Guia da Qualidade para Sistemas de

Tratamento de Ar e Monitoramento
Ambiental na Indstria Farmacutica
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa
Guia da Qualidade para Sistemas de
Tratamento de Ar e Monitoramento
Ambiental na Indstria Farmacutica
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa
Braslia
2013
Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde
que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa)
1 edio, maro de 2013
Presidenta da Repblica
Dilma Rousseff
Ministro da Sade
Alexandre Padilha
Diretor-presidente Adjunto do Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano Luiz Roberto da Silva Klassmann

Diretores Adjuntos
Jos Agenor lvares da Silva Neilton Arajo de Oliveira
Jaime Csar de Moura Oliveira Luciana Shimizu Takara
Chefe de Gabinete
Vera Maria Borralho Bacelar
Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e
Produtos, Propaganda e Publicidade
Bruno Gonalves Arajo Rios
Gerente de Inspeo e Certicao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade
Jacqueline Condack Barcelos
Redao
Nlio Czar de Aquino
Ilustraes
Joo Dimas Ribeiro
Nlio Czar de Aquino
Reviso
Jacqueline Condack Barcelos
Sugestes e crticas: guiasdaqualidade.gimep@anvisa.gov.br
Capa, projeto grco e diagramao
Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa)
PREFCIO
As informaes e diretrizes tcnicas bsicas apresentadas neste Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigos
tcnicos, farmacopeias, normas tcnicas internacionais e estrangeiras e tambm na experincia adquirida pela Anvisa
em inspees conduzidas nos territrios nacional e estrangeiro. Elas devem ser consideradas como orientaes aos
fabricantes de medicamentos para eventuais necessidades de adequaes legislao vigente e tambm para que
busquem melhorias contnuas.
Uma vez que so feitas recomendaes para fabricantes de medicamentos estreis e no estreis, especial ateno
deve ser dada a certos termos empregados a fm de evitar interpretaes equivocadas. Os termos rea limpa e
rea classifcada so reservados para instalaes submetidas a classifcao e monitoramento quanto contagem
de partculas viveis e no viveis. A maioria das reas de produo de medicamentos no estreis no necessita
deste tipo de classifcao, mas devem sempre ser projetadas e mantidas como reas controladas, ou seja, reas que
possuam condies e procedimentos defnidos, controlados e monitorados para prevenir degradao e contaminao
de produtos.
Por vezes, no pertinente fazer afrmaes gerais e categricas sobre os requisitos tcnicos necessrios para
o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao, pois as operaes e as instalaes produtivas variam
consideravelmente de tamanho e complexidade. Em tais situaes, foram feitas recomendaes para a adoo de
avaliaes de risco para determinar o impacto de procedimentos, de medidas de controle e de qualquer outra ao
na qualidade dos produtos fabricados.
A adoo de uma abordagem mais ampla baseada no risco em substituio ao cumprimento estrito dos requisitos
legais vem sendo bastante estimulada por autoridades reguladoras estrangeiras e foi incorporada neste documento.
Esta abordagem, embora no muito difundida nos documentos publicados pela Anvisa, deve ser considerada como
uma tendncia regulatria e sua adoo demonstra o comprometimento dos fabricantes com a qualidade, segurana
e efccia de seus medicamentos e, consequentemente, com a sade da populao.
Apesar de direcionados a fabricantes de medicamentos em geral, muitos dos conceitos apresentados neste Guia da
Qualidade so tambm aplicveis a fabricantes de insumos farmacuticos e de produtos para sade.
SUMRIO
PARTE 1
Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas
1. INTRODUO ......................................................................................................................... 8
2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC ......................................................................... 8
3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ........................................................................................... 9
3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco) .............................................................................................. 11
3.2. Unidade de Tratamento de Ar ....................................................................................................... 11
3.2.1. Ventilao ..................................................................................................................................... 11
3.2.2. Desumidifcao e Umidifcao ...................................................................................................... 11
3.2.3. Filtros ........................................................................................................................................... 12
3.2.3.1. Classifcao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos ............................................................................ 13
3.2.3.2. Classifcao dos Filtros Absolutos ................................................................................................. 13
3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros ........................................................................................... 13
3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA ........................................................................................ 14
3.3. Dutos ............................................................................................................................................ 14
3.4. reas de Produo ........................................................................................................................ 15
3.4.1. Requisitos de Acabamento .............................................................................................................. 15
3.5. Renovao e Recirculao do Ar .................................................................................................. 16
3.6. Sistemas de Exausto e Extratores .............................................................................................. 17
4. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E OPERADORES .......................... 18
4.1. Nmero de Partculas no Ar .......................................................................................................... 18
4.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento) .................................................................................... 19
4.3. Nmero de Trocas de Ar ............................................................................................................... 20
4.4. Padro do Fluxo de Ar ................................................................................................................... 20
4.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio) ............................................................ 22
4.6. Temperatura e Umidade ............................................................................................................... 24
4.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas .................................................... 24
4.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies ....................................................................................... 27
4.9. Exausto de Ar .............................................................................................................................. 27
4.10. Sistemas Supervisrios .............................................................................................................. 28
5. PROTEO DO MEIO AMBIENTE ............................................................................................. 28
6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS DE TRATAMENTO DE AR ......... 29
7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO .................................................... 30
7.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar ........................................................................................ 31
7.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto .............................................. 32
8. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR 32
8.1. Comissionamento ......................................................................................................................... 32
8.2. Qualifcao .................................................................................................................................. 33
8.2.1. reas Limpas ................................................................................................................................ 35
8.2.2. Diferenas entre as classifcaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas .................................... 35
8.2.3. Classifcao microbiana de reas limpas .......................................................................................... 37
8.3. Requalifcao .................................................................................................................................. 37
PARTE 2
Monitoramento ambiental em reas limpas
1. INTRODUO ......................................................................................................................... 39
2. MONITORAMENTO DE PARTCULAS NO VIVEIS ..................................................................... 40
2.1. Procedimentos para Monitoramento de Partculas no Viveis ................................................... 40
2.2. Anlise dos Dados do Monitoramento Rotineiro de Partculas no Viveis .................................. 42
3. MONITORAMENTO AMBIENTAL DE MICRO-ORGANISMOS DURANTE OPERAES ......................... 43
3.1. Testes de Promoo de Crescimento dos Meios de Cultura ......................................................... 43
3.2. Amostragens Volumtricas de Ar .................................................................................................. 44
3.3. Monitoramento com Placas de Sedimentao ............................................................................. 45
3.4. Amostragem de Micro-Organismos em Superfcies ..................................................................... 46
3.4.1. Placas de contatos ......................................................................................................................... 46
3.4.2. Swabs .......................................................................................................................................... 46
3.4.3. Impresses de dedos de luvas de operadores .................................................................................... 47
4. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO MICROBIOLGICOS DE ROTINA ........................................ 47
5. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES .......................................................... 48
6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA) .............................................. 49
6.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental ......................................................... 50
6.2. Investigaes de Desvios ............................................................................................................ 51
6.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas ......................................................................................... 52
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................................................................... 53
8
PARTE 1
Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas
1. INTRODUO
Os sistemas de aquecimento, ventilao e ar condicionado (AVAC), muitas vezes referenciados pela sigla em ingls
HVAC (heating, ventilation and air-conditioning) ou comumente como sistemas de tratamento de ar, possuem um
papel importante na qualidade de produtos farmacuticos. Esses sistemas, alm de oferecerem proteo ao produto
durante etapas de produo, tambm fornecem condies confortveis e seguras aos operadores e protegem o meio-
ambiente de contaminantes provenientes do processo fabril.
Desenhos dos sistemas de tratamento de ar infuenciam signifcativamente no projeto de arquitetura de uma
planta produtiva, uma vez que estes sistemas devem estar estreitamente vinculados com as posies, localizaes
e dimensionamento de reas produtivas, de antecmaras e de portas. Devido diversidade dos requerimentos
tcnicos existentes para as diferentes categorias de medicamentos, necessrio que no projeto de reas produtivas e
respectivos sistemas AVAC leve-se tambm em conta a criticidade dos produtos que nela sero fabricados.
Portanto, o planejamento uma etapa essencial na idealizao de um projeto arquitetnico, e alteraes ps-
construo, alm de dispendiosas, difcultam e por vezes inviabilizam o cumprimento integral das Boas Prticas de
Fabricao (BPF).
A preveno das contaminaes cruzada, microbiana ou de qualquer outra fonte, uma considerao essencial
a ser feita durante a elaborao de um projeto para construo de um sistema AVAC. Parmetros importantes
relacionados aos sistemas AVAC que podem afetar a qualidade de produtos farmacuticos durante as etapas de
produo ou armazenamento, tais como temperatura, umidade, diferenciais de presso e renovao e limpeza do ar,
devem ser adequadamente projetados, controlados e monitorados.
2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC
A maioria dos pases possuem regras claras sobre as condies em que os sistemas de AVAC devem ser projetados,
instalados, mantidos e operados, bem como quais profssionais esto habilitados para essas atividades. As normas
tcnicas internacionais sobre sistemas de AVAC so muito frequentemente oriundas da American Society of Heating,
9
Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc. (ASHRAE), ou das normas europeias EN. No Brasil, as normas
tcnicas so elaboradas e publicadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT).
As normas publicadas pela ABNT trazem conceitos importantes para o fortalecimento do desenvolvimento
tecnolgico nacional. A norma ABNT vigente que regulamenta as atividades de condicionamento de ar a NBR
16.401. Essa norma, que possui diferentes partes, aplicvel a instalaes de sistemas de ar-condicionado em geral e,
nos dispositivos no confitantes, tambm aos sistemas de condicionamento de ar especiais, tais como de industriais
e de salas limpas, regidos por outras normas. Como normas especfcas relevantes, cumpre destacar a NBR ISO
14.644, que trata de testes especfcos a serem realizados na construo e na manuteno de reas limpas. Outra
norma tcnica especfca cujo contedo relevante ao tema deste Guia da Qualidade a ISO 14.698, que apesar
de no prescrever recomendaes especfcas para construo, trata de requisitos para controle da biocontaminao
em reas limpas e outras reas controladas associadas.
Alm das normas publicadas pela ABNT, so publicadas Resolues da Diretoria Colegiada (RDC) da Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), que em seus meandros tratam da qualidade do ar requerido para o
abastecimento de reas utilizadas na fabricao e armazenamento de produtos sujeitos a vigilncia sanitria. As normas
da Anvisa relacionadas s Boas Prticas de Fabricao so frequentemente oriundas de documentos tcnicos publicados
pela Organizao Mundial da Sade (OMS), que so chamados de Techinical Reports Series (TRS). Por vezes, so
tambm utilizados como referncias os documentos tcnicos publicados por outras autoridades estrangeiras e entes
internacionais, tais como o Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) e o International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
Nos normativos publicados pela Anvisa so estabelecidos critrios para instalao e manuteno de sistemas AVAC,
cujo descumprimento confgura-se infrao sanitria. Tais critrios podem por vezes ser mais abrangentes e rigorosos
que os defnidos nas normas ABNT, uma vez que diferentemente de muitas destas normas, as RDCs das Anvisa
so especfcas para determinados segmentos produtivos e objetivam prioritariamente a fabricao de produtos
com qualidade, segurana e efccia para o consumo da populao. Portanto, as normas ISO devem ser utilizadas
em complemento s Resolues publicadas pela Anvisa, e no devem ser consideradas isoladamente ou mesmo se
sobreporem s RDCs quando houver dispositivos confitantes.
3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR
O AVAC uma tecnologia destinada a proporcionar conforto e tambm qualidade do ar interior aceitveis em
ambientes fechados. O termo AVAC refere-se s trs funes principais da tecnologia, que so aquecimento,
ventilao e ar condicionado.
A qualidade do ar interior depende da contaminao do ar exterior (ar fresco) que entra no edifcio, da efcincia
do sistema AVAC em remover contaminantes do ar, e das atividades realizadas nas reas internas (poluio causada
por materiais de construo, equipamentos, pessoas etc.).
O projeto e a especifcao dos sistemas de AVAC fcam normalmente a cargo de engenheiros especialistas, porm
devido s regras sanitrias especfcas, particularmente importante que na concepo dos projetos de edifcios e
laboratrios participem outros profssionais, principalmente aqueles que exeram atividades relacionadas a Garantia
da Qualidade e Produo.
10
Para atender aos requisitos de qualidade de ar em reas produtivas, vrias funes esto associadas aos sistemas
de tratamento de ar, tais como aquecimento, arrefecimento, umidifcao, renovao, fltragem, ventilao e
desumidifcao. Os sistemas podem ainda incluir outras funes, tal como a de pressurizao do ar no interior de
determinado espao.
De forma geral, os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento de plantas produtoras de
medicamentos podem ser divididos em subsistemas. Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, esto
representados na fgura 1 e sero discutidos em detalhes nas prximas subsees.
Figura 1 Principais subsistemas de um sistema AVAC.
11
3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)
A captao do ar atmosfrico deve ser feita em local distante de quaisquer tipos de fontes de contaminao ou calor,
tais como ruas sem calamento, torres de resfriamento de gua, chamins, escapes de motores de combusto e de
pontos de descarte de ar contaminado proveniente de outras reas produtivas ou laboratrios. O descuido com esse
requisito gera problemas com a qualidade do ar tratado, danos no sistema de tratamento de ar (principalmente
nos elementos fltrantes) e possvel aumento no consumo de energia. A entrada do duto de captao de ar deve ser
projetada de forma a prevenir, por meio de barreiras fsicas, o ingresso de insetos e partculas de grandes dimenses
no sistema.
Desta forma, durante a concepo do projeto de uma planta produtiva devem ser consideradas as posies da
tomada de ar fresco que iro abastecer o sistema de tratamento de ar.
3.2. Unidade de Tratamento de Ar
Uma unidade de tratamento de ar (UTA) um dispositivo usado para condicionamento e circulao de ar, como
parte de um sistema de AVAC. Ocasionalmente, as unidades de tratamento de ar tambm so referidas pela sigla
em ingls AHU (air handling units).
A maioria das UTA consiste numa grande caixa metlica que contm ventilador mecnico, elementos de aquecimento
e arrefecimento, elementos de fltragem, atenuadores de rudo e grelhas de admisso e sada de ar. Geralmente as
UTA esto conectadas a dutos de distribuio, captao e retorno de ar. Vrias funes-chave de um sistema AVAC
so realizadas pelas UTA, destacando-se a ventilao, troca de calor (aquecimento e arrefecimento), umidifcao,
desumidifcao e etapas de fltrao do ar.
3.2.1. Ventilao
As principais funes da ventilao so fornecer ar limpo (ar fresco) e, assim, fornecer movimentao e renovao
adequada do ar, de forma a atender as necessidades dos ocupantes e diluir e remover os contaminantes gerados no
interior de salas, alm de participar da criao e manuteno de diferenciais de presso entre reas.
3.2.2. Desumidifcao e Umidifcao
As funes de desumidifcao e de arrefecimento do ar so realizadas frequentemente de forma simultnea nos
trocadores de calor das UTA, sendo que a desumidifcao se d por meio da condensao da gua presente no ar.
Dessecantes qumicos contendo slica ou cloreto de ltio so aceitveis para execuo dessa funo, contanto que
no se tornem fontes de contaminao.
