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44.598
INTRODUCCIN
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno
neurodegenerativo autosmico dominante, uno de los
ocho relacionados con la repeticin de trinucletidos,
causado por una expansin inestable del triplete CAG
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(poliglutamnico) situado en el gen IT15 del cromosoma 41. Sus mecanismos patogenticos permanecen
an desconocidos; sin embargo, actualmente parece
claro que la disfuncin mitocondrial, el estrs oxidativo y la apoptosis celular pueden desempear un papel
fundamental2. Recientemente, se ha descrito que la
interferencia de la huntingtina con la protena asociada al gen CREB puede constituir el mecanismo causal
comn a sta y otras enfermedades caracterizadas
genticamente por la existencia de un residuo poliglutamnico3. Aunque en fases avanzadas la prdida neuronal es observada en muchas estructuras cerebrales,
como la corteza, el globo plido y el ncleo subtalmico, inicialmente se encuentra restringida a las neuronas espinosas de tamao medio de la cabeza del caudado4, con una posterior progresin neuropatlogica
en sentido dorsoventral a travs del estriado5.
La corea es el rasgo clnico ms caracterstico de
esta enfermedad; sin embargo, otros trastornos del
movimiento, como la distona, la rigidez y principalmente la bradicinesia, son las causas ms importantes
de la discapacidad motora en trminos funcionales6,7.
Los modelos actuales del funcionamiento de los ganglios basales proponen que la bradicinesia se correlaciona con un incremento en la actividad de las proyecciones inhibidoras palidotalmicas como consecuencia de una lesin en la va directa monosinptica. Esta
incapacidad para realizar los movimientos deseados
de una manera eficiente se halla habitualmente agravada por el uso de los neurolpticos para el tratamiento de la corea, a pesar de que esta medicacin no
mejora funcionalmente a estos pacientes 8. En una
publicacin reciente9, se ha descrito que la bradicinesia, definida como la suma de cinco tems incluidos en
la UHDRS (del ingls escala unificada para la valoracin de la enfermedad de Huntington), constituye el
mejor parmetro clnico predictivo del estadio clnico,
la capacidad funcional y la carga gentica, probablemente como expresin de la progresin neuropatolgica y resultado de la prdida neuronal en el putamen.
Esta capacidad predictiva era mayor que aquellas que
se podan establecer considerando los componentes
computarizados de algunos de los parmetros que
componan la suma: el golpeteo de los dedos, la velocidad digital y los movimientos oculares sacdicos.
Con el propsito de estudiar el aprendizaje procedimental de las secuencias motoras en pacientes afectados de la EH utilizamos una variante del paradigma
diseado por Nissen y Bullemer, en el que el aprendizaje es evaluado tras constatar la diferencia existente
entre el tiempo de reaccin de ciertos bloques de estmulos ordenados de forma secuencial y otros aleatorios o al azar. Sin embargo, atendiendo exclusivamente a los datos procedentes del comportamiento de los
sujetos en los bloques aleatorios, y sin considerar los
cambios en la ejecucin de los bloques con estructura
secuencial, y por tanto el aprendizaje, el paradigma
pierde su capacidad de evaluacin cognitiva para
transformarse en un paradigma especfico de tiempo
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de reaccin de eleccin. El objetivo del siguiente anlisis es determinar si el tiempo de reaccin constituye
un parmetro relacionado con la bradicinesia clnica y
con otras medidas indicativas de la evolucin de la
enfermedad como son la disfuncin cognitiva prefrontal, la capacidad funcional y el estadio clnico. Si as
fuera, nos permitira una valoracin objetiva de estos
pacientes evitando los sesgos del observador.
