Productos Liquidos Esteriles Agosto 2013

PRODUCCION DE
LIQUIDOS ESTERILES
Q.F. Joel Espinoza Rojas
FORMAS PARENTERALES
DEFINICIONES
Las preparaciones inyectables son disoluciones,
emulsiones o suspensiones estriles, destinadas
a su inyeccin en el cuerpo humano a travs de
la piel o mucosas.
La administracin parenteral se utiliza como
alternativa a la administracin enteral cuando
se da alguna circunstancia que la hace ms
adecuada para la obtencin del efecto
teraputico deseado.

FORMAS PARENTERALES
PRODUCTO PARENTERAL
Los artculos parenterales son
preparaciones destinadas a la inyeccin
a travs de la piel u otro tejido
externo, en lugar de la va alimentaria,
administrando las sustancias activas que
contienen directamente en un vaso
sanguneo, rgano, tejido o lesin,
usando la fuerza de la gravedad u otra
fuerza.
<1> INYECTABLES USP 35 NF-30
FORMAS PARENTERALES
PRODUCTO PARENTERAL
Los artculos parenterales se preparan
meticulosamente con mtodos diseados para
garantizar el cumplimiento de los requisitos
establecidos por la Farmacopea en lo referente a
esterilidad, pirgenos, partculas y otros
contaminantes.
Cuando corresponde, contienen inhibidores del
crecimiento de microrganismos. Una inyeccin es
una preparacin destinada para la administracin
parenteral, y/o para reconstituir o diluir un artculo
antes de su administracin parenteral.
FORMAS PARENTERALES
PRODUCTO PARENTERAL
Los dos grupos mas importantes son:
Inyectables
Formas de pequeo volumen destinadas a la
administracin de p.a.(s)
Preparaciones para perfusin intravenosa
Preparados de gran volumen
Terapia con electrolitos
Nutricin parenteral
Regulacin del balance hdrico
FORMAS PARENTERALES
VIAS DE ADMINISTRACION PARENTERAL
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular
Intrarterial
FORMAS PARENTERALES
VENTAJAS
Efecto inmediato o instantneo (en casos de
urgencia).
Evita destruccin o inactivacin del principio
activo en las mucosas.
Minimiza los efectos secudarios sobre el TGI.
Cuando la va oral esta imposibilitada por
vmitos u obstruccin.
Asegura la absorcin ntegra de la dosis.
Consigue accin teraputica localizada.
Obtiene niveles plasmticos predeterminados.
FORMAS PARENTERALES
DESVENTAJAS
Material y equipos muy especficos
Personal manipulador competente
Efectos dolorosos
Riesgos de infeccin.
Costo
FORMAS PARENTERALES
CARACTERSTICAS GENERALES

.los artculos parenterales se preparan
meticulosamente con mtodos diseados para
garantizar el cumplimiento de los requisitos
establecidos por la Farmacopea en lo referente a
esterilidad, pirgenos, partculas y otros
contaminantes.
FORMAS PARENTERALES
CARACTERISTICAS GENERALES
Las preparaciones inyectables deben poseer unas
caractersticas y superar unos controles estrictos que
garanticen la calidad final de esta forma de
dosificacin.
Limpidez (partculas)
Neutralidad
Isotonia
Esterilidad
Pirogenia
LIMPIDEZ

Las partculas en inyectables e infusiones
parenterales consisten en partculas no disueltas
mviles extraas, que no son burbujas gaseosas,
accidentalmente presentes en las soluciones.
<788> PARTCULAS EN INYECTABLES USP 35 NF-30
LIMPIDEZ
Riesgos:
El prejuicio que puede causar depende de la va de
administracin utilizada.
Los accidentes graves incluso mortales se han
descritos producidos por inyeccin de sustancias
que han precipitado en forma de cristales con
aristas muy vivas
Va s.c. o i.m.: partculas son digeridas o
enquistadas
Va i.v.: flebotoma, granuloma pulmonar...
LIMPIDEZ
Origen:
Las partculas que se encuentran en los inyectables
pueden ser de dos tipos:
Partculas relacionadas con la formulacin:
Ingredientes sensibles a reaccionar.
Envases: vidrio, tapn, vial, el mbolo
Extrnsecos (cuerpos extraos)
Medio Ambiente, instalaciones.
Proceso.
Interaccin humana w / proceso
LIMPIDEZ
Ensayos
Las soluciones inyectables, incluyendo
las obtenidas por disolucin de slidos
estriles, deben estar libres de
partculas que puedan detectarse por
inspeccin visual.
LIMPIDEZ
Ensayos
La inspeccin visual, en condiciones
estandarizadas, de la totalidad del lote
producido se acepta para determinar la
ausencia de partculas visibles en
soluciones inyectables.
Sin embargo, todos los inyectables de
gran volumen y aqullos de pequeo
volumen, deben cumplir con los
ensayos para la determinacin de
partculas subvisibles.

