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tude originale

Effets gastro-intestinaux majeurs


des anti-inammatoires non strodiens (AINS) :
tude prospective marocaine
Raja Benkirane
1
Latifa El Kihal
2
Safae Nabil
1
Abdellatif Benchekroun-Belabbs
3
Abdellah Essaid El Feydi
2
Rachida Soulaymani
1
1
Centre national de pharmacovigilance du
Maroc,
Rue Lemfedel Cherkaoui,
Madinate al Irfane,
BP 769,
Rabat,
Maroc
<benkirane@yahoo.fr>
<rsoulaymani@gov.ma>
2
Service de la medecine C,
Hpital Ibn Sina,
Rabat,
Maroc
<feydi2001@yahoo.fr>
3
Service des urgences chirurgicales,
Hpital Ibn Sina,
Rabat,
Maroc
<ammuc2003@yahoo.fr>
Rsum
Au Maroc, la mise sur le march des anti-inammatoires non strodiens (AINS)
inhibiteurs slectifs de la cyclooxygnase 2 (coxibs) a motiv la mise en place dune tude
dont lobjectif principal est dvaluer les effets gastro-intestinaux majeurs lis la prise des
AINS, puis par la suite de comparer la tolrance digestive des AINS classiques avec celle
des coxibs. Matriel et mthode : il sagit dune tude prospective observationnelle entre
avril 2001 et mai 2002. Elle sest droule auprs des gastro-entrologues du CHU, du
secteur public et priv de Rabat, ainsi quau niveau des urgences chirurgicales du CHU de
Rabat. Rsultats : sur une priode de 14 mois, 123 patients porteurs dune atteinte
gastro-intestinale majeure concidant avec la prise dun AINS ont t colligs. Le sexe
masculin est prdominant et lge moyen est de 49,45 14,3 ans. Pour 63 % dentre eux, il
sagissait dulcres compliqus dhmorragie ou de perforation. Les ulcres gastriques ont
reprsent les principales lsions mises en vidence par lexploration endoscopique
(45 %). Au niveau des services durgences, la prvalence des hmorragies digestives
hautes lies la prise dAINS parmi lensemble des hmorragies digestives hautes, toutes
causes confondues, a t value 8,7 %. La prvalence des perforations dulcres sous
AINS est de 9,3 %. LAINS le plus incrimin a t laspirine, le dlai dapparition des lsions
a t infrieur 1 mois dans 56 % des cas. Conclusion : travers notre tude, nous avons
pu relever certaines particularits propres la population tudie telles que la prdomi-
nance masculine et la vulnrabilit du sujet jeune. Par ailleurs, nous avons retrouv un
grand nombre de facteurs de risques valids dans la littrature savoir : les antcdents
digestifs et rhumatologiques, le dlai dapparition de la symptomatologie infrieur
1 mois, lassociation des AINS laspirine, le terrain diabtique et hypertendu. Cependant,
aucune conclusion na pu tre faite quant la meilleure tolrance digestive des coxibs vu
le faible nombre de patients dans notre srie soumis ce type dAINS.
Mots cls : gastro-entrologie, ulcre, anti-inammatoire, Maroc.
Abstract
Serious gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inammatory drugs
(NSAIDS) in a prospective study in Morocco
In Morocco, the need for post-marketing surveillance of selective Cox2 inhibitors (coxibs)
prompted a study to assess the serious gastrointestinal effects of NSAIDs and to compare
gastrointestinal tolerance of conventional NSAIDs and coxibs. A prospective study was
conducted from April 2001 through May 2002 among hospital-staff gastroenterologists in
the public and private sector as well as emergency surgical units. Over this period, 123
patients were reported to have serious NSAID-related gastrointestinal effects, and 63% of
them were admitted for bleeding or perforated ulcers. Endoscopy most often identied
the lesion as a gastric ulcer (45%). Emergency rooms reported that aspirin was the most
common causal agent and that NSAIDs accounted for 8.7% of bleeding and 9.3% of the
perforated ulcers. Our ndings indicate that men and youth are most vulnerable to serious
gastrointestinal effects from these drugs. Several risk factors from the literature were
conrmed in our population: history of gastrointestinal disorders and joint disease,
occurrence within less than 1 month of beginning the drug; association of NSAIDs and Tirs part : R. Benkirane
Cahiers Sant vol. 15, n 2, avril-mai-juin 2005 113
aspirin, diabetes and hypertension. No conclusion could be drawn about the comparative
gastrointestinal tolerance of conventional NSAIDs and coxibs, however, since the latter
account for only 3% of the NSAID market.
Keywords: gastroenterology, ulcer, anti-inammatory drug, Morocco.
S
i les AINS ont pris le pas sur les
corticodes en vitant les effets
nocifs de ces derniers sur laxe
hypothalamo-hypophysaire, leur toxicit
digestive a rapidement t mise sous les
feux des projecteurs. Leur responsabilit
dans la survenue datteintes digestives
mineures, mais galement majeures, pou-
vant se compliquer dhmorragies ou de
perforations dulcres constitue un fac-
teur limitant leur prescription.
Une meilleure connaissance du mca-
nisme physiopathologique de leur toxi-
cit digestive a permis dorienter la syn-
thse des nouvelles molcules AINS vers
linhibition de plus en plus slective de
lenzyme cyclooxygnase 2 (cox2),
enzyme implique dans le processus
inammatoire en prservant lenzyme
cyclooxygnase 1 responsable de la pro-
tection digestive et de lhomostasie de
lorganisme. Do la synthse des inhibi-
teurs dits prfrentiels , puis plus
rcemment, des slectifs de la cyclo-
oxygnase 2.
Au Maroc, le march des AINS est impor-
tant, 16 millions dunits sont vendues
chaque anne, ce qui les place au 7
e
rang.
La mise sur le march en 1999 des inhibi-
teurs slectifs de la cox2, a motiv le
lancement dune tude mene par le Cen-
tre national de pharmacovigilance.
Lobjectif principal de cette tude est
dvaluer les effets gastroduodnaux
majeurs lis aux AINS puis, par la suite,
de comparer la tolrance digestive obser-
ve avec les AINS classiques et les inhibi-
teurs slectifs de la cox 2.
Population dtude
et mthode
Il sagit dune tude prospective descrip-
tive, mene auprs des gastro-
entrologues, du secteur priv et public
de la ville de Rabat, dans les services
durgences chirurgicales et le service de
gastro-entrologie de la mdecine C de
lhpital Ibn Sina du Centre hospitalier
universitaire de la ville de Rabat, sur une
priode de 14 mois (avril 2001
mai 2002).
Critres dinclusion : tous les
patients prsentant une atteinte gastro-
intestinale majeure secondaire la prise
dAINS ayant bnci dune exploration
endoscopique digestive ont t inclus
dans notre tude.
Critres dexclusion : les patients
prsentant une pathologie gastro-
intestinale voluant depuis une anne, ou
nayant pas bnci dune exploration
endoscopique digestive permettant
dtayer le diagnostic ainsi que ceux rece-
vant un traitement anticoagulant.
Recueil des informations : pour cha-
que patient inclus dans ltude, le mde-
cin gastro-entrologue ou le chirurgien
remplissait un questionnaire sur lequel il
reportait les lments anamnestiques, les
donnes endoscopiques et lvolution du
patient, lments indispensables
limputabilit du cas.
Imputabilit des cas : limputabilit
ou relation de cause effet entre vne-
ment clinique ou biologique et prise
mdicamenteuse a t effectue selon la
mthode franaise [1]. Mthode de rf-
rence employe par le Centre marocain
de pharmacovigilance, elle repose dune
part sur les critres chronologiques de
lvnement par rapport la prise du
mdicament, son arrt, et sa radministra-
tion et, dautre part, elle sappuie sur les
critres smiologiques en essayant de
trouver une explication pharmacologique
lvnement, en tayant les diagnostics
diffrentiels sachant que leffet indsira-
ble mdicamenteux est un diagnostic
dlimination. Un score est attribu cha-
que observation permettant de coter le
degr de responsabilit du mdicament,
en imputabilit douteuse, plausible, vrai-
semblable, ou trs vraisemblable. La
sance dimputabilit se termine par une
confrontation bibliographique ncessaire
et indispensable lanalyse de tout cas de
pharmacovigilance.
Population dtude : du mois davril
2001 au mois de mai 2002, 123 patients
ont t inclus dans ltude lissue de
lexamen endoscopique ou de linterven-
tion chirurgicale conrmant latteinte
gastro-intestinale majeure. Conform-
ment la classication de lOrganisation
mondiale de la sant (OMS), les atteintes
digestives majeures concernent les cas
prsentant des lsions de la muqueuse
digestive type de (gastrite, sophagite,
ulcre gastroduodnal (UGD), duod-
nite...). Nous avons subdivis les patients
inclus dans ltude en deux groupes selon
la gravit des lsions :
le groupe I concerne les patients pr-
sentant une atteinte gastro-intestinale
majeure non complique ;
le groupe II concerne ceux ayant une
atteinte gastro-intestinale complique
(hmorragie digestive haute ou perfora-
tion dulcre).
