis, pero con mayor frecuencia sin ellas. Tuchman la
denomin regresin epileptiforme autstica [39]. El tipo de anormalidades en el EEG con
frecuencia son similares a las informadas en el sndrome LKS y en el EEESOL. La mejora
en la conducta y el lenguaje en los nios despus de iniciar la terapia con frmacos
antiepilpticos a menudo se considera como una evidencia de que al menos importantes
aspectos de los trastornos conductuales son causados por la epilepsia y por lo tanto se
pueden relacionar con la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG. No obstante, la
mayor parte de las evidencias se basa en estudios de casos y no son convincentes [40].
El estado epilptico no convulsivo (EENC) incluye un conjunto heterogneo de estados
que tienen en comn un cambio en el estado mental de base y la evidencia de crisis en el
EEG en ausencia de claras crisis convulsivas [41]. Dado que estos estados pueden
prolongarse (por lo menos durante 30 minutos) y con frecuencia no se los advierte debido a
la naturaleza sutil de la actividad ictal, las secuelas cognitivas del EENC son un tema
frecuente en la prctica clnica. Con frecuencia no se puede hacer un diagnstico denido
del EENC hasta que se obtienen las evidencias en el EEG. Por lo tanto, es tentador usar los
hallazgos de EENC como evidencia adicional para analizar los correlatos EEG-cognitivos.
68
Se distinguen dos tipos de EENC:
a. Estado Epilptico de Ausencia o Estado Epilptico No Convulsivo Generalizado
(EENCG).
b. Estado Epilptico Parcial Complejo (EEPC).
Adems, algunos estados pueden tener caractersticas tanto de EENCG como de EEPC, a
menudo porque el EEG presenta caractersticas generalizadas, pero la aparicin del estado
fue focal en su origen [41]. La serie publicada ms grande es la serie mixta (EENCG y
EEPC) del grupo holands de Scholtes con 60 pacientes [42]. Para EENCG se publicaron
tres series con 55 pacientes en total; para EEPC se publicaron 4 series con 34 pacientes en
total. En ninguna de estas series se observaron efectos cognitivos a largo plazo. Slo en el
estudio de Treiman et al. [43] en 4 pacientes, se encontraron deterioros de la memoria
que persistieron durante semanas. Las series ms grandes estn disponibles para las series
mixtas, con un total de 140 pacientes. Todos los estudios muestran un resultado cognitivo
favorable a largo plazo. Por lo tanto, la armacin general a partir de estos estudios y de las
revisiones [41] es que el EENC no se asocia con deterioros cognitivos a largo plazo. Esta
conclusin est todava en debate, ya que estudios en animales [44] han demostrado prdida
neuronal en el hipocampo en la regin CA-1 despus de inducir un perodo de EENC en
ratas. Hasta el momento no se ha claricado esta discrepancia con datos humanos. Es ms,
algunos informes muestran que es posible que el EENC no se detecte o se diagnostique
errneamente como estado psiquitrico. Esto se suscita particularmente por el hecho de que
el EENC puede presentarse con cambios conductuales complejos como risa inapropiada,
depresin o incluso episodios manacos [41]. Probablemente la amenaza ms seria a la
validez de todos los estudios es que -por denicin- se necesitan evaluaciones de base para
establecer el cambio en el estado mental que caracteriza al EENC y para conrmar que no
persista ningn efecto despus del estado, especialmente los efectos sutiles. En la totalidad de
los 229 pacientes, estn disponibles evaluaciones de base -seguimiento slo de 5 pacientes
[45].
Idea clave
A la luz de esta deciencia, todas las armaciones de deterioro no cognitivo
estn limitadas a efectos clnicos serios, ya que no se han investigado efectos
ms sutiles. No obstante, estos resultados concuerdan con las evidencias
experimentales que demuestran que el efecto de las descargas epileptiformes
en el EEG -si estuvieran realmente presentes- no es un gran efecto y que
incluso despus de un perodo ms prolongado con continuas descargas (como
es el caso en el EENC) los efectos a largo plazo estn ausentes.
