KELAYAKAN KONSERVASI PAYUDARA SETELAH

KEMOTERAPI NEOADJUVANT MENGGUNAKAN TAXENE

PADA KANKER PAYUDARA STADIUM LANJUT :
SEBUAH PROSPEKTIF UJI COBA TAHAP I
Pendahuluan
Kelangsungan hidup jangka panjang adalah umum di antara wanita usia
lanjut dengan kanker payudara secara lokal; Oleh karena itu, masalah kualitas
hidup menjadi sangat penting. Bagi kebanyakan wanita, kehilangan payudara
secara emosional mengganggu [1].
Respon pasien terhadap kemoterapi pra operasi merupakan faktor
prognostik yang kuat dalam memprediksi bebas penyakit dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan dari kanker payudara stadium lanjut [2,3]. Dengan menilai
respon terhadap kemoterapi pra operasi, mungkin untuk memilih prognosis yang
lebih baik pada kelompok pasien yang akan peningkatan jangka panjang terhadap
kelangsungan hidup dan tingkat kekambuhan lokal yang rendah. Oleh karena itu,
pasien yang berespon terhadap kemoterapi pra operasi merupakan kandidat
terbaik untuk konservasi payudara, yang memungkinkan kurang cacat dengan
pelestarian fungsi [3,4].
Beberapa penelitian telah mendokumentasikan kelayakan dan keselamatan
konservasi payudara untuk kanker payudara stadium lanjut setelah kemoterapi pra
operasi. Konservasi payudara mungkin dalam 27% sampai 90% dari pasien
setelah pra operasi kemoterapi [4,5]. Tingkat kekambuhan lokal setelah konservasi
payudara rendah (5% - 10%) pada pasien yang merespon kemoterapi pra operasi
[6,7].
Hasil utama kami adalah mengevaluasi kelayakan konservasi payudara
setelah kemoterapi neoadjuvant pada pasien dengan stadium lanjut, bukan kanker
payudara metastase. Hasil sekunder adalah penilaian faktor yang mungkin
mempengaruhi kelayakan BCS dan status margin bedah setelah payudara

konservasi dan penentuan pola loco-regional kekambuhan, dan kriteria toksisitas

umum di antara semua pasien setelah kemoterapi neoadjuvant.
Pasien dan Metode
Pada fase prospektif ini yang dilakukan di South Egypt Cancer Institute
and Sohag, pusat kanker, Mesir, selama periode Maret 2006 hingga September
2008. Setiap kasus yang tampilkan tiap minggu pada papan tumor sebelum studi
inklusi, dan semua kasus memberikan informed consent tertulis. Penelitian ini
telah disetujui oleh Fakultas Kedokteran Assiut Institutional Review Board yang
memberikan persetujuan untuk keduanya South Egypt Cancer Institute dan Sohag
Cancer Centre.
(I) Kriteria Kelayakan
A. Pada presentasi: Pasien wanita dengan biopsi terbukti stadium lanjut, bukan
kanker payudara metastase {Tahap IIB (terbatas pada T3N0 ) dan penyakit
IIIA } dan sebuah Grup Koperasi Onkologi Timur memberikan skor kinerja
0 sampai 1 dengan pengecualian multicentricity Mikrokalsifikasi difus,
Tumor pusat dan retroareolar, kehamilan dan fraksi ejeksi ventrikel kiri
(LVEF) < 60 %.
B. Setelah kemoterapi neoadjuvant : Pasien dengan tumor = 5 cm dalam
dimensi terbesar diukur dengan klinis pemeriksaan dan kedua sonografi
payudara dan mamografi.
Tumor : ukuran payudara dengan rasio cukup kecil untuk yang baik hasil
kosmetik ( penilaian subyektif ) dan tidak ada kulit keterlibatan.
C. Setelah konservasi payudara : Pasien dengan negatif margin bedah.
(II) Evaluasi Sebelum Pengobatan
Setiap pasien mengalami pemeriksaan klinis, pemeriksaan laboratorium
(termasuk gambar darah lengkap, hati dan tes fungsi ginjal), echokardiografi dan
sono-mamografi payudara. Derajat aksila secara klinis dengan USG. Jarum biopsi
True-cut diambil dari tumor payudara sendiri untuk diagnosis histopatologi.

