Terjemahan Jurnal

HORMON ANTIMULLERIAN
SEBAGAI PREDIKTOR IMPLANTASI DAN KEHAMILAN KLINIS
SETELAH KONSEPSI DENGAN BANTUAN:
SUATU REVIEW SISTEMATIK DAN META-ANALISIS

Presentan :
dr. Agi W.N.

Counterpart :
dr. Maskasoni

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP DOKTER KARIADI
SEMARANG
2015

Hormon Antimullerian Sebagai Prediktor Implantasi Dan Kehamilan Klinis

Setelah Konsepsi Dengan Bantuan:
Suatu Review Sistematik Dan Meta-Analisis
Tujuan
Untuk menilai apakah hormon Antimullerian (AMH) merupakan prediktor
implantasi dan/atau kehamilan klinis pada wanita yang menjalani teknologi
reproduksi dengan bantuan.
Desain
Review sistematis dan meta-analisis.
Setting
Tidak berlaku.
Pasien
Wanita yang menjalani IVF/injeksi sperma intrasitoplasmik dalam siklus
nondonor.
Intervensi
Pengukuran kadar serum AMH.
Ukuran outcome utama
Odds rasio (OR) diagnostik dan ringkasan kurva receiver operating characteristic
(AUC) untuk AMH sebagai prediktor implantasi dan/atau kehamilan klinis.
Hasil
Sebanyak 525 studi observasional diidentifikasi, 19 dipilih (yang terdiri dari 5373
wanita). Studi melaporkan tingkat kehamilan klinis pada wanita dengan cadangan
ovarium yang tidak ditentukan (n = 11), pengurangan cadangan ovarium (DOR)
(n = 4), dan sindrom ovarium polikistik (n = 4) dimasukkan, bersama-sama
dengan studi melaporkan tingkat implantasi (n = 4). OR untuk AMH sebagai
prediktor implantasi pada wanita dengan cadangan ovarium yang tidak ditentukan
(n = 1591) adalah 1,83 (95% confidence interval [CI] 1,49-2,25), sedangkan AUC
adalah 0,591 (95% CI 0,563-0,618). OR untuk AMH sebagai prediktor kehamilan
klinis pada wanita (n = 4324) adalah 2.10 (95% CI 1,82-2,41), sedangkan AUC
adalah 0,634 (95% CI 0,618-0,650). Kemampuan prediktif dari AMH untuk

kehamilan paling besar pada wanita dengan DOR (n = 615), dengan OR dan AUC
masing-masing 3,96 (95% CI 2,57-6,10) dan 0,696 (95% CI 0,641-0,751).
Sebaliknya, AMH tidak memiliki kemampuan prediktif yang signifikan pada
wanita dengan PCOS (n = 414), dengan OR dan AUC masing-masing 1,18 (95%
CI 0,53-2,62) dan 0.600 (95% CI 0,547-0,653).
Kesimpulan
Hormon Antimullerian memiliki hubungan yang lemah dengan implantasi dan
kehamilan klinis dalam teknologi reproduksi dengan bantuan, tetapi masih
mungkin memiliki beberapa utilitas klinis dalam konseling wanita yang menjalani
pengobatan kesuburan dalam hal tingkat kehamilan, terutama mereka dengan
DOR.
Kata Kunci: Hormon Antimullerian (AMH), prediktor, kehamilan klinis,
implantasi, meta-analisis
PENDAHULUAN
Hormon Anti Mullerian (ADH), juga dikenal sebagai zat penginbisi Mullerian
(MIS), merupakan anggota dari superfamili transforming growth factor-.
Hormon ini dihasilkan pada wanita dewasa secara eksklusif oleh sel-sel granulosa,
yang menurun seiring dengan usia, dan secara luas dianggap sebagai marker
cadangan ovarium yang sangat sensitif (1). Hormon Anti Mullerian bertindak
untuk menekan perekrutan siklus folikel primordial ke dalam kumpulan folikel
yang berkembang. Hormon

ini terutama dihasilkan oleh kumpulan folikel

preantral besar dan kecil dan folikel antral kecil, yang diyakini untuk bertindak
sebagai prekursor untuk jumlah folikel primordial dalam ovarium (2).
Diperkirakan bahwa AMH mungkin menjadi biomarker yang paling akurat dari
penuaan ovarium dan mungkin menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan
dengan biomarker cadangan ovarium tradisional lainnya (3, 4). Dibandingkan
dengan marker hormon penuaan reproduksi lain, AMH mulai menurun secara
bertahap di awal kehidupan (3, 5, 6), dan tingkatnya tidak dipengaruhi oleh waktu
siklus menstruasi atau kehamilan (3, 7-9). Hubungan dosis-respons serum AMH
dengan oosit terlihat selama ART dan akurasinya dalam memprediksi baik respon