LIMPIDEZ
Partculas visibles.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Inspeccin visual de partculas
El deseo de detectar estos defectos a una
frecuencia muy baja y la aleatoriedad de su
ocurrencia han dado lugar a la expectativa
actual que cada unidad terminada debe ser
inspeccionada (100% de inspeccin).
El umbral para la visin humana es generalmente
aceptado en partculas superiores a 50 um.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
El proceso de deteccin es probabilstica, es
decir, la probabilidad de deteccin aumenta con
el tamao de partcula creciente.
No es un proceso determinista.
Varios factores influyen y afectan a la
probabilidad de deteccin de cada partcula.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
El crculo central izquierdo es
ms grande?
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Cuente los puntos negros?
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
FOTO: Lnea de soluciones de pequeo volumen vidrio
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Inspeccin visual de partculas Requerimientos
Personal Calificado en inspeccin Visual.
Mtodo de inspeccin (5 segundos en cada campo)
Medida de 20/20 con o sin correctores.
Control visual cada 6 meses
Descansos 10 minutos por cada hora de
inspeccin
Cabina de inspeccin visual segn farmacopea
Mayor intensidad de la iluminacin para el
examen del producto en envases distintos de los
de vidrio claro
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
APARATO El aparato comprende:
Un panel negro mate de tamao apropiado a cabo en
una posicin vertical.
Un panel no deslumbrante blanco de tamao
apropiado en posicin vertical al lado del panel
negro.
Un portalmparas ajustable con sombra,
Fuente de luz blanca y con un difusor de luz
adecuada
Iluminador de visualizacin que contiene dos 13 W
fluorescente cada uno de 525 mm de longitud, es
adecuado).
La intensidad de iluminacin en el punto de visin se
mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque los
valores ms altos son preferible para el vidrio
coloreado y recipientes de plstico.

EUROPEAN PHARMACOPOEIA 2.9.20.
Particulate contamination: visible particles
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Inspeccin automatizada.-
Fundamento:
Determina AUSENCIA o PRESENCIA.
Separa las ampollas y/o viales que tienen
partculas independiente del tipo que sea.
La separacin es por deteccin del
movimiento de la partcula en solucin.
La solucin debe ser completamente
transparente, de ser posible evitar la
coloracin de la solucin en el tono de rojos.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Test de Knapp-Kushner
Es reconocido tanto por parte de Farmacopea
Europea como de FDA, est basado en la
comparacin entre la eficiencia de un sistema
de inspeccin ya aplicado en la realidad
productiva (inspeccin visiva) y la que se
obtiene por medio del nuevo sistema que se
quiere introducir (deteccin automtica de
impurezas).
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Por medio de un sistema con
cmaras digitales inteligentes,
permiten el anlisis de las
imgenes para detectar la
presencia de partculas
contaminadoras y/o defectos
del contenedor
Ejemplos aplicativos:
Inspeccin de ampollas
Inspeccin de frascos
Inspeccin de carpulas
Inspeccin de Jeringas
Inspeccin de bolsas

LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Se verifica:
Puntos negros (materia prima,
carbonizados)
Vidrio (del proceso de cierre)
Sellado (del proceso de cierre) NO (**)
Volumen (del proceso de llenado) NO (*)
Defectos de impresin (proveedor) NO(**)
(*) Se puede programar una de las cmaras para detectar volumen, pero se disminuye capacidad de deteccin.
(**) El sellado, los defectos de impresin y el volumen se verifican como parte del proceso pero no en la mquina sino al
momento de ir cargando las ampollas en las bandejas por los operadores.

LIMPIDEZ
Partculas visibles.
Inspeccin automatizada.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
LIMPIDEZ
Partculas visibles.
LIMPIDEZ
Partculas sub-visibles.
La Farmacopea de Estados Unidos (USP) Seccin <788>
define los lmites permisibles de contaminantes no
infecciosas, es decir, aquellas partculas materiales que
pueden estar presentes y, por lo tanto, se considera seguro
para la administracin IV. Los lmites especficos fueron
puestas por partculas superiores a 10 m y 25 m .
La USP Directiva se aplica a todas las soluciones de gran
volumen destinada a infusin de dosis nica que est listo
para su uso del fabricante.
LIMPIDEZ
LIMPIDEZ
Para la determinacin de las partculas, se
especifican a continuacin dos procedimientos:
Mtodo 1 (Prueba de Conteo de Partculas por
Obstruccin de Luz)
Mtodo 2 (Prueba de Conteo Microscpico de
Partculas .
<788> PARTICULAS EN INYECTABLES USP 35 NF-30
LIMPIDEZ
Partculas sub-visibles- Mtodo I
Especificaciones:
Volumen 100 mL
No mas de 25 partculas 10 m por mL
Volumen 100 mL