Metastasis dilacak, seperti x-ray dada, ultrasonografi abdomino-pelvik dan scan

tulang.
(III) Kemoterapi Neoadjuvant
Setiap pasien diberi 3 siklus kombinasi dasar kemoterapi taxene dengan
interval waktu 3 minggu, (Paclitaxel 135 mg/m2 , Adriamycin 50 mg/m2 dan
Cyclophosphamide 500 mg/m2). Tiga minggu setelah siklus ketiga, setiap pasien
dievaluasi dengan pemeriksaan klinis dan sono-mamografi payudara untuk
menilai respon terhadap kemoterapi neoadjuvant. Penyakit aksila dievaluasi
dengan pemeriksaan fisik dan USG. X-ray dada dan USG abdomino-pelvic
dilakukan kecuali pasien dengan metastasis jauh.
(IV) Perawatan Kategorisasi
Pasien dengan tumor 5 cm dalam dimensi terbesar menjalani operasi
payudara konservatif (eksisi lokal luas dengan jarak keamanan 2 cm dan diseksi
aksila). Pasien dengan tumor payudara > 5 cm pada dimensi terbesar atau mereka
yang persisten bedah positif dikeluarkan dari penelitian dan menjadi sasaran untuk
mastektomi radikal yang dimodifikasi (MRM).
(V) Terapi Adjuvan Pasca Operasi
Setiap pasien pada kedua kelompok diberikan tambahan 3 siklus
kombinasi dasar kemoterapi taxene diikuti dengan radioterapi (RT) dari 50 Gy
dengan 2 Gy setiap hari ke payudara dan dinding dada menggunakan perencanaan
3-D oleh 2 paralel menentang bidang tangensial menggunakan foton balok 6 MV.
Radiasi Supra-klavikularis (50 Gy/25 fraksi/5 minggu) hanya diberikan kepada
pasien dengan pembesaran kelenjar getah bening axilla. Sebuah dorongan dosis
16 Gy dalam 8 fraksi untuk lokasi tumor menggunakan elektron 12 Mev diberikan
kepada pasien yang menjalani operasi konservatif. Terapi adjuvant hormonal
(tamoxifen, 20 mg / hari, dalam 2 dosis terbagi) hanya diberikan kepada pasien
dengan positif reseptor hormonal.

Pasien memiliki beberapa pemotongan CT pada interval 1 cm pada seluruh

volume pengobatan. Pada setiap potongan CT, merupakan target volume, jantung,
dan paru-paru ipsilateral kontralateral yang didefinisikan. Volume dosis histogram
untuk target volume dan organ-organ penting diperoleh untuk evaluasi pengobatan
rencana. Rencana perawatan yang dapat diterima jika 10 % dari volume jantung
dan 25 % dari volume paru ipsilateral yang menerima 25 Gy [8].
(VI) Tindak Lanjut
Semua pasien dalam penelitian ini (pada kedua kelompok) diikuti tiap
bulan dengan pemeriksaan klinis dan setiap 3 bulan oleh sono-mamografi untuk
payudara yang sakit dan sehat, serta dengan X-ray dada dan USG abdominopelvic. Pengobatan terkait komplikasi diukur dengan menggunakan kriteria
toksisitas umum WHO [9].
Metode Statistik
Data dianalisis dengan menggunakan SPSS versi 17. Data disajikan
sebagai frekuensi dan persentase (data kategori) dan sebagai mean SD (data
kuantitatif). Analisa statistik dilakukan dengan menggunakan uji Chi square (data
kategori) dan Wilcoxon signed-rank tes (data kuantitatif). P <0,05 dianggap
signifikan.
Hasil
Sebagian besar pasien (27 dari 45 pasien; 60 %) adalah < 50 tahun, 22 dari
mereka yang memenuhi syarat untuk BCS. Usia pasien berkisar antara 35 sampai
69 tahun dengan usia rata-rata 48 tahun. Empat puluh satu pasien (91 %) memiliki
ukuran tumor besar (> 5 cm); tidak satupun dari mereka yang tetap untuk
pectoralis otot utama atau dada dinding; 10 pasien dari mereka tidak teraba node
aksila ipsilateral (T3N0), 25 pasien teraba node aksila ipsilateral (T3N1) dan
hanya 6 pasien node axilla yang tetap; Tabel 1.

