Bibliography Biokimia

Kelompok 8
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Putri Puspita
Ayu Sisminarni
Luh Gede Tamara Dewi
Nisa Nursyabani
Inneke nabella olivi
Agustina Eka Pratiwi
Priskilla Gressi Hatmaya

12330047
12330049
12330050
12330051
12330052
12330054
12330061

Hemoprotein
Judul : Hemoprotein dalam Tubuh Manusia
Husnil Kadri (2012)
Abstrak
Hemoprotein adalah protein dengan kandungan hem yang terdapat hampir dalam semua sel
manusia, hewan, dan pigmen fotosintesis tumbuhan. Ada berbagai macam hemoprotein yang
tersebar luas dalam tubuh manusia, seperti hemoglobin, myoglobin, citoglobin, neuroglobin, dan
lain-lain. Semua hemoprotein tersebut memiliki fungsi beragam yang penting untuk
berlangsungnya proses metabolisme dalam tubuh. Struktur hem pada pigmen fotosintesis
(klorofil) tumbuhan sama dengan hemoglobin pada manusia, tetapi ion logam pada klorofil
adalah magnesium (Mg) sedangkan pada hemoglobin adalah besi (Fe). Perbedaan inilah yang
kurang diketahui oleh sebagian masyarakat sehingga ada yang mengira mengkonsumsi klorofil
tumbuhan dapat meningkatkan kadar hemoglobin darah. Oleh karena itu, artikel ini bertujuan
untuk mengetahui perbedaan antara hemoprotein manusia dengan klorofil dan fungsi
hemoprotein dalam tubuh manusia.
Berdasarkan bentuk ion Fe pada gugus hemnya, maka hemoprotein dapat dibagi atas: (1)
Hemoprotein yang memiliki ion Fe2+ sehingga mampu mengikat oksigen yaitu; hemoglobin,
myoglobin, neuroglobin, dan cytoglobin. (2) Hemoprotein yang memiliki ion Fe3+ sehingga
berperan sebagai enzim oksidoreduktase yaitu; Sitokrom P450, Sitokrom yang terlibat dalam
fosforilasi oksidatif, katalase, triptopan pirolase, dan NO sintase.
Kata kunci: hemoprotein, ion Fe2+, ion Fe3+
Pendahuluan
Hemoprotein adalah suatu protein dengan kandungan hem yang terdapat hampir dalam semua sel
tubuh manusia. Kandungan hem dari hemoprotein ini juga terdapat pada hewan dan pigmen
fotosintesis tumbuhan.1 Hem ini selanjutnya akan berikatan dengan berbagai macam protein,
seperti hem yang terikat pada protein globin akan membentuk hemoglobin, yaitu suatu
hemoprotein yang sudah dikenal sebagai alat transport O2 dalam eritrosit untuk dibawa ke
jaringan.2 Sebenarnya masih ada hemoprotein lain yang tersebar luas dalam tubuh manusia,
seperti myoglobin, citoglobin, neuroglobin, dan lain-lain. Semua hemoprotein tersebut memiliki
fungsi beragam yang penting untuk berlangsungnya proses 1enetic1sm dalam tubuh. Struktur

hem pada pigmen fotosintesis (klorofil) tumbuhan sama dengan hemoglobin pada manusia, tetapi
berbeda ion logamnya. Perbedaan inilah yang kurang diketahui oleh sebagian masyarakat
sehingga ada yang mengira jika mengkonsumsi klorofil tumbuhan dapat meningkatkan kadar
hemoglobin darah. Oleh karena itulah, tulisan ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan struktur
antara hemoprotein manusia dengan klorofil dan fungsi hemoprotein dalam 2enetic2sm sel tubuh
manusia.
Struktur Hem
Hem disintesis dari senyawa siklik porfirin yaitu protoporfirin IX, yaitu suatu molekul planar
yang terdiri dari empat cincin pirol.1,3 Empat cincin pirol ini saling terhubung oleh jