You are on page 1of 76

MAKALAH OBAT INFEKSI, KEGANASAN DAN IMUNODEFISIEN

KEMOTERAPI

DISUSUN OLEH:
KELOMPOK 2 REGULER

Annisa Azka H. A

1106017780

Billy Kristiawan

1106011083

Debby Dystra M.

1106021696

Dekaria Alamanda 1106004374


Dwi Oktaviana

1106051793

M. Falahudin M. S. 1106014785
Risya Hidayati

1106004673

Rizky Ariena M.

1106005780

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2014

KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang
telah memberikan kesehatan dan kesempatan untuk menyelesaikan Makalah Obat
Infeksi, Keganasan dan Imunodefisien Kemoterapi ini.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Nadia Farhanah S. S.Farm.,
M.Si. selaku dosen mata kuliah Obat Infeksi, Keganasan dan Imunodefisien.
Demikian pula kepada berbagai pihak yang telah memberikan masukan dan
motivasi bagi kami. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan dari mereka,
makalah ini tidak dapat terselesaikan dengan baik.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalam
makalah ini. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat penulis
harapkan. Semoga makalah ini bermanfaat,baik bagi pembaca, maupun penulis
sendiri.
Depok, Februari 2014
Penulis

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR..............................................................................................ii
DAFTAR ISI...........................................................................................................iii
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
1.1 Latar Belakang...............................................................................................1
1.2 Perumusan Masalah........................................................................................1
1.3 Tujuan Masalah..............................................................................................1

ii

1.4 Metodelogi Penyusunan Makalah..................................................................1


1.5 Sistematika Penulisan.....................................................................................2
BAB II ISI................................................................................................................3
2.1 Pendahuluan Kemoterapi...............................................................................3
2.2 Penggolongan Obat-Obatan untuk Kemoterapi.............................................7
2.2.1 Antimetabolit...........................................................................................7
2.2.2 Microtubule Targeting Agents...............................................................17
2.2.3 Topoisomerase Inhibitors.......................................................................24
2.2.4 Alkylating Agents..................................................................................37
2.2.5 Senyawa Logam Berat...........................................................................49
2.2.6 Miscellaneous Agents............................................................................55
2.2 Terapi Premedikasi.......................................................................................59
2.3 Terapi Suportif..............................................................................................63
BAB III PENUTUP...............................................................................................71
3.1 Kesimpulan...................................................................................................71
3.2 Saran.............................................................................................................71
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................72
LAMPIRAN...........................................................................................................73

iii

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Mendengar kata kanker biasanya identik dengan istilah kemoterapi.
Kemoterapi itu sendiri merupakan pengobatan dengan penggunaan obatobatan yang digunakan untuk membunuh atau memperlambat pertumbuhan
sel kanker. Namun, tidak semua jenis kanker dapat diberikan penanganan
dengan

kemoterapi.

Umumnya

kanker

diobati

dengan

radiasi

dan

pembedahan. Namun kedua cara ini hanya efektif menyembuhkan kanker


lokal saja. Sehingga untuk kanker yang sudah bermetastasis gagal untuk
menghilangkan seluruh sel kanker yang ada sehingga digunakanlah
kemoterapi.
1.2 Perumusan Masalah
1. Apakah yang dimaksud dengan kemoterapi?
2. Apa sajakah penggolongan obat-obatan untuk kemoterapi?
3. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan antimetabolit?
4. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan microtubule targeting agents?
5. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan topoisomerase inhibitors?
6. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan alkilating agents?
7. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan senyawa logam berat?
8. Bagaimana terapi premedikasi bagi pasien yang menjalankan kemoterapi?
9. Bagaimana terapi suportifi bagi pasien yang menjalankan kemoterapi?
1.3 Tujuan Masalah
1. Mengetahui pengetahuan umum tentang kemoterapi
2. Mengetahui penggolongan obat-obatan untuk kemoterapi
3. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan antimetabolit
4. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan microtubule targeting agents
5. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan topoisomerase inhibitors
6. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan alkilating agents
7. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan senyawa logam berat
8. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan miscellaneous agents
9. Mengetahui terapi premedikasi untuk pasien yang menjalankan
kemoterapi
10. Mengetahui terapi suportifi untuk pasien yang menjalankan kemoterapi

1.4 Metodelogi Penyusunan Makalah


Dalam menyusun makalah ini, penulis menggunakan metode studi
literatur. Sumber-sumber referensi yang menjadi acuan dalam penyusunan
makalah ini sangat bervariasi, seperti buku-buku, jurnal dan artikel ilmiah dari
internet.
1.5 Sistematika Penulisan
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
1.2 Rumusan Masalah
1.3 Tujuan
1.4 Metode Penulisan
1.5 Sistematika Penulisan
BAB II ISI
2.1 Pendahuluan Kemoterapi
2.2 Penggolongan Obat-obatan untuk Kemoterapi
2.2.1. Antimetabolits
2.2.2 Microtubule targeting agents
2.2.3 Topoisomerasi Inhibors
2.2.4 Alkylating Agents
2.2.5 Senyawa logam berat
2.2.6 Miscellaneous Agents
2.3 Terapi Premedikasi
2.4 Terapi Suportif
BAB III PENUTUP
3.1 Kesimpulan
3.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN
BAB II
ISI
2.1 Pendahuluan Kemoterapi
Definisi
Kemoterapi : Penggunaan obat-obatan
memperlambat pertumbuhan kanker.

untuk

membunuh

atau

Tujuan
Untuk mencegah penyerangan , perkembangan, dan metastasis dari sel
kanker yang akhirnya dapat membunuh host (pasien).
Fungsi

Sebagai obat antineoplastik yaitu anti-kanker yang bersifat sitotoksik


(membunuh sel-sel kanker)

Kinetik Seluler
2

Gambar 1. Kinetika Seluler


Fase G 0
: fase istirahat, sel diprogram untuk melaksanakan fungsifungi khusus.
Fase G 1
: Interfase, terjadi sintesa protein dan RNA.
Fase S : Fase Sintesa DNA.
Fase G 2
: Fase premitosis, setelah sintesa DNA selesai, sintesa
protein dan RNA berlanjut dan prekursor mikrotubular dari mitosis
dihasilkan.
Fase M: Fase pembelahan sel (mitosis) setelah fase ini selesai maka siklus
akan berulang ke awal.
Mekanisme Kerja Obat-Obat Kemoterapi
Obat CCS (cell cycle specific) :
bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi
pertumbuhan sedang tinggi.
Obat CCNS (cell cycle non specific):
membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat.
Perbedaan obat CCS dan CCNS :

Obat CCS (cell cycle specific)

Obat CCNS (cell cycle non specific)

Paling efektif dalam fase siklus sel Tidak bergantung pada fase siklus sel
tertentu.
tertentu.
Sangat efektif ketika fase proliferasi Bekerja di fase manapun dalam siklus
sel.
sel.
Tidak aktif dalam fase G 0.
Aksi terbesar dihasilkan bila dalam
bentuk dosis terbagi atau sebagai
continuous infusion.

Aksi terbesar dihasilkan bila diberikan


sebagai bolus.

Tabel 1. Perbedaan Obat CCS dan CCNS

Penggolongan obat berdasarkan CCS dan CCNS :


Obat CCS (cell cycle specific)

Obat CCNS (cell cycle non specific)

Antimetabolit

Agen alkilasi

Fluorinasi Pyrimidin

Nitrogen mustard

Analog Sitidin

Metil Hidrazin

Antimetabolites Purin

Nitrosourea

Antifolat
Microtubule-targeting drugs

Heavy Metal Coumpounds :

Vinca alkaloid

Cisplatin

Vincristine

Carboplatin

Vinblastine

Oxaliplatin

Topoisomerase Inhibitor :

Topoisomerase Inhibitor :
Turunan Kamptotesin
Turunan Antrasen
(Antrasiklin)
Daunorubicin
Doxorubicin
Epirubicin

Idarubicin
(Antrasenedion)
Mitoxantrone
Epipodofilotoksin
Etoposide
Teniposide
Tabel 2. Penggolongan Obat Berdasarkan CCS dan CCNS
Bagan mekanisme aksi agen kemoterapi :
Persentase sel kanker yang terbunuh

Gambar 2. Mekanisme Aksi Agen Kemoterapi

Pertumbuhan sel kanker dan sel kanker yang terbunuh oleh obat anti-kanker
bertambah secara logaritmik. Jumlah sel kanker yang terbunuh oleh obat anti
kanker mengikuti Log Cell Kill Hyphotesis.
Contoh :
3 dosis log-kill suatu obat dapat
menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel
manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109)

2.2 Penggolongan Obat-Obatan untuk Kemoterapi


2.2.1 Antimetabolit
1. Fluorinasi Pyrimidin
a. Fluorouracil
5-Fluorouracil (5-FU) merupakan agen kemoterapi utama yang digunakan
untuk terapi kanker kolon. 5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara
antagonis dengan timin terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU
merupakan prodrug sehingga harus dimetabolisme menjadi bentuk nukleotida
yang aktif, dan menghasilkan fluoridin-5-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke
dalam RNA dan mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP)
yang menghambat replikasi DNA.

Gambar 3. Mekanisme Kerja Fluorouracil


5-Fluorouracil (5-FU) dikonversi menjadi 3 metabolit aktif utama yaitu : (1)
fluoro-deoxyuridine

monophosphate

(FdUMP),

(2)

fluorodeoxyuridine

triphosphate (FdUTP), dan (3) fluorouridine triphosphate (FUTP). Mekanisme


utama aktivasi 5-FU adalah konversi menjadi fluorouridine monophosphate
(FUMP) juga secara langsung oleh orotate phosphoribosyl transferase (OPRT),
atau secara tidak langsung via fluorouridine (FUR) melalui aksi berurutan dari
uridine phosphorylase (UP) dan uridine kinase (UK). FUMP kemudian
difosforilasi menjadi fluorouridine diphosphate (FUDP), yang dapat juga
difosforilasi lebih lanjut menjadi metabolit aktif fluorouridine triphosphate
(FUTP), atau dikonversi menjadi fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) oleh
ribonucleotide reductase (RR). Di sisi lain, FdUDP dapat pula di fosforilasi atau
didefosforilasi menjadi metabolit aktif masing-msaing FdUTP dan FdUMP. Jalur
aktivasi

alternatif

lainnya

melibatkan

thymidine

phosphorylase

yang
7

mengkatalisis konversi 5-FU menjadi fluorodeoxyuridine (FUDR), kemudian


difosforilasi oleh thymidine kinase (TK) dan menjadi thymidylate synthase (TS)
inhibitor, FdUMP. Ada pula enzim Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
yang mengkonversi 5-FU menjadi dihydrofluorouracil yang tidak aktif.
Efek samping dari penggunaan 5-FU yaitu neutropenia, stomatitis, diare,
dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan metode
pemberian yang diterapkan pada pasien. Metode pemberian juga dapat
mempengaruhi mekanisme kerja peran 5-FU

antara lain jika peran

penghambatan sintesis timidilat yang diinginkan lebih besar maka diberikan


regimen infus terus-menerus sedangkan jika bergabung ke dalam RNA dan
mempengaruhi fungsinya menjadi hal yang lebih penting, maka diperlukan
jadwal penyuntikan.
Contoh sediaan : Fluorouracil Injection 50 mg / ml

Gambar 4. Sediaan Fluorouracil


Indikasi : Kanker kolon , Kanker Payudara
Dosis Injeksi Intravena :

12 mg/kg diberikan setiap hari selama tiga hari


Jika tidak ada timbul toksisitas, diberikan 6 mg/kg selama tiga hari

kedepannya
Dosis regimen 15 mg/kg satu kali seminggu

Efek Samping : nausea, vomiting, diare, leukopenia

2. Analog Sitidin
a. Sitarabin
Sitarabin (ara-C) merupakan analog arabinosa sitosin. Di dalam sel tumor,
Ara-C terfosforilasi menjadi bentuk trifosfat aktif (ara-CTP). Ara-CTP
menghambat DNA polymerase yang bertanggung jawab dalam perpanjangan
untai DNA. Selain itu juga dapat langsung masuk ke dalam DNA dan
menghambat replikasi DNA. Aktivasi ara-C dapat dihambat oleh enzim
deaminase, terutama deaminase cytidine, yang mendegradasi ara-C menjadi araU yaitu bentuk yang tidak aktif .
Toksisitas dari sitarabin berpantung pada dosis. Regimen dosis yang tinggi
pada ara-C dapat menyebabkan cerebellar syndrome of dysarthria, nystagmus,
dan ataxia. Resiko toksisitas pada CNS berkaitan erat dengan usia lanjut dan
disfungsi ginjal. Ketidakmampuan ginjal dalam mengakumulasi ara-CTP dalam
level yang tinggi dapat menyebabkan neurotoxic.
b. Gemcitabine
Gemcitabine adalah analog deoxycytidine fluor yang tersubstitusi, dimana
secara struktural hampir mirip dengan cytarabine, sehingga aktivas dan
mekanisme aksinya mirip dengan sitarabin. Gemcitabine masuk ke dalam DNA
dan menghambat aktivitas DNA polimerase. Selain itu, juga

menghambat

ribonukleotida reduktase yaitu enzim yang diperlukan untuk mengubah


ribonucleotides ke dalam bentuk deoxyribonucleotide yang diperlukan untuk
sintesis DNA dan perbaikan DNA.

Gambar 5. Mekanisme Kerja Gemcitabine


Dibandingkan dengan sitarabin, konsentrasi gemcitabine

mencapai

intraseluler sekitar 20 kali lebih tinggi daripada ara-C, meningkatkan penetrasi


9

ke membran sel, dan memiliki afinitas yang tinggi untuk mengaktifkan enzim
deoxycytidine kinase.
Contoh Sediaan : Gemzar (Gemcitabin Injection)

Gambar 6. Sediaan Gemcitabin


Indikasi : Kanker Ovarium, Kanker Payudara, Kanker Paru (non-small cell lung
cancer; NSCLC), Kanker Pankreas
Dosis :
- Kanker Payudara : setiap tiga minggu sekali
- Kanker Paru : setiap tiga minggu atau empat minggu sekali
- Kanker Pankreas : setiap satu minggu sekali
Efek Samping : Nausea, vomiting, diare, konstipasi, rambut rontok, kehilangan
nafsu makan
3. Purines and Purine Antimetabolites
a. 6-Mercaptopurine dan 6-Thioguanine
6-Mercaptopurine (6-MP) merupakan analog purin pertama yang digunakan
dalam kemoterapi kanker. Kedua obat ini cepat dikonversi menjadi
ribonucleotides yang dapat menghambat biosintesis purin. 6-MP tergantung
pada aktivitas xanthine oxidase untuk langkah oksidasi awal sehinnga jika
adanya inhibitor xantin oksidase seperti Allopurinol maka proses oksidasi 6-MP
tidak berjalan. Dosis oral 6-MP harus dikurangi ketika allopurinol diberikan
bersama-sama dengan 6-MP.

