REFERAT

PATOFISIOLOGI KELAINAN GASTROINTESTINAL KARENA

OBAT ANTI-INFLAMASI NON-STEROID
(FOKUS PADA LAMBUNG DAN DUODENUM)

Oleh :
Adya Jati Nugrahadi, S.ked
09030057
Pembimbing :
Muhammad Mahfudz, dr.Sp.PD
PENDAHULUAN

Lambung sebagai salah satu organ yang penting pada tubuh
manusia.
Pada lambung yang sehat terdapat keseimbangan antara faktor
pelindung mukosa (Cytoprotective Factor) dan faktor yang dapat
merusak integritas mukosa lambung (Cytodestruktive Factor).
Di masyarakat, masih tingginya kasus yang berkaitan dengan
kerusakan integritas mukosa lambung seperti dalam kasus gastritis
dan tukak peptik, sebagai efek samping penggunaan non-steroid
anti inflammatory drug (NSAID)
PEMBAHASAN
SEKRESI ASAM LAMBUNG
Epitel lambung tersusun atas rugae yang pada pengamatan
mikroskopis terdapat gastric pit dengan 4 sampai 5 percabangan
yang disebut gastric gland.
Sebagian besar gastric gland (75%) terdapat di mukosa oxyntic,
tersusun atas sel mukus, parietal, chief, endokrin, dan
enterochromaffin
Asam lambung (HCI) adalah hasil sekresi sel parietal.

PERTAHANAN MUKOSA GASTRODUODENAL
Sistem pertahanan atau sistem defensif mukosa gastroduodenal terdiri
dari 3 lapis yakni elemen preepitelial, epitelial, dan subepiteiial (Valle dkk,
2003).
Lapis pertahanan pertama adalah lapisan mukus bikarbonat setebal 100
im, merupakan penghalang fisikokimiawi terhadap berbagai bahan kimia
termasuk for hidrogen.
Lapis pertahanan kedua adalah sel epitel itu sendiri. Aktifitas
pertahanannya meliputi produksi mukus, bikarbonat, transportasi ion
untuk mempertahankan pH, dan membuat ikatan antar sel.
Lapisan pertahanan ketiga adalah aliran darah dan lekosit. Komponen
terpenting lapis pertahanan ini ialah mikrosirkulasi subepitel yang
adekuat. Sangat diperlukan untuk mempertahankan keutuhan dan
kelangsungan hidup sel epitel dengan memasok oksigen, mikronutrien,
dan membuang produk metabolisme yang toksik.


NSAID
Mekanisme kerja :
Menghambat sintesa PG melalui penghambatan enzim
COX 1 dan atau COX 2
NSAID konvensional menghambat COX-1 dan COX-2
Inhibisi COX-1 gastrotoksik, agregasi platelet
Obat baru hanya menghambat COX-2 pada dosis terapi
Efek : secara umum = analgetik, antiinflamasi,
antipiretik
Dosis antipiretik >>> dosis analgetik, antiinflamasi
Efek terapi atau efek samping NSAID tergantung pada
penghambatan biosintesis prostaglandin. Inhibisi PG
synthetase menurunkan inflamasi dan selanjutnya
mengurangi nyeri.



PROSTAGLANDIN (PG)
Merupakan autokoid, terdapat di semua jaringan
dgn spektrum aktivitas yg bervariasi
Fungsi :
Inflamasi sebagai mediator COX 2
Homeostatic COX 1, terdapat di lambung, usus,
platelet, mucosa bronkus dan ginjal

NSAIDS INHIBIT THE ENZYME CYCLOOXYGENASE (COX),
WHICH EXISTS IN TWO ISOFORMS
Prostaglandins
COX-1
(constitutive)
Arachidonic acid
COX-2
(induced by inflammatory stimuli)
COX-2 selective NSAIDs
Non selective NSAIDs
Prostaglandins
Gastrointestinal cytoprotection
Platelet activity
Inflammatory
Pain
Fever
SUBTYPES OF PG SYNTHETASE (COX) AND ROLES
IN THE GASTRIC MUCOUS MEMBRANE
COX-1
constructive
COX-2
constructive
Gastric Mucous Membrane
Vascular endithelium
Monocyte/ Macrophage/
Fibroblast
Inflammation
Protection of Gastric
Mucous Membrane
Location
Action
NSAIDs
Tetsuo Arakawa, Kazuhide Higuchi, Takashi Fukuda and others :
The Significance of PG to the Damage of Gastric Mucous Membrane by
NSAIDs. Digestive Ulcer-Basis Clinic 15 : 43 49, 1996
CELECOXIB