Devem ser evitados umidifcadores, se possvel, uma vez que eles podem se tornar fontes de contaminao, como
por exemplo, promoverem crescimento microbiano. Quando requerida, a umidade deve ser fornecida por meios
adequados, tais como injeo de vapor. Porm, uma avaliao do risco da possibilidade de contaminao de produtos
deve ser feita quando vapor for requerido para fns de umidifcao. Nos casos em que a utilizao de umidifcadores
imprescindvel, o vapor no pode conter hidrazina ou outras substncias anticorroso nocivas sade ou danosas
aos produtos fabricados. Filtros de ar no devem ser instalados imediatamente aps umidifcadores, uma vez que a
umidade pode favorecer o crescimento bacteriano nas suas superfcies. Os sistemas de umidifcao devem ser de
fcil acesso para manuteno e monitoramento e somente materiais prova de corroso devem ser utilizados.
12
No recomendada a utilizao de umidifcadores do tipo de bandeja aquecida, uma vez que neste sistema h a
permanncia de gua morna estagnada, que uma fonte potencial para crescimento de micro-organismos. Outros
umidifcadores, tais como sistemas de evaporao, atomizadores e sprays dgua no devem ser usados porque
tambm oferecem risco de contaminao microbiana.
3.2.3. Filtros
A fltragem do ar est sempre presente em sistemas AVAC, com objetivo de prover ar com nveis aceitveis de
contaminantes particulados ao interior de uma instalao. O grau de pureza do ar pode ser obtido atravs da
correta utilizao de fltros nas UTA, nos dutos de abastecimento e retorno e tambm na tomada de ar exterior. O
dimensionamento correto do sistema de fltragem determinante para o estabelecimento de padres de limpeza de
reas e para a reduo de partculas no ar a nveis aceitveis.
As normas tcnicas de fltros comearam a aparecer na dcada de 1980, mas passaram por grandes mudanas, a
exemplo das alteraes das nomenclaturas de fltros grossos, fnos e mdios (tabela 1) e de fltros HEPA (tabela 2).
NBR 6401:1980
EN 779:2002
ABNT NBR 16401:2008
EN 779:2012
ABNT NBR 16101:2012
Nomenclatura Efcincia (%) Nomenclatura Efcincia (%) Nomenclatura Efcincia (%)
GO 30 - 59 G1 50 <Am< 65 G1 50 < Am < 65
G1 60 - 74 G2 65<Am<80 G2 65 < Am < 80
G2 75 - 84 G3 80<Am<90 G3 80 < Am < 90
G3 85 e acima G4 90<Am G4 90 < Am
F1 40 - 69 F5 40<Em<60 M5 40 < Em < 60
F2 70 - 89 F6 60<Em<80 M6 60 < Em < 80
F3 90 e acima F7 80<Em<90 F7 80 < Em < 90
- - F8 90<Em<95 F8 90 < Em < 95
- - F9 95<Em F9 95 < Em
Tabela 1. Comparao entre a nomenclatura utilizada para classifcao de fltros em diferentes normas e verses.
Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados
para fns de determinao da efcincia dos fltros.
EN 1822:2009 EN 1822:2002 ABNT NBR 6401:1980
Nomenclatura Efcincia (%) Nomenclatura Efcincia (%) Nomenclatura Efcincia (%)
E10 > 85 H10 > 85 A1 85 Ef 94,9
E11 > 95 H11 > 95 A2 95 Ef 99,6
E12 > 99,5 H12 > 99,5 - -
H13 > 99,95 H13 > 99,95 A3 (HEPA) Ef > 99,7
H14 > 99,995 H14 > 99,995
Tabela 2. Comparao entre diferentes verses das normas para as diferentes nomenclaturas e valores de efcincia (Valores Globais).
Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados
para fns de determinao da efcincia dos fltros.
13
As nomenclaturas utilizadas para fltros so diretamente relacionadas aos mtodos empregados nos testes de
efcincia. Dessa forma, referir-se apenas a efcincia dos fltros pode levar a equvocos, como por exemplo, a
utilizao de mtodos de ensaio diferentes pode resultar em diferentes valores de efcincia para o mesmo fltro.
Assim sendo, as nomenclaturas de fltros devem ser sempre claramente descritas em documentos formais e devem-se
utilizar preferencialmente as classifcaes defnidas nas verses vigentes da EN 779 e da EN 1822, ou nas normas
ABNT equivalentes.
3.2.3.1. Classifcao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos
frequente a meno em normas de ensaios de fltros de ar que os resultados obtidos em laboratrio no podem ser
considerados como previses de comportamento dos fltros em campo. Isto , eles no podem ser tomados como
verdadeiros para prever a efcincia ou a vida til durante o uso normal de um fltro em uma determinada instalao
fabril. A funo principal destes ensaios avaliar o desempenho de fltros produzidos por diferentes fabricantes
(utilizando, por vezes, tecnologias e materiais diferentes), em condies padronizadas.
Os ensaios para a classifcao de fltros encontram-se descritos nas normas EN 779 e ABNT NBR 16101. A
atualizao da EN 779 e a publicao da ABNT NBR 16101, ambas ocorridas em 2012, introduziram os fltros
mdios (classe M), que apresentam efcincia intermediaria entre os fltros grossos e fnos.
Cumpre ressaltar que os relatrios de ensaios de fltros apresentam diversas informaes importantes aos usurios e,
por este motivo, devem ser considerados como ferramentas fundamentais para a seleo e avaliao dos fltros de ar.
Neste documento devem constar informaes tais como modelo, dimenses do fltro ensaiado, classe de fltragem
e efcincia.
3.2.3.2. Classifcao dos Filtros Absolutos
Com a publicao da norma NBR 16.401 que tornou obsoleta a NBR 6401, deixou de existir uma norma brasileira
para a classifcao dos fltros absolutos (HEPA). Desde ento se tornou frequente o uso da norma europeia EN
1822, o que est em consonncia com as recomendaes feitas nos TRS publicados pela Organizao Mundial da
Sade. A norma EN 1822, atualizada em 2009, trata do mtodo de ensaio e classifcao dos fltros EPA, HEPA
e ULPA. A novidade desta norma em relao verso anterior foi a alterao da antiga categoria de fltros HEPA
(high efciency particulate air flters), que foi subdividida em fltros HEPA e em uma nova categoria de fltros, os
EPA (efcient air flters) (Tabela 2). A classifcao dos fltros ULPA (ultra low penetration air flters) permaneceu
inalterada.
Diferente dos fltros grossos, mdios e fnos, os fltros absolutos/HEPA e ULPA devem ser ensaiados aps instalao
(testes em campo). Estes ensaios buscam detectar vazamentos no fltro, na selagem do fltro, na gaxeta de vedao e
na estrutura de sustentao onde o fltro montado.
3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros
Os sistemas de tratamento de ar utilizados no abastecimento de reas produtivas possuem, normalmente, uma
sequncia de fltros instalados. Os fltros de menor efcincia so comumente chamados de pr-fltros e os fltros
com a maior efcincia (ex. fltros HEPA) de fltros fnais. A funo dos pr-fltros proteger o fltro de maior
efcincia contra sua rpida saturao. Portanto, os pr-fltros so importantes para o correto funcionamento do
sistema e devem fazer parte de um programa de monitoramento peridico, de forma a garantir que eles cumpram
com seu papel.
14
O monitoramento dos pr-fltros feito com o auxlio de medidores de diferenciais de presso (analgicos,
digitais ou sistemas supervisrios), que medem a presso de saturao. A presso de saturao um indicativo da
quantidade de material particulado depositado no fltro que leva ao aumento da resistncia a passagem do ar. Os
fornecedores de fltros normalmente indicam um valor mximo de referncia para esse parmetro, sendo que valores
mais restritivos podem ser adotados. Atingidos esses valores e no sendo possvel a limpeza sem comprometimento
de efcincia, os fltros devem ser substitudos.
Para estabelecer adequadamente a periodicidade de monitoramento dos pr-fltros devem ser considerados os dados
histricos obtidos durante um perodo de monitoramento mais intensivo. Sempre que algum desvio for detectado
nos fltros, o seu impacto deve ser investigado e registrado.
3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA
A vida til dos fltros HEPA depende diretamente das condies ambientais, tais como o nvel de limpeza das
salas atendidas, da contaminao do ar externo, da porcentagem de renovao do ar pelo sistema, das condies
da instalao (ex. efcincia dos pr-fltros e vedao dos dutos) e das condies de manuteno da instalao (ex.
vigilncia e troca dos pr-fltros, manuteno e limpeza da central de tratamento de ar).
Os fltros HEPA devem ser testados pela empresa fabricante de medicamentos para deteco de possveis
vazamentos. Estes testes so realizados com os fltros instalados e a periodicidade de execuo dos testes deve ser
claramente defnida em procedimentos. Os fltros HEPA instalados em reas limpas devem preferencialmente ser
testados anualmente, e a frequncia de teste dos fltros HEPA utilizados em outras instalaes deve ser devidamente
fundamentada em uma anlise de risco.
Uma vez reprovado no teste de integridade, um fltro HEPA pode ser reparado e retestado. Os reparos devem ser
feitos de acordo com o recomendado pela EN 1822-4, respeitando os limites mximos de superfcie reparada e
tambm a superfcie mxima de cada reparo individual. Se critrio alternativo for adotado, este dever ser acordado
entre o comprador e o fabricante do fltro, e devidamente justifcado por ambos.
3.3. Dutos
As UTA esto ligadas a dutos de AVAC, que tanto distribuem o ar condicionado pelo edifcio como retornam o ar
de extrao s UTA. No entanto, ocasionalmente, uma UTA pode insufar e extrair o ar para o espao a ventilar
diretamente, sem passar por dutos.
Os sistemas de dutos de abastecimento e retorno so frequentemente revestidos por mantas trmicas, a fm de evitar
o ganho ou perda de calor do ar tratado. Os dutos, incluindo os utilizados para descarte do ar, devem ser submetidos
a um programa peridico de manuteno e limpeza, de forma a garantir a ausncia de vazamentos e tambm que
no haja acmulo de contaminantes no sistema.
15
3.4. reas de Produo
A infltrao de ar no fltrado em uma planta farmacutica uma fonte de contaminao. Portanto, tetos, paredes
e sistemas selados de portas e de luminrias devem limitar a entrada e sada de ar. medida que a efcincia do
sistema e os nveis de pureza de ar obtidos so dependentes de um correto projeto e dos materiais de acabamento
das instalaes, os seguintes itens devem ser considerados:
Antecmaras, vestirios e outros tipos de passagens devem estar disponveis e fornecerem trnsito protegido
entre reas com diferentes condies de limpeza. Estas reas devem possuir sistemas adequados de insufamento
e extrao de ar;
reas como antecmaras, vestirios e passagens devem ser concebidas de modo que as cascatas de presso
necessrias sejam alcanadas e mantidas;
Diagramas detalhados contendo informaes sobre cascatas de presso, orientaes de fuxo de ar e rotas de
trnsito de operadores e de materiais devem ser elaborados e mantidos atualizados;
Sempre que possvel, pessoas e materiais no devem transitar de uma rea de maior limpeza para outra de menor
limpeza e novamente retornarem para reas de maior limpeza. O trnsito de uma rea de limpeza inferior para
uma rea de maior limpeza deve ser feito seguindo procedimentos de troca de uniformes e de descontaminao;
e
A sala utilizada como etapa fnal para paramentao de operadores deve, no estado em repouso, possuir o
mesmo grau de limpeza da rea para qual ela conduz.
Salas limpas so consideradas reas com condies ambientais defnidas em termos de contaminao por partculas
viveis e no viveis. Para se atingir um bom nvel de qualidade microbiana nos produtos farmacuticos,
fundamental conhecer as fontes e os mecanismos que podem ocasionar contaminao. Alguns fatores como o tipo
de instalao, operao de manuteno, processos produtivos, presena e atividade de pessoal so fatores relevantes
na gerao de contaminao e disperso de partculas em salas limpas. Portanto, nessas reas devem ser adotados
requisitos adicionais para garantia das suas condies de operao, tais como o monitoramento ambiental rotineiro
de partculas viveis e no viveis.
3.4.1. Requisitos de Acabamento
So considerados acabamentos todos os materiais destinados aos revestimentos, recobrimentos, arremates,
compartimentaes internas, forros e complementos em geral. Estes acabamentos tambm esto presentes nas reas
produtivas, e neste caso devem ser especifcados atendendo s rgidas premissas de utilizao que estes ambientes
determinam.
Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel
estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso,
impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e no
libere partculas.
importante e mandatrio manter estes ambientes controlados com baixa concentrao de poeira e de partculas.
Desta forma, os materiais de acabamento especifcados devem atender aos rgidos padres de emisso de partculas,
e resistirem as frequentes e necessrias sanitizaes e higienizaes, o que requer compatibilidade com agentes
qumicos e biocidas. Paredes e pisos devem possuir superfcies lisas, no porosas e vedadas; serem de fcil limpeza,
com cantos arredondados e com mnimas salincias; e possurem resistncia adequada higienizao e a impactos.
16
Os forros por sua vez devem obedecer a critrios de estanqueidade, continuidade, uniformidade e no liberao de
partculas.
H diversos tipos de materiais de acabamento disponveis comercialmente, que devem ser selecionados considerando
as necessidades do processo e tambm as suas resistncias aos processos produtivos e de limpeza. Alguns exemplos
so ao inox para revestimento de paredes e bancadas; ao galvanizado pintado para revestimento de paredes;
laminado melamnico para revestimento de paredes e bancadas; epxi para revestimento de paredes e piso; vinil
para revestimento de piso; alumnio anodizado para revestimento de portas e cantos; vidro para janelas e divisrias;
e silicone para vedao de juntas.
3.5. Renovao e Recirculao do Ar
O ar tratado pode, depois de ser insufado na rea produtiva, ser totalmente descartado ou ter uma parcela
recirculada. A escolha entre essas duas abordagens deve baseada em aspectos de BPF e tambm em razes econmicas
e ecolgicas.
Nos sistemas que recirculam ar, a porcentagem de ar fresco utilizado para a renovao no deve ser determinada
arbitrariamente, mas levando-se em conta, por exemplo, quantidade de ar fresco sufciente para compensar
vazamentos da instalao e perda atravs de sistemas de exausto; para cumprir com os regulamentos legais de
construo; e para controle de odor.
No deve haver nenhum risco de contaminao (incluindo por fumaa e substncias volteis) e contaminao
cruzada devido recirculao do ar. Em reas multiprodutos
1
, dependendo do tipo e da quantidade de contaminantes
carreados na recirculao de ar, pode ser aceitvel a recirculao desde que fltros HEPA sejam instalados no sistema
de insufamento ou no sistema de retorno para remover os contaminantes e, assim, evitar a contaminao cruzada.
Os fltros HEPA para esta aplicao devem ser no mnimo H13. Os fltros HEPA, quando instalados no sistema
de insufamento, podem estar localizados na unidade de tratamento de ar ou instalados terminalmente (fgura 2).
Filtros HEPA podem no ser necessrios em reas de produo de medicamentos no estreis quando o sistema
de tratamento de ar abastece uma instalao dedicada
2
e existem evidncias de que no h possibilidade de
contaminao cruzada. Quando a recirculao de ar restrita a reas onde no h gerao de ps, tais como reas
utilizadas em etapas de embalagem secundria, pode tambm no haver necessidade de fltros HEPA no sistema.

1 reas utilizadas para a fabricao de medicamentos contendo diferentes insumos farmacuticos ativos.
2 reas utilizadas para a fabricao de um nico medicamento e, portanto nelas manipulado apenas um
insumo farmacutico ativo.
17
Unidade de tratamento de ar contendo o fltro fnal
Sistema com fltro fnal HEPA na posio terminal
Figura 2 Posio dos fltros fnais do tipo HEPA.