Analyse des rsultats : les ches
questionnaires ont t saisies et traites
sur le logiciel Epi Info, version 1999.
Lanalyse descriptive de la srie a port
sur les variables suivantes : ge, sexe,
antcdents, motif de consultation, type
dAINS, dlai dapparition de la sympto-
matologie par rapport la prise dAINS,
mdicaments associs, donnes endosco-
piques puis volution des patients.
Rsultats
Sur une priode de 14 mois, 123 patients
prsentant une atteinte gastro-intestinale
majeure ont t recenss.
La classication des atteintes gastro-
intestinales prsentes par les patients
tenant compte de la prsence ou de
labsence de complications, telle quelle a
t prcdemment dnie, a permis den
recenser 37 % dans le groupe I et 63 %
dans le groupe II.
Lge moyen des patients est de
49,4 14,3 ans, avec des extrmes allant
de 18 80 ans.
Une discrte prdominance masculine a
t note avec un sex-ratio M/F gal
1,12 (M = 65 ; F = 58).
Les antcdents digestifs taient prsents
chez 44 patients : 18 avaient un ulcre
gastroduodnal (UGD), 7 avaient une
Cahiers Sant vol. 15, n 2, avril-mai-juin 2005 114
gastrite ; la notion de dyspepsie a t
rapporte chez 19 autres. Sept patients
avaient un terrain diabtique, 4 taient
tiquets hypertendus et 22 avaient une
pathologie rhumatismale. La consomma-
tion tabagique a t retrouve chez
8 patients.
Les associations mdicamenteuses ont
concern : laspirine chez 22 patients, les
antidiabtiques oraux pour 7 patients, les
antihypertenseurs chez 4 autres.
Dans notre population, le principal motif
de consultation des patients a t
lhmorragie digestive qui a concern
65 patients et sest manifeste par
13 hmatmses isoles, 32 hmatmses
associes un moelena, 11 moelena,
7 hmatmses associes une anmie,
1 hmatmse associe un moelena et
des rectorragies massives et 1 moelena
associ des rectorragies. Les pigastral-
gies ont t le deuxime motif de consul-
tation (45 patients), suivies par le syn-
drome dyspeptique (14 patients). noter
que 9 patients ont t admis pour perfo-
ration dulcre (tableau 1).
Lexploration endoscopique a permis de
retrouver une prdominance dulcres
gastriques (45), suivis par les gastrites
(29), les sophagites (21) et les bulbites
(21), les ulcres duodnaux (9), et les
tumeurs gastriques (3). Le reste des
patients prsentait soit des polypes (1),
des varices sophagiennes (6), une her-
nie hiatale (1), un syndrome de Mallory
Weiss (1) (tableau 2).
Laspirine reprsente lAINS le plus incri-
min dans notre srie (27,5 %) ; noter
que parmi les 38 patients colligs, 7
recevaient laspirine dose anti-agrgant
plaquettaire. On retrouve en deuxime
position le diclofnac (15,2 %), suivi par
le piroxicam (11,6 %), le ktoprofne
(4,3 %), lacide tiaprofnique et lindom-
tacine impliqus chacun dans 2,2 % des
cas, et libuprofne et lindomtacine
incrimins chacun dans 0,7 % des cas. Les
inhibiteurs slectifs des cox2 ont t mis
en cause dans 1,4 % des cas, et dans
34,8 % des cas lAINS na pas t prcis
(considr par le praticien comme un
AINS classique) (tableau 3).
Le dlai dapparition des atteintes digesti-
ves a t infrieur 7 jours dans 40,2 %
des cas, suprieur 7 jours et infrieur
1 mois dans 16,2 % des cas, et suprieur
1 mois dans 24,8 % des cas ; il na pas t
prcis dans 18,8 % des cas.
Lvolution a t favorable dans 48 % des
cas ; dans 11,7 % le recul tait insuffisant
et dans 39 % elle est reste inconnue.
Nous relevons cependant un dcs
secondaire un adnocarcinome gastri-
que.
Limputabilit a t cote plausible
pour 111 cas et douteuse pour les
12 autres car il sagissait de pathologies
voluant pour leur propre compte telles
Tableau 2. Type de lsions digestives observes
chez les patients ( lissue de lexamen
endoscopique).
Table 2. Gastrointestinal injury identied after endoscopic
investigation.
