Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Pembahasan
A. Definisi Porfiria
Porfiria adalah salah satu dari sekelompok gangguan metabolisme porfirin,
yang ditandai secara biokimia dengan peningkatan pembentukan dan ekskresi
senyawa porfirin atau prekursornya dan secara klinis ditandai dengan manifestasi
neurologis dan kutaneus yang bervariasi. Gangguan ini secara umum diklasifikasikan
sebagai hepatik, eritropoietik, dan kadang eritrohepatik, tergantung pada lokasi
ekspresi defek biokimia.1
Dan porphiprin itu sendiri adalah salah satu dari sekelompok senyawa yang
mengandung struktur porfin, empat cincin pirol yang disambungkan dengan jembatan
metilidin dalam konfigurasi siklik, yang padanya bermacam-macam rantai samping
dapat dilekatkan. Asal rantai samping ini dapat diindikasikan dengan prefiks seperti
coproporphyrin, deuteroporphyrin, etioporphyrin, hematoporphyrin, mesoporphyrin,
protoporphyrin, atau uroporphyrin. Struktur isomer diindikasikan dengan nomor
romawi. Porfirin bebas jarang ditemukan dalam jaringan kecuali dalam gangguan biosintesis heme (porfiria), tetapi timbul dalam gugus prostetik hemoglobin, mioglobin,
dan sitokrom, digabungkan dengan ion logam. Istilah ini kadang-kadang digunakan
untuk meliputi porfin atau secara spesifik menunjukkan porfin.1
B. Metabolisme Porfirin
Heme disintesis di dalam sel hidup
melalui sebualt lintasan yang sudah banyak
diteliti. Dua buah bahan awalnya adalah
suksinil-KoA yang berasal dari siklus asam
sitrat di mitokondria, dan asam amino
glisin. Piridoksal fosfat juga diperlukan
pada reaksi ini untuk "mengaktifkan" glisin.
Produk reaksi kondensasi antara suksinilKoA dari glisin adalah asam -amino-ketoadipat yang dengan cepat mengadakan
dekarboksilasi
untuk
membentuk
6-
aminolevulinat (ALA). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh enzim ALA sintase yang
merupakan enzim pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin di hati mamalia.
Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di dalam sitosol, dua buah molekul ALA
mengalami kondensasi.oleh enzim ALA dehidratase untuk membentuk dua molekul
air dan satu molekul porfobilimigen (PBG). ALA dehidratase merupakan enzim yang
mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh timbal sebagaimana terdapat
pada keracunan timbal.2
Pembentukan tetrapirol siklik, yaitu suatu porfirin, terjadi lewat kondensasi
empat molekul PBG. Keempat molekul ini mengadakan kondensasi secara kranial-kekaudal hingga terbentuk tetrapirol tinier, yaitu hidroksimetilbilana. Reaksi tersebut
dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen I sintase, yang juga dikenal sebagai enzim PBG
deaminase. idroksimetilbilatta mengadakan reaksi siklisasi spontan untuk membentuk
uroporfirinogen I, atau diubah menjadi uroporfirinogen III melalui kerja
uroporfirinogen III kosintase. Pada
kondisi normal, uroporfirinogen yang
terbentuk hampir selalu serupa isomer
III, tetapi pada kelainan porfiria tertentu
(yang dibicarakan di bawah) juga
terbentuk isomer porfirinogen tipe 1
dengan jumlah berlebihan.2
Perhatikan, kedua uroporfirinogen ini mempunyai sejumlah cincin pirol yang
dihubungkan oleh jembatan metilen (CH2), yang tidak membentuk sistem cincin
terkonjugasi. Jadi, senyawa-senyawa ini (seperti halnya semua porfirinogen) tidak
berwarna. Meskipun demikian, porfirinogen mudah teroksidasi sendiri menjadi
masing-masing senyawa porfirin yang berwarna. Oksidasi ini dikatalisis oleh cahaya
dan porfirin yang terbentuk. 2
Uroporfirinogen
III
diubah
menjadi
koproporfirinogen
III
melalui
dekarboksilasi semua gugus asetat (A) yang mengubahnya menjadi substituen metil
(M). Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase yang juga
mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproportirinogen I. Koproporfirinogen
III kemudian memasuki mitokondria dan di dalam mitokondria diubah menjadi
