Transplantasi

Hematopoietik Sel Punca

untuk Penyakit Crohn
Ganas

 Walaupun CD adalah penyakit

kekebalan-mediated, belum jelas
sama sekali bahwa autoimunitas
merupakan patogenesis-nya.
Hal ini mungkin, sebaliknya, menjadi
reaksi yang tidak seimbang terhadap
flora usus.

 Standar terapi untuk CD meliputi: lima

produk asam-Aminosalisilat yang antiinflamasi dan bekerja secara lokal;1
kortikosteroid yang luas spektrum agen
anti-inflamasi;2-9 supresi sitokin atau
stimulasi yang bekerja pada ekspresi
peradangan bukan pada patogenesis
peradangan;10-12 dan antibiotik, seperti
metronidazole dan kuinolon yang
mungkin dapat menurunkan paparan
antigen yang bertanggung jawab.13 Tak
satu pun dari terapi ini memecahkan sifat
dasar dari proses inflamasi. Terapi standar
dihentikan sampai remisi spontan terjadi
kemudian.

 Beberapa pasien dengan penyakit

Crohn ganas (CD) gagal merespons
dengan baik terhadap pengobatan
standar, termasuk antibodi terhadap
alpha Faktor Tumor Nekrosis (TNF ).
Telah dimulai terapi berbeda untuk
kelompok pasien ini, yaitu dengan
penekanan kekebalan intens diikuti
dengan transplantasi sel punca
autologous hematopoietik (HSCT).

 Sel punca darah tepi dimobilisasi dengan

cyclophosphamide 2.0g /m2 dan G-CSF
10g/kg/day dan ditambahkan melalui
separator sel Isolex. Dengan syarat
siklofosfamid 200mg/kg dan globulin
antithymocyte (ATG 90mg/1kg & ATG 5,5
mg/kg). Evaluasi pasca-transplantasi
mencakup CDAI, Kuesioner Penyakit inflamasi
usus, kolonoskopi, radiografi usus kecil, CRP,
tingkat sedimentasi, albumin, berat, dan
antibodi anti-Saccharomyces (Asca).

 Respon terhadap pendekatan ini

dalam empat pasien pertama sangat
baik, dengan tidak adanya hal-hal
signifikan yang tak diinginkan dari
transplantasi, dan dengan setiap
pasien memasuki remisi klinis
dalam hal Aktivitas Indeks Penyakit
Crohn dari semua terapi untuk CD,
dan tanpa diare atau sakit perut.

 Namun, terdapat beberapa bukti kecil

kelainan laboratorium dan peradangan
sedikit dari usus besar pada evaluasi
colonoscopic, bertahan hingga 1 tahun
pasca-transplantasi.
Disarankan bahwa HSCT harus
dipertimbangkan sebagai pilihan yang
tepat untuk pasien yang telah gagal pada
terapi standar CD, meskipun tindak lanjut
jangka panjang akan diperlukan untuk
mengkonfirmasi remisi klinis-nya.

Review Artikel: transplantasi

sel punca untuk pengobatan
penyakit gastrointestinal
aplikasi saat ini dan
perspektif di masa depan

 Transplantasi sel punca hematopoetik

(HSCT) dapat digunakan untuk
menyembuhkan atau memperbaiki
berbagai penyakit non-ganas. Mulai dari
cacat haematopoiesis, melalui penyakit
metabolik, penyakit autoimun berat. Dasar
pemikiran untuk strategi ini didasarkan
pada konsep immunoablasi menggunakan
kemoterapi dosis tinggi, dengan berturutturut pada subkuen regenerasi dari Tlimfosit naive berasal dari sel
Haematopoietik progenitor yang diinfusikan
kembali.

Penyakit Crohn
Penyakit Crohn adalah gangguan hilangtimbul yang menyebabkan gangguan
kesehatan seumur hidup dan kualitas hidup.
Penyakit ini memiliki komponen genetik yang
kuat yang dibuktikan dengan tingginya
proporsi pasien dengan riwayat keluarga dan
kontribusi spesifik dari mutasi gen NOD2.
Mekanisme yang menginteraksi antara
faktor genetik dan lingkungan menyebabkan
penyakit Crohn masih belum jelas.36
Penyakit Crohn melibatkan hilangnya
toleransi kekebalan tubuh, ditandai dengan
respon imun TH-1 yang terlalu aktif.37 38

 Allo-SCT bisa bermanfaat dengan

mengganti kecenderungan genetik
untuk penyakit Crohn dalam sirkulasi
leukosit, sementara ASCT mungkin
dari bermanfaat karena membersihkan
tubuh dari klon limfosit mungkin
memulihkan penderita menjadi
cenderung ke status quo ante tetapi
tidak menderita penyakit Crohn.

 Bukti langsung pertama untuk keberhasilan

SCT untuk penyakit Crohn berasal dari sebuah
laporan oleh Burt dkk yang dipublikasikan
pada tahun 2003 menjelaskan dua pasien. 49, 50
Pada aktivitas indeks penyakit Crohn (CDAI)
kedua pasien lebih dari 250 (batas normal
<150, rentang patologis
220-600) meskipun pengobatan dengan
infliximab. Sel punca darah perifer (PBSCs)
dimobilisasi dan diperkaya ex-vivo dengan
seleksi CD 34+. Globulin siklofosfamid dan
anti-thymocyte digunakan untuk berfungsinya
kondisi kekebalan.

 Pasien pertama adalah seorang wanita 22

tahun dengan riwayat hemicolectomy dan
memiliki penyakit berat ileokolika Crohn
yang menyebabkan diare, fistula perianal
dan sepsis. Yang kedua adalah seorang
anak 16-tahun yang telah sakit selama 6
tahun dan menerima imunosupresif dengan
kolitis Crohn. Pada kedua pasien, setelah
transplantasi, diare terselesaikan, aktivitas
penyakit Chron, indeks (CDAI) normal, Creaktif protein (CRP) masih dalam batas
normal dan albumin tetap atau menjadi
normal.

Kolitis Ulseratif
Dua pasien dengan sejarah panjang
psoriasis dan kolitis ulserativa
menjalani ASCT untuk leukemia.
Kolitis, psoriasis, dan leukemia tetap
dalam remisi selama 4 tahun setelah
transplantasi.55
Empat pasien tetap dalam remisi
setelah menerima ASCT untuk
leukaemia.43


PERSPEKTIF MASA DEPAN
Studi prospektif multisenter diperlukan untuk
mengkonfirmasi hasil dari laporan kasus dan seri
kasus kecil. Kriteria untuk pemilihan pasien,
selain waktu transplantasi terutama dalam
kondisi ganas dan premalignant sangat
diperlukan. Selain itu, teknologi baru untuk
melacak sel-sel punca, menentukan jumlah sel
yang akan dipindahkan dan kebutuhan untuk
deplesi T-sel atau CD34 limfosit dijabarkan lebih
lanjut. Pekerjaan yang masih lebih perlu dilakukan
terutama pada intensifikasi regimen
imunosupresi, manipulasi pencangkokan,
mengoptimalkan rejimen pengkondisian dan
mungkin pengenalan lebih imunoterapi dapat
ditargetkan.

Terapi Sel Punca : Potensial

Dalam Pengobatan Penyakit
Radang Usus

 Terapi sel punca dapat menjadi

berguna dalam pengobatan penyakit
radang usus (IBD). Dengan dua jenis
sel punca yang sangat berbeda sel
punca hematopoietik dan sel punca
mesenkimal.

 Sel punca didefinisikan dengan

pembelahan sel asimetris, pembaruan
diri, dan diferensiasi multilineage. Terapi
berbasis sel punca sangat menjanjikan
untuk banyak penyakit. Sel punca
embrio (ES) adalah sel-sel pluripoten
berasal dari embrio praimplantasi,
mampu membentuk jaringan dari
semua tiga lapisan in vitro dan in vivo.

 Laporan pertama dari remisi IBD setelah

transplantasi sel punca autologous Hematopoietik
adalah seorang wanita 41 tahun dengan lebih
dari 20 tahun menderita fistulizing CD, yang
kemudian berkembang menjadi limfoma nonHodgkins '(NHL). NHL nya diobati dengan
kemoterapi dan trransplantasi sel punca sumsum
tulang autologous. Enam bulan setelah BMT,
limfoma berada dalam remisi dan dia bebas dari
gejala CD untuk pertama kalinya dalam bertahuntahun. Para penulis berspekulasi bahwa
peningkatan CD-nya dihasilkan dari BMT, dan
menyimpulkan bahwa CD tidak perlu menjadi
kontraindikasi absolut untuk autologous BMT.14
Beberapa laporan anekdot dari remisi klinis IBD
pada pasien yang menjalani kemoterapi dan
pengobatan sel punca hematopoietik autologous
untuk keganasan koinsidental