10

Gambar 7. Mekanisme Interaksi antara Allopurinol dan Azathioprin


b. Fludarabin Monofosfat
Fludarabine monophosphate merupakan analog dari adenin purin yang
efektif untuk pengobatan lymphoid malignancies. Seperti cytarabine, Fludarabin
menginterfernsi DNA polimerasi yang mengakibatkan pemutusan untai.
Fludarabin juga termasuk dalam immusopresif karena dapat menurunkan jumlah
sel CD4. Oleh karena itu, direkomendasikan menggunakan Antibiotik
prophylactic dan antiviral dan dilakukan secara kontinu hingga jumlah sel CD4
normal. Selain itu efek samping yang ditimbulkan antara lain Myelosuppression,
opportunistic infections (Seseorang yang terjangkit HIV dapat mengalami
opportunistic infections dimana infeksi akan mengambil keuntungan dari
lemahnya sistem imun) dan anemia hemolitik autoimmune.
Contoh Sediaan : Fludara ( Fludarabin Injection)
11

Gambar 8. Sediaan Fludarabin


Indikasi : chronic lymphocytic leukemia (kanker yang menyerang sel darah
putih)
Dosis : setiap hari selama lima kali dalam rentang setiap 28 hari
c. Cladribine dan Pentostatin
Cladribine ( 2 - chlorodeoxyadenosine ; CdA ) dan Pentostatin ( 2' deoxycoformycin, DCF ) efektif untuk pengobatan hairy cell leukemia.
Pentostatin merupakan inhibitor yang ampuh bagi deaminase adenosin.
Deaminase adenosin adalah enzim penting dalam metabolisme basa purin dan
konsentrasinya tinggi pada jaringan limfatik. Cladribine tahan
degradasi adenosin deaminase (ADA) sehingga dapat

terhadap

menghambat sintesis

DNA dan memutuskan rantai awal.


Mekanisme kerja pada cladribine yaitu pada saat sel beristirahat, cladribin
dapat meningkatkan untai DNA yang patah, sehingga dapat mengaktivasi
Ca2+/Mg2+ yang bergantung pada endonuklease dan poli-(ADP-ribose)
polymerase dimana pada saat itu terjadi terjadi penurunan NAD dan ATP. Hal
itu dapat menyebabkan sel mengalami apoptosis.

Selain itu, pada saat

pembelahan sel, akumulasi 2-chlorodeoxyadenosine triphosphat (2-CdATP)


dapat menghambat RNR dan menurunkan kinerja DNA polimerase dalam
memperpanjang untai DNA sehingga proses sintesis DNA tidak terjadi
akibatnya sel mengalami kematian.

12

Gambar 9. Mekanisme Kerja Cladribine dan Pentostatin


4. Antifolat
Asam Folat merupakan kofaktor penting dalam sintesis DNA. Dalam sintesis
asam folat, enzim dihydrofolate reductase (DHFR) berperan penting dalam
mengkatalisis dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Aksi kerja DHFR dihambat
oleh methotrexate dan antifolat lainnya sehingga jumlah tetrahidrofolat berkurang.
Hal itu menyebabkan sintesis asam timidilat dan purin tidak berjalan sehingga
dapat mencegah sintesis DNA.
a. Methotrexate
Methotrexate (MTX) merupakan inhibitor

(DHFR) yang dapat

menghambat sintesis DNA. MTX di transportasikan secara intraseluler melalui


transport aktif. Dalam dosis tinggi, proses difusi pasif dapat mengatasi resistensi
sel tumor yang disebabkan oleh sistem transportasi aktif jenuh.

13

Gambar 10. Mekanisme Kerja DHFR Inhibitor


Ambang batas untuk efek sitotoksik MTX adalah sekitar 5 10-8 M.
Untuk pemberian dosis MTX dibarengi dengan pemberian dosis leucovorin
(umumnya dosis lebih besar dari 1.000 mg/m2). Leucovorin harus diberikan
sampai ambang batas MTX di bawah 5 10-8 M. Pemberian Leukovorin
bertujuan untuk mengisi
mengembalikan

kembali simpanan folat dalam sel nonkanker dan

kemampuan

untuk

mensintesa

purin

sehingga

dapat

menyelamatkan sel-sel non kanker.


Contoh sediaan : Methotrexate Injection

Gambar 11. Sediaan Methotrexate


Indikasi:
Penyakit trofoblas ganas, leukemia limfositik akut, leukemia meningeal, kanker
payudara, kepala dan leher (epidermoid), paru.
Dosis:
Penyakit trofoblas ganas

: 15-30 mg
14

Kanker lain : 40 mg/m2


Intratekal

: 200-500 g/kg

Efek Samping:
Stomatitis, leukopenia, mual-muntah, gangguan GI, fatigue, demam.
b. Pemetrexed
Pemetrexed merupakan antifolat multitarget yang menghambat tiga
pathways biosynthetic dalam sintesis timidin dan purin. Selian menghambat
menghambat DHFR, pemetrexed juga menghambat thymidine synthase dan
menghambat glycinamide ribonucleotide formyltransferase .

Gambar 12. Mekanisme Kerja Pemetrexed


Toksisitas hematologi parah dan kematian yang terkait dengan sepsis
neutropenia dilaporkan dalam uji klinis pemetrexed. Dengan mengkonsumsi
rutin asam folat dan vitamin B12 dapat menurunkan kadar zat ini dan
menurunkan risiko kematian yang berhubungan dengan sepsis neutropenia.
Contoh sediaan: Alimta (Pemetrexed Injection)

15

Gambar 13. Sediaan Pemetrexed


Indikasi : Non-Small Cell Lung Cancer dan Malignant Pleural Mesothelioma
(kanker ganas agresif yang mempengaruhi lapisan membran paru-paru dan
perut).
Dosis :
- Kombinasi : 500 mg/m2 diberikan secara intravena dalam satu hari
selama 21 hari dan di kombinasikan dengan cisplatin 75 mg/m2 secara
intravena setelah 30 menit pemberian alimta
- Single : 500 mg/m2 diberikan secara intravena dalam satu hari selama
21 hari
Efek Samping :
-

Pemberian single : fatigue, nausea, and anorexia.


Pemberian kombinasi dengan cisplatin : vomiting, neutropenia,
leukopenia,
anemia, stomatitis/pharyngitis, thrombocytopenia, dan konstipasi

2.2.2 Microtubule Targeting Agents


Microtubule targeting drugs adalah obat kanker yang memiliki target yang
spesifik yang pada hal ini adalah mikrotubul yang berperan dalam pembelahan
sel.
Microtubule targeting drugs digolongkan menjadi 3 golongan, yaitu:

Vinca alkaloid
Taxanes
Estramustine

16

a. Vinca Alkaloid
Vinca alkaloid adalah jenis alkaloid yang terdapat pada tumbuhan
Catharanthus roseus (fam: Apocynaceae). Sedangkan Vincristine, vinblastine, and
vinorelbine adalah contoh alkaloid yang terdapat pada tanaman tersebut. Ketiga
jenis alkaloid ini memiliki struktur yang hampir sama, namun mereka memiliki
aktivitas dan toksisitas yang berbeda. Contohnya vincristine menyebabkan efek
myelosuppressive ringan tetapi lebih neurotoksik dibanding vinblastine dan
vinorelbin. Alkaloid ini dieliminasi melalui metabolisme hepar dengan t1/2
eliminasinya 24 jam.
Alkaloid golongan ini biasa digunakan untuk kanker, namun untuk
indikasi yang sedikit berbeda. Vinblastin dan vinorelbin diindikasikan untuk
Hodgkins disease, non-Hodgkins lymphoma diantaranya yaitu payudara, paru
dan kanker testis. Sedangkan Vincristin diindikasikan untuk leukemia limfotik
akut, neuroblastoma, wilms tumor, rhabdomyosarcoma, Hodgkins disease, non
Hodgkins disease

Gambar 14. Mekanisme Kerja Vinca Alkaloid


Mekanisme kerja dari vinca alkaloid adalah spesifik untuk mikrotubul.
Mekanisme aksi meliputi inhibisi daripada polimerasi tubulin yang akan
menggangu pembentukan mikrotubulus, yang merupakan bagian yang penting
pada sitoskeleton dan benang mitotik. Inhibisi dengan cara mengganggu
keseimbangan antara polimerisasi dan depolimerisasi mikrotubulus, menghambat
perakitan mikrotubulus dan mengganggu dinamika mikrotubulus. Hal ini
mengganggu pembentukan spindel mitosis. Efek dari inhibisi ini menghasilkan
suatu kondisi mitotic arrest dalam metaphase yang menyebabkan pembelahan sel
tertunda yang akan menuju kematian sel.
17

Alkaloid Vinka mengalami klirens plasma yang cepat dan waktu paruh
terminal yang lama. Alkaloid Vinka dimetabolisme di hati menjadi metabolitnya
dan melibatkan enzim sitokrom P450. Rute eliminasi utama alkaloid Vinka adalah
melalui ekskresi feses, sedangkan ekskresi melalui urin sangat rendah.
Vinblastin dimetabolisme menjadi deacetylvinblastine yang lebih aktif scr
biologis daripada obat induk. Sedangkan Vinorelbine

dimetabolisme menjadi

metabolit aktif vinorelbine 4-O-Deacetyl. Ada pula 2 metabolit kecil lainnya, yaitu
20'-hydroxyvinorelbine dan vinorelbine 6'-oksida. Enzim utama yg terlibat
CYP3A4 dlm metabolisme hepatik vinorelbine.
Sedangkan interaksi
alkaloid diantaranya adalah VCR dan VBL
menyebabkan akumulasi metotreksat di dalam sel tumor, efek ini dimediasi oleh
blokade effluk obat. Menghambat influk dan sitotoksisitas epipoddofilotoksin
pada percobaan in vitro. L-asparagin dapat mengurangi klirens hepatik alkaloid
Vinka, terutama VCR. Penurunan kadar plasma fenitoin dilaporkan terjadi setelah
1 hingga 10 hari pemberian baik VBL maupun VCR. Pemberian alkaloid Vinka
bersamaan dengan eritromisin dan inhibitor CYP3A lainnya mengakibatkan
toksisitas. Pemberian obat seperti fenobarbital dan antagonis histamin H2 juga
dapat mempengaruhi klirens VCR dengan memodulasi proses metabolisme oleh
sitokrom P450. Alkaloid Vinka dapat menghambat glukoronidasi AZT menjadi
metabolit 5-O-glukoronidanya. Karbamazepin dan fenitoin sbg penginduksi
CYP3A meningkatkan clearance vincristine.
Semua alkaloid Vinka menunjukkan efek neurotoksik perifer, dalam hal ini
VCR yang paling poten. Nyeri neuritik dan berkurangnya refleks tendon dapat
terjadi pada pengobatan jangka panjang, yang kemudian diikuti dengan disfungsi
motorik, ataksia, dan paralisis. Alkaloid Vinka dapat menyebabkan kerusakan
jaringan jika terjadi ekstravasasi. Jika hal ini terjadi, pengobatan harus dihentikan
secepatnya dan dilakukan aspirasi atau pengambilan residu obat yang masih ada di
jaringan. Gangguan saraf otonom dapat berupa konstipasi dna nyeri abdominal.
Alopesia ringan dan reversibel terjadi pada sekitar 10 % dan 20 % pada pasien
yang diterapi menggunakan VRL dan VCR.
Seperti yang telah dijabarkan, ada beberapa contoh vinca alkaloid, yaitu:
Vincristine
Indikasi : Limfoma Hodgkins, Leukimia akut dengan limfositik,
Multiple

myeloma,

Tumor

Wilm,

neuroblastoma,
18

rhabdomyosarcoma, dan sarkoma Ewing pada anak-anak, Kanker


payudara
Efek Samping : Mielosupresi, Mual, muntah, konstipasi, Inflamasi
pada kulit dan alopesia, Neurotoksisitas, Nefropati asam urat
Perhatian : Pasien dengan gangguan syaraf harus dirawat terlebih
dahulu gangguan syarafnya karena efek neurotoksik vincristine
dapat memperparah, kurangi dosis jika gangguan hatinya
signifikan
Contoh sediaan: vincristine

Gambar 15. Sediaan Vincristine


vinblastine,
Indikasi : Limfoma Hodgkin, Karsinoma testis, tropoblastik pada
kehamilan, ginjal dan payudara
Efek samping:
Mielosupresi, leukopenia selama 4-10 hari dan sembuh
dalam 7-10 hari, trombositopenia
Mual, muntah
Ekstravasasi dapat menyebabkan inflamasi pada kulit, nyeri
dan kerusakan jaringan hal ini dapat diatasi dengan
infiltrasi local menggunakan 1-6 mL hyaluronidase (150
unit/mL)
Alopesia, stomatitis
Neurotoksisitas dengan manifestasi antara lain; konstipasi,
nyeri abdomen pada penggunaan dosis tinggi atau neuropati
peripheral dan nyeri pada rahang pada dosis yang lebih
rendah
Depresi, sakit kepala, konvulsi, hipotensi ortostatik dapat
terjadi namun kasusnya jarang
Contoh sediaan: vinblastine sulfat
19

Gambar 16. Sediaan Vinblastine


Vinorelbine
Indikasi : kanker payudara, Hodgkins disease, kanker serviks,
kanker ovarium dan kanker prostat
Efek samping
Granulositopenia
Trombositopenia
Neurotoksisitas
Alergi ringan
Dosis : 20-25 mg/m2 untuk pasien yang telah mengalami
kemoterapi sebelumnya
Contoh sediaan: vinorelbine

Gambar 17. Sediaan Vinorelbine


b. Taxanes
Taxanes adalah salah satu jenis microtubule targeting drug untuk
pengobatan kanker. Contoh obat dari golongan ini adalah paclitaxel dan docetaxel.
Paclitaxel diisolasi dari tanaman Taxus brevifolia

namun sekarang telah

diproduksi secara semisintetik dari Taxus baccata. Sedangkan Docetaxel


diproduksi secara semisintetik dengan cara diekstraksi dari 10-deacetyl baccatin
III.
Berbeda halnya dengan alkaloid vinka, taxan mendorong polimerisasi
tubulin, menghasilkan mikrotubulus yang tidak stabil dan tidak berfungsi. Akibat
ketidakstabilan mikrotubulus maka proses mitosis dan fungsi seluler lainnya
menjadi terganggu. Taxan memiliki aksi nonmitotic yang mendukung kematian
20

sel dengan cara menginhibisi angiogenesis. Sama seperti alkaloid Vinka,alkaloid


taksan berfungsi sebagai racun spindel dengan cara berikatan dengan
mikrotubulus yang menyebabkan polimerisasi tubulin. Taksan menstabilkan
mikrotubuli dengan cara menghambat depolimerisasi -tubulin dan -tubulin,
serta memutuskan siklus sel pada tahap interfase (G 2). Sel-sel tidak masuk ke
tahap mitosis. Topotekan dan irinotekan menstabilkan kompleks DNAtopoisomerase I dan menginduksi pemutusan utas tunggal. Semua hal tersebut
dapat menyebabkan terhentinya proses mitosis dan pembelahan sel kanker.

