[69]

<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >

Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna















PHARMACOLOGY
(pharmacon : obat, logos : ilmu). Farmakologi = ilmu tentang obat.
Bidang yang dipelajari :
# Sejarah,
# Sumber,
# Komponen kimia dan fisika,
# Dampak atau efek secara fisiologis dan biokimia,
# Mekanisme,
# Absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi,
# Penggunaan dalam terapi atau pengobatan.

DRUG MEDICINE = OBAT
Substansi kimia atau fisika (sebagian besar kimia)
Digunakan untuk:
# Mengobati penyakit tertentu atau gangguan kesehatan (curative)
# Mencegah terjadinya penyakit (preventive)
# Mendiagnosis penyakit
# Mengatur dan meningkatkan kesehatan

O Pharmacology
membahas interaksi antara obat dengan tubuh manusia.

O Pharmacodynamic
ilmu yang mempelajari ttg pengaruh obat dalam tubuh, mekanisme obat dan efek akibat
aksi dalam tubuh.

O Pharmacokinetic: mempelajari perjalanan obat dalam tubuh
Bagaimana tubuh memperlakukan obat. Dari masuknya obat sampai dikeluarkan dari
tubuh.
Prosesnya meliputi:
# Absorpsi
# Distribusi

24 Desember 2009
Prof.dr. H. Ngatidjan, M.Sc.,
Sp. FK

Assalamualaikum w.w
Teman-teman, maaf ya, materinya banyak. . maklum di jadwal juga durasinya 3jam kan? Jadi bisa dimaafkan
ya ya ya ya. . hehe. semangat! !






[70]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
# Eliminasi : Biotransformasi(metabolism) & Ekskresi
Setelah obat masuk ke dalam tubuh, obat dapat mengalami:
# Absorpsi dari tempat masuknya,
# Distribusi ke seluruh tubuh,
# Biootransformasi metabolisme (oleh liver atau organ lain)
# Ekskresi (oleh ginjal atau organ lain)
# Semua proses ini dapat terjadi serentak.

Obat berpindah dari tempat satu ke tempat lain, baik menimbulkan efek maupun tidak
menimbulkan efek. Karena obat dalam tubuh bergerak baik digerakan(transport aktif oleh sel)
atau digerakan sendiri (perbedaan kadar).

Contoh: obat tidur ditelan, sampai ke lambung kemudian usus, diserap kemudian obat akan
berada di darah dan akan didistribusikan ke seluruh tubuh baik ke tempat obat beraksi(otak)
dan tempat yang tidak menimbulkan efek(jempol kaki).

Yuk lihat perjalanan obat didalam tubuh. Check it out..

Drug dari luar kemudian masuk ke pembuluh darah. Proses masuknya obat ke aliran
darah disebut absorpsi. Kemudian di dalam aliran darah obat bisa berada dalam keadaan
bebas atau diikat oleh protein plasma yaitu albumin. Lalu terjadilah ikatan obat dengan protein
plasma(DP).
Obat yang berada dalam keadaan bebas tadi dapat pindah ke cairan ekstrasel.
Kemudian bisa saja masuk ke tempat lain.
Site of action: obat sampai ke tempat bereaksi, berikatan dengan dengan reseptor,
enzim atau transporter di tempat tersebut.
Contoh:Obat untuk asma mengendorkan otot polos bronchus, maka obat itu site of
actionnya ada di otot polos bronkus.
Ada juga obat tertentu yang didistribusikan ke organ untuk metabolisme. Contoh: di liver.
Drug+enzim. Maka enzim akan memetabolisme obat menjadi metabolit. Metabolit bisa saja
dikeluarkan lewat empedu oleh hepar. Bisa juga masuk kedalam darah dikeluarkan lewat ginjal.






[71]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
Jadi obat itu bisa berpindah dari suatu tempat ke tempat lain yang disebut translokasi,
bisa berupa proses absorpsi, distribusi, dan ekskresi.



Jika obat diberikan lewat injeksi intravena, tidak perlu ada absorpsi karena langsung
masuk ke pembuluh darah. Tapi kalo diberikan lewat injeksi intramuskularis obat itu untuk sampai
ke alirah darah harus ada proses absorpsi.
Pemberian secara Inhalasi alias dihirup harus menembus sel sel alveolus, lalu masuk ke
dalam cairan ekstraseluler kemudian ke pembuluh darah di paru-paru. Kalo diemut, akan
menembus mukosa mulut masuk ke vena dalam mulut masuk ke vena submandibularis masuk ke
vena subclavia ke vena cava superior.
Ditelan bagaimana? Obat masuk ke lambung mengalami perubahan struktur karena
proses biotransformsi atau metabolisme, usus kemudian diserap masuk ke pembuluh darah melaui
vena porta terus masuk ke hepar. Di hepar juga mengalami metabolism bisa saat lintasan
pertama saat diabsorpsi yang akan mengurangi jumlah obat yang aktif.
Kita bisa mencegah terjadinya biotransformasi itu tadi dengan memberikan obat secara
rectal, inhalasi, sublingual, atau pun injeksi.