protoporfirinogen III serta kemudian menjadi protoporfirin III. Beberapa tahap
tampak terlibat di dalam proses konversi ini. Enzim mitokondria koproporfirinogen
oksidase mengatalisis reaksi dekarboksilasi dan oksidasi dua buah rantai-samping
4
propionat untuk membentuk protoporfirinogen. Enzim ini hanya dapat bekerja pada
koproporfirinogen tipe III, dan ini menjelaskan mengapa protoporfirin tipe 1
umumnya -tidak ditemukan di alam. Oksidasi protoporfirinogen menjadi protoporfirin
dikatalisis oleh enzim mitokondria lainnya, yakni protoporfirinogen oksidase. Di hati
mamalia. konversi koproporfirinogen menjadi protoporfirin memerlukan molekul
oksigen.2
C. Pembentukan Heme Meliputi Penyatuan Besi ke Dalam Protoporfirin
Tahap akhir pada sintesis heme meliputi proses penyatuan besi fero dengan
protoporfirin di dalam sebuah reaksi yang dikatalisis oleh enzim heme sintase atau
ferokelatase, yaitu enzim mitokondria lainnya . 2
yang dikatalisis oleh enzim ALA sintase, yaitu suatu enzim pengatur atau regulator.
Heme yang mungkin bekerja lewat molekul aporepresor, tampaknya bertindak
sebagai regulator negatil sintesis enzim ALA sintase. Pada tahap ini mungkin terdapat
pula inhibisi umpan-balik yang bermakna, tetapi efek regulasi heme yang utama
tampaknya menjadi salah satu faktor yang membuat laju penumpukan ALA sintase
meningkat pesat dalam keadaan tanpa heme dan menurun bila ada heme. Laju
pergantian ALA sintase normalnya berlangsung cepat (usia-paruh sekitar 1 jam) di
hati mamalia, dan hal ini merupakan ciri umum sebuah enzim yang mengatalisis
reaksi yang membatasi lajunya sendiri. 2
Banyak obat yang kalau diberikan pada manusia, dapat mengakibatkan
peningkatan secara nyata jumlah enzim ALA sintase hepatik. Kebanyakan obat ini di
metabolisasi melalui sebuah sistem di hati yang menggunakan hemoprotein spesifik,
yakni sitokrom P-450. Pada proses metabolismenya, penggunaan heme oleh sitokrom
P-450 akan meningkat pesat dan selanjutnya peristiwa ini menurunkan konsentrasi
heme intrasel. Kejadian terakhir mempengaruhi penekanan enzim ALA sintase
dengan peningkatan kecepatan sintesis heme untuk memenuhi kehutuhan sel. 2
Beberapa faktor mempengaruhi derepresi ALA sintase yang diperantarai oleh
obat di hati. Khususnya, pcmberian glukosa dapat mencegah pembentukan ALA
sintase, seperti halnya pemberian hematin (bentuk besi yang teroksidasi).2
Kepentingan sebagian mekanisme regulasi ini akan didiskusikan lebih lanjut
di bawah ini pada saat membicarakan kelainan porfiria.2
6
E. PORFIRIN
MERUPAKAN
SENYAWA
YANG
BERWARNA
DAN
BERPENDAR
Berbagai jenis porfirinogen tidak berwarna, sedangkan berbagai jenis porfirin
semuanya berwarna. Pada penelitian terhadap porfirin atau derivat porfirin, spektrum
absorpsi
yang khas
masing-masing
memperlihatkan regio visibel dan regio ultraviolet dari spektrum tersebut, mempunyai
arti yang sangat penting. Salah satu contohnya adalah kurva absorpsi bagi larutan
porfirin dalam asam hidroklorida 5%. Perhatikan, secara khusus pita absorpsi yang
tajam di dekat 400 nm. Gambaran ini merupakan ciri cincin porfirin yang
membedakan dan ciri khas bagi semua senyawa porfirin tanpa menghiraukan rantaisamping yang ada. Pita ini dinamakan pita Soret sesuai nama penemunya.2
Kalau porfirin yang dilarutkan dalam asam mineral kuat atau pelarut organik
disinari dengan cahaya ultraviolet, senyawa tersebut akan mengeluarkan cahaya
fluoresen merah yang kuat. Sifat fluoresen ini begitu khas sehingga sering dipakai
untuk mendeteksi porfirin bebas dengan jumlah yang sedikit. Ikatan rangkap yang
menyatukan cincin pirol pada senyawa porfirin menjadi penyebab adanya sifat
absorpsi dan fluoresen yang khas pada senyawa ini; ikatan rangkap ini tidak
ditemukan dalam senyawa porfirinogen.2
Penerapan sifat-sifat fotodinamik porfirin yang menarik adalah pada
pengobatan tipe kanker tertentu, melalui prosedur yang dinamakan fototerapi kanker.