yang buruk maupun berlebihan terhadap stimulasi ovarium telah diketahui (1, 10).
Mengingat bahwa serum AMH berkorelasi kuat dengan hasil oosit, dapat
diperkirakan bahwa AMH juga terkait dengan hasil kualitatif dari stimulasi
ovarium. Namun, sementara beberapa studi sebelumnya telah menunjukkan
hubungan AMH dengan implantasi, kehamilan, dan/atau kelahiran hidup setelah
pembuahan dengan bantuan (11-13), yang lain tidak menemukan hubungan
tersebut (14-17). Sebuah meta-analisis terbaru dari 6356 wanita memeriksa
hubungan dari AMH dengan kelahiran hidup pada wanita yang menjalani IVF
menunjukkan bahwa akurasi prediksi untuk kelahiran hidup adalah buruk (18).
Sebuah data pasien meta-analisis individual yang menggabungkan data pada 1008
pasien dari studi-studi hingga Desember 2009 menunjukkan hubungan yang
lemah dari AMH dengan kehamilan yang sedang berlangsung (19). Kebanyakan
studi observasional telah mempublikasikan melaporkan hubungan AMH dengan
implantasi, kehamilan, dan/atau kelahiran hidup (20-34), tetapi tidak ada metaanalisis lain yang dilakukan untuk mengevaluasi hubungan AMH dengan baik
implantasi atau kehamilan klinis setelah konsepsi dengan bantuan.
Faktor utama yang berkontribusi terhadap variasi antara studi asosiasi
AMH dengan outcome teknologi reproduksi bantuan kualitatif (ART) adalah
heterogenitas dalam populasi individu pasien, protokol stimulasi, uji AMH yang
digunakan, dan teknik USG, dan lain-lain. Misalnya, ada perbedaan ras dan etnis
di AMH (35). Selain itu, kemampuan prediksi AMH untuk outcome ART
kualitatif mungkin sangat berbeda pada sub-populasi pasien infertilitas tertentu.
Wanita dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS) cenderung memiliki kadar
AMH tinggi, yang berkorelasi dengan keparahan penyakit (36) dan mungkin tidak
mencerminkan cadangan ovarium mereka, sehingga merancukan hubungan antara
AMH dan outcome ART. Selain itu, hubungan antara AMH dan outcome ART
terbukti dipengaruhi oleh usia, yang sangat berbeda dalam usia reproduksi
ekstrem (37). Untuk menilai kapasitas prediksi AMH untuk implantasi dan
kehamilan pada wanita yang menjalani ART dan untuk memberikan perkiraan
yang akurat dari ukuran efek, kami melakukan review sistematis dan meta-analisis
dari semua studi yang memenuhi syarat. Untuk meminimalkan heterogenitas

antarstudi, dan untuk menyelidiki apakah kemampuan prediksi AMH untuk

outcome ART yang mungkin berbeda pada sub-populasi pasien infertilitas
tertentu, kami menganaisis studi secara terpisah mencakup hanya wanita dengan
PCOS, yang memasukkan hanya wanita dengan pengurangan cadangan ovarium
(DOR), dan yang memasukkan wanita dengan cadangan ovarium yang tidak
ditentukan.
BAHAN DAN METODE
Sebuah review sistematis dan meta-analisis dilakukan sesuai dengan guideline
PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis).
Persetujuan dewan peninjau institusional formal tidak diperlukan karena analisis
ini terdiri dari penyatuan penelitian yang telah dipubikasikan.
Kriteria Kelayakan
Studi dimasukkan jika mereka memenuhi kriteria sebagai berikut: [1] populasi
penelitian mencakup wanita usia reproduksi yang menjalani IVF atau injeksi
sperma intrasitoplasmik (ICSI) dalam siklus nondonor, dengan protokol stimulasi;
[2] serum AMH diukur dalam semua peserta penelitian sebelum stimulasi
ovarium; [3] outcome klinis implantasi dan/atau kehamilan klinis tercatat untuk
semua peserta; dan [4] semua desain studi kecuali laporan kasus. Dengan
demikian, penelitian yang mengacu pada cairan folikel AMH atau program oosit
donor dikeluarkan. Selain itu, studi yang mengacu pada inseminasi intrauterine
dikeluarkan, begitu pula studi yang mengacu pada angka kelahiran hidup tetapi
bukan tingkat kehamilan atau tingkat implantasi secara klinis.
Strategi Pencarian dan Seleksi dan Penilaian Kualitas Studi
Literatur ditelusuui untuk mengidentifikasi studi mengenai nilai AMH dalam
memprediksi tingkat implantasi dan/atau tingkat kehamilan. Sebuah pencarian
sistematis dalam PubMed, Medline, dan Google Scholar dilakukan dengan
menggunakan kombinasi dari kata-kata kunci berikut: implantasi, kehamilan,
kelahiran hidup dalam kombinasi dengan AMH, hormon anti-Mullerian,

