Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal.

Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607 596

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Revista de Investigacin Clnica / Vol. 57, Nm. 4 / Julio-Agosto, 2005 / pp 596-607
Patognesis de la hipertensin portal
Aldo Montao-Loza,*Judith Meza-Junco**
* Residente de tercer ao de Gastroenterologa.
** Residente de tercer ao de Oncologa. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.
RINCN DEL RESIDENTE
RESUMEN
Actual mente est bi en establ eci do que l a hi per tensi n por tal
no es un fenmeno pur amente mecni co. En esta enti dad se
pr esentan al ter aci ones hemodi nmi cas pr i mar i as en l os si s-
temas ci r cul ator i os hepti co y si stmi co; estas al ter aci ones
en combi naci n con factor es mecni cos, contr i buyen al desa-
r r ol l o de l a hi per tensi n por tal . En l a ci r cul aci n hepti ca,
l as al ter aci ones hemodi nmi cas se car acter i zan por vaso-
constr i cci n y una r espuesta anmal a a l a vasodi l ataci n,
mi entr as que en l a ci r cul aci n si stmi ca, especi al mente en el
l echo espl cni co, l os vasos estn congesti vos y con un fl ujo
aumentado. Por l o tanto un i ncr emento en l as r esi stenci as
i ntr ahepti cas asoci ado a un aumento del fl ujo venoso por -
tal , medi ado a tr avs de l a di l ataci n espl cni ca, contr i buyen
al desar r ol l o de l a hi per tensi n por tal . La consecuenci a del
fl ujo y l a pr esi n tr ansmur al el evada a tr avs de l os vasos
col ater al es a par ti r de una vascul atur a por tal hi per tensa ha-
ci a l a ci r cul aci n venosa si stmi ca con menor pr esi n, conl l e-
va a muchas de l as compl i caci ones obser vadas en l a hi per ten-
si n por tal , como l a hemor r agi a por vr i ces esofgi cas. La
i mpor tanci a del or i gen vascul ar pr i mar i o de l a hi per tensi n
por tal se basa en l a uti l i dad de ter api as actual es or i entadas a
r ever ti r estas al ter aci ones hemodi nmi cas, como l os ni tr atos
que r educen l a pr esi n por tal , a tr avs de vasodi l ataci n i n-
tr ahepti ca di r ecta y l os bl oqueador es y octr eti da, que
r educen l a vasodi l ataci n espl cni ca y el fl ujo venoso por tal .
Adems, exi sten nuevas evi denci as en r el aci n con l os me-
cani smos mol ecul ar es de v as de seal i zaci n contr cti l de
l as cl ul as estel ar es hepti cas y compl ejas v as de r egul aci n
de sustanci as vasoacti vas en l as cl ul as endotel i al es hepti -
cas que han ayudado a entender mejor estos pr ocesos esen-
ci al es par a el desar r ol l o de ter api as exper i mental es par a l a
hi per tensi n por tal . Este ar t cul o r evi sa l os conceptos actua-
l es r el aci onados con l os mecani smos cel ul ar es causal es de l as
al ter aci ones hemodi nmi cas que car acter i zan y condi ci onan
el desar r ol l o de l a hi per tensi n por tal .
Palabras clave. Hi per tensi n por tal . Ci r cul aci n hi per di n-
mi ca. Si stema ci r cul ator i o hepti co y si stmi co. Gr adi ente de
pr esi n venosa hepti co.
Pathogenesi s of por tal hyper tensi on
ABSTRACT
I t i s now well establi shed that portal hypertensi on i s not a
purely mechani cal phenomenon. Pri mary hemodynami c al-
terati ons develop i n the hepati c and systemi c ci rculatory
systems; these alterati ons i n combi nati on wi th mechani cal
factors contri bute to the development of portal hyperten-
si on. I n the hepati c ci rculati on, these hemodynami c alter-
ati ons are characteri zed by vasoconstri cti on and i mpai red
hepati c vasodi latory responses, whereas i n the systemi c ci r-
culati on, parti cularly i n the splanchni c bed, vessels are hy-
peremi c wi th i ncreased flow. Thus, an i ncrease i n i ntrahe-
pati c resi stance i n conjuncti on wi th i ncreased portal venous
i nflow, medi ated through splanchni c di lati on, contri butes
to the development of portal hypertensi on. The ensui ng de-
velopment of elevated flow and transmural pressure through
collateral vessels from the hypertensi ve portal vasculature
i nto the lower pressure systemi c venous ci rculati on accounts
for many of the compli cati ons, such as bleedi ng esophageal
vari ces, observed wi th portal hypertensi on. The i mportance
of the pri mary vascular ori gi n of portal hypertensi on i s em-
phasi zed by the uti li ty of current therapi es ai med at revers-
i ng these hemodynami c alterati ons, such as ni trates, whi ch
reduce portal pressure through di rect i ntrahepati c vasodi la-
tati on, and blockers and octreoti de, whi ch reduce splanch-
ni c vasodi latati on and portal venous i nflow. New evi dence
concerni ng relevant molecular mechani sms of contracti le
si gnali ng pathways i n hepati c stellate cells and the complex
regulatory pathways of vasoacti ve molecules i n li ver endot-
heli al cells makes a better understandi ng of these processes
essenti al for developi ng further experi mental therapi es for
portal hypertensi on. Thi s arti cle exami nes the current con-
cepts relati ng to cellular mechani sm that underli e the hemo-
dynami c alterati ons that characteri ze and account for the
development of portal hypertensi on.
Key wor ds. Portal hypertensi on. Hyperdynami c ci rculati on.
Hepati c and systemi c ci rculatory systems. Hepati c venous
pressure gradi ent.
Artemisa medigraphic
en lnea
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I NTRODUCCI N
Etiologa y
fisiopatologa de la hipertensin portal
Fl uj o sangu neo en el h gado nor mal . El fl u-
jo sangu neo hepti co nor mal es de apr oxi mada-
mente 1,500 mL/mi nuto, que r epr esenta de 15 a
20% del gasto car di aco. Un ter ci o de este fl ujo l o
pr ovee l a ar ter i a hepti ca y dos ter ci os pr ovi e-
nen del si stema venoso por tal .
1,2
A ni vel de l os
si nusoi des hepti cos el fl ujo sangu neo ar ter i al
que ti ene una pr esi n el evada con al tas concen-
tr aci ones de ox geno, se mezcl a con el fl ujo san-
gu neo venoso por tal , que ti ene una pr esi n baja
y una concentr aci n pobr e de ox geno, per o es
r i co en nutr i entes. La mi cr oci r cul aci n hepti ca
es pecul i ar debi do a que l a r el aci n de l a resi sten-
ci a pre a postsi nusoi dal es de 49:1, a di ferenci a de
l a obser vada en el mscul o esquel ti co, donde l a
r el aci n de l a r esi stenci a pr e a poscapi l ar es de
4:1.
3
Despus de per fundi r l os si nusoi des, el fl ujo san-
gu neo pasa de maner a secuenci al haci a l as v-
nul as hepti cas, l as venas hepti cas y l a vena
cava i nfer i or , mi entr as una fr acci n de pl asma
entr a al espaci o de Disse y es dr enado por l os va-
sos l i nfti cos.
Una car acter sti ca ni ca de l a mi cr oci r cul aci n
si nusoi dal hepti ca es su baja pr esi n de per fu-
si n. Esta baja pr esi n par ece deber se a una el e-
vada r esi stenci a entr e l a r egi n pr ecapi l ar y pos-
capi l ar del h gado.
4,5
Esto se debe a que l os
si nusoi des estn nor mal mente pr otegi dos de l a
pr esi n de per fusi n por tal y de sus fl uctuaci ones
por un si ti o pr esi nusoi dal de al ta r esi stenci a, pr o-
babl emente l ocal i zado en l as ter mi naci ones veno-
sas portal es.
6
Debido a que los sinusoides estn cubiertos por un
endotelio que carece de una membrana basal conti -
nua y que pr esentan ml ti pl es fenestr aci ones de
50 a 200 n m de di metr o, el man ten i mi en to
de una baja presi n es cruci al para sostener el
equilibrio de la trasudacin del fluido sinusoidal ha-
cia el espacio de Disse.
Otra caracter sti ca ni ca de l a ci rcul aci n hepti -
ca, es l a i nterrel aci n entre el fl ujo sangu neo ve-
noso portal y el de l a arteri a hepti ca. Cuando el
fl ujo sangu neo portal aumenta, el fl ujo sangu neo
de l a arteri a hepti ca di smi nuye; y cuando el fl ujo
portal di smi nuye se i ncrementa el fl ujo arteri al
hepti co. Este fenmeno se denomi na respuesta
arterial de amortiguacin heptica y consi ste en
un refl ejo vascul ar medi ado por adenosi na que
asegura el manteni mi ento de un estado rel ati va-
mente constante de perfusi n si nusoi dal , en esta-
dos de cambios en el flujo portal, como ocurre nor-
mal mente con l a i ngesta de al i mentos.