No recomendado que os fltros HEPA instalados terminalmente sejam ligados aos dutos de distribuio de
ar por meio de um duto fexvel. Porm, quando o duto fexvel usado, ele deve ser o mais curto possvel e
adequadamente fxado para suportar presso.
O ar utilizado para abastecer reas onde so processados produtos altamente txicos, assim como o ar contaminado
com solventes ou vapores infamveis no deve ser recirculado pelo sistema de tratamento de ar. Nestes casos, o
sistema de tratamento de ar deve operar fornecendo 100% de ar fresco para a rea produtiva.
Se rodas de recuperao de calor (ou qualquer outro sistema) forem empregadas como forma de reaproveitamento de
energia em reas multipropsito, dever ser conduzida uma avaliao de risco para determinar se esse componente
do sistema de tratamento de ar no se tornar uma fonte de contaminao cruzada.
3.6. Sistemas de Exausto e Extratores
O ar proveniente de reas produtivas, equipamentos (tais como leitos fuidizados e equipamentos de revestimento
de comprimidos) ou de sistemas de extrao pode carrear grande quantidade de p. Dessa forma, antes de ser
descartado, esse ar deve ser fltrado para prevenir contaminao ambiental.
O grau requerido de fltrao do ar de exausto depende dos contaminantes existentes no ar e das exigncias
regulatrias. Quando os ps no so altamente potentes, fltros fnais no sistema de exausto devem ser fnos, com
classifcao F9 de acordo com a EN 779. Por outro lado, quando se trata de substncias perigosas, recomendada
a utilizao de no mnimo um fltro HEPA na exausto de ar do sistema.
P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao e devem ser retirados de dentro das instalaes de produo.
Destarte, deve-se tomar cuidado ao decidir os seus locais de gerao e extrao. Sempre que possvel, contaminantes
18
devem ser removidos o mais prximo possvel da sua fonte de gerao. Sistemas de extrao em locais de trabalho, tais
como pontos de ventilao e extratores de alta velocidade fxos ou com braos articulados, devem ser empregados.
Porm, somente pontos de extrao podem no ser sufcientes para capturar toda a contaminao gerada. Nestes
casos, fuxos unidirecionais devem ser usados para ajudar a remov-los.
Os extratores de ps devem ser projetados para que tenham velocidade sufciente para garantir que a poeira seja
retirada do ponto de gerao e no se acumule nos dutos de exausto. Adicionalmente, verifcaes peridicas
devem ser feitas de modo a garantir que no h acumulo de ps na tubulao. A velocidade do ar normalmente
defnida de acordo com a densidade do p a ser extrado, ou seja, quanto mais denso for o p, maior dever ser
a velocidade do ar. A direo do fuxo de ar deve ser escolhida, e documentada em procedimentos, de tal forma
que o operador no fque exposto ao p, e tambm de forma que o operador no coloque em risco a qualidade e a
segurana do produto.
Em uma sala operando com um padro de ar turbulento, o ar introduzido por difusores localizados no teto deve ser
removido ao fundo da sala, em uma posio prxima ao piso para ajudar a limpar a sala. O fuxo correto desse ar
pode ser verifcado por meio de testes de fumaa.
Quando so manipulados produtos particularmente perigosos, cuidados adicionais para controle da gerao de
contaminantes podem ser necessrios, tais como o uso de gloveboxes e isoladores.
4. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E
OPERADORES
O sistema de tratamento de ar a principal ferramenta, mas no a nica para proteo de produtos e operadores.
Para garantir o nvel de limpeza necessrio em reas produtivas so necessrias medidas adicionais, tais como
sanitizao e higiene; treinamento de pessoal e paramentao adequada; instalaes e equipamentos adequados;
procedimentos adequados para movimentao de materiais e pessoal; e validao de procedimentos de limpeza/
sanitizao. No entanto, por no serem escopo deste Guia da Qualidade, tais medidas no sero discutidas. As
prximas subsees tratam apenas dos parmetros relacionados aos sistemas de tratamento de ar que afetam a
segurana de produtos e muitas vezes, dos prprios operadores.
4.1. Nmero de Partculas no Ar
Muitas variveis podem afetar as operaes em reas limpas, mas a concentrao de partculas no ar um dos
elementos mais signifcativos no controle de risco qualidade de produtos farmacuticos. Este parmetro se torna
ainda mais signifcativo em reas limpas utilizadas para produo de medicamentos estreis e, desta forma, devem
obrigatoriamente ser realizados monitoramentos da quantidade de partculas em suspenso no ar destes ambientes.
19
4.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento)
Em reas multipropsito, de especial importncia a realizao de uma avaliao de risco sobre os impactos de uma
possvel contaminao cruzada causada pelo compartilhamento de unidades de tratamento de ar entre diferentes
reas produtivas. O ar recirculado entre diferentes ambientes de produo pode carrear partculas de insumos
farmacuticos ativos de um para outro e dessa forma, se tornar fonte signifcativa de contaminao cruzada.
Em certas situaes, as BPF determinam a utilizao de instalaes segregadas e dedicadas para a produo de
determinados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. micro-organismos vivos) e os materiais
altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados betalactmicos), de
forma a minimizar o risco de danos graves sade dos usurios de medicamentos devido contaminao cruzada.
Apesar dessa exigncia no necessariamente implicar na necessidade de prdios distintos, as instalaes devem
oferecer separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo sistemas de tratamento de ar
independentes.
Como forma de demonstrar a correta distribuio dos sistemas de tratamento de ar, devem ser elaborados e mantidos
atualizados documentos contendo desenhos esquemticos das reas produtivas e das respectivas UTA utilizadas
em seus abastecimentos (fgura 3). Informaes sobre as etapas do processo de fabricao realizadas, produtos
manipulados e seus nveis de exposio ao ambiente em todas as reas tambm devem estar disponveis.
Figura 3 Exemplo de desenho esquemtico da distribuio das UTA que abastecem uma instalao produtiva.
Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo, o que inclui a necessidade de
sistemas de tratamento de ar independentes. Caso haja qualquer tipo de compartilhamento, dever ser demonstrado
por meio de uma avaliao de risco que no h impacto negativo na qualidade e segurana dos produtos fabricados
e na confabilidade dos resultados das anlises realizadas. Porm, os biotrios e as reas utilizadas para ensaios
biolgicos, microbiolgicos (principalmente aquelas utilizadas para realizao de testes de promoo de crescimento
de meios de cultura) ou de radioistopos devem obrigatoriamente ser separados de reas produtivas e tambm uns
dos outros.
20
4.3. Nmero de Trocas de Ar
Em instalaes produtivas, o nmero de trocas de ar normalmente determinado por fatores tais como:
Quando uma rea produtiva requer classifcao especfca nas condies em repouso e/ou em operao, a taxa
de troca de ar deve ser defnida de acordo com a necessidade de limpeza;
As caractersticas do produto (por exemplo, liberao de odores, higroscopicidade, etc.);
A qualidade e a fltrao do ar de alimentao (ar fresco);
A quantidade de partculas geradas pelo processo de fabricao;
A quantidade de partculas geradas pelos operadores;
A confgurao da sala e os locais de insufamento e exausto de ar;
Quantidade de ar sufciente para limpar o ar da rea;
Quantidade de ar sufciente para neutralizar a carga trmica gerada dentro da sala;
Ar sufciente para equilibrar as taxas de exausto;
Ar sufciente para manter os diferenciais de presso requeridos entre reas.
Frequentemente, as taxas de trocas de ar em reas de fabricao de produtos no estreis variam entre 6 e 20 trocas
por hora. No entanto, o nmero de trocas necessrio pode variar signifcativamente dependendo da utilizao das
instalaes.
Devido a critrios mais rigorosos de limpeza, em reas limpas a taxa de trocas de ar signifcativamente maior que
em reas apenas controladas. As normas tcnicas frequentemente adotam um valor de no mnimo 20 trocas por
hora, porm quanto maior for o grau de limpeza da sala, maior ser o nmero de trocas de ar necessrio.
4.4. Padro do Fluxo de Ar
Contaminantes presentes dentro de ambientes produtivos devem ser controlados pela diluio ou pela substituio
do ar. Essas funes so realizadas atravs do insufamento de ar tratado nas salas de produo, sendo que o padro
de insufamento pode ser o unidirecional (ex.: padro existente no exemplo B da fgura 4) ou o turbulento (ex.:
padro existente nos exemplos A e C da fgura 4).
21
Figura 4 Diferentes Padres de insufamento de ar.
Normalmente, as cabines de pesagem ou amostragem devem prover um padro de fuxo de ar unidirecional para
fornecer proteo para o operador e tambm para o produto. Elas tambm devem promover um ligeiro infuxo
de ar da sala onde ela est instalada, de forma a reforar a conteno. A conteno de ps dispersados deve ser
demonstrada por meio de testes de padro de ar (testes de fumaa) ou outros testes adequados. As cabines de fuxo
de ar unidirecional podem tambm ser utilizadas em outras etapas de processos produtivos que geram grande
quantidade de ps.
A velocidade de fuxo de ar unidirecional deve ser tal que no perturbe a sensibilidade das balanas nas reas de
pesagem. Se necessrio, a velocidade pode ser reduzida para evitar imprecises durante a pesagem, desde que o fuxo
de ar seja mantido em um padro sufciente para proporcionar conteno.
Os sistemas convencionais de fuxo de ar unidirecional utilizados quando uma limpeza de ar grau A requerida tm
uma velocidade homognea de fuxo de ar de cerca de 0,36-0,54 m/s a uma distncia de 15-30 cm abaixo do fltro ou
sistema distribuidor. A velocidade do ar neste mesmo sistema de fuxo unidirecional no nvel de trabalho no deve ser
inferior a 0,36 m/s. No entanto, em cabines de pesagem e amostragem podem ser adotadas velocidades menores. Para
este tipo de aplicao, por vezes prefervel utilizar o termo cabine de fuxo de ar de proteo em vez de fuxo de ar
unidirecional, a fm de evitar confuso com as exigncias feitas para um fuxo unidirecional grau A.
Tipicamente, numa sala operando com um padro de ar turbulento, o ar dever ser introduzido a partir de difusores
de teto, localizados prximos entrada da sala e extrado na parte dos fundos da sala, preferencialmente em uma
posio baixa. Essas condies proporcionam melhor limpeza do ar, e devem ser verifcadas por meio de testes de
visualizao do padro do ar (testes de fumaa).
A posio em que o operador permanece em relao fonte de liberao de p e o fuxo de ar deve ser determinada
de forma a assegurar que o operador no fque no caminho do fuxo de ar, tornando-se uma fonte de contaminao
do produto.
22
4.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio)
Contaminantes externos devem ser removidos por meio de fltrao efcaz do ar de alimentao e tambm pelo
desenho adequado das instalaes produtivas. O grau de fltrao do ar desempenha um papel importante na
preveno da contaminao e controle da contaminao cruzada
Os tipos de fltros utilizados para diferentes aplicaes dependem da qualidade do ar ambiente, do ar de retorno
(quando aplicvel) e tambm das taxas de troca de ar. A ttulo de exemplo, o quadro 1 traz informaes sobre as
recomendaes de fltros a serem empregados para fltrao do ar que abastece ambientes pblicos.
Aplicao tpica Classe
Supermercado, mall de centros comerciais, agncias bancrias, e de correios, lojas comerciais e de servio. G4
Escritrios, salas de reunio, CPD, sala de digitao, call center, consultrios F5
Aeroporto saguo, salas de embarque F5
Aeroporto torre de controle G3 + F6
Biblioteca, museu reas do pblico F5
Biblioteca, museu exposies e depsito de obras sensveis G3 + F8
Hotis 3 estrelas ou mais, apartamentos, lobby, salas de estar, salas de convenes F5
Hotis outros, motis apartamentos G4
Teatro, cinema, auditrio, locais de culto, sala de aula F5
Lanchonete, cafeteria G4
Restaurante, bar, salo de coquetel, discoteca, danceteria, salo de jogos F5
Ginsio (reas do pblico), ftness center, boliche, jogos eletrnicos G4
Centrais telefnicas de computao G3 + F6
Residncias G3
Sala de controle ambiente eletrnico sensvel G3 + F6
Impresso litografa, ofset G3 + F7
Impresso processamento de flmes G3 + F8
Quadro 1 Filtrao recomendadas em sistemas de ar que abastecem ambientes pblicos (Extrado da NBR 16401-3).
Os fabricantes de medicamentos, por sua vez, devem determinar e demonstrar o uso adequado de fltros em suas
instalaes. O nvel de proteo e de limpeza de ar para diferentes reas deve ser determinado de acordo com o
produto a ser fabricado, com o processo fabril e com a susceptibilidade do produto a degradao.
As reas utilizadas para realizao de etapas de produo de medicamentos no estreis no necessitam de
classifcao quanto contagem de partculas viveis e no viveis. Porm, apesar de no serem necessrios testes
para classifcao, essas reas devem ser desenhadas de tal forma que atendam a grau D nas condies em repouso
(at-rest condition). A OMS, em seu guia para sistemas AVAC para fabricantes de formas farmacuticas no estreis
(anexo 5 do TRS 961, publicado em 2011), elenca diferentes nveis de proteo que devem ser empregados de
acordo com a exposio dos produtos ao ambiente. Para cada um desses diferentes nveis de proteo (Quadro 2)
foram feitas recomendaes sobre a sequncia e a efcincia dos fltros a serem utilizados (Quadro 3).
23
Nvel Condio Exemplos de reas
1 Geral reas Gerais com organizao e manuteno normais onde no h risco de contaminao
do produto. Ex. almoxarifado.
2 Protegida rea protegida na qual so tomadas precaues para proteger as matrias-primas ou o
produto de contaminao direta ou indireta ou degradao. Ex. Embalagem secundria,
primeiro estgio de troca de roupas.
3 Controlada rea controlada em que condies ambientais esto defnidas, controladas e monitoradas
para prevenir contaminao ou degradao de matrias-primas ou produtos. Ambientes em
que h exposio das matrias-primas, componentes ou produto ao ambiente, assim como
reas de lavagem de equipamentos e de armazenamento de partes de equipamentos que tm
contato com o produto.
Quadro 2 Nveis de proteo para produtos no estreis em diferentes reas.
Nvel Filtrao mnima recomendada
Nvel 1 (geral) Somente fltros primrios (Ex. fltro EN 779 G4)
Nvel 2 (protegida) reas protegidas operando com ar 100% renovado: fltros primrio
e secundrio (Ex. Filtros EN 779 G4 + F8 ou F9)
Nvel 3 (controlada) Plantas operando com ar recirculado, aumentando o risco de contaminao cruzada:
fltros primrio, secundrio e tercirio (Ex. fltros EN 779 G4 + F8 + EN 1822 H13).
Em reas operando com ar 100% renovado sem recirculao
- aceito apenas fltros G4 + F8 ou F9)
Quadro 3 Necessidades mnimas de elementos fltrantes para diferentes nveis de proteo de produtos no estreis.
reas limpas requerem elementos fltrantes mais efcientes, e normalmente so utilizados os fltros descritos no
quadro 4. Ressalta-se, porm, que a sequncia de fltros descritos no quadro 4 pode no ser adequada a todas as
instalaes, nomeadamente quando o ar externo captado possui grande quantidade de contaminantes. Nesses casos,
a utilizao de fltros mais efcientes deve ser considerada. Para a comprovao da adequao da escolha dos sistemas
fltrantes, devem ser realizados todos os testes preconizados para qualifcao das reas limpas e posteriormente,
testes para fns de requalifcao peridica e tambm o monitoramento ambiental rotineiro.