zat penginhibisi Mullerian, MIS, faktor penginhibisi Mullerian. Pencarian

kami mencakup studi yang dipublikasikan hingga Desember 2013, dan tidak ada
pembatasan bahasa. Abstrak dari semua studi yang diidentifikasi diskrining oleh
dua peneliti (RT dan DBS). Setiap penelitian yang mungkin bisa bernilai bagi
hubungan antara AMH dan implantasi, kehamilan, atau outcoem konsepsi dengan
bantuan lainnya juga dipilih. Dalam langkah berikutnya, dua peneliti (RT dan
DBS) dengan hati-hati membaca dan menilai semua artikel terpilih secara
independen. Jika studi memenuhi kriteria kelayakan, akan dimasukkan dalam
review sistematis. Jika mungkin membentuk tabel 2X2 data yang disajikan dalam
penelitian ini, dimana hasil tes pada cut-off tertentu berkaitan dengan implantasi
dan/atau hasil kehamilan, penelitian ini dipilih untuk dimasukkan terakhir dalam
meta-analisis. Dalam tabel 2X2 atau tabel kontingensi, hasil tes positif benar,
negatif benar, positif palsu, dan negatif palsu pada cut-off tertentu akan
ditampilkan. Setiap perselisihan antara kedua peneliti diselesaikan dengan diskusi.
Daftar referensi dari artikel yang dipilih secara manual dicari untuk
mengidentifikasi penelitian tambahan yang relevan lainnya.
Untuk setiap studi penulis pertama, tahun publikasi, jumlah siklus, jumlah
pasien, protokol stimulasi, rata-rata median/usia pasien, titik cut-off AMH
(dikonversi ke ng/mL dengan menggunakan rumus konversi ng/mL = 7.14
pmol/L), alat pengukur AMH, dan jumlah implantasi dan/atau kehamilan antara
pasien dengan serum AMH bawah atau di atas titik cut-off diekstraksi.
Setiap studi yang dipilih selanjutnya diskoring oleh para peneliti (RT dan
DBS) mengenai karakteristik kualitas studi berikut: [1] Metode pengumpulan data
(prospektif atau retrospektif); [2] desain studi (kohort atau case control); [3] bias
seleksi (yaitu, eksklusi kasus berdasarkan kriteria yang mempengaruhi
kemampuan untuk menggeneralisasi temuan penelitian [ada atau tidak ada]); [4]
bias verifikasi (yaitu, menggunakan hasil tes yang diteliti dalam mengadaptasi
protokol pengobatan untuk mencapai hasil prediksi, misalnya kehamilan [ada atau
tidak ada]); dan [5] analisis terhadap satu atau beberapa siklus per pasangan.
Funnel plot, yang memperkiraan plot akurasi diagnostik vs ukuran sampel,
diciptakan untuk penilaian kualitatif risiko bias publikasi dan efek studi kecil (39).

