Вы находитесь на странице: 1из 152

. ..

.., .., .., ..

2005

.
1.


. 1

.. 9

3.

.
.. 19

4.

-,
,

25


.. 35

(). 42

48

,
: 53

GLP , GCP, GMP. 65

10

.
.. 71

11

- , , ,
. 77

12

. 85

13

.
99

14


. 111

15

.. 118

16


.. 124

17

-
( ) 133

18.

.
. 138

1.

.

1.
2.
3.
4. ,
5. ()
( )
5.1.
5.2. ,
5.3.


, ,
.
,

. :
1. ,
, , ,
, ,
, ;
2. , , ,
, , , ;
3. ,
,
.
,
,
.
,
.
.
1

,
,
() ,
. ()
,
.

,
.
, , ,

-
,


,
, .
,
.
.
.1.

, ,
, ,
.
, ,
,
. ()
, .
,
.
, ,
.
.
, .

:
1.

().

,
, 5 ;
2. ( );
3. .

:
1.

(, );
2. ,

(,
);
3. XXI
,

.
. 100
.
, ,


, .
.

, 3 .
, 2,5 .
.
,
.
,
, :
1.
2.
3. .


,
.
-
-
- .
( )
. , ,
.
.
,
,
,
.

, :
- , ,
;
-
;

- ,
,
15-25- .


.
. ,
, 17-,
..,

, , ,

12
,

(5,6 ), .
, ,
, ,
()
(), ,
,
.
-
,

.
,

-,
-,
-,
-,
- , , , ,
,
:
- ,
- ,
- ,
-
.
5

,
,
,

, .
,
:
1.
1.1.
1.2.
2. .
3.
3.1. ,
3.2.
4. ,
.
( )
.
1.
.

, .

, ..
.

100 (1. .) 10000 (100 . .).

, ..
.

.
, ,
,
. 0,5-1%
.
. 2-3%
.
5-10% .
2. , (, ,
)
1.
-

28
-
26-28
-
-24
2. ( / ()
, 2, 3, 5- ).
3. .
4.
5.
6. (
)
7.
8. ( )
9. () /, ..
/
10.
11.

( , .
/ .

3. .
:
,
,
,
.
1.
, ,
(, ,
)
. , ..
.
2. .
- ,
(
, ), ,
.
, .
3.
,

, .
. ,
,
.
.

. ,
.
4.
, 90%
,
.
8

2.

:
1.
2.
3.
3.1
4. ,
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
5. ( )
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
13.1.

14.
14.1 (, , .)
14.2
14.3 (-2, -3).
19 $.

.
. 50
(/) .

/. /
, /;
/
(, ).
9

.
1.

.
, ,
/. /
.
2. /.
.
/
, .
, /
/ .
,
.
b- .
-
-.
chrysogenum

:
,
;
I ,II, III, IY
.
() b-
: , , .
.
Penicillum chrysogenum ()
Acremonium chrysogenum ().
, , ,
, , .

( Tolypocladium inflatum), ,
(
Fusidium coccineum ).
.
) b- .
,
10

.
,
D-,
b-
D-
, .
.
.
( ), ..
, , .
12 , 9
.
,
.
.

:
,
,
() ().
- - Actinomyces kanamycetus
- - Actinomyces iracie.
,
- ,
- ctinomyces ninesus/
.
.
( ,
.
- Streptomyces linconiensis/
( )
.
() Streptomyces
venezuelae.
Streptomyces mediterranei,
.
- -
.

11


- ()
,
(). (.)
- Streptomyces noursei
-
Actinomyces levorus
- - Streptomyces nodosus
-
- .
- Actinomyces albusvar bruneomycini
- Streptomyces caespitosus.
.
,
. ,
Bacillus polymyxa.

(, )
, .
,
.

, :
Aspergilus niger
Bacillus subtilus
Pseudomonas aerogenosa.

.
). I, .2.

.
.
, ..
.
,
,
.
12

.2.
- (
),
, .
- ;
- .

0 , 2-, 3- (
), (
, , ()
,
).
- .
- L-, L , L - ,
LLD (L D-). LLD-
,
.. .
.

13


(-) ( 22-
).

( ),
, (
).
. ,
, (
).
,
.
.
.
.3.

1. , ,
(,
, -
);
2. ,
;
14

3.
(,
). ,
.
.
.

. 4.


, (
), ,
.
, .
,
,
,
.
, ()
.
.
( 30 ).
() .
()
.
15

.
,
.
( ). /
, ; .
.

.
.
.
1. - -, . -
, - .
(,
), .
:
) ( -
6).
) .
: 7 (7).
,
,
.
2. -, ,
-.
( + - ).
( +

).
( +
).

16

.5 .