<788> PARTICULAS EN INYECTABLES USP 35 NF-30
LIMPIDEZ
Partculas sub-visibles- Mtodo I
FOTO: Contador de partculas sub visibles PLANTA 1
NEUTRALIDAD
El pH puede influir decisivamente en:
La tolerancia biolgica del preparado.
La estabilidad del principio activo.
La actividad del principio activo.
pH sangre, del linfa y del lquido cefaloraqudeo
esta entre 7,35-7,40.
NEUTRALIDAD
Soluciones reguladoras para ajuste pH
Soluciones reguladoras ms utilizadas
mezclas fosfatos monosdico y disdico: 5,4-8,
mximo a pH 6,8
mezclas cido ctrico / citrato trisdico (pH 3-6)
mezclas cido actico / acetato sdico (pH 3,6-
5,6)
mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)
En los preparados de gran volumen evitar
soluciones reguladoras de pH.

NEUTRALIDAD
Es necesario realizar ensayos de conservacin
del preparado a distintas temperaturas en
funcin del pH y de los agentes utilizados para
ajustarlos.
Tambin es conveniente determinar las
posibles incompatibilidades entre el principio
activo y determinados cidos, bases y
soluciones reguladoras.
NEUTRALIDAD
Control del pH
pH solucin puede modificarse por filtracin o
esterilizacin por calor, por lo que ser necesario
medir el pH antes y despus realizada alguna de
esas dos operaciones.
Es necesario realizar ensayos de conservacin del
preparado a distintas temperaturas en funcin del
pH y de los agentes utilizados para ajustarlos.
Tambin es conveniente determinar las posibles
incompatibilidades entre el principio activo y
determinados cidos, bases y soluciones
reguladoras.

ISOTONIA
El trmino de isotona esta asociado a los fluidos
fisiolgicos y significa compatibilidad fisiolgica.
Las preparaciones inyectables deben poseer la
misma presin osmtica que los fluidos tisulares.
Presin osmtica prxima a la del plasma sanguneo
para las soluciones intravenosas.
El plasma sanguneo se conoce como solucin
isotnica.
ISOTONIA
ISOTONIA
ISOTONIA
ESTERILIDAD
Las preparaciones para uso parenteral se
elaboran mediante un mtodo que asegure su
esterilidad y evite la presencia de agentes
contaminantes y de pirgenos como tambin el
crecimiento de microrganismos.
La contaminacin microbiolgica de las
materias primas deben ser mnima, y su carga
biolgica deben ser monitoreados antes de la
esterilizacin. Las especificaciones deben
incluir requisitos para microbiolgica calidad
cuando la necesidad de que se haya indicado
por el monitoreo.

World Health Organization
WHO Technical Report Series, No. 902, 2002
ESTERILIDAD
Siempre que sea factible, el producto parenteral
deber ser esterilizado despus de haber sido sellado
en su envase final y en el menor tiempo posible
despus de concluido el llenado y el sellado. Como
esto puede involucrar un proceso trmico es preciso
considerar debidamente el efecto de la temperatura
sobre la estabilidad del producto.
Donde no es posible llevar a cabo la esterilizacin
terminal por calor debido a la inestabilidad de una
formulacin, usar un mtodo alternativo de filtracin
esterilizante y procesamiento asptico.

ESTERILIDAD
Todos los procesos de esterilizacin deben ser
validados.
Antes de cualquier proceso de esterilizacin
que se adopte, su idoneidad para la producto
y su eficacia en el logro de las condiciones
deseadas de esterilizacin en todas las partes
de cada tipo de carga para la elaboracin
deber ser demostrada

ESTERILIDAD
Consideraciones:
Esterilizar en recipiente definitivo
Esterilizar cada componente por separado +
elaboracin en condiciones aspticas.
No existe procedimiento universal principios
activos, excipientes, disolventes materiales
plsticos, vidrio, caucho
Eleccin de mtodo esterilizacin funcin:
cantidad y tipo contaminacin, estabilidad a
agentes esterilizantes (T, radiacin)
ESTERILIDAD
La esterilizacin puede lograrse mediante el
uso de calor hmedo o seco, por irradiacin
con radiacin ionizante, mediante xido de
etileno (o otro adecuado filtracin
esterilizante) o con llenado asptico de
recipientes estriles finales. Cada mtodo
tiene sus ventajas y desventajas particulares.
Cuando sea posible y factible, la esterilizacin
por calor hmedo es el mtodo de eleccin.
ESTERILIDAD
Tipos:
Esterilizacin por calor
Esterilizacin por calor hmedo
Esterilizacin por calor seco
Esterilizacin por xido de etileno
Esterilizacin por radiaciones ionizantes
Esterilizacin por filtracin
ESTERILIDAD
Completa ausencia de microrganismos viables.
La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la
prctica sin destruir completamente cada unidad de
producto terminado.
La esterilidad de un lote que se alega es estril se
define en trminos probabilsticos.
El aseguramiento de esterilidad se establece por
ciclos de esterilizacin adecuados.