Gambar 18. Mekanisme Kerja Paclitaxel


Alkaloid Taksan tidak diabsorpsi melalui pemberian per oral. Lebih dari
95% paklitaksel berikatan dengan protein plasma. Waktu paruh untuk paklitaksel
adalah 2 18 jam sedangkan dosetaksel 2 11 jam. Paklitaksel mengalami
metabolisme oleh sitokrom P450 di hati dan hampir 80% obat ini diekskresi
melalui feses. Oleh karena itu, perlu penyesuaian dosis pada gangguan fungsi hati.
Ketokonazol dan Flukonazol menghambat metabolisme palkitaksel dan
memperbesar resiko toksisitas. Memperbesar resiko mielosupresi dengan sisplatin
paklitaksel dimetabolisasi melalui kelompok enzim sitokrom P450 2C dan
3A.Simetidin mengurangi t dan bioavailabilitas. Siklosporin memperburuk
fungsi ginjal. Alopurinol, Barbiturat, dan Halotan menaikkan toksisitas. Efek
turunan sulfonilurea diperkuat.
Paclitaxel
Indikasi : Kanker ovarium, payudara, paru-paru, esofageal,
kandung kemih serta kanker pada kepala dan leher
t1/2 paclitaxel adalah 10-14 jam dan klirensnya 15-18 L/jam/m2
21

Efek Samping :
Efek toksik umumnya terjadi pada sumsum tulang.
Neutropenia
Myalgia
Mukositis
Reaksi hipersensitivitas
Myelosupresi
Bradikardi asimptomatik
Alopecia
Paclitaxel diberikan secara infus 135-175mg/m2 selama 3 jam
dalam 3 minggu atau 1 jam infus 80-100mg/m2 selama 1 minggu.
Contoh sediaan: taxol

Gambar 19. Sediaan Paclitaxel


Docetaxel
Indikasi: kanker payudara, kanker paru-paru, kanker prostat,
gastric adenokarsinoma, head and neck cancer
Dosis : (setelah kemo terapi ) 60 mg/m sampai

100 mg/m

melalui intravena lebih dari sejam selama 3 minggu


Contoh sediaan: taxotere
Efek samping:
Hepatotoksik, neutropenia, hipersensitifitas, kekurangan cairan.
Anemia, neuropati, trombositopenia, dispnea, konstipasi,
anorexia, myalgia dll
c. Estramustine
Indikasi : kanker prostat
Estramustin secara struktural terdiri dari estrogen dan alkylating
agent tapi fungsi utamanya adalah sebagai agen antimikrotubulus.
Efek Samping : mual muntah, diare, gangguan kardiovaskular
diantaranya

sirkulasi

arteri

melemah,

iskemik

jantung,

tromboemboli
Contoh sediaan: X-trant
Dosis:
Dosis oral awal : 2 kapsul (140 mg) tid. Jika terlihat ada
kemajuan setelah 4 minggu, lanjutkan pengobatan
22

Dosis awal IV: dimulai dengan 300-400 mg IV selama 5-10


hari. Lanjutkan pengobatan sampai 4 minggu setelah
permulaan dengan 2 kapsul tid. Jika terlihat ada kemajuan
setelah 4 minggu, lanjutkan pengobatan
maintenance dose: 2 capsules bid, jika dibutuhkan 2 caps 3x
sehari.

2.2.3 Topoisomerase Inhibitors


1. Turunan Kamptotesin

Gambar 20. Struktur Molekul Kamptotesin


Sejarah
US National Cancer Institute melakukan skrining program yang
mengidentifikasi kamptotesin sebagai sebuah obat dengan potensi antitumor pada
tahun 1966. Hasil preklinis yang menjanjikan terlihat pada tikus L1210 leukemia
dan tikus Walker model karsinosarkoma. Namun, obat tersebut memiliki kelarutan
yang rendah sehingga menjadi masalah pada pengembangan awal klinis.
Data preklinis menunjukkan aktivitas kamptotesin pada tumor baik yang
berasal dari kolon dan lambung, dan efek toksik obat pada saluran cerna,
mendorong percobaan fase I yang berfokus pada malignansi gastrointestinal. Pada
percobaan klinis ini, myelosuppresi diidentifikasi sebagai efek toksik terbatasdosis yang utama. Haemorrhagic cystitis juga berkembang takterduga dan parah
pada beberapa pasien.

23

Topoisomerase I ditemukan sekitar tahun 1970 sebagai enzim penting


dalam replikasi DNA, tetapi baru diakui secara luas sekitar tahun 1980. DNA
secara normal ada sebagai utas ganda supercoiled. Selama replikasi, utas terbuka,
dengan utas tunggal berperan sebagai template untuk sintesis utas baru. Untuk
mengurangi tegangan yang muncul pada garpu replikasi, pembukaan peralihan
pada salah satu atau kedua utas diperlukan dan topoisomerase memfasilitasi
proses tersebut. Topoisomerase 2 menyebabkan utas ganda terputus, sama seperti
topoisomerase I yang menyebabkan utas tunggal terputus. Aksi ini menyebabkan
terjadinya rotasi dari utas yang putus mengelilingi utas utuh. Kemudian,
topoisomerase I meligasi kembali utas yang putus untuk mengembalikan
integritas utas ganda DNA.
Mekanisme Kerja
Kamptotesin

merupakan

alkaloid

yang

berasal

dari

tumbuhan

Camptotheca acuminata Decne. Kamptotesin dan turunannya memiliki keunikan


yaitu kemampuannya untuk menghambat DNA Topoisomerse I dengan cara
menstabilkan reaksi kovalen perantara kompleks pembelahan yang akhirnya
menyebabkan kematian sel tumor.

Gambar 21. Mekanisme Kerja Topotecan


Dalam bidang klinis, analog kamptotesin dipercaya memiliki aktivitas
antitumor dan antileukemia. Peran utama topoisomerase I adalah relaksasi DNA
yang diperlukan untuk transkripsi dan replikasi. Kompleks kovalen yng terbentuk
melalui penggabungan enzim dan DNA ujung 3 dapat distabilkan dengan adanya
kamptotesin. Topoisomerase merupakan enzim basilik dalam proses replikasi
24

DNA yang berperan dalam penggulungan atau pembukaan DNA super-coiled


pembentuk kromosom. Apabila kromosom tidak dapat diuraikan (dibuka), pesan
transkripsi DNA tidak dapat berlangsung sehingga protein tidak dapat disintesis
yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel.
Selama siklus katalisis normal, Top1 sementara membentuk ikatan kovalen
dengan DNA. CPT dan turunannya melambatkan tahap pengikatan enzim dan
menstabilkan saluran DNA antara Top1 dan DNA. Kamptotesin secara selektif
mentarget Topoisomerase I (Top1) dengan mengikat katalis reaksi Top1-DNA.
Kamptotesin tidak menghambat penggabungan dua makromolekul yang ditarget
(Top1 dan DNA), namun melambatkan disosiasi dua makromolekul tersebut.
Kamptotesin dan penghambat non-CPT Top1 sedang dikembangkan untuk
memperbaiki farmakodinamik, farmakokinetik, dan farmakologi klinis dari
kamptotesin.
Aplikasi kamptotesin dalam bidang klinis terbatas karena adanya efek
samping serius dan kelarutan dalam air rendah. Saat ini, beberapa analog
kamptotesin naik yang semisintetis atau sintetis telah digunakan dalam terapi
kanker, contohnya topotecan dan irinotecan.
Farmakokinetika
Klirens kamptotesin yaitu melalui keluarga polipeptida A1 uridine
diphosphate glycosyltransferase (UGT1A1), sebuah enzim penting dalam
glukoronidasi bilier. Meskipun sebagian besar jaringan dapat mengaktivasi
kamptotesin melalui karboksilesterase, hanya hati yang dapat mendetoksifikasi
kamptotesin melalui glukoronidasi. Penghambatan UGT1A1 akan meningkatkan
konsentrasi kamptotesin. Untuk irinetocan, konsentrasi plasma puncak dicapai
segera setelah infusi. Konsentrasi puncak bervariasi dengan rentang dari 30
hingga 90 menit setelah infusi.
Penggunaan Klinis (Indikasi)
Untuk kanker paru-paru dan payudara, terapi yang diberikan yaitu
kamptotesin dan sodium butitat (NaB) atau suberoylanilide hydroxamic acid
pada hari yang bersamaan, sebelum, atau sesudah penambahan kamptotesin.

25

Selain itu kamptotesin digunakan untuk menginduksi apoptosis dengan dosedependent secara in vitro.
Protokol Apoptosis yang Diinduksi Kamptotesin, sebagai berikut:
1. Siapkan 1 mM larutan stok Kamptotesin dalam DMSO.
2. Tambahkan 4-6 M (konsentrasi final) Kamptotesin pada suspense sel
(misalnya, 5 x 105 sel.ml dalam media kultur jaringan).
3. Lakukan control waktu untuk memperoleh hasil optimal: disarankan 212 jam inkubasi pada 37oC .
4. Olah dengan uji untuk mengevaluasi induksi apoptosis
Efek Samping
Efek samping yang mungkin timbul antara lain:
Alergi, susah bernafas, muka bengkak, demam, gejala flu, rasa terbakar saat
urinasi, kulit pucat
Toksisitas
Toksisitas oral akut (LD50) pada tikus sebesar 50,1 mg/kg.
Interaksi Obat

Obat yang Menghambat Transpor Efflux Obat


Kamptotesin (contoh: topotecan) merupakan substrat untuk ABCB1 [Pglikoprotein (P-gp)] dan ABCG2 (BCRP). Elacridar (penghambat ABCB1
dan ABCG2) yang dikonsumsi bersamaan dengan topotecan akan
meningkatkan paparan topotecan. Siklosporin A (penghambat ABCB1 dan
CYP3A4) jika dikonsumsi bersamaan dengan topotecan juga akan

meningkatkan paparan topotecan.


Efek terhadap Enzim Pemetabolisme Obat
Studi penghambatan secara in vitro menggunakan substrat marker
diketahui dimetabolisme oleh sitokrom manusia P450 (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, atau
CYP4A) menandakan bahwa aktivitas enzim-enzim tidak berubah karena

topotecan. Penghambatan enzim oleh topotecan belum diuji secara in vivo.


Efek obat Lain pada Profil Farmakokinetik Topotecan
Profil farmakokinetik topotecan secara umum tidak berubah ketika
dikonsumsi bersama dengan ranitidine.

Bentuk Sediaan
26

Hycamtin Capsules (topotecan) untuk pasien dengan neutrophil 1.500


sel/mm2 dan platelet 100.000 sel/mm2. Dosis yang direkomendasikan untuk
Hycamtin Capsules yaitu 2,3 mg/m2/hari sekali sehari selama 5 hari berturutturut dan diulangi setiap 21 hari.

2. Epipodofilotoksin

Sejarah
Epipodofilotoksin

disintesis

dengan

tujuan

memperbaiki

aktivitas

podofilotoksin, yaitu agen antimikrotubulus yang ada pada ekstrak tanaman


mandrak (Podophyllum peltatum). Sedikit perubahan struktur (penghilangan

27

gugus metil dari cincin aromatis podofilotoksin) mencegah ikatan tubulin, namun
memberi kemampuan meracuni topoisomerase 2.
Mekanisme Kerja
Epipodofilotoksin merupakan kelas baru antikanker yang penting meliputi
VM-26 (teniposida) dan VP-16 (etoposida). Mekanisme aksi obat ini melibatkan
produksi DNA utas tunggal dan ganda melalui sifat interaksi sensitif-suhu antara
obat dan komponen intranucleus yang labil terhadap panas. Epipodofilotoksin
bekerja dengan cara penghambatan topoisomerase 2 yang mengakibatkan
pemutusan utas terinduksi oleh pembentukan kompleks obat-DNA-enzim.

Gambar . Mekamisme Kerja Etoposida


Profil Farmakokinetika
Etoposida disetujui di Amerika Serikat untuk terapi karsinoma testicular
dan paru-paru. Etoposida fosfat lebih larut dalam air dibandingkan etoposida dan
merupakan prodrug yang secara cepat dapat dikonversi menjadi etoposida in vivo.
Baik formulasi intravena maupun oral dari etoposida dan etoposida fosfat tersedia.
Karena sifat etoposida yang sukar larut air sehingga harus diformulasikan dalam
pembawa Cremophor untuk penggunaan klinis. Agen ini diberikan melalui rute
intravena dan secara cepat terdistribusi ke seluruh tubuh, kecuali ke otak.
Etoposida diberikan secara infus intravena satu jam menggunakan dosis harian
28

ganda 100 mg/m2 , dengan dosis tersebut terkait waktu paruh eliminasi sekitar 9
jam. Sebanyak 90-95 % obat terikat protein, terutama albumin. Pengurangan dosis
sebnayak 30% diperlukan untuk menyesuaikan kondisi disfungsi ginjal. Meskipun
sejumlah kecil persentase etoposida dan metabolit etoposida diekskresi pada
empedu, penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan disfungsi hati.
Ketika diberika secara intravena, etoposida diinfuskan secara lambat karena infus
yang cepat dapat menyebabkan hipotensi. Etoposida fosfat dapat diinfuskan lebih
cepat. Ketika diberikan secara oral, etoposida sering diberikan harian selama 14
sampai 21 hari. Bioavailabiltas etoposida oral sekitar 50%.
Etoposida memiliki klirens tubuh total pada rentang 33 48 mL/menit,
dan sepert halnya waktu paruh eliminasi akhir, tidak bergantung pada dosis
melebihi rentang 100 600 mg/m2. Pada rentang dosis yang sama, nilai kurva
daerah di bawah konsentrasi plasma versus waktu (AUC) dan konsentrasi plasma
maksimum (Cmax) meningkat secara linier dengan dosis. Etoposida tidak
terakumulasi dalam plasma pada penggunaan harian dengan dosis 100 mg/m2
selama 4 5 hari.
Volume distribusi rata-rata pada keadaan steady state ada dalam rentang 18
29 liter atau 7 17 L/m2. Etoposida memiliki kemampuan yang buruk
menembus cairan serebrospinal. Meskipun terdeteksi pada cairan serebrospinal
dan tumor intraserebral, konsentrasi lebih rendah dibandingkan pada tumor
ekstraserebral dan dalam plasma.
Penggunaan Klinis (Indikasi)
Etoposida memiliki aktivitas klinis dalam kanker sel kuman (germ cell
cancer), kanker paru-paru, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, dan kanker usus
dan pada dosis tinggi untuk terapi kanker payudara dan limfoma. Teniposida
digunakan terbatas untuk leukemia limfoblastik akut.
Efek Samping
Efek samping dari epipodofilotoksin yang ringan antara lain mual,
muntah, hilang nafsu makan, nteri perut, badan lemah, dan perubahan warna kulit.
Adapun efek samping yang lebih berbahaya adalah myelosuppresi meliputi
neutropenia dan trombositopenia.
29

Toksisitas
Tabel di bawah menunjukkan reaksi obat yang tidak diinginkan yang
didapat dari data sebanyak 2.081 pasien yang menerima injeksi Etoposida USP.