1,2,7
El fl ujo sangu neo del si stema vascul ar por tal es
di r i gi do por una di fer enci a de pr esi ones o gr a-
di ente que se pr esenta a l o l ar go de todo el si s-
tema. El gr adi ente de pr esi n por tal ( P), es l a
di fer enci a de pr esi n entr e el si stema venoso
por tal y el si stmi co; y puede ejempl i fi car se
como el r esul tado del pr oducto del fl ujo venoso
por tal (Q) y l as r esi stenci as vascul ar es a este fl u-
jo (R), que se expr esan por l a l ey de Ohm: P =
Q R (Fi gura 1).
Figura 1. Principios hemodin-
micos de la hipertensin portal. Es-
quema que resume la contribucin y
la interrelacin de las fuerzas hemo-
dinmicas principales en la patogne-
sis de la hipertensin portal.
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Nor mal mente, l a pr esi n por tal es de 5 a 10 mm
Hg (7-14 cm de agua) y puede ser modi fi cada por l a
pr esi n i ntr aabdomi nal .
8
La pr esi n venosa hepti -
ca tambi n puede ver se afectada por l a pr esi n i n-
tr aabdomi nal y r epr esenta l a pr esi n de l l enado
centr al . Par a el i mi nar l a posi bl e contr i buci n de l a
pr esi n i ntr aabdomi nal y de l a pr esi n venosa cen-
tr al sobr e l a pr esi n por tal , sta se expr esa como l a
di fer enci a de pr esi n i ntr nseca entr e l os compar ti -
mentos venoso por tal y el si stmi co, esto es como el
gr adi ente de pr esi n por tal ( P). Esta tcni ca con-
si ste en medi r l a pr esi n por medi o de un catter en
cua a ni vel de l a vena hepti ca con un abor daje
yugul ar o femor al . Esta medi ci n se denomi na pr e-
si n venosa hepti ca en cua o encl avada (PVHC).
Despus de l i ber ar l a punta del catter dentr o de l a
vena hepti ca, se obti ene l a pr esi n venosa hepti ca
l i br e (PVHL). El gr adi ente de pr esi n venoso hep-
ti co (GPVH) se obti ene al r estar el val or de l a
PVHL de l a PVHC.
9,10
La hi per tensi n por tal
(HTP) se defi ne como un GPVH mayor de 6 mm Hg
o tambi n como una pr esi n i ntr aespl ni ca mayor
de 15 mm Hg o una pr esi n di r ecta de l a vena por ta
mayor de 21 mm Hg (30 cm de agua), cuando se de-
ter mi na dur ante ci r ug a
3
(Fi gur a 2).
Importancia de las
resistencias vasculares
La ci r r osi s hepti ca por al cohol y por hepati ti s vi -
r al compr ende l as pr i nci pal es causas de HTP en el
mundo occi dental .
11,12
Exi sten otr as causas de HTP
que no se deben a ci r r osi s hepti ca y que son par ti -
cul ar mente fr ecuentes en al gunos pa ses en desar r o-
l l o, como l a esqui stosomi asi s.
13
El escl areci mi ento de
l os mecani smos fi si opatol gi cos de estas di sti ntas en-
ti dades ha si do ti l par a l a i denti fi caci n de l os di fe-
r entes ni vel es anatmi cos de r esi stenci a al fl ujo por -
tal .
Las causas de HTP se cl asi fi can convenci onal -
mente de acuer do con l a l ocal i zaci n del si ti o de
mxi ma r esi stenci a al fl ujo por tal
14
(Cuadr o 1). Las
tr es categor as pr i nci pal es son pr ehepti ca, i ntr ahe-
pti ca y posthepti ca. As , l a tr ombosi s de l a vena
por ta ejempl i fi ca l a HTP pr ehepti ca, mi entr as que
una obstr ucci n a ni vel de l a vena cava i nfer i or es t -
pi ca de HTP posthepti ca. En el caso de l a HTP i n-
tr ahepti ca, sta se subdi vi de en pr esi nusoi dal , si n-
usoi dal y postsi nusoi dal . Es di f ci l car acter i zar l a
HTP de acuer do con el si ti o i ntr ahepti co de mayor
r esi stenci a debi do a l a fal ta de equi po par a medi r di -
rectamente l a presi n de l os si nusoi des hepti cos. La
mayor par te del conoci mi ento en esta r ea pr ovi ene
de medi ci ones di r ectas de l a pr esi n del si stema por -
tal y de esti maci ones i ndi r ectas de l a pr esi n i ntr asi -
nusoi dal a par ti r de l a PVHC en cor r el aci n con l as
car acter sti cas anatomopatol gi cas de l os h gados
anal i zados.
Por ejempl o, tanto en l a HTP pr ehepti ca y l a i n-
tr ahepti ca pr esi nusoi dal , l a medi ci n di r ecta de l a
pr esi n de l a vena por ta (PVP) est si empr e el evada,
en pr esenci a de una PVHC y un GPVH nor mal . En
l a HTP i ntr ahepti ca si nusoi dal y postsi nusoi dal , l a
PVHC ti ende a ser si mi l ar o i gual que l a medi ci n
di r ecta de l a PVP y el GPVH est aumentado de ma-
ner a pr opor ci onal . En l a HTP postsi nusoi dal , l a
PVHC est aumentada i gual que l a PVP y debi do a
que l a PVHL est tambi n aumentada, el GPVH
usual mente es nor mal .
5,8
La l ocal i zaci n i ntrahepti ca de mayor resi stenci a
suel e establ ecer se ms fci l en l as causas de HTP no
ci r r ti ca.
10,15
La enfer medad venoocl usi va por el uso
de al cal oi des de pi r r ol i zi di na o qui mi oter api a, se ca-
Figura 2. Sitios de obstruccin (resistencia) al flujo portal y de medi-
cin de la presin. El esquema ilustra las principales localizaciones de
obstruccin extraheptica (preheptica y postheptica) e intraheptica
(presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal). Se observa la medicin de la
presin heptica en cua (PVHC) con la punta de un catter que ocluye
una vena heptica pequea. Cuando se libera el catter en la vena hepti-
ca, se obtiene la presin venosa heptica libre (PVHL). La medicin direc-
ta de la presin venosa portal se obtiene de manera intraoperatoria ya sea
por va de la vena umbilical o directa de la vena porta.
Postheptica Presin venosa heptica
(membrana en VCI) en cua (PVHC)
Preheptica (trombo)
Vena porta
Vena esplnica
Presin venosa
portal (PVP)
Intraheptica
Postsinusoidal
- Dao u oclusin de las venas centrales
- Compresin por ndulos de regeneracin
o fibrosis
Sinusoidal
- Edema de los hepatocitos
- Depsitos de colgena en el espacio de
Disse
- Prdida de las anastomosis intersinusoidales
- Compresin por ndulos de regeneracin
o fibrosis
Presinusoidal
- Dao u oclusin de las venas centrales
VH
VH
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etapas tempr anas, es un ejempl o t pi co de HTP i n-
tr ahepti ca pr esi nusoi dal . Si n embar go, al gunos ca-
sos de HTP pr esi nusoi dal como l a esqui stosomi a-
si s
11,12
y l a HTP i di opti ca,
16,17
son ms compl i cados
con el cur so del ti empo cuando l a enfer medad pr o-
gr esa y gener a patr ones de r esi stenci a mi xtos.
El pr i nci pal si ti o de l a r esi stenci a vascul ar en l a
ci r r osi s ha si do di f ci l de establ ecer . La mayor a de
l as medi ci ones en ci r r osi s no al cohl i ca muestr an
una PVP mayor que l a PVHC. Debi do a que l a
PVHC es una esti maci n de l a pr esi n i ntr asi nusoi -
dal , este hal l azgo se i nter pr eta como un i ndi cador de
resi stenci a presi nusoi dal probabl emente rel aci onado
con l a acti vi dad i nfl amator i a o l os cambi os fi br ti cos
en l os tr actos por tal es o por l a pr esenci a de anasto-
mosi s i nter si nusoi dal es que descompr i men par ci al -
mente l os si nusoi des dur ante l a medi ci n de l a pr e-
si n en cua.
6
En l os paci entes con ci r r osi s al cohl i ca l a PVHC
es i gual a l a PVP, l o que sugi er e que el si ti o de au-
mento en l a resi stenci a i ncl uye el si nusoi de compl eto
y que exi ste una menor descompr esi n por anasto-
mosi s i nter si nusoi dal es en esta enfer medad, posi bl e-
mente debi do a una mayor fi brosi s i ntrasi nusoi dal .