Suatu obat untuk dapat sampai ke
pembuluh darah maka harus menembus satu atau
banyak membrane sel.
Membrane sel tersusun atas dua lapisan
lipoprotein(luar dan dalam). Zat yang larut dalam
lemak bisa masuk ke dalam membran Dan berisi
air. Lubang yang terdapat pada membrane sel
yang berisi air disebut water filled pore.
Jika terdapat perbedaan konsentrasi pada
luar dan dalam membrane akan terjadi difusi dari
konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah(lipid
diffusion). Nah, sedangkan obat atau zat yang





[72]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
tidak larut dalam lemak tidak dapat melakukan difusi, kecuali kalo obat itu molekulnya kecil.


















Terdapat mekanisme absorpsi jika suatu zat sukar larut dalam lemak yaitu system
transport. Didalam membrane terdapat carrier, yang akan mengikat obat dari satu sisi
membrane dan membawa ke sisi membrane lainya. Nah, ini lah yang dinamakan system
transport aktif yang bisa melawan kadar dalam membrane.

Proses yang berperan dalam keberadaan obat pada tempat yang dituju, penyerapan, dan
ekskresinya :
# Faktor kinetik (absorpsi, distribusi, dan ekskresi obat)
# Dosis
# Interaksi obat dengan obat atau dengan
makanan

Mekanisme kinetik obat:
# Difusi pasif (Difusi lipid, difusi air)
# Transport aktif dengan carrier tertentu,
# Endositosis atau exocitosis

Faktor yang mempengaruhi:
# Kelarutan obat dalam lemak : partisi koefisien
minyak air
# Ukuran molekular obat: MW (molecular weight)
semakin besar molekul, semakin sulit diabsorpsi.
# Luas daerah absorpsi: (intravena lebih diserap
daripada intramuscular) semakin luas permukaan, semakin cepat absorpsi.
# Aliran darah di situs absorpsi: semakin cepat aliran darah, semakin cepat diabsorpsi.
# pH pada situs absorpsi: obat umumnya asam lemah atau basa lemah
# tingkat disosiasi = tingkat ionisasi = kelarutan dalam lemak : semakin mudah larut dalam
lemak, semakin tidak mudah terdisosiasi (tidak polar, tidak terion), semakin mudah
berdifusi.
Difusi pasif:
1. Difusi lipid
- Substansi lipofilik (tidak
terionisasi
- Tergantung pada kadar
- Tergantung pada koefisien
partisi lemak atau air
2. Difusi air
- Melalui pori
- Molekul kecil
- Hidrofilik (terionisasi)
- Tergantung pada kadar
Transport aktif:
- Dengan molekul carrier
- Dapat melawan perbedaan kadar
- Dapat mengalami kejenuhan
(saturasi)
- Dapat dihambat secara kompetitif
Difusi terfasilitasi:
- Merupakan transport aktif
- Menggunakan carrier
- Tidak dapat melawan perbedaan
kadar






[73]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

Nah, pengaruh nya dengan pH adalah jika asam maka tidak terdisosiasi. Jadi obat yang
bersifat asam lemah akan mudah larut dalam lemak. Sedangkan obat yang bersifat basa
dalam lambung akan mudah terdisosiasi sehingga susah diabsorpsi namun mudah
diabsorpsi di usus(punya suasana basa).


Absorpsi dari Traktus Gastrointestinal
Faktor yang mempengaruhi:
# bahan obat:
komponen kimia (asam lemah atau basa lemah),
ukuran molekul (MW)
# pH lingkungan (pH rendah di lambung, pH tinggi
di lumen ileum)
# gastrointestinal motility,
# keberadaan makanan atau obat lain
# keberadaan kelainan absorpsi (malabsorpsi)




Distribusi obat = distribusi obat ke seluruh tubuh
# obat bergerak pasif dari satu bagian ke
bagian lain tubuh
# obat harus mampu melewati satu atau lebih
membran sel
# kemampuan untuk melewati membran sel
bergantung pada komponen fisikokimiawi
obat (kelarutan dalam air lemak, MW,
tingkat disosiasi, dll.)

hal-hal yang harus diperhatikan dalam distribusi
obat:
# protein binding saling mendesak
# sawar (penghalang) darah otak
# ibu hamil
# ibu menyusui

Diatas merupakan gambar pembuluh darah. Kadar obat dipembuluh darah praktis sama
dengan kadar di cairan ekstrasel. Karena dinding pembuluh darah kan dibatasi oleh sel
endothelial yang beranyaman.