MTODOS
Pacientes
Diecisis pacientes, 12 varones y 4 mujeres, con EH fueron
incluidos en este estudio. Todos se encontraban sintomticos y
tenan confirmacin gentica con una longitud media desviacin estndar (DE) CAG de 47,6 4,5 repeticiones (lmites, 4054). Fueron reclutados a travs de los servicios de neurologa y
gentica de varios hospitales de Andaluca y Extremadura, principalmente del Hospital Virgen de la Macarena de Sevilla. La
edad media DE del grupo era de 42,8 12,2 aos (lmites, 2362) con una duracin media DE de la enfermedad de 6,4 3
aos. Once pacientes consuman frmacos: 10 tomaban neurolpticos, seis benzodiacepinas y tres inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina. Los que tomaban neurolpticos presentaban sntomas motores ms graves, pero eran por lo dems
comparables al resto. Doce pacientes eran diestros, 2 zurdos y 2
ambidiestros. El tiempo medio DE de escolarizacin era de
9,3 4,8 aos (lmites, 1-18), la mayora de ellos haban nacido
y crecido en el medio rural con escasas posibilidades educativas. Todos desempeaban, o haban desempeado, actividades
laborales manuales escasamente especializadas.
Adems se evalu a 3 portadores asintomticos. Ninguno
tena sntomas o signos menores o sutiles de la enfermedad
en las esferas motora, cognitiva o conductual. Si exceptuamos su estado de enfermedad y su edad (34,6 1,5 aos; lmites, 33-36), todos los dems parmetros demogrficos eran
similares a los del grupo de pacientes.
Diecisis controles fueron reclutados a travs de diversas
fuentes, desde hermanos de los pacientes con confirmacin
gentica (menos de 32 repeticiones CAG) hasta miembros de
la plantilla hospitalaria, pasando por amigos cercanos a las
familias. Fueron estrechamente pareados con los casos
teniendo en consideracin los criterios sociodemogrficos. El
grupo estaba compuesto por 12 varones y 4 mujeres, su edad
media DE era de 43,7 12,6 aos (lmites, 23-68), 15 eran
diestros y un zurdo, la media DE de aos de escolarizacin
era de 8,5 3,6 aos (lmites, 4-16) y todos trabajaban en
actividades escasamente especializadas. Todos dieron su consentimiento informado para participar en el estudio.
Evaluacin neurolgica
Todos los pacientes fueron evaluados por el mismo investigador (LR) utilizando la seccin motora de la escala
UHDRS10. La puntuacin media DE de la muestra fue de
41,8 19,6 (lmites, 20-82). Se defini la bradicinesia clnica
como la suma de 5 tems de la UHDRS; a saber: movimientos
oculares de persecucin, velocidad sacdica, iniciacin sacdica, tapping digital y bradicinesia corporal. Asimismo, se
emple la escala de capacidad funcional total (CFT)11 en
todos los pacientes para clasificar su nivel de deterioro fun-
Evaluacin cognitiva
La batera empleada fue la propuesta en el Core Assesment
Program for Intracerebral Trasplantation in Huntingtons
Disease (CAPIT-HD)12 y la versin espaola del test minimental (MMSE)13 como medida global de la funcin cognitiva. Fue utilizada por disponibilidad, evitar los efectos suelo y
cielo y explorar aquellas funciones deseadas, como la atencin y la funcin ejecutiva frontal, que se encontraran presumiblemente alteradas en la EH. La batera incluye el test de
fluencia verbal para las letras F, A y S 14, el Symbol Digit
Modality Test (SDMT)15, el test de Stroop16 (estos tres tests
forman parte de la seccin cognitiva de la escala UHDRS), el
test de clasificacin de cartas de Wisconsin (WCST) en la
variante acortada de Nelson17, el span de dgitos del WAIS18 y
el span espacial, para el que se utiliz una versin computarizada del test de los bloques de Corsi19. Para este ltimo test
se emple el ordenador y el teclado descritos ms adelante.
En los dos tests de span, dgitos y espacial, se consideraron
los valores alcanzados en orden directo e inverso, y en ambos
casos la puntuacin mxima y total. Se administraron dos
intentos en cada longitud de span, comenzando por dos
tems, valorando cada respuesta correcta un punto. Era preciso el fallo en los dos intentos de una misma longitud para
detener el test y anotar la puntuacin alcanzada.
Tiempo de reaccin
La tarea se le presentaba al sujeto como un test para medir
su velocidad de reaccin presionando unas teclas con su dedo
ndice o medio de su mano dominante. Tras un breve tiempo
de espera de 500 ms, se iluminaba en la pantalla del ordenador un estmulo, en forma de cruz amarilla en el interior de
un cuadrado, situado en una de las cuatro posibles posiciones
situadas arriba, abajo, a la derecha o a la izquierda. El sujeto
deba mover el dedo desde una tecla central o casa hasta la
tecla correspondiente a la posicin del estmulo de la manera
ms rpida y precisa, una vez presionada la tecla tena que
volver a la tecla casa y volverla a presionar para que apareciera el nuevo estmulo. Una vez que los sujetos comprendan
la naturaleza de la tarea se les administraba una breve prueba
con 20 estmulos, que podan repetir si lo deseaban.