9
Las al ter aci ones de l a ar qui tectur a hepti ca se-
cundari as al desarrol l o de septos fi brti cos y ndul os
de regeneraci n, conducen a cambi os patol gi cos den-
tr o de l os si nusoi des. stos i ncl uyen cr eci mi ento del
hepatoci to, r esul tado de l a acumul aci n de gr asa y
pr ote nas i nduci da por el al cohol , con compr esi n de
l os si nusoi des hepti cos y obstr ucci n del fl ujo por
depsi tos de col gena en el espaci o de Disse.
9
Par a
l ocal i zar el si ti o de mayor r esi stenci a en l a ci r r osi s
al cohl i ca, hay que consi derar que esta enti dad no es
homognea. El si ti o de mayor r esi stenci a puede va-
r i ar de acuer do con el estadi o, l a acti vi dad y l as ca-
r acter sti cas mor fol gi cas y patol gi cas pr edomi nan-
tes. Por l o tanto, el hepatoci to con edema puede ser
un factor i mpor tante par a el desar r ol l o de HTP si n-
usoi dal par ci al mente r ever si bl e en l a hepati ti s al co-
hl i ca aguda
18
y l a fi brosi s peri venul ar con escl erosi s
hi al i na centr al son factor es i mpor tantes en l a r esi s-
tenci a postsi nusoi dal .
6
Adems, l a for maci n de
tr ombos en l as venas hepti cas y por tal es de medi a-
no y gran cal i bre
19
pueden contri bui r a l os el ementos
de resi stenci a mi xta pre y postsi nusoi dal .
El dao mor fol gi co que ocur r e en l a enfer medad
hepti ca cr ni ca consti tuye, si n duda, el factor ms
i mpor tante par a el i ncr emento en l a r esi stenci a i n-
tr ahepti ca. Si n embar go, exi sten estudi os que
muestr an un papel di nmi co de factor es contr cti l es
que pueden aumentar el tono vascul ar. Los mi ofi bro-
bl astos son cl ul as contrcti l es que se encuentran en
Cuadro 1. Causas de hipertensin portal
.
Aumento primario del flujo
Fstula venosa arterio-portal
Intraheptica
Intraesplnica
Esplcnica
Hemangiomatosis capilar esplnica
Aumento primario de la resistencia
Preheptica
Trombosis / transformacin cavernomatosa de la vena porta
Trombosis de la vena esplnica
Intraheptica
Presinusoidal
Esquistosomiasis*
Sarcoidosis

*
Enfermedades mieloproliferativas y mielofibrosis

*
Fibrosis heptica congnita
Hipertensin portal idioptica (esclerosis hepatoportal )
Hepatotoxicidad crnica por arsnico
Hepatotoxicidad por azatioprina
Hepatotoxicidad por cloruro de vinilo
Cirrosis biliar primaria en etapa temprana *
Colangitis esclerosante en etapa temprana *
Sinusoidal / mixta
Cirrosis secundaria a hepatitis crnica
Cirrosis alcohlica
Cirrosis criptognica
Metotrexate
Hepatitis alcohlica
Hipervitaminosis A
Fibrosis septal incompleta
Hiperplasia nodular regenerativa
Postsinusoidal
Enfermedad veno-oclusiva
Trombosis de las venas suprahepticas
(Sndrome de Budd-Chiari)
Postheptica
Membranas en la vena cava inferior
Pericarditis constrictiva
Regurgitacin de vlvula tricspide
Insuficiencia cardiaca derecha grave
*Usualmente son presinusoidales en etapas tempranas de la enfermedad,
pero frecuentemente progresan a formas sinusoidales o mixtas en etapas
avanzadas
r acter i za por una HTP i ntr ahepti ca postsi nusoi dal
evi dente, mi entr as que l a i nfl amaci n gr anul oma-
tosa y fi br osi s de l a por ta en l a esqui stosomi asi s en
Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607 600
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ci catr i ces y r eas pr esi nusoi dal es de h gados con ci -
r r osi s, per o que no se encuentr an en l os h gados sa-
nos.
20
Estas cl ul as par ecen desar r ol l ar se de cl ul as
estel ar es acti vadas y pr esentan una r espuesta con-
trcti l a factores vasoconstri ctores como l as endotel i -
nas,
21
cuyos ni vel es estn aumentados en sangr e y
teji do hepti co en paci entes con ci r r osi s.
17,22-24
La
pr esi n por tal en l os paci entes con ci r r osi s puede
cambi ar dependi endo en el ementos contr cti l es i n-
trahepti cos y de l a acci n de factores vasoacti vos en
sangr e. Si bi en, l as cl ul as estel ar es ti enen un papel
cl ave en l a patognesi s de l a fi br osi s en el h gado con
ci r r osi s, su contr i buci n en l a fl uctuaci n de l as r e-
si stenci as i ntr ahepti cas per manece si n escl ar e-
cer se.
5,18
Par a entender cmo l a vasodi l ataci n o l a vaso-
constr i cci n pueden condi ci onar cambi os i mpor tan-
tes en el fl ujo sangu neo en l a mayor a de l os l echos
vascul ar es, per o no en el h gado, ejempl i fi car emos el
efecto di ferente de l a vasodi l ataci n en el mscul o es-
quel ti co y en el h gado (Fi gur a 3). En el mscul o
80% de l a resi stenci a del fl ujo deri va de l os si ti os pre-
capi l ar es. La di fer enci a de r esi stenci a pr eposcapi l ar
es de 4:1. La vasodi l ataci n durante el ejerci ci o redu-
ce esta di fer enci a apr oxi madamente 1.7:1, l o que r e-
sul ta en una el evaci n de l a pr esi n capi l ar de cer ca
de 17 mm Hg y fi l tr aci n i mpor tante de fl ui dos. La
vasodi l ataci n mxi ma de l a ar ter i a hepti ca pr odu-
ci da por una i nfusi n de i sopr oter enol pr oduce un
aumento en el fl ujo ar ter i al de 160% de l os val or es
contr ol es.
25
Se asume que todo el cambi o de l as r e-
si stenci as vascul ar es ocur r e a ni vel pr ecapi l ar , l a di -
fer enci a de r esi stenci a pr e/postsi nusoi dal se r educi -
r a a l o mucho a 30:1. Esta di l ataci n pr oduci r a un
i ncr emento en l a pr esi n si nusoi dal menor de 1.5
mm Hg. El hecho de que exi stan dos sumi ni str os
vascul ar es a ni vel del si nusoi de r educe l os cambi os
hemodi nmi cos a ni vel de uno de l os vasos.
Con el desar r ol l o de venas col ater al es dur ante l a
evol uci n de l a HTP, l a r esi stenci a gl obal del fl ujo
venoso por tal (R
P
) es deter mi nado por l as r esi sten-
ci as par al el as de l a r esi stenci a vascul ar por tohepti -
ca (R
H
) y l a r esi stenci a por tocol ater al (R
C
), de acuer-
do con l a si gui ente rel aci n: 1/R
P
= 1/R
H
+ 1/R
C
. Los
vasos col ater al es por tosi stmi cos ti enen gr an canti -
dad de teji do muscul ar y por l o tanto pr esentan cam-
bi os en su di metr o en r espuesta a sustanci as vaso-
acti vas, exi sti endo una mayor pr opor ci n de R
C,
en
comparaci n con l as R
H
sujeta a modi fi caci n.
Flujo sanguneo portal
La contr i buci n del aumento en el fl ujo venoso
por tal en l a patognesi s de l a HTP est sustentada
por var i os estudi os cl ni cos y exper i mental es. Si n
embar go, es i mpor tante consi der ar que l os factor es
humor al es, ms al l de l os efectos mecni cos son ne-
cesar i os par a l a for maci n de l os vasos col ater a-
l es.
26,27
Entidades primarias
con flujo portal elevado
Son poco frecuentes l as enti dades que condi ci onan
un fl ujo el evado del si stema portal (f stul as arteri o-
portal es, espl enomegal i a secundari a a mi el ofi brosi s o
metaplasia mieloide). El desarrollo de HTP en pacien-
tes con estas enti dades refl eja de manera i nvari abl e
el efecto combi nado del aumento del fl ujo portal y el
i ncremento de l as resi stenci as hepti cas.