En un reciente estudio sobre ausencias fantasmas (perodos con descargas punta-onda
generalizadas de 3 HZ que pueden existir en un ciclo intermitente durante muchos aos) ni
siquiera se encontraron efectos cognitivos agudos durante dichas crisis prolongadas [46].
Esto coadyuva a un estudio que demuestra que la conciencia e incluso el grado de respuesta
no siempre se deterioran durante las crisis parciales. Durante algunas crisis de aparicin
parcial incluso se preserv la retencin (memoria) [47].
69
2. QU CLASE DE DESCARGAS SON PERJUDICIALES Y POR QU?
- Tipos de crisis asociadas
En un reciente estudio no seleccionado [31], se incluyeron pacientes para un registro
simultneo del EEG y pruebas cognitivas, en su mayora debido a las uctuaciones en el
desempeo cognitivo y a las crisis sospechadas difciles de detectar. Se esperaba que la
mayora de los pacientes tuvieran crisis de ausencia, tal como se sugiri en otros estudios
[28, 32]. Por el contrario, las crisis breves de aparicin parcial parecieron ser el tipo de crisis
preponderante (tres veces ms pacientes con crisis de aparicin parcial), posiblemente
porque existe un riesgo ms alto de que eludan la deteccin clnica.
Se describi un caso de crisis mioclnica de ausencia con severo retraso evolutivo [48].
Aunque se document que el sndrome de epilepsia mioclnica de ausencia se asocia al
retraso mental (con 45% de los pacientes al comienzo y 25% de los pacientes que
desarrollan retraso mental durante el curso de la enfermedad [49]), este caso ilustra que las
sacudidas mioclnicas y las descargas epileptiformes en el EEG conexas tambin pueden
interferir con la funcin cognitiva y que no todo el deterioro cognitivo es causado por el
sndrome.
- Duracin y localizacin de las descargas
Aldenkamp et al. [50] analizaron los deterioros de la activacin cognitiva que ocurren
durante, inmediatamente antes e inmediatamente despus de lapsos breves (pero de >3 seg.)
con descargas epileptiformes subclnicas en el EEG. Los resultados mostraron un
enlentecimiento estadsticamente signicativo y clnicamente relevante (35% en
comparacin con el tiempo de reaccin general), que ocurre durante el lapso con descargas
epileptiformes en el EEG. No se encontr un enlentecimiento estadsticamente signicativo
para los perodos inmediatamente post-descarga o pre-descarga. La duracin del lapso
con descargas epileptiformes subclnicas en el EEG estuvo relacionada con la severidad del
enlentecimiento durante el lapso. El tipo de descarga pareci ser importante y se han
encontrado efectos sobre la activacin cognitiva exclusivamente en los casos de descargas
generalizadas. Provinciali et al. [51] analizaron el efecto de los episodios generalizados de
descargas epileptiformes en el EEG en una tarea de reconocimiento. Durante la tarea, el
nmero de respuestas incorrectas aument. La duracin del episodio con descargas no
estuvo relacionado con el deterioro cognitivo. Aunque esto parece contrastar con el estudio
anterior, la duracin de las descargas fue aqu mucho ms breve, es decir, vari entre 1 y 3
segundos. Sin embargo, la mayora de los estudios encontraron que el deterioro cognitivo
era ms comn durante descargas punta-onda generalizadas prolongadas (>3 seg.), 3 por
segundo, que durante la actividad focal en el EEG [11, 19, 28]. En general, la evaluacin
del deterioro cognitivo por lo tanto es ms difcil en el caso de descargas focales en el EEG
[18, 24]. En el caso de descargas focales, la extensin del deterioro cognitivo durante las
descargas epileptiformes en el EEG parece variar con el tipo de descarga y en particular con
el nmero de componentes de punta y el compromiso de las regiones frontocentrales [24].
La duracin de las descargas tambin parece ser importante [11]. Un grupo inform
deterioros cognitivos durante las descargas epileptiformes en el EEG de perodos
extremadamente breves (1 seg.) con descargas, pero este resultado no ha sido conrmado en
otros estudios [52]
70
Idea clave 31
La relacin entre la duracin de la descarga y el deterioro cognitivo puede
caracterizarse de la siguiente manera: si la duracin del episodio con
descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociar mayormente
con fenmenos ictales y ocurrir una crisis. Los episodios ms breves no
permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo, o no tienen un
impacto sobre la funcin cognitiva [11, 18, 30].