Classifcao
da rea
Forma de operao das reas Filtrao mnima recomendada
Grau D reas produtivas operando com
100% de ar renovado;
G4 e F8
Grau D reas operando com ar recirculado mais ar
fresco, e que h risco de contaminao cruzada;
G4, F8 e H13 (fltro HEPA pode estar
localizado terminalmente ou na UTA)
Grau C reas operando com ar recirculado
ou 100% renovado;
G4, F8 e H13 (fltro HEPA pode estar
localizado terminalmente ou na UTA)
Grau A ou B reas operando com ar recirculado
ou 100% renovado;
G4, F8 e H13 (Filtro HEPA deve
estar instalado terminalmente)
Quadro 4 Necessidades mnimas de elementos fltrantes para reas limpas com diferentes graus de limpeza.
24
4.6. Temperatura e Umidade
Onde apropriado, devem ser controladas e monitoradas a temperatura e a umidade relativa. Registros peridicos
devem ser realizados e, se pertinente, devem ser defnidos limites de alerta e ao. Essas medidas visam assegurar
o fornecimento das condies necessrias qualidade dos materiais e produtos, ao correto funcionamento de
equipamentos e, quando aplicvel, ao conforto dos operadores.
Valores de temperatura e umidade relativa mximos e mnimos devem ser apropriados e especifcados. A faixa de
funcionamento ou tolerncia entre os valores mnimo e mximo aceitveis no deve ser demasiado estreita, uma vez
que ela pode ser difcil de ser mantida e aumenta os custos de funcionamento.
Salas ou instalaes nas quais produtos que exigem baixa umidade relativa so processados devem possuir paredes
e tetos bem selados e devem ser separadas das reas adjacentes com maior umidade relativa do ar por meio de
antecmaras. Devem tambm ser tomadas precaues para evitar a migrao de umidade que aumenta a carga sobre
o sistema AVAC.
4.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas
Quando se fala em contaminao de produtos por meio do ar, necessrio ter em mente diferentes conceitos,
principalmente os relativos s tcnicas de controle de contaminao por diferencial de presso, por substituio do
ar e por barreiras fsicas.
Para garantir que os diferenciais de presso se mantenham dentro dos valores projetados para a rea, devem ser
utilizados medidores de presso devidamente calibrados. Tais instrumentos devem preferencialmente ser mantidos
fxos em locais de fcil visualizao pelos operadores e devem possuir uma faixa e graduao de medio que permita
a leitura adequada de valores medidos. Faixas de operao de rotina e limites de alerta e ao devem ser estabelecidos
e estarem disponveis nos pontos de verifcao. Nestas situaes, um sistema de codifcao colorido (ftas de
diferentes cores afxadas no prprio medidor de diferencial de presso que indiquem os limites inferior e superior de
presso) pode ser bastante til. Outra forma comum de monitorar os diferenciais de presso por meio de sistemas
informatizados centrais, tais como BMS ou SCADA.
Antecmaras podem ser importantes componentes no ajuste e manuteno de sistemas de diferenciais de presso
e tambm para limitar a contaminao. Elas so projetadas e usadas para separao de reas de diferentes graus de
limpeza e para trnsito tanto de operadores e como de materiais. So classifcadas de acordo com seus padres de
fuxo de ar, sendo que h basicamente trs tipos: cascata (fgura 5), bolha (fgura 6) e pia (fgura 7).
O conceito de diferencial de presso (alta presso e baixo fuxo de ar entre reas) normalmente utilizado em reas
em que h baixa ou nenhuma gerao de p. Esta tcnica pode ser utilizada isoladamente ou em combinao com
outras tcnicas de conteno, como antecmaras. Quando adotada, deve ser tomado cuido para determinar a
magnitude do diferencial de presso, que deve ser sufciente para garantir a conteno de ps e preveno de
inverso de fuxo, mas no deve ser to alto que crie problemas de turbulncia. Um diferencial de presso de 15 Pa
normalmente utilizado para alcanar a conteno entre duas diferentes zonas adjacentes, mas presses entre 5 e
20 Pa podem ser aceitveis. Baixos diferenciais de presso podem ser aceitos quando antecmaras do tipo pia ou
bolha so utilizadas para segregar diferentes reas.
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Figura 5 Antecmara com padro do ar tipo cascata. Figura 6 Antecmara com padro do ar tipo bolha.
Figura 7 Antecmara com padro do ar tipo pia.
As portas das antecmaras devem abrir na direo da rea com maior presso, de forma que quando fechada, a
presso (juntamente com a fechadura) auxilie a mant-la fechada. As portas que abrem na direo da sala com menor
diferencial de presso devem possuir travas fortes o sufciente para mant-las fechadas e evitar que o diferencial de
presso force a abertura. Deve haver um mtodo para controlar que ambas as portas da antecmara no sejam
abertas ao mesmo tempo ou, alternativamente, elas devem ser intertravadas. A determinao de quais portas devem
ser intertravadas deve ser objeto de um estudo de avaliao de risco. Caixas de passagens (pass-boxes) de materiais
tambm podem ser usadas para separar duas reas com diferentes classifcaes. H basicamente dois tipos, aquelas
chamadas de caixas de passagem dinmicas (quando h abastecimento ou extrao de ar na prpria caixa) e as
caixas de passagem passivas (quando no h insufamento ou extrao de ar). Caixas de passagem dinmicas podem
funcionar como antecmaras do tipo bolha, pia ou cascata.
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O conceito de substituio do ar (baixa presso e alta velocidade do ar entre diferentes reas) no um mtodo de
escolha para evitar disperso de contaminantes slidos ou fumaas em uma rea produtiva, devido difculdade de
medio do fuxo de ar entre diferentes reas. Esse conceito normalmente encontrado em processos produtivos
que geram grandes quantidades de p. Este princpio reside em abastecer ar nos corredores produtivos, que
posteriormente adentra as salas produtivas por meio de grelhas em portas (ou mesmo portas abertas) e extrado
ao fundo dessa sala. A velocidade do ar deve ser alta o sufciente para evitar turbulncia do ar. Apesar de no
recomendado e pouco usado, esse conceito ainda existe em plantas produtivas antigas.
Quando apropriado, devem ser utilizadas barreiras impermeveis (chamadas conceitualmente de barreiras fsicas)
para prevenir contaminao entre duas diferentes zonas. Exemplos dessa tecnologia so os sistemas fechados
(isoladores e gloveboxes) e sistemas de transferncia por bombas peristlticas ou a vcuo.
Instalaes de fabricao devem normalmente ser mantidas a uma presso positiva em relao ao ambiente exterior,
para limitar a entrada de contaminantes. Quando instalaes necessitarem ser mantidas a presses negativas em
relao presso ambiente, cuidados adicionais devem ser tomados, tais como a escolha da localizao da planta
produtiva, que deve ser cuidadosamente feita considerando-se as reas circundantes. Deve-se tambm dar ateno
especial a estrutura de construo dessas instalaes, que deve ser bem selada. reas de presso negativa devem, na
medida do possvel, ser encapsuladas por reas circundantes que possuam insufamento ativo de ar, de modo que
apenas o ar limpo possa infltrar-se na rea controlada.
A escolha dos diferenciais de presso deve ser realizada considerando o produto e/ou o mtodo produtivo empregado
e, portanto cada instalao deve ser individualmente avaliada de acordo com o produto manuseado e nvel de
proteo exigido. Exemplos de escolhas de diferencias de presso esto elencados no quadro 5.
Categorias de produtos Requerimentos de diferenciais de presso
Slidos Sistema de conteno de ps. O corredor deve ser mantido
em presso superior a da sala de produo (cubculos), e os
cubculos em presso superior a presso atmosfrica.
Produtos lquidos
e semisslidos
Menos crticos, porm em determinadas etapas podem ser
necessrios fuxos adequados para evitar contaminao cruzada.
Produtos estreis Sistema de proteo do produto, ou seja, a rea de produo deve possuir
presso superior aos corredores (presso maior nas reas mais limpas).
Produtos biolgicos - onde h
micro-organismos expostos.
Sistema de bioconteno, ou seja, corredores com
presso superior a rea de trabalho.
Produtos altamente potentes Sistema de conteno de ps. O produto deve ser produzido em reas
pressurizadas negativamente em relao presso atmosfrica.
Observaes: No deve haver ventilao direta de ar para o ambiente
externo. Deve ser utilizado fltro HEPA na exausto; Recirculao
apenas nas mesmas reas (mnimo fltro H13 no retorno do ar).
Quadro 5 Padres de diferenciais de presso normalmente requeridos para proteo das diferentes categorias de produtos fabricados.
27
4.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies
Os micro-organismos esto presentes em praticamente toda a natureza. So transportados por correntes areas
desde a superfcie da Terra at as camadas superiores da atmosfera. Mesmo os micro-organismos tpicos dos oceanos
podem ser achados a muitos quilmetros de distncia, no alto de montanhas.
Uma vez que as condies que favorecem a sobrevivncia e o crescimento de muitos micro-organismos so as
mesmas sob as quais vivem as populaes humanas, inevitvel que vivamos entre grande quantidade de micro-
organismos. Eles esto na superfcie de nosso corpo, em nosso trato digestivo, e em outros orifcios naturais.
Desta forma, considerando o risco que a contaminao de medicamentos com micro-organismos oferece aos seus
usurios, de particular importncia o controle microbiolgico de reas produtivas. Para tanto, so necessrias
instalaes que previnam a entrada desses micro-organismos carregados pelo ar e outras medidas adequadas, tais
como procedimentos de paramentao de operadores e descontaminao de materiais para controlar a quantidade
de micro-organismos introduzidos nas reas produtivas.
4.9. Exausto de Ar
prefervel que a exausto do ar insufado em reas produtivas seja feita em um nvel baixo da sala (exemplo A da
fgura 8). Caso contrrio, o sistema deve prover um alto nmero de trocas de ar.
Pontos de captao do ar de exausto localizados no teto (exemplo B da fgura 8) podem ser empregados apenas em
reas quando a gerao de partculas baixa. Essa posio de exausto no recomendada para reas que necessitam
de maior grau de limpeza, tais como reas limpas.
Figura 8 Posies dos pontos de captao do ar de exausto.
28
4.10. Sistemas Supervisrios
Quando sistemas automatizados forem utilizados para o monitoramento do sistema de tratamento de ar e das reas
produtivas, eles devem ser capazes de indicar condies de valores fora de especifcao, sem atrasos, por meio
de alarmes ou sistemas similares. Se esses sistemas forem usados como suporte a decises crticas, eles devem ser
validados. Exemplos de sistemas informatizados so os building management system (BMS), building automation
system (BAS) ou system control and data acquisition (SCADA).
5. PROTEO DO MEIO AMBIENTE
Detalhes dos requisitos de proteo ambiental no so tratados neste documento, uma vez que qualquer descarte
de material para o meio ambiente deve ser realizado de acordo com as regras defnidas pelos rgos competentes de
proteo ambiental.
P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao de produtos e devem ser retirados das reas produtivas. Desta
forma, deve-se tomar cuidado ao decidir os locais de gerao e extrao de tais contaminantes.
O ar coletado em reas produtivas e equipamento, tais como provenientes de leitos fuidizados e equipamentos de
revestimento de comprimidos, ou proveniente de sistemas de extrao podem carrear grande quantidade de p.
Logo, este ar deve ser fltrado para prevenir contaminao ambiental e o grau requerido de fltrao depende dos
contaminantes e das exigncias regulatrias. Quando as substncias contaminantes no so altamente potentes,
fltros fnais no sistema de exausto devem ser fnos, com classifcao F9 de acordo com a EN 779. A utilizao de
elementos fltrantes do tipo HEPA no sistema de exausto normalmente requerida apenas quando so processados
materiais perigosos.
29
6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS
DE TRATAMENTO DE AR
Deve haver um programa formal de manuteno preventiva, e as execues das atividades defnidas neste programa
devem ser registradas. Manuais de operao e manuteno, desenhos esquemticos, protocolos e relatrios devem
estar disponveis e serem mantidos atualizados, contendo todas as alteraes feitas no sistema.
O pessoal de manuteno deve possuir formao adequada.
Fitros HEPA, quando necessrio, devem ser substitudos por especialistas ou pessoas devidamente treinadas, e
testados para vazamentos depois de instalados. Qualquer atividade de manuteno deve ser avaliada criticamente
para determinar seu impacto na qualidade do produto, incluindo possveis contaminaes.
As atividades de manuteno devem ser agendadas para ocorrerem em horrios em que no h atividades de
produo, e como um resultado de qualquer paralisao do sistema, deve ser feita uma avaliao de uma eventual
necessidade de requalifcao.
No Brasil no h disponveis documentos tcnicos publicados por autoridades reguladoras que defnam um plano
especfco para manuteno, operao e controle de sistemas de tratamentos de ar na indstria farmacutica. Porm,
alguns documentos no especfcos e direcionados manuteno de outros sistemas de tratamento de ar podem ser
adotados como diretrizes para manuteno dos sistemas de tratamento de ar das indstrias farmacuticas. So eles a
Portaria 3523/GM-1998 publicada pelo Ministrio da Sade e a Resoluo RE 9/2003 publicada pela Anvisa. A RE
9/2003, que defne Padres Referenciais de Qualidade do Ar Interior em Ambientes Climatizados Artifcialmente
de Uso Pblico e Coletivo, apresenta algumas frequncias de atividades a serem realizadas (quadro 6).
Componente do sistema Periodicidade
Tomada de ar externo e unidades fltrantes (fltros grossos) Limpeza mensal ou descarte em no mximo 3 meses
Bandeja de condensao Mensal
Umidifcador e serpentinas de aquecimento e resfriamento Desencrustrao semestral e limpeza trimestral
Ventilador Semestral
Plenum de mistura/casa de mquinas Mensal
Quadro 6 Periodicidade de manuteno de componentes de sistemas de tratamento de ar, conforme RE 9/03.
30
7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO

Ambiente de
produo BPF
Proteo do Produto
Proteo de
operadores
Proteo do
Ambiente
Contaminao
(produto e
operadores)
Prevenir contato com
ps
Evitar descarte de
ps
Proteo do produto
contra contaminao
cruzada
Prevenir contato com
fumaa
Evitar descarte de
fumaa
Corretas
temperatura e
umidade
Condies de
conforto aceitveis
Evitar descarte de
efluentes
SISTEMAS
VALIDAO DO SISTEMA
Figura 9 Principais aspectos de um sistema de tratamento de ar (adaptado de OMS-TRS 961, 2011).
Dessa forma, para avaliar a adequao de um sistema de AVAC necessrio primeiramente conhecer o processo
produtivo, assim como as caractersticas dos produtos fabricados.
Produtos estreis, e tambm aqueles que normalmente oferecem riscos de contaminao ao ambiente, necessitam
de requisitos adicionais de proteo, quando comparados a outros produtos (Figura 10). Portanto, o desenho do
sistema de tratamento de ar deve sempre levar em considerao as caractersticas (riscos teraputicos) dos produtos.
De forma anloga, o sistema de tratamento de ar deve ser projetado para oferecer maior nvel de proteo s
matrias-primas, aos materiais de embalagem primrios, aos produtos intermedirios ou a granel quando estes
estiverem expostos ao ambiente.
Como j discutido anteriormente, os trs principais aspectos relacionados ao papel de um AVAC so a proteo
de operadores, do produto e do meio ambiente (fgura 9).
31
Figura 10 Requisitos de proteo ao produto versus o risco teraputico associado aos produtos.
7.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar
Os sistemas de ar condicionados podem, de forma geral, serem classifcados em ar condicionado de conforto e
em ar condicionado de processo.