Reaksi Obat yang Tidak Diinginkan

Rentang Persentase dari Kejadian


yang Dilaporkan

Toksisitas Hematologi
Leukopenia ( < 1000 sel darah 3 - 17
60 91
putih/mm3)
Leukopenia ( < 4000 sel darah 1 - 20
22 41
putih/mm3)
Trombositopenia
(
<
50000 0 33
platelet/mm3)
Trombositopenia
(
<
100000
3
platelet/mm )
Anemia
Toksisitas Gastrointestinal
31 43
Mual dan muntah
02
Nyeri perut
10 13
Anorexia
1 13
Diare
Alopesia
8 66
Neurotoksisitas perfieral

12

Hipotensi

12

Reaksi alergi

12

Bentuk Sediaan
Etoposida tersedia di pasaran dalam bentuk kapsul dan injeksi, dengan merek
dagang seperti Vepesid, Etosid, dan Toposar.

30

Gambar . Sediaan Etoposida

Turunan Antrasen
Terdapat beberapa turunan antrasen yang dapat digunakan sebagai agen
kemoterapi kanker, yaitu:
1. Antrasiklin:
- Daunorubisin
- Doksorubisin
- Idarubisin
- Epirubisin
2. Antrasenedion:
- Mitoksantron
Mekanisme Kerja Antrasiklin
Apabila ditinjau dari siklus sel, antibiotik yang digunakan dalam
kemoterapi termasuk dalam golongan cell cycle non specific (CCNS). Antibiotik
antrasiklin (daunorubisin, doksorubisin, idarubicin, epirubisin) berinterkalasi
dengan DNA, sehingga fungsi DNA sebagai template dan pertukaran sister
chromatid terganggu dan untai DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dengan
sitokrom P450 reduktase yang dengan adanya NADPH membentuk zat perantara,
yang kemudian bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal bebas yang
menghancurkan sel. Pembentukan radikal bebas ini dirangsang oleh adanya Fe.

Gambar . Mekanisme Kerja Kemoterapi Antibiotik


Farmakodinamika, Farmakokinetika dan Indikasi
1. Doxorubisin
31

Gambar . Struktur Doksorubisin


Doksorubisin (Adriamisin) diisolasi dari Streptomyces peucetius
var. caesius dan bersama daunorubisin termasuk antibiotik antrasiklin.
Regresi sel kanker terjadi setelah pemberian obat ini dalam kombinasi
berbagai sitostatik lain pada leukemia limfositik dan mielositik akut,
tumor, Wilms, neuroblastoma, sarkoma osteogenik dan sarkoma jaringan
lunak; karsinoma mama, bronkogenik, sel transisional kandung kemih,
ovarium, endometrium, serviks, prostat dan testis; limfoma Hodgkin dan
non-Hodgkin; karsinoma skuamosa leher dan kepala dan heopatoma.
Obat ini berkatan protein sebesar 70%. Rute eliminasi: klirens
plasma 324 - 809 mL/min/m 2 dimetabolisme dan mengalami eksresi biliar,
dengan waktu paruh 55 jam.
2. Daunorubisin
Daunorubisin menunjukkan spektrum aktivitas yang lebih sempit
dibandingkan dengan doksorubisin. Obat ini terutama digunakan untuk
leukemia meilositik akut.
Daunorubisin berkatan protein albumin sebesar 97% dan mengalami
metabolism hepatik. Rute eliminasi: 25% dosis yang diberikan dalam
bentuk daunorubicin HCl diekskresikan dalam bentuk aktif melalui urin
dan 40% oleh ekskresi biliar. Memiliki waktu paruh 18,5 jam.

Gambar . Struktur Molekul Daunorubisin


3. Idarubisin
Idarubisin merupakan antasiklin semisintetis dan digunakan
secara kombinasi dengan sitarabin untuk terapi induksi dari akut myeloid
leukemia.

32

Gambar . Struktur Molekul Idarubisin


4. Epirubisin
Epirubisin merupakan antasiklin semisintetis sebagai agen
tunggal untuk regresi tumor spectrum luas termasuk karsinoma payudarah,,
limfoma maligan, srkoma jaringan lunak, dan kanker lambung.

Gambar . Struktur Molekul Epirubisin


5. Mitoksantron

Gambar . Struktur Molekul Mitoksantron


Mitoksantron merupakan antrasena

dengan

struktur

mirip

antrasiklin. Obat ini berikatan dengan DNA dan menyebabkan putusnya


untaian rantai DNA dan RNA. Indikasi utamanya adalah kanker prostat
lanjut yang refrakter terhadap terapi hormonal, limfoma non-Hodgkin
derajat rendah, tumor payudara, dan leukemia mielositik akut pada anak
dan dewasa. Mitoksantron kurang kardiotoksik dibanding dengan
doksorubisin dan daunorubisin.

33

Mitoksantron diabsorpsi kurang baik bila diberikan secara oral,


memiliki ikatan protein sebesar 78% dan mengalami metabolism hepatic.
Waktu paruhnya yaitu 75 jam.

Bentuk Sediaan dan Dosis


Antrasiklin
- Daunarobisin
: 45-60 mg/m2/hari
- Doksorubisin tersedia dalam bentuk serbuk 10, 20, dan 50 mg,
diberikan bersama infus garam fisiologis atau dekstrosa 5% untuk
mencegah ekstravasasi yang dapat mengakibatkan nekrosis dan
selulitis. Larutan yang disuntikkan harus diencerkan dengan NaCl
menjadi larutan 2 mg/mL. larutan ini stabil selama 24 jam dalam suhu
ruang dan 48 jam dalam lemari es. Dosis IV dewasa 60-75 mg/m 2
diberikan sebagai suntikan tunggal setiap 3 minggu sampai dosis total
tidak melebihi 550 mg/m2. Alternatif lain ialah 20 mg/m 2 setiap
minggu. Cara yang terakhir ini lebih disukai untuk pemberian pada
anak. Apabila ada gangguan hati, dosis dikurangi 25-75% baik pada
anak maupun dewasa. Setelah radiasi daerah mediastinal dosis harus
dikurangi menjadi 400 mg/m2. Dosis total yang diberikan harus
diturunkan bila sebelumnya telah diberikan (atau diberikan bersamaan)
-

dengan antineoplastik tertentu misalnya siklofosfamid.


Idarubisin
: 12 mg/m2 secara intravena untuk 3 hari.
Epirubisin
: agen tunggal 60-90 mg/m2 intravena selama 3-5
menit.

Gambar 49. Bentuk Sediaan Beberpa Antibiotik Golongan Antrasiklin


2.

Antrasenedion
- Mitoksrantron

: 12 mg/m2/hari x 3 hari atau 12-24 mg/m 2 tiap 3

minggu
34

Indikasi

: leukemia mielostik akut, kanker prostat dan

payudara
Efek Samping dan Kontra Indikasi
1. Doksorubisin
Efek toksiknya meliputi sistem hematopoetik, jantung, kulit dan pencernaan.
Obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan kelainan jantung atau
depresi hematopoetik yang berat. Gangguan pada jantung dapat terjadi daalam
beberapa menit setelah pemberian IV dan mungkin bertahan beberapa minggu,
meliputi

perubahan

elektrokardiografi,

takikardiaa

sinus,

pendataran

gelombang T, depresi segmen ST dan aritmia lain. Perubahan ini umunya


bersifat reversibel. Payah jantung akut dilaporkan terjadi setelah pemberian
550mg/m2 yang merupakan batas pemberian total maksimal.
Depresi sumsum tulang berupa leukopenia berat juga sering terjadi. Pemberian
darah juga harus dilaksanakan secara rutin termasuk pemeriksaan trombosit
dan eritrosit. Fungsi hati juga harus diawasi

selama pengobatan dengan

pemeriksaab SGOT, SGPT, alkali fosfatase dan bilirubin. Alopesia biasanya


bersifat reversibel. Stomatitis dan esofagitis sering terjadi dan dapat
mengakibatkan terjadinya ulserasi.
2. Daunorubisin
Efek samping mirip dengan doksorubisin, antara lain kardiotoksisitas yang
dapat berakhir dengan gagal jantung. Dapat juga terjadi depresi sumsum
tulang, stomatitis, alopesia, gangguan saluran cerna, dan kelainan kulit.
3. Idarubisin
Efek samping dari idarubisin antara lain mual, muntah, urin berwarna merah
(bukan hematuria), dan kardiotoksisitas.
4. Epirubisin
Efek samping dari epirubisin antara lain mual, muntah, alopesia,
meilosupresan, dan kardioroksisitas.
2.2.4 Alkylating Agents
A. Pengertian Agen Alkilasi
Alkylating agent adalah kelompok dengan senyawa kimia yang
mampu membentuk ikatan molekul dengan asam nukleat, protein, dan
banyak molekul dengan berat molekul rendah. Senyawa tersebut adalah
sebuah elektrofil atau membuat elektrofil in vivo untuk menghasilkan
molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan positif.

Molekul
35

terpolarisasi kemudian dapat berinteraksi dengan daerah molekul seluler


yang paling kaya-elektron.
Efek sitotoksik Alkylating agent terutama berkaitan dengan
interaksi antara elektrofil dan DNA. Interaksi ini dapat menyebabkan
reaksi substitusi, reaksi cross-linking, atau reaksi strand-breaking. Dampak
dari interaksi Alkylating agent dengan DNA adalah untuk mengubah
informasi yang dikodekan dalam molekul DNA. Hasil perubahannya ialah
dalam penghambatan atau replikasi DNA yang tidak tepat, dengan hasil
berupa mutasi atau kematian sel. Agen Alkilasi merupakan sebuah reaksi
Guanin di dalam DNA. Secara umum, guanin akan membentuk ion
karbonium (alkil) yang sangat reaktif di mana gugus alkil ini akan
berikatan kovalen silang pada konstituen sel Nukleofilik. Guanin biasanya
terdapat dalam tautomer keto yang dapat berikatan dengan sitosin. Namun,
karena Guanin teralkilasi, maka akan terbentuk tautomer enol sehingga
menyebabkan terjadinya pasangan basa yang abnormal yaitu, basa guanin
yang berikatan dengan basa timin akibat terjadinya miscoding.
B. Mekanisme Kerja
1. Agen Alkilasi menempelkan gugus alkil pada basa DNA sehingga DNA
yang terfragmentasi oleh enzim akan berupaya mengganti basisi teralkilasi
2. Agen alkilasi dapat menyebabkan kerusakan DNA, seperti pembentukan
lintas jembatan, ikatan antara atom dalam DNA. Dalam proses ini kedua
ujung dihubungkan oleh agen alkilasi yang kuat. Cross Linking tersebut
berguan untuk mencegah DNA melakukan transkripsi maupun sintesis.
3. Tindakan alkilasi yang menyebabkan mispairing dari nukleotida sehingga
menyebabkan kesalahan coding (miscoding)
C. Penggolongan Agen Alkilasi
a. Nitrogen Mustard
Rumus Molekul

Mekanisme :
36

Gugus 2-kloretil pindah ke ion karbonium untuk membentuk suatu

basa abnormal
Eksisi Guanin dari rantai DNA atau pembukaan cincin imidazole
dapat menyebabkan Cross Linking di mana hal ini dapat
menyebabkan DNA kehilangan kemampuan dalam transkripsi dan
translasi
Contoh :Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Ifosfamid

Siklofosfamid

Nama lain

CTX, Cytosan, Neosar

Indikasi

Karsinoma paru, payudara, ovarium, testis dan kandung kemih


Sarkoma tulang dan jaringan lunak
Limfoma Hodgkin dan no-Hodgkin
Leukemia limfosit akut dan kronis
Myeloma multipel
Neuroblastoma dan tumor Wilms

Farmakokinetik T1/2 : 4-8 jam


IV : 1000 -1500 mg/m2 tiap 3/4 minggu
PO : 400 mg/m2 (hari 1-5) tiap 3/4 minggu atau 60 -120 mg/m2

Dosis

tiap hari
Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (sering pada IV,
Efek samping

lebih jarang pada PO)


Reversible alopesia, kulit dan kuku mungkin menghitam
Sistisis hermorrhagic atau nonhemorrhagic
Imunosupresi
Amenorrhea dan azoospermia
Berikan dosis di pagi hari, jaga asupan cairan yang cukup,

Perhatian

pasien sebaiknya mengosongkan kandung kemih beberapa kali


sehari untuk mengurangi kemungkinan sistitis.

Rute
pemberian

IV atau PO

Klorambusil

Nama lain

Leukeran

Indikasi

Leukimia limfosit kronis


Low grade limfoma non-Hodgkin
37

Farmakokinetik T1/2 : 1-1,5 jam


Dosis tunggal : 3-4 mg/m2/hari kemudian dilanjutkan dengan

Dosis

dosis pemeliharaan 1-2 mg/m2/hari


Efek mielosupresi (terapi jangka panjang)
Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (tidak umum

Efek samping

Perhatian
Rute
pemberian

tapi biasa terlihat pada dosis tinggi)


Amenorrhea dan azoospermia
Fibrosis pulmonari (jarang)
Efek SSP termasuk kejang dan koma (dosis tinggi > 100 mg/m2)
Peningkatan toksisitas mungkin terjadi dengan penggunaan
barbiturat sebelumnya.
PO (tablet)

Melfalan

Nama lain

Phenylalanine mustard, L-sarcolysin, L-PAM, Alkeran.