Regresi linier dari rasio diagnostik log pada akar kebalikan dari ukuran sampel
yang efektif dilakukan sebagai uji kuantitatif untuk bias publikasi, dimana
koefisien kemiringan non-zero (P <.10) adalah sugestif untuk asimetri yang
signifikan dan bias studi kecil (40) .
Karena meta-analisis ini menggunakan data yang hanya diterbitkan dari
literatur, tidak diperlukan persetujuan dari dewan peninjau institusional kami.
Analisis Data
Pertama, data yang diambil digunakan untuk membuat tabel 2X2, dimana
sensitivitas dan spesifisitas dihitung. Poin sensitivitas-spesifitas ditampilkan
dalam ruang ROC (sensitivitas vs 1-spesifisitas). Kombinasi sensitivitas dan 1spesifisitas adalah indikasi dari akurasi tes, dimana penelitian melaporkan akurasi
tinggi untuk sensitivitas dan spesifisitas yang terletak di sudut kiri atas ruang
ROC, dan hasil tes yang buruk terletak dekat dengan garis tanpa perbedaan (y =
x). Untuk setiap hasil, sensitivitas dan spesifisitas dikumpulkan dan interval
kepercayaan 95% (CI) mereka dihitung dengan Meta-disc, yang menggunakan
pendekatan normal terhadap binomial dan koreksi overdispersi (41).
Frekuensi implantasi dan kehamilan klinis antara peserta studi dengan
tingkat AMH di bawah dan di atas titik cut-off dikumpulkan dengan menggunakan
model efek acak untuk data biner dan memberikan estimasi ringkasan odds rasio
(OR) diagnostik dan 95% CI. Bobot relatif yang dialokasikan untuk setiap studi
dalam kalkulasi OR diagnostik didasarkan pada standard error dari algoritma
alami dari OR masing-masing studi (mencerminkan ukuran sampel penelitian).
OR diagnostik mengungkapkan kemungkinan memiliki outcome reproduksi yang
positif (implantasi atau kehamilan) pada wanita dengan AMH di atas tingkat cutoff tertentu (hasil tes positif) relatif terhadap kemungkinan memiliki hasil
reproduksi yang positif pada wanita dengan AMH bawah tingkat cut-off.
Selain itu, ringkasan kurva ROC dan sensitivitas dan spesifisitas AMH
untuk memprediksi implantasi dan kehamilan klinis dihasilkan dengan memperbaiki model regresi logistik campuran dua-tingkat dengan sensitivitas dan
spesifisitas masing-masing studi (42), dan model normal bivariat untuk logit

transform dari sensitivitas dan spesifisitas antara studi (43). Singkatnya, model
bivariat secara bersamaan memperkirakan sensitivitas dan spesifisitas dan menggabungkan korelasi negatif yang mungkin terdapat di antara sensitivitas dan
spesifisitas dalam penelitian, yang memungkinkan perbedaan implisit dalam
ambang yang diterapkan antara studi. Bila perlu, model bivariat menggunakan
pendekatan acak untuk sensitivitas dan spesifisitas, yang memungkinkan untuk
heterogenitas di luar kesempatan karena perbedaan klinis atau metodelogi antara
studi.
Studi dengan jumlah yang lebih besar dari wanita dengan outcome
reproduksi yang positif (implantasi atau kehamilan) menerima kalkulasi yang
lebih berat dalam estimasi sensitivitas terkumpul, sedangkan penelitian dengan
tingginya jumlah wanita dengan outcome reproduksi negatif lebih berpengaruh
dalam penyatuan spesifisitas. Untuk kurva ROC, area di bawah kurva (AUC)
secara numerik dihitung menggunakan trapezoid, dan 95% CI dihitung
berdasarkan statistik Wilcoxon (44). Heterogenitas antara studi dihitung dengan
ukuran I-squared (45). Kepekaan terhadap nilai cut-off AMH dievaluasi dengan
regresi linier.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan MedCalc 13.1.1
(MedCalc Software), Meta-DISC 1.4 (Ramon y Cajal Hospital, Madrid, Spanyol),
dan SigmPlot 12.5 (Systat Software).
HASIL
Review Sistematik
Pencarian literatur sistematis melalui PubMed, Medline, dan Google Scholar
mendapatkan 525 artikel. Dari jumlah tersebut, 486 dikeluarkan berdasarkan judul
dan abstrak; 41 artikel dinilai memenuhi kelayakan (Gambar 1). Lima belas
penelitian lain dikeluarkan setelah artikel sepenuhnya dibaca. Dengan demikian,
26 studi dipilih untuk review sistematis (13-15, 17, 20-34, 37, 46-51). Sembilan
belas dari 26 studi yang memungkinkan untuk membuat tabel 2X2 dari data yang
diberikan oleh artikel itu sendiri. Dengan demikian, jumlah akhir 19 studi dapat
dimasukkan untuk ekstraksi data dan meta-analisis. Dari jumlah tersebut,