Pareciera que la mayora de los informes sobre los efectos cognitivos durante las descargas
epileptiformes en el EEG se reeren a episodios de ~3 seg. o incluso > 3 seg. hasta el umbral
de las crisis [18, 51].
- Mecanismos propuestos
Muchos estudios en animales e investigaciones bsicas en humanos enfatizan que la prdida
de conciencia y la falta de respuesta son variables en muchos tipos de crisis. Se han
propuesto varios mecanismos, por ejemplo, mecanismos de retroalimentacin
corticotalmicos para las crisis de ausencia [53]. Dicha variabilidad tambin puede explicar
las distintas reacciones de los individuos durante las descargas epileptiformes en el EEG: la
respuesta algunas veces se mantiene (parcialmente) y algunas veces se pierde completamente.
En algunos estudios, las descargas epileptiformes en el EEG tuvieron grandes efectos, por
ejemplo, sobre las tareas visomotoras [54] o incluso sobre la inteligencia [55]. Para explicar
tales grandes efectos, estos estudios sealan los efectos perjudiciales de las descargas
epileptiformes en el EEG sobre la potenciacin a largo plazo [56], el proceso siolgico,
importante para el aprendizaje y especialmente para estabilizar la informacin en la
memoria. Hughes inform que las descargas interictales de puntas se correlacionan con el
lugar de las zonas hipometablicas en la tomografa por exposicin de positrones (TEP).
Idea clave
Las descargas pueden ser un epifenmeno de la disfuncin cerebral focal [57].
3. QU FUNCIONES COGNITIVAS SE VERN AFECTADAS?
Se ha observado que la deteccin del deterioro cognitivo durante las descargas
epileptiformes en el EEG tambin se relaciona con el tipo de tarea cognitiva involucrada
[23, 28,30]. En general, se arma que las tareas motoras simples y otras tareas con baja
demanda de informacin (tareas que no requieren el procesamiento de informacin de
grupos complejos de informacin) parecen ser relativamente pocas o no verse afectadas por
las descargas epileptiformes en el EEG, mientras que las tareas con alta demanda de
informacin se consideran ms sensibles [10,17, 28]. Esto concuerda con algunos estudios
que sugieren que el tipo de tareas mentalmente demandantes son sensibles en todos los
tipos de crisis [10]. Otro factor mencionado en algunos estudios es que la duracin del
perodo de pruebas es importante. Probablemente esto se relacione con el efecto de
activacin (estmulo) inicial que ocurre despus de introducir una tarea cognitiva que con
frecuencia se informa que suprime las descargas epileptiformes en el EEG [11, 18,19, 28].
No obstante se arma que este efecto de supresin es limitado en su duracin y que por lo
tanto, las descargas epileptiformes en el EEG sern menos frecuentes en tareas ms breves y
71
que reaparecern despus de un cierto tiempo de pruebas en tareas ms prolongadas
[18,19]. En un estudio reciente, se estudi el efecto de algunas de las distintas dimensiones
de tareas sugeridas (demanda alta versus baja de la informacin; duracin breve versus
prolongada de las pruebas) sobre la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG y el
impacto cognitivo en pacientes con descargas focales en el EEG [58]. El estudio se centr
exclusivamente en los pacientes con descargas focales, ya que ste parece ser el grupo ms
complicado para evaluar cualquier relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y
el deterioro cognitivo. Los resultados mostraron que la ocurrencia de descargas
epileptiformes en el EEG no estaba asociada con una de las condiciones experimentales.
Tampoco se encontraron diferencias entre la medicin computarizada del tiempo de
reaccin (presentada como juegos de computadora) y las ms tradicionales tareas de papel
y lpiz como la lectura. La nica diferencia estadstica signicativa fue la mayor frecuencia
de descargas epileptiformes en el EEG durante las tareas que utilizaban el modo de entrada
visual. Adems, una prueba pareci ser particularmente sensible a los efectos cognitivos
directos de las descargas epileptiformes en el EEG: una tarea de bsqueda visual
computarizada. Esta es la prueba mentalmente ms exigente entre las pruebas presentadas
en este estudio y mide la velocidad de procesamiento de la informacin visual, ya que utiliza
patrones complejos de estmulo y tiene larga duracin.