,
(
).

1. - ,
-, ,
.
2. ,
, , ,
. , ,
, ,
).
- -,
-,
- 1 () .

3.

,
.

17

.
.
4
(-, , ).
(, 1)
, 10 .
1- , 2-
..

,
,., ,
,

.
,
, ,

,

().
,
. ,
-2, ,

,

.
(,
). -3, ,

,
,
.
.
,
.
18

3.
.
.

1.
2.
3.
3.1
3.2
3.3
3.4
4. :
4.1.
4.2.
4.3.
5.

6. , ( , , ,
)
7.
8. (
).

.
.6.

19

, , - (
, . ,
(, ),
.
1.
: ,
( ),
( ) .
2. :
2.1
2.2
2.3 ,
.
,
.

. ,
:
- , ,
- ,
- , ,
,
- ,
- ,
- ,
- .
,

.
(
), .
.
1. , ,
-. ,
,
.
2. ( ).
, , , .

20

3. (
),
. .
4. . ,
. ,
.
,
( ).
5. ,
.
6. , , .
, (, ),
. ,
.
,
5-10%
, .
, :
7 24
5 26-28
1-2 28.

.7.

21

1.

4.1
4.2
4.3 , , .
4.4 ,

4.5 (, )
4.6 .
1.
2. (
.
3. ,
4. ( )
.

.

, ..
.
2. .
, .
50 ( ) 30000
/ ( ) .
1 ( ) 1 100
. ,
, (, )
, .
:


,
(
, ), -
(
, , )

22


( ).

0,25 ()
.
. - 0,5-1,5 ,
0,4- 0,8 .
, 100%
.
120 30 .
3. .
130
1 .

.
4.
100 1 .
, , 1
10000 1
.
,
, .
.
.

I. ( . 1)
II.
1.
2. ( , ,
- )
III
1.
( )
.
2. ( )

23

, (. 1)

1.
2.
3.
4.
5.

.

, .
.
(, (
), ).
6. .
7. .
8. (
, ).
.


.

,
.
,
, (,
- )

24

4.
-,
,

.
:
1. ,
:
1.1.
1.2. (

1.3.
1.4.
2.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4. , -,
3. .
,
.
, -.

(, ,
)
(, , ,
, , ).
, , , ,
, .
. ,

, ,
25

,
.

(- , , , ,
)
(, , , , )
, ,
(
), ) ) . , ,
( 12 ).
, , ,
:
1.
2. , , , ,
(, ),
( , ).
,

,
( )
( ).
,
.

. ,
() ( )

,

, .
,
.

(, ). 1
90 -120 , 1 20 - .60 .

26


()
,
:
1.
2. ()
3.
4.
5.
,
(), .
?

.
( )

.
,
,
,

,
.

-
,
. , , ,
.

,
-
. ,
- (
), (
17-), .
,

,
:
1.
,
2.
3.
( ).
27

, , ,
.
, .
,
.


(
;


)
,
()
(, ) , ,
.

, . 3.

.
, -
(, , ,
,
,
.
,
.
in vivo

.
in vitro
,
.

28

:
,
;
.
()
().
,

.
.
:
1.
2. (
)
3. ( )

.
,

( ).
,

.
:
( , ). ,
, .
.
1. ()
.
2. .
3. .
4. - .
5. ,
.
6. ,
, .
7. :

29


.

, ,
,
.

,
.
,
.
:
,
,
, .

1. : , , , , ,

2. :
2.1. , ( )
2.2. , , - .
2.3. , .
: ,

.
.
:
1. , ,
, .
2. ( ).
, (,
, , ).
.
30

:
, ,
.
: .
:
.

- ,
.
:
, .. ,

.
40- 100 000 .,
20 000 .
.
:
.
/ : +
, - - .
.8

31


( ,
). ,
,
. ,

. .
,
+ - (+80/-20) (+60/-40).
/ -
.
/,
1.
2. .

. :
- ,
- .
, .
, , ,
, ,
. ,
.
1. :
) ,
, ,
)
) ( )

) , .

32

2. :
) - , ,
.
.
)
)
) g- ()
) .
-
.
100 000 ()
, LLD- ,
, ,
.

.
,

) (

). ,
, -,


,
.
,

1.
.
2.
.
3.
.

33

4. ().
5. , ..
(,
)
6.
(
..)
:
.

34

5.


1.
2. -
3.
4. -
5. - .
- ,
,
.
, ..

,
,
.

.

. ,
. ,
,
.

.

.
:
1.
, (,
() Acrimonium chrysogenum
35

,
(, E. coli ).
.9.

2. .
3.
, 10%- , ,
. ,
, ,
.
4. .

,
.
.
()
. :
1.
2.
3. .