 Ada berbagai laporan resolusi tentang penyakit

autoimun non-IBD seperti rheumatoid arthritis dan
psoriasis pada pasien yang menjalani BMT alogenik
untuk leukemia.18-21 Kasus pertama yang dilaporkan
seorang pasien dengan UC menjalani alogenik BMT
adalah seorang wanita 39 tahun dengan riwayat 12tahun dari UC, yang kemudian berkembang menjadi
AML. Setelah pengobatan induksi dan konsolidasi
dengan kemoterapi, dia menerima BMT alogenik dari
HLA-cocok yang berasal dari saudaranya. Empat
tahun kemudian, AML-nya tetap dalam remisi dan UCnya secara klinis tidak aktif.20 Kasus pertama yang
dilaporkan seorang pasien dengan CD menjalani
alogenik BMT adalah seorang pria 35-tahun dengan
CD stricturing yang kemudian berkembang menjadi
myelocytic leukemia akut (AML ). AML diobati dengan
kemoterapi multi agen dan pasien menjalani BMT
alogenik dari HLA-cocok yang berasal saudaranya.
Pasca-transplantasi, ia mengalami komplikasi GVHD
ringan pada kulit, sebagai respon terhadap
kortikosteroid. Semua imunosupresi dikeluarkan
selama 7 bulan ke depan dan ia tetap dalam remisi
dari kedua AML dan CD untuk minimal 8 years. 22


Imunomodulator terapi sel
punca dengan MSC
MSC adalah populasi sel punca multipoten,
dapat dibedakan menjadi osteosit, kondrosit
dan sel lemak di bawah kultur sesuai
kondisi.26 Dalam upaya untuk membakukan
definisi MSC, kriteria minimal diusulkan
Beberapa mekanisme potensial telah
diajukan untuk efek imunomodulator
potensial dari MSC, termasuk pelepasan
faktor terlarut (sitokin, kemokin, faktor
pertumbuhan), induksi penangkapan siklus
sel di pro-inflamasi limfosit, dan induksi sel
T apoptosis

 Selain aktivitas kekebalan tubuh

modulasi, MSC juga dapat mengatur
penyembuhan luka melalui interaksi
langsung atau tidak langsung dengan
populasi jaringan sel punca.32 Efek
imunomodulator dan penyembuhan luka
dari MSC memberikan alasan untuk
penelitian nilai terapi mereka dalam
kondisi penyakit autoimun dan inflamasi.

 Peningkatan sederhana dalam indeks

aktivitas CD dan tampilan endoskopi CD
dilaporkan dalam bentuk abstrak dalam
serangkaian kecil dari pasien yang
menjalani perawatan MSC autologous
sistemik. Efek sampingnya minimal,
sehingga penulis menyimpulkan bahwa
terapi MSC aman.60
Percobaan sedang berlangsung.

 Osiris Therapeutics sedang menguji sebuah

produk MSC alogenik manusia (OTI-010,
Prochymal) untuk digunakan dalam perawatan
terapi sel punca untuk GVHD dan CD. Pada Fase
II, acak, multicenter, uji coba percontohan label
terbuka OTI-010 untuk CD refrakter terhadap
terapi standar dimulai pada 2005. Pasien
meneruskan perawatan standar rejimen mereka
untuk CD selama percobaan. Pada tahun 2006,
Osiris melaporkan dalam siaran pers bahwa
pasien CD yang diobati dengan intravena MSC (n
= 9) mengalami penurunan yang signifikan dalam
indeks aktivitas CD, dari 341 ke 236, 4 minggu
setelah pengobatan. Tiga dari 9 pasien memiliki
respon klinis dalam 14 hari. Uji coba ini berskala
kecil dan kekurangan kontrol, namun pengobatan
MSC adalah aman dan ditoleransi dengan baik.
Percobaan Fase III sedang direncanakan.