Idea clave
Esto sugiere que slo varios factores combinados permiten la deteccin de
efectos cognitivos inducidos por las descargas epileptiformes en el EEG: modo
de entrada visual, mayor duracin de la prueba y alta exigencia en el
procesamiento de la informacin.
Algunos estudios sealan el hecho de que no slo existe una relacin con el tipo de tarea,
sino tambin con las caractersticas bsicas de la tarea. Aarts et al. [28] demostraron que el
deterioro slo tiene lugar cuando las descargas intereren con la fase de inicio de la tarea.
Durante el perodo de respuesta, las descargas no parecen tener efecto. Esto no ha sido
conrmado en otros estudios y Provinciali et al. [51] informaron resultados contrastantes.
En estudios con animales [59] las fases de inicio (evaluacin del estmulo) parecieron ser
menos sensibles a las descargas, mientras que la fase de procesamiento del estmulo fue
fcilmente afectada por las descargas epileptiformes en el EEG. En concordancia con esto,
pudieron recordarse los estmulos conocidos, mientras que la reaccin a la nueva
informacin mostr deterioros.
Idea clave
Esto concuerda con el hallazgo clnico de que slo las tareas mentalmente
demandantes muestran un efecto de descargas epileptiformes en el EEG,
mientras que las tareas fciles no se ven afectadas [27]. Y ha sido
demostrado en forma convincente en relacin con las tareas de memoria, que
demuestran que el nmero de elementos que deben ser recordados se
correlaciona con el deterioro debido a las descargas epileptiformes en el EEG
[60].
72
4. CONCLUSIONES
En este apartado analizamos las evidencias existentes sobre el impacto cognitivo de las
descargas interictales epileptiformes en el EEG.
- Denominacin
Los posibles efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG han
recibido varias denominaciones, por ejemplo, actividad epileptiforme subclnica, epilepsia
enmascarada, deterioro cognitivo transitorio. En la prctica clnica, es til emplear
denominaciones uniformes. La denominacin debera indicar que el deterioro cognitivo est
implcito slo cuando es inducido por las descargas epileptiformes en el EEG. Para este tipo
de deterioro cognitivo, la variabilidad de la funcin cognitiva es el sntoma ms destacado,
ya que se caracteriza por episodios transitorios de deterioro cognitivo. Esta situacin debera
distinguirse del deterioro cognitivo de naturaleza no peridica, incluso en pacientes con
frecuentes descargas epileptiformes en el EEG (como el deterioro de la memoria en
pacientes con esclerosis mesiotemporal). Por lo tanto, la denominacin de transitorio
agregada al deterioro cognitivo parece ser adecuada, pero la denominacin deterioro
cognitivo transitorio carece de la asociacin con las descargas en el EEG. Una segunda
condicin es que el deterioro cognitivo slo tiene lugar durante los lapsos con descargas
epileptiformes en el EEG. Finalmente, la falta de cualquier otro signo clnico es imperativa
para evitar indicar efectos cognitivos (post)ictales inducidos por las crisis.
Idea clave
Un trmino descriptivo como deterioro cognitivo transitorio durante las
descargas interictales epileptiformes en el EEG realmente sera la mejor
denominacin, pero probablemente sea un trmino demasiado extenso para
ser empleado en la prctica clnica. En este mdulo estamos utilizando la
denominacin descriptiva deterioro cognitivo durante las descargas
epileptiformes en el EEG.
- Severidad del deterioro cognitivo y prevalencia
Est claro que el diagnstico de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en
el EEG est lleno de recovecos. Los efectos cognitivos resultantes deben distinguirse de los
efectos (post) ictales de las crisis y de los efectos interictales estables no peridicos a largo
plazo causados por el sndrome clnico de la etiologa subyacente. La distincin entre efectos
de las crisis y efectos de las descargas es especialmente difcil. En pacientes con crisis breves
no convulsivas, con frecuencia caracterizadas por sntomas difciles de detectar, los efectos
ictales o post-ictales pueden pasarse por alto y los efectos cognitivos resultantes pueden
relacionarse errneamente con las descargas epileptiformes en el EEG.