36


( ).
5. ( .

.
.
, ,
4-
, . ,
- ,
.
-.

, -, . - , .
6. , .
( . .)

.
.
,
.

1- .

37

.10

.
.
.
II- . .
, ,
.
III- : .
)


-

) - (
, (, )
()
, , , (+ ),
(.. ).
38

+ ,
()
() .
:
1. +
;
2. + .
, ,
, .. .
:
1. (, , ,
)
2. (,
)
3. .
, .
,
, ,
, , ,
(- + ).

()
(, , ) .
+ .
.
,
, in
vitro.
: in vitro (
) .

. ,
(, ).
39

,
).
:
1. ,
, .
2. ,
.
3. , , ,
, ,
().
4.
: , , .
:
1.

.
2.

.
3.

, .
,
, , -
.
1 1000 1 10000.
,
100 1000 .
.

.

40

.11.

.
,
.. ,
.
, .
1-
.
.
.
,
-.

41

6.

().


.
:
-
- , .. .
(..
, , ).
,
, 20 .

:
1. ( )
2. ( , )
3. ( )

.
( ) .
:
- ,
- ,
-
, ,
().
()
1. ,

() . ,
.

42

.12.

2.
- (. . coli ) (
100-1000 ,
,
( 30 ).
.13.

3. ( )
( -
)
,
.
(

)

43

.14.


Ecor I, .. BSUR I
( -
44096 ;
250 ;
).
(
(E.coli) : 2 2
. ,
.
.15.

44

,

.
-
,

- . .
, .
.
4. - (.coli)
,
,
.
5.
. 16.

. 17

, , ,
, .coli
.
45


( splicing- , ).
, ,
, ( ),
, () .
- -
, .
, .
.
. .
.
.

.18.

46

-
1. - ,
( ,
).
2. ,

, ,
( ).
- .

47

7.

1.
2.
2.1.
2.2.
3. -
3.1.
3.2.
3.3.
4.
4.1. (
)

. 20

( ). ,
(
..,
,
) .
L- D , ,
.
,
-, .
, , L -, L -
,
L -,
L ()
() .
,
. , ,
,
L- ,
, .
48


.
.
, , .

-,
. ,


,
.
4 :
1. ( )
2. - (

L-). .
3.
(
)
4. ( L-).
, .

- .
-
:
(
Escherichia coli)
L- (
).
, ,

().

, ,

,
-
.
49

,
.
,
(Corynebacterium glutaminicum) (Escherichia coli).
Corynebacterium glutaminicum
,
.

. ,
.
. ,
.
,
,
.

, . , ,
,

.
.
, . ,

1.
2.
2-3 .
50-100 .
.
. .
Escherichia coli ( ).
.
, ,
,
. ,

( ) ,
.
50


:
1. ,

2. ,
3.

4. (
,
)

, .
.

-
:
1.

2.
3. .

:
,
,
,
;
( )
;
.
.

, , , .

.

( ).

51

! ,
,
. , ,
Bacillus subtilis,
,
, .
,
() .
, ( ),
.
, :
-
,
- ( ),
,
,
- (
),
.

,
,
.

1.
2. ( )
3. (
).

52

8.
,
:


1.
1.1.
1.2.
1.3.
2.
2.1
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
3.

()
4. ()
4.1.
5.
:
5.1.
5.2. 6- (6-)
6.
7.
8. .

.
.
.

() .
,
53

, .
. :
1.
2.
3.
4.
5. ,
6. ( ).
,
. ,
.
,
:
1. (
)
2. ( )
3. ,
.
( )
.
.
.
(, )
, ,

.
(, ).
,
(
) .
:
1.

2.
3. ( ),
(

54

,
).
4. ,
.
5. .

:
1.
, (
) , .
, , , , ,
, , .
2. .
3. ()
- .
4. ( )
5. (
5-300 ).
.

(
)
. ,
,

.

,
.
,
:
, ,

.
( , ,
,
).
55


, ,

.
.
:
, , , ,
, - .
, ,
, .
.19.

1.
2.
3. ( ,
, )

56

:
,
,
.
, ,
, .
,
.

1. ( , , ,
.)
, ( )

, .
.
2. (
)
3. . ,
.
.
,
.
, .
4.
, ,
. ,
.
,
. ,
,
,
. ,
.
.
.
57

1.

,
.
2.

3.
( ,

4.


(-)
5.
,

, - + ..
.
.20

58

:
1. (
( )
, Astro .
2. (,
.) 7- .
3. (
).
4.
.
5.
.
6.
.

,
.
1. (
), .
2. (
, ).


().
.


.
, ,
-
.
,
.

59


.
,
-
( ), .
(10 -12 - 10 -8 /),

()

, (
, ). , , ,
,
. ,
() ,
, ,
, , .