La validacin del proceso de esterilizacin es esencial.
ESTERILIDAD
La validacin de un proceso de esterilizacin debe:
Demostrar que los procesos se han llevado a cabo
dentro de los lmites prescritos por el protocolo.
Demostrar que la probabilidad de supervivencia
microbiana en los procesos replicados no es mayor
que la prescrita por los lmites.
Monitorear el proceso validado durante la
operacin de rutina.
Si el equipo de esterilizacin es computarizado, el
sistema (hardware y software) tiene que ser
validado.

ESTERILIDAD
Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en
ingls SAL o Sterility Assurance Level):
Probabilidad de que un microorganismo viable est
presente en una unidad de un producto luego de la
esterilizacin.
Esterilizacin Terminal.- SAL de 10
-6
Llenado Asptico.- SAL de 10
-3

ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Hmedo
Probablemente el proceso ms utilizado para
esterilizar drogas farmacuticas.
El proceso de esterilizacin termal utilizando
vapor saturado bajo presin se lleva a cabo en una
cmara llamada autoclave.
Tres elementos crticos: tiempo, temperatura y
humedad.
F
0
= 15 minutos a 121C

ESTERILIDAD

ESTERILIDAD
Control de Distribucin del
Calor con Cmara Vaca
Determinar el punto ms
fro de la cmara.
Hacer la prueba por
triplicado.
El punto ms fro debe
alcanzar la T especificada.

ESTERILIDAD
Control de la Penetracin de
Calor con Cmara Llena
Determinar el punto ms fro
dentro de los materiales.
Hacer la prueba por
triplicado.
La determinacin se hace por
cada tipo de material que
entra al autoclave.

ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Hmedo - Autoclave
La cmara interna esta construidas
ntegramente en acero inoxidable 316 L.
Las superficies interiores en contacto con
el vapor poseen pulido sanitario. El
conjunto est trmicamente aislado.
Las puertas, de cierre hermtico logra
presurizando una junta de goma de silicona
inserta en el cuerpo del autoclave. Los
esterilizadores pueden ser de simple o doble
puerta. Los equipos doble puerta cuentan con
sistemas de seguridad que impiden la apertura
simultnea de ambas puertas.
Generador de vapor limpio Autoclave
Una impresora alfanumrica graficar todas
las etapas y variables del ciclo. Se registrar
toda la informacin necesaria para
garantizar el correcto cumplimiento de los
parmetros del ciclo realizado.
Manipulacin en tres niveles:
- Ingeniera
- Administrador
- Usuario
FOTO: Generador de vapor limpio planta 1
ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Hmedo - Controles

Bioindicador
Ampollas de Sterikon (esporas de B.
stearotermophylus): Negativo
Bioindicador que contiene un caldo
nutritivo y un indicador de pH.
La termorresistencia esta ajustada de tal
manera que las esporas mediante
calentamiento en vapor a presin tras 15
min a no menos de 121C 0,5
experimentan una destruccin total.
Bio indicador Indicadores
Cintas
Diferenciacin entre productos esterilizados
y no esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave
ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Seco
Mecanismo de destruccin: oxidacin componentes
celulares
Menos eficaz que calor hmedo: requiere
temperaturas ms altas durante ms tiempo.
Pares de T / tiempo ms utilizados:
140C > 3 h; 150C > 2.5 h
160C > 2 h (Ph.E.)
170C > 1h;
180C > 30 min
220C > 30 min
250C > 30 min (USP)

ESTERILIDAD
Utilizado para esterilizar artculos que puedan
tolerar temperaturas relativamente altas.
Usado ms frecuentemente para esterilizar
artculos tales como polvos, aceites, vaselina,
cristalera y equipo de acero inoxidable.
Se requieren temperaturas ms altas y tiempos
de exposicin ms largos porque la letalidad
microbiana asociada con calor seco es mucho
menor que la de vapor saturado a la misma
temperatura.

ESTERILIDAD
Uniformidad trmica (no > 2,5%).
Sistema de filtracin y de la calidad del aire
(conteo de partculas).
Equilibrio de la velocidad del flujo de aire
(entre 0,45 y 0,85 m/s).
Sistema de puertas interlock.

ESTERILIDAD
Control de Distribucin del
Calor con Cmara Vaca
Determinar el punto ms
fro de la cmara.
Hacer la prueba por
triplicado.

ESTERILIDAD
Control de la Penetracin de
Calor con Cmara Llena
Determinar el punto ms fro
dentro de los materiales.
Hacer la prueba por triplicado.
El punto ms fro debe alcanzar
la T especificada.
La determinacin se hace por
cada tipo de material que entra
a la estufa de despirogenado.
VIALES.
AMPOLLAS

ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Seco - Estufa

Poseen un lateral interno de filtros HEPA
especiales para alta temperatura.
Todo el aire que recircula durante el
proceso es filtrado antes de tomar
contacto con el producto. El equipo
controla en forma automtica la
presin positiva en el interior de la
estufa.
Estufa de esterilizacin y
despirogenado
La cmara y las puertas, estn construidas
en acero inoxidable 316 L. La cmara est
ntegramente soldada garantizando la
hermeticidad de la misma. El conjunto est
trmicamente aislado.
El sistema permite programar la temperatura de
enfriamiento de la carga. El enfriamiento rpido se
logra por medio de un intercambiador de calor por el
que circula agua fra.
ESTERILIDAD
Esterilizacin por Calor Seco - Controles

Bioindicador de Bacillus subtilis:
Negativo
Bioindicador de endotoxinas de E. coli:
Negativo
Prueba de endotoxinas (LAL):
< 0,5 EU/recipiente
Bio indicador
ESTERILIDAD
Esterilizacin por Filtracin
Filtracin esterilizante: FDA
Filtro o sistema filtrante que produce
un efluyente estril a partir de una
suspensin de Pseudomonas diminuta a
concentracin de 107 grmenes/cm2 de
superficie filtrante. Esos filtros tienen
dimetro de poro de 0.22 mm.
Deben probarse para integridad del
filtro antes y despus de la filtracin.
(0,22 um = 45 PSI)

ESTERILIDAD
Filtracin esterilizante:
ESTERILIDAD
Parmetros de Filtracin: pueden influenciar
significativamente la eficiencia de retencin
microbiana:
pH y viscosidad del material a filtrarse;
velocidad de flujo;
presiones;
temperaturas;
compatibilidad del material, etc.

ESTERILIDAD
Integridad de filtro

FOTO: Lnea de soluciones de pequeo volumen vidrio PLANTA 1
PIROGENOS
Durante la elaboracin de productos inyectables hay que tomar
todas las medidas concebibles para evitar la contaminacin
pirognica.
Esencialmente los pirgenos son sustancias que administradas
por va parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de
provocar una respuesta febril, shock y muerte.
Una dosis de 1-10 ng/kg de endotoxina puede provocar una
respuesta febril en el hombre.
Existe una gran variedad de pirgenos entre los que se
encuentran:
El cido lipoteicoico
El peptidoglicano
Las endotoxinas
Ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas.
PIROGENOS
El ms importante desde el punto de
vista de la preparacin farmacutica
es la endotoxina.
Esta sustancia que esta asociada con
la membrana de las bacterias gram
negativas es excretada por la clula
bacteriana viable y tambin se libera
tras la destruccin de la bacteria.
Las endotoxinas son un grupo de
sustancias lipopolisacaroideas que
son sintetizadas en la membrana
bacteriana y contienen lpidos,
carbohidratos y protenas.

PIRGENOS
Caractersticas
Solubles en agua
No eliminable por
filtracin
Muy estables .
Termo resistentes
Baja Volatilidad
PIRGENOS
Anlisis:
El anlisis de pirgenos constituye uno
de los principales ensayos en el control
de calidad de la fabricacin de
inyectables por su repercusin en la
salud humana, puesto que la presencia y
administracin de los mismos, es capaz
de provocar una serie de respuestas
fisiolgicas, en su mayora de carcter
perjudicial y en casos extremos, la
muerte del paciente.

PIROGENOS
Aspectos generales:
Por ms de 40 aos el ensayo de
pirgenos mediante la determinacin
de la respuesta febril en conejos,
permaneci prcticamente invariable
y su efectividad fue escasamente
cuestionada
En la actualidad, para la aprobacin
y comercializacin de gran parte de
los productos farmacuticos y
biotecnolgicos diseados para ser
administrados por va parenteral, las
principales instituciones reguladoras
internacionales exigen el control de
pirgenos por el mtodo del (LAL)

PIROGENOS
METODO LAL
Es el mtodo del lisado de
amebocitos de Limulus (LAL).
El LAL es un mtodo in vitro que
detecta con alta sensibilidad la
presencia de endotoxinas
bacterianas.
Al mezclar una disolucin, en la
que estn presentes endotoxinas,
con una disolucin de este lisado,
se produce turbidez,
precipitacin o gelificacin de la
mezcla.

cangrejo herradura americano
Limulus polyphemus
PIROGENOS
ELIMINACION - DESPIROGENIZACION
Destilacin:
Es el mtodo conocido ms antiguo para
eliminar los pirgenos del agua.
Calor Seco:
Para despirogenizacin de materiales
termoresistentes como ampollas y envases de
vidrio, equipo metlico se ha empleado la
aplicacin de calor seco por conveccin,
conduccin o radiacin durante 30 minutos a
temperaturas no inferiores a 250C.
No aplicables a preparaciones ya dosificadas en
recipientes definitivos. Un lote declarado pirgeno no es
recuperable.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEO VOLUMEN
GENERALIDADES
Productos farmacuticos para administracin
parenteral son preparaciones estriles (libres
de microorganismos viables) destinadas a ser
inyectadas, a travs de la piel o las mucosas, a
compartimentos internos del cuerpo.
La farmacopea Americana introduce el trmino
de inyectables de pequeo volumen e
inyectables de gran volumen, segn se
presenten en envases de contenido declarado
inferior o superior de los 100 mL,
respectivamente.

PEQUEO VOLUMEN
FORMULACION
La formulacin de una solucin inyectable
puede parecer relativamente sencilla, puesto
que consiste fundamentalmente en disolver
uno o ms principios activos en agua, un
vehculo no acuoso o una mezcla de disolventes
que se considere apropiada, con la
introduccin eventual de algn excipiente o
sustancia auxiliar.
PEQUEO VOLUMEN
FORMULACION
Para que la formulacin resulte exitosa, se
requiere un amplio conocimiento de principios
biolgicos y fsico-qumicos, este conocimiento
es til para tomar decisiones como:
La seleccin del vehculo (acuoso, no acuoso,
empleo de co-solventes)
La adicin de sustancias no medicamentosas
(agentes antimicrobianos, antioxidantes,
etc.)
La seleccin de los materiales de envasado
adecuados.

PEQUEO VOLUMEN
SOLUCIONES
Las soluciones son los productos inyectables ms
comunes. Aunque habitualmente son acuosas,
pueden emplearse mezclas de agua con co-solventes
(glicoles, etanol) o disolventes no acuosos.
Por lo tanto constan de tres tipos de componentes
fundamentales:
Principio activo.
Vehculo.
Sustancias auxiliares o excipientes.

PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos Acuosos:
El agua es el vehculo mas empleado en la
formulacin de productos estriles por ser el
medio que constituye los fluidos fisiolgicos.
PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos Acuosos:
El agua destinada a la formulacin de inyectables
debe reunir una serie de requisitos, de modo que
supere los ensayos especificados en las farmacopeas
como:
Esterilidad.
Apirogeneidad (ausencia de pirgenos).
Ensayos de endotoxinas bacterianas.
Ensayo del contenido en slidos totales del agua:
Que se mide normalmente a travs de un mtodo
conductimtrico.
VEHICULOS
Vehculos Acuosos
Agua para Inyectables.- Especificaciones:

Conductividad : < 1,3 us/cm (a 25C)
Conteo Bacteriolgico : < 10 ufc/ 100 mL
TOC : < 500 ppb
Endotoxinas : < 0,25 UE/mL**
Patgenos : Ausentes en 100 mL

PEQUEO VOLUMEN
PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos Acuosos:
La USP establece las siguientes categoras de agua destinadas a
la formulacin de soluciones inyectables:
Agua para inyeccin: Obtenida por destilacin o por
Osmosis inversa.
Agua Estril para Inyeccin: Empleada para inyectables de
preparacin extempornea, deber ser esterilizada y
envasada en un envase hermtico y adecuado.
Agua bacteriosttica para inyeccin: Se trata de agua
estril para inyeccin que contiene agentes conservantes.
Soluciones de electrolitos en agua: Empleada para
parenterales de gran volumen, se emplean como vehculo
soluciones de electrolitos en agua.
PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos Acuosos:
Las ms empleadas son:
Solucin de cloruro de sodio estril al 0.9% P/V, sin
conservantes, es isotnica.
Solucin de cloruro de sodio bacteriosttico para
inyeccin, idntica a la anterior pero con
conservantes.
Solucin Ringer inyectable: Solucin estril de los
siguientes electrolitos en agua como ClNa al 0.86%,
KCl al 0.03% y CaCl2.2H2O al 0.033% P/V.
Solucin de Dextrosa inyectable: Solucin al 5%.

PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos no acuosos:
En la formulacin de productos farmacuticos
estriles puede ser necesario eliminar el agua del
vehculo, ya sea de forma parcial o total,
normalmente a causa de la falta de solubilidad del
frmaco o a la aparicin de procesos de
degradacin de tipo hidroltico en el mismo.
Tenemos:
Vehculos no acuosos hidrosolubles.
Vehculos no acuosos liposolubles.
PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos no acuosos hidrosolubles
Son miscibles con el agua y generalmente se emplean
como co-solventes, es decir para mejorar la solubilidad
de un determinado principio activo en el vehculo
acuoso. Los ms empleados son:
Etanol: En concentracin inferior al 20-25%
Propilenglicol: Se emplea en concentraciones hasta el
60%
Glicerina: Posee cierta accin irritante.
Polietilenglicoles: Como los PEG 300, 400, 600 a una
concentracin al 50%

PEQUEO VOLUMEN
VEHICULOS
Vehculos no acuosos liposolubles:
Son inmiscibles en agua e incluyen aceites
y otros vehculos, siendo empleados para
inyectables de naturaleza no acuosa.
Aceites: Los ms empleados son el aceite
de oliva, miristato de isopropilo, oleato
de etilo.

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
La incorporacin de sustancias auxiliares a las
formulaciones parenterales debe responder a la
necesidad y/o posibilidad de mejorar su estabilidad,
seguridad y/o eficacia.
Agentes solubilizantes:
Facilitan la solubilizacin del principio activo pueden
ser cosolventes (etanol, propilenglicol), tensioactivos
(polisorbatos, aceite de ricino polioxietilenado), o a
la formacin de sales hidrosolubles con el principio
activo, aumentando as su solubilidad (sales sdicas,
sales de lisina)

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Reguladores de pH:
Empleados para evitar la degradacin originadas
debido a cambios de pH durante el
almacenamiento del producto, acercar el pH del
producto al margen de pHs de mxima
estabilidad hallados para el frmaco en la
formulacin, acercar el pH del producto al valor
fisiolgico del pH correspondiente a la zona
centro de la formulacin para as de esta manera
minimizar la agresin causada en la zona de
administracin.

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Reguladores de pH:
Se debe tener en cuenta lo siguiente durante el ajuste del pH:
Si la estabilidad del frmaco necesita un pH no
fisiolgico, es preferible alcanzar dicho pH mediante
la adicin de cido o bases. Acido ctrico, citrato de
sodio, cido tartrico, tartrato sdico, cido lctico.
Si la estabilidad del frmaco precisa de un margen de
pH muy estrecho cercano al fisiolgico debe emplearse
una solucin reguladora de pH. Los ms empleados en
inyectables son las soluciones reguladoras a base de
fosfatos (mono y disodico), acetatos y carbonatos.

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Agentes isotonizantes:
Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma
sanguneo. Para minimizar la lesin e irritacin tisulares el
producto deber ser isotnico. Se emplean ClNa, ClK.
Antioxidantes:
Los antioxidantes son aadidos a las formulaciones parenterales
para proteger un principio activo sensible a efectos oxidativos
especialmente por la esterilizacin del calor.
Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio, metabisulfito
de sodio, acido ascrbico, EDTA (agente quelante).

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Agentes Antimicrobianos:
Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en
concentraciones bacteriostticas (siempre muy bajas: 0.01-
0.05%) para prevenir el crecimiento de microrganismos en
productos parenterales presentados en envases multidosis.
En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un
solido al cual se le aade el vehculo extemporneamente para
originar la solucin a administrar estos agentes tambin se
toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol
benclico, fenol, clorobutanol, parabenos, cresoles, nitrato fenil
mercrico, cloruro de benzalconio.

PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Otros excipientes menos habituales son:
Agentes quelantes:
Forman complejos con especies qumicas que
pueden originar una inestabilidad ya sea fsica
o qumica en el producto.
Agentes humectantes o emulsificantes:
Destinados a facilitar o posibilitar algunas
formulaciones parenterales.
Agentes suspensores:
Cumplen el efecto suspensor emplendose en
suspensiones inyectables, sobre todo aquellas
destinadas a tener un efecto polongado.
PEQUEO VOLUMEN
EXCIPIENTES
Otros excipientes menos habituales son:
Anestsicos locales:
Disminuyen el dolor que acompaa a la administracin
sobre todo cuando el preparado no rene las condiciones
fisiolgicas idneas de viscosidad, tonicidad y pH.
Estabilizantes:
Evitan inestabilidades de tipo fsico qumico en la
formulacin.
Vasoconstrictores:
Se emplean cuando interesa que el frmaco ejerza su
accin de forma localizada. Como en caso de un
anestsico local para evitar la difusin de un frmaco
desde la zona de accin. Ejemplo Epinefrina.

FABRICACION
GENERALIDADES
Las necesidades de esterilidad y apirogenicidad del
producto elaborado condicionan que las etapas ms
crticas de la produccin se lleven a cabo en ambientes
estriles y se tomen una serie de medidas excepcionales.
Como el control del personal (entrenamiento) y del
vestuario empleado, el control del transito de la materia
prima e instrumental a lo largo de la cadena de
produccin y de su esterilizacin antes de ser
empleados, el control ambiental y de las reas de
produccin.

FABRICACION
GENERALIDADES
Personal
Instalaciones
Equipamiento
Documentacin
Operaciones

FABRICACION
GENERALIDADES
Instalaciones

FABRICACION
GENERALIDADES
Instalaciones

Riesgos teraputicos
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FABRICACION
GENERALIDADES
Instalaciones

FABRICACION DE UN INYECTABLE
ETAPAS
Tratamiento de envases y accesorios (Lavado, secado,
esterilizacin).
Preparacin de la mezcla medicamentosa.
Envasado.
Esterilizacin.
Hermeticidad.
Revisin de partculas.
Acondicionamiento (etiquetado, encajado).
Controles del producto terminado.

ETAPAS

Fabricacin
Esterilizacin por filtracin
Esterilizacin Terminal
Envasado
Esterilizacin -
Despirogenizacin
Lavado de ampollas
Hermeticidad
Revisin de Ampollas
Acondicionado
Preparacion de Materiales
Esterilizacin
ETAPAS

TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS
Lavado de contenedores de vidrio (ampollas y/o
viales)
TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS
Esterilizacin y despirogenizacin (ampollas y/o
viales)
PREPARACIN DE MEZCLA MEDICAMENTOSA
ENVASADO
ENVASADO
ESTERILIZACION
HERMETICIDAD
HERMETICIDAD
Ensayo de Microfisuras
Revisadora de Microfisuras
REVISIN DE PARTICULAS
FOTO: Lnea de soluciones de pequeo volumen - vidrio
ACONDICIONADO
FOTO: Lnea de soluciones de gran volumen PEBD
CONTROLES
Los controles ms importantes son:
Esterilidad
Ausencia de pirgenos
Ausencia de partculas (anlisis visual al 100% de las
unidades)
Sellado de los envases (prueba de hermeticidad)
Control de rotulados
Control de volumen final
Valoracin del principio activo.
CONTROLES
NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL
GENERALIDADES
El proceso de envasado de un esquema Blow-
Fill-Seal es el moldeo estril y libre de
pirgenos de botellas o ampolletas realizado
directamente del PE o PP extruido, en moldes
de soplado y enfriados por agua, efectundose
el llenado estril inmediato del producto; luego
se sella hermticamente el envase en un solo
paso y bajo condiciones aspticas en la misma
mquina.

NUEVAS TECNOLOGIAS
GENERALIDADES
La tecnologa blow fill seal (BFS) est
catalogada como uno de los sistemas de
envasado asptico ms avanzados con que se
cuenta en el mbito farmacutico; el cual se
caracteriza por su versatilidad y seguridad
para elaborar envases flexibles y llenarlos de
forma automatizada en condiciones de
esterilidad y en ciclo cerrado.
NUEVAS TECNOLOGIAS
GENERALIDADES

NUEVAS TECNOLOGIAS
GENERALIDADES
El material plstico
El material plstico tpico utilizado para el
moldeo de envases es PE o PP.
Diversos proveedores ofrecen grados de resina
sin contenido de plastificantes, antioxidantes o
materiales similares que pueden afectar
negativamente el producto a envasar.
Los plsticos deben cumplir con todos los
requerimientos estipulados por las
farmacopeas.
NUEVAS TECNOLOGIAS
GENERALIDADES
Las mquinas aspticas bottelpack estn
diseadas en estructura modular y tienen una
sala limpia integrada de clase A (clase de
EU100) con separacin de mquina
sucia/blanca adicional.
Las mquinas totalmente automticas
funcionan de modo discontinuo con uno y dos
moldes o de modo continuo con cadenas de
molde rotatorias y son susceptibles de
CIP/SIP.

NUEVAS TECNOLOGIAS
GENERALIDADES
Los contenedores se llenan
hasta 30.000 piezas/hora y
gamas de tamaos de
contenedor desde 0,1 ml
hasta ms de 1.000 ml.
El llenado de cada
contenedor mediante el
sistema tiempo-presin-
dosificacin es
extremadamente exacto.

NUEVAS TECNOLOGIAS
PROCESO
Aqu se muestra un tpico proceso
Blow-Fill-Seal. Despus de preparar
el y efectuar la filtracin estril,
la mquina bottelpack recibe el
producto a envasar en condiciones
estriles.
El plstico en grnulos es
transportado desde el almacenador
de material plstico hasta la
mquina bottelpack.
Aqu se procesa hasta su conversin
en un envase plstico, se llena con
el producto a envasar y se sella de
inmediato.
NUEVAS TECNOLOGIAS
PROCESO
132
NUEVAS TECNOLOGIAS
VENTAJAS
Comparado con el proceso de llenado convencional,
el sistema bottelpack Blow-Fill-Seal presenta las
siguientes ventajas:
Elimina toda intervencin humana en el rea de
llenado mediante un proceso de trabajo altamente
automatizado.
No expone el lquido a ambientes no estriles,
obtenindose as altos niveles de seguridad en
esterilidad.
Permite una gran eficiencia de produccin mediante
tiempos cortos de configuracin y preparacin.
Ofrece una reduccin de costos potencial debido a
pequeas necesidades de espacio, alto grado de
automatizacin y material de empaque rentable.

NUEVAS TECNOLOGIAS
VENTAJAS
Medio ambiente Bioseguridad Costo Integridad
NUEVAS TECNOLOGIAS
VENTAJAS
NUEVAS TECNOLOGIAS

FOTO: Lnea de ampollas de pequeo volumen PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS


NUEVAS TECNOLOGIAS
NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

FOTO: Lnea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

147
NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL-VACUNAS

NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL- ROTATIVA

NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL- MULTICAPA

Preguntas?
Muchas Gracias
Q.F. JOEL ESPINOZA R.
Jefe de Seccin de Liquidos Estriles
Lnea de Produccin de ampollas de PEBD

jespinoza@medifarma.com.pe

Productos Liquidos Esteriles Agosto 2013

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