BAB I

PENDAHULUAN

Terapi trombolitik untuk infark miokard akut (AMI) dengan elevasi segmen ST
(STEMI) secara rutin termasuk aspirin dan yang terbaru adalah clopidogrel. Peran
agen antitrombin dalam pengaturan ini masih belum jelas. Dengan agen trombolitik
non-fibrin spesifik (NFS), pemberian heparin tak terpecah (UFH) tidak memberikan
manfaat klinis tetapi meningkatkan risiko komplikasi perdarahan. Meskipun
pedoman

kontemporer

merekomendasikan

pemberian

UFH

dengan

terapi

trombolitik fibrin tertentu, tidak ada data bahwa terapi tersebut mengurangi
mortalitas atau morbiditas, dan bahwa manfaatnya lebih besar daripada peningkatan
risiko perdarahan. Sebuah uji coba baru-baru ini pada pasien yang diobati dengan
agen fibrinolitik tertentu menunjukkan bahwa enoxaparin mengurangi risiko reinfark
dibandingkan dengan UFH, tanpa penurunan yang signifikan terhadap kejadian
kematian, tetapi dengan peningkatan risiko pendarahan besar, termasuk perdarahan
intrakranial dan perdarahan. fatal lainnya. Percobaan besar reviparin dibandingkan
dengan plasebo menunjukkan penurunan angka kematian, dan reinfark, tetapi dengan
peningkatan perdarahan intrakranial dan perdarahan lainnya. Namun, reviparin tidak
tersedia di banyak negara. Untuk pasien yang tangani dengan terapi trombolitik, di
kebanyakan negara, tidak ada antikoagulan yang tersedia yang telah menunjukkan
penurunan angka kematian, dengan profil keamanan yang dapat diterima. Oleh
karena itu, ada kebutuhan untuk agen antitrombotik yang mengurangi kematian dan
Infark Miokard berulang tanpa meningkatkan risiko perdarahan atau stroke (Ron,
2008).
Penelitian

OASIS (Organization for the Assessment of Strategies for

Ischaemic Syndromes) baru-baru ini menunjukkan bahwa fondaparinux, sebuah

sintetis pentasakarida, bila dibandingkan dengan terapi standar (plasebo atau UFH),
mengurangi kejadian kematian dan Infark Miokard

pada pasien STEMI yang

diterapi baik dengan intervensi koroner perkutan (PCI), trombolisis, atau tanpa terapi
reperfusi (Ron, 2008).

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Hemostasis
Hemostasis merupakan proses penghentian perdarahan secara spontan pada
pembuluh darah yang cedera. Dalam proses tersebutberperan faktor pembuluh
darah, trombosit dan faktor pembekuan darah. Dalam proses ini pembuluh darah
akan mengalami vasokontrikis, trombosit akan beragregasi membentuk sumbat
trombosit oleh fibrin yang dibentuk melalui proses pembekuan darah akan
memperkuat sumbat trombosit yang telah terbentuk sebelumnya (Gunawan,
2011).
Darah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang
tidak larut. Pada proses pembekuan darah beberapa protein dalam sirkulasi
berinteraksi dalam rangkaian reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap
langkah, satu faktor pembekuan zimogen mengalami proteolisis terbatas dan
menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini mengakibatkan faktor
pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat
terbentuk. Hingga kini dikenal dengan 15 faktor pembekuan darah (Gunawan,
2011).
Faktor-faktor untuk pembekuan darah.
I
II
III
IV
V
VI

Fibrinogen
Protrombin
Tromboplastin jaringan
Ca++
Faktor labil, Proakselerin, Ac-globulin
Faktor stabil, Prokonvertin, Akselerator konversi protrombin

VIII
IX

serum (SPCA)
Globulin antihemofilik (AHG), faktor A antihemofilik.
Faktor Christmas, komponen tromboplastin plasma (PTC), faktor