keseluruh 19 studi mencakup data pada tingkat kehamilan, dan 4 studi memiliki
data pada tingkat implantasi. Ciri-ciri penelitian yang termasuk dalam metaanalisis tercantum dalam Tabel 1 dan Tabel 1 Tambahan (tersedia online). Dari
tabel ini dijelaskan bahwa semua studi kecuali tiga data untuk satu siklus per
pasangan dan sebagian besar penelitian menggunakan desain kohort prospektif.
Definisi outcome kehamilan klinis tidak seragam. Meskipun sebagian besar
penelitian melaporkan kehamilan klinis per siklus awal, empat penelitian
melaporkan kehamilan klinis per ET (13, 28, 29, 51), dan satu studi melaporkan
kehamilan klinis per pengambilan oosit (32). Sebagian besar penelitian mengukur
AMH menggunakan Sistem Diagnostik Laboratorium (DSL) assay (20, 22, 24-26,
28, 30-33, 51), lima penelitian menggunakan Immunotech-Beckman Coulter
(IBC) assay (14, 21 , 29, 34, 46), dua studi menggunakan uji Beckman Coulter
Generasi II (Genii) (23, 27), dan satu penelitian menggunakan AMH ELISA nonkomersial (13). Selain itu, bias seleksi muncul di sebagian besar studi. Empat
studi memasukkan wanita dengan PCOS saja (27-30), yang didefinisikan menurut
kriteria Rotterdam, sedangkan empat studi memasukkan wanita dengan DOR saja,
yang didefinisikan baik oleh usia lanjut dan/atau FSH yang tinggi (26, 31-33).
Dari 11 penelitian lain, termasuk wanita dengan cadangan ovarium yang tidak
ditentukan (13, 14, 20-25, 34, 46, 51), 6 studi mengeluarkan wanita dengan PCOS
(14, 21, 23, 34, 46, 51), sedangkan 5 studi mengeluarkan wanita dengan suspek
DOR (21, 23-25, 46). Sehubungan dengan bias publikasi, funnel plot untuk
tingkat kehamilan secara klinis simetris di atas nilai rata-rata (Gambar. 1), yang
menunjukkan bahwa studi yang lebih kecil cenderung melaporkan sensitivitas dan
spesifisitas mirip dengan penelitian yang lebih besar. Hal ini diperkuat oleh
analisis regresi linear untuk wanita dengan cadangan ovarium yang tidak
ditentukan, DOR, dan PCOS (nilai P masing-masing 0,65, 0,48, dan 0,33), yang
menunjukkan tidak ada bias publikasi dalam analisis tingkat kehamilan klinis.
Sebaliknya, funnel plot untuk implantasi visual menunjukkan asimetri (Gambar.
2), yang dikonfirmasi dengan analisis regresi linier (P =.042), yang menunjukkan
bias publikasi. Hal ini terjadi karena jumlah studi yang sangat kecil (empat) dalam
kelompok ini.

Akurasi AMH dalam Prediksi Implantasi

Kami menyajikan data pada 1.591 wanita yang menjalani ART (1736 siklus) dari
empat penelitian melaporkan implantasi. The dikumpulkan OR diagnostik untuk
AMH sebagai prediktor implantasi adalah 1,83 (95% CI 1,49-2,25, P <.001)
(Gambar. 2A). Diperkirakan I-squared adalah 0, menunjukkan tidak ada
heterogenitas antara studi. Ringkasan ROC kurva diplot pada Gambar 3A. AUC
adalah 0,591 (95% CI 0,563-0,618). Perkiraan ringkasan keseluruhan di atas
empat penelitian yang 52,2% (95% CI 48,0% -56,3%) untuk sensitivitas dan
61,1% (95% CI 58,7% -63,4%) untuk spesifisitas. Namun, hati-hati diperlukan
ketika menafsirkan perkiraan ringkasan sensitivitas dan spesifisitas karena
penelitian dikumpulkan memiliki ambang AMH yang berbeda (Tambahan Tabel
1), dan perkiraan ringkasan ini dapat bervariasi sesuai dengan ambang batas yang
digunakan.
Akurasi AMH dalam Prediksi Kehamilan Klinis
Kami menyajikan data pada 5931 siklus (5373 wanita) yang menjalani ART dari
19 studi melaporkan kehamilan klinis (Tabel 1). Untuk meminimalkan
heterogenitas antarstudi, penelitian dikelompokkan menjadi studi-studi yang
mencakup hanya wanita dengan DOR (n = 615), dan hanya wanita dengan PCOS
(n = 414), dan wanita dengan cadangan ovarium yang tidak diketahui (n = 4324).
OR diagnostik terkumpul untuk AMH sebagai prediktor kehamilan klinis pada
wanita dengan cadangan ovarium yang tidak ditentukan adalah 2.10 (95% CI
1,82-2,41, P <.001) (Gambar. 2B). Perkiraan I-squared adalah 0, yang
menunjukkan tidak ada heterogenitas antara studi. AUC dari kurva ringkasan
ROC adalah 0,634 (95% CI 0,618-0,650) (Gambar. 3B). Perkiraan ringkasan
keseluruhan adalah 44,0% (95% CI 41,9% -46,1%) untuk sensitivitas dan 66,5%
(95% CI 64,5% -68,3%) untuk spesifisitas. Pada wanita dengan DOR, OR
diagnostik untuk AMH sebagai prediktor kehamilan klinis adalah 3,96 (95% CI
2,57-6,10, P <.001) (Gambar. 2C). Perkiraan I-squared adalah 0, sekali lagi
menunjukkan tidak ada heterogenitas antarstudi. AUC dari ringkasan kurva ROC