adalah sulfa -inflamasi obat anti non-steroid (NSAID) dan selektif
COX-2 inhibitor
Celecoxib adalah sangat selektif COX-2 inhibitor dan terutama
menghambat ini isoform dari siklooksigenase (dan dengan demikian
menyebabkan penghambatan produksi prostaglandin), sedangkan
nonselektif NSAIDs (seperti asprin , naproxen dan ibuprofen )
menghambat baik -COX 1 dan COX-2.
COX-1, secara klasik didefinisikan sebagai enzim konstitutif, adalah
isoenzyme hanya ditemukan di trombosit dan memainkan peran
dalam perlindungan mukosa gastrointestinal, hemodinamik ginjal,
dan thrombogenesis trombosit.
COX-2, di Sebaliknya, secara luas diekspresikan dalam sel-sel
yang terlibat dalam peradangan dan diregulasi oleh
lipopolysaccharides bakteri, sitokin, faktor pertumbuhan, dan
promotor tumor.
Secara teori, selektivitas ini memungkinkan celecoxib dan COX-2
inhibitor untuk mengurangi peradangan dan rasa sakit sedangkan
gastrointestinal meminimalkan reaksi obat yang merugikan
(misalnya radang perut ) yang umum dengan NSAID non-selektif.
COX-2 hanya terlibat dalam sintesis prostaglandin. Oleh karena
itu, penghambatan COX-2 hanya menghambat sintesis
prostaglandin tanpa mempengaruhi tromboksan (TXA2) dan
dengan demikian tidak memberikan efek cardioprotective dari
NSAID non-selektif.

EFEK SAMPING

Alergi
Celecoxib berisi sulfonamide bagian dan dapat menyebabkan
reaksi alergi pada mereka yang alergi terhadap sulfonamida
yang mengandung obat lain.
Kehamilan
Celecoxib diberi label sebagai kehamilan kategori C. Ini
merupakan kontraindikasi selama trimester ketiga kehamilan
karena potensi teratogenik.
Risiko serangan jantung dan stroke
Pada bulan Februari 2007, American Heart Association memperingatkan
celecoxib yang harus digunakan "sebagai pilihan terakhir pada pasien
yang memiliki penyakit jantung dan pembulu darah
COX-2 rofecoxib (Vioxx) pada tahun 2004 ditarik karena peningkatan
kejadian MI

PGI
2
dari sel endotel oleh COX-2 katalisis memiliki anti-
agregasi, anti-proliferatif, dan sifat vasodilatasi.
Sebaliknya, TxA
2
dari trombosit mempertahankan
homeostasis pembuluh darah oleh akumulasi platelet
ireversibel, vasokonstriksi, dan proliferasi otot
Ketidakseimbangan PGI
2
dapat mencetuskan TxA
2

trombosis.
COX-2 inhibitor selektif bisa meningkatkan tekanan darah
dengan memungkinkan jumlah normal TxA2, dan
vasokonstriktor
The Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)
percobaan didapatkan sebuah peningkatan lima kali lipat
dalam kejadian kardiovaskuler atherothrombotik terkait
dengan rofecoxib dibandingkan dengan naproxen.
NSAIDS CAN CAUSE GASTRODUODENAL INJURY
NSAID damage to the gastric mucosa
Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and
mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin
Baskin et al 1976
PATOGENESIS KELAINAN TRAKTUS GASTROINTESTINAL KARENA
OAINS