Anyaman sel endothelial satu dengan yang lain menyebar dibeberapa tempat yang
disebut fenestra. Fenestra ini dipakai untuk keluar masuknya sel leudosit. Nah sel aja bisa keluar
apalagi klo Cuma molekul obat. Makannya kadar cairan dalam ekstra sel sama dengan yang
ada di dalam darah.

Obat cenderung asam lemah
(aspirin) dan basa lemah. Asam
lemah dalam kondisi asam yang
tidak terurai sehingga dapat
diabsorpsi lambung.
Contoh: aspirin.quinidine bersifat
basa lemah, dalam kondisi basa di
usus tidak terurai (larut dalam asam
lemak, diabsorpsi di usus).
Obat I diberikan, terikat dengan
protein, diberikan obat II, obat II
mendesak obat I untuk dapat
berikatan dengan protein, obat I
kalah, menjadi intoksikasi.





[74]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
Berbeda dengan yang di otak, hanya obat tertentu yang dapat sampai di otak, karena
fenestra masih dilindungi astrogial. Untuk penggunaan obat yang tidak mempengaruhi kerja
otak, maka dicari obat yang tidak dapat menembus kapiler otak.








[75]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
Demikian juga diplasenta. Tidak semua obat di peredaran darah ibu dapat sampai di
peredaran darah janin, karena adanya corion cell. Obat pada ibu menyusui tidak menimbulkan
efek racun, tapi mungkin saja memberikan efek alergi.



SKEMA PERTUMBUHAN JANIN DALAM KANDUNGAN.


DAMPAK MERUGIKAN OBAT MISALNYA:












Hanya molekul obat
yang sangat kecil yang
mampu berpindah dari
sel ibu ke sel bayi,
karena membran sel
korionik yang sangat
rapat.
Thalidomide (contergan )
- Dipromosikan di Jerman pada
1956
- Penenang ringan
o Malformasi (phocomelia,
amelia)
o 7000-10.000 bayi yang
mengalami malformasi
sejak 1961
o Pada 1962 thalidomide
dilarang.
Teratogenic properties (+):
-aminopterin atau ametopterin (antagonis
asam folat) : hidrosefalus, tanpa jari dsb.
-dietilstilbestrol : karsinoma vagina,
kelainan saluran urogenital.
-fenitoin : cacat jantung, hipoplasia kuku
-talidomide : fokomilea (anggota badan
memendek)
-warfarin : hipoplasia hidung, jari
memendek
- vitamin D : stenosis aorta,
keterbelakangan mental






[76]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna



TERATOGENESIS



Foto rontgen janin amelia
total
(tidak memiliki lengan dan
kaki)









Jadi obat yang diberikan kepada ibu yang sedang hamil bisa menimbulkan efek pada janin,
apalagi jika sedang terjadi proses organogenesis bisa menimbulkan kecacatan.

EFEK PADA IBU YANG SEDANG MENYUSUI












[77]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna



Antibiotik dalam ASI
Infant / maternal (50-100%) Infant / maternal (30-50%) Infant / maternal (0-30%)




Metabolisme Obat











Metabolisme obat(biotransformasi):
# obat berubah melalui proses
biologis
# sebagai bagian proses eliminasi
# sebagian besar dilakukan oleh hati
# enzim berperan
# perubahan bisa depengaruhi faktor
genetik

Tujuan metabolisme Liver:
metabolisme xenobiotik:
Meningkatkan ekskresi
mengubah substrat menjadi polar, hidrofilik.
inaktif (detoksidasi) detoksifikasi sering,
tapi tidak selalu mengalami
detoksifikasi(bisa lebih toksik)
Contoh:INH
Metabolisme Liver:
1. fase nonsintesis
(oksidasi, reduksi, hidrolisis)

2. fase sintesis
(acetylation, hydroxylation,
phosphorylation, conjugation :
glucuronate, sulphate, glycin)






[78]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

Zat- zat yang tadi larut dalam lemak(hidrofobik) diubah menjadi zat-zat yang larut dalam
air(hidrofilik). Karena klo masih larut dalam bentuk lemak dan diekskresikan oleh ginjal, nantinya
ditubulus akan berdifusi lagi. Menjadi zat yang bersifat polar yang terion agar mudah larut
dalam air dan tidak direabsorpsi oleh tubulus ginjal.