adalah 0,696 (95% CI 0,641-0,751) (Gambar. 3C), sedangkan perkiraan ringkasan

keseluruhan adalah 69,9% (95% CI 61,0% -77,9%) untuk sensitivitas dan 64,7%
(95% CI 60,9% -68,3%) untuk spesifisitas. OR diagnostik wanita dengan PCOS
adalah 1,18 (95% CI 0,53-2,62, P <0,406) (Gambar. 2D). Perkiraan I-squared
adalah 64,7%, yang menunjukkan heterogenitas moderat antara studi. Ringkasan
kurva ROC memiliki AUC 0.600 (95% CI 0,547-0,653) (Gambar. 3D), sedangkan
perkiraan ringkasan keseluruhan adalah 49,5% (95% CI 42,2% -56,7%) untuk
sensitivitas dan 42,7% (95% CI 36,5 % -49,2%) untuk spesifisitas.
PEMBAHASAN
Review sistematis dan meta-analisis ini merangkum bukti yang tersedia saat ini
mengenai kemampuan prediksi AMH untuk implantasi dan kehamilan klinis pada
wanita yang menjalani ART. Ini menunjukkan bahwa AMH memiliki beberapa
hubungan dengan implantasi dan kehamilan klinis tetapi kemampuan prediksi
yang lemah. Sehubungan dengan implantasi, OR diagnostik antara 1591 wanita
dengan cadangan ovarium yang tidak ditentukan dalam analisis kami adalah 1,83,
sedangkan AUC dari ringkasan kurva ROC adalah 0,591, yang menunjukkan
bahwa AMH memiliki beberapa nilai dalam memprediksi implantasi. Demikian
pula, OR diagnostik untuk AMH sebagai prediktor kehamilan klinis antara 4324
wanita dengan cadangan ovarium yang tidak ditentukan adalah 2.10, sedangkan
AUC ringkasan kurva ROC adalah 0,634. Pada wanita dengan DOR (n = 615),
AMH tampaknya memiliki akurasi prediktif yang lebih baik untuk kehamilan
klinis (OR diagnostik 3,96; AUC 0,696). Temuan dari meta-analisis terbaru oleh
Iliodromiti et al (18) konsisten dengan tren yang kami amati. Para penulis meneliti
kemampuan prediksi AMH untuk kelahiran hidup pada wanita yang menjalani
IVF dan mencatat, meskipun masih kecil, akurasi prediksi pada wanita dengan
cadangan ovarium yang rendah dibandingkan dengan wanita dengan cadangan
ovarium yang tidak diketahui (OR diagnostik masing-masing 4.63 vs 2.48). Ini
adalah pengamatan yang menarik yang perlu diverifikasi oleh penelitian yang
lebih besar. Sebelumnya, kami dan peneliti lain telah melaporkan bahwa
kemampuan prediktif dari AMH pada outcome kehamilan atau kehamilan multipel