NSAIDS GASTROPATHY
NSAIDs Gastropathy
MULTIPLE CAUSES OF PUD
NSAIDs
Gastric acid
Defense
Inflammation
H. pylori
Stress
Aspirin
and other
NSAIDs
PROTECTIVE
FACTORS
Mucus layer
Ionic gradient
Bicarbonate layer
Prostaglandins
Surface epithelial
cells
Mucosal blood
supply
H. pylori
Pepsin
Gastric
acid
AGGRESSIVE FACTORS
Aspirin and
other NSAIDs
Prostaglandin
production
Bicarbonate
production
Mucus
production
Acidic
environment
Neutral environment
GASTRIC ACID PLAYS A CENTRAL ROLE IN
NSAID-ASSOCIATED GASTRODUODENAL DAMAGE
OUTBREAKING MECHANISM OF THE DAMAGE OF GASTRIC MUCOUS
MEMBRANE (DIRECT ACTION) BY ACID NSAIDS
Gastric epithelium
(pH7 - 7.4)
Stomach lumen
(pH1 - 2)
Non-ion Type (lipophilic)
Ion Type (hydrophilic)
NSAIDs accumulated
Destruction of the gateway
of the gastric mucous membrane
Back diffusion of H
+

Damage of the gastric
mucous membrane
Lipid cell membrane
Lipid cell membrane
Capillary vessel (pH7.4)
ULCEROGENIC FACTORS STIMULATE PRODUCTION
OF INFLAMMATORY CYTOKINES
Stress
IL-16, IL-8

NSAIDs
TNF



H. pylori
TNF , IL-1, IL-6, IL-8





Liver Cirrhosis + Alcohol
TNF
Portal Hypertension
TNF
Shintani M, et al : Mol Neurobiol 1995;10:47-71
Cho CH, et al : Gastroenterology 1996;110:A81
Santucci L, et al : Gastroenterology 1995;108:393-401
Spatafore M, et al : Pharmacol Res 1991;23:247-57
Hart PH, et al : Immunology 1989;66:376-83
Hayness DR, et al : Immunol Cell Biol 1990;68:225-30
Crabtree JE, et al : Gut 1991;32:1473-7
Crabtree JE, et al : J Clin Pathol 1994;47:61-6
Fan X-G, et al : J Clin Pathol 1995;48:133-6
Gauldie J, et al : Am J Gastroenterol 1994;89:883-7
Moss SF, et al : Gut 1994;35:1567-70
Noach LA, et al : Scand J Gastroenterol 1994;29-425-9

Ferraz JGP, et al : Gastroenterology 1996;110:A107

Ohta M, et al : Gastroenterology 1996;110:A1284
KELAINAN TRAKTUS GASTROINTESTINAL KARENA OAINS

Kelainan traktus gastrointestinal akibat OAINS bisa terjadi
sejak dari esofagus sampai kolon.
Akibat utama dari pemakaian OAINS adalah di lambung dan
duodenum, bisa terjadi gastropati berupa erosi akut mukosa
lambung disertai perdarahan subepitel, dan dalam jangka
lama bisa timbul tukak lambung atau duodenum dengan
segala akibatnya (Cryer, 2002).
Faktor risiko untuk terjadinya tukak ini ialah bila
penderita (Cryer, 2002) :
dalam riwayatnya pernah mengidap tukak peptik,
pernah mengalami komplikasi karena OAINS,
usianya lanjut,
mengkonsumsi OAINS bersamaan dengan steroid,
menggunakan antikoagulan,
memakai OAINS ganda atau dosisnya tinggi,
peminum alkohol,
mengidap penyakit serius.

MODIFIED LANZA SCORE
FOR GASTRIC LESIONS
Grade 0 No erosion or haemorrhage
Grade 1 Erosion and haemorrhage at two or fewer sites limited to one area of
the stomach
Grade 2 Erosion and haemorrhage at 3 - 5 sites limited to one area of the
stomach
Grade 3 Erosion and haemorrhage extending to two areas of the stomach, or
cases in which even though 6 or more sites are seen in one area, there
are no more than 10 sites in the stomach as a whole.
Grade 4 Erosion and haemorrhage extending to three or more areas of the
stomach, or cases with which multiple sites are seen, with involvement
of the entire stomach.
Grade 5 Gastric ulcer
Lanza, 1998
MODIFIED LANZA SCORE
FOR DUODENAL LESIONS
Grade 0 No erosion or haemorrhage
Grade 1 Erosion and hemorrhage at 1-2 sites of the
duodenum
Grade 2 Erosion and hemorrhage at 3-5 sites of the
duodenum
Grade 3 Erosion and hemorrhage at 6 or more sites of the
duodenum.
Grade 4
Duodenal ulcer
Lanza, 1998