Nah, oleh hepar metabolism obat dilakukan dengan berbagai macam enzimyang kita
kenal dengan enzim sitokrom yang terdeteksi oleh panjang gelombang 450 nm. Pembuatan
enzim sitokrom ini dikode oleh suatu gen. jadi inilah peran factor genetic pada metabolism obat.
Sehingga pemberian obat disetiap orang akan menimbulkan efek berbeda.

Macam-macam sitokrom P450s
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6
acetaminophen diclofenac diazepam codeine
antipyrine hexobarbital mephenytoin debrisoquine
caffeine ibuprofen omeprazole dextromethorphane
tacrine naproxen encainide
theophyline phenytoin fluoxetine
R-warfarine tolbutamide haloperidol
S-warfarine metoprolol
thioridazin

DRUG BIOTRANSFORMATION
Human liver P450 enzymes
cytochrome P450s
CYP : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11.
faktor genetik
# sintesis enzim dikodekan oleh gen tertentu polymorphism
# polymorphism enzim diperkuat atau dirusak
# extensive metabolizer (EM) and poor metabolizer (PM)
mungkin dipacu atau dihambat

Variasi dalam keberadaan enzim
Polymorphism dalam gen pensintesis enzim
Biotransformasi Obat:
enzim P450 di liver manusia
sitokrom P450,
CYP : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4, 3A5, 4A11.

yang paling penting
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4.






[79]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
# G6PD,
Kekurangan G6PD hemolysis

# Acetylcholine esterase,
Kekurangan AChE apnea berkepanjangan
# CYP450s
EM atau PM dalam metabolisme obat
Acetylator cepat atau lambat untuk INH atc.

FAKTOR GENETIK
Polymorphism dalam gen enzim CYP
Poor metablizer (PM) or Extensive metabolizer (EM)
1. N-acetyl transferase INH) slow or rapid acetylators
2. CYP2A6 (nikotin)
3. CYP2C6 (fenitoin, tolbutamid)
4. CYP2D6 (perfenazin, mianserin, propranolol)
5. CYP2C9 (warfarin, metoprolol)

CYP2A6 (untuk metabolisme nikotin)
Polymorphism in CYP2A6 gene
8 varians of CYP2A6
1. CYP2A6*1 (wild type normal activity)
CYP2A6*2, CYP2A6*3, CYP2A6*4A, CYP2A6*4B, CYP2A6*4D (delesi alel=hilangnya
atau berkurangnya jumlah alel dalam gen synthesis : cacat enzim)
2. CYP2A6*4A, CYP2A6*4B, CYP2A6*4D (kerusakan enzim permanen dan keseluruhan)
Tidak mampu memetabolisme nikotin
intoleransi nikotin

CYP2D6 (untuk metabolisme propanolol)
Polymorphism dalam gen CYP2D6
48 varians of CYP2D6
# CYP2D6*1 (tipe ganas aktivitas enzim normal)
CYP2D6*2 (pemacu gen EM)
CYP2D6*3 (perusak gen PM)
CYP2D6*4 (perusak gen PM)
CYP2D6*5 (delesi gen PM)
CYP2D6*10 and CYP2D6*17 (perusak gen) PM
# EM penghambat propranolol
# PM sensitif atau intoleransi propranolol intoksikasi

CYP2C9 (untuk metabolisme warfarin)
Warfarin racemic R-warfarin and S-warfarin (S-isomer 3 X lebih potensial daripada R)
# R-warfarin dimetabolisme oleh CYP1A1, CYP1A2 dan CYP1A3.
# S-warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9
# 3 varians of gen CYP2C9

1. CYP2C9*1 (wild type normal activity)





[80]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
2. CYP2C9*2 dan CYP2C9*3 (aktivitas enzim abnormal tak mampu bermetabolisme)
# patient homozygote CYP2C9*2 atau CYP2C9*3 merupakan PM
# impair to metabolize S-warfarin
# warfarin intoxication

Ekskresi obat: umumnya diekskresi oleh hepar
# ginjal adalah organ yang sangat penting untuk ekskresi obat.
(menfasilitasi ekskresi obat : metabolisme, atau mengekskresikan obat ke usus melalui
ekskresi empedu).
# kelenjar eksokrin
(kelenjar saliva mengekskresi salisilat etc.)
# paru-paru, rambut, kuku
(anestesi umum diekskresi oleh paru-paru, raksa dideposisi di rambut dan kuku)