Los datos epidemiolgicos existentes muestran que la prevalencia del deterioro cognitivo
durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. Aarts et al. [28] pudieron establecer
una relacin denida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioros cognitivos en el
2,2% de los pacientes que fueron derivados para un EEG de rutina en un centro de
epilepsia especializado. En grupos que no exceden de un tamao de muestra de 100, con
frecuencia no se encontraron pacientes con dicha relacin. Slo con criterios muy estrictos
73
(excluyendo las crisis, incluyendo slo a pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en
el EEG en un registro de rutina), aumentar el porcentaje de diagnsticos positivos. El
estudio de Aarts et al. [28] emple una infraestructura sosticada, pero se puede argumentar
que slo la tecnologa actual con la exacta sincronizacin del EEG digital, video digital y
pruebas cognitivas computadorizadas que utilizan software dedicado, garantiza la precisin
necesaria para unir lapsos breves con precisin de milisegundos, y al mismo tiempo excluir
las crisis. Por consiguiente, la prevalencia de deterioro cognitivo durante las descargas
epileptiformes en el EEG incluso puede ser ms baja. La publicacin clave de Binnie y
colaboradores [28] tambin trat este tema en detalle. Finalmente, hay muchos autores que
consideran que el deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG no son
un caso especial, sino simplemente una crisis con deterioro cognitivo como sntoma clnico
(por ejemplo, clasicada como crisis parcial simple con sntomas cognitivos o crisis de
ausencia con respuesta parcialmente preservada).
Existen varios estudios tendientes a analizar en qu medida el deterioro cognitivo puede ser
atribuido a las descargas epileptiformes en el EEG entre los otros factores de la epilepsia
(como el efecto del sndrome clnico).
Idea clave
Estos estudios demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG tienen
un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve y limitado a
procesos cognitivos mecnicos transitorios (estado de alerta, velocidad
mental). Este hallazgo concuerda con los estudios clnicos que tambin
informaron slo efectos leves. nicamente en casos excepcionales las
descargas epileptiformes en el EEG sern el factor predominante que
explique el deterioro cognitivo.
Tambin analizamos los sndromes clnicos con caractersticas en el EEG sobre los cuales
algunas veces se sugiere que estn relacionados con deterioro conductual. Hemos discutido
el sndrome de Landau-Kleffner (a menudo considerado como el sndrome paradigmtico
para demostrar la relacin entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro
cognitivo), estado epilptico elctrico durante el sueo de ondas lentas (EEESOL) y
regresin autstica. Para ninguno de estos sndromes existen evidencias convincentes de que
los dcits cognitivos o conductuales en el curso de estos sndromes se deben exclusivamente
a las descargas epileptiformes en el EEG. La mayora de los estudios consideran a las
descargas epileptiformes en el EEG un epifenmeno que reeja la patologa cerebral
subyacente, ms que la causa directa del deterioro cognitivo. En la mayora de las series, no
existe una correlacin directa entre la aparicin o la desaparicin de las descargas y los
sntomas conductuales. Adems, se analizan las evidencias obtenidas en relacin con el
estado epilptico no convulsivo (con especial atencin al estado epilptico de ausencia).
Idea clave
Es de destacar que la mayora de los estudios no encuentran deterioro
cognitivo a largo plazo despus del estado epilptico de ausencia y en un
reciente estudio sobre ausencias fantasmas ni siquiera encontraron
deterioros cognitivos agudos durante estas crisis prolongadas de ausencia.
74
Estos resultados demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG no
afectan necesariamente la conducta y que los posibles efectos no son de gran
magnitud.