Os sistemas de ar condicionado de conforto tm por fnalidade proporcionar um ambiente interior cujas condies
se mantenham relativamente constantes, dentro de padres que ofeream conforto s pessoas apesar das variaes
meteorolgicas exteriores e das cargas trmicas interiores. Seus usos mais frequentes so em residncias, comrcios,
escritrios e automveis. A maioria dos sistemas de ar condicionados de conforto utiliza o princpio da expanso
direta, que se caracteriza por equipamentos que dispem de serpentinas onde um fudo refrigerante de alto calor
latente expandido. Nessa mudana de estado, o fudo absorve calor e promove a refrigerao do ar em contato
com as serpentinas. A norma ABNT NBR 6401/80 utilizava o termo evaporao direta e a defnia como aquela
em que o refrigerante entra em ebulio no prprio trocador de calor, o qual se encontra diretamente em contato
com o ar a ser tratado. Exemplos de equipamentos que utilizam esse princpio so os aparelhos de ar condicionado
de janela/parede e os do tipo split.
Os sistemas de ar condicionado de processo, por sua vez, tm por objetivo garantir condies ambientais adequadas
a um determinado processo. Apesar de estas condies ambientais estarem frequentemente dentro dos padres
de conforto humano, so as necessidades do processo que as determinam. So utilizados em salas de cirurgia, de
fabricao de produtos farmacuticos, salas limpas para a produo de circuitos integrados, dentre outros. Estes
sistemas na maioria das vezes utilizam o princpio da expanso indireta, ou seja, o fuido refrigerante no entra em
contato direto com a serpentina localizada no ambiente condicionado, mas sim com um meio intermedirio (fuido
secundrio), normalmente a gua. A gua gelada produzida no evaporador do resfriador de lquido (chiller) e
enviada, por meio de bombas, para outra serpentina ou trocador de calor (normalmente localizado em uma UTA)
onde ocorrer o resfriamento do ar utilizado para abastecer o ambiente interior. A norma ABNT NBR 6401/80
utilizava o termo evaporao indireta e a defnia como aquela em que existe um elemento intermedirio, como
a gua ou salmoura, abastecida por uma central produtora de frio, alimentando os vrios condicionadores de ar.
32
7.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto
Os sistemas de ar condicionado de conforto, a exemplo do tipo split e de parede, possuem signifcativas limitaes
para serem empregados em reas de produo de medicamentos. Esses aparelhos utilizam normalmente fltros, tais
como de poliuretano, de l de vidro, de microfbras sintticas ou de malha de ao, que no so adequados obteno
de ar com a qualidade (nveis de partculas e contaminao microbiana) requerida pelos processos produtivos de
medicamentos. Alm disso, favorecem o acmulo de micro-organismos e p no fltro e no promovem renovao
adequada de ar, uma vez que o ar de renovao proveniente de ambientes externos sem fltrao adequada. Com
o emprego desse sistema, tambm no possvel criar e controlar diferenciais de presso entre reas e, apesar de
reduzir a umidade do ar, no efcaz para o seu controle dentro de limites pr-estabelecidos. Alm disso, esses
sistemas normalmente no so efetivos para prover e manter um padro de distribuio homognio de temperatura
em todo o ambiente onde esto instalados.
Devido aos riscos intrnsecos, no devem ser utilizados sistemas de ar condicionado de conforto em reas onde as
matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos
ao ambiente. Se devidamente justifcado mediante uma avaliao risco que leve em considerao as condies
requeridas pelo produto (temperatura e umidade) e seu tempo de exposio, esses sistemas podem ser aceitveis
em reas acessrias onde no haja exposio dos produtos ao ambiente, tais como reas de armazenamento e de
embalagem secundria.
8. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DO
SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR
8.1. Comissionamento
Comissionamento a atividade que visa assegurar que os sistemas e componentes de um sistema AVAC foram
projetados, instalados e testados de forma a operarem e serem mantidos de acordo com as especifcaes de requisitos
de usurios (ERU). Esta atividade aplicvel tanto a novos sistemas quanto a sistemas j instalados que se encontram
em processo de expanso, modernizao ou mudanas. O comissionamento deve incluir o balanceamento, ajustes,
e teste de todos os componentes do sistema de tratamento de ar.
O plano de comissionamento deve comear a ser estabelecido nas fases iniciais de um projeto, de modo que ele possa
ser integrado nas atividades de qualifcaes e verifcaes. Antes de iniciar a instalao fsica do sistema, critrios
de aceitao devem ser defnidos para todos os parmetros do sistema e os resultados das medies aps instalao
devem atend-los de forma consistente. Posterior instalao do sistema, os operadores devem ser treinados e
instrudos quanto s atividades de operaes de rotina e tambm de manuteno. Em resumo, o comissionamento
deve ser um precursor para a qualifcao do sistema e para a validao do processo.
Devem ser registradas as atividades de comissionamento do sistema, de forma a evidenciar que todas as medidas de
capacidade do sistema foram executadas.
33
8.2. Qualifcao
As atividades de comissionamento so, por essncia, uma avaliao feita para assegurar que o sistema ou equipamento
tenha sido projetado, instalado e opere corretamente do ponto de vista da engenharia. O termo qualifcao
empregado para defnir os testes necessrios para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado,
construdo e opere dentro dos limites de aceitao para os parmetros identifcados como crticos para a qualidade,
segurana e efccia do produto, ou seja, que o sistema opere de acordo com as regras de Boas Prticas de Fabricao.
Desta forma, uma abordagem baseada em risco deve ser adotada para identifcar os requisitos mnimos para a
qualifcao do sistema AVAC, tendo em vista os produtos fabricados e processos desenvolvidos nas reas produtivas.
A qualifcao do sistema de tratamento de ar deve ser descrita em um plano mestre de validao (PMV). Devem
ser defnidas e documentadas a natureza e a extenso da qualifcao, assim como os respectivos protocolos de testes
a serem seguidos, os resultados obtidos e concluses. Devem tambm ser anexados aos registros de qualifcao os
desenhos das UTA, desenhos das reas de produo, desenhos contendo informaes sobre os diferencias de presso
entre diferentes reas, desenhos das reas produtivas contendo informaes sobre onde so alocados os dispositivos
de contagem de partculas e demais pontos de amostragem, etc.
Etapas da qualifcao do sistema de ar devem incluir as qualifcaes do projeto (QP), instalaes (QI), operaes
(QO) e desempenho (QD). Os parmetros crticos e no crticos devem ser determinados por meio de uma anlise
de risco para todos os componentes do sistema de tratamento de ar, incluindo seus subsistemas e seus dispositivos
de controles. Qualquer parmetro, ou mesmo algum componentes do sistema, que possa afetar a qualidade do
produto deve ser considerado como crtico e includo no processo de qualifcao. Sistemas considerados como
no crticos e seus componentes no necessariamente exigem qualifcao, mas devem seguir as Boas Prticas de
Engenharia.
Uma avaliao precisa e fundamentada para a diferenciao entre os parmetros crticos e no crticos necessria
para evitar que a qualifcao se torne desnecessariamente complexa ou no cumpra com as necessidades mnimas
do processo e produto. Um exemplo dessa abordagem est descrita a seguir.
Exemplo: A condio de limpeza das salas de produo considerada crtica e, por isso, as
taxas de renovao do ar e os fltros HEPA devem ser considerados parmetros crticos e exigem
qualifcao. Os componentes tais como o ventilador que gera o fuxo de ar e os fltros primrios
e secundrios no so parmetros crticos, e podem no exigir qualifcao operacional. Nestes
casos, um programa de manuteno e monitoramento adequado sufciente.
Deve haver um procedimento descrevendo a forma de avaliao do impacto de mudanas no sistema de tratamento
de ar, assim como em seus componentes e controles que possam afetar parmetros crticos.
A condio do projeto, faixas normais de operao, limites de alerta e de ao devem ser defnidos e serem realista.
Resultados fora dos limites especifcados (por exemplo, desvios acima dos limites de ao) devem ser documentados
formalmente e seus impactos devidamente investigados.
Para uma instalao farmacutica, com base em uma avaliao de risco, alguns dos parmetros tpicos do sistema de
AVAC que devem ser qualifcadas podem incluir temperatura; umidade relativa do ar; fornecimento de quantidades
de ar para todos os difusores; retorno de quantidades de ar ou exausto do ar; nmero de trocas de ar nas salas;
diferenciais de presso entre diferentes reas; padres de fuxo de ar; velocidades de fuxo unidirecional; velocidade
dos sistemas de conteno; testes de penetrao de fltros HEPA; contagem de partculas; taxas de limpeza das salas
(renovao do ar); contagem de contaminantes microbianos no ar e em superfcies; operao de remoo de ps e;
sistema de alerta ou alarme. O quadro 7 fornece vrios testes que devem ser considerados para fns de qualifcao
e tambm referncias a serem seguidas nas suas condues.
34
Parmetro testado Procedimento para o teste
Teste de contagem de partculas
(Vericao da limpeza de salas limpas)
Os resultados obtidos pelos equipamentos contadores de partculas
devem ser impressos e anexados aos registros de qualifcao. Os
nmeros de amostras de coletas devem estar em conformidade com
a norma ISO 14644-1 anexo B5 e inclurem amostras coletadas
em posies representativas do processo (em alturas prximas as
posies de trabalho, sendo 30 cm das operaes um valor que pode
ser considerado como referncia).
Diferencial de presso
(para verifcao da efetividade de
evitar a contaminao cruzada)
O diferencial de presso deve ser monitorado diariamente, de
preferncia de forma contnua. Um diferencial de presso de 15 Pa
entre diferentes zonas recomendada (variaes entre 5 e 20 Pa pode
ser aceitvel). Teste deve ser realizado de acordo com a norma ISO
14644-3 anexo B5.
Volume de ar
(para verifcar o nmero de trocas de ar)
Leituras dos fuxos de ar nas grelhas de insufamento e exausto
devem ser feitas e calculadas as taxas de troca de ar.
O teste deve ser feito de acordo com a norma ISO 14644-3, anexo
B13.
Velocidade do uxo de ar
(Para verifcar o fuxo de ar unidirecional
ou as condies de conteno)
Velocidade do ar para sistemas de conteno e fuxos de ar
unidirecional de proteo deve ser medida.
O teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B4.
Teste de vazamento de ltros
(Para verifcao da integridade
de fltros instalados)
Testes de penetrao em fltros HEPA devem ser conduzidos por
pessoas competentes, de forma a demonstrar que o fltro, o selo do
fltro e o quadro dos fltros estejam ntegros.
Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B6.
Vericao de vazamento/conteno
(Para verifcao de ausncia de
contaminao cruzada)
Para demonstrar que a conteno em uma sala produtiva mantida,
utilizando testes de fumaa para verifcao da direo do ar e por
testes de presso nas salas.
De acordo com a ISO 14644-3, anexo B4;
Recuperao
(Para verifcao do tempo
de limpeza da sala)
Teste para estabelecer o tempo que a rea limpa leva para se recuperar
de uma condio de contaminao para uma condio de limpeza
previamente especifcada. No deve demorar mais que 15 min.
Teste de ser feito de acordo com a ISO 14644-3, anexo B13;
Visualizao do uxo de ar
(Para verifcar os padres de fuxo de ar)
Testes para demonstrar que o fuxo de ar:
na direo das reas limpas para as reas sujas;
no causa de contaminao cruzada;
possui padro uniforme.
Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B7, e
registrado por meio de gravao de vdeo.
Quadro 7 Testes que podem ser requeridos para a qualifcao de um sistema de tratamento de ar.
35
8.2.1. reas Limpas
reas limpas so reas com controle ambiental defnido em termos de contaminao por partculas viveis e no
viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em
seu interior.
Essas reas devem ser projetadas, qualifcadas e operadas de acordo com critrios rgidos de BPF, incluindo desenhos,
fuxos de pessoal e materiais, sistemas de tratamento de ar, utilidades, e qualifcaes de operadores.
As reas limpas so classifcadas de acordo com suas condies ambientais para quantidade de partculas viveis e
por vezes, tambm para partculas no viveis. H diferentes normas tcnicas que tratam das classifcaes de reas
limpas, sendo os mais empregados em territrio nacional a ISO 14644 e as normas de BPF.
8.2.2. Diferenas entre as classifcaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas
A norma ISO defne diferentes nveis de limpeza (classes ISO) de acordo com a quantidade de partculas de
diferentes tamanhos suspensas em um metro cbico de ar de uma determinada rea limpa (tabela 3). No entanto,
estas classes no so especfcas para a condio de realizao do teste (em repouso ou em operao) e tambm
no guardam relao com limites de partculas viveis (contaminao microbiana).

Nmero de
classifcao
ISO
Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) para
partculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados
0,1 m 0,2 m 0,3 m 0,5 m 1 m 5 m
ISO Classe 1 10 2
ISO Classe 2 100 24 10 4
ISO Classe 3 1 000 237 102 35 8
ISO Classe 4 10 000 2 370 1 020 352 83
ISO Classe 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29
ISO Classe 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293
ISO Classe 7 352 000 83 200 2 930
ISO Classe 8 3 520 000 832 000 29 300
ISO Classe 9 35 200 000 8 320 000 293 000
Tabela 3 Classifcao de reas de acordo com as classes de limpeza do ar para partculas em suspenso (Fonte: ISO 14644-1).
Para cumprir com os requisitos de Boas Prticas vigentes para fabricao de medicamentos, a classifcao de uma
rea limpa deve ser determinada de acordo com a quantidade de partculas no viveis e viveis em duas diferentes
condies de realizao dos testes (em operao e em repouso). Por este motivo, os critrios de classifcao
de reas frequentemente impostos pelas Resolues publicadas pela Anvisa utilizam a classifcao das reas em
graus A, B, C e D. Destas classifcaes, alm das condies de realizao dos testes (em operao e em repouso),
inferem-se os critrios de limites de partculas no viveis de duas dimenses defnidas (quadro 8) e tambm limites
de contaminao microbiana (quadro 9).
36
Grau
Em descanso (Em repouso) Em operao
N mximo permitido de partculas/m3
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3.520 20 3.520 20
B 3.520 29 352.000 2.900
C 352.000 2.900 3.520.000 29.000
D 3.520.000 29.000 No defnido No defnido
Quadro 8 Limites de partculas no viveis em reas classifcadas como Graus A, B, C e D.
Grau
Amostra de Ar
(cfu/m3)
Placas
(dimetro de 90
mm) (cfu/4 horas)
Placas de contacto
(dimetro de 55
mm) cfu/placa
Impresso de luva
de 5 dedos cfu/luva
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Quadro 9 Limites recomendados para avaliao da contaminao microbiolgica em reas classifcadas como Graus A, B, C e D.
A classifcao de reas limpas em classe 100, 10.000 e 100.000 foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209. Tal
classifcao era diretamente relacionada com nmero mximo permitido de partculas de 0,5 m em suspenso em
um p cbico de ar. Posteriormente, a FS 209-E foi substituda pela norma ISO 14644. Mesmo com a substituio,
em 2004 a Agncia norte-americana responsvel pela regulao do mercado farmacutico (FDA) publicou
o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good
Manufacturing Practice, que continuava a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209, mas apresentava uma
tabela com correlao com a classifcao ISO. Conforme o documento da FDA, a defnio da classifcao da sala
limpa (100, 1.000, 10.000 ou 10.000) deveria ser realizada para partculas de 0,5 m em suspenso no ar e eram
considerados os valores de partculas viveis obtidos a partir da amostragem ativa do ar e de placas de sedimentao.