Meskipun demikian sebagian besar ekskresi dilakukan oleh ginjal.
Ekskresi renal (ginjal):
Proses yang terlibat dalam ekskresi obat oleh ginjal
# filtrasi Glomerular
(mendekati 12.5 ml darah difiltrasi / 100 menit untuk mengekskresi hasil metabolit dan
xenobiotik.
# reabsorpsi Tubular
air, beberapa ion dan substansi harus direabsorpsi,
dari 12.5 ml filtrat tubular / 100 menit menjadi 100 ml urine / 100 menit
peningkatan konsentrasi substrat di urine dibandingkan dengan konsentrasinya di
darah.
# sekresi Tubular
beberapa substansi yang tidak difiltrasi disekresikan oleh tubular.
contoh : penicillin dan probenecid dapat dipacu atau dihambat






[81]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna




KINETIK OBAT






[82]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna







Model satu Kompartemen


Model satu
kompartemen sebelum
obat disuntikkan
Model satu
kompartemen segera
setelah obat
disuntikkan
Obat di darah dan
jaringan lain





[83]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

Model Dua Kompartemen


Untuk dapat berefek, kadar suatu obat harus berada diatas kadar efektifitas minimal
tapi tidak boleh melebihi kadar toksik minimal.
Jadi frekuensi minum obat tergantung dari lamanya obat berada dalam tubuh. Semakin lama
obat berada dalam tubuh (T1/2) semakin jarang obat diberikan.
T1/2 adalah berkurangnya kadar obat dalam darah menjadi setengahnya.




Keterangan:
Diberikan 100 maka selama 4
jam baru akan menjadi 50. 50
nanti tidak habis dalam 4 jam,
karena 4 jam lagi menjadi 25. 4
jam lagi menjadi 12,5.








Model Dua Kompartemen





[84]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna




Alhamdulillah selesai satu bab. . masih ada satu lagi nih. . huftttt. . .






[85]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

PHARMACODYNAMIC
membahas tentang efek obat pada tubuh (disebabkan oleh aksi obat) dan respon tubuh
terhadap obat.
situs aksi obat :
x receptors
x enzymes
x transporters (ion channels, protein molecules etc.)
mekanisme aksi :
x mekanisme yang terlibat dalam terjadinya efek obat
x disebabkan oleh aksi obat
menyebabkan :
x efek yang dikehendaki (therapeutical effect)
x efek yang tidak dikehendaki (side effect and toxic effect)

DRUG ACTION
Untuk dapat menghasilkan efek, obat dapat beraksi pada :

1. Target molekul nonspesifik
antacids, mercurochrome, iodide tincture, mannitol etc.
antacids : bereaksi dan terikat pada asam lambung




Al(OH)3 + Mg(OH)2 + 5HCl AlCl3 + MgCl2 + 5H2O
AlCl3 ketidaklarutan air menunjukkan komponen konstipasi
MgCl2 ketidaklarutan air menunjukkan komponen katartik
AlCl3 and MgCl2 saling antagonis

reaksi dapat terjadi di tempat yang tidak spesifik
(jika tempatnya diganti akan terjadi reaksi yang sama)

2. Target molekul spesifik
bekerja pada reseptor(tergantung reseptor itu ada dimana), enzim, atau transporter
spesifik.

DRUG ACTION
Sebagian besar obat bekerja pada molekul target tertentu :
x Receptors,
x Enzymes,
x Transporters :
Kanal ion (Na
+
, K
+
, Ca
2+
, Cl

, etc.)
(ligand gated ion channel, dioperasikan dipasangi oleh receptor)
Atau protein molekul transporter yang lain
(transporter untuk dopamine, penicillin, )






[86]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

KERJA OBAT PADA RESEPTOR
Receptor =kumpulan mokeul di dalam tubuh yang merupakan elemen yang menerima suatu
rangsang dan mengubahnya ke dalam proses2 biofisik/biokimia yang bisa menimbulkan efek.
x Elemen penerima rangsang dalam sistem komunikasi interselular untuk mengkoordinasi
beberapa fungsi selular dalam tubuh,
x secara fisiologis dirangsang oleh neuraotransmitter tertentu, mediator kimiawi, atau
hormon.
x dapat berlokasi di membran sel, sitoplasma, atau nukleus.
x tersusun oleh sedikit subunit protein yang membentuk kondisi, bentuk, dan konfigurasi
tertentu sehingga obat spesifik dapat sesuai untuknya.
x lokasi, MW, populasinya dapat dideteksi.
x dikodekan oleh gen tertentu, ada polimorfisme di reseptor alami.