Indikasi

Multiple myeloma

Farmakokinetik T1/2 : 1,5-2 jam


PO : 8 mg/m2 PO (selama 4 hari) tiap 4 minggu atau 10 mg/m2
PO tiap 6 minggu atau sampai 4 mg/m2 PO tiap 2/3 minggu,
Dosis

kemudian dilanjutkan 1 to 2 mg/m2 /hari


IV : 16 mg/m2 tiap 2 minggu (4x) kemudi an dilanjutkan tiap 4
minggu
Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (umum pada

Efek samping

Rute
pemberian

rejimen dosis tinggi)


Alopesia dan mukositis (umum pada rejimen dosis tinggi)
Leukemia nonlimfosit akut dan mielodisplasia (jarang)
Fibrosis paru (jarang)
PO atau IV

38

b. Metil Hidrazin
Contoh : Prokarbazin dan Dekarbazin
- Bersifat nonspesifik
- Secara langsung dapat merusak DNA
- Indikasi : Limfoma Hodgkin stadium III dan IV
Mekanisme kerja
-

Prokarbazin dan Dekarbazin di dalam organisme akan menjadi


metabolit yang dapat menghambat sintesis DNA, RNA, dan
protein.

Dekarbazin

Nama lain

Imidazole carboxamide, DIC, DTIC-Dome.

Indikasi

Melanoma
semua sarkoma jaringan lunak
Limfoma Hodgkin

Farmakokinetik T1/2 : 1,5-3,5 jam


Dosis

150 - 250 mg/m2 selama 5 hari tiap 3/4 minggu atau 400 - 500
mg/m2 selama 2 hari tiap 3/4 minggu

39

Efek samping

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya


Kerusakan jaringan yang lumayan parah jiga terjadi ekstravasasi
Alopesia (tidak umum)
Sindrom seperti flu engan demam, mialgia dan malaise selama
beberapa hari (tidak umum)

Rute
pemberian

IV

c. Nitrosourea
Mekanisme : secara umum terjadi penguraian spontan ion metil karbonium
atau 2 ion kloretilkarbonium yang mempunyai efek alkilasi dan sisa isosianat
dengan efek karbamilasi.
Alkilasi dan karbamolasi oleh metabolit Karmustin dan Lomustin mengganggu
sintesis dan fungsi DNA, RNA, dan protein. keduanya larut dalam lemak dan
dapat memasuki otak dengan mudah.
Streptozosin menghambat sintesis DNA, kemungkinan dengan gangguan pada
sintesis

nukleotida

piridin.

Streptozocin

tampaknya

memiliki

beberapa

kekhususan untuk sel endokrin pankreas neoplastik. Bagian Glukosa dapat


melekat pada nitrosourea dan akan muncul untuk mengurangi toksisitas mielo.
Contoh : Karmustin, Lomustin, Streptozosin

Karmustin

Nama lain

BCNU, BiCNU

Indikasi

Tumor otak
Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin
Melanoma

Farmakokinetik T1/2 : 1,5-3 jam


Dosis

Efek samping

75-100 mg/m2/hari setiap 6-8 minggu (infusi 30-45 menit)


Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya
Fibrosis paru (tidak umum pada dosis rendah)
Neoplasia sekunder
Encephlophaty, hepatotoksik dan pulmonary toxicity (terapi
dosis tinggi)

Perhatian

Amfoterisin B dapat meningkatkan potensi toksisitas renal,


bronkospasme dan hipotensi

40

Rute

IV infus

pemberian

Lomustin

Nama lain

CCNU, CeeNU

Indikasi

Tumor otak malignan

Farmakokinetik T1/2 : 24-48 jam


Dosis

100-130 mg/m2 sekali setiap 6-8 minggu

Efek samping

Leukopenia dan trombositopenia (3-6 minggu setelah terapi)


Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya
Kebingungan, kelesuan, dan ataksia (jarang)
Neoplasia sekunder
Fibrosis paru, renal toxicity (tidak umum pada >1000 mg/m2)

Rute
pemberian

PO

Streptozosin

Nama lain

Streptozotocin, Zanosar.

Indikasi

Karsinoma pankreas

Dosis

500 mg/m2 selama 5 hari setiap 6 minggu


Mual dan muntah parah
Renal toxicity
Proteinuria, glucosuria, azotemia dan hipofosfatemia (hentikan

Efek samping terapi)


Hipoglikemia (pada pasien dengn insulinoma)
Hiperglikemia (tidak umum pada orang sehat atau pasien
diabetes)
Perhatian
Rute
pemberian

Memiliki 50% glukosa untuk mengobati hipoglikemia mendadak.


IV

d. Alkil Sulfonat
Mekanisme umum : Hidrolisis yang terjadi akibat pemisahan rantai OR dengan gugus alkil.
41

Contoh : Busulfan dan dimetil myleran


Mekanisme kerja :
Busulfan merupakan agen alkilasi yang terdiri dari 2 gugus
methanesulfonate yang melekat pada ujung-ujung rantai alkil C-4.
Setelah busulfan terhidrolisis, gugus methanesulfonate dilepaskan dan
terbentuk ion karbonium. Ion karbonium ini mengalkilasi DNA, yang
mengakibatkan gangguan replikasi DNA dan transkripsi RNA,
akhirnya menyebabkan terganggunya fungsi asam nukleat.

Secara

khusus, mekanisme kerjanya melalui alkilasi yang menghasilkan


guanin-adenin intrastrand silang. Kerusakan semacam ini tidak dapat
diperbaiki oleh sistem seluler sehingga sel mengalami apoptosis.

Busulfan

Nama lain

Myleran, Busulfex

Indikasi

Leukemia (myelogenous) granulosit kronis


Dosis tinggi (untuk stem cell). Leukemia akut, limfoma, dan
leukemia granulosit kronis.
42

Farmakokinetik T1/2 : 2,5 jam


Intermittent : 2-6 mg/m2 /hari hingga hitung leukosit turun
menjadi 10000/L kemudian dihentikan sampai hitung leukosit
mencapai 50000/L
Maintenance : 2-6 mg/m2 /hari hingga hitung leukosit turun

Dosis

menjadi 10000/L-20000/L lalu dosisi diturunkan untuk


mempertahankan jumlah leukosit (biasanya 1-3mg/hari)
Mual, muntah dan efek gastrointestinal lain (jarang)
Hiperpigmentasi, Sindrom insufisiensi adrenal (Sindrom
Addison astenia, hipotensi, mual, muntah dan penurunan
Efek samping

berat badan tetapi bukti obyektif hipofungsi kelenjar adrenal


tidak ada),
, Fibrosis paru intertisial, Neoplasia sekunder, Kejang (terapi
dosis tinggi)

Rute
pemberian

PO

e. Platinum
Pembentukan kompleks engan atom Pt sentral mnjadi kompleks cairan
intrasel yang kemudian akan berikatan kovalen dengan basa dan
menyebabkan gangguan sintesis DNA melalui interkalasi untai DNA.
Titik ikat utama adalah N7 guanin, namun juga terjadi interaksi
kovalen dengan adenin dan sitosin. sama dengan agen alkilasi dalam
hal berikatan dan membentuk cross-linking strands pada DNA.
Contoh : Karboplatin, Sisplatin, Oxaliplatin

Nama lain

Karboplatin
Paraplatin, CBDCA
Kanker ovarium, endometrial, payudara, kandung kemih dan

Indikasi

paru-paru
Dan kanker lainnya dimana sisplatin aktif

Farmakokinetik T1/2 : 116 menit


Dosis

Target AUC 5-7 mg/menit/ml


43

Efek samping

Anemia, granulositopenia dan trombositopenia


Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya
Alopesia (jarang)
Peningkatan serum kreatinin atau blood urea nitrogen terjadi
sesekali, kehilangan elektrolit (penurunan kadar Na, K, Ca dan
Mg dalam serum

Perhatian
Rute
pemberian

Toksisitas ginjal yang lebih kecil dibanding sisplatin, sehingga


tidak membutuhkan hidrasi berlebihan
IV infus

Nama lain

Sisplatin
Cis-Diamminedichloroplatinum (II), DDP, CDDP, Platinol.
Karsinoma testis, ovarium, serviks, kandung kemuh, kepala dan
leher, gastrointestinal dan paru-paru
Sarkoma jaringan lunak dan tulang
Limfoma non-Hodgkin

Indikasi

Farmakokinetik T1/2 : 40-50 menit


40 -120 mg/m2 (hari 1 setiap 3 minggu)
15 to 20 mg/m2 IV(hari 1-5 setiap 3-4 minggu)

Dosis

Efek samping

Anemia
Mual berkepanjangan, muntah dan efek gastrointestinal lainnya
Nefrotoksik akut reversibel dan terkadang ireversibel
High-tone hearing loss
Abnormalitas elektrolit yang berat (hiponatremia,
hipomagnesemia, hipokalemia, hipokalsemia)
Hentikan bila kadar serum kreatinin > 1,5 mg/dl. Pada terapi

Perhatian

dosis tinggi perlu diberikan diuretik dan hidrasi kuat, karena


dapat terjadi kerusakan irreversibel tubukus ginjal.

Rute
pemberian

IV infus

Nama lain
Indikasi

Oxaliplatin
Eloxatin
Karsinoma kolon dan rektum, karsinoma pada perut, kanker paruparu
44

Tunggal : 130 mg/m2 (2 jam infusi) tiap 3 minggu atau 85 mg/m2


(3 jam infusi) tiap 2 minggu
Kombinasi : 85 - 100 mg/m2 (2 jam infusi) tiap 2 minggu dengan

Dosis

k kombinasi dengan fluorouracil


Low grade myelosuppression
Granulositopenia, trombositopenia atau anemia (jarang)
Mual, muntah dan diare
Efek samping Alopesia (tidak umum)
neurotoksis
Laringospasme
Ototoksis, anafilaksis (jarang)
Neurosensorik akut dan gejala neuromotor dapat terjadi.
Perhatian

Laringospasme dapat diminimalkan dengan menghindari


makanan atau minuman dingin selama beberapa hari setelah
pengobatan.

Rute
pemberian

IV infus

2.2.5 Senyawa Logam Berat


A. Cisplatin

Cisplatin atau cisplatinum atau cis-diamminedichloroplatinum(II)


adalah obat kemoterapi kanker yang berbasis logam platinum. Senyawadiaminodikloroplatinum ini bekerja dengan jalan penghambatan sintesis
DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling
menyambung dengan jembatan-jembatan platina (cross linking).
Aktivitas sitotoksik cisplatin ditemukan berdasarkan pengamatan
pada pertumbuhan bakteri dalam kultur yang berubah ketika arus listrik
disampaikan ke media melalui elektroda platinum. Dimana kompleks
platinum-klorida itulah, yang sekarang dikenal dengan nama cisplatin,
diduga menyebabkan perubahan pada kultur.
Cisplatin merupakan agen antineoplastik yang sangat beracun dan
dapat menyebabkan nefrotoksisitas serius, ototoksisitas, neuropati perifer,
emesis dan anemia, namun karena khasiatnya yang sangat signifikan,
45

sehingga walaupun toksisitasnya tinggi, tetapi sebagian besar dapat


dicegah dengan melakukan perawatan suportif.
Mekanisme kerja
a. Di dalam sel-sel kanker diduga dua ligan Cl- pada cisplatin disubsitusikan
oleh

dua

molekul

air

membentuk

ion

kompleks

cis-

diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+. Ion kompleks ini adalah


lebih reaktif terhadap sel-sel kanker dibandingkan cisplatin.

46

b. Ion cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA didalam sel kanker. Kemudian


melepaskan dua molekul H2O yang diikatnya ikatan dengan atom
nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan elektron bebas, pada basa
nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA.
c. Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapat membentuk tautan silang (cross link) dengan
dua guanine dari untai yang sama dalam DNA. Terbentuknya tautan silang
ini dapat menganggu replikasi sel sehingga dapat menghalangi
pertumbuhan sel kanker atau membunuh sel kanker tersebut.
Contoh sediaan

Dosis untuk Kanker testis


20 mg/m2 intravena sekali sehari selama 5 hari per siklus (dalam
kombinasi dengan obat antineoplastik lainnya)
Dosis untuk Kanker ovarium
5 -100 mg/m2 intravena sekali setiap 4 minggu (dalam kombinasi dengan
siklofosfamid untuk pengobatan kanker ovarium metastasis).
100 mg/m2 intravena sekali setiap 4 minggu dapat diberikan (sebagai agen
tunggal untuk pengobatan kanker ovarium metastasis).
Efek Samping
a. >10%
Neurotoksisitas; periferal neuropati pada dosis dan tergantung durasi
pemberian; Alopesia ringan ; mual dan muntah; myelosupresi
b. 1% - 10%
Diare. Endokrin dan metabolik : hipokalemia, hipomagnesemia. Renal :
gagal ginjal akut, peningkatan serum kreatinin

B. Carboplatin

47

Karboplatin (paraplatin) merupakan analog struktural dari


cisplatin, dimana kelompok klorida dari senyawa induk diganti oleh gugus
carboxyclobutana cara kerja hampir sama dengan cisplatin.
Penggunaan

karboplatin

terutama

pada

kanker

ovarium

yang

bermetastatis.
Karboplatin menyebabkan toksisitas hematologi, kerusakan ginjal,
neuropati

perifer,

ototoksisitas,

mual,

muntah

lebih

sedikit

dibandingkan cisplatin. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal memerlukan


pengurangan dosis membatasi toksisitas myelosuppressive.
Contoh sediaan
Mekanisme kerja: berikatan dengan
DNA sehingga menyebabkan
hambatan replikasi dan transkripsi.
Indikasi

: Kanker ovarium,

kanker kepala & leher (sel


skuamous), kanker kandung kemih
(sel transisional), kanker serviks.

Efek samping

Dosis : AUC 4-7 mg/mL.menit.


Peringatan dan Perhatian:
Setelah dilarutkan, hanya bertahan selama 8 jam.
Perlu pemantauan fungsi ginjal, hematologi, saraf.
: Mielosupresi, mual muntah, gangguan saluran cerna,
nefrotoksik, ototoksik, peningkatan kadar enzim hati,
reaksi alergi.