Apesar das tendncias de alterao na classifcao habitual dos EUA, que tendem a adotar as normas ISO
relacionadas, ainda usual a categorizao da limpeza de reas em Classes 100, 10.000 e 100.000. A equivalncia
entre esses diferentes tipos de classifcao, na condio em repouso, est descrita no quadro 10.
37
OMS - BPF Estados Unidos (habitual) ABNT NBR ISO 14644-1 EC GMP
Grau A Classe 100 ISO 4,8* Grau A
Grau B Classe 100 ISO 5 Grau B
Grau C Classe 10.000 ISO 7 Grau C
Grau D Classe 100.000 ISO 8 Grau D
Quadro 10 Comparao entre os diferentes sistemas de classifcao de reas limpas (considerando partculas de 0,5 m ou
maior) em repouso (Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex
1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Novembro de 2008).
8.2.3. Classifcao microbiana de reas limpas
O monitoramento de micro-organismo para este fm deve ser realizado em conjunto com a contagem de partculas
no viveis em intervalos no superiores a 12 meses. Intervalos de 6 meses podem ser necessrios para requalifcao
das reas graus A e B quando ocorre a deteco frequente de micro-organismos.
Monitoramento de micro-organismos deve ser realizado tanto em condies de repouso (esttico) como em
operao (dinmico) durante os estudos de classifcao. Estas condies devem ser descritas nos documentos
gerados durante a qualifcao das reas. Micro-organismos detectados durante o monitoramento ambiental devem
tambm ser considerados como parte da classifcao de uma sala limpa.
8.3. Requalifcao
Os testes necessrios e a frequncia de realizao de tais testes para fns de requalifcao peridica de reas produtivas
(salas limpas ou no) devem ser determinados por meio de uma avaliao de risco. Deve tambm estar prevista
em procedimento a necessidade de requalifcaes quando qualquer alterao que possa afetar o desempenho do
sistema realizada.
Se forem adotados procedimentos de economia de energia, tais como a reduo do fuxo de ar durante horas em que
no h atividades de produo, elas devero ser acompanhadas de algumas medidas de precauo, a fm de garantir
que os sistemas voltem a funcionar de acordo com condies ambientais adequadas necessrias ao processo e ao
produto. Estas medidas devem ser baseadas em uma avaliao de risco para assegurar que no h possibilidade de
qualquer impacto negativo sobre a qualidade dos produtos fabricados.
Como referencia para requalifcao de reas limpas, podem ser adotadas as periodicidades previstas na ISO 14644-
2 (Quadros 11 e 12). Deve ser observado que testes considerados opcionais pela ISO (Quadro 12), dependendo
do risco relacionado, podem ser obrigatrios sob o ponto de vista das Boas Prticas de Fabricao (ex.: teste
de integridade dos fltros HEPA instalados). Frequncias alternativas mais brandas, se utilizadas, devero ser
fundamentadas em uma anlise de risco.
38
Cronograma de testes obrigatrios para demonstrao de continua conformidade
Parmetro do Teste Classe Intervalo Mximo Procedimento do teste
Teste de contagem
de Partculas
A, B
ISO 5
6 meses ISO 14644 -1 anexo B
C, D
> ISO 5
12 meses ISO 14644 -1 anexo B
Diferencial de presso Todas as Classes 12 meses ISO 14644 -3 anexo B.5
Volume de fuxo de ar
ou Velocidade do ar
Todas as Classes 12 meses ISO 14644 -3 anexo B.4
Quadro 11 Frequncia de testes obrigatrios para requalifcao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.
Cronograma de testes opcionais (Anexo A ISO 14644-2)
Parmetro de Teste Classe Intervalo Mximo Procedimento do teste
Teste de vazamento
de fltros HEPA
Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.6
Vazamentos/Conteno Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.14
Recuperao Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.13
Visualizao de fuxo
de ar (smoke test)
Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.7
Quadro 12 Frequncia de testes opcionais para requalifcao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.
39
PARTE 2
Monitoramento ambiental em reas limpas
1. INTRODUO
Apesar de no ser considerada neste Guia da Qualidade, a necessidade da realizao de monitoramento ambiental
de reas utilizadas na produo de medicamentos no estreis deve ser criticamente considerada. O objetivo
principal deve ser avaliar o perfl microbiolgico dessas reas, considerando essencialmente a susceptibilidade de
contaminao dos medicamentos nelas fabricados. Portanto, com base em uma anlise de risco, devem ser defnidas
e documentadas a natureza, a periodicidade e a extenso do monitoramento.
A qualidade construda em um produto quando o processo, as instalaes e os equipamentos utilizados so
desenhados de forma a minimizar ou eliminar os riscos potenciais de contaminao. Abordagens modernas de
produo incluem tambm a avaliao sistemtica de vulnerabilidades em potencial do processo e como as atividades
rotineiras podem interagir entre si.
Um monitoramento ambiental (MA) cuidadosamente planejado e executado fornece uma maior garantia de
qualidade de um produto, principalmente quando este fabricado por processo assptico. No entanto, a avaliao
dos dados de controle ambiental apenas uma de uma srie de medidas utilizadas para indicar o estado do controle de
um processo de fabricao. Cabe ressaltar que o monitoramento ambiental no uma medida direta de esterilidade
de produtos devido variabilidade inerente dos mtodos de monitoramento ambiental e, mais importante, falta
de correlao direta entre os nveis numricos especfcos de monitoramento ambiental e esterilidade de um lote.
O MA representa uma importante ferramenta para avaliao da efccia das medidas de controle de contaminao
para a identifcao de ameaas especfcas para a qualidade e a segurana dos produtos fabricados. Portanto, os
resultados do monitoramento ambiental devem invariavelmente ser considerados para a deciso se um lote pode
ser liberado.
O MA fornece dados do perfl microbiano existente nas reas limpas e dados que permitem identifcar novas
tendncias de contagens microbianas e crescimento de uma microfora dentro das salas limpas ou ambientes
controlados. Os resultados obtidos com o MA fornecem informaes sobre a construo fsica da sala, o desempenho
do sistema AVAC, procedimentos de paramentao e limpeza dos operadores, equipamentos e as operaes de
limpeza.
O monitoramento da contagem de partculas totais no viveis em ambientes limpos, mesmo com a utilizao de
instrumentao eletrnica que geram registros contnuos (monitoramento on-line), no fornece informaes sobre
o contedo microbiolgico do ambiente. Os micro-organismos transportados pelo ar no fcam livremente em
suspenso ou individualmente como clulas, mas frequentemente esto associados com partculas de 10 a 20 m.
Contagem de partculas bem como as contagens microbianas nos ambientes controlados varia de acordo com o
40
local da amostragem e as atividades que esto sendo realizadas durante a amostragem. Portanto, o monitoramento
de partculas no viveis e viveis uma funo de controle importante porque ambos so importantes para atingir
os requisitos de materiais particulados e esterilidade em produtos injetveis.
2. MONITORAMENTO DE PARTCULAS NO VIVEIS
Procedimentos de amostragem de partculas no viveis podem ser realizados por integrantes do departamento de
Controle da Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo ou outro com treinamento e conhecimentos para tal
atividade.
Em ambientes limpos, partculas no viveis de dimetros defnidos (0,5 e 5 m) devem ser medidas por instrumentos
adequados e devidamente calibrados em intervalos defnidos de acordo com o seu tipo e uso. Em sistemas com
padro de fuxo unidirecional, os equipamentos medidores de partculas devem sempre ser dotados de sondas
isocinticas, a fm de garantir preciso na contagem.
Amostras devem ser coletadas em posies aproximadas altura das posies de trabalho, sendo 30 cm dos
operadores um valor que pode ser considerado como referncia.
Quando equipamentos portteis de contagem de partculas so transportados entre diferentes reas, deve-se
demonstrar a efetividade das medies tomadas para se evitar contaminao cruzada. Especialmente reas segregadas
devem possuir contadores de partcula dedicados.
2.1. Procedimento para Monitoramento de Partculas no Viveis
Para cada sala limpa, deve-se proceder a uma anlise do layout, dos materiais, dos equipamentos e das pessoas
presentes, dos tipos de atividades realizadas, bem como dos riscos potenciais para o produto. A partir desta anlise,
um plano de amostragem rotineiro baseado no risco deve ser estabelecido. Deve ser elaborado um procedimento
que detalhe a frequncia, os pontos de amostragem e volumes amostrados. Este procedimento deve tambm possuir
um desenho esquemtico da sala demonstrando os locais de amostragem, e uma justifcativa de suas escolhas deve
ser claramente documentada. As avaliaes de risco devem ser mantidas atualizadas. Em novas reas, instalaes
reformadas ou aps paradas da planta, a amostragem adicional recomendada para avaliao de eventuais locais
onde a contaminao recorrente.
Os pontos de amostragem devem ser representativos de todas as reas da sala limpa, mas os locais onde o produto
colocado em risco elevado de contaminao devem obrigatoriamente ser includos durante o monitoramento de
rotina. Como exemplo, em salas onde as operaes abertas so realizadas em uma cabine de fuxo de ar unidirecional,
a cabine deve ser amostrada rotineiramente; mas a rea ao redor pode ser amostrada em uma frequncia mais baixa
Programas de monitoramento microbiolgicos em ambientes controlados devem avaliar a efccia dos
procedimentos de limpeza e sanitizao e das pessoas que os executam. O monitoramento microbiolgico,
independentemente do grau de sofsticao, no capaz de identifcar e quantifcar todos os contaminantes
microbianos presentes nesses ambientes controlados. No entanto, o monitoramento de rotina deve fornecer
informaes sufcientes para determinar que o ambiente controlado est operando dentro de um estado de
controle adequado.
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ou em vrios locais de forma rotativa. reas de baixo risco (tais como aquelas distantes de produto, de material,
ou de fuxos unidirecionais de ar) devem ser amostradas, ocasionalmente, para proporcionar a confana de que
os baixos nveis de contaminao so mantidos em tais reas. Planos de amostragem em que um ponto central em
uma sala escolhido e amostras so tomadas exclusivamente neste ponto no uma abordagem adequada para um
correto monitoramento ambiental.
Em um sistema de ar unidirecional grau A, no qual vrios operadores realizam diferentes atividades no produto
exposto (em que mltiplas fontes de partculas ou aerossis esto presentes), pontos mltiplos e alta frequncia
de amostragem podem ser necessrios. Nas cabines de biossegurana em que as operaes obstruem o fuxo
ou criem turbulncia, se o produto estiver exposto, amostragens adicionais podem tambm ser necessrias. Os
limites regulamentares estabelecidos para cabines de biossegurana so equivalentes aos dos sistemas de fuxo de ar
unidirecional.
Sondas de amostragem devem ser alocadas em posies que correspondam altura em que so executadas as
atividades, de tal forma que a probabilidade de deteco de partculas seja maximizada. Sempre que possvel, as
sondas devem ser alocadas em posies que possibilitem a coleta do ar que acabe de passar pelo produto, e quando
no for possvel, as sondas devem ser alocadas na rea em torno do produto e no em locais em que o ar limpo fui
diretamente do fltro HEPA.
Se aceita que no sempre possvel demonstrar baixos nveis de partculas 5,0 m no ponto de envase quando as
operaes esto em curso, devido gerao de partculas ou gotculas a partir do prprio produto.
Amostragens em reas estticas no so normalmente realizadas como forma de monitoramento ambiental de
rotina. Porm, quando realizadas, o nmero de amostras deve ser determinado de acordo com uma anlise de risco.
Nestes casos, recomendada a amostragem de pelo menos um ponto onde o produto colocado em risco e de um
ponto na rea que o circunda.
Amostras em reas em operao devem ser coletas rotineiramente e tambm em situaes consideradas como pior
caso para contaminao. Portanto, devem incluir etapas em que os produtos esto em recipientes abertos em contato
direto com o ambiente, ou quando os operadores se preparam para abrir os recipientes que contenham o produto.
Para monitoramento do pior caso, o nmero mximo de pessoas normalmente envolvidas nas operaes deve
estar presente, uma vez que o quantitativo reduzido de pessoal reduz a liberao de partculas e micro-organismos,
e pode invalidar os dados de amostragem.
reas de produo tm, frequentemente, programaes operacionais mximas e mnimas, dependendo do nmero
de lotes fabricados por unidade de tempo. Picos de operaes podem afetar o desempenho dos materiais, aumentar
signifcativamente os fuxos de pessoal e materiais e afetar os sistemas de controle ambiental. Quando uma instalao
opera sob diferentes nveis de demandas, o programa de monitoramento ambiental deve ser estabelecido de acordo
com uma avaliao de risco, levando-se em conta os nveis mximos e mnimos de operao.
Os pontos de amostragem devem ser prximos o sufciente dos locais de manipulao do produto, de forma que
os resultados obtidos sejam representativos da limpeza do ambiente, mas sem obstruir indevidamente as operaes.
Quando os pontos de amostragem escolhidos no representarem o pior caso para o monitoramento devido
obstruo dos locais de primeira escolha, ou ento quando a atividade de amostragem colocar produtos em maior
risco de contaminao, deve ser feita uma avaliao documentada descrevendo os critrios utilizados para defnio
do plano de amostragem adotado.
Isoladores ou outras reas de trabalho fechadas devem ser monitorados de acordo com os riscos envolvidos no
processo. As reas de trabalho que no permanecem fechadas (seladas) durante todo o perodo das operaes, como
por exemplo, quando painis so abertos para ajustes de equipamentos ou materiais, devem possuir um programa
de monitoramento que inclua o perodo de realizao de tais incurses.
42
A frequncia de amostragem deve ser baseada em uma anlise de risco e ser devidamente estabelecida em
procedimentos. Operaes em que o produto est mais sujeito a contaminaes requerem uma frequncia maior
de amostragem. O monitoramento das reas em que so excedidos os valores defnidos em regulamentos tcnicos
deve ser mais frequente do que o monitoramento de reas em que os resultados regularmente atendem os limites.
As frequncias de monitoramento recomendadas para partculas no viveis em diferentes reas em operao esto
descritas na tabela 4.
Classifcao
Amostragem rotineira de partculas
no viveis (em operao)
Grau A (operaes de envase assptico) Por toda a durao da operao
Grau B Dias em que so executadas operaes
Grau C Semanalmente
Grau D No requerido
Estaes de fuxo de ar unidirecional em reas grau B Dias em que so executadas operaes
Estaes de fuxo de ar unidirecional em reas grau C Semanalmente
Estaes de fuxo de ar unidirecional em reas grau D Mensalmente
Estaes de fuxo de ar unidirecional
em reas no classifcadas
Requalifcaes peridicas so sufcientes
Tabela 4 Frequncia do monitoramento de partculas durante operaes de rotina.
O monitoramento de partculas em reas grau A deve ser realizada por toda a durao de etapas crticas de processo,
incluindo a montagem de equipamentos, exceto quando justifcado devido a riscos de danos ao contador de
partculas ou devido a contaminantes gerados no processo representarem risco, como por exemplo, organismos
vivos e riscos radiolgicos. Nesses casos, o monitoramento deve ser realizado durante as operaes de rotina de
ajustes de equipamentos, antes da exposio ao risco.
2.2. Anlise dos dados do monitoramento rotineiro de partculas no viveis
Cada resultado deve ser analisado separadamente, e mdia no deve ser feita pela conjugao de resultados de vrios
pontos de amostragem, ou um nico local amostrado em diferentes momentos. Qualquer valor acima do limite
regulamentar deve ser visto como uma excurso e dever ser conduzida uma investigao.