2,11
La HTP
idioptica es una entidad comn en Asia y se pensaba
que era un trastorno pri mari o del bazo (de aqu su
nombre anti guo, espl enomegal i a tropi cal ), con un au-
mento i mportante del fl ujo espl ni co y por l o tanto
del fl ujo espl enoportal . En real i dad es una enferme-
Figura 3. Diagrama que ilustra cmo las diferencias de presiones pre-
poscapilar afectan las presiones capilares y cmo la vasodilatacin mxi-
ma produce una presin capilar elevada en tejidos como el msculo es-
queltico, que tienen una baja diferencia de presin preposcapilar (4:1),
mientras que tiene efectos no significativos en la presin sinusoidal del h-
gado, que tiene una diferencia muy alta (49:1). Con una resistencia arterial
presinusoidal 49 veces mayor que la resistencia postsinusoidal (ej. 98%
de la cada de la presin de 100 mmHg ocurre a nivel presinusoidal) la
presin sinusoidal es de 2 mmHg. La vasodilatacin mxima de la arteria
heptica produce una reduccin de la presin arterial a 63%del control (in-
cremento en el flujo de 160%y la presin arterial y venosa central perma-
necen sin cambios: R
1
=(P
1
/ F
1
); R
2
=(P
1
/1.6 F
1
); R
2
=0.63R
1
. Si se
asume que toda la vasodilatacin ocurre a nivel presinusoidal, la resisten-
cia presinusoidal se reduce a 98/100 x 63 =62%del control, por lo que la
diferencia debe de cambiar de 49:1 a 49 x 0.62:1 =30:1.
Hgado Msculo esqueltico
100 mmHg 0 100 mmHg 0
2 20
49 1 4 1
Estado normal
Vasodilatacin mxima
Hgado Msculo esqueltico
100 mmHg 0 100 mmHg 0
3.2 37
30 1 1.7 1
601 Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607
dad de l as tri butari as pretermi nal es de l a vena porta
(esclerosis hepatoportal),
13
por lo que

la HTP no se co-
rrige con la esplenectoma.
28
La importancia de la con-
tribucin del flujo portal elevado es utilizada para ilus-
trar el i mpacto cl ni co sobre l a HTP, i ncl uyendo l a
asci ti s y l as vri ces esofgi cas, que pueden resol verse
despus de la normalizacin del flujo portal posterior al
cierre de una fstula arterioportal.
29
Algunas neoplasias pancreticas pueden involucrar
la vena porta o sus tributarias, lo que resulta en HTP
extrahepti ca. Pueden desarrol l arse vasos col atera-
l es, usual mente con una di recci n hepatopetal . stos
i ncl uyen l as venas gastroepi pl oi cas, venas gstri cas
cortas, vena gstri ca i zqui erda, venas cl i cas i zqui er-
das y comuni caci ones espl enorrenal es espontneas.
30
Paradoja de los vasos
colaterales portosistmicos
Cuando l a pr esi n por tal al canza un val or cr ti co,
se desar r ol l an vasos col ater al es por tosi stmi cos.
En l a ci r r osi s al cohl i ca es necesar i o un GPVH de
10 a 12 mm Hg par a el desar r ol l o de vr i ces esof-
gi cas.
31
Las venas col ater al es son el r esul tado de l a
di l ataci n de conductos embr i onar i os o de l a r edi -
r ecci n del fl ujo dentr o de venas exi stentes, ms
que l a for maci n de nuevos vasos. De acuer do a
como se for man l os vasos col ater al es se esper a que
se descompr i ma el si stema por tal y di smi nuya su
pr esi n. Par adji camente, l a extensi n de l as venas
col ater al es se cor r el aci ona con el gr ado de pr esi n
por tal .
2
Esto obedece a un aumento compensator i o
en el fl ujo por tal o de l as r esi stenci as dentr o del l e-
cho col ater al .
2,3
La HTP se manti ene dur ante l a
for maci n de vasos col ater al es por un i ncr emento
en el fl ujo por tal y como consecuenci a de l a pr esi n
el evada, aunque exi sta fuga del fl ujo por tal haci a
estas col ater al es.
En l a HTP el fl ujo sangu neo ar ter i al espl cni co
hacia el sistema venoso portal iguala el flujo portal ha-
ci a el h gado ms el fl ujo por tocol ater al y en apr oxi -
madamente 10% de l os paci entes el fl ujo de l a vena
por ta puede estar r ever ti do (fl ujo por tal hepatofuga
o r etr gr ado).
32,33
Esta si tuaci n se pr esenta debi do
a que el fl ujo sangu neo ar ter i al hepti co encuen-
tr a una gr an r esi stenci a par a segui r su cur so habi -
tual o anter gr ado a tr avs de l os si nusoi des, en
compar aci n con l a r esi stenci a ofr eci da por l as tr i -
butar i as del si stema por tal . Esta pr di da del fl ujo
sangu neo hepti co o secuestr o ar ter i al hepti co
haci a l as col ater al es se asoci a con un al to r i esgo de
deter i or o de l a funci n hepti ca y desar r ol l o de en-
cefal opat a hepti ca.
24,25,34,35
En este tpi co es conveni ente menci onar l os cam-
bi os hemodi nmi cos r el aci onados con l a sepsi s, ya
que es un model o que uni fi ca l a i nfor maci n menci o-
nada pr evi amente. En tr mi nos pr cti cos, l a desi g-
naci n de h gado de choque compr ende dos eti ol o-
g as i mportantes de dao hepti co:
1. El choque hemor r gi co o fal l a de l a macr oci r cul a-
ci n debi do a otr as causas.
2. El choque spti co. El h gado de choque tambi n
puede r esul tar de l a fal l a or gni ca ml ti pl e y del
s ndrome de di fi cul tad respi ratori a aguda.
Es importante enfatizar que el hgado es el nico r-
gano en donde dos sistemas venosos estn conectados
en seri e. La ci rcul aci n mesentri ca-espl cni ca es se-
guida por el sistema venoso portal y por lo tanto com-
bi na l os efectos de l a vasoconstri cci n espl cni ca, l a
translocacin bacteriana en el intestino y el flujo arte-
ri al mesentri co con l a perfusi n portal , que a su vez
influye sobre el retorno venoso total que llega al cora-
zn. En los pacientes spticos con circulacin hiperdi-
nmica, el flujo hepatoesplnico tambin aumenta; sin
embargo, el anl i si s de paci entes con y si n sepsi s
muestra resul tados si mi l ares, por l o que l a perfusi n
hepatoesplnica permanece estable independientemen-
te de la etiologa con una fraccin aproximada de 25%
del gasto cardiaco. El flujo sanguneo durante el estado
de choque tambi n est regul ado por l a respuesta
amortiguadora de la arteria heptica, que es capaz de
asegurar el suministro de sangre por la dilatacin de la
arteria heptica en situaciones donde las presiones sis-
tmicas medias sean menores de 50 mm Hg. En mode-
los animales esta regulacin se observa principalmen-
te en el choque hemorrgi co, pero est al terada en el
choque spti co. Cuando se admi ni stra endotoxi na, l a
disminucin del flujo portal debido a un incremento en
l as resi stenci as i ntrahepti cas no conl l eva a un au-
mento en el flujo de la arteria heptica. Si bien, el flujo
sanguneo heptico global aumenta debido a un incre-
mento en el gasto cardiaco, la regulacin del flujo arte-
ri al y venoso est al terada en l os estados de sepsi s y
este factor puede poner en riesgo de dao isqumico al
hgado.
36
Circulacin hiperdinmica
de la hipertensin portal
El aumento del fl ujo sangu neo espl cni co en l a
HTP es el r esul tado de al ter aci ones hemodi nmi -
cas.
37,38
La asoci aci n entr e HTP y un estado hi per -
di nmi co ci r cul ator i o fue descr i ta desde 1953.
39
Sus
caracter sti cas son un i ncremento del gasto cardi aco
Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607 602
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y una pr esi n ar ter i al di smi nui da. El gasto car di aco
el evado se debe a un aumento de l a fr ecuenci a car -
di aca y del vol umen ci rcul ante total . La di smi nuci n
de l a presi n arteri al se debe a una reducci n en l as
r esi stenci as vascul ar es secundar i a a vasodi l ataci n
ar ter i al per i fr i ca. La gr avedad de l as al ter aci ones
ci r cul ator i as que acompaan a l a ci r r osi s, se cor r el a-
ci onan con l os ndi ces cl ni cos de di sfunci n hepti -
ca.
40
Si bi en, estas mi smas al ter aci ones pueden pr e-
sentar se en paci entes con HTP no ci r r ti ca,
28
stos
suel en tener una ci rcul aci n col ateral portosi stmi ca
mayor , l o que sugi er e que l os cor toci r cui tos por tosi s-
tmi cos ms que descompensar l a funci n hepti ca
consti tuyen el pri nci pal factor del estado ci rcul atori o
hi perdi nmi co.
Las consecuenci as si stmi cas de l a ci r cul aci n hi -
perdi nmi ca en l a enfermedad hepti ca termi nal son
compl ejas y r epr esentan una for ma de di sfunci n or -
gni ca ml ti pl e.