. ,

L-.
, ,
.
,
,
12 20 ,
. 8 (, , ,
, , , , )-
.
,
.

.
, ,
, - .

( L- D-).
, L
(

).

60

D-
.
L- D-
,
.
,
L- D-,
, ,
L-,
L- -D-.
L. - D-
L- D-, . ,
,
, ,
.

.
.
,
, .
,
( ).
.
. 6- (6-)
(6-),


.
E. coli,
. ,
6-.
, ,
,
6-.

.
61

, ,

,
.


(, , ).
:
1.

2.
3. ,

4.

5. .

:
1.

2.

3.
4.

.


.
,
,
-6-
,

, 6-

.
,
62


;
.
, 6 1%.
, ,

. , ,
.
,

.

, ,
. , 6-

.

7- ,
.
.
.li.
.
.

63


:
( , ,
- )
- ( ), ,
,
.
( ),
, , .
( ),
- ( )
.
,

, ( )
.
( )
( ),
.

64

9.
GLP , GCP, GMP,

1. GLP , GCP, GMP
2. GLP , GCP, GMP

3. , GMP
4. GMP
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
4.6.
4.7.
4.8.
5. GLP
6. GCP.
GLP (Good Laboratory Practice)
.
GCP (Good linical Practice)
.
GMP ( Good Manufacturing Practice)

, .
GMP , ,
.
GMP ,
(), ,
.

.
1969 100

65

.
().


.
.
.
( ),
.

:
1. .
2.
.
3. GMP.
GMP . :
GMP,
(),
(),
GMP - ,
GMP 30 .
GMP ,
(
).

GMP
.
GMP 8
I
.
.
IV
V
VI
VII ()
VIII ()

66

1-
: 25 ().
, :
-
-
-
-
- , ..
2- :
.
:
-
-
-
-
-
-
3- :
-

-

-

,

4- :
-
-
-
( )
-

-

67

-
, ,
(), )
-

- ,

-
- ,
- .
5- :
-
,

-
- , ,
,
-

- ,

-
.
6- :
-
-
-
-
- ,

- , ,
-
( - -
..). ,
1 .
68

7- : ()

,


-
-
,

3- .
8- :

.

, ..

- ,( )
- ( , ).
:

-

-
-
:
-
-
,
.
:
-
- (
).

69

GLP

, .
( in vitro, in vivo) ,
.
,
.
(), ,
; ,
; .
GCP

.
GCP :
- ,

-
- .
, ()

. ,
, ,
.
:
, ..

70

10.
.

1.
2. - -
2.1.-
2.2.-
2.3.
3.
3.1.
3.2.
4.
4.1.
5.
6. ,
.
(
)

, .
-
( )
.
- , .
(
()). ,
. ,
, .
. ,
, .
-.

, , ,
.
71


1. .
1.1. ( , ,
)
1.2. ( , )
2.
2.1.- ( )
2.2.-, ,
, ,
. ,
, ,

.

,
.
, ( ).
() 0,6-1%
, 0,01%,
0,00%.





1.
, .
.
2. ,
(,
(), ,
).
3. .
4. ;

72

; GMP.
, .
.

1. (, ).
( )
.

,
. .
:
1. (
).
2. ,

( , ).
,
.

:
1. ,
- ( )
2. (,
) ( )
3.
(,

)
11. ( )
1- . .
II- . .
, ,
.

73

().
2 20,
80-90%.
( ,
,
, ,
). .
:
- 70% Pseudamonas
- 20% Bacterium-
- 10% Bacillus .
. .
.
,
.
1V . .
. ,
. - (),
(
). (
). ,
,
( - ).

, , .
: 100 1000
(3 ) .

74

V . .
. 21.

:
3000 0 ( 0 2).

.
.
:
1.
2. ,
, .
3. :
,

,
-

, , (
,
.
75

4. ,
() (..).

(
).
5. ,
.
.
, , .
, .

,
. , .
?
,
,
GMP. ( GMP, GCP, GLP).
,
,
, ,
,
, ,
,
.

76

11.
, ,
, .
.

1.
2.
3.
4.
4.1 ( Eli Lilli )
4.2.
5.
6.
7.
8. .
:
()
( 0

(
)
,
30% .
,
,
, :
1. ,

: Escherichia coli, Bacillus subtilis,
Saccharomyces cerevisie.
2. .
3.
.
4. ,
. ,
77

,
,
.
,
, (
),
,
.
5.
,
.

:
1. ,
.
2. ,
(),
.
3.
.
4. .
, ,
,
, .

.

,

.

, , .

.
78

( 1 ).

. II ()
,
.
.
, , .
, , :
- 21 .
- 30
SS ,
.
.

