TUGAS KIMIA MEDISINAL

STRUCTURE BASED DRUG DESIGN

Disusun oleh :

Asep Ekas Somantri 260110110005

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2014

Structure Based Drug Design

Berdasarkan struktur target baik berupa enzim maupun reseptor yang
bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu senyawa di dalam tubuh
atau rancangan obat berdasarkan struktur target, structure-based drug design
(SBDD). Struktur protein target dapat dimodelkan dari data yang diperoleh
struktur kristalnya maupun hasil analisis nuclear magnetic resonance ( NMR )
maupun data genomic ( bioinformatics ). SBDD memanfaatkan informasi dari
struktur protein target guna mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan
senyawa. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang
diharapkan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas
biologis.
Pada SBDD, reseptor digunakan sebagai sumber informasi, misal
urutan asam amino, protein reseptor dan model 3D. Interaksi antara obat dan
resept or hanya bisa diketahui dengan model 3D.
a. Desain de novo
Pada metode ini struktur reseptor harus sudah dapat dilihat secara jelas
dengan kristalografi dan spektrofotometer NMR kemudian dimodelkan di
komputer terutama pada tempat ikatannya. Reseptor diisolasi sehingga bisa
diketahui struktur penyusunnya.

Reseptor ukurannya besar namun hanya bagian tertentu yang berikatan

dengan obat saja yang dianalisis.
Jika struktur reseptor sudah diketahui, maka obatnya baru dirancang untuk
memperoleh obat yang sesuai dengan reseptor yang sudah diisolasi tersebut.
b. Metode docking
Yaitu metode komputasional yang dapat digunakan untuk menemukan
senyawa penuntun atau desain mengembangkan obat yang sudah ada,
contoh raloxifen.
Senyawa baru mempunyai aktivitas tertentu, untuk memperkuat keyakinan
bahwa senyawa tersebut mempunyai suatu aktivitas bisa dilakukan dengan
docking.
Tiap

reseptor

mempunyai

ligan

spesifik,

dengan

demikian

obat

dikembangkan berdasarkan ligan tersebut. Parameter interaksi obat dengan

reseptor adalah energi,

jika energi yang dibutuhkan untuk berinteraksi

lebih kecil, artinya ikatan ini lebih stabil, demikian sebaliknya.

Pengembangan raloxifen sebagai SERM (selective estrogen receptor modulator).

Gambar struktur raloxifen (A) dan analognya (B)

Raloxifen memiliki 2 gugus OH pada gugus benzen. Kemudian akan dibuat

suatu analog dengan penggantian salah satu OH dengan Cl (Cl lebih lipofil
dibanding OH

Lipofilisitas bisa dilihat dari koefisien partisi dan ikatan hidrogen. Koefisien
partisi merupakan perbandingan kelarutan di dalam lemak dibanding air. Cl
bersifat lipofil (+), sedangkan OH hidrofil ( -).

Hasil docking menunjukkan energi (skor) yang dibutuhkan obat -reseptor pada
raloxifen adalah -158,37; sedangkan pada analognya adalah -175,00 (energi lebih
rendah). Dengan data ini memungkinkan analog raloxifen untuk disintesis dan diuji
aktivitasnya.

Dengan model 2D dapat dilihat asam amino dari reseptor yang berperan pada
ikatan. Dengan model 3D dapat dilihat dengan jelas ikatan obat dengan reseptor.
Dengan komputer dapat dilihat struktur 3D kompleks ligan -reseptor, dan dilihat
skornya sesuai contoh di atas. Metode docking sebelumnya harus dilakukan uji
validasi yaitu dengan paramater RMSD (root mean standard deviation), sebaiknya
nilainya lebih kecil dari nilai yang sudah ditentukan ( 2).

Pada docking terjadi konformasi berdasarkan kesesuaian antara atom dan bidang.
Modifikasi molekul dapat dilakukan berdasarkan sistematika modifikasi dan
mempertahankan parameter kimia fisika gugus, untuk menghasilkan obat yang
lebih poten.

Tiap reseptor mempunyai ligan spesifik (native ligan), dengan melihat ligan
inilah kemudian dirancang suatu senyawa mimetic ligan, kemudian dilihat
skornya dan dibandingkan dengan native ligan tersebut.

Pengembangan senyawa baru sekarang sudah harus berdasarkan pemikiran secara

rasional, maksudnya harus berdasarkan pendekatan -pendekatan (SBDD/LBDD),
kemudian muncullah senyawa hipotetik, barulah disintesis dan diuji aktivitasnya.