- Relevancia clnica
La evaluacin de los efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG
exige un esfuerzo considerable, tanto en tiempo como en infraestructura y la pregunta
natural es si vale la pena hacerlo. Algunos estudios sugieren que, aunque los efectos de las
descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognicin son relativamente leves y se limitan a
algunos procesos cognitivos mecnicos, podra haber un efecto de acumulacin a travs del
tiempo (cuando las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persisten durante aos) y,
en consecuencia, dichos efectos podran causar efectos sobre los aspectos ms estables de la
funcin cognitiva como el logro educativo o la inteligencia (que tienen gran impacto sobre
las funciones de la vida diaria). En nuestro reciente estudio [31] encontramos evidencias de
dicha acumulacin, y otros autores han informado lo mismo anteriormente, en especial
Binnie y colaboradores (ver, por ejemplo, [61]).
Por consiguiente, la relevancia clnica es que la deteccin temprana de los efectos cognitivos
de las descargas epileptiformes en el EEG y su posterior tratamiento pueden impedir un
impacto denido sobre el desarrollo cognitivo y educativo [20]. Esto es as no slo en
relacin con un sndrome ampliamente reconocido clnicamente como el EEESOL, sino
tambin con formas ms sutiles de epilepsias y especialmente para las epilepsias
criptognicas parciales, tal como fue demostrado en nuestro reciente estudio [31]. Los
efectos disruptivos de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la potenciacin a largo
plazo, como se ha establecido en experimentos con animales [56], puede ser uno de los
mecanismos neurosiolgicos que subyacen a esta acumulacin.
Idea clave
Esperamos que una mayor conciencia clnica respecto de la necesidad de
deteccin temprana estimule la investigacin longitudinal y prospectiva que
nalmente tambin dar una respuesta a la pregunta sobre cundo y cmo
deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una
crisis.
- Caractersticas del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes
en el EEG
El deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG puede abarcar una
amplia gama de funciones cognitivas, pero en la prctica (ver la seccin sobre evaluacin) la
mayora de los efectos se encontrarn en tareas que miden la velocidad de procesamiento de
la informacin (velocidad mental), empleando el modo de entrada visual y durante un
paradigma de prueba de desempeo continuo con una duracin ms prolongada de la
prueba.
Idea clave
Tanto en las descargas focales como en las generalizadas, la duracin del
episodio con descarga es importante: si la duracin del episodio con
75
descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociar
principalmente con fenmenos ictales y ocurrir una crisis.
Los episodios ms breves no permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo
(aunque slo sea debido a la duracin del elemento cognitivo que en la mayora de los casos
es mayor de 1 a 2 segundos), o no tienen impacto alguno sobre la funcin cognitiva. Parece
que el mayor impacto sobre la cognicin se encuentra en episodios de ~3 seg.
- Evaluacin
La deteccin de los deterioros cognitivos agudos durante las descargas epileptiformes en el
EEG en un paciente individual requiere una estructura que permita la exacta sincronizacin
de un EEG digital, un video digital y pruebas cognitivas computarizadas que utilicen
software dedicado con el n de garantizar la precisin necesaria para unir estos tres
elementos.
El tipo de prueba cognitiva presentada en dicha evaluacin combinada tambin es
importante. Aunque se han dado toda clase de opiniones sobre el tipo de pruebas que deben
ser utilizadas (juegos de computacin, etc.), parece que slo las pruebas que combinan varios
factores clnicos permiten evaluar el impacto de las descargas epileptiformes en el EEG
sobre la cognicin.
Idea clave
La mayora de los factores importantes que han sido identicados hasta ahora
son: modo de entrada visual, mayor duracin de las pruebas (es til emplear
un tipo de presentacin de prueba mediante juegos de computacin para
garantizar una alta motivacin para las pruebas con mayor duracin) y alta
exigencia de procesamiento de la informacin.
Esto concuerda con la observacin anterior de que el efecto de las descargas epileptiformes
en el EEG sobre la cognicin es relativamente leve y que por lo tanto, la evaluacin requiere
una especie de prueba hasta el lmite. Finalmente, los efectos de las descargas
epileptiformes en el EEG se limitan a los procesos cognitivos mecnicos ms transitorios,
como la velocidad mental; por lo tanto, el empleo de tareas cognitivas ms estables, como las
pruebas de lectura o de inteligencia es redundante, salvo que existan evidencias clnicas de
que dichas funciones estn afectadas.