, .
-, - -, 35
.
-
.
.
, .
, .



. ,
3 , ,
, ,
. , ,

, . ,
,

.
, 1 35
( , -1 ).
,
79

, 25 ,
Escherichia coli.
80-

( ).
( Eli Lilli-, ):
1.
, ,
.
2. 11 . (
, ,
, ).
3. 111 .
,
. ,
.
.
4. 1 . Escherichia coli

, -,
-.
5. V . .
,

. ,
, , ,
.
6. VI . , ,
.
- .
.
7. VII .
,
.

80

.22

,
.
.

1.
2. ().
.
.
()
I 125.

( ),
()
. () + () .
.
, ,

.
81

.
: ,
(

. 10 9

-10 -12 (/).


,
.
?

- (
),
- ,
-
,
- -1.
,
:
.23

82


, ,
.
:

b-

g-

-

,
.
(
2-). 2-
Pseudomonas aerogenosa//

( 150 ).

Escherichia coli, .

() 191 .
, ,
.
, ,
.
Escherichia coli, .

in vitro.
.

,
, ,
83

.
.
:
1. ,

. (
,
).
2. ,

.
(). , , 5.
3. - (
). ,
(
).
. :
- Streptomyces
parvuilus,
Actinomyces olivoreticuli,
.
4. . 4
.
.
: , .

, , .
,
.
5. ,
() ,
( ).
6. - ,
.
.

.

84

12.


1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.,

(, )
3.
4.
5.
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
6. .

()- ().



.
()
.
(2/3) .
.
,
. ,
.
,
.
, :
- , ,
- , ,
85

- , ,
- , ().

.
:
1.
2. ,
3. ,
4. ,
, .
:


.
.
1.


)

,
( ).
) .
) .
, ,
, .
2.
:
) .
,
.
.
. ,
,
. , ,
.
)
,
, ,
, , .

86

3.
. ,
,
.
,
. , ,
.
,
.
1 :
,
.
. .
,
,
.
. ,
,
.
2 .
,
. ,
60-800 20 .
.
.
.
.
:
.
,
,
-,
.

.

.

87

,
, , .
,
, , , , .

. , :
, , , , .
. :
.
:
, , , .

:
- ()
- (, , )
- ().

1.
1.1. .
. .
4 :
-
-
-
- .

1-2 3.
1.2. .

.
2. .
, ,
. , .
. ,

.

88

3. . ,
.
,
(), ( ).


1.
.
2.
, (
), , .
3. ,
(
).
( ()
(),
, .

()
, .
,
. ,
,
,
. ,
. .

.
. , ,
, in vitro.

:

89

1. ,
,
.
:
,


2. in vitro, , :
,
()

,
.
,
.

, .
, .

. 50 ,
.

,
.
:

.
,
,
, ,
.
1014
20 .
90

,
, , ,
.
, .

,
. ,
.
.
:
1.
2.
3. .

.

,
.

, .
in vitro
,
.
, ,
,
.
,
( 50 ).
, ,
.
:
1.
, ,
2. .
,
,
91

, (
).

, , , ( -14 ),
( -16 ). ,
, .
,

( ,
).
,

1960 .
.
, ,
1 ().
. :
1.
2.
3. .

. ,
:
- ( 1 ),
- (, (),
(), ).
-
, ,
0,5 -20 ,
1 -30 ,
2 -100 .

.

. , 13
L- ,
, 0,6 /,
92

0,1 /,
0,4 /,
2,0 / .

,
( ),
,
( 8),
( 5,5 /),
5-10% ,
(, , ),
,
( (NaCl), (KCI),
(CaCI2) . .,
(, , , , . ( 15).
, , .

,
, ,


( ).
,
370.

93

()

1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
2.8.

().
,
.

, ,
, , .
,
( ), ,

-
() . ,

: (L) () 22000
50000-70000 .
.
(. .)
. 5 IgG,
IgM, Ig, IgE, IgD,
110 115 .
.
.

.
94

,
,
.
,
.
3-5 , .
, , ,
. . ,
,
.
. , .

,
-
.
, ,
, , , , , .
,
.
, ,
. .
,
.
, ,
.
. 1975
. . .
- .
,
( ),
,
.
.
, .
, , ,
.
.
95

.

,
, .
.

, ,
() .
, , :
1. ,
2. ,
3. , ,
4. ,
5. ,
6. .

1. ( (,
,
).
2. ( ,
). :
.
3. ( ),

.
, ,
.
.
- , ,


, -
.

96

- -,

,
.
() ,
.
, .

,
.

- , ,


.
.

.
1. .
2. (, , .
3. () (
, ,
- )
4. ,

5. ,
:
5.1.
,
5.2.