KERJA OBAT PADA RESEPTOR

obat yang menstimulasi/memacu reseptor
# agonist menstimulasi reseptor
# partial agonist menstimulasi dan menghambat reseptor pada saat yang bersamaan

penghambat/melawan efek stimulasi reseptor
# competitive antagonist menghambat reseptor menghambat dengan cara menempati
reseptor
# noncompetitive antagonist melalui mekanisme lain

















AGONIST
agonist selektif
menstimulasi reseptor tertentu secara selektif
(phenylephrine, salbutamol, terbutaline, dobutamine etc.)

agonist nonselektif
menstimulasi reseptor secara tidak selektif.
(adrenaline, noradrenaline etc.)





[87]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

Agonist partial
menstimulasi dan menghambat reseptor tertentu pada saat yang bersamaan
(b-blockers tanpa ISA : aktivitas sympathomimetic intrinsik)


ANTAGONISTS
Antagonist competitive
menghambat stimulasi reseptor tertentu dengan cara memblok reseptor terkait.
cimetidine, ranitidine memblok r-H2 pada sel parietal

Antagonist noncompetitive
menghambat stimulasi reseptor tertentu dengan cara selain memblok reseptor terkait.

Antagonist partial
mengaktivasi dan memblok reseptor secara bersamaan
(b-blockers without ISA : intrinsic sympathomimetic activity)




Gambar dari mukosa lambung. Terdapat sel parietal yang akan mengeluarkan ion H+ dan Cl-.













Gastric mucous membrane
gastric acid secretion is
mediated by stimulation of r-
M1, r-M3, and r-H2
Drugs inhibit gastric acid (HCl)
secretion
r-M1 antagonist : pirenzepin
r-H2 antagonist : cimetidine
proton pump inhibitor : omeparzol





[88]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna






RECEPTORS
r-1, dinding pembuluh darah, dinding otot halus gastrointestinal dan genitourinary,
r-2, presynaptic receptors membran pada ujung saraf,
r-1, otot jantung, pemacu dan sel juxta ginjal, trachea,
r-2, bronchial dan dinding otot halus koroner, hepatic glycogenolysis, b-cell pancreas,
r-3, otot rangka lipolisis dan thermogenesis,
r-M1, neuron ECL cell,
r-M2, otot jantung, otot halus bronkial,
r-M3, glandular otot halus,
r-D1 and r-D5 secara postsinapsis,
r-D2, r-D3 and r-D4 secara pre dan postsynapsis,
r-AT1, otot halus dinding pembuluh darah,
r-AT2, cortex adrenal yang mensekresikan aldosteron,
r-cytokine, r-insulin, etc.

AGONISTS
Selective agonist
# phenylephrine (a1-receptor agonist)
# salbutamol, terbutaline (b2-receptor agonist)
# dobutamine (b1-receptor agonist)

Nonselective agonist
# adrenaline (a1, b1, and b2-receptor agonist)
# noradrenaline (a1, and b1-receptor agonist)
# isoproterenol / isoprenaline (b1 and b2-receptor agonist)

ANTAGONISTS
Selective antagonist
# prazosin, terazosin (selective a1-receptor antagonist)
# acebutolol, atenolol (selective b1-receptor antagonist)
# pyrenzepine (seelctive M1-receptor antagonist)

Nonselective antagonist
# labetolol (nonselective b1 and a1-receptor antagonist)
# propranolol (nonselective b1 and b2-receptor antagonist)
# atropine (nonseelctive M-receptor antagonist)

MEKANISME YANG TERLIBAT DALAM INTERAKSI RESEPTOR-OBAT (RESEPTOR METABOTROPIK)





[89]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

Misalnya pada otot jantung, jika reseptor 1 terpacu maka terpacu juga lah adenylyl cyclase,
adenylyl cyclase akan memacu siklikAdenin Monofosfat yang nanti akan mempengaruhi suatu
kinase sehingga terjadi fosforilasi dan terjadi kontraksi otot jantung.

MEKANISME YANG TERLIBAT DALAM INTERAKSI RESEPTOR-OBAT
(RESEPTOR METABOTROPIK)






[90]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna


CAM-MLCK : calmodulin myosin light chain kinase, PLC : phosholipase C

b-BLOCKERS Keselektifan
selective-b1 blockers (cardioselective)
# acebutolol,
# alprenolol,
# atenolol,
# metoprolol (dosis rendah)
nonselective-b1 blockers (noncardioselective)
# propranolol
# pindolol
# oxprenolol, timolol, labetolol (a dan b)

b-blockers
*Cardioselectivity
dapat meminimalkan efek samping (disebabkan oleh blokade b2 )
(bronchoconstriction, tingkat lebih buruk dari DM)
*Komponen Partial agonist
dapat meminimalkan blokade total : cardiac arrest
(pada pasien non tachycardia)