X
XII
XIII
HMW-K
Pre-K

B antihemofilik.
Faktor Stuart-Prower
Faktor Hageman
Faktor penstabil fibrin
Faktor Fitzgerald, Kininogen dengan berat molekul tinggi

vWf

Prekalikrein, faktor fletcher

Faktor von Willebrand
(Gunawan, 2011).
Dalam garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap : (1)
aktivitas tromboplastin; (2) pembentukan trombin dari protrombin dan (3)
pembentukan fibrin dari fibrinogen (Gunawan, 2011).
Secara in vitro aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin
(faktor II) menjadi trombin (faktor IIa), terjadi melalui 2 mekanisme yaitu pada
mekanisme ekstrinsik dan intrinsik. Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin
jaringan (faktor III, berasal dari jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan
faktor VIIa yang dengan adanya kalsium (faktor IV)akanmengaktifkan faktor X,
ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi
trombin. Oleh pengaruh trombin,fibrinogen (faktor I) akan diubah menjadi fibrin
monomer (faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh faktor
XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya
plasmin (Gunawan, 2011).
Pada mekanisme intrinsik, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan
darah berada di dalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman (faktor
XII) kontak dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif, misalnya kolagen
subendotel pembuluh darah yang rusak. Reaksi tersebut dipercepat dengan
pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor Fitzgerald dan prekalikrein.
Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI, dan faktor XIa bersama
ion kalsium akan mengaktivasi faktor IX. Faktor IX aktif, bersama-sama faktor
VIII, ion kalsium dan fosfolipid akan engaktifkan faktor X. Urutan mekanisme
pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme
ekstrinsik (Gunawan, 2011).
B. Heparin
Heparin adalah suatu campuran heterogen mukopolisakarida bersulfat. Obat
ini berikatan dengan permukaan sel endotelial dan bermacam-macam protein
plasma.

Aktifitas

biologiknya

tergantung

pada

antikoagulan

endogen

antitrombin. Antitrombin menghambat protease faktor pembekuan, terutama

trombin (IIa), IXa, dan Xa, dengan cara membentuk kompleks ekuimolar yang

stabil dengan faktor tersebut. Bila tidak ada heparin, reaksi ini akan berjalan
lambat; sebaliknya bila terdapat heparin maka kecepatannya meningkat sampai
1000 kali lipat .hanya sekitar sepertiga dari molekul dalam preparat heparin
komersial yang memeiliki efek percepatan tersebut karena molekul sisannya
kekurangan rangkaian pentasakarida yang unik yang diperlukan untuk
pengikatan berafinitas tinggi dengan antitrombin. Molekul heparin yang aktif
terikat erat pada antitrombin dan menyebabkan perubahan struktur penghambat
ini. Perubahan struktur antitrombin memajankan bagian aktifnya untuk
berinteraksi lebih cepat dengan protease (faktor pembekuan yang teraktifasi).
Fungsi heparin adalah sebagai kofaktor bagi reaksi antitrombin reaksi
antitrombin-protease, heparin dilepaskan secara utuh untuk kembali mengikat
lebih banyak antitrombin (Katzung, 2010).
Daerah ikatan antitrombin pada heparin tidak terfraksi yang komersial
mengandung unit disakarida bersulfat berulang yang terbentuk dari asam Dglukosamin-L-iduronat dan asam D-glukoronat. Fraksi heparin dengan berat
molekul tinggi (HMW) yang mempunyai afinitas kuat terhadap antitrombin
secara jelas menghambat koagulasi darah dengan cara ketiga faktor tersebut,
terutama trombin dan faktor Xa. Heparin tidak terfraksi (UFH) mempunyai
kisaran berat molekullar antara 5000-30000. Sebaliknya, fraksi heparin dengan
berat molekuler rendah (LMW) menghambat faktor X yang teraktivasi tetapi
mempunyai efek yang lebih lemah terhadap trombin daripada spesia HMW,
meskipun demikian, sejumlah penelitian menunjukkan bahwa heparin LMW
seperti enoksaparin, dalteparin, dan tinzaparin efektif pada beberapa kondisi
tromboembolitik. Bahkan heparin LMW ini dibandingkan dengan UFHmemiliki efektifitas yang sama, meningkatkan bioavailabilitas dari lokasi injeksi
subkutan , dan lebih memeperlambat perdarahan,peningkatan ketersediaan
hayati dari tempat suntikan subkutan, dan dosisnya lebih jarang (sekali atau dua
kali sehari sudah cukup) (Katzung, 2010).
Perbandingan beberapa sediaan Heparin Berat Molekul Rendah
Sediaan

Metode sediaan

Rata-rata

Ardeparin (Normiflo)

Depolimerisasi peroxidatif

Berat molekul
6000

Dalteparin (Fragmin)

Depolimerisasi asam nitrat

6000

Enoxaparin (Lovenox)

Depolimerisasi alkali dan nitrat

4200

Nadroparin (Fraxiparine)

Depolimerisasi asam nitrat

4500

Reviparin (Clivarine)

Depolimerisasi

4000

asam

nitrat,

pemurnian kromatofrafi
Tinzaparin (Innohep)

Digesti Heparin

4500

BAB III
SODIUM FONDAPARINUX (ARIXTRA)

A. Arixtra

ARIXTRA (sodium fondaparinux) merupakan larutan injeksi steril yang

mengandng sodium fondaparinux. Merupakan inhibitor sintetik dan spesifik terhadap
aktivasi faktor X (Xa). Sodium fondaparinux merupakan senyawa metil O-2-deoxy6-O-sulfo-2-(sulfoamino)--D-glucopyranosyl-(14)-O--D-glucopyranuronosyl(14)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)--D-glucopyranosyl-(14)-O-2O-sulfo--L-idopyranuronosyl-(14)-2-eoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)--Dglucopyranoside, garam dekasodium (FDA, 2010)
Rumus molekul sodium fondaparinux adalah C31H43N3Na10O49S8 dengan berat
moleul 1728. Struktur rumus kimia seperti gambar berikut :

(FDA, 2010).
B. Farmakodinamik
a. Mekanisme aksi
Aktivitas anti trombotik sodium fondaparinuks merupakan hasil dari inhibisi
selektif faktor Xa yang dimediasi oleh Antitrombin III (ATIII). Adanya
pengikatan selektif terhadap Antitrombin III, sodium fondaparinuks
meningkatkan (sekitar 300 kali) netralisasi faktor Xa melalui Antitrombin
III. Netralisasi faktor Xa memutus cascade koagulasi darah yang diikuti
oleh inhibisi pembentukan trombin dan trombus. Sodium fondaparinuks
tidak meng-inaktifkan trombin (Aktifator faktor II) dan tidak diketahui
efeknya terhadap platelet. Pada dosis yang direkomendasikan, sodium
fondaparinuks tidak berefek pada aktifitas fibrinolitik ataupun lama waktu
perdarahan (FDA, 2010).

b. Aktivitas anti-Xa
Farmakodinamik / farmakokinetik sodium fondaparinuks diperoleh dari
konsentrasi plasma fondaparinuks yang diukur melalui aktifitas anti-faktor
Xa. Hanya fondaparinuks yang dapat digunkaan untuk kalibrasi anti-Xa
Assay. Sebagai hasilnya, aktifitas sodium fondaparinuks dinyatakan dalam
miligram (mg) pada kalibrator fondaparinuks. Aktifitas anti-Xa obat
meningkat dengan adanya peningkatan konsentrasi obat, mencapai nilai
maksimum pada sekitar 3 jam setelah pemberian (FDA, 2010).
C. Farmakokinetik
a. Absorbsi
Pemberian sodium fondaparinuks melalui subkutan secara cepat dan lengkap
diabsorbsi (bioavailabilitas

absolut 100%). Setelah penginjeksian dosis

tunggal fondaparinuks 2,5 mg , Cmax 0,34 mg/L dicapai dalam waktu 2 jam.
Pada pasien yang sedang menjalani terapi injeksi sodium fondaparinuks 2,5
mg sekali sehari, puncak konsentrasi plasma dicapai rata-rata 0,39-0,50
mg/L setelah

sekitar 3 jam pemberian.

Rata rata puncak konsentrasi

plasma sekitar 1.20-1,26 mg/L dan minimum puncak konsentrasi sekitar

0,46-0,62 mg/L (FDA, 2010).
b. Distribusi
Pada pasien dewasa pemberian sodium fondaparinuks intravena ataupun
subkutan didistribusikan terutama dalam darah dan hanya sejumlah kecil
yang yang bertahan pada cairan ekstraseluler (FDA, 2010).
c. Metabolisme
Metabolisme in vivo sodium fondaparinuks belum diteliti lebih lanjut karena
mayoritas dosis dieliminasi tanpa dimetabolisme dalam urin pada orang
dewasa dengan fungsi ginjal normal (FDA, 2010).
d. Eliminasi
Pada individu yang memiliki fungsi ginjal normal, sodium fondaparinuks
dieliminasi melalui urin sebagian besar sebagai obat tak termetabolisme.
Pada individu sehat, berusia 75 tahun, hingga 77%, dosis tunggal subkutan
atau intravena fondaparinux dieliminasi melalui urin dalam bentuk

unchanged drug pada 72 jam. Waktu paruh eliminasi berkisar 17-21 jam
(FDA, 2010).
e. Sodium Fondaparinuks Pada kondisi Khusus
- Gagal Ginjal
Eliminasi fondaparinuks memanjang pada orang dengan gagal ginjal hal
ini dikarenakan rute utama eliminasi, melalui ginjal dalam bentuk
unchanged drug. Pada pasien yang sedang dalam terapi profilaksis pada
operasi

panggul,

atau

operasi

fraktur

panggul,

total

bersihan

fondaparinuks berkisar antara 25% lebih rendah pada pasien dengan

kerusakan ginjal ringan (bersihan kreatinin 50 80 mL/menit), sekitar 40
% lebih rendah pada pasien dengan gagal ginjal sedang (30-50
mL/menit), dan rata-rata 55% lebih rendah pada pasien dengan gagal
ginjal berat (< 30 mL/menit) dibandingkan dengan orang dengan fungsi
-

ginjal normal (FDA, 2010).

Kerusakan Hati
Farmakokinetik fondaparinuks pada orang denga gangguan fungsi hati

belum dilakukan penelitian lebih lanjut (FDA, 2010).

Pasien geriatri
Eliminasi fondaparinuks mengalami pemanjangan pada orang dengan
usia lebih dari 75 tahun. Dalam sebuah penelitian evaluasi pemberian
profilaksis fondaparinuks 2,5 mg pada pasien yang menjalani operasi
fraktur panggul, total bersihan fondaparinuks rata-rata 25% lebih rendah
pada pasien yang berusia lebih dari 75 tahun dibandingkan dengan pasien

yang berusia kurang dari 65 tahun (FDA, 2010).

Pasien dengan berat kurang dari 50 kg
Total bersihan sodium fondaparinuks menurun rata-rata 30% pada pasien
dengan berat kurang dari 50 kg (FDA, 2010).

D. Dosis
a. Terapi trombolitik pada infark miokard akut
Fondaparinux 2,5 mg subkutan harian harus diberikan jika intervensi
angiografi tidak direncanakan dalam waktu 24 jam. Harus diberikan sekali
sehari selama setidaknya 48 jam setelah masuk hingga maksimal 8 hari atau
sampai keluar dari rumah sakit (SLCN, 2013).
b. Deep vein thrombosis / emboli pulmo akut
Pengobatan

<50 kg: 5 mg sekali sehari SC

50-100 kg: 7,5 mg SC sekali sehari
> 100 kg: 10 mg sekali sehari SC
Diberikan selama 5-9 hari; sampai dengan 26 hari pada uji klinis.
Profilaksis
> 50 kg: 2,5 mg SC sekali sehari selama 5-9 hari atau sampai 10 hari
setelah

operasi

abdominal;

untuk

operasi

panggul,

dianjurkan

penggunaan selama 11 hari dan minimal 10-14 hari untuk pasien yang
menjalani artroplasti total pinggul atau lutut, atau operasi patah tulang
pinggul; diberikan hingga 35 hari dalam beberapa kasus (Medscape,
2013).
c. Heparin Pencetus Thrombocytopenia
Profilaksis trombosis vena (DVT) pada pasien dengan riwayat heparinpencetus trombositopenia (HIT) diberikan sampai pasien dapat beralih ke
warfarin. 2,5 mg SC sekali sehari. American College of Chest Physicians
(ACCP) menetapkan rendahnya bukti untuk pengobatan HIT dengan
fondaparinux dan menyimpulkan bahwa dibutuhkan studi lebih lanjut untuk
mengevaluasi perannya dalam pengobatan HIT (Medscape, 2013).
E. Indikasi
ARIXTRA Injeksi diindikasikan untuk profilaksis trombosis vena dalam, yang
dapat menyebabkan emboli paru:
Pada pasien yang menjalani operasi patah tulang pinggul
Pada pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul;
Pada pasien yang menjalani operasi penggantian lutut;
Pada pasien yang menjalani operasi perut yang berada pada risiko
komplikasi tromboemboli (FDA, 2010)
ARIXTRA Injeksi diindikasikan untuk:
Pengobatan trombosis vena dalam akut bila diberikan bersama dengan

sodium warfarin, dan

Terapi trombolitik tambahan pada Infark Miokard (FDA, 2010).

F. Kontraindikasi
Injeksi ARIXTRA di kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal
berat (bersihan kreatinin <30 mL / menit). ARIXTRA diekskresi terutama oleh
ginjal, dan pasien tersebut berada pada peningkatan risiko untuk episode
pendarahan besar (lihat PERINGATAN: Penurunan ginjal).

Terapi profilaksis ARIXTRA dikontraindikasi pada pasien dengan berat

badan <50 kg yang mengalami patah tulang pinggul, operasi penggantian
pinggul atau penggantian lutut, dan operasi perut. Selama uji klinis acak dari
profilaksis pada periode peri-operatif setelah patah tulang pinggul, penggantian
pinggul, atau operasi penggantian lutut, terjadinya pendarahan besar dua kali
lipat pada pasien dengan berat badan <50 kg dibandingkan dengan mereka yang
memiliki berat badan 50 kg (5.4% vs 2,1%). Dalam uji klinis pada pasien yang
menjalani operasi perut, tingkat pendarahan besar juga lebih tinggi pada pasien
dengan berat badan <50 kg dibandingkan dengan mereka yang memiliki berat
badan 50 kg (5,3% dibandingkan 3,3%).
Penggunaan ARIXTRA dikontraindikasi pada pasien dengan pendarahan
aktif, endokarditis bakteri, pada pasien dengan trombositopenia, atau pada
pasien dengan hipersensitivitas terhadap Fondaparinux.
G. Efek samping
Presentase
Efek samping

> 10 %
Anemia (1-20 %)
Demam (4 14 %)

1 10 %
Kemerahan ( 7.5%)
Pusing ( 4%)
Hipotensi (4%)
Insomnia (4-5%)
Purpura (4%)
Trombositopenia (3%)
Retensi urin (3%)
Infeksi saluran kemih
(2-4%)
Mual (1-6%)

(Medscape, 2013)

10

H. Sediaan dipasaran
Merk
Arixtra

Sediaan
10mg/0.8 mLsyringe

Arixtra

2,5 mg/0,5 mL

Gambar

Syringe

Arixtra

5 mg/ 0,4 mL Syringe

Arixtra

7,5 mg/0,6 mL
Syringe

11

Arixtra

10 mg/0,8 mg mL
Syringe

Arixtra

2,5 mg/0,5 mL
Syringe

Arixtra

5 mg/0,4 mL Syringe

Arixtra

7,5 mg/0,6 mL
Syringe

Fondaparinux

10 mg/0,8 mL Syringe

12

Fondaparinux

2,5 mg/0,5 mL
Syringe

Fondaparinux

7,5 mg/0,6 mL
Syringe

Fondaparinux

10 mg/0,8 mL Syringe

Fondaparinux

2,5 mg/0,5 mL
Syringe

13

Fondaparinux

5 mg/0,4 mL Syringe

Fondaparinux

7,5 mg/0,6 mL
Syringe

(Medscape, 2013)

BAB III
PENUTUP

14

A. Kesimpulan
1. Arixtra mengandng sodium fondaparinux yang merupakan inhibitor sintetik
dan spesifik terhadap aktivasi faktor Xa.
2. Aktivitas anti trombotik sodium fondaparinuks merupakan hasil dari inhibisi
selektif faktor Xa yang dimediasi oleh Antitrombin III (ATIII).
3. Rata rata puncak konsentrasi plasma sodium fondaparinuks sekitar 1.20-1,26
mg/L dan minimum puncak konsentrasi sekitar 0,46-0,62 mg/L.
4. Rute pemberian sodium fondaparinuks melalui intravena ataupun subkutan.
5. Sodium fondaparinuks dieliminasi melalui urin sebagian besar sebagai obat
tak termetabolisme.
6. ARIXTRA di kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal berat
(bersihan kreatinin <30 mL / menit), pasien dengan berat badan <50 kg,
pasien dengan pendarahan aktif, endokarditis bakteri, pada pasien dengan
trombositopenia, atau pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap
Fondaparinux.

DAFTAR PUSTAKA
FDA, 2010. Di U.S.A Food And Drug Administration. ARIXTRA (fondaparinux
sodium)
Injection.
Di
akses
di
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/021345s010lbl.pdf

15

Gunawan. G, Sulistya. 2010. Farmakologi dan terapi FKUI. Edisi 5. Badan Penerbit
FKUI. Jakarta.
Katzung, B.G. 2010, Farmakologi Dasar dan Klinik, EGC, Jakarta.
Medscape, 2013. Di Medscape medical references. Fondaparinux (rx)- Arixtra. Di
akses dari http://reference.medscape.com/drug/arixtra-fondaparinux-342172#0
Ron J. G. Peters et all (2008). Di European Society of Cardiology. The role of
fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial
infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. (29);324331. Diakses di
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/29/3/324.full.pdf
South

London

Cardiac

and

Strok

Network,

2013.

Diakses

dari

http://www.slcsn.nhs.uk/files/prescribing/fondaparinux-for-acs-012011.pdf

16