Type de lsion digestive Nombre de patients (%)
Ulcre gastrique 45 (32,9)
Gastrite 29 (21,2)
sophagite 21 (15,3)
Bulbite 21 (15,3)
Ulcre duodnal 9 (6,6)
Tumeur gastrique 3 (2,2)
Polypes 1 (0,7)
Varices sophagiennes 6 (4,4)
Hernie hiatale 1 (0,7)
Syndrome de Mallory Weiss 1 (0,7)
Total 137
Tableau 3. Types danti-inammatoires non
strodiens (AINS) impliqus dans la survenue des
effets gastro-intestinaux majeurs.
Table 3. Types of NSAIDs with serious gastrointestinal effects.
Type dAINS impliqu (DCI) Nombre (%)
Acide actyle salicyl 38 (27,5)
Diclofnac 21 (15,2)
Piroxicam 16 (11,6)
Ktoprofne 6 (4,3)
Acide tiaprofnique 3 (2,2)
Indomtacine 3 (2,2)
Rofcoxib 1 (0,7)
Celebrex 1 (0,7)
Ibuprofne 1 (0,7)
Non prcis 48 (34,8)
Total 138
DCI : Dnomination commune internationale.
Tableau 1. Description des manifestations
digestives observes chez les patients leur
admission lhpital.
Table 1. Gastrointestinal manifestations described among the
patients selected during their hospital admission.
Motif dadmission Nombre de patients (%)
Hmorragie digestive 65 (52,8)
pigastralgies 45 (36,8)
Dyspepsie 14 (11,4)
Perforation dulcre 9 (7,3)
Total 123
Cahiers Sant vol. 15, n 2, avril-mai-juin 2005 115
que les varices sophagiennes, la hernie
hiatale, les tumeurs gastriques et le syn-
drome de Mallory Weiss.
Discussion
En rponse notre objectif principal, la
prvalence des hmorragies digestives
hautes (HDH) lies lutilisation des
AINS a t calcule sur la base du nombre
de cas colligs (65) rapport au nombre
total des cas dHDH (566) toutes causes
confondues reues par le service des
urgences de la mdecine C durant la
priode de notre tude. La prvalence a
t value 8,7 %.
De la mme manire, la prvalence des
perforations dulcres secondaires aux
AINS (9) a t estime par rapport au
nombre total des perforations dulcres
colliges par le service des urgences chi-
rurgicales (89) et value 9,3 %.
Une premire confrontation avec des
publications nationales, notamment celle
de Echarab en 1999 [2] nous a permis de
retrouver un taux de prvalence de 9,8 %
pour les HDH, taux qui reste assez pro-
che de celui de notre tude. La comparai-
son avec les publications internationales
[3] retrouve des taux suprieurs, notam-
ment au Royaume-Uni o les AINS sont
responsables de 35 % des HDH. Plusieurs
explications peuvent tre avances : la
consommation des AINS diffre selon les
pays sans oublier limportance du risque
individuel.
Au cours de notre tude, nous avons
collig 2 cas datteintes gastroduodnales
majeures non compliques lies aux inhi-
biteurs slectifs de la cox2, le premier cas
concernant un patient ayant dvelopp
une gastrite sous rofcoxib sur un terrain
rhumatismal et lautre la survenue dun
ulcre gastrique secondaire lassocia-
tion dun AINS classique (acide tiaprof-
nique) et du clcoxib. Lhypothse
dune meilleure tolrance digestive des
cox2 na pu tre affirme puisquil sagit
dune tude observationnelle et indpen-
damment des difficults mthodologi-
ques le march des inhibiteurs slectifs
des cox2 ne reprsente que 3 % du mar-
ch des AINS (donnes IMS 2001-2002
[4]).
La confrontation des donnes observes
au cours de notre tude avec la littrature,
nous a permis de retrouver certains l-
ments spciques notre population
tudie. Lge de nos patients reste relati-
vement jeune par rapport celui classi-
quement dcrit dans les tudes publies,
qui mentionnent que lge seuil serait
autour de 60-65 ans, ge au-del duquel
le risque relatif reste stable [3].
La prdominance du sexe masculin est
galement en contradiction avec la majo-
rit des publications qui rapportent que le
sexe fminin apparat comme un facteur
prdisposant au vu de la consommation
plus importante des AINS chez la femme
ge et surtout dune sensibilit plus
grande aux doses leves [5].
Parmi les lments concordant avec la
littrature, nous avons retrouv chez
36,6 % de nos patients des antcdents
digestifs qui constituent un facteur majeur
et classique des complications digestives
des AINS. noter que les antcdents
dulcre simple ou compliqu augmen-
tent le risque de pathologie gastro-
intestinale dans le futur avec ou sans prise
dAINS. cet effet, une tude cas-tmoins
mene par Garcia et al. retrouve un ris-
que similaire de dvelopper une atteinte
gastro-intestinale (risque relatif, RR, gal
6) chez les sujets ayant un antcdent
dulcre mais ne consommant pas dAINS
comme chez les sujets traits par des
AINS et sans antcdents dulcre. En
revanche, lorsque les deux facteurs sont
prsents le RR passe 12,5 [6].
