a. Bagaimana cara kerja INH ?

Isoniazid ( INH ) atau isonicotinic acid hydrazide,4-pyridinecarboxylic

acid hydrazide termasuk obat yang bersifat bakterisid dimana INH membunuh
cepat kuman yang sedang aktif bermultiplikasi. INH merupakan obat obat anti
tuberkulosis yang bersifat pro drug dimana obat ini akan dirubah menjadi
metabolit aktifnya didalam sel supaya menjadi substansi yang toksik untuk sel
mikobakterial . INH yang telah aktif ini nantinya akan mempengaruhi sintesis
asam mikolat. Asam mikolat ini merupakan salah satu komponen penting untuk
pembentuk dinding sel
Setelah masuk ke dalam sel mikobakterium, INH dirobah menjadi bentuk
aktifnya oleh enzim katalase peroksidase ( Kat G ) dimana enzim ini dikode
oleh gen katG. INH yang telah aktif ini akan bereaksi dengan Nicotinamide
Adenine Dinucleotide ( NADH ) yang merupakan suatu ko faktor yang terikat
pada enzim Inh A. INH aktif dengan NADH ini akan membentuk suatu ikatan
kovalen INH NAD. Enzim Inh A atau enoil acyl carrier protein ( ACP )
reductase merupakan suatu enzim yang berperan dalam proses katalisis tahap
awal sintesis asam mikolat dimana enzim ini di kode oleh gen inhA. Kepekaan
terhadap INH yang disebabkan karena penggabungan INH NAD akan
menghambat aktivitas enzimatik InhA dan akan menghambat sintesis asam
mikolat yang merupakan salah satu bahan utama sebagai pembentuk dinding
sel
Mekanisme terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis
terhadap INH secara biomolekuler dipengaruhi oleh mutasi pada beberapa gen,
tapi mutasi ini terutama terjadi pada gen katG, gen inhA, gen ahpC, gen ndh dan
gen kasA.

b. Bagaimana cara kerja pyrazinamide ?

Pirazinamid merupakan analog nikotinamide yang pertama kali sebagai anti
tuberkulosis pada tahun 1952. Pirazinamid bertanggung jawab untuk membunuh
kuman mikobakterium tuberkulosis yang semi dorman yang tidak mampu dibunuh
oleh obat anti tuberkulosis lainnya. Akt ivitas pirazinamid spesifik untuk kuman
mikobakteriu m.tuberkulosis dan tidak memiliki efek terhadap mikobakterium
lainnya mampu bekerja pada suasana PH asam sehingga obat ini juga dapat
membunuh kuman yang berada dalam jaringan nekrotik kaseosa.
Target utama dari pirazinamid adalah enzim yang berperan dalam sintesis
asam lemak. Pirazinamid merupakan pro drug yang harus dikonversi menjadi
bentuk aktifnya yang Pirazinamid hanya disebut pyrazinoic acid oleh enzim
pyrazinamidase. Enzim pyrazinamidase ini dihasilkan oleh phagolysosome kuman
dimana enzim pyrazinamidase ini dikode oleh gen pncA. Dengan terjadinya
perobahan pirazinamid menjadi bentuk aktifnya ( pyrazinoic acid ) maka akan
terjadinya penumpukan pyrazinoic acid di dalam sitoplasma dan didukung pula
oleh tidak efektifnya efflux system. Akumulasi dari pyrazinoic acid menyebabkan
penurunan PH intrasel ke level yang menyebabkan terganggunya sintesis asam
lemak
Terjadinya mutasi pada gen pncA yang mengkode enzim pyrazinamidase akan
menyebabkan enzim ini tidak dapat bekerja merobah pirazinamid yang masuk ke
dalam sel menjadi bentuk aktifnya yaitu pyrazinoic acid. . Dengan tidak
terbentuknya pyrazinoic acid ini maka obat ini tidak dapat mengganggu sintesis
asam lemak dan akan menyebabkan terjadinya resistensi pada kuman M.TB
terhadap pirazinamid.


c. Bagaimana cara kerja ethambutol ?


Etambutol {dextro-2,2(ethyldiimino)-di-1onol}adalah obat anti tuberkulosis
lini pertama dengan aktivitas broadspektrum. Pemberian obat ini harus digabung
dengan obat antituberkulosis lainnya untuk dapat membunuh kuman secara
menyeluruh. Target utama dari kerja etambutol adalah pada enzim arabinosyl
transferase yaitu suatu enzim yang terlibat dalam proses pembentukan dinding sel
bakteri dimana enzim ini di kode oleh gen embB, gen embA dan embC. Enzim
arabinosyl transferase ini berperan dalam pembentukan arabinan yang merupakan
salah satu komponen arabinogalaktan pada dinding sel M.TB . Akan terjadi suatu
proses dimana asam mikolat berikatan pada gugus D- arabinose dari arabinogalaktan.
Ikatan ini membentuk komplek mycolyl-arabinogalactan-peptidoglycan pada dinding
sel . Dengan pemberian etambutol maka akan terjadi gangguan pada sintesis
arabinogalaktan, yang pada akhirnya juga tidak akan terbentuknya ikatan komplek
mycolyl-arabinogalactan-peptidoglycan pada dinding sel. Kondisi ini menyebabkan
terjadinya peningkatan permeabilitas dinding sel sehingga memudahkan masuknya
obat obat antituberkulosis lainnya. Selain itu juga akan terjadi penumpukan asam
mikolat di dalam sel sehingga menyebabkan sel mati
Terjadinya mutasi pada lokus gen embB yang berperan dalam mengkode
enzim arabinosyl transferase menyebabkan perobahan pada enzim ini yang juga
menyebabkan berobahnya target untuk etambutol. Hal ini menyebabkan etambutol
tidak dapat mengganggu kerja enzim arabinosyltransferase dalam pembentukan
arabinan sehingga pembentukan dinding sel tidak terganggu. Selain itu juga dapat
terjadi hiperekspresi dari enzim ini yang juga dapat menyebabkan terjadinya resistensi
terhadap etambutol


d. Bagaimana cara kerja rifampicin ?


Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun 1972 sebagai obat yang
efektif sebagai anti tuberkulosis. Rifampisin terutama bekerja membunuh kuman yang
mengalami metabolisme lambat dan membunuh kuman yang persisten . Obat ini
bekerja dengan menghambat sintesis asam nukleat dimana target utama dari
rifampisin adalah pada RNA polimerase sehingga menghambat proses transkripsi
yang berakibat matinya sel. RNA polimerase ini dibentuk oleh 4 sub unit yaitu , ,
dan yang masing masing dikode oleh gen rpoA,rpoB,rpoCdan rpoD.
Rifampisin secara spesifik akan terikat dengan sub unit RNA polimerase yang
dikode oleh gen rpo B sehingga menghambat proses transkripsi dengan menghambat
proses perpanjangan untaian RNA. Mutasi pada gen rpo B akan menyebabkan
perobahan konfirmasi pada tempat ikatan antara rifampisin dan sub unit . Perobahan
pada tempat ikatan ini menyebabkan rifampisin tidak dapat terikat pada sub unit .
Dengan tidak terikatnya rifampisin maka proses transkripsi RNA tidak akan
terganggu dan mengakibatkan kuman menjadi resisten terhadap rifampisin

e. Mengapa obat tersebut harus diminum 6 bulan berturut-turut ?
Pengonsumsian selama 6 bulan secara rutin dapat melemahkan dan
membunuh secara total virus TB sehingga tidak dapat menginfeksi tubuh lagi.

f. Apa dampak Tn. Misdho lalai minum obat ?
Virus TB merupakan jenis virus gram negative yang sulit sekali dibunuh.
Maka dari itu dilakukan pengkombinasian obat untuk melumpuhkan kerja virus.
Namun karena virus ini sangat sulit dibunuh, pengkombinasian obat pun apabila
tidak dikonsumsi hingga waktu pengonsumsusiannya selesai maka dapat seperti
boomerang yang membuat virus resisten terhadapat obat anti TB dan bertambah kuat.
g. Mengapa rifampicin harus dikombinasi dengan INH, pyrazinamide dan
ethambutol ?
Baik rifampicin, INH, pyrazinamide dan ethambutol merupakan kelompok
obat anti TB primer, pengkombinasian obat dilakukan karena untuk membunuh
virus TB diperlukan obat anti TB dengan fungsi yang beragam sekali kerjanya.
Sehingga virus TB dapat dibunuh dengan efektif.

h. Bagaimana bisa terjadi resistensi dengan berbagai obat anti tuberculosis ?
Terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat anti
tuberkulosis biasanya meliputi beberapa jenis obat yang termasuk dalam first
line drugs, yaitu INH, rifampisin, pirazinamid dan etambutol. Penyebab utama
timbulnya resistensi terhadap obat anti tuberkulosis adalah pengobatan yang tidak
adekuat dimana pemakaian obat anti tuberkulosis yang tidak sesuai dengan
aturannya baik dari segi dosis, cara pemakaian maupun lamanya pemakaian obat
yang akan menyebabkan berkembangnya kuman yang resisten. Namun resistensi
terhadap kuman mikobakterium tuberkulosis juga dapat terjadi secara langsung
yaitu jika penderita tertular oleh kuman mikobakterium tuberkulosis yang telah
resisten dari penderita TB yang lain
Resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat anti tuberkulosis
terjadi karena terdapatnya mutasi pada kuman mikobakterium tuberkulosis.
Mutasi ini terjadi karena pengaruh obat yang tidak adekuat membunuh seluruh
kuman mikobakterium tuberkulosis sehingga kuman yang bertahan hidup dapat
mengalami mutasi. Bahkan kuman yang telah mengalami mutasi ini menjadi
semakin virulen. Mutasi ini terjadi pada tingkat gen yang akan mengkode enzim
yang sebelumnya merupakan target obat anti tuberkulosis, sehingganya dengan
terjadinya mutasi ini maka obat anti tuberkulosis tidak dapat mengganggu kerja
enzim dari kuman mikobakterium tuberculosis
Resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dapat berupa
- Mono Resisten :
adalah terdapatnya resistensi terhadap 1 macam obat anti tuberkulosis
- Multi Drug Resisten ( MDR ) :
adalah terdapatnya resistensi terhadap minimal 2 macam obat anti
tuberculosis yaitu INH dan rifampisin dengan atau tanpa obat anti tuberkulosis
lainnya.

- Poli Resisten :
Adalah terdapatnya resistensi terhadap lebih dari 1 obat anti tuberkulosis
tapi bukan kombinasi INH dan rifampisin
Secara umum timbulnya resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dibagi
menjadi
a. Resistensi Primer:
yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita
TB yang belum pernah diobati dengan obat anti tuberkulosis atau telah minum
obat anti tuberkulosis kurang dari 1 bulan. Penderita ini terinfeksi dari penderita
TB lain yang sebelumnya telah mengalami resistensi terhadap obat anti
tuberkulosis.
b. Resistensi Sekunder
yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita
TB yang telah minum obat anti tuberkulosis minimal 1 bulan. Pada awalnya
kuman masih sensitif namun karena pengobatan yang tidak adekuat maka terjadi
mutasi pada sel kuman mikobakterium tuberkulosis sehingga terjadi resistensi
terhadap obat anti tuberkulosis.