La evaluacin de los efectos crnicos de las descargas epileptiformes exige una estructura
que diera fundamentalmente de las pruebas agudas. Esto explica por qu ha sido tan difcil
conectar la investigacin a corto y a largo plazo en esta rea. Proponemos esfuerzos
conjuntos para poner en marcha investigaciones clnicas comparativas longitudinales sobre
la relevancia clnica de los temas tratados en esta revisin.
76
OBSERVACIONES FINALES Y RESUMEN
Los efectos conductuales y especialmente los deterioros cognitivos son el trastorno co-
mrbido ms comn en la epilepsia. Por lo tanto, muchos pacientes presentarn no slo sus
crisis, sino tambin sus limitaciones cognitivas como un problema que tiene una gran
importancia clnica para la vida diaria. Sin embargo, evaluar tales problemas es una tarea
muy difcil, ya que pueden estar involucrados muchos factores, con frecuencia en
interaccin.
En primer lugar, es importante tener el diagnstico en trminos generales (tipo de epilepsia,
por ejemplo, epilepsia sintomtica o idioptica) o mejor an, en trminos de sndrome
(como el sndrome de Landau-Kleffner). Mucho se puede aprender en cuanto al pronstico
conductual si se conoce el diagnstico. Por ejemplo, la mayora de los pacientes con el
sndrome de Lennox Gastaut tendrn deterioro mental que nalizar en un severo retraso
mental. Sin embargo, las consecuencias del sndrome estn en trminos de probabilidad y
siempre muestran una gran variabilidad interindividual. De manera que la historia no
naliza aqu.
En segundo lugar, es importante conocer el tipo de crisis. Algunos tipos de crisis tienen
efectos devastadores sobre la cognicin, como la crisis tnico-clnica secundariamente
generalizada. Otros tipos de crisis pueden tener un efecto ms oculto, porque eluden la
deteccin. Es necesario hacer una advertencia especial para cualquier tipo de crisis que
ocurra de manera seriada, y especialmente la condicin de estado epilptico tiene un serio
impacto denido sobre la cognicin.
Un tema conexo es el efecto directo de la fuente de la epilepsia, que se ve como descargas
en el electroencefalograma (o EEG). Estas descargas reejan los trastornos epilpticos en el
cerebro y ocurren con mucha mayor frecuencia que las crisis. En algunos casos, estas
descargas epileptiformes en el EEG pueden tener efectos sobre la cognicin.
La frecuencia de las crisis se relaciona con toda clase de problemas de la vida diaria, desde
problemas cognitivos hasta limitaciones sociales y menor calidad de vida. Incluso en un
sndrome devastador de epilepsia como es el sndrome de Landau Kleffner, la frecuencia de
las crisis puede tener un serio impacto sobre la cognicin.
En general, los tratamientos con frmacos tienen efectos positivos, pero hay un aspecto
negativo. Los frmacos antiepilpticos pueden tener efectos colaterales sobre la cognicin. Si
el resultado nal ser positivo o negativo, depende de la frecuencia de las crisis y de la
sensibilidad individual a los efectos colaterales.
Los efectos de los frmacos antiepilpticos sobre el estado de nimo son un problema
particular: pueden tener un efecto negativo pero tambin benecioso, segn el estado de
nimo de base del paciente.
77
Todos estos factores deben analizarse y evaluarse simultneamente y en alguna forma de
combinacin son responsables de la conguracin cognitiva y emocional de un individuo
epilptico.
En este mdulo hemos estudiado la neuropsicologa de la epilepsia. En primer lugar hemos
visto informacin bsica sobre la epilepsia, para pasar luego a una visin general de los
efectos conductuales de la enfermedad, tanto en lo relativo a aspectos cognitivos como
especcamente conductuales. Al analizar la relacin entre la epilepsia y la conducta nos
hemos detenido en cuatro factores importantes: el sndrome de epilepsia, las crisis
epilpticas, las descargas epileptiformes en el EEG y la medicacin.