El test comprende 2 bloques de 120 estmulos cada uno
con una estructura seudoaleatoria. Los sujetos podan descansar entre los dos bloques si as lo deseaban. Las nicas
restricciones a la distribucin aleatoria son que dos estmulos
no aparecen consecutivamente en la misma posicin y que la
frecuencia de aparicin de las cuatro posiciones del estmulo
es la misma. En cada bloque se determin la mediana del
tiempo de reaccin, como valor ms apropiado que la media
al estar menos influenciado por los valores extremos. La
suma de las puntuaciones de las medianas de los dos bloques
determin el parmetro tiempo de reaccin de cada individuo
(TR).
Aparato
Para el estudio experimental fue preciso contar con un
ordenador personal y su correspondiente monitor. Fue necesario realizar ciertas modificaciones en el software que permi-
tan la presentacin del estmulo y la determinacin de la respuesta emitida con una precisin de milisegundos. Las
5 teclas de respuesta estaban situadas en una plataforma
conectada al puerto de entrada del ordenador. Estas 5 teclas,
cuadradas de 1 cm de lado, estaban dispuestas con una configuracin en cruz, arriba, abajo, a la derecha y a la izquierda,
con la tecla casa en el centro. Esta era la misma disposicin
que guardaban los 4 estmulos de la pantalla.
El anlisis estadstico fue realizado con la ayuda del programa Statististical Package for Social Sciences en su versin
9.0 para Windows (SPSS, Inc, Chicago, IL, 1999). Dependiendo de la verificacin de la normalidad, las comparaciones
entre los grupos fueron realizadas usando el test de KruskallWallis o el analisis de la variancia (ANOVA), seguido del test
de comparaciones mltiples de Bonferroni. Slo en el grupo de los pacientes, para determinar las relaciones existentes
entre la bradicinesia, los tests cognitivos prefrontales y el
tiempo de reaccin se utiliz el coeficiente de correlacin de
Pearson.
RESULTADOS
Los grupos de pacientes con EH, presintomticos y
control no diferan significativamente en las variables
demogrficas (p > 0,10), salvo en la edad menor del
grupo de presintomticos. El grupo de pacientes evidenciaba una reduccin en la funcin cognitiva determinada por el MMSE; as, 6 pacientes puntuaron
menos de 25 (mnimo de 19); sin embargo, todos los
controles y presintomticos alcanzaron una puntuacin de ms de 26. Los pacientes con EH demostraron
un deterioro significativo en las pruebas que evalan
la funcin psicomotora, la atencin, la funcin ejecutiva y la memoria de trabajo, con las aisladas excepciones del WCST y el span directo de dgitos en los que no
fue posible encontrar diferencias estadsticamente significativas con el grupo control, aun cuando los resultados de ambos tests eran peores en el grupo de
pacientes.
La media de los resultados obtenidos por los 4 grupos de muestra se presentan en la tabla 1, junto con los
resultados del anlisis (Kruskall-Wallis o ANOVA seguidos de la correccin de Bonferroni). En esta tabla es
posible advertir que la ejecucin del grupo de pacientes
en estadio avanzado era similar al del grupo completo
de pacientes con EH; es decir, evidenciaba un deterioro
significativo respecto al grupo control en todos los tests
excepto en el WCST y en el span directo de dgitos.