29
Se han descr i to eventos adver sos
sobr e l a ci r cul aci n r enal , cer ebr al y pul monar . En
l os pul mones l a vasodi l ataci n ocasi ona hi poxemi a
ar ter i al , que se obser va en un ter ci o de l os paci entes
ci rrti cos en ausenci a de enfermedad cardi orrespi ra-
tor i a (s ndr ome hepatopul monar ). En este s ndr ome
l a di smi nuci n del tono vascul ar pul monar condi ci o-
na una di soci aci n sobre l a di fusi n-perfusi n, que es
responsabl e de l a hi poxemi a.
41,42
Los cambi os hemodi nmi cos si stmi cos obser va-
dos en l a HTP se expl i can por dos teor as opuestas,
per o no mutuamente excl uyentes. La teor a de l a va-
sodi l ataci n per i fr i ca,
43
donde factor es asoci ados
con l a ci r r osi s o l os cor toci r cui tos por tosi stmi cos
causan vasodi l ataci n ar ter i al , pr i nci pal mente a ni -
vel espl cni co. Como consecuenci a de l a vasodi l ata-
ci n per i fr i ca aumenta el gasto car di aco por l a r e-
ducci n de l a poscar ga, l o que pr oduce un estado de
circulacin hiperdinmica. Una teora alterna propone
que un est mul o pri mari o (refl ejo hepatorrenal ) para
l a r etenci n de sodi o y agua es una consecuenci a di -
r ecta de l a HTP.
28,29,44
Como r esul tado de l a r eten-
ci n de agua y sodi o aumenta el vol umen sangu neo
y el gasto car di aco. De acuer do con esta teor a, l a va-
sodi l ataci n per i fr i ca ocur r e como un fenmeno de
adaptaci n para estos eventos tempranos.
Factores vasoactivos en la
patognesis de la hipertensin portal
Var i os factor es vasoacti vos humor al es y autocr i -
nos juegan un papel i mportante en l a HTP. Medi ado-
r es vasoconstr i ctor es y vasodi l atador es han si do i m-
pl i cados y actan sobr e l a ci r cul aci n espl cni ca y
si stmi ca pr omovi endo un aumento de l as r esi sten-
ci as vascul ar es i ntr ahepti cas y de l os l echos por to-
col ater al es (Cuadr o 2). En l os paci entes con ci r r osi s
hepti ca exi ste un aumento del tono ner vi oso si mp-
ti co, ya que l os ni vel es de epi nefr i na estn aumenta-
dos. Si n embar go, par ece exi sti r una atenuaci n del
efecto de l os neur otr ansmi sor es si mpti cos como r e-
sul tado de una di smi nuci n de l a densi dad de r ecep-
tor es adr enr gi cos y un antagoni smo postr eceptor
por l os factores vasodi l atadores.
45-47
Al gunos estudi os
muestr an que l a per fusi n de suer o de ani mal es con
HTP a ani mal es normal es, condi ci ona vasodi l ataci n
ar ter i ol ar , por l o que se consi der que hab a vasodi -
l atadores humoral es que pod an ser transferi bl es.
3
Desde entonces, se han estudi ado ml ti pl es me-
di ador es vasoacti vos r esponsabl es de l a vasodi l ata-
ci n espl cni ca que se acompaa de aumento en el
fl ujo de l a vena por ta.
36,48
Al par ecer l os vasodi l ata-
dores endgenos normal mente se encuentran presen-
tes en l a sangr e por tal y son depur ados por el h ga-
do. Si n embar go, en l a ci r r osi s stos pueden evi tar l a
depur aci n pasando por cor toci r cui tos por tosi stmi -
cos o por al teraci n del metabol i smo hepatocel ul ar.
Var i os ppti dos gastr oi ntesti nal es par ecen tener
efecto vasodi l atador en l a HTP. Los ni vel es sr i cos
de gl ucagn estn aumentados en model os exper i -
mental es de HTP y en paci entes con ci r r osi s hepti -
ca.
3,49,50
El gl ucagn afecta l a r espuesta vascul ar
si stmi ca a l a nor epi nefr i na
39
y tambi n se ha obser -
vado una r educci n del fl ujo sangu neo espl cni co
con l a i nfusi n anti suer o espec fi co de gl ucagn.
51,52
Si n embar go, esta di smi nuci n del fl ujo espl cni co
no se acompaa de di smi nuci n en l a vasodi l ata-
ci n si stmi ca. Adems, otr os estudi os no han en-
contr ado cor r el aci n entr e l os ni vel es ci r cul antes de
gl ucagn y l a vasodi l ataci n ar ter i al .
53
La i nfusi n
de somatostati na o su anl ogo si ntti co octr eti da,
Cuadro 2. Factores vasoactivos en la hipertensin portal.
Vasodilatadores Vasoconstrictores
Glucagn Norepinefrina
Prostaciclina Serotonina
Sustancia P Endotelinas
Adenosina Angiotensina II
Factor natriurtico auricular Vasopresina
cidos biliares
Histamina
Pptido intestinal vasoactivo
cido -aminobutrico
Encefalinas
Endotoxinas
Factor de necrosis tumoral-
xido ntrico
603 Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607
di smi nuye l a l i ber aci n de gl ucagn y pr oduce vaso-
constr i cci n en l a ci r cul aci n espl cni ca y si stmi -
ca.
54
Debi do a que l a somatostati na tambi n i nhi be
la liberacin de otros pptidos vasodilatadores, como la
sustanci a P, ppti do i ntesti nal vasoacti vo (PI V) y
ppti do genti camente r el aci onado con cal ci toni na
(PRGC), es pr obabl e que sus efectos sobr e l a ci r cul a-
ci n en l a HTP sean medi ados de for ma adi ti va o de
maner a i ndependi ente del gl ucagn. Adems, l a so-
matostati na ti ene un efecto vasoconstr i ctor di r ecto
sobr e el mscul o l i so vascul ar .
36
An no se compr en-
de total mente el papel del gl ucagn como medi ador de
vasodi l ataci n si stmi ca, per o con l a evi denci a di s-
poni bl e par ece ser r esponsabl e de apr oxi madamente
30 a 40% de l a vasodi l ataci n espl cni ca en l a
HTP.
35
Par ece que el bl anco mol ecul ar del gl ucagn par a
medi ar l os cambi os de tono del mscul o l i so vascu-
l ar , es el canal de K+ dependi ente de ATP.
55
I ncl uso
en l os paci entes con ci r r osi s que r eci ben gl ucosa, l a
admi ni str aci n de gl i bencl ami da atena l a vasodi l a-
taci n espl cni ca y r enal i nduci da por gl ucosa. Ade-
ms, l a gl i bencl ami da per se pr omueve una di smi -
nuci n del ndi ce car di aco; por l o que estos factor es
deben de ser consi der ados cuando se admi ni str a gl i -
bencl ami da a un paci ente con ci r r osi s y di abetes me-
l l i tus ti po 2.
56
Los factor es vasoacti vos pr oduci dos por el endote-
l i o vascul ar tambi n ti enen un papel en l a HTP. El
xi do n tr i co (ON) es un potente vasodi l atador end-
geno produci do en vari os teji dos de manera consti tu-
ti va por l a enzi ma vascul ar endotel i al ON si ntasa
(eONS) y de maner a i nduci bl e a par ti r del ami noci -
do L-ar gi ni na por l a si ntasa i nduci bl e de ON
(i ONS).
37
En el par nqui ma hepti co el ON es pr o-
duci do de maner a consti tuti va por l a eONS y en l as
cl ul as no par enqui matosas por l a i ONS, despus de
su i nducci n por ci toci nas y endotoxi nas. Par ece que
una pr oducci n excesi va de ON por l a eONS est
asoci ada a l a di smi nuci n de l as r esi stenci as vascu-
l ar es espl cni cas y per i fr i cas en l a HTP.
37,57-61
La
admi ni str aci n de antagoni stas del ON en ani mal es
con HTP i nduce vasoconstr i cci n si stmi ca y espl c-
ni ca mejorando el estado de ci rcul aci n hi perdi nmi -
ca.
43,44
Adems, l a i nhi bi ci n de l a s ntesi s de ON co-
r r i ge par ci al mente l a fal ta de r espuesta a l os
vasoconstr i ctor es, que es car acter sti ca de l a HTP.
37
Los paci entes con ci r r osi s hepti ca pr esentan con-
centr aci ones sr i cas y ur i nar i as el evadas de ni tr i tos
y ni tr atos (pr oductos fi nal es de l a oxi daci n de ON),
l o que sugi er e que el ON es un factor i mpor tante
par a el desar r ol l o de l as al ter aci ones ci r cul ato-
r i as;
62,63
si n embar go, l a i nhi bi ci n del ON atena
pero no revi erte el estado de ci rcul aci n hi perdi nmi -
ca de l a HTP.