pada IVF adalah bergantung usia (37, 52), menjadi lebih kuat pada wanita yang
lebih tua. Efek bergantung usia ini pada pada prediktabilitas AMH dapat
dijelaskan dengan mempertimbangkan penurunan terkait usia dalam jumlah dan
kualitas oosit (53). Dalam usia yang lebih muda terdapat sejumlah besar oosit, dan
proporsi yang tinggi dari mereka kompeten secara genetik (kualitas baik); dengan
demikian, cadangan ovarium (yang tercermin AMH) bukan merupakan faktor
pembatas utama untuk keberhasilan IVF. Sebaliknya, wanita yang lebih tua
memiliki jumlah oosit yang berkurang, dan hanya sebagian kecil dari mereka yang
berkualitas baik. Pada wanita, cadangan ovarium yang lebih besar (seperti
tercermin pada AMH yang lebih tinggi) diharapkan untuk mengkompensasi
penurunan kualitas ovum, yang mengakibatkan sejumlah besar ovum setelah
pengambilan, dan kemudian lebih banyak embrio untuk dipilih, yang mengarah ke
tingkat kehamilan IVF yang lebih baik.
Dalam analisis kami AMH menampilkan kecenderungan prediktabilitas
lemah pada kehamilan klinis pada wanita dengan PCOS (OR diagnostik 1,18,
AUC 0,60) dibandingkan dengan wanita dengan cadangan ovarium yang tidak
ditentukan dan wanita dengan DOR. Kemampuan prediksi lemah dari AMH
kehamilan pada wanita dengan PCOS dapat dijelaskan oleh hubungan erat antara
AMH dan patogenesis sindrom ini. Wanita dengan PCOS yang ditandai dengan
peningkatan serum kadar AMH, yang telah terbukti berhubungan dengan
keparahan penyakit, berhubungan dengan semua tiga ciri khas diagnostik klinis,
termasuk morfologi polikistik ovarium, oligo/anovulasi, dan hiperandrogenisme
(54-56). Selain itu, beberapa studi menunjukkan serum AMH memiliki akurasi
prediksi yang kuat untuk PCOS dan menyarankan penggabungan sebagai kriteria
diagnostik untuk sindrom ini (57, 58). Yang terpenting, peningkatan tingkat AMH
pada PCOS sebagian besar adalah karena peningkatan produksi AMH oleh folikel
individual daripada peningkatan jumlah folikel (2). Korelasi ini tingkat AMH
dengan keparahan PCOS yang kuat ini dan korelasi terbatas dengan jumlah folikel
dapat mengacaukan hubungan antara AMH dan cadangan ovarium dan/atau
kualitas, sehingga menjelaskan prediktabilitas yang buruk pada AMH kehamilan
pada wanita dengan PCOS.

Hormon Antimullerian dianggap sebagai prediktor yang sangat baik dari

aspek kuantitatif ART, memiliki akurasi prediksi tinggi untuk respon ovarium dan
outcome oosit setelah stimulasi ovarium (1, 10). Terlepas dari hubungan yang
dikenal antara outcome oosit yang lebih besar dan angka keguguran yang lebih
rendah (59) dan peningkatan angka kelahiran hidup (60), data yang terkumpul
tentang hubungan antara AMH dan outcome ART kualitatif telah sangat
bertentangan. Hasil meta-analisis ini menunjukkan bahwa AMH adalah prediktor
implantasi dan kehamilan klinis setelah ART yang lemah. Hasil kami menguatkan
temuan data meta-analisis sebelumnya dari 1008 wanita dan meta-analisis dari
6856 wanita, yang melaporkan akurasi yang buruk untuk AMH dalam
memprediksi kehamilan yang sedang berlangsung dan kelahiran hidup (18, 19).
Secara bersama-sama, AMH tampaknya menjadi prediktor yang buruk untuk hasil
kualitatif ART seperti implantasi, kehamilan, dan kelahiran hidup. Hal ini
menunjukkan bahwa faktor-faktor lain selain cadangan ovarium (tercermin dari
AMH) kemungkinan mempengaruhi peluang kehamilan. Faktor-faktor seperti
genetika integritas sperma/ovum, kualitas embrio, protokol stimulasi, teknik
pemindahan, dan transfer endometrial mungkin memainkan peran penting (61).
Hubungan positif (meskipun lemah) antara serum AMH dengan outcome ART
telah disebabkan oleh beberapa aspek kuantitatif (misalnya, ketersediaan yang
lebih besar dari oosit dan embrio) dan kualitas oosit tidak lebih baik (23). Namun,
yang lain telah menunjukkan bahwa serum AMH sangat terkait dengan kehamilan
dan kelahiran hidup setelah mengendalikan usia dan hasil oosit (20). Memang,
beberapa penelitian telah melaporkan hubungan positif antara AMH serum dan
oosit dan/atau kualitas embrio (13, 20, 25, 47, 62, 63), sedangkan yang lain tidak
menemukan hubungan tersebut (17, 21, 23, 46, 64-67). Evaluasi kualitas embrio
dalam studi ini sebagian besar berdasarkan pada morfologi, yang terbatas karena
variabilitas inter dan intraobserver yang melekat dan daya prediksi sederhana
untuk kehamilan (68). Penelitian selanjutnya menggunakan metodologi yang lebih
baru dan lebih objektif untuk evaluasi embrio, seperti interval waktu morfokinetik
(69) dan genetika (70), dijamin lebih akurat dalam memeriksa setiap hubungan
potensial antara AMH dan kualitas embrio/oosit.