[91]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
Inhibitor Phosphodiesterase
1. Non selective inhibitors (papaverine intestine dan uterus)
papaverine menghambat secara non selektif PDE
relaksasi intestine dan uterus

2. Selective inhibitors
- PDE3 inhibitors (milrinone, cilostazol)
- PDE4 inhibitor (theophyline)
- PDE5 inhibitor (sildenafil)

Phosphodiesterase (PDE)
Ada 11 tipe PDE
(11 groups types dan lebih dari 50 isoforms)

- PDE1 (8 isoform) -PDE7 (3 isoform)
- PDE2 (1 isoform) -PDE8 (1 isoform)
- PDE3 (4 isoform) -PDE9 (4 isoform)
- PDE4 (20 isoform) -PDE10 (2 isoform)
- PDE5 (3 isoform) -PDE11 (4 isoform)
- PDE6 (1 isoform)





























[92]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna



KERJA OBAT PADA SISTEM TRANSPORTASI SISTEM TRANSPORTASI transmembrane
1. ion transport
(Na
+
, Ca
2+
, Cl
-
, etc. Melalui kanal ion)
2. precursor untuk neurotransmitter
(dopamine transport)
3. Transport obat
(transportasi tubular penicillin dihambat oleh probenecid)

KANAL ION (Sistem transport ion)





[93]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
# Kanal Na
+
,
# kanal Ca
2+
,
# kanal K
+
,
# Kanal ion CNG (cyclic nucleotide gated),
# kanal ion HCN (hyperpolarization activated cyclic nucleotide modulated),
# kanal ion TRP (transient receptor potential)

KANAL ION KALSIUM
1. Kanal kalsium type-L luas tahan lama
(neuron, otot jantung otot halus tertentu)
2. Kanal kalsium type-T thin(kecil) sementara, tiba-tiba
(cardiac pace maker and atria)
3. Kanal kalsium type-N neuron bukan L atau T
(neuron)
4. Kanal ion type-P Purkinye
(heart conduction tissue)
5. Kanal kalsium type-R

MEKANISME MASUKNYA KALSIUM
# kanal kasium gerbang tegangan,
# kanal kalsium gerbang ligan,
# pertukaran Na
+
- Ca
2+
,
# store operated calcium channels,



CALCIUM ANTAGONISTS
blokade kanal kalsium
# varapamil, galopamil, ketopamil jantung
# diltiazem
# nifedipine, nimodipin afinitas pembuluh darah
# lainnya : oxatomide etc.






[94]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
CALCIUM ANTAGONISTS
mengurangi BP (tanpa takikardia homeostasis)
Dapat meningkatkan aliran darah organ
Dapat menyebabkan kelelahan
Tidak menyebabkan kegagalan jantung

KANAL ION NATRIUM
Mekanisme pemasukan ion natrium :
kanal kalsium gerbang tegangan,
fast current Na
+
channels,
kanal natrium gerbang ligan
stimulasi r-N
pertukaran Na
+
- H
+
, sel tubular (ginjal)


Transporter Lain



PENGHALANG PLASENTAL
Pentransport Placenta
substansi berpindah secara aktif melalui membran plasenta,
pentransport P-glycoprotein (dikodekan oleh gen MDRI) memompa kembali obat ke
sirkulasi darah ibu, (vinblastine, doxorubicin)
penghambat protease viral (substrat untuk pentransport P-glycoprotein)
konsentrasi obat pada bayi yang rendah,
meningkatkan resiko infeksi HIV secara vertikal dari ibu ke janin.

Penghalang dan Penghambat Transportasi
1. Kanal Na
+
(membran dari sel pemacu)
Diblok oleh quinidine, procainamide etc.
Jika diblok depolarisasi diblok aksi potensial tidak terjadi
impuls diperbaharui dan transmisi tidak terjadi





[95]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna


2. Kanal Ca
++

Diblok oleh calcium antagonist : verapamil, nifedipine etc.
Jika diblok berkurang dalam kandungan Ca
++
intraselular tidak dapat
berkontraksi relaksasi dinding pembuluh darah (vasodilatation) dan berkurang
dari kontraksi dinding otot jantung BP

3. Transport dopamine (dalam ujung saraf simpatetik)
Diblok oleh reserpine sintesis noradrenalin dihambat transmisi sympathetic dihambat
vasodilatation dan kontraksi jantung