Sel tumor sering mengambil lebih banyak porfirin daripada sel jaringan normal. Jadi,
hemetoporfirin atau senyawa lain yang ada hubungannya diberikan kepada penderita
tumor yang tepat. Tumor tersebut kemudian dipajankan pada sinar laser argon yang
akan memicu porfirin sehingga timbul efek sitotoksik.2
F. Spektrofotometri
Digunakan
Untuk
Porfirin
Memeriksa
dan
Senyawa
Prekursornya
Koproporfirin
dan
mengingat
kedua
jenis
yang
bertambah
pada
melalui
campuran
ekstraksi
pelarut
Senyawa-senyawa
yang
dengan
tepat.
tersebut
kadarnya
menggunakan
spektrofotometri.
dengan
metode
penyusunan
diagnosis-banding
nyeri
kalau
kelainan
ini
tidak,
akan
variegate
menyebabkan
yang
beliau
secara
periodik
dikurung
di
Windsor
dan
mungkinan
ke
Istana
Seperti halnya kebanyakan kasus kelainan bawaan, tanda dan gejala pada
kasus-kasus porfiria bisa terjadi karena defisiensi hasil metabolik di luar hambatan
enzimatik atau karena akumulasi metabolit di balik hambatan tersebut.2
Bila kelainan enzim terjadi secara awal pada lintasan sebelum pembentukan
porfirinogen (misal, enzim 3 dalam Gambar 34-9, pada porfiria akut intermiten) maka
ALA dan PBG akan berakumulasi di dalam jaringan dan cairan tubuh. Salah satu atau
kedua senyawa ini dapat menyebabkan berbagai efek toksik pada saraf abdomen dan
sistem saraf pusat sehingga timbul nyeri abdomen serta sejumlah gejala neuropsikiatri
seperti terlihat pada jenis porfiria ini. Dasar biokimiawi yang mungkin melandasi
gejala ini yaitu bahwa ALA dapat menghambat kerja enzim ATPase di jaringan saraf
atau ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran
impuls saraf.2
Di
lain
pihak,
enzim
kemudian
menyekat
lintasan
tersebut
yang
11
12
laboratorium yang tepat. Temuan utama keenam tipe porfiria tercantum pada Tabel
34-2.2
Kadar timbal yang tinggi dapat mempengaruhi metabolisme heme melalui
pengikatannya dengan gugus SH pada enzim seperti ferokelatase dan ALA
dehidratase. Peristiwa ini akan mempengaruhi metabolisme porfirin. Kenaikan kadar
protoporfirin dijumpai di sel darah merah dan kenaikan kadar ALA serta
koproporfirin ditemukan di urine.2
Terapi pada tingkat gen bagi penderita porfiria diharapkan akan mungkin
terlaksana. Sementara itu, terapi porfiria saat ini pada hakekatnya mash bersifat
simtomatik. Penting bagi penderita porfiria untuk menghindari preparat anestesi dan
obat-obatan, termasuk alkohol, yang menginduksi sitokrom P-450. Konsumsi
makanan yang kaya akan karbohidrat (makanan yang banyak mengandung glukosa)
dalam jumlah besar atau pernbenan hematin (bentuk hidroksida dan heme) dapat
merepresi enzim ALA sintase yang akan menurunkan produksi prekursor heme yang
berbahaya itu. Pasien yang menunjukkan gejala fotosensitivitas dapat membaik
dengan pembenan -karoten, senyawa ini tampaknya mengurangi produksi radikal
bebas sehingga menurunkan fotosensitivitas. Pemakaian preparat tabir-surya untuk
menyaring cahaya-tampak dapat pula menolong pasien pasien semacam ini.2
13