5.3.
5.4.
5.5. .

97


,
.

98

13.
.
.

1.

1.2.
1.3. .
1.4. (, )
1.5. (, )
1.6. (,
)
1.7.
1.8.
2.
2.1.
2.2.

.
, ,
,
,
,
.

,
, , .
,
, ,
, ,
.

, .
.
, , ,
99

, , , .
, ,
, , , .
1.


. , ,
.


(
, ).
, ,
, (
) . , .li.,
, .
,
,
.
D- D-. .

, ,
.

.

. .. .

100

.24.

1961 . .
.li.
,
.
,
: (
,
), -, ,
. - (R),
-.
(),

(S 1, S 2, S 3). ()
-, ,
. - ,
- ( )
,
S 1, S 2, S 3 , (.2,).
, .
, -, , (),
101

S 1, S 2, S 3 .
, (. 2,).
,
, .
,
.

,
.
-
.
.
,
.
.

, in
vitro ,
, ,
.

( -, - ),
, , -
.
,
,
( )
.
,
, , ( ) ,
.
.
.
,
( , )
, ,
102


.

,
.
. , 5-,
, , ,
.
,
,
.
, ,
,
.

- ,
.
(
),

(
.li),

.
.


.
, (
) ,
()
.
.
, ,
, .

.

103

. 25




.

, , ,

.

1. ,

.
2. :
( ),
.
3.
,
, ().

104


,

,
, ,
.
.

.

rel . ,
, .
Stringent control rel
+, , rel ).
.
rel
, :
( -5 / - 3 / )
( -5 / - 3 / )
,
. .

.
,

.

,

.
-,
,
,
. ,
.

105

, ,
, . ,
.
.
,
.
rel .

.

. ,
.
, .
.
.

.26.


,
.
, .
,
106

.
. .
,
.

,
.
.
()
.


, .
,

,
,

.

.
, ,
. -
.

,
(
, , , .

. , .

, , .
,
:
1. + NH3 + + +
2. + - + 2 + +
3. + + -

107

,
,

.
,
12 ( 600000)
. 12 12
,
.
(, ),
,


, ,
. ,
.


,
. ,
.
,
(, )
.

. ,
300 , ,
.

,
. ,

.

, (

108

). ,
.

,

N-.
,
N- N-
. .

, .
, ,
.
50 , .


. 100 ,
.
.

, , ,
. , , ()
.
: ,
(, , ) .

.
,
.
.
,
(
). ,
.

( ) ,
.

. .
109

. , ,
,
, .
,
,
. , ,
(
).
(, ),
.
, E.coli.,
, .

. ,
, , ,
.
,
.
,
.
, ,
.

,
.
, ,

.
,
, ,
.

110

14.

1. .
, .
2. .
3. :
3.1. .
3.2. .
3.3. ().
3.4.

.
4.
.

:
1.
(, , , ,
)
2.
,


.

,
:


,



, ,
111

( , ,
,
).
,
, ,
.
,
.

.


.
:
, , , , ,
, , ,
.

, ,
.
(1 ) ,
,
.
1908 (E.coli)
.
1948
.
1949

15%.
1952 , 11-- (
) Rhizopus nigricans
,

.
, , 1955
1,2-,
112

Corinebacterium simplex
, .
.

()
, ,
(, ) ().
(
.
)

. () ,
-3 .
:
(, ),
(, ),
(, ),
().
-3 , .
-17 .
-17 .
, -17
.
,
-11.
(
).

( ).
, .

. .
1932 .
( ).

-24 -7
-22,23. (

113

1934 ).
, .

,
-24.
-. .
.
. -
,
( ).
,
.
,
. .


17- ()
Mycobacterium vacca. ,
. ,
99% .

,
, 17- ()
.
.
-
:

.

( . 94).

. ,
,
S (4--17-,21-3,20-), S.

114

R (21--5-3-, 17, 21--20-) Corynebacterium


mediolanum.
R

S Corynebacterium mediolanum
:
- 21-
- 3- 3-
- 5 4.

S .

11
.
Rhizopus nigricans.
14 - Bacillus cereus
.
15 -
Fusarium Penicillium.


86%,
,
Arthrobacter,Corynebacterium,Nocardia


, , .

,
,
.

.
, .


115

.
.


() ,
, .
:
1. ,

2. ,

3.
.
,
. (. 99).
.
:
1.

,
,
,
2. , ,
3.
,
4.
,
.
.
()
. :
,
,
,
(
),

.

116


.
,
.

117

15.


1.
2.
3.
3.1. ( 2)
3.2. ( 12)
3.3. ( 3)
3.4. ( )
4.
4.1. ( 2)
4.2.-
5.
6.
.


.