43,44
Adems, un estudi o en ani mal es
donde se i nhi bi l a s ntesi s de ON de maner a cr ni -
ca, r etar d per o no i mpi di l a vasodi l ataci n espl c-
ni ca.
64,65
Estos estudi os sugi eren que hay otros facto-
r es adems del ON que estn i nvol ucr ados en el
fenmeno de vasodi l ataci n asoci ada a l a ci r cul aci n
hi per di nmi ca en l a HTP.
Las pr ostagl andi nas par ecen tener un l ugar en el
desar r ol l o de l a ci r cul aci n hi per di nmi ca.
66,67
Los
ni vel es de pr ostaci cl i na estn el evados en l a sangr e
por tal de r atas con HTP,
48
mi entr as que l os paci en-
tes con ci r r osi s ti enen un aumento en l os ni vel es de
pr ostaci cl i nas si stmi cas y en sangr e de l a vena por -
ta. Adems, l os ni vel es de pr ostaci cl i na en sangr e
por tal se cor r el aci onan con el gr ado de el evaci n en
su presi n.
48,49
Estudi os exper i mental es han mostr ado que l a
pr ostagl andi na E
2
(PGE
2
)

no par ece tener un papel
en l os cambi os hemodi nmi cos observados durante el
desar r ol l o de l a HTP. Si n embar go, l a pr oducci n de
PGE
2
a ni vel pul monar par ece estar i ncr ementada
como r espuesta al aumento de l a pr esi n por tal .
68
Adems, l a i nhi bi ci n de l a bi os ntesi s de pr osta-
gl andi nas con i ndometaci na, mejora l a ci rcul aci n hi -
perdi nmi ca y l a pr esi n por tal en paci entes con ci -
r r osi s hepti ca de HTP.
35,69-71
Otr os vasodi l atador es han si do estudi ados, como
l os ci dos bi l i ar es, hi stami na, adenosi na y l a sustan-
ci a P, si n encontr ar evi denci a convi ncente de que
contri buyan al estado hi perdi nmi co de l a HTP.
Resistencia vascular intraheptica
Parece que l a contracci n de l a cl ul a estel ar con-
tri buye con el i ncremento de l as resi stenci as i ntrahe-
pti cas en l a HTP. Tanto l os vasodi l atadores como l os
vasoconstr i ctor es pueden modul ar l as r esi stenci as
vascul ar es i ntr ahepti cas, a tr avs de r el ajaci n y
contracci n de estas cl ul as o de otros el ementos con-
trcti l es, como l os esf nteres vascul ares hepti cos.
72,73
Las endotel i nas (ET) son una fami l i a de al menos
tr es ppti dos de 21-ami noci dos (ET-1, ET-2 y ET-
3),
74
que son agoni stas contr cti l es de l as cl ul as es-
tel ar es.
50
La ET-1 es l i ber ada por l as cl ul as endote-
l i al es y es esti mul ada por l a epi nefr i na y l a
angi otensi na I I . A su vez, l a ET-1 i ncr ementa l os ni -
vel es de di chos vasopr esor es que junto con l a vaso-
pr esi na aumentan l a r esi stenci a vascul ar i ntr ahep-
ti ca. La i nfusi n de ET-1 aumenta l a pr esi n por tal
y pr omueve el ci er r e de l as fenestr aci ones endotel i a-
l es,
75
contr i buyendo al fenmeno de capi l ar i zaci n
que se pr esenta en l a HTP. Adems, l a ET-1 par ece
Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607 604
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favor ecer el desar r ol l o de fi br osi s hepti ca y su bl o-
queo farmacol gi co podr a ser una opci n teraputi ca
par a l as enfer medades hepti cas cr ni cas y sus com-
pl i caci ones.
76
Los ni vel es pl asmti cos y hepti cos de ET estn
aumentados en l os paci entes con ci r r osi s, pr i nci pal -
mente aquel l os con asci ti s.
19,20,77
El mecani smo r es-
ponsabl e del i ncr emento de ET no es del todo cl ar o,
per o par ece deber se a una esti mul aci n por el factor
de creci mi ento transformante-, el factor de necrosi s
tumor al - (TNF-) y por el estr s mecni co del fl u-
jo.
21
El ON tambi n ha si do i mpl i cado en l a modul a-
ci n de l as r esi stenci as i ntr ahepti cas y par ece tener
un papel en l a r egul aci n de l a ci r cul aci n por tal i n-
tr ahepti ca. Par ece exi sti r un estado de defi ci enci a
r el ati va de ON en el paci ente con ci r r osi s, como r e-
sul tado de di sfunci n endotel i al si nusoi dal . La defi -
ci enci a de ON en el paci ente con ci rrosi s puede tener
consecuenci as i mportantes, resul tado no sl o de l a al -
ter aci n en l a r el ajaci n, si no tambi n de l a pr di da
de efectos pr otector es del ON, i ncl uyendo mecani s-
mos anti fi brogni cos y anti trombti cos.
37
Resistencia porto-colateral
En l a HTP avanzada, l a ci rcul aci n col ateral l l eva
cerca de 90% de la sangre que entra en el sistema por-
tal. Bajo estas circunstancias es obvio que las resisten-
cias de los vasos colaterales tienen un impacto directo
sobre l a presi n portal . Los factores que modul an l a
resistencia colateral no estn bien estudiados. Estudios
reci entes sugi eren que el ON es i mportante para l a
formaci n de col ateral es portosi stmi cas y para l a re-
duccin de las resistencias de estos vasos. La serotoni-
na tiene efecto vasoconstrictor mediado por los recep-
tores de 5-hidroxitriptamina (5-HT
2
) en la circulacin
venosa esplcnica. La administracin de bloqueadores
sel ecti vos de receptores 5-HT
2
(ketanseri na y ri tanse-
ri na) causan una di smi nuci n si gni fi cati va en l a pre-
sin portal, sin modificar el flujo portal, lo que sugiere
un efecto sobre l as resi stenci as portocol ateral es res-
ponsable de esta elevacin en la presin portal.
35,36
La flora intestinal y
la circulacin hiperdinmica
Estudi os real i zados en ratas con ci rrosi s y asci ti s,
han si do ti l es par a ejempl i fi car l a secuenci a de
eventos a parti r de l a transl ocaci n bacteri ana y en-
dotoxi nas, con l a l i ber aci n de ci toci nas y l a sobr e-
pr oducci n de ON y el subsi gui ente desar r ol l o del
estado de ci r cul aci n hi per di nmi ca.
78
En el pr i mer
estudi o
79
l as ratas con ci rrosi s y asci ti s se di vi di eron
de acuerdo con l a presenci a o ausenci a de transl oca-
ci n bacteri ana. Todas l as ratas con asci ti s presenta-
r on una pobr e r espuesta a l os vasoconstr i ctor es en
el l echo espl cni co y una pr esi n ar ter i al medi a
baja, en compar aci n con l as r atas nor mal es; si n
embar go, estas al ter aci ones fuer on si gni fi cati va-
mente mayor es en l as r atas que pr esentaban tr ans-
l ocaci n bacter i ana. Los cambi os hemodi nmi cos se
cor r el aci onar on con un aumento en l as concentr a-
ci ones de ON y TNF-, por l o que este estudi o de-
mostr que l a tr ansl ocaci n bacter i ana empeor a el
estado de ci r cul aci n hi per di nmi ca en l a ci r r osi s
hepti ca. Estos hal l azgos fuer on si mi l ar es a l os r e-
por tados en un estudi o subsi gui ente,
80
que mostr
que l a tr ansl ocaci n bacter i ana se asoci a con l a pr e-
senci a de endotoxi nas si stmi cas y en gangl i os l i nf-
ti cos mesentr i cos, y se cor r el aci ona con un i ncr e-
mento en l os ni vel es sri cos de ON. Si bi en, el TNF-
y el l i popol i sacr i do (LPS) son esti mul ador es de l a
i ONS, ambos estudi os demostr ar on que el aumento
del ON fue deri vado de l a eONS. Otra v a por l a cual
el TNF- y el LPS pueden favorecer l a sobreproduc-
ci n de ON, parece ser a travs de l a esti mul aci n de
l a GTP-ci cl ohi dr ol asa y l a s ntesi s de l a tetr ahi dr o-
bi opteri na, que acti va l a eONS, si n ejercer efecto al -
guno sobr e l a i ONS. Adems, exi ste evi denci a que
muestra que l a descontami naci n sel ecti va del i ntesti -
no con nor fl oxaci na par ece atenuar el desar r ol l o del
estado de ci rcul aci n hi perdi nmi ca en l os paci entes
con ci rrosi s.
81-83
Si n embargo, es i mportante seal ar
que el papel de l os productos bacteri anos en el aumen-
to del ON y el empeor ami ento del estado de ci r cul a-
ci n hi per di nmi ca par ece estar l i mi tado a un
subgrupo de paci entes con ci rrosi s descompensada y
en estados avanzados de la enfermedad.