 Fistula perianal yang dihasilkan dari CD bisa

sangat sulit untuk diobati secara efektif,
menyebabkan sakit, pembentukan abses dan
mengurangi kualitas hidup. Perawatan medis
dengan 6-mercaptopurine, metronidazol atau
Infliximab sering tidak berhasil. Pembedahan
dapat menjadi berkomplikasi dengan
kekambuhan atau inkontinensia anal.
Kemampuan MSC untuk membedakan fenotipe
stroma menyebabkan studi MSC autologous
adiposa yang diturunkan untuk meningkatkan
penyembuhan perianal fistula. Dalam Tahap I
studi,8 fistula di 4 pasien CD diobati dengan
injeksi lokal MSC autologous adiposa yang
diturunkan dan lem fibrin. Setelah 8 minggu, 6
dari 8 fistula telah di epitelisasi, sementara dua
yang lain terus kering.61

 Risiko transplantasi sel punca autolog atau alogenik

hematopoietik termasuk perdarahan, sepsis dan
penyakit graft-vs-host. Pendonor sumsum tulang
alogenik diskrining secara menyeluruh untuk
mencegah penularan penyakit infeksi, meskipun
infeksi akut mungkin dapat terlewatkan dan
kesalahan laboratorium selalu terjadi. Produksi
kelas klinis MSC untuk terapi manusia juga
membutuhkan pengecualian ketat dari penyakit
bakteri dan virus yang menular. Tidak seperti sel
hematopoietik, MSC harus diperluas dalam kultur
pada kondisi manufacturin yang baik, dengan
kontrol kualitas yang ketat. Dalam laporan yang
diterbitkan, MSC manusia dibuat dari donor autolog
atau dari allogenik "normal" pendonor tanpa
penjelasan lebih lanjut. Risiko penyakit infeksi atau
keganasan dengan terapi MSC autologous harusnya
rendah. Seperti transplantasi hematopoietik
alogenik atau transplantasi seluruh organ, ada
risiko kecil penularan keganasan dari donor ke
penerima. MSC sendiri dapat menimbulkan tumor,
meskipun bukti untuk ini sangat terbatas

Karakterisasi dari
penanda sel punca usus,
CD166/ALCAM, pada
saluran pencernaan
manusia dan tikus

 CD166 (juga disebut sel molekul adhesi

leukosit aktif, ALCAM) adalah penanda
kanker kolorektal (CRC) sel punca,
dinyatakan dengan tumor agresif.
Meskipun kehadiran CD166 pada
permukaan sel tumor telah berkorelasi
dengan kelangsungan hidup yang singkat,
sedikit yang diketahui tentang fungsi dan
ekspresinya dalam epitel usus normal.

 Mengkarakterisasi pola ekspresi

CD166 di sampel jaringan usus dari
manusia dan tikus normal
menggunakan immunohistokimia,
aliran sitometri dan PCR kuantitatif
transkripsi. Tumor pada usus
manusia dan tikus juga dianalisis.

 CD166 diekspresikan pada permukaan sel epitel

dalam sel punca dan sepanjang usus,
ekspresinya dikembangkan di seluruh spesies.
Dalam usus kecil, CD166 diamati di kriptus
berbasis sel Paneth dan intervensi kriptus
berbasis sel kolumnar (sel punca putatif). Sebuah
subset dari CD166-positif, kriptus berbasis sel
kolumnar mengekspresikan penanda sel punca
Lgr5, Musashi-1, atau Dcamkl-1. CD166 terletak
di sitoplasma dan pada permukaan sel-sel dalam
tumor CRC manusia. Sel CD166-positif juga
terdeteksi di adenoma jinak pada tikus, sel
langka mengekspresikan CD166 dan CD44 atau
epitel antigen khusus.

 CD166 diekspresikan secara tinggi dalam

cekungan sel punca endogen usus.
CD166- sel positif muncul di beberapa
tahapan perkembangan karsinoma usus,
termasuk tumor jinak dan metastasis.
Penelitian lebih lanjut harus menyelidiki
fungsi CD166 di sel punca dan cekungan
sel punca, yang mungkin memiliki
implikasi untuk homeostasis normal usus.
CD166 memiliki potensi sebagai sasaran
terapi untuk Kanker Colorectal.