Diferencias significativas entre los grupos iniciales y
avanzados de EH se encontraban en la determinacin
de la bradicinesia, en el SDMT, en el test de Stroop de
palabras, en el subtest de categoras del WCST y en el
TR. La diferente ejecucin entre los pacientes en estadio inicial y los grupos presintomticos y control slo
alcanzaron valores significativos en los subtests de
interferencia y palabras de Stroop, respectivamente. La
puntuacin media de los 3 casos presintomticos fue
mejor que la del grupo control en todos los tests, salvo
en el Stroop de palabras. Aunque el valor del TR en el
grupo inicial de la enfermedad fue de un 62 y un 76%
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Presintomticos (n = 3)
Iniciales (n = 7)
Avanzados (n = 9)
Test
Media
DE
Lmites
Media
DE
Lmites
Media
DE
Lmites
Media
DE
Lmites
Bc
MMSE
FV
SDMT
S color
S palabra
S interf
WCST c
WCST e
WCSTep
SD dm
SD dt
SD im
SD it
SE dm
SE dt
SE im
SE it
TR
28,4
25
31
58
90
31,5
3,7
16,2
4
5,2
5,1
4
5
4,6
5,5
4
4,6
901
1,4
10,6
10,6
14
18,5
10
1,7
6,3
2,7
0,9
1,5
0,9
1,5
0,7
1,8
1,2
1,9
250
26-30
10-42
15-53
32-80
55-128
13-46
2-7
4-24
0-10
4-7
3-8
3-6
3-8
4-6
3-10
2-7
1-8
578-1.370
29
37
40
72
86
51
5,5
12,8
3
5,3
6,3
5
7
5,3
7,3
4,7
6,3
829
1
41
19
38
36
21
0,7
5,2
2,5
3,2
4,9
3,5
5,2
2
3
2
4
243
28-30
8-66
27-54
45-100
60-112
36-66
5-6
4-18
0-8
3-9
3-12
3-9
4-13
3-7
4-10
3-7
4-11
641-1.104
9,1
27
21
24
49
64C
25P
4,7
14,7
3,8
5,1
5,1
3
3,6
3,4
3,9
3,1
3,3
1.461
1,7
1,95
13
10
16,8
20
11
1,4
9
4,4
0,9
1,6
0,6
1
1,3
2,2
1,6
2,6
1.012
7-12
24-29
2-37
8-38
24-79
30-85
12-46
3-6
5-27
0-13
4-6
3-7
2-4
2-5
1-5
0-6
1-6
0-8
802-3.701
16,7I
23C P
7,7C
8,3C I
29C P
35C P I
13C P
2,3I
24
11
4,2
3,5
2,6C
2,6C
2,9C
2,6C P
1,6C
1,1C
2.509C P I
7,6
2,7
5,4
4,2
11
18
5,5
0,8
8
11
0,7
1,4
0,5
0,9
0,8
1,3
0,5
1
894
2-27
19-28
2-19
0-14
9-45
5-65
4-21
1-4
17-41
2-40
3-5
1-5
2-3
1-4
2-4
1-4
1-2
0-2
1.686-3.838
C: diferencia significativa con el grupo control; P: diferencia significativa con el grupo presintomtico; I: diferencia significativa con el grupo inicial; DS: desviacin estndar; Bc: bradicinesia en la escala UHDRS; MMSE: test mini-mental; FV: fluencia verbal; SDMT: Symbol Digit Modality
Test; S: test de Stroop; WCST: Wisconsin Card Sorting Test, con sus subtests: c: categoras, e: errores totales y ep: errores perseverativos; SD: span
de dgitos, con sus variantes: dm: directo mximo, dt: directo total, im: inverso mximo e it: inverso total; SE: span espacial; TR: tiempo de reaccin.
TABLA 2. Correlaciones entre bradicinesia y tiempo de reaccin con estadio funcional y tests frontales
Test
Bradicinesia (UHDRS)
CFT
MMSE
FV
SDMT
Stroop color
Stroop palabras
Stroop interferencia
WCST cat
WCST e
WCST ep
WCST pep
SD dm
SD dt
SD im
SD it
SE dm
SE dt
SE im
SE it
Bradicinesia (UHDRS)
TR
0,680**
0,285
0,479
0,549*
0, 579*
0,724**
0,427
0,490
0,449
0,586*
0,528*
0,454
0,452
0,280
0,277
0,400
0,366
0,328
0,332
0,725**
Tiempo de reaccin
0,699**
0,435
0,641**
0,713**
0,662**
0,822**
0,616*
0,553*
0,586*
0,577*
0,500*
0,377
0,368
0,363
0,393
0,571*
0,565*
0,525*
0,536*
0,725**
Valor del coeficiente de correlacin de Pearson entre las variables. *p < 0,05; **p < 0,01. (Para nomenclatura de los tests vase tabla 1.)
mayor que los resultados de los grupos control y presintomtico, respectivamente, la diferencia no era
estadsticamente significativa. Sin embargo, el resultado del TR en el grupo de pacientes en estadio avanzado fue claramente superior al de los otros tres grupos
con diferencias estadsticamente significativas.