C. Oxaliplatin

48

Senyawa organoplatinum dimana platinum membentuk kompleks dengan


ligan oksalat dan penting untuk kegiatan kanker kolorektal.
Spektrum aktivitas yang dihasilkan oleh oxaliplatin berbeda dengan
senyawa platinum lainnya.
Oxaliplatin tidak bersifat nefrotoksis dan juga tidak ototoksik, tetapi bisa
menyebabkan neuropati perifer.
Sitotoksisitas senyawa platinum diperkirakan hasil dari penghambatan
sintesis DNA pada sel-sel kanker. Penelitian in vivo menunjukkan bahwa
oxaliplatin memiliki aktivitas anti-tumor terhadap karsinoma usus besar.
Contoh sediaan
Dosis yang dianjurkan : oxaliplatin 85
mg/m2 intravena , diulang setiap dua
minggu .
diberikan

secara

intravena

setelah

pengenceran obat dengan 250-500 ml


larutan glukosa 5 % . Konsentrasi obat
dalam larutan tidak boleh melebihi 0,2
mg / ml . Durasi infus adalah 2-6 jam . Solusinya dilarutkan dapat
disimpan selama 6 jam pada suhu kamar ( 20-25 C ) atau hingga 24 jam bila disimpan dalam lemari es pada suhu 2-8 C.

49

2.2.6 Miscellaneous Agents


Beberapa obat kemoterapi bekerja dengan cara yang cukup berbeda dan tidak
sesuai bila digolongkan kedalam kategori manapun.
Contoh Obat :
1. Bortezomib (Velcade)

[ ( 1R ) - 3 - metil - 1 - [ [ ( 2S ) - 1 - okso - 3 - fenil - 2 - [ ( pyrazinylcarbonyl )


amino ] propil ] amino ] butil ] asam boronat
A. Mekanisme Kerja :
Merupakan inhibitor reversibel dari chymotrypsin. Memiliki aktivitas yang mirip
dengan 26 S Proteosome yang bertugas memediasi degradasi protein dan
memainkan peran penting dalam regulasi protein intraseluler serta jalur transduksi
sinyal selular juga homeostasis seluler .
B. Indikasi
Multiple myeloma pada pasien yang setidaknya telah menjalani satu terapi utama
sebelumnya.
Mantle cell lymphoma pada pasien yang setidaknya telah menjalani satu terapi
utama sebelumnya.
C. Dosis
1,3 mg/m IV bolus pada hari 1 , 4 , 8 , dan 11 , setiap 3 minggu .
Setelah delapan siklus , dapat menggunakan 1,3 mg/m IV bolus x 4 minggu ,
setiap 5 minggu .
D. Perhatian
Pasien dengan gangguan hati atau ginjal harus dipantau secara kerat.
E. Toksisitas
Gejala toksisitas yang dialami :
50

trombositopenia ( 28 % )
kelelahan ( 12 % )
neuropati perifer ( 12 % )
neutropenia ( 11 % )
anemia ( 8 % )
muntah ( 8 % )
diare ( 7 % )
nyeri tungkai ( 7 % )
dehidrasi ( 7 % )
mual ( 6 % )
kelemahan ( 5 % )
2. Asparaginase
Nama lain

L-asparaginase, Elspar, Kidrolase, pegaspargase, Oncaspar.


A. Mekanisme kerja
Terjadi hidrolisis serum asparagin, yang merusak asam amino dari sel-sel
leukemia dan menghambat sintesis proteinnya. Sel-sel normal tetap aman karena
umumnya memiliki kemampuan untuk mensintesis asparagin. Pegaspargase
adalah formulasi yang dimodifikasi secara kimia dari asparaginase di mana Lasparaginase secara kovalen terkonjugasi dengan monomethoxypolyethylene
glikol (PEG). Modifikasi ini meningkatkan waktu paruhnya dalam plasma
menjadi 4 sampai sekitar 5,7 hari sehingga dimungkinkan untuk digunakan pada
pasien yang hipersensitif terhadap native L-asparagiB. Indikasi Utama
B. Indikasi
Leukemia limfositik akut.
C. Dosis

51

L-asparaginase 6.000 IU/m berdasarkan tubuh luas permukaan IM pada hari ke4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, dan 28 dari periode pengobatan.
L-asparaginase. 1.000 IU / kg / hari IV selama 10 hari berturut-turut dimulai pada
hari 22 dari masa pengobatan.
Pegaspargase. 2.500 IU/m IM (atau IV) sekali setiap 14 hari, baik untuk lini
pertama leukemia limfositik akut atau pada pasien yang memiliki hipersensitivitas
terhadap bentuk asli asparaginase. Untuk penggunaan IM, Volume batas di tempat
suntikan tunggal hingga 2 mL.
D. Kontraindikasi
Pasien dengan pankreatitis atau riwayat pankreatitis
Pasien dengan alergi yang serius dengan gejala urtikaria,bronskospasme, edema
laring dan hipotensi.
E.Efek lain
Demam ringan dan malaise hingga hipertermia ganas.
3. Hydroxyurea

A. Mekanisme Kerja
Menghambat enzim ribonuklease difosfat reduktase dalam biosintesis DNA yang
berguna untuk mengkonversi ribonuklesosida menjadi deoksiribonukleosida .
Obat ini bekerja secara spesifik pada fase S.
B. Indikasi
Mengurangi peristiwa vaso-okslusif pada penderita sickle-cell disease.
Agen myelosupressive
C. Dosis
1. Terapi intermiten dengan dosis 80 mg/ kg diberikan secara oral sebagai dosis
tunggal setiap tiga hari.
2. Terapi kontinu dengan dosis 20-30 mg / kg diberikan sebagai dosis harian
tunggal.

52

3. Pada pasien dengan trombocythemia dimerikan dalam dosis harian 15-30 mg /


kg.
D. Efek samping
Pneumonitis deskuamatif interstitial
Gangguan pencernaan
Reaksi demartologis ringan
Alopecia

53

2.2 Terapi Premedikasi


Agen kemoterapi merupan agn yang bersifat sitotoksik dan memiliki efek
samping yang dapat bersifat akut, ringan maupun kronis, permanen, dan
berpotensi mengancam jiwa. Oleh karena itu, sebelum diberi kemoterapi, pasien
diberikan premedikasi kemoterapi. Premedikasi merupakan terapi obat-obatan
yang diberikan kepada pasien beberapa menit atau beberapa jam sebelum
dilakukan kemoterapi untuk mencegah timbulnya efek samping atau reaksi
hipersensitivitas yang tidak diinginkan. Efek samping yang sering terjadi adalah
mual dan muntah, dan reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis.
1. Mual dan Muntah (Nausea and Vomiting)
Tujuan premedikasi ini adalah untuk mencegah 3 fase mual dan muntah:
yang terjadi sebelum kemoterapi diberikan (anticipatory), yang terjadi
dalam 24 jam pertama setelah kemoterapi (acute), dan yang terjadi lebih
dari 24 jam setelah kemoterapi (delayed).
Adapun agen kemoterapi yang umum digunakan yang memiliki potensial
emetic adalah sebagai tabel berikut.
Highly

Moderately

Emetogenic

Emetogenic

Agents (>75%

Agents (50%-

Potential for

75% Potential for

Nausea, Vomiting,

Nausea, Vomiting,

or Both)

or Both)

Carmustine

Carboplatin

Asparaginase

Cisplatin (>40

Cisplatin (<40

Bleomycin

mg/m2)
Cyclophosphamide

mg/m2)
Cyclophosphamide

Busulfan

(200 mg/m2to 1

Capecitabine

g/m2)
Cytarabine

Bevacizumab

(>1 g/m2)

Cytarabine (>1
g/m2)

54

Dacarbazine (days

(200 mg/m2to 1

Bortezomib

1 and 2)

g/m2)
Daunorubicin

(Velcade)
Cetuximab

Dactinomycin

Doxorubicin (<60

Cladribine

Doxorubicin (>60

mg/m2)
Etoposide

Cyclophosphami

mg/m2)
Epirubicin

Gemcitabine

de
(<200 mg/m2)

Ifosfamide (>1.2

Idarubicin

Cytarabine

Ifosfamide (<1.2

(<200 mg/m2)
Docetaxel

g/m2)
Mechlorethamine
Mitomycin

g/m2)
(>15 Methotrexate

(50 Fluorouracil

mg/m2)
Oxaliplatin

mg/m2to 1 g/m2)

Streptozocin

Mitomycin

Hydroxyurea
(<15 Imatinib

mg/m2)
Mitoxantrone

Liposomal doxorubicin

Procarbazine

Melphalan

Topotecan

Methotrexate (<50 mg/m2)

Vinorelbine

Paclitaxel
Pemetrexed
Rituximab
Temozolomide
Thioguanine or mercaptopurine
(6-MP)
Vinblastine
Thiotepa
Trastuzumab

55

Vinblastine
Vincristine

Contoh regimen antiemetik untuk pencegahan dan penanganan mual


& muntah akibat kemoterapi:
Level 1: pasien yang menerima agen emetogenik ringan
Dexamethasone 8-10 mg PO/IV sebelum kemoterapi
Dengan atau tanpa
Prochlorperazine 10 mg PO sebelum kemoterapi, kemudian 10 mg PO
setiap 4-6 h p.r.n., atau
Level 2: pasien yang menerima agen emetogenik sedang atau pasien
yang menerima agen emetogenik ringan yang gagal merespon atau
intoleran terhadap dua kali regimen pada level 1
Aprepitant 125 mg PO sebelum kemoterapi hari 1, kemudian 80 mg PO
per hari pada hari 2 dan 3, dan
Palonosetrona 0.25 mg IV sebelum kemoterapi, dan
Dexamethasone 10-12 mg IV/PO sebelum kemoterapi, kemudian 8 mg PO
per hari pada hari 2-4
Dengan atau tanpa
Lorazepam 1 mg PO or IV sebelumnya q4-6 h p.r.n., atau
Prochlorperazine 10 mg PO q4-6 h p.r.n., atau keduanya
Level 3: pasien yang menerima agen emetogenik tinggi atau pasien
yang menerima dua atau lebih agen emetogenik sedang atau pasien
yang gagal dengan regimen pada level 2
Aprepitant 125 mg PO sebelum kemoterapi pada hari 1, kemudian 80 mg
PO per hari pada hari 2 dan 3, dan
Palonosetronb 0.25 mg IV sebelum kemoterapi, dan
Dexamethasone 10-12 mg PO/IV sebelum kemoterapi, kemudian 8 mg PO
pada hari 2-4, dan
Lorazepam 1 mg PO or IV sebelum kemoterapi, kemudian q4-6 h p.r.n.
Sebagai tambahan, untuk delayed nausea and vomiting:
Metoclopramide 40 mg PO q6 h x 4 days, dengan
Dexamethasone 4 mg PO q6 h x 3 days, then 4 mg PO q12 h x 1 day (jika
tidak segera diberikan dengan Aprepitant)
Beri antiemetic 20-30 min sebelum kemoterapi ketika menggunakan rute
IV dan 1 h sebelum kemoterapi ketika menggunakan rute PO. Oral
medication biasanya seefektif medikasi IV, dan biayanya tergolong lebih
rendah.

56

Alternative (5-HT3): ondansetron 10 mg IVx1 sebelum kemoterapi, atau

dolasetron 100 mg PO atau IV, atau granisetron 1 mg PO atau IV sebelum


kemoterapi.
b

Alternatives (5-HT3 antagonists): ondansetron 32 mg IV sebelum

kemoterapi; dolasetron 100 mg PO or IV, or granisetron 1 mg PO or IV


sebelum kemoterapi.
2. Hipersensitivitas dan Anafilaksis
Hipersensitivitas tipe 1 sering terjadi, seperti urticaria, respiratory distress,
bronchospasm, hypotension, angioedema, flushing, chest and back pain,
dan anxiety.
Obat kemoterapi yang beresiko menyebabkan reaksi hipersensitivitas:
Resiko tinggi

Resiko

asparaginase
murine

sedang
anthracyclines
bleomycin

monoclonal

antibodies

rendah

hingga

(e.g.,

ibritumomab tiuxetan)
taxanes (paclitaxel

and

docetaxel)
platinum

compounds

(cisplatin,

carboplatin,

Melphalan IV
etoposide

oxaliplatin)
humanized
trastuzumab)

(e.g.,
or

chimeric

(e.g., rituximab) monoclonal


antibodies

Premedikasi untuk agen kemoterapi Carboplatin:


Antiemetics
Dexamethasone
Diphenhydramine
Famotidine
Carboplatin diberikan 30 menit setelah premedikasi diberikan.
Premedikasi untuk agen kemoterapi Paclitaxel:
Dexamethasone
Diphenhydramine
H2-histamine antagonist seperti cimetidine, ranitidine, atau famotidine

57

2.3 Terapi Suportif


Terapi suportif adalah perawatan yang dilakukan untuk mengatasi efek
samping dari kemoterapi. Terapi ini adalah salah satu elemen penting dari
kemoterapi karena umumnya obat antineoplastik dapat menyebabkan komplikasi
dengan risiko untuk toksisitas serius yang dapat mengancam nyawa pasien.
Seringkali, terapi suportif memakan biaya lebih besar dibandingkan kemoterapi
itu sendiri. Obat antineoplastik mempengaruhi sintesis DNA sehingga sel-sel yang
memiliki tingkat proliferasi cepat lebih sensitif terhadap kemoterapi. Jaringan
yang paling rentan terhadap efek kemoterapi adalah sumsum tulang belakang,
mukosa saluran cerna, dan folikel rambut. Beberapa efek samping kemoterapi
yang perlu ditangani dengan terapi suportif adalah :

1. Nyeri
Nyeri adalah efek samping yang selalu muncul saat kemoterapi. Nyeri
bukan merupakan manifestasi langsung dari toksisitas obat. Dalam
mengatasi nyeri, digunakan analgetik sesuai dengan tingkat nyeri yang
diderita. Pada nyeri ringan, diberikan asetaminofen atau OAINS. Nyeri
dipantau dalam rentang waktu 24 sampai 72 jam. Jika nyeri masih
dirasakan, dapat ditambahkan amitriptilin sebanyak 3 kali dalam sehari
dengan dosis masing-masing 25 mg. Selain amitriptilin, opioid ringan juga
dapat digunakan sebanyak maksimal 6 kali sehari dengan dosis 30 mg tiap
pemberian. Untuk nyeri sedang, diberikan opioid ringan. Jika nyeri tidak
juga berkurang dalam 24 jam, digunakan opioid kuat berupa morfin. Jika
nyeri berat dirasakan, dapat langsung diberikan morfin secara intravena.
Dalam melakukan terapi terhadap nyeri, perlu diperhatikan sumber dari
nyeri yang terjadi. Jika nyeri terjadi neuropatik, maka ditambahkan GABA
kedalam terapi. Jika terjadi metastasis sedikit ke jaringan tulang, maka
ditambahkan OAINS dan bifosfonat. Jika metastasis ke tulang luas, maka
perlu diberikan bifosfonat dan radioterapi tambahan.
2. Myelosupresi