Eventos que geram partculas por tempo limitado, tais como procedimentos breves, falhas de equipamento ou
derramamento de materiais afetam algumas unidades em um lote, mas no todas. Nessas situaes, os resultados
obtidos a partir de amostras de monitoramento ambiental coletadas prximas ao espao de trabalho podem ser mais
relevantes do que as coletas em pontos mais distantes. Da mesma forma, amostras coletadas durante determinadas
atividades podem ser mais relevantes do que as coletadas quando essas atividades no esto em andamento. Portanto,
os resultados devem ser analisados levando-se em conta tais fatores, e amostras que refitam o maior risco para a
pureza, qualidade, segurana e efccia do produto devem ser ponderadas mais do que outras.
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Os guias de BPF publicados pela Anvisa frequentemente trazem um conjunto de quatro tcnicas empregadas
para o monitoramento de micro-organismos em salas limpas, a saber: amostragem volumtrica de ar, placas de
sedimentao, placas de contato, e amostras para avaliao de contaminantes presentes na superfcie dos dedos de
luvas de operadores (Tabela 7). No entanto, no possvel que todos os testes sejam realizados durante todas as
atividades de monitoramento em cada tipo de sala limpa e de operao.
Em rea Grau A, a amostragem volumtrica, a exposio de placas de sedimentao e a coleta de impresses digitais
de luvas de operadores devem ser realizadas em cada turno de operaes. Segundo o critrio defnido pela prpria
empresa, mltiplas amostras podem ser coletadas, como por exemplo, no incio, meio e fm das operaes. Esses
dados adicionais auxiliam em investigaes quando algum resultado fora dos limites especifcados encontrado.
O monitoramento ambiental deve ser conduzido de acordo com um programa formal, elaborado mediante anlise
de risco. No plano de amostragem devem ser includos os locais onde produto exposto e os momentos em que
h atividades de manipulao do produto por operadores. Tambm devem ser considerados pontos prximos aos
locais em que produtos so expostos e onde so manipulados materiais ou superfcies que entraro posteriormente
em contato com o produto. Deve tambm ser feita uma anlise de risco de forma a provar a correta escolha dos
locais e a frequncia de monitoramento. aceitvel um programa que defna a realizao de amostragens rotineiras
de reas com alta demanda de trabalho (ex. fuxo unidirecional) e amostragem apenas de forma rotativa daquelas
pouco usadas.
A permisso de acesso a zonas de alto risco para realizao do monitoramento ambiental e de procedimentos
relacionados deve ser regida por uma relao risco-benefcio. Devem ser desenvolvidas formas de amostragem
nessas reas que minimizem os riscos para o produto, tais como a utilizao de portas de amostragem durante
as operaes asspticas, em vez de colocar dispositivos de amostragem em uma rea de fuxo de ar unidirecional.
Quando as atividades realizadas tornarem impossvel a atividade de amostragem ou se os riscos para o produto
forem considerados inaceitveis, a deciso pela no realizao da amostragem deve ser baseada em evidncias, que
devem ser devidamente documentadas e aprovadas pelos responsveis.
3.1. Testes de Promoo de Crescimento dos Meios de Cultura
As bactrias e os fungos esto presentes em quase todos os tipos de ambientes e superfcies, e o crescimento
infuenciado por condies do ambiente. No entanto, a menos que esses micro-organismos possam ser coletados,
sobreviverem e crescerem em colnias visveis, eles no sero detectados. Particularmente em salas limpas, onde os
limites regulatrios de contaminao so baixos, o uso de mtodos de deteco insensveis ou que recuperam apenas
uma pequena porcentagem de micro-organismos contaminantes podem tornar os procedimentos de monitoramento
ambiental inefcazes. Portanto, a realizao de testes de avaliao da fertilidade dos meios de cultura, tambm
chamados de testes de promoo de crescimento, de particular importncia em um programa de monitoramento
ambiental de contaminantes microbianos.
Deve haver um programa formal descrevendo a realizao dos testes de promoo de crescimento. Este programa
deve incluir a avaliao dos meios de cultura utilizados para testes de controle de qualidade para liberao do produto
e tambm para o monitoramento ambiental. Os testes de promoo de crescimento devem ser realizados com
cepas de micro-organismos pr-defnidas, provenientes de fontes consideradas confveis. Os micro-organismos que
3. MONITORAMENTO AMBIENTAL DE MICRO-ORGANISMOS
DURANTE OPERAES
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devem ser utilizados nos testes de fertilidade de diferentes meios de cultura esto defnidos nos compndios ofciais,
mas o teste no deve ser restringido a esses micro-organismos. Devem ser includas cepas de micro-organismos
identifcados de forma recorrente no monitoramento ambiental (assumindo que eles estejam presentes). Essa lista
deve representar uma gama razovel de micro-organismos que podem ser encontradas em ambientes de produo
(por exemplo, bastonetes e coccus gram-positivos, fungos flamentosos ou leveduras e bastonetes gram-negativos).
Placas de gar utilizadas para o monitoramento ambiental devem ser testadas quanto s suas fertilidades. Os
testes de promoo de crescimento devem ser realizados em todos os lotes preparados (individualmente por ciclo
de esterilizao). As placas devem ser testadas quanto sua capacidade de promover o crescimento de baixos
nmeros de bactrias e fungos (por exemplo, <100 CFU de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas
aeruginosa, Candida albicans e Aspergillus brasiliensis), quando incubada em temperaturas padro durante tempos
pr-determinados. A recuperao adequada de pequenos nmeros de micro-organismos deve ser considerada pr-
requisito para o sucesso do procedimento de monitoramento ambiental. Quando quantidades menores que 50%
dos micro-organismos forem detectadas para cada espcie testada, os procedimentos devem ser cuidadosamente
examinados e revistos.
Alm das cepas de referncia de bactrias e de fungos utilizadas para testes de promoo de crescimento e nos
mtodos de ensaio de esterilidade, estudos adicionais de validao devem demonstrar que as cepas de bactrias e
fungos encontradas no ambiente de produo (tal como isolados ambientais que podem se tornar resistentes aos
processos de desinfeco e cepas de produo) so detectveis pelo mtodo utilizado.
Datas de validade devem ser atribudas aos lotes de meios de cultura e os meios de cultura utilizados para
monitoramento de superfcies devem conter, se necessrio, neutralizantes dos agentes de desinfeco. Em
determinadas situaes, tais como na produo de antibiticos, podem ser requeridos neutralizantes da atividade
dos componentes da formulao do produto.
Em reas com alto fuxo de ar, com alta turbulncia, com temperatura elevada ou condies de baixa umidade, as
placas de sedimentao utilizadas podem secar ou ento modifcar as suas propriedades (por exemplo, alteraes nos
gases dissolvidos, pH, ou a deteriorao de certos componentes dos meios de cultura), de modo que a fertilidade do
meio seja comprometida. Estudos de validao devem ser realizados para determinar quanto tempo uma placa de
sedimentao pode ser deixada nas condies especfcas de utilizao e ainda manter a promoo do crescimento
integral para os micro-organismos de interesse. Devem ser tomados cuidados durante os estudos de validao para
que as placas secas no sejam reidratadas com o volume de inoculo ( 0,1 ml um mximo recomendado).
3.2. Amostragens Volumtricas de Ar
As amostras volumtricas de ar podem quantifcar as bactrias e fungos em suspenso no ar que circunda o produto
exposto. Amostragem ativa pode detectar suspenses homogneas de micro-organismos no ar, mas no uma
medida confvel da contaminao espordica que ocorre durante as operaes.
Comercialmente, esto disponveis muitos tipos de amostradores de ar para quantifcao de micro-organismos.
As normas editadas pela Anvisa no especifcam qual equipamento deve ser utilizado, mas determina, mesmo que
indiretamente, que o instrumento escolhido atenda comprovadamente aos padres atuais de deteco e sensibilidade.
Os pontos de amostragem e a frequncia de amostragem devem ser escolhidos baseados em uma anlise de risco.
Embora os procedimentos de amostragem podem, por si s, representarem uma ameaa para processo, quanto mais
perto do processo as amostras forem coletadas e mais longo for o tempo de amostragem, mais representativa ser a
amostra do ambiente de produo.
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O volume da amostra, e consequentemente o tempo gasto na amostragem, requer um equilbrio entre a necessidade
de uma amostra representativa do processo (em que grandes amostras devem ser coletadas durante longos perodos
de tempo) e a sensibilidade (foras necessrias para suco de grandes volumes de ar podem secar as placas
contendo meio de cultura ou diminuir a viabilidade de micro-organismos), e pode tornar-se uma ameaa para
o prprio processo. Em geral, o fabricante do instrumento de amostragem recomenda tamanhos de amostras, e
estas recomendaes devem ser consideradas na concepo de estratgias de amostragem. Normalmente, tamanhos
de amostra maiores que 1m3 devem ser coletadas para cada medio. No entanto, caso esse tamanho de amostra
resulte em um nmero de colnias incontveis, volumes reduzidos podem ser utilizados para monitorar as reas
graus C, desde que devidamente justifcados.
O desenho, incluindo dentre outros fatores o tamanho de amostragem e a velocidade de entrada do ar, e a validao das
amostragens volumtricas devem abranger a efcincia do aparelho em capturar os micro-organismos de referncia,
bem como aqueles da fora microbiana de interesse, tais como cepas de produo, isolados do monitoramento
ambiental, ou micro-organismos endmicos que podem infectar os operadores.
O efeito da secagem da placa de captura durante a amostragem e transporte para o laboratrio microbiolgico
deve ser determinado por um estudo de validao. Os tempos de transporte e armazenamento das placas devem
ser estabelecidos para garantir que os micro-organismos permaneam viveis at a transferncia para um ambiente
adequado de promoo do crescimento (incubadoras).
Os riscos envolvidos no transporte de micro-organismos ambientais ou de produo potencialmente patognicos
da rea de produo atravs de outras reas, e seu crescimento e anlise no laboratrio de microbiologia devem ser
avaliados. Sempre que possvel, deve-se dar preferncia utilizao de instrumentos que possam ser esterilizados ou
desinfetados.
3.3. Monitoramento com Placas de Sedimentao
Placas de sedimentao podem detectar bactrias e fungos que se sedimentam na coluna de ar acima da placa.
Embora a sensibilidade da tcnica dependa do tamanho da placa, da velocidade de deposio de micro-organismos,
e das propriedades de promoo do crescimento da placa escolhida, as placas de sedimentao so o nico mtodo
que proporciona o monitoramento contnuo de micro-organismos em uma rea produtiva.
Placas de sedimentao devem ser alocadas em reas de alto risco de contaminao do produto. Elas devem ser
colocadas o mais prximo possvel do local onde as atividades so executadas, mas sem causar obstruo de atividades
ou contaminao pelas prprias placas.
Medies com placas de sedimentao devem ser feitas durante os perodos de elevada atividade, ou quando pode
ser gerado aerossol de materiais. Quando o ressecamento de placas puder ocorrer, as placas devero ser substitudas
em intervalos menores que 4 horas. O tempo de exposio de placas individuais deve ser determinado de acordo
com dados obtidos em estudos de validao.
No caso em que operaes espordicas ou de curta durao so realizadas (tais como a combinao de solues
estreis ou a montagem de conexes de partes de equipamento sob um sistema de fuxo de ar unidirecional), o
tempo total de exposio das placas pode ser reduzido para corresponder ao perodo de tempo total das operaes.
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3.4. Amostragem de Micro-Organismos em Superfcies
3.4.1. Placas de contatos
As placas de contato para superfcies de reas produtivas, de equipamentos, e de dedos de luvas de operadores so
usadas para detectar contaminao por micro-organismos nas imediaes da rea de trabalho. A amostragem de
operadores torna-se ainda mais relevante quando operaes manuais so realizadas, e nestes casos, testes adicionais
para deteco de contaminaes em outras superfcies dos uniformes podem ser necessrios.
Placas de contato devem ser utilizadas para detectar micro-organismos em superfcies que podem levar
contaminao do produto. Portanto, deve ser concebido um sistema de amostragem com base em uma avaliao
de risco, considerando o tipo de atividade realizada, para monitorar superfcies relevantes onde micro-organismos
contaminantes podem ser encontrados. Estas superfcies podem incluir superfcies de trabalho, de equipamentos,
de paredes e de tetos de sistemas de fuxo unidirecional de ar. Quando h a possibilidade de derramamento de
materiais que podem contaminar o piso, pontos especfcos do piso tambm devem ser includos no programa
de amostragem. Quando os operadores trabalham em estreita proximidade com o produto exposto, tal como
numa cabine de fuxo aberta, devem ser coletadas amostras de superfcie de uniformes, luvas, mscaras ou outras
posies representativas do operador. Desde que devidamente justifcado, no necessrio que todos os pontos de
amostragem sejam sempre testados, podendo ser defnido um programa de amostragem aleatria ou rotativa.
Amostras de superfcies devem ser coletadas aps a concluso das atividades de produo ou de forma que no
ocorra a contaminao das reas limpas pela atividade de monitoramento. As amostras devem ser coletadas antes
de higienizao da rea. Quando so realizadas sanitizaes frequentes (por exemplo, por meio de pulverizao
com solues de lcool), as amostras devem ser coletadas antes do procedimento de sanitizao para maximizar a
probabilidade de que os micro-organismos sejam detectados. Amostras coletadas em superfcies ainda molhadas
com solues de higienizao no devem ser consideradas vlidas.
A recuperao de micro-organismos em placas de contato deve ser validada, sendo que mais do que 50% dos micro-
organismos testados devem ser recuperados durante tais estudos.
3.4.2. Swabs
Swabs ou outros materiais adsorventes umedecidos com gua estril ou outros diluentes podem ser utilizados para
amostrar superfcies irregulares ou de acesso difcil, tais como equipamento, agulhas de enchimento, tubulaes
e cantos. Eles so tambm teis para a amostragem de grandes reas depois de procedimentos de limpeza ou de
desinfeco. A recuperao dos micro-organismos a partir de esfregaos deve ser validada, incluindo o mtodo de
amostragem escolhido, a adequao do lquido molhante do swab, e a transferncia de micro-organismos para o
meio de crescimento. Os estudos de validao devem comprovar uma recuperao superior a 50% de cada uma das
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cepas de micro-organismos utilizados. Ressalta-se que no h limites regulamentares estabelecidos para amostras
de swab, mas qualquer deteco de micro-organismos utilizando este mtodo deve ser investigada como parte do
procedimento de liberao do lote. Os lquidos utilizados para recuperao dos micro-organismos devem conter
neutralizantes de desinfetantes, quando necessrio.
3.4.3. Impresses de dedos de luvas de operadores
As pontas dos dedos dos operadores so as reas mais provveis de entrarem em contato com a contaminao
microbiana existente em superfcies de trabalho, de materiais, ou mesmo do prprio operador. Essa contaminao
pode ser transferida para os produtos e, portanto amostras da superfcie dos cinco dedos de luvas dos operadores
devem ser coletadas para controlar essa possibilidade. A amostragem deve ser efetuada antes da sanitizao de rotina
das luvas com lcool ou da troca de luvas externas (em casos em que so vestidas duas pelos operadores).
4. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO DE ROTINA DE MICRO-
ORGANISMOS
Quando uma rea no for utilizada por curtos perodos de tempo, como por exemplo, em fns de semana, o
monitoramento ambiental pode ser suspenso. Porm, antes de reiniciar o trabalho na rea aps longa parada
(semanas ou meses), devem ser realizadas amostragens intensivas para garantir que a rea ainda atende os requisitos
de limpeza previamente estabelecidos.