Meskipun proses review literatur sistematis dan meta-analisis adalah cara

yang kuat untuk menghasilkan perkiraan yang lebih kuat dari ukuran efek
sebenarnya dengan kesalahan acak yang lebih kecil dari studi individual, hal ini
bukan tanpa keterbatasan. Pertama, heterogenitas studi perlu ditangani karena
dapat mempengaruhi pembenaran untuk mengumpulkan data ke dalam satu
analisis. Dalam kasus ini meta-analisis, heterogenitas mungkin disebabkan oleh
perbedaan populasi studi, protokol stimulasi yang berbeda, dan karakteristik
kualitas penelitian, serta dengan berbagai cut-off poin AMH. Namun, uji statistik
heterogenitas berada dalam kisaran yang dapat diterima untuk studi terkumpul.
Selain itu, dalam upaya untuk meminimalkan heterogenitas yang berasal dari
populasi studi yang berbeda, studi dibagi sesuai dengan sub-populasi, dan analisis
terpisah dilakukan pada wanita dengan DOR, wanita dengan PCOS, dan wanita
dengan cadangan ovarium yang tidak ditentukan. Kedua, analisis terkumpul kami
tidak memasukkan data dari tujuh studi yang memenuhi syarat (15, 17, 37, 47-50)
(keseluruhan n = 2289) karena data untuk membentuk tabel 2X2 tidak diekstraksi,
yang kami akui mungkin mengandung bias. Yang terbesar dari studi ini, oleh
Wang et al (37) (n = 1558), menunjukkan hubungan positif antara AMH dan
kehamilan klinis, seperti yang dilakukan studi oleh Hazout et al (49) (n = 109),
Kwee et al (48) (n = 110), dan Wunder et al (50) (n = 276). Penelitian lain tidak
menunjukkan adanya hubungan antara AMH dan kehamilan klinis, mungkin
karena ukuran sampel yang kecil (Penarrubia et al [15], n = 80; Smeenk et al [17],
n = 80; Lin et al [47], n = 76). Selain itu, funnel plot untuk meta-analisis
kehamilan klinis simetris di atas nilai rata-rata, menunjukkan tidak ada bias
publikasi. Namun, bias publikasi tercatat dalam studi yang digunakan untuk
mendapatkan ringkasan statistik untuk implantasi. Keterbatasan lain adalah
penggunaan nilai cut-off yang berbeda untuk AMH antarstudi. Hal ini untuk
mencegah identifikasi ambang tunggal untuk AMH yang bisa memprediksi
implantasi dan/atau kehamilan. Hal ini diatasi dengan membuat ringkasan kurva
ROC, dimana efek cut-off yang berbeda pada kombinasi sensitivitas/spesifisitas
menjadi jelas dan akurasi keseluruhan menjadi jelas.

Akhirnya, ada beberapa keterbatasan karena variabilitas tes yang

digunakan untuk mengukur tingkat AMH antarstudi. Penelitian yang dimasukkan
dalam analisis kami melaporkan AMH menurut IBL, DSL, atau uji Beckman
Coulter GenII. Karena tes IBL dan DSL tidak memberikan nilai yang sebanding,
rumus konversi data assay DSL menjadi nilai IBC 2,02 X DSL = IBC sebelumnya
telah digunakan untuk studi agregasi data (71). Namun, meskipun uji GenII
dirancang untuk memberikan nilai-nilai yang setara dengan memasukkan antibodi
yang digunakan dalam uji DSL yang dikalibrasi dengan uji Immunotech, nilainilai AMH yang dihasilkan dengan uji GenII telah terbukti secara signifikan lebih
rendah dibandingkan dengan uji DSL (72). Selain itu, baik tes DSL dan GenII
AMH telah terbukti menunjukkan variabilitas subjek sampel yang signifikan,
yang mungkin berhubungan dengan ketidakstabilan AMH di bawah kondisi
penyimpanan dan uji tertentu (73). Oleh karena itu, tes AMH berbeda dengan
masalah kalibrasi saat ini mungkin menjadi sumber heterogenitas yang signifikan
dalam analisis terkumpul kami.
Kesimpulannya, meskipun AMH secara umum diterima menjadi prediktor
yang sangat baik dari respon ovarium, review sistematis dan meta-analisis saat ini
menunjukkan bahwa AMH memiliki beberapa hubungan dengan peluang
implantasi dan kehamilan klinis setelah ART tetapi merupakan prediktor yang
lemah dari outcome ini. Dengan demikian, AMH mungkin memiliki beberapa
utilitas klinis pada konseling wanita yang menjalani pengobatan kesuburan
mereka mengenai tingkat kehamilan, terutama bagi mereka dengan DOR.