58

Myelosupresi merupakan efek samping paling umum yang terjadi saat


terapi menggunakan obat sitotoksik. Sel darah yang paling terpapar efek
samping adalah sel darah putih, khususnya precursor neutrofil. Hal ini
disebabkan oleh cepatnya proliferasi dari proses pembentukan sel darah
putih dan waktu hidup yang pendek, sekitar 6 sampai 12 jam. Trombosit
dengan waktu hidup 5 sampai 10 hari juga mengalami efek samping
terhadap obat sitotoksik. Sel darah yang memiliki efek paling kecil
terhadap kemoterapi adalah eritrosit dengan waktu hidup 120 hari.
Umumnya, jumlah sel darah paling rendah dialami 10 sampai 14 hari
setelah kemoterapi dengan waktu penyembuhan 3 sampai 4 minggu.
Kemoterapi yang telah direncanakan kedepannya harus ditangguhkan
untuk menunggu jumlah granulosit kembali normal. Pasien dengan
leukemia mengalami jumlah sel darah paling rendah dalam 5 sampai 7
hari. Pengurangan dosis obat sitotoksik perlu dilakukan terhadap beberapa
pasien dengan kondisi khusus. Misalnya, pasien dengan gangguan saluran
empedu, pasien yang sensitif terhadap kemoterapi, dan kondisi-kondisi
lainnya.
A. Anemia
Walaupun tidak mengancam jiwa seseorang, anemia merupakan efek
hematologi paling umum dari kemoterapi kanker. Kejadian anemia
bergantung terhadap beberapa faktor seperti durasi terapi dan tipe sel
malignan yang sedang mengalami terapi. Hal-hal yang dapat menyebabkan
anemia adalah kekurangan nutrisi, kemoterapi, invasi sumsum tulang
belakang oleh tumor, disfungsi renal, hemolisis. Simptom paling umum
dari anemia adalah kelelahan. Dulu, terapi utama untuk anemia adalah
transfusi darah. Namun, transfusi darah hanya digunakan untuk
manajemen akut.
Produk yang digunakan untuk terapi anemia terhadap pasien kanker
sekarang adalah darbepoetin alfa dan epoetin alfa. Kedua obat tersebut
meningkatkan hemoglobin dan hematokrit sehingga dapat mengurangi
tranfusi yang dibutuhkan dan meningkatkan kualitas hidup seseorang.

59

Yang membedakan kedua obat tersebut adalah darbepoetin alfa memiliki


waktu paruh yang lebih panjang daripada epoetin alfa.
Hal pertama yang perlu dilakukan adalah mengevaluasi penyebab dari
anemia. Misalnya, perlu diberikan suplemen zat besi jika penyebab adalah
kekurangan nutrisi. Pasien dengan pendarahan kronis atau hemolisis tidak
dapat diberikan terapi eritropoetin ini. Kedua obat tersebut diindikasikan
hanya untuk anemia yang disebabkan oleh kanker dan kemoterapi. Terapi
dilakukan saat hemoglobin pasien kurang dari 11 g/dL dengan tujuan
meningkatkan hemoglobin sampai 12 g/dL. Respon awal yang dapat
menjadi indicator adalah peningkatan hemoglobin mencapai 1 g/dL diatas
garis batas atau peningkatan retikulosit absolut setelah 2 sampai 4 minggu
terapi.
Umumnya, pasien diberikan epoetin alfa sebanyak 40.000 unit sekali
dalam seminggu atau darbepoetin alfa 200 mcg setiap minggu atau 500
mcg setiap 3 minggu. Setelah 4 sampai 6 minggu, perlu dilakukan
pengecekan ulang terhadap hemoglobin. Jika peningkatan tidak mencapai
1 g/dL, perlu ditingkatkan dosis epoetin alfa mencapai 60.000 unit tiap
minggu dan darbepoetin alfa menjadi 300 mcg tiap minggunya. Suplemen
zat besi dapat diberikan melalui oral atau intravena. Terapi perlu
dihentikan jika pasien tidak menunjukkan respon positif dalam 4 sampai 6
minggu terapi dengan dosis yang lebih tinggi. Efek samping dari terapi
yang dapat ditimbulkan adalah hipertensi, kejadian thrombotic, atau
aplasia sel darah merah. Umumnya, kejadian-kejadian tersebut disebabkan
hemoglobin melebihi 12 g/dL atau peningkatan yang terjadi terlalu
signifikan. Jika hemoglobin meningkat lebih dari 1 g/dL dalam periode 2
minggu, maka dosis perlu dikurangi 25%. Jika hemoglobin melebihi 12
g/dL, terapi perlu ditangguhkan dan dimulai kembali dengan pengurangan
dosis 25% jika hemoglobin dibawah 12 g/dL.
B. Neutropenia
Ketika jumlah neutrofil dibawah 500/mm3, maka risiko infeksi meningkat.
Diagnosa infeksi yang disebabkan oleh neutropenia sulit untuk dilakukan
karena absennya simptom umum yang disebabkan oleh hilangnya leukosit.
60

Hasil dari diagnosa didapatkan dalam beberapa hari, tetapi pasien dengan
neutropenia dapat meninggal dalam hitungan jam jika tidak segera
ditangani. Antibiotik dipilih berdasarkan organism yang menjadi target,
simptom pasien, sensitivitas terhadap antibiotik, dan profil efek samping.
Sumber infeksi paling umum adalah autoinfeksi dari bakteri tubuh.
Obat yang umum digunakan adalah CSF (Colony-Stimulating Factors).
CSF adalah protein normal yang berperan dalam pertumbuhan dan
pematangan komponen sel darah. Dua obat yang paling sering digunakan
di Amerika adalah G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factors) dan
GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factors). G-CSF
(filgrastim)

menstimulasi

produksi

granulosit

neutrofil.

GM-CSF

(sargramostim) menstimulasi proliferasi granulosit dan monosit, tetapi


tidak memiliki pengaruh terhadap platelet. Growth Factors juga dapat
diberikan dalam terapi.
Profilaksis primer dari neutropenia adalah CSF dalam putaran pertama
kemoterapi. Profilaksis sekunder adalah Growth Factors untuk mencegah
neutropenia ulangan. Efek samping yang dapat ditimbulkan dari GM-CSF
adalah stimulasi pelepasa sitokin dan TNF. Toksisitas paling umum dari
CSF adalah sakit pada tulang yang dapat diterapi menggunakan
asetaminofen. G-CSF diberikan sebanyak 5 mcg/kg sampai jumlah
neutrofil absolut mencapai 10.000/mm3 atau dapat juga diberikan
pegfilgrastim 6 mg sebagai dosis tunggal. Keduanya harus diberikan
antara 24 sampai 72 jam setelah kemoterapi. G-CSF perlu dihentikan
dalam 14 hari karena memiliki waktu paruh yang panjang. G-CSF dan
GM-CSF sebaiknya dberikan melalui intravena, sedangkan pegfilgrastim
tidak diberikan secara intravena. Untuk pasien yang menerima
pegfilgrastim, CSF tambahan tidak dapat diberikan dalam 10 hari.
C. Trombositopenia
Trombositopenia dapat menempatkan pasien dalam risiko pendarahan
signifikan. Transfusi platelet dilakukan saat jumlah platelet dibawat 10.000
sel/mm3. Jika terjadi pendarahan secara aktif, perlu dilakukan prosedur
pembedahan khusus. Oprelvekin dapat digunakan sebagai profilaksis
61

untuk pasien dengan trombositopenia tanpa malignan myeloid. Namun,


oprelvekin dapat menyebabkan retensi cairan dan toksisitas pada jantung.
Oprelvekin memiliki biaya lebih mahal daripada transfusi platelet. Obat
lain yang sedang dikembangkan adalah thrombopoetin, sebuah faktor
penstimulasi megakariosit.
3. Mukositis
Mukosa saluran cerna terdiri atas sel epitel dengan indeks mitosis yang
tinggi dan laju pergantian yang cepat. Mukositis dapat menyebabkan
ulserasi dengan sakit yang sangat, infeksi local, ketidakmampuan untuk
makan, minum, atau menelan. Dengan menghilangnya perlindungan dari
mukosa, maka dapat terjadi infeksi mikroba secara sistemik. Obat
sitotoksik yang paling umum menyebabkan mukositis adalah 5-FU,
doksorubisin, dan methotreksat. Sampai sekarang, cara paling efektif
untuk mencegah mukositis adalah higienis yang baik. Pasien disarankan
untuk berkumur dengan baking soda dan air garam atau saline selama
perawatan kemoterapi. Untuk pasien yang menerima obat 5-FU,
penggunaan ice (cryoterapi oral) dapat menurunkan risiko mukositis dalam
penyampaian obat sitotoksik ke mulut.
Obat yang dapat digunakan adalah keratinocyte growth factor bernama
Palifermin. Paliferming diberikan secara intravena dengan dosis 60
mcg/kg tiap hari untuk 3 hari beruturut-turut sebelum dan setelah
transplantasi stem sel hematopoetik. Efek palifermin untuk kanker nonhematologik belum ada. Setelah terjadi mukositis, umumnya perawatan
yang dilakukan bersifat suportif. Penggunaan analgetik, baik topical
maupun sistemik, dan anastetik sering dilakukan. Beberapa kejadian
mukositis dapat berujung pada dehidrasi sehingga diperlukan hidrasi
secara intravena. Infeksi lokal yang disebabkan oleh Candida sp. Dan
virus herpes simplex sering terjadi. Perawatan dengan antijamur dan
antivirus juga dapat dilakukan, baik secara oral atau intravena ataupun
secara lokal maupun sistemik.
Pada saluran pencernaan bagian bawah, kerusakan mukosa dapat
menyebabkan diare. Diare dapat diatasi dengan pemberian cairan dan
62

elektrolit secara intravena. Antispasmodik perlu diberikan setelah infeksi


berlalu.
4. Reaksi terhadap kulit
Reaksi terhadap kulit umumnya dapat kembali ke awal dan tergantung
terhadap dosis yang diberikan. Reaksi yang umumnya terjadi adalah ruam
kulit, hiperpigmentasi, fotosensitivitas, dan perubahan pada kuku.
Umumnya, reaksi pada kulit disebabkan oleh cytarabine, 5-FU, dan
bleomisin. Pada terapi yang menargetkan EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor), ruam kulit sering terjadi dan perlu peringatan lebih awal
dari tenaga kesehatan agar tidak terjadi penghentian dalam penggunaan
obat.
Sampai saat ini, belum ada guideline untuk perawatan reaksi terhadap
kulit. Emolien dapat digunakan untuk pasien dengan kulit kering.
Antibiotik topikal dan sistemik juga dapat digunakan jika ruam terinfeksi.
Steroid digunakan untuk mencegah kegatalan dan inflamasi.
5. Alopesia
Alopesia tidak mengancam nyawa pasien, tetapi merupakan salah satu
efek samping yang paling membuat pasien terganggu. Alopesia adalah
kehilangan rambut yang umumnya hanya bersifat sementara. Kehilangan
rambut umumnya dimulai 1 2 minggu setelah kemoterapi dan
pertumbuhan kembali rambut dapat terjadi setelah kemoterapi selesai.
Untuk mencegah alopesia dapat digunakan

Cryotherapy dan scalp

tourniquets. Keduanya menggunakan konsep vasokontriksi sehingga


rambut tidak terpapar terhadap obat-obat sitotoksik.
6. Extravasasi
Extravasasi umumnya disebabkan oleh vesicants, yang terdiri atas
anthrasiklin, aktinomisin D, alkaloid vinca, mitomisin C, mustard
nitrogen,

dan

taxane.

Kerusakan

ini

dapat

menyebabkan

nyeri

berkepanjangan, infeksi, dan ketidakmampuan bergerak. Extravasasi


dicegah dengan melakukan administrasi secara baik. Sodium thiosulfat
dapat digunakan untuk menetralisir mustard nitrogen. Dimethyl sulfoksida
digunakan untuk anthrasiklin dan mitomisin C.

63

7. Kemandulan
Kemandulan dan disfungsi seksual dapat terjadi baik kepada wanita
maupun pria. Pada pria, penyembuhan terhadap spermatogenesis tidak
dapat diprediksi. Pada wanita, terjadi amenorrhea, atrofi epitel vagina, dan
simptom menopause. Alkylating agent memiliki efek buruk terhadap
fungsi reproduktif.
8. Kanker Sekunder
Kanker sekunder yang paling sering ditemukan adalah sindrom
myelodisplastik. Kanker sekunder tersebut telah ditemukan pada
perawatan Limfoma Hodgkin, Leukemia akut, NHL, kanker payudara, dan
kanker ovarium. Umumnya, kanker sekunder disebabkan oleh alkylating
agents dan radioterapi.

BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan untuk membunuh atau
memperlambat pertumbuhan kanker. Tujuan kemoterapi adalah untuk mencegah
penyerangan , perkembangan, dan metastasis dari sel kanker yang akhirnya dapat
membunuh host (pasien). Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi ada2 yaitu Obat
CCS (cell cycle specific) dan Obat CCNS (cell cycle non specific). Obat CCS (cell
cycle specific) adalah obat yg mekanismenya bekerja spesifik pada sel tumor yang
sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi. Sedangkan obat

64

CCNS (cell cycle non specific) obat kemoterapi yang mekanisme kerjanya
membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat.
Beberapa jenis obat kemoterapi adalah antimetabolit, microtubuletargetting drugs, agen alkilasi, heavy metal compounds, topoisomerase inhibitor.
Obat golongan microtubule targeting drugs bekerja spesifik pada mikrotubul.
Agen alkilasi bekerja dengan cara sebuah reaksi dari basa guanin di dalam sekuen
DNA. Heavy metal copounds bekerja dengan cara menghambat sintesis DNA atau
RNA. Topoisomerase inhibitor menghambat enzim topoisomerase.
Pemberian kemoterapi perlu diberikan dengan pramedikasi. Premedikasi
merupakan terapi obat-obatan yang diberikan kepada pasien beberapa menit atau
beberapa jam sebelum dilakukan kemoterapi untuk mencegah timbulnya efek
samping atau reaksi hipersensitivitas yang tidak diinginkan.