A continuacin se han revisado los efectos del sndrome de la epilepsia y los efectos
conductuales caractersticos que son inherentes a algunos de los sndromes y,
posteriormente, los efectos de las crisis epilpticas. Tambin se ha hecho una distincin entre
el efecto de las crisis breves no convulsivas y el de las crisis convulsivas.
En este mdulo hemos estudiado, asimismo, los efectos conductuales del tratamiento con
drogas antiepilpticas: en primer lugar, una visin general de los efectos cognitivos y a
continuacin, los efectos sobre el estado de nimo. Finalmente el ltimo apartado nos ha
introducido en el difcil tema de los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG y en el
concepto de trastorno cognitivo transitorio. Para concluir, hemos visto las observaciones
nales sobre los aspectos neuropsicolgicos de la enfermedad estudiada.
78
AUTOEVALUACIN
1. Una crisis parcial
compleja es:
a) Una crisis compleja
b) Una crisis que causa complicaciones
c) Una crisis con alteracin de la conciencia
2. Una epilepsia con origen
en un rea especfica del
cerebro (foco epilptico) es:
a) Una epilepsia relacionada con la localizacin
b) Una epilepsia criptognica
c) Una epilepsia focal
3. Las crisis psicognicas
no epilpticas:
a) Son crisis de origen emocional
b) Son crisis de origen psicognico que se asemejan a la epilepsia
c) Son crisis epilpticas de aspecto emocional
4. El trastorno conductual
co-mrbido ms comn en
la epilepsia:
a) Son los ataques de pnico
b) Es la agresin
c) Es la depresin
5. El problema clave en el
sndrome de Landau-
Kleffner es:
a) La gran frecuencia de crisis
b) Formas de disfasia evolutiva
c) Detencin motora
6. La caracterstica cognitiva
ms relevante desde el
punto de vista clnico en el
sndrome de Lennox-
Gastaut es:
a) Lentitud/bradifrenia
b) Problemas de lenguaje
c) Deterioro mental/demencia
7. El tipo de crisis con
mayor impacto sobre las
funciones cognitivas es:
a) La crisis tnico-clnica secundaria generalizada
b) La crisis compleja parcial
c) La crisis de ausencia
8. El impacto de las crisis
breves y difciles de detectar
es causado por:
a) El hecho de que el paciente no se da cuenta de que l o ella
tiene una crisis
b) La gran frecuencia de las crisis
c) El hecho de que estas crisis pueden persistir a lo largo del tiempo
ya que pasan inadvertidas
9. El efecto cognitivo ms
comn de las drogas
antiepilpticas es:
a) Deterioro de la memoria
b) Problemas de lenguaje
c) Lentitud en el procesamiento central de la informacin
10. Cules son las drogas
antiepilpticas con un alto
riesgo de deterioro
cognitivo?
a) Lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam
b) Fenitona y topiramato
c) Carbamazepina y valproato
79
11. El valproato se utiliza en
psiquiatra como
estabilizador del estado de
nimo. Esto significa que:
a) No tiene efectos sobre el estado de nimo de pacientes con
epilepsia
b) Tiene un efecto positivo sobre el estado de nimo de pacientes
con epilepsia
c) Presenta el riesgo de inducir o empeorar la depresin en
epilepsia
12. Las drogas de
activacin (estimulantes):
a) Pueden causar efectos no deseados como hiperactividad en
nios
b) Slo tienen efectos positivos sobre el estado de nimo en
epilepsia
c) Pueden causar trastornos psiquitricos en epilepsia.
13. Deterioro cognitivo
transitorio:
a) Es un trastorno temporario como el trastorno amnsico transitorio
b) Es un deterioro cognitivo limitado en el tiempo (transitorio) y que
slo ocurre durante un perodo de descargas epileptiformes en el
EEG
c) Es un efecto cognitivo de la epilepsia
14. Si una persona con
epilepsia tiene trastornos
cognitivos como deterioro
de la memoria:
a) Es muy probable que esto sea causado por las descargas
epileptiformes en el EEG
b) Esto no puede ser causado por las descargas epileptiformes en
el EEG
c) Las descargas epileptiformes en el EEG pueden tener incidencia,
pero en general como factor adicional
80
BIBLIOGRAFA
Referencias bibliogrcas de la Introduccin
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