Depois de paradas peridicas da planta, de manutenes do sistema de AVAC, ou de alteraes signifcativas em
funes de equipamentos ou de procedimentos, uma srie curta de amostragens repetidas deve ser realizada para
assegurar que a rea ainda corresponde totalmente classifcao previamente defnida.
Frequncias para o monitoramento de rotina de contaminantes microbianos devem ser estabelecidas conforme
recomendaes disponveis na tabela 5. As empresas podem utilizar frequncias mais altas ou mais baixas, quando
tal se justifque por resultados de monitoramento, exceto em classes A e B. O monitoramento de rotina esttico (em
reas sem operaes) recomendado para garantir que os nveis de limpeza so mantidos quando a rea no estiver
em uso por curtos perodos de tempo ou para verifcar a efccia de procedimentos limpeza antes das operaes.
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Classifcao
Amostra de Ar
cfu/m3
Placas
(dimetro de
90 mm)
cfu/4 horas
Placas de contacto
(dimetro de
55 mm)
cfu/placa
Impresso de luva
de 5 dedos cfu/luva
Grau A (operaes
de envase assptico)
Uma vez por turno Por todo o tempo
que a atividade
de produo
for realizada
Uma vez por turno Uma vez por turno
Grau B Diariamente Diariamente Diariamente Diariamente
Grau C Semanalmente Semanalmente Semanalmente N/A
Grau D Mensalmente Mensalmente N/A N/A
Estaes de fuxo
de ar unidirecional
em reas grau B
Uma vez por turno Uma vez por turno Uma vez por turno Uma vez por turno
Estaes de fuxo
de ar unidirecional
em reas grau C
Semanalmente Semanalmente Semanalmente Semanalmente
Estaes de fuxo
de ar unidirecional
em reas grau D
Mensalmente Mensalmente Mensalmente N/A
Tabela 5 Frequncias de monitoramento de rotina de micro-organismos (em operao).
A prtica de amostragem volumtrica de ar no incio, meio e fm das operaes de envase proporciona um melhor
monitoramento ambiental e facilita as investigaes relacionadas com a liberao do lote. Portanto, dependendo do
tipo das atividades realizadas, esta estratgia deve ser adotada.
Quando reas graus A e B usadas para envase assptico so mantidas constantemente em operao, e a amostragem
em operao realizada por turno, e h dados que comprovem que a rea opera consistentemente em um estado de
controle, o fabricante pode a seu critrio alterar as frequncias de controle esttico (reas em repouso) reduzindo-a
para mensal ou mesmo elimin-la.
5. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES
Micro-organismos de interesse (por exemplo, cepas de produo; cepas previamente identifcadas durante
monitoramento ambiental; cepas resistentes ou sensveis, ou infeces previsveis em operadores devido a endemias
locais) podem requerer condies especiais para coleta e crescimento.
As amostras de controle ambiental devem ser incubadas no mnimo em duas temperaturas para que sejam detectados
bactrias e fungos. Na prtica, o tempo de 3 a 5 dias de incubao a 20 a 25 C seguido de incubao de 30 a 35
C por um perodo adicional de 2 a 3 dias sufciente para deteco da maioria das bactrias e fungos. O mtodo
escolhido por cada fabricante deve ser cuidadosamente validado e padronizado. Mtodos alternativos so aceitveis
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quando recuperaes elevadas (> 90%) de micro-organismos de interesse puderem ser demonstradas de forma
consistente.
Quando micobactrias, micoplasmas, bactrias anaerbias, bactrias termflas e bactrias ou outros micro-
organismos que requeiram condies especifcas para crescimento que sejam de interesse, so provveis de estarem
presentes nas reas, mtodos especfcos devem ser desenvolvidos para detectar tais micro-organismos durante
o programa de monitoramento ambiental. A estratgia de amostragem e de deteco dever levar em conta a
necessidade de mtodos especfcos (por exemplo, nutrientes, temperaturas especfcas de crescimento, balano de
gases, umidade, condies anaerbias, tempos de incubao mais longos etc.).
Quando as bactrias ou fungos so detectados em reas crticas em valores acima do nvel dos limites de alerta ou
ao, a sua identidade deve ser verifcada at o nvel da espcie. Quando isso impossvel, a justifcativa deve ser
documentada.
Deteces recorrentes de um mesmo micro-organismo indica que uma fonte constante de contaminao est
presente. Quando a deteco de fora in-house torna-se recorrente devido a uma populao de cepas resistentes a
antibiticos ou agentes de limpeza, aes corretivas devem ser tomadas. Agentes esporicidas devem ser utilizados
para eliminar as espcies formadoras de esporos.
Espcies de micro-organismos inesperadas ou exticas (no nativas do pas local) podem ser provenientes de matrias-
primas contaminadas, indicando uma mudana de fornecedor ou suprimentos, ou operadores recentemente
expostos a uma doena no endmica para a planta fabril. Em tais casos, aes corretivas devem ser adotadas
normalmente de forma mais imediata.
Mdias de resultados obtidos no monitoramento ambiental em diferentes momentos ou locais devem ser evitadas.
Quando o procedimento no idntico ao longo do tempo e ocorrem eventos que podem produzir partculas de
aerossol de micro-organismos (vrtex ou agitao de lquidos, aberturas de recipientes pressurizados, transferncias
de lquidos, falhas de mquinas, derrames de materiais, quebra de frascos de vidro ou seringas, incurses de
operadores em reas limpas, tosse ou espirros operadores etc.), diluir o valor verdadeiro com outros valores
inaceitvel. Da mesma forma, se vrios locais dentro de uma rea de trabalho so escolhidos, mas s um provvel
que seja representativo do risco de contaminao (por exemplo, perto das mos dos operadores, no fuxo de ar em
torno de locais da realizao de atividades, etc.), a utilizao de mdias diluir o resultado relevante e o MA no
fornecer nenhuma informao sobre o risco potencial para o produto.
6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA)
Empresas fabricantes de medicamentos devem possuir procedimentos adequados para investigar desvios. Devem
tambm possuir um programa implementado para adoo de aes corretivas e aes preventivas (CAPA)
resultantes das investigaes de desvios, de no conformidades, de rejeies de lotes de produtos, de reclamaes
e de recolhimentos, de no conformidades detectadas em auditorias e em inspees regulatrias e tambm das
atividades relacionadas ao monitoramento da qualidade do produto.
O funcionamento correto das investigaes e um sistema CAPA que abranja tambm as atividades de monitoramento
ambiental um componente crtico de um sistema da qualidade.
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Valores superiores aos limites de monitoramento ambiental de partculas viveis e no viveis devem ser tratados como
excurses, picos, desvios, ou resultados fora de especifcao. Quando os valores que excedam o limite regulamentar
ocorrer, o impacto no ambiente de produo e na liberao de lote deve ser considerado, especialmente para reas
crticas classifcadas como grau A e B.
A realizao de investigaes completas e imparciais para avaliao de qualquer possvel impacto sobre a qualidade
do produto, pureza, ou segurana um indicador importante sobre a robustez de um sistema de qualidade. Em
sistemas pobres, presses sobre os operadores e gestores para liberao de lotes pode substituir qualquer preocupao
cientfca razovel sobre uma possvel contaminao de um lote.
6.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental
Os limites mximos de partculas viveis e no viveis para salas limpas so defnidos nos guias de BPF. Por outro
lado, os limites de alerta e ao devem ser defnidas pelo prprio fabricante. Tais limites devem ser defnidos de
forma que, quando excedidos, desencadeiem atividades que promovam o retorno do sistema normalidade. Os
monitoramentos das reas limpas apresentam variaes nos valores de partculas no viveis e micro-organismos, o
que torna o histrico de variaes ao longo do tempo o melhor indicador do nvel de limpeza. Quando h um bom
funcionamento da rea limpa, a variao ser baixa, e valores fora do especifcado pelas normas de BPF so muitas
vezes indicativos de um novo problema na sala ou mesmos de problemas no mtodo de amostragem.
Os limites de alerta devem ser defnidos pelo fabricante para seu prprio benefcio. Valores de limites de alerta para
partculas ou micro-organismos so valores inferiores ao mximo regulamentar, mas devem ser sufcientemente
acima da variao normal dos resultados de contaminantes historicamente encontrada. A resposta a um valor
acima do limite de alerta muitas vezes apenas uma anotao do evento que servir como base para uma anlise
de possveis tendncias, ou seja, para verifcar se o evento no faz parte de um conjunto de valores anormalmente
elevados.
Os limites de ao so valores estabelecidos abaixo dos limites regulamentares mximos, e normalmente so acima
dos valores defnidos como limites de alerta. Ocasionalmente, limites de alerta e ao podem ser defnidos como
o mesmo valor. Quando a sensibilidade dos mtodos utilizados para detectar contaminantes viveis e no viveis
elevada, e a sala limpa tem demonstrado operar de forma consistente em um estado de controle, os limites de
ao podem ser os mesmos estabelecidos nos regulamentos tcnicos como limites de contaminao mximos.
Uma vez excedidos os limites de ao, aes devero ser desencadeadas. Portanto, importante que os valores
sejam cuidadosamente escolhidos para evitar que o nmero de aes requeridas seja excessivo. Dependendo da
situao, estas aes desencadeadas devem incluir itens que podem ser responsveis por altos nveis de contaminao
ambiental, tais como:
a. Investigao de possveis alteraes dos procedimentos ou equipamentos (incluindo sistemas AVAC, gua e
outras utilidades), que podem ser responsveis por altos nveis contaminao;
b. Reviso das operaes executadas e do comportamento dos operadores na rea afetada;
c. Anlises de tendncia de contagens de contaminantes viveis e no viveis ao logo do tempo, principalmente
em funo da sazonalidade de abastecimento de gua ou de matrias-primas e de doenas endmicas que podem
infectar os operadores;
d. Repetir ou aumentar a frequncia de monitoramento;
e. Aumentar o nmero de pontos de monitoramento;
51
f. Verifcaes de funcionalidade e do histrico de manuteno de equipamentos, incluindo uma avaliao se os
processos ainda esto operando dentro dos limites defnidos no projeto e utilizados em estudos de validao;
g. Identifcao dos micro-organismos detectados, com acompanhamento de investigao sobre a sua possvel
origem (por exemplo, o surgimento de cepas resistentes, ou infeco de operadores com um micro-organismo
transmissvel);
h. Alertar os operadores para o problema e, quando necessrio, proceder a realizao de treinamentos de reciclagem.
i. Requalifcao de equipamentos ou validaes de processos utilizando parmetros de processo relevantes.
6.2. Investigaes de Desvios
Deve ser elaborado um procedimento que detalhe a forma como investigar e reagir a uma excurso acima dos limites
de controle ambiental. Eventos identifcados devem ser investigados e as concluses da investigao registradas. A
concluso da investigao deve ser imparcial e cientifcamente fundamentada e a disposio fnal do lote ou lotes
envolvidos deve ser feita considerando o possvel impacto na pureza, qualidade, segurana e efccia do produto.
A liberao de lotes pelo departamento de Garantia da Qualidade deve ser suspensa at que todas as investigaes
sobre excurses no monitoramento ambiental sejam concludas com xito. Somente devem ser liberados tais lotes
quando os resultados da investigao indiquem de forma inequvoca que no h risco inaceitvel para o paciente.
O impacto de uma excurso no monitoramento ambiental deve ser avaliado para todos os lotes produzidos na rea
durante o perodo de tempo em que tal desvio pode ter persistido. Um erro comum em programas de monitoramento
ambiental a adoo de uma frequncia muito baixa de amostragem, e quando detectadas excurses, ignorado
o fato de que a rea poderia ter estado fora das condies mnimas de limpeza por semanas ou at meses. Na
prtica, se forem detectadas falhas em fltros do sistema AVAC ou a contaminao da rea por um micro-organismo
patognico, todos os lotes produzidos nesta rea desde o ltimo resultado (ou resultados) comprovadamente
adequado devero ser considerados suspeitos. A necessidade de recolhimento dos lotes liberados no perodo deve
ser especialmente considerada na investigao. Falhar em atender a estes requisitos representa uma falha grave de
um Sistema da Garantia de Qualidade.
Excurses no monitoramento ambiental e desvios signifcativos nos parmetros de funcionamento das reas limpas
devem geralmente levar reprovao do(s) lote(s) afetado(s). Da mesma forma, uma pea de equipamento que
no atende s especifcaes (por exemplo, sistemas de AVAC, autoclaves, fermentadores, ou lioflizadores), pode
provocar excurses no monitoramento ambiental, que geralmente levaro reprovao de lote(s) afetado(s).
Na ausncia de outras circunstncias agravantes, as tendncias de resultados so um importante instrumento para
determinar se um evento indicativo de um problema srio ou no. Quando a rea est sob controle contnuo por
um longo perodo de tempo e um nico e inesperado episdio de baixo nvel de contaminao ocorre, isto pode
ser usado para justifcar a deciso de liberao do lote. Inversamente, quando excurses ambientais tm ocorrido
de forma consistente ao longo do tempo, ou quando um conjunto de eventos est sob investigao, a preocupao
com a aceitao do lote deve ser maior. Para a investigao de contaminantes microbianos, a identifcao do micro-
organismo pode similarmente ser usada para determinar se o acontecimento o resultado de uma contaminao
contnua da instalao por uma ou mais espcies, ou representa a introduo de uma espcie nova e potencialmente
mais perigosa por meio de mecanismos desconhecidos. Tendncias ao longo do tempo devem ser documentadas e
apresentadas de tal maneira que valores normais e anormais sejam prontamente identifcados durante a anlise.
52
6.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas
Aes corretivas e aes preventivas (CAPA) so o resultado lgico de investigaes que ocorrem aps excurses
acima dos limites de ao e alerta adotados. De forma contundente, programas efcazes de aes corretivas e
preventivas reduzem signifcativamente a recorrncia de excurses, resultando em uma efcincia maior do processo
produtivo.
Os departamentos que possuem interfaces em reas limpas, tais como Engenharia, Produo, Controle da Qualidade
e Garantia da Qualidade, devem participar da concepo e execuo de CAPA.
Se grandes quantidades de partculas so geradas por uma determinada operao inerente do processo produtivo,
tal operao pode ser modifcada ou mesmo segregada para minimizar o problema. Caso sejam detectados micro-
organismos no espao de trabalho de um operador em particular, a higiene, as prticas de trabalho e os registros de
treinamento do operador devem ser avaliados.
Quando investigaes de desvios forem inconclusivas (no forem identifcadas as causas razes), maiores esforos
devem ser feitos para melhorar o funcionamento das salas limpas e prevenir a ocorrncia de novos eventos. O
monitoramento ambiental deve ento ser aumentado para abranger mais reas e haver maior frequncia de
amostragem, de forma a tentar encontrar a fonte de contaminao, e obter dados que possam confrmar que a rea
limpa realmente opera de acordo com as especifcaes.
Anlises independentes das operaes, do comportamento dos operadores, dos fuxos de materiais e de operadores
devem ser consideradas. A efccia dos procedimentos de limpeza da rea e outros procedimentos podem ser revistos
e reavaliados.
Anlises aps a implementao das aes corretivas ou preventivas adotas so necessrias para assegurar as suas
efetividades. Essa atividade deve ser claramente defnida em procedimentos e os registros devem ser documentados.
Aps a aprovao da execuo das aes corretivas e preventivas, devem ser defnidos prazos para a concluso das
melhorias necessrias, e as pessoas ou departamentos responsveis nominalmente identifcados. As razes para
atrasos ou para adoo de perodos de tempo excessivamente longos na implementao de melhorias necessrias
devem ser documentadas.
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