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30
25
Bradicinesia
Bradicinesia
20
15
10
5
0
y = 3,7 + 0,0047x
r = 0,72
p < 0,01
10
y = 21,5 1,18x
r = 0,68
p < 0,01
10
10
0
4.000
3.500
3.000
2.500
TR
20
2.000
1.500
1.000
y = 3336 187x
r = 0,7
p < 0,01
500
0
0
8
10
12
14 16
CFT
Presintomticos (n = 3) EHA (n = 9)
EHI (n = 7)
Controles (n = 16)
Fig. 2. Correlacin entre el tiempo de reaccin (TR) y la capacidad funcional determinada por la escala CFT; EHA: enfermedad
de Huntington avanzada; EHI: enfermedad de Huntington inicial.
8
10
12
14 16
CFT
Presintomticos (n = 3) EHA (n = 9)
EHI (n = 7)
Controles (n = 16)
81
carga gentica (producto de la longitud CAG que excede a 35,5 por la edad) de todos los pacientes (814) y
una CFT de 7, lmite inferior del rango de los casos iniciales y obviamente la menor del grupo de pacientes
en este estadio.
En las figuras 1 y 3 se expone otro caso llamativo
con TR de 1.900, bradicinesia de 2 y CFT de 4, lejos de
las lneas de regresin debido a su bajo valor de bradicinesia. Curiosamente, ste fue el nico caso que puntu 0 en los tres parmetros oculares (iniciacin y
velocidad sacdica y persecucin ocular) y en la bradicinesia corporal, tal como slo lo hicieron otros 3 sujetos.
DISCUSIN
El tiempo de reaccin de series secuenciales, tal
como fue originariamente descrito por Nissen y Bullemer, es una tarea cognitiva que implica fundamentalmente la atencin y las funciones ejecutivas 20. Este
paradigma ha sido empleado para estudiar el aprendizaje procedimental de las conductas motoras hbiles
en sndromes amnsicos20, demencia21, lesiones cerebrales corticales focales22,23, enfermedad de los ganglios basales, principalmente en la enfermedad de Parkinson 24,25, enfermedad de Huntington 26-30 y en la
PSP31, y enfermedades cerebelosas32,33. El aprendizaje
es valorado por los cambios ejecutivos entre varios
bloques de estmulos ordenados segn un patrn
secuencial previamente definido y otros bloques con
una ordenacin aleatoria, siempre asegurando la
ausencia del acceso consciente del individuo a la presencia de ciertos bloques con una ordenacin cclica
secuencial. Sin embargo, en nuestra opinin, analizando nicamente el comportamiento de los sujetos en
aquellos bloques con un patrn de ordenacin aleatorio, tal como se realiza en este trabajo, el procedimiento pierde sus caractersticas cognitivas y se transforma
en una medida de la velocidad ejecutiva de una tarea
motora. Los complejos movimientos, que el cerebro es
capaz de ejecutar sin aparente esfuerzo, de la tarea
aqu descrita implican indudablemente los movimientos oculares (persecucin y sacdicos), movimientos
de pulsacin de los dedos, movimientos braquiales distales y proximales de flexin y extensin y, por ltimo,
movimientos axiales de ajuste postural, pudiendo
constituir un fiel reflejo de la bradicinesia global, tal
como se ha sugerido en diversas publicaciones25-32.
En nuestro experimento, la bradicinesia clnica y el
TR demostraron estar estrechamente correlacionados
entre s, y ambos estaban asociados con el estadio funcional de la enfermedad. Aunque en ambos casos era
posible encontrar una relacin consistente con la mayora de los parmetros cognitivos indicativos de la
disfuncin ejecutiva, en el caso del TR todas estas
correlaciones eran mayores y ms significativas. El
incremento del TR es gradual en los diferentes grupos
y en los diversos estadios de la enfermedad. Este incremento gradual se hallaba correlacionado con un des-
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