Terapi Sel Punca sebagai

suatu Paradigma Baru di
Stroke (STEPS)
Menjembatani Dasar dan
Ilmu Klinis untuk Selular dan
Faktor Terapi Neurogenik
dalam Mengobati Stroke

 Bidang biologi sel punca dan pengobatan

regeneratif mulai menghasilkan agen terapi untuk
berbagai penyakit manusia dan cedera. Stroke
adalah target yang sangat menarik untuk punca,
progenitor, atau terapi sel karena kebutuhan
mendesak untuk mencari terapi yang melindungi
resiko sel-sel otak serta untuk meningkatkan
pemulihan fungsional setelah kejadian iskemik
awal. Beberapa jalur terapi mungkin ada untuk
pengobatan terapi sel dari cedera otak iskemik.
Memperkenalkan punca/progenitor dan sel kepada
pasien dengan stroke dapat menyebabkan
integrasi hilangnya sel untuk perbaikan sirkuit
percobaan dan restorasi fungsional. Atau, sel
dapat melepaskan faktor yang mendukung punca,
remodeling otak dan kelangsungan hidup resiko
sel.

 Spesies pilihan untuk menguji terapi restoratif

adalah tikus
Model stroke untuk terapi seluler harus fokus
pada iskemia fokal, termasuk model kortikal
dan atau ganglia basal kortikal stroke. Wilayah
otak fokal yang rusak akibat stroke akan
menjadi dasar untuk memilih tes perilaku yang
tepat. Meskipun berbagai jenis pendekatan
bedah yang tersedia, titik akhir bukan teknik
yang digunakan adalah penting dalam
memproduksi stroke. Patofisiologi yang
dihasilkan dari masing-masing model stroke
harus meniru kondisi penyakit manusia
semaksimal mungkin. Meskipun hasil yang
akan dikumpulkan sangat relevan dengan
stroke iskemik, penemuan ini dapat digunakan
sebagai panduan untuk merancang praklinis
mirip pembelajaran untuk stroke hemoragik.

 Rancangan percobaan untuk terapi restoratif

harus mencakup: (1) sel dosis-respons
penelitian untuk mengungkapkan tidak hanya
dosis terapi yang optimal, tetapi juga dosis
toleransi maksimum, dan (2) rute sel
pembelajaran administrasi yang harus
disesuaikan (misalnya, pengiriman
stereotactic intraserebral atau suntikan
sistemik) untuk terapi berbasis sel yang dipilih
dan digunakan secara klinis.
Selain itu, terapeutik poststroke harus
ditentukan sebagai fungsi dari dosis
terapeutik. Hal ini termasuk kelayakan rejimen
dosis ulang untuk mengoptimalkan manfaat
pemulihan. Sumber sel berbeda, sehingga
memerlukan sebuah protokol pengobatan
disesuaikan untuk setiap jenis sel.

Pengetahuan dan pemahaman yang

didapat dari dalam model vitro dan hewan
untuk uji Stroke manusia membutuhkan
perhatian pada perbedaan antara hewan
dan stroke manusia. Rancangan percobaan
Stroke manusia menggunakan terapi seluler
harus mempertimbangkan beberapa faktor
untuk menjembatani kesenjangan ini dan
mengoptimalisasi kemungkinan translasi
valid dan sukses. Rute pengiriman, alat
untuk pengiriman sel, dosis optimal dari sel,
dan subtipe stroke adalah hal penting yang
harus ditangani untuk translasi secara
efektif yang diperoleh pada model hewan
untuk uji klinis.

 Salah satu keuntungan uji restoratif adalah

ketersediaan defisit awal yang dapat didefinisikan
di alam, derajat, dan stabilitas. Ini akan mudah
untuk pembelajaran pada pasien 3 sampai 6 bulan
setelah stroke ketika pemulihan yang paling
spontan telah berhenti. Uji harus mencakup
minimal 2 pemeriksaan pra-perawatan untuk
memastikan dasar yang stabil. Upaya harus
dilakukan untuk mengidentifikasi sebagai
sekelompok pasien homogen yang memungkinkan
untuk uji Stroke terapi seluler. Ada juga
kesempatan bagi penghitungan berulang analisis
dalam individu pasien yang dapat ber-modalitas
spesifik. Uji Fase II dapat menguji hasil tindakan
bermodalitas spesifik ini sebagai potensi primer
titik akhir dalam uji coba klinis Fase III lebih besar.
Ada kemungkinan bahwa beberapa terapi
restoratif akhirnya akan diterima kembali sebagai
FDA berlabel modalitas spesifik. 23