.
, .
.
.
( ,
).
:
1.
2.
3.
4.
5.
.
, , ,
, .
, .
118


.
,
. ,
2, 12, -
( ), ().
, ( )
d- L-.
2 ().
(
). ,
.
:
- ()
- ().

-
-
- .
.

Eremothecium ashbyii Ashbya gossipii.
,
,
2,
,
.
:
-
-
-
-
-
-
- .

.
119

,
. 1983

Bacillus subtilis,
Eremothecium
ashbyii .
12 .
. 1972 .
12 ,
37 ,
.
, 12
.
,
, ,
,
, ,
.
12 (1
15 ).

. ,

12
.
12
Propionibacterium.
12 - 5,6 (5,6 )
.
, ,
.
, ,
.
. 72
- 5,6 . .
, , ,
, .
, .

120

. 12

.
3 ( ).

, ( ).
. ,
,
. Brevibacterium ammoniagenes.
.

-
,

d - L-.
Gluconobacter oxydans

, ,
20-40 . 98%
. : 20%.

2- L .
: Acetobacter, Erwinia ,Gluconobacter.
.
.
( 2)

Candida, .
.
, , Saccharomyces cerevisiae.
, , .
12-20 .
2, , ,
, , (
), , , , ,

(-), 2

(- ).
121

,
( )
.
Cryptoccocus curvatus

.
.
-. () .
. ,
, . -
( ) ( )
- .
.
-
,

.
,
,
. Brevibacterium ammoniagenes.
( Q) 2,3 , 5-.
.

, ,
, .

. ,
. Candida
. ,

.
.
, (
) -10 )
,
.

122

.
1. 2
.
2.
.
3.
12 .
4. 12
3 .
5.
2 , 12 , .
,
()
.

123

16.



1.
2.


2.1.
2.2. ( ,
, ,
)
2.3.
( ,
, , ,
, ,
)
2.4. .
.
2.5.
( , ,
,
Digitalis lunata)
2.6.
.
, , ,

, , ,
. ,
,
. , .

. ,

25%
(. ..24, 25).
124

20000 ,
,
, ..
.
,
,
, , -
, ,
. !

in vitro
.
.

, . .
1. - ,
,
2. - ( )
(
),
3. - ,
(, , , , ..)
4. - , ,
5. -
.
.
.9 ,

, .104. .10
, ,
, in vitro,
,
.

.

.
125


30-45
.
,
.
.
1902 ( ) .
,
. ,
, 50-

, . 60-
,
,
.
.
.
,

(
), .
.
.
:
1. ,
2.
, Atropa belladonna
,
Rauwolfia serpentin

. ,

, .. .
.
, ,
. ( callus- ,
), ,

126

.
, in vitro
,
,
, , , .
.
, ,
, ;

, ,
.
,
.
, ,
4 : , , .
- - ,
- ,
,

-

.
,
2 , .
-
(, , )
(, ).
- ,
(2-4 ) ,
( , ),
.
, , 96% 0,1%
,
. . ,
( ).
,
127

. . ,
: +24-26 0,
65-70%. 2-3 .

,
. :
1.
2. .
,
:
1.
2.
3.
4.
5.
6. .
2- ,
6 , :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
( ).
.
,
.
.
1. ,
,
.

( (),
() 2,4 (2,4)

128

-6- (), N-
6- ()

,
- ,
,
( Datura tatula ,
Scopolia maxima) ,
, ,
(), ()
.
.

. ,

100%
.
, ,
, ,
, ..
,
,

(.. , , ,
).
,
,
,
(, ).

. - :
-

129

:

, .
, ,
, , .

, ,
,
.
,

, , ,
.
.

,

.


,
, :
1.
2. (..5)
3.
( )

, .
(.)
,
. ,
25 100 . ,

.
4.
, , ,
, , .
130

5. ,
,
,
.
6.

.

, ..
.

. .
,
,

.


, ,

.
. ,
.
:
-
- . (,
, )

-
-
- ,
, . (
Digitalis lanata . .110.

? :


131

.
, ,

.


.
Digitalis
lanata .
Digitalis lanata
,
, .
12, ,
Digitalis lanata.
,

:
1.
2.
3.
4. .

132

17.
( )

1. .
2.
3.
4. () -
( ,
, , ,
)
5. . .
6.
. .
7.
( )
, ,
,
,

,
.
,
- ,
.

, ,
.
,
, 4
:
- ( )
- ( , .. )
- ( )
- ( ).
133

.
-
:
( ,
)

( Bacteroides)
( Clostridium)
(E.coli)


.
( Candida) ,
)
?
, :
1. , ,
,
2.
,
( )
- .
(Bacteroides,
Clostridium, Proteus) () .
, ,
- :

( )
( )

(,
, .)
()
E.coli.
- ,
.
,
( ).
134

, ,
, ,
. ,
,
. ,
, (,
), . ,

, .
, , .