CONCLUSI ONES
El entendi mi ento de l a fi si opatol og a de l a HTP ha
evol uci onado consi der abl emente en l os l ti mos aos
a parti r de conceptos si mpl es de obstrucci n del fl ujo
venoso por tal por cambi os en l a ar qui tectur a del h -
gado y vasodi l ataci n espl cni ca y si stmi ca, a un
estado hemodi nmi co que se ve r egul ado por compo-
nentes neur al es, cel ul ar es y humor al es que actan
de maner a endocr i na, par acr i na y autocr i na. Por l o
tanto, debe enfati zar se que l a HTP no es consecuen-
ci a de un fenmeno puramente mecni co. En esta en-
ti dad se pr esentan al ter aci ones hemodi nmi cas pr i -
mar i as de l os si stemas ci r cul ator i os hepti co y
si stmi co, que en combi naci n con factor es mecni -
cos contr i buyen a su desar r ol l o. Las ter api as futur as
debern tener como bl anco vari as ci toci nas y sustan-
605 Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607
ci as vasoacti vas y no enfocar se excl usi vamente en
sus efectos a ni vel hepti co, debi do a l os di versos efec-
tos hemodi nmi cos de estos agentes sobr e l a ci r cul a-
ci n si stmi ca, por tal y col ater al .
REFERENCIAS
1. Huet PM, Pomier-Layrargues G, Villeneuve JP, et al. Intrahepa-
tic circulation in liver disease. Semin Liver Dis 1986; 6: 277-86.
2. Boyer TD. Portal hypertensive hemorrhage: pathogenesis and
risk factors. Semin Gastrointest Dis 1995; 6: 125-33.
3. Kapoor D, Sarin SK. Pathophysiology of portal hypertension.
J Gatroenterol Hepatol 2002; 17: S482-S487.
4. Benoit JN, Granger DN. Splanchnic hemodynamics in chronic
portal hypertension. Semin Liver Dis 1986; 6: 287-98.
5. Lebrec D, Moreau R. Pathogenesis of portal hypertension. Eur
J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 309-11.
6. Ekataksin W, Kaneda K. Liver microvascular architecture: an
insight into the pathophysiology of portal hypertension. Se-
min Liver Dis 1999: 19: 359-82.
7. Groszmann RJ, Atterbury CE. The pathophysiology of portal
hypertension. Semin Liver Dis 1982; 2: 177-86.
8. Sandblom P. The history of portal hypertension. J R Soc Med
1993; 86: 544-6.
9. Polio J, Groszmann RJ. Hemodynamic factors involved in the
development and rupture of esophageal varices: a pathophysio-
logic approach to treatment. Semin Liver Dis 1986; 6: 318-31.
10. Lebrec D, Bataille C, Bercoff E, et al. Hemodynamic changes
in patients with portal venous obstruction. Hepatology 1983;
3: 550-3.
11. Garcia-Tsao G. Current management of the complications of
cirrhosis and portal hypertension: varices and variceal hemorr-
hage, ascites and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroente-
rology 2001; 120: 726-48.
12. Mendez-Sanchez N, Aguilar-Ramirez JR, Reyes A, et al. Etiolo-
gy of liver cirrhosis in Mexico. Ann Hepatol 2004; 3: 30-3.
13. Raia S, Mies S, Macedo AL. Portal hypertension in schistoso-
miasis. Clin Gastroenterol 1985; 14: 57-82.
14. Lebrec D, Benhamou JP. Noncirrhotic intrahepatic portal hy-
pertension. Semin Liver Dis 1986; 6: 332-40.
15. Da Silva LC, Carrilho FJ. Hepatosplenic schistosomiasis: Pa-
thophysiology and treatment. Gastroenterol Clin North Am
1992; 21: 163-77.
16. Ludwig J, Hashimoto E, Obata H, et al. Idiopathic portal hy-
pertension. Hepatology 1993; 17: 1157-62.
17. Hillaire A, Bonte E, Denninger MH, et al. Idiopathic non-cirr-
hotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-eva-
luation in 28 patients. Gut 2002; 51: 275-80.
18. Benhamou JP, Valla DC. Intrahepatic portal hypertension. In:
Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, et al, eds. Oxford text-
book of clinical hepatology, 2nd edn. Oxford: Oxford Univer-
sity Press; 1999, p. 661-70.
19. Wanless IR, Wong F, Blendis LM, et al. Hepatic and portal
vein thrombosis in cirrhosis: possible role in development of
parenchymal extinction and portal hypertension. Hepatology
1995; 21: 1238-47.
20. Rockey DC. Cellular pathophysiology of portal hypertension
and prospects for management with gene therapy. Clin Liver
Dis 2001; 5: 851-65.
21. Pinzani M, Gentilini P. Biology of hepatic stellate cells and
their possible relevance in the pathogenesis of portal hyper-
tension in cirrhosis. Semin Liver Dis 1999; 19: 397-410.
22. Moller S, Bendtsen F, Heriksen JH. Vasoactive substances in
the circulatory dysfunction of cirrhosis. Scand J Clin Lab In-
vest 2001; 61: 421-9.
23. Alam I, Bass NM, Bacchett P, et al. Hepatic tissue levels of en-
dothelin-1 correlate with severity of chronic liver disease and
ascites. Am J Gastroenterol 2000; 95: 199-203.
24. Reynaert H, Thompson MG, Thomas T, et al. Hepatic stellate
cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal
hypertension. Gut 2002; 50: 571-81.
25. Lautt WW. Hepatic vasculature: a conceptual review. Gas-
troenterology 1977; 73: 1163-69.
26. Chan CC, Wang SS, Lee FY, et al. Effects of endothelin-1 on
portal-systemic collaterals of common bile duct-ligated cirrho-
tic rats. Eur J Clin Invest 2004; 34: 290-6.
27. Fernandez M, Vizzutti F, Garcia-Pagan JC, et al. Anti-VEGF re-
ceptor-2 monoclonal antibody prevents portal-systemic colla-
teral vessel formation in portal hypertensive mice. Gastroente-
rology 2004; 126: 886-94.
28. Matsubara S, Ouchi K, Matsuno S. Portal venous pressure follo-
wing splenectomy in patients with portal hypertension of di-
ffering etiology. Eur Surg Res 1992; 24: 372-7.
29. Vauthey JN, Tomczak RJ, Helmberger T, et al. The arteriopor-
tal fistula syndrome: clinicopathologic features, diagnosis, and
therapy. Gastroenterology 1997; 113: 1390-401.
30. Kamel IR, Lawler LP, Corl FM, et al. Patterns of collateral pa-
thways in extrahepatic portal hypertension as demonstrated by
multidetector row computed tomography and advanced image
processing. J Comput Assist Tomogr 2004; 28: 469-77.
31. Roberts LR, Kamath PS. Pathophysiology of variceal bleeding.
Gastrointest Endosc Clin North Am 1999; 9: 167-74.
32. Rector WG Jr., Hoefs JC, Hossack KF, et al. Hepatofugal por-
tal flow in cirrhosis: observations on hepatic hemodynamics
and the nature of the arterioportal communications. Hepatolo-
gy 1988; 8: 16-20.
33. Gaiani S, Bolondi L, Li Bassi S, et al. Prevalence of sponta-
neous hepatofugal portal flow in liver cirrhosis: clinical and en-
doscopic correlation in 228 patients. Gastroenterology 1991;
100: 160-7.
34. Sugita S, Ohnishi K, Saito M, et al. Splanchnic hemodynamics
in portal hypertensive dogs with portal fibrosis. Am J Physiol
1987; 252: G748-G754.
35. Nishida O, Moriyasu F, Nakamura T, et al. Interrelationship
between splenic and superior mesenteric venous circulation ma-
nifested by transient splenic arterial occlusion using a balloon
catheter. Hepatology 1987; 7: 442-6.
36. Strassburg CP. Gastrointestinal disorders of the critically ill. Shock
liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 369-81.
37. Ready J, Rector WG Jr. Systemic hemodynamic changes in
portal hypertension. Semin Gastrointest Dis 1995; 6: 134-9.
38. Groszmann RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40
years later: pathophysiology and clinical consequences. Hepa-
tology 1994; 20: 1359-63.
39. Abelmann WH. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a histo-
rical perspective. Hepatology 1994; 20: 1356-8.
40. Meng HC, Lin HC, Tsai YT, et al. Relationships between the
severity of cirrhosis and haemodynamic values in patients with
cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1994; 9: 148-53.
41. Lange PA, Stoller JK. The hepatopulmonary syndrome. Ann
Intern Med 1995; 122: 521-9.
42. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hy-
pertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 363:
1461-68.
43. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial
vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal
sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8:
1151-7.
44. Rector WG Jr., Robertson AD, Lewis FW, et al. Arterial under-
filling does not cause sodium retention in cirrhosis. Am J Med
1993; 95: 286-95.
Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607 606
pdf elaborado por medigraphic
45. Garca-Pagn JC, Bosch J, Rods J. The role of vasoactive me-
diators in portal hypertension. Semin Gastrointest Dis 1995; 6:
140-7.
46. Garca-Pagn JC, Escorsell A, Moitinho E, et al. Influence of
pharmacological agents on portal hemodynamics: basis for its
use in the treatment of portal hypertension. Semin Liver Dis
1999; 19: 427-38.
47. Colle IO, De Vriese AS, Van Vlierberghe HR, et al. Vascular
hyporesponsiveness in the mesenteric artery of anaesthetized
rats with cirrhosis and portal hypertension: an in-vivo study.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 139-45.
48. Wiest R, Groszmann RJ. Nitric oxide and portal hypertension:
its role in the regulation of intrahepatic and splanchnic vascu-
lar resistance. Semin Liver Dis 1999; 19: 411-26.
49. Silva G, Navasa M, Bosch J, et al. Hemodynamic effects of
glucagon in portal hypertension. Hepatology 1990; 11:
668-73.
50. Pizcueta MP, Casamitjana R, Bosch J, et al. Decreased syste-
mic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hyperten-
sive rats: role of hyperglucagonism. Am J Physiol 1990; 258:
G191-G195.
51. Benoit JN, Zimmermann B, Preman AJ, et al. Role of glucagon
in splanchnic hyperemia of chronic portal hypertension. Am J
Physiol 1986; 251: G674-G647.
52. Tsui CP, Sung JJ, Leung FW. Role of acute elevation of portal
venous pressure by exogenous glucagon on gastric mucosal injury
in rats with portal hypertension. Life Sci 2003; 73: 1115-29.
53. Sikuler E, Groszmann RJ. Hemodynamic studies in long-and
short-term portal hypertensive rats: the relation to systemic
glucagon levels. Hepatology 1986; 6: 414-8.
54. Albillos A, Colombato LA, Lee FY. Octreotide ameliorates va-
sodilation and Na+ retention in portal hypertensive rats. Gas-
troenterology 1993; 104: 575-9.
55. Cao K, Tang G, Hu D, Wang R. Molecular basis of ATP-sensiti-
ve K+ channels in rat vascular smooth muscles. Biochem Bio-
phys Res Commun 2002; 296: 463-9.
56. Moreau R, Chagneau C, Heller J, et al. Hemodynamic, metabo-
lic and hormonal responses to oral glibenclamide in patients
with cirrhosis receiving glucose. Scand J Gastroenterol 2001;
36: 303-8.
57. Bomzon A, Blendis LM. The nitric oxide hypothesis and the
hyperdynamic circulation in cirrhosis. Hepatology 1994; 20:
1343-50.
58. Sogni P, Moreau R, Gadano A, et al. The role of nitric oxide in
the hyperdynamic circulatory syndrome associated with portal
hypertension. J Hepatol 1995; 23: 218-24.
59. Lopez-Talavera JC, Merrill WW, Groszmann RJ. Tumor necro-
sis factor alpha: a major contributor to the hyperdynamic cir-
culation in prehepatic portal-hypertensive rats. Gastroentero-
logy 1995; 108: 761-7.
60. Theodorakis NG, Wang YN, Skill NJ, et al. The role of nitric oxi-
de synthase isoforms in extrahepatic portal hypertension: studies
in gene-knockout mice. Gastroenterology 2003; 124: 1500-8.
61. Wang JJ, Gao GW, Gao RZ, et al. Effects of tumor necrosis
factor, endothelin and nitric oxide on hyperdynamic circula-
tion of rats with acute and chronic portal hypertension. World
J Gastroenterol 2004; 10: 689-93.
62. Guarner C, Soriano G, Tomas A, et al. Increased serum nitrite
and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to en-
dotoxemia. Hepatology 1993; 18: 1139-43.
63. Tsai MH, Iwakiri Y, Cadelina G, et al. Mesenteric vasocons-
triction triggers nitric oxide overproduction in the superior me-
senteric artery of portal hypertensive rats. Gastroenterology
2003; 125: 1452-61.
64. Garca-Pagan JC, Fernndez M, Bernadich C, et al. Effects of
continued nitric oxide inhibition on the portal hypertensive
syndrome after portal vein stenosis in the rat. Am J Physiol
1994; 30: 984-90.
65. Grange JD, Amiot X. Related articles, links nitric oxide and re-
nal function in cirrhotic patients with ascites: from physiopa-
thology to practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:
567-70.
66. Guarner C, Soriano G. Prostaglandin and portal hypertension.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993; 48: 203-6.
67. Guarner C, Soriano G, Such J, et al. Systemic prostacyclin in ci-
rrhotic patients. Relationship with portal hypertension and
changes after intestinal decontamination. Gastroenterology
1992; 102: 303-9.
68. Ackerman Z, Karmeli F, Rachmilewitz D. Longitudinal prosta-
glandin E2 generation in various organs during evolution of ex-
perimental portal hypertension. Prostaglandins Leukot Essent
Fatty Acids 2002; 67: 197-201.
69. Birney Y, Redmond EM, Sitzmann JV, et al. Eicosanoids in ci-
rrhosis and portal hypertension. Prostaglandins Other Lipid
Mediat 2003; 72: 3-18.
70. Yokoyama Y, Toth B, Kitchens WC, et al. Role of throm-
boxane in producing portal hypertension following trauma-he-
morrhage. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 285:
G1293-G1299.
71. Gonzalez-Garcia M, Albillos-Martinez A. Pharmacological
modulation of portal hypertension syndrome: current status
and future prospects. Gastroenterol Hepatol 2004; 27(Suppl
1): 1-7.
72. Kawada N, Tran-Thi TA, Klein H, et al. The contraction of
hepatic stellate cells stimulated with vasoactive substances.
Possible involvement of endothelin-1 and nitric oxide in the
regulation of sinusoidal tonus. Eur J Biochem 1993; 213: 815-
23.
73. Zhang JX, Pegoli W, Clemens MG. Endothelin-1 induces direct
constriction of hepatic sinusoids. Am J Physiol 1994; 266:
G624-G632.
74. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333: 356-63.
75. Reichen J, Gerbes AL, Steiner MJ, et al. The effect of endothe-
lin and its antagonist Bosentan on hemodynamics and micro-
vascular exchange in cirrhotic rat liver. J Hepatol 1998; 28:
1020-30.
76. Thirunavukkarasu C, Yang Y, Subbotin VM, et al. Endothelin
receptor antagonist TAK-044 arrests and reverses the develop-
ment of carbon tetrachloride induced cirrhosis in rats. Gut
2004; 53: 1010-19.
77. Gins P, Cardenas A, Arroyo V, et al. Management of cirrhosis
and ascites. N Engl J Med 2004; 350: 1646-54.
78. Garcia-Tsao G, Weist R. Gut microflora in the pathogenesis of
the complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroente-
rol 2004; 18: 353-72.
79. Wiest R, Das S, Cadelina G, et al. Bacterial translocation to
lymph nodes of cirrhotic rats stimulates eNOS-derived NO pro-
duction and impairs mesenteric vascular contractility. J Clin
Invest 1999; 104: 1223-33.
80. Wiest R, Tsai MH, Garcia-Tsao G, et al. Bacterial transloca-
tion up-regulates GTP-cyclohydrolase I in mesenteric vascula-
ture of cirrhotic rats. Hepatology 2003; 38: 1508-15.
81. Albillos A, de la Hera A, Gonzalez M, et al. Increased lipopo-
lysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked
immune and hemodynamic derangement. Hepatology 2003;
37: 208-17.
82. Chin-Dusting JP, Rasaratnam B, Jennings JL, et al. Effect of
fluoroquinolone on the enhanced nitric oxide-induced peripheral
vasodilation seen in cirrhosis. Ann Intern Med 1997; 127: 985-8.
83. Rabiller A, Nunes H, Lebrec D, et al. Prevention of gram-nega-
tive translocation reduces the severity of hepatopulmonary
syndrome. Am J Resp Crit Care Med 2002; 166: 514-17.
607 Montao-Loza A, et al. Patognesis de la hipertensin portal. Rev Invest Clin 2005; 57 (4): 596-607
Reimpresos:
Dr. Aldo Montao-Loza
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn.
Departamento de Gastroenterologa.
Vasco de Quiroga No. 15,
Col. Seccin XVI, Tlalpan
14080, Mxico, D.F.
Email: aldomontano@hotmail.com
Recibido el 5 de agosto de 2004.
Aceptado el 17 de febrero de 2005.