3.2 Saran
Dengan adanya obat-obatan kemoterapi diharapkan para penderita kanker
tidak langsung putus asa mengenai harapan hidupnya. Karena kemoterapi ini
dapat membantu para penderita kanker tesebut. Dan kami menyarankan kepada
para penderita kanker untuk berkonsultasi dengan dokter mengenai pengobatan
kankernya apakah kemoterapi terapi yang teapat untuk dirinya atau tidak.
DAFTAR PUSTAKA
Goodman & Gilmans.2006. The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th.
Skeel, Roland. 2007.Handbook of Cancer Chemotherapy.Ohio : Lippincott
Williams & Wilkins.
Dipiro, Joseph.2008. Pharmacotheraphy A Pathophysiologic Approach. US :
The McGraw Hill
Cisplatin. CAS No. 15663-27-1. Report on Carcinogens. Eleventh Edition
Nguyen, Aaron N, et al. 2010. Lung Cancer: Targets and Therapy 2010:1 119
140. US : 2010 Dove Medical Press Ltd
http://www.kalbemed.com/Products/Drugs/Branded/tabid/245/ID/3266/Carboplati
n-Kalbe.aspx
http://ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?page_id=2224
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a696019.html

65

LAMPIRAN
Jawaban dan Pertanyaan
1. Apakah ada ciri khas khusus obat kanker untuk mengobati suatu kanker?
(misal obat a untuk kanker x dan obat b untuk kanker y)
Buat obat kanker memang belum bisa dispesifik untuk kanker apa. Rata-rata obat
kemoterapi dapat digunakan untuk banyak jenis kanker. Umumnya, yang dilihat
adalah siklus sel dari sel kanker yang akan diserang sehingga obat sitotoksik yang
digunakan dapat ditentukan. Namun, sekarang mulai berkemban obat biologik
yang dapat menyerang sel spesifik yang merupakan sel kanker dengan melihat gen
yang termutasi. Tetapi, tetap dapat digunakan untuk beberapa jenis kanker, tidak
hanya kanker jenis tertentu saja.
2. Algoritma terapi untuk pengobatan kanker
Algoritme Pengobatan kanker tidak ada petunjuk algoritme khusus.
Pemilihan Pengobatan untuk Pasien Kanker
1. Menyusun Tujuan Pengobatan
A. Berdasarkan Perspektif Pasien

66

Pasien penderita kanker biasanya akan bertanya apa yang dapat dilakukan untuk
mengatasi kanker yang dideritanya. Biasanya tim medis akan memberikan
rekomendasi pengobatan sesuai tujuan dan yang telah disepakati oleh pasien
karena bila dokter langsung menentukan pengobatan yang harus dijalani pasien
secara mutlak belum tentu pasien akan menerimanya dikarenakan pengobatan
yang harus dijalani pasien cukup keras sehingga mereka juga harus memikirkan
tingkat kesanggupan pasien untuk menjalani pengobatan.
B. Berdasarkan Perspektif Medis
Tujuan

pengobatan

harus

ditentukan

secara

jelas

diantaranya

untuk

menyembuhkan pasien kanker, memperpanjang hidup atau hanya meredakan


gejalanya. Tim medis haruslah paham terhadap riwayat dan sifat dari kanker yang
akan diobati.
Hal-hal yang harus diperhatikan :
1. Apa tujuan dari pengobatan? ( penyembuhan, memperpanjang hidup atau
meredakan gejala)
2. Seberapa agresif terapi harus diterapkan untuk mencapai tujuan yang telah
ditetapkan?
3. Terapi apa yang akan dilakukan?
4. Bagaimana efektifitas dari terapi tersebut?
5. Apa kriteria untuk menentukan durasi terapi?
2. Pilihan pengobatan kanker berdasarkan modalitas
A. Pembedahan
Cara paling efektif untuk meneyembuhkan kanker namun jika sel kanker hanya
terbatas pada daerah tertentu dan dapat dipastikan bahwa semua sel-sel kanker
dapat dihilangkan tanpa terlalu mengorbankan struktur vital. Tidak dianjurkan jika
risiko operasi lebih besar dari risiko kanker. Biasanya digunakan pada pasien
penderita kanker non hematologi.
B. Radioterapi
Digunakan untuk pengobatan kanker secara lokal jika operasi benar-benar tidak
dapat menghilangkan kanker atau jika operasi akan sangat berisiko mengganggu

67

struktur vitak tubuh. Radioterapi bisa dilakukan apabila sel kanker dari pasien
memiliki sensitifitas terhadap radioterapi.
C. Kemoterapi
Kemoterapi dilakukan apabila sel kanker tidak lagi terbatas pada daerah tertentu
saja melainkan telah menyebar secara sistemik.
D. Modifikasi respon biologis
Menggunakan kekebalan untuk mengendalikan perkembangan kanker dengan
meredam pemicunya (onkogen dan gen supresor). Contoh : penggunaan interferon
dan limfokin (masih dalam tahap pengembangan)
E. Terapi gabungan
Bila pasien datang dengan kanker dimana sudah terbentuk lesi primer yang besar
dan diduga bersifat sistemik maka bisa dilakukan terapi yang merupakan
gabungan dari operasi, radioterapi maupun kemoterapi.
3. Pengobatan Paliatif ( meredakan gejala)
Dilakukan jika kondisi kanker dari pasien tidak dapat menanggapi lagi semua
pengobatan yang telah dijalankan dan ternyata pasien telah mengalami toksisitas
dari terapi maka terapi antineoplastik harus dihentikan. Hal selanjutnya dilakukan
adalah hanya memastikan bahwa terapi yang diberikan dapat menjaga kualitas
hidup pasien.
(Handbook of Cancer Chemotheraphy 7th edition)
3. Apakah setiap stages pada kanker, pengobatan atau obat yang diberikan
sama?

Stage 0

Kanker masih berada di tempat awal terbentuk, belum menginvasi jaringan di


sekitarnya. Pada tahap ini kanker sering dapat disembuhkan dengan operasi atau
radiasi

Stage 1

68

Kanker kecil atau tumor yang belum tumbuh jauh ke jaringan terdekat dan belum
menyebar ke kelenjar getah bening atau bagian lain dari tubuh. Hal ini sering
disebut dengan kanker stadium dini.

Stage II dan III

Tahap ini menunjukkan kanker atau tumor yang berukuran lebih besar, telah
tumbuh ke jaringan terdekat , dan telah menyebar ke kelenjar getah bening, tetapi
tidak menyebar ke organ lain

Stage IV

Tahap ini berarti bahwa kanker telah menyebar ke organ lain. Hal ini juga dapat
disebut kanker metastatik atau stadium lanjut.
Contoh pengobatan pada kanker payudara
Stage 0 pada kanker payudara meliputi:
Ductal carcinoma in situ (DCIS) kondisi noninvasive dimana sel
abnormal terdapat di ducts of the breast
Lobular carcinoma in situ (LCIS)
Paget's disease of the nipple
Pengobatan :
Pembedahan
Lumpectomy: hanya sel-sel abnormal dan beberapa jaringan normal di sekitarnya
yang akan diangkat
Mastectomy: seluruh payudara diangkat. Setelah mastektomi, dapat memilih
untuk menjalani operasi rekonstruksi payudara
Terapi Radiasi
Dilakukan setelah lumpectomy. Terapi radiasi menyerang sel-sel yang telah hilang
atau berkurang akibat dari resiko kanker
Terapi Endokrin
Dilakukan setelah pembedahan untuk mencegah kanker muncul kembali
Stage 1
Pada tahap ini, kanker mulai terbentuk.
- Stage IA, tumor berukuran 2 cm atau lebih kecil namun tidak menyebar
-

luas ke bagian yang lain


Stage IB, small clusters (kurang lebih 0.2 mm) dari sel kanker ditemukan

pada nodus limfa


Pengobatan :
Lumpectomy + radiation
Mastectomy
Lymph node removal
Kemoterapi

69

Pada stadium II dan III dilakukan pembedahan dan radiasi yang diikuti dengan
kemoterapi untuk memperkecil ukuran tumor atau menghambat perkembangan sel
kanker. Pada tahap ini penggunaan kemoterapi lebih ditingkatkan
Pada stadium IV, pembedahan umumnya jarang dilakukan karena kemungkinan
kanker terangkat semua sangat kecil. Hal itu disebabkan karena sel kanker sudah
menyebar ke organ lain. Oleh karena itu, hormonal therapy, chemotherapy,
targeted therapies sangat di intensifkan untuk pengobatan.
Obat yang digunakan pada tiap stage dalam pengobatan kanker
kemungkinan besar hampir sama namun yang membedakannya adalah :

Dosis

Pada stage 0 dan 1 penggunaan kemoterapi digunakan untuk mencegah sel kanker
kembali sedangkan pada stage 4 kemoterapi digunakan untuk terapi utama. Oleh
karena itu, dosis pada stage IV lebih besar dibanding pada stage 0 dan 1

Intensitas

Intensitas penggunaan kemoterapi pada stage IV lebih intesif dibandingkan pada


stage 0 dan I

Mekanisme kerja yang diinginkan

Menghambat ribonucleotide reductase Hydroxyurea


Menghambat siklus biosintesis purin dan menghambat sintesis

dTMP

Methotrexate
Merusak DNA dan mencegah perbaikan DNA Etoposide, Teniposide,
Irinotecan, Topotecan

Efek samping yang ditimbulkan


Kondisi patofisologis pasien

Seseorang yang sedang mengkonsumsi allopurinol karena menderita penyakit


gout dapat menggangu kinerja dari 6-MP sehingga dosis 6-MP harus dikurangi
ketika allopurinol diberikan secara bersamaan dengan 6-MP
4. Kapan kanker dapat diobatidengankemoterapi, di bedahatau di radiasi?
Umumnya kanker diobati dengan radiasi dan pembedahan. Namun radiasi dan
pembedahan ini hanya efektif menyembuhkan kanker lokal saja. Sehingga untuk
kanker yang sudah bermetastasis gagal untuk menghilangkan seluruh sel kanker
yang ada sehingga digunakan kemoterapi.

70

Kemoterapi tidak dianjurkan pada stadium awal, karena dapat menyebabkan


mielosupresi.

Kecuali

untuk

hematomalignancy

seperti

leukemia

baru

penangannya langsung dengan kemoterapi.


5. Mengapa jika dilakukan kemoterapi ada tahapan siklusnya atau ada jeda
waktunya?
Siklus kemoterapi adalah waktu yang diperlukan untuk pemberian satu
kemoterapi . Untuk satu siklus umumnya setiap 3 atau 4 minggu sekali, namun
ada juga yang setiap minggu. Sudah ditentukan untuk masing-masing jenis kanker
berapa siklus harus diberikan dan berapa interval waktu antar siklusnya. Siklus
dan lamanya bergantung kepada tipe kanker, letak kanker dan tingkat
keparahannya. Semakin parah kanker tersebut, maka semakin banyak siklus
kemoterapinya. Biasanya antara satu siklus kemo dengan siklus kemo lainnya
diberikan jarak/jeda. Jeda atau jarak ini bertujuan untuk pemulihan dari efek
samping yang tidak diinginkan. Tujuan lainnya adalah untuk memberi kesempatan
untuk jaringan normal untuk tumbuh kembali
6. Apakah penggunaan alkilasi agent masih boleh digunakan atau
penggunaannya dibatasi karena banyak menimbulkan efek samping?
Berikan alasan?
Masih digunakan karena Alkilatyng agent merupakan obat sitotoksik lini pertama
untuk kemoterapi kanker. Obat ini juga bekerja non spesifik, artinya obat ini
bekerja aktif pada semua siklus hidup sel. Jadi, dia lebih efektif terhadap sel
kanker yang berproliferasi rendah atau sedang.
7. Apakah perbedaan dari kedua

jenis topoisomerase? Apakah ada

perbedaan antara antrasiklin dan antrasendion? Apakah targetanya sama


atau beda?
Enzim DNA Topoisomerase I dan DNA Topoisomerase II. Fungsinya adalah
memperbaiki dengan cara memotong salinan DNA yang salah, akan tetapi untuk
enzim topoisomerase II, khusus untuk menangani masalah yang lebih rumit.
Prinsip kerja dari enzim Topoisomerase I adalah mengatasi terjadinya kusut pada

71

DNA. Jadi analoginya seperti ada karet gelang dipilin-pilin terus, sampai akhirnya
abis pilinannya, kalo ada yang maju ke arah pilinan yang semakin ketat untuk
mengatasi masalah yang seperti itulah enzim ini bekerja. Topoisomerase I akan
memotong salah satu dari untai DNA, yang tadi dianalogikan sebagai karet
gelang. Kerja Topoisomerase I itu berlangsung secara spontan (sigap), hanya
memotong satu untai DNA (abis itu langsung disambungin lagi), mempunyai
mekanisme ligasi dan nukleasi. Karena kinerjanya yang spontan inilah mengapa
enzim Topoisomerase I tidak membutuhkan ATP untuk beroperasi.
Berbeda dengan enzim Topoisomerase I, pada enzim Topoisomerase II beroperasi
dengan membutuhkan ATP, dan untuk memperbaiki kesalahan, terdapat dua rantai
DNA yang dipotong. Berikut adalah gambar perbedaan dari prinsip kerja dari
enzim Topoisomerase I dan Topoisomerase II:

Antrasiklin dan antrasenedion hanya memiliki perbedaan pada struktur kimianya


saja tetapi untuk target obat tersebut sama yaitu pada enzim DNA topoisomerase
II karena keduanya adalah derivat antrasen yang memiliki target yaitu enzim DNA
topoisomerase II. Mitoxantron sebenarnya masih derivat dari doksorubisin yang
hanya modifikasi struktur sehingga toksisitasnya berkurang tetapi aktivitasnya
pun juga berkurang.
8. Apakah kanker sekunder yang muncul akan sama dengan kanker primer
atau berbeda?
Tidak sama dengan kanker primer. Jika kanker yang muncul sama, maka kanker
primer dianggap belum selesai ditangani. Namun, perlu ditekankan lagi bahwa
untuk muncul kanker sekunder adalah kejadian yang langka.

72

9. Apakah obat untuk mual muntah yang disebabkan pada kemterapi sama
dengan obat mual muntah biasa?
obat yang digunakan untuk antisipasi mual muntah akibat kemoterapi adalah
golongan kortikosteroid (dexametason), dapat pula dikombinasi dengan golongan
SSRI (dolasetron, ondansetron) dan substance P sesuai tingkatan potensi emetik
dari agen kemoterapi yang digunakan sedangkan pada mual muntah pada
umumnya dapat digunakan obat golongan tersebut maupun golongan lain secara
tunggal maupun kombinasi sesuai dengan penyebab dan keparahan dari mual dan
muntah tersebut
Tambahan Etoposide dan dan teniposide memiliki sifat yang sama dengan vinca
alkaloid dan termasuk agen spesifik siklus sel karena bekerja pada siklus fase S
dan awal G2 (Dipiro, Pharmacotheraphy 7th edition)

73