PHARMACODYNAMICS
# mempelajari aksi obat
# obat dapat beraksi pada molekul protein target seperti :
x receptor, atau
x Kanal ion, atau
x enzyme system. menimbulkan efek :
Efek terapeutik
Efek samping
Efek toxic (racun)


PHARMACODYNAMICS
pemahaman mengenai aksi obat, kita mampu :
x Memprediksi efek obat,
x Memilih obat yang sesuai untuk setiap pasien, berdasarkan penyakit pasien (penyakit
utama maupun penyakit yang menyertai), kondisi fisiologis, karakteristik genetis, etc.
x Mendesain obat tertentu yang dapat mengobati penyakit yang dituju tanpa
menyebabkan efek negatif pada fungsi fisiologis normal


POLIMORFISME
reseptor, enzim, dan transporter adalah protein (secara alamiah)
x reseptor tersusun atas subunit protein yang jumlahnya sedikit.
x enzim dapat menjadi tempat reaksi obat atau dapat menjadi katalisator dalam
metabolisme obat.

sintesis protein dikodekan oleh gen tertentu:
x gen manusia tersusun atas 3 miliar nukleotida.
x dalam tubuh manusia ada 25.000 40.000 gen yang mengkode 100.000 sintesis
protein.
x sebuah gen adalah sejumlah kodon yang mengkodekan protein tertentu berisi
informasi genetis.
x ada variasi kodon yang disebabkan oleh kondisi tertentu.





[96]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna

ada variasi gen diantara manusia (gen setiap orang tidak sama)
dapat terjadi variasi tertentu dalam penyusunan protein yang penting untuk membentuk
receptor, enzyme or transporter


RESEPTOR DAN GEN
x Reseptor Dopamin
x Clozapine merupakan antipsychotic (untuk schizophrenia) menghambat r-D1, r-D2, r-a, r-M
dan r-5HT
x tidak semua pasien mendapat manfaat dari terapi (mendapat efek samping) ada
berbagai macam respon dan polimorfisme dalam reseptor (gen D3, gen D4 dan 5-HR2A
dan 5-HR5A gen reseptor)
x polimorfisme dalam respons terhadap clozapine


RESEPTOR DAN GEN
b2-adrenoreceptors
x reseptor terdapat pada sebagian besar sel seperti sel otot halus bronchial dan sel beta
pankreas.
x polimorfisme dalam respons pada obat
x variable dalam pengkodingan asam amino terminus pada asam amino dan perubahan
posisinya.


RESEPTOR DAN GEN
Penghambat b2-adrenoreceptor
x Polymorphism dalam gen b2-adreneoceptor
x mempengaruhi hasil terapi dengan b2-agonists codon Arg16 / Gln27 (berperan dalam
penurunan regulasi/metabolisme agonist)
x variasi dalam pengkodingan codon Arg16 / Gln27 dapat mempengaruhi penurunan
regulasi agonist
x bervariasi dalam menanggapi salbutamol dan b2-agonist yang lain (pasien dapat
merasakan efek dari penurunan regulasi, yang lain mungkin dapat saja tidak merasakan)


RESEPTOR DAN GEN
x Keanekaragaman reseptor meningkat pada level genomik.
x Gen yang berbeda meningkatkan reseptor subtipe berbeda atau dapat meningkat dari
sambungan mRNA (gen tunggal dapat meningkatkan lebih dari satu reseptor isoform)
x mRNA terdiri dari daerah non-coding(introns) (yang dikeluarkan oleh sambungan mRNA
sebelum ditranslasikan)
x tergantung pada tempat sambungan dapat mengakibatkan insersi (selipan) atau delesi
(pemutusan) dari daerah koding mRNA
x Dapat terjadi di GPCRs (G-protein coupled receptors)







[97]
<PHARMACOKINETICT AND PHARMACODYNAMIC >
Blok 3 (Kedokteran Dasar 1) ][ Minggu ke 4-Selesai ][ Editor : aNna
VARIASI GENETIK PADA RESEPTOR
polimorfisme pada penampakan reseptor
(tipe reseptor dan kerjanya yang terkait)
dapat mempengaruhi efek obat
efek langsung
konsekuensi yang terkait
(regulasi menurun atau meningkat etc.)

PHARMACOGENETICS THERAPY
x Faktor genetik berperan penting dalam sintesis protein yang menyusun receptor, enzyme
dan transporter.
x Perbedaan dalam receptor, enzyme dan transporter dapat menyebabkan perbedaan
dalam aksi obat dan metabolisme obat.
x Penggunaan obat harus berdasarkan pada pharmacodynamics obat dan komponen
pharmacokinetics selain itu juga karakteristik dari komponen genetik pasien.