Profil penelitian ini (gambar 1) menunjukkan bahwa, setelah kemoterapi

neoadjuvant, 36 dari 45 pasien memiliki respon sebagian (80 %) dengan lesi 5
cm dan menjalani BCS, 29 pasien dari mereka (80,6 %) menunjukkan negatif
margin bedah dan 7 pasien lain memiliki margin positif. Dengan re-reseksi, lima

dari 7 pasien memiliki margin negatif dan sisanya 2 pasien memiliki margin bedah
positif persisten.
Ini 2 pasien serta 9 pasien dengan penyakit stabil setelah menjalani
kemoterapi neoadjuvant MRM. Dengan demikian hanya 34 dari 45 pasien (75,6
%) mengalami BCS dengan margin bedah negatif. Dari 10 pasien (T3N0) dengan
klinis teraba dan sonographically terdeteksi penyakit tanpa nodal aksila, 5 pasien
(50 %) menunjukkan penyakit nodal patologis positif setelah kemoterapi
neoadjuvant dan diseksi aksila. Lima belas dari 35 pasien (42,9 %) dengan klinis
didokumentasikan Penyakit nodal aksila (25 pasien dengan T3N1, 6 dengan T3N2
dan 4 dengan T2N2) menunjukkan respon nodal klinis lengkap. Semua 15 pasien
memiliki derajat penyakit T3N. Pasien dengan node aksila secara klinis tetap (10
pasien; 6 diantaranya T3N2 dan 4 diantaranya T2N2) menunjukkan hanya
sebagian respon.
Hubungan stadium klinis
dengan derajat dan status
hormonal

(HR)

dipelajari

telah
setelah

kemoterapi neoadjuvant;
tabel 2. Staging, derajat,
dan
secara

status

HR

statistik

yang
tidak

signifikan (> 0,05) pada

kelayakan BCS. Sebagai perbandingan ukuran tumor pra-kemoterapi dan pasca
kemoterapi, secara statistik ada signifikan penurunan ukuran tumor setelah
kemoterapi neoadjuvant; Tabel 3.

Dari 36 pasien yang melakukan BCS 7 pasien positif margin (19,4 %) dan
29 pasien memiliki margin negatif sebagai didistribusikan dalam tabel 4.

Kelayakan BCS dengan margin negatif secara statistik tidak signifikan sebagai hal
staging, derajat, dan status HR. Semua pasien pasca kemoterapi dengan ukuran
tumor < 4 cm yang menjalani BCS dengan margin bedah negatif sedangkan hanya
46,2 % dari mereka (6 dari 13 pasien) dengan pasca kemoterapi tumor ukuran
antara 4 dan 5 cm menunjukkan margin negatif. Oleh karena itu, ukuran tumor
pasca kemoterapi adalah satu-satunya faktor signifikan secara statistik ( P < 0,001)
yang mempengaruhi kelayakan BCS dengan margin negatif.
Rata-rata periode tindak lanjut adalah 24 bulan (kisaran; 21-30 bulan). Ada
2 pasien yang menjalani BCS mengalami kekambuhan lokal (LR) (5,9%) pada
dasar tumor. Salah satu dari dua pasien juga memiliki simultan metastasis hati
(tingkat metastasis jauh dari 2,9%) pada usia 18 bulan. Pasien ini dirawat oleh
kemoterapi penyelamatan (Navelbine/5-flurouracil regimen). Pasien yang lainnya
hanya terisolasi LR pada 20 bulan. Pasien ini dirawat oleh penyelamatan MRM.
Pasien yang telah diisolasi LR adalah penyakit T3N1M0 pada presentasi dengan
kanker payudara negatif kelas III dan HR. yang lainnya pasien yang memiliki
jumlah kekambuhan penyakit (LR dan DM) adalah penyakit T3N2M0 pada
presentasi dengan kelas III dan HR tumor negatif. Hanya ada satu pasien yang
menjalani MRM (salah satu dari 11 pasien, 9,1%) LR terjadi di bekas luka operasi
dan nodul berulang telah dilakukan eksisi pembedahan. Metastasis jauh tidak
terjadi pada pasien mastektomi.