,
(), ,

.
,
,
( ).
,
.
:
-
-
- .
,
.
.
,
.
. .
.
. ,
, .
, ( ,
). .

135

:
-
-
-
- ( )
-
-
-
-

(+)
( )
,
.
: - ,
- ( ,
..)

-
-
-

-
- ,
- .


.
1.

,

2.

:
- ,
,

136

- ,
, ,
- ,
.
3. .
, ,
:
- ,
-
,
-
.
4. ().
3,9 4,5
.
10 ,
1:1 , 2-3
0,1 NaOH.

:
- 180-200
-
- 140
-
-100

137

18.
.
.
,


- .
,
.
,
. -
-
.
,
, ,
.

, , ,
.
XIX
,
- (

). ,
.

,

: ,
..

.

:
, ,
, ,
, ,
.

138

-
( ) ,
, ,
.

. .
-
.

,
.
,
( sequence ) (-, -)
. "",
,
.
. ,
() . .
(),
(). ,
, ,
, ,
, ..
, ,
.


. , ,
.
" "
.
, (

. ,

139

.
.

, (

,
, ).
, ,
.


.
, ,

(,
, ). ,
. -
.
- ,
. ,
, ,
. - -,
- .
,
. ,
, ,
( ) ,

.
(
).


, .
. ,
, (
)
,
.
140

.
,


, .

,
.

,
,
( ).

""
- , ..

, ,
-
.
Escherichia coli () Saccharomyces cerevisiae (
, ).

, , -
.
. , .

.
,
.
(
) .
(
)
.
,
,
, , .
.

.
141

.
.

, , ,
,
,
. , ,
,

, ,
.
,
,
-
, .
, ,
,
.
,
() .
,
, ;
;
..
.
, ,
. ,
,
.
, ,

.

, .

.

,
142

. ,
, ,
.
.
,

.
, .
,
, , ,
Escherichia coli -
.
( ,
) , ,
.

. .
, , .
. ,
.

(knockut)
.

( - ) .
,
- .
, (
), , ,
, ,

, ,
. , (0,5-0,8 )
256 , . 95
, 18 - , 9 - , 23 - . ,
, ; ,
.

143

in vivo
,

, .
,
,

, ,
"" (target-), -
. ,
,
, .
,
.
, ,
,
( , ).

; , ;

( , )

; .
, - ,
, ,
, , .

, ,

(, ).

( ) . ,
(), .
. :
1) ,
, ;
2) ,
, .

144

, ,

.
, ,

- , ( ),
().
( ),
, ? ,
, ,
.
"" , -
, .
, , "" ,

. , ,
, , ,
.
, . ,

, ,
, .

. , ,
,
,
" " .
"
" - , ,
, , .
, ,
" " .
, ,
. ,
.
145

,
, . ,
,

, . ,
, ,
.. ,
,
.

,
.
, ,
in vitro - .
,
.
, -
.
, ,
, -, ,
, ,
.
"" in vitro
ivi (
), , ,
,
. ,


. :
in vivo, ,
.
;
.
.
() ,

() in vivo, ..

146

. , , ,
.
, in
vivo , ,
.
, , ,
ivi .
in vivo in vitro. .
"house keeping gens", , ",
". ,
.
house keeping gens ivi gens
, 90% .
house keeping gens
in vitro,


.
, house keeping
gens. ,


. , ,
, house keeping gens.
, ivi ( )
.

ivi
.
.
. IVET -
In Vivo Expression Technology.
(
Salmonella typhi murium)
.
-.
, ,
. , ,

(, .).

147

(, - )
.
, , ,
, .
,

, ""
.
,
( x-cat, x - , cat -
-;
(lac Z).
; , :
x-cat - lacZ. ,
. , ,
, , ,

.
x-cat - lacZ . ,
, E.coli -
E.coli .
E.coli
() .
,
.
() .
( , ) - ().
, 90%. ,
.
. ,
, ,
- ,
, , () .
, - .
,
- (, ,
). , , ivi ,
house keeping gens. , "" ivi
148

, . ,
,
,
. ,
.
, ,
; .
, (
) , house keeping gens, ..
: .
.
(
).
( IVET)
, , 212.000
2600 .
E.coli, , ,
, "" (ivi ).
, .. ,

.
IVET ivi
. , ,
.
ivi , ( )
, ,

()
. ,

, ,
.
,
Chlamydia (
- ),
.
house keeping gens ivi . ,
, - . ,
149

, .
,
27 % Chlamydia.

, , , ,
, ,
.

150

Вам также может понравиться