Dans notre population, lexploration
sogastroduodnale endoscopique a
retrouv une prdominance des lsions
gastriques. Cela a t rapport par plu-
sieurs auteurs qui soulignent que la loca-
lisation des rosions engendres par la
prise dAINS est prfrentiellement
antrale plutt que duodnale [7].
Les antcdents rhumatologiques dcrits
chez 18 % de nos patients sont considrs
comme des facteurs de risques de surve-
nue deffets gastro-intestinaux majeurs.
Parmi les explications avances par la
majorit des auteurs, on retrouve la
consommation excessive des AINS par ce
type de patients, ainsi que les localisa-
tions extra-articulaires de certaines patho-
logies rhumatismales parmi lesquelles
gurent les manifestations digestives [3].
Plusieurs tudes prospectives, dont
ltude ARAMIS, ont suggr que la poly-
arthrite rhumatode avec des manifesta-
tions extra-articulaires constituait un fac-
teur de risque majeur de complications
digestives [5, 8]. Ltude prospective de
Taha et al. [3]. a montr que les sujets
atteints de polyarthrite rhumatode et
darthrose avaient une frquence signi-
cativement plus leve de lsions gastro-
duodnales associes la prise dAINS
lorsque le retentissement fonctionnel
tait plus svre.
Le terrain diabtique prsent chez
7 patients est rapport dans diffrentes
publications comme tant un facteur pr-
disposant par son impact vasculo-
nerveux qui fragilise la muqueuse gastri-
que [9]. Lhypertension artrielle (HTA) a
t retrouve chez 4 de nos patients.
Selon Silverstein et al. [10], lHTA aug-
mente le risque de complications digesti-
ves par la toxicit surajoute de certains
mdicaments antihypertenseurs ; lodds
ratio retrouv est de 1,8 (IC 95 % :
1 -.1-3.2).
Dans notre srie, laspirine reprsente
lAINS le plus incrimin dans les compli-
cations digestives. Plusieurs tudes lui
ont t consacres ; toutes indiquent une
augmentation signicative du taux
dHDH, mme quand il est utilis faible
dose (anti-agrgant plaquettaire) [11-13].
Par ailleurs, de nombreux auteurs rappor-
tent quil est difficile dtablir une hirar-
chie dans la tolrance digestive des AINS
en raison des nombreux biais mthodolo-
giques [3]. Gnralement, ce sont les
AINS demi-vie longue, tels que les
oxicams et le ktoprofne qui sont res-
ponsables du plus grand nombre dacci-
dents gastroduodnaux.
La dure du traitement par les AINS inf-
rieure 4 semaines a t retrouve dans
56,4 % des cas de notre chantillon. Selon
les conclusions de plusieurs auteurs [3,
14, 15]. il semblerait que le risque dappa-
rition dun ulcre soit maximum en dbut
du traitement (37 50 %) au cours du
premier mois, puis quil diminue les mois
suivants, sachant que le risque cumul
des traitements au long cours reste sup-
rieur celui des traitements courts [4].
Cette notion de risque maximum en
dbut de traitement rejoint lhypothse
dune adaptation de la muqueuse gastri-
que avec le temps [7]. Ltude de Silvers-
tein [10] mene aux tats-Unis sur une
cohorte de 4 000 patients gs de plus de
50 ans a montr que lincidence des com-
plications reste stable en fonction du
temps durant la premire anne.
Lassociation de laspirine au traitement
AINS a t retrouve chez 17,8 % des
patients de notre srie. Pour Henry [16], le
risque relatif de dvelopper une HDH
sous lassociation AINS et aspirine est de
6,7. Ce risque varie en fonction de la dose
daspirine : il est de 1,4 quand la dose est
infrieure 150 mg.
Cahiers Sant vol. 15, n 2, avril-mai-juin 2005 116
Conclusion
Lvaluation de la toxicit digestive des
AINS par le biais dune tude prospective
observationnelle, mene auprs des ser-
vices durgences nous a permis destimer
la prvalence des complications digesti-
ves qui leur sont imputes. Nanmoins
nous navons pas pu comparer la tol-
rance digestive des AINS classiques
celle des coxibs, compte tenu de la faible
prescription de ces nouvelles molcules
qui restent relativement chres et donc
peu accessibles par rapport aux AINS
classiques
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