Kriteria toksisitas yang paling umum berikut kemoterapi neoadjuvant di

antara pasien adalah kelelahan (40 pasien, 88,9%) diikuti oleh kelas 2 alopesia (38
pasien, 84,4%). Artralgia dan mialgia didapatkan pada 8 pasien (17,8%)
sedangkan febrile neutropenia terjadi hanya 3 pasien (6,7%) ; Tabel 5. Semua
pasien menyelesaikan protokol pengobatan tanpa gangguan pengobatan. Tidak ada
pneumonitis RT, dan tidak ada toksisitas jantung parah terjadi di antara pasien
diterima oleh penelitian ini. Salah satu pengaruh radiasi adalah toksisitas terhadap
kulit yang membuat deskuamasi kering dimana tidak memerlukan penghentian
terapi radiasi.
Diskusi
Studi ini menekankan dua hal penting: pertama, kelayakan tinggi BCS setelah
kemoterapi neoadjuvant, dan kedua, tolerabilitas yang baik dari pasien untuk
pengobatan dengan insiden rendah dari derajat 3 dan derajat 4 toksisitas.
Dalam penelitian ini, setelah kemoterapi neoadjuvant, 36 dari 45 pasien
menunjukkan respon parsial setelah pasca kemoterapi dengan ukuran tumor 5
cm. Respon angka ini dalam kisaran studi yang dilaporkan dimana Newman et al.
[10] menemukan bahwa 75 % dari pasien yang layak untuk BCS. Respon tujuan
keseluruhan dari tumor primer pada pasien dengan secara lokal kanker payudara
lanjut berkisar antara 71 % sampai 87 % [11,12]. Sebaliknya, hasilnya jauh lebih
tinggi dari yang dilaporkan oleh Yadav et al.[13] yang menemukan bahwa hanya
23 % pasien dengan kanker payudara stadium lanjut merupakan calon BCS
setelah kemoterapi neoadjuvant. Perbedaan ini dapat dijelaskan dengan alasan
bahwa studi yang dilaporkan digunakan kemoterapi berbasis anthracycline (FAC
regimen) sedangkan dalam penelitian ini menggunakan taxene kemoterapi
berbasis (TAC regimen).
Sebagian besar pasien kami (41 pasien, 91 %) memiliki ukuran tumor
besar (> 5 cm), 10 pasien dari mereka (22,2 %) telah T3N0 (stadium IIB), 25
pasien (55,6 %) T3N1 (stadium IIIA) dan hanya 6 pasien (13,3 %) memiliki

pembesaran node (stadium IIIA). Angka ini berbeda dari yang dilaporkan oleh
Formenti et al.[14] di mana 36 % pasien pada stadium IIB (T3N0) tumor, 30 %
pada stadium IIIA, dan 34 % pada stadium IIIB. Hal ini mungkin karena adanya
pengecualian kasus stage IIIB dalam penelitian.
Ukuran tumor pra kemoterapi rata-rata adalah 6,4 1,4 cm dalam
penelitian ini yang mirip dengan yang dilaporkan oleh Chen et al. [15] di mana
rata-rata ukuran tumor sebelum kemoterapi adalah 6,0 cm. Angka ini juga
sebanding dengan yang dilaporkan oleh Viswambharan et al. [12] di mana ukuran
tumor primer berkisar antara 5-9 cm (rata-rata = 7,1 cm). Hasil ukuran tumor
pasca kemoterapi dalam penelitian ini, adalah 3,9 1,3 cm yang sebanding
dengan angka yang dilaporkan oleh Chen et al. [15] (2.2-3,2 cm) dan
Viswambharan et al. [12] (3,8 cm).
Dalam studi saat ini, kami menemukan bahwa staging, derajat, dan HR
secara statistik tidak signifikan pada respon terhadap kemoterapi. Namun,
beberapa dilaporkan menunjukkan bahwa kelas nuklir [16] dan status negatif HR
[17,18] secara signifikan terkait dengan respon tumor pra operasi kemoterapi.
Perbedaan ini mungkin dijelaskan oleh sejumlah besar pasien dalam melaporkan
kasus (287 pasien di Abu - Farsakh et al. [16], 60 pasien di Sarid et al. [17], dan
399 pasien di Collini et al. [18]). Semua pasien dengan pasca kemoterapi ukuran
tumor < 4 cm menjalani BCS dengan negatif bedah margin sedangkan hanya 46,2
% dari mereka (6 dari 13 pasien) dengan ukuran tumor pasca kemoterapi antara 4
dan 5 cm yang layak untuk BCS dengan margin negatif. Hal ini sesuai dengan
Neuman et al . [10] yang menyatakan bahwa ukuran tumor pasca kemoterapi
kurang dari 4 cm adalah kriteria yang menguntungkan mengenai kelayakan BCS .
Tingkat margin positif, dalam penelitian ini, adalah 19,4% (7 dari 36
pasien) yang lebih tinggi daripada yang diamati oleh Mittra et al. [19] di mana
hanya 2,4% pasien dengan BCS menunjukkan margin positif . Perbedaan ini
mungkin dijelaskan oleh sejumlah besar pasien dalam penelitian mereka (726
pasien) dibandingkan dalam penelitian kami (36 pasien).

Semua pasien dengan ukuran tumor kemoterapi pasca < 4 cm menjalani

BCS dengan margin bedah negatif sedangkan hanya 46,2 % dari mereka (6 dari
13 pasien) dengan ukuran tumor pasca kemoterapi antara 4 dan 5 cm
menunjukkan margin negatif. Setelah re-reseksi sebagian besar pasien dengan
margin positif (5 dari 7 pasien; 71,4%) mencapai margin negatif, tetapi dengan
kompromi penampilan kosmetik. Hal ini dapat dijelaskan pada tanah itu, ada
hubungan yang signifikan antara ukuran tumor pra-kemoterapi dan status margin
histopatologi. Ada juga, hubungan yang signifikan antara ukuran tumor pasca
kemoterapi dan status margin histopatologi [12]. Pada pasien dengan ukuran
tumor pasca kemoterapi > 4 cm, 10/13 (77%) adalah margin yang positif dan 3/13
(23%) adalah margin negatif sedangkan pada pasien dengan pasca kemoterapi
ukuran >3 cm, 13/ 24 (54%) adalah margin yang positif dan 11/24 (46 %) adalah
margin yang negatif. Pada pasien dengan ukuran pasca kemoterapi < 3 cm, 1/6 (17
%) adalah margin yang positif dan 5/6 (83 %) adalah margin yang negatif. Oleh
karena itu ukuran pasca - kemoterapi lebih kecil ditemukan untuk memberikan
margin yang lebih rendah positif dan penampilan kosmetik yang lebih baik. Oleh
karena itu, rekomendasi untuk operasi konservasi payudara adalah untuk tumor
hingga 4 cm [20].
Dalam penelitian ini,

rata-rata tindak lanjut waktu dari tanggal

pendaftaran di klinik rawat jalan adalah 24 bulan (kisaran 21-30 bulan). Tingkat
kekambuhan di antara pasien dengan yang menjalani pembedahan konservatif
adalah 5,9 % (2 dari 34 pasien). Angka ini identik dengan yang dilaporkan oleh
Mittra et al. [19] yang menemukan tingkat kekambuhan 5,9% di antara pasien
dalam kelompok pembedahan konservatif. Studi lain dari M. D. Anderson Cancer
Centre dievaluasi hasil setelah kemoterapi induksi dan BCT untuk 93 pasien
dengan stadium lanjut secara lokal atau besar utama kanker payudara dan
menemukan tingkat kekambuhan lokal < 10 %. Hal ini sebanding dengan tingkat
kekambuhan lokal terlihat pada pasien dengan kanker payudara tahap awal diobati
dengan pendekatan konservasi payudara [21].

Hal ini meyakinkan untuk dicatat bahwa toleransi terhadap pra operasi
kemoterapi sangat baik. Efek samping yang sebagian besar dari kelas 1 atau 2.
Leukopenia derajat 6 diamati pada hanya 3 kasus. Kriteria toksisitas yang paling
umum berikut kemoterapi neoadjuvant antara pasien kami adalah kelelahan (88,9
%). Hal ini cocok dengan Sarid et al. [17] yang menemukan bahwa efek samping
yang sebagian besar dari derajat 1 atau 2 dan efek samping yang paling umum
adalah kelelahan. Alopesia diamati pada 84,4 % kasus. Hal ini sebanding dengan
Formenti et al. [14] yang mengamati 92,7% tingkat dari alopesia dalam penelitian
mereka (38 dari 41 pasien). Artralgia dan mialgia dikembangkan pada 17,8%,
diare dalam 11,1 % dan sakit mulut sekitar 8,9%. Febrile neutropenia (yang
dirawat untuk pengobatan) terjadi hanya 6,7 % pasien. Formenti et al. [14] hasil
yang sama ditemukan di mana arthralgia diamati sekitar 17 %, stomatitis sekitar
12 %, dan demam neutropenia pada 9,7% pasien. Di sisi lain, Chen et al. [15]
menemukan insiden lebih rendah febrile neutropenia (2%) yang mungkin
disebabkan oleh penggunaan regimen taksol mingguan yang lebih ditoleransi
dengan efek samping yang lebih sedikit.
Ha yang sangat menarik bahwa tidak ada pneumonitis RT terjadi di antara
pasien yang masih harus dibayar untuk penelitian ini. Tidak ada juga toksisitas
jantung parah. Temuan ini konsisten dengan University of Washington dan
pengalaman yang sama dengan yang dilaporkan oleh Yu et al. [22] yang diamati
pneumonitis RT di 19 % dari 21 kanker payudara pasien yang diobati dengan
paclitaxel bersamaan dan RT dan 20 % dari 16 pasien yang menerima RT setelah
paclitaxel. Kedua kelompok pasien, bagaimanapun, dirawat pasca operasi dan
setelah kemoterapi berbasis doxorubicin. Ada kemungkinan bahwa urutan
kemoterapi menggunakan anthracycline dan taxanes mempengaruhi morbiditas
paru terapi RT berikutnya [14]. Ketiadaan toksisitas terhadap radiasi paru terkait
dalam seri kami, mungkin juga dikaitkan dengan penggunaan terapi radiasi 3D
perencanaan untuk pasien kami.
Kesimpulan dan Rekomendasi

Konservasi payudara layak dalam kasus-kasus yang dipilih secara lokal

maju, kanker payudara bukan metastasis, setelah kemoterapi neoadjuvant. Respon
terhadap kemoterapi adalah faktor yang paling penting untuk memilih pasien
untuk BCS. kami merekomendasikan bahwa pasien yang memiliki ukuran tumor
4 cm setelah kemoterapi adalah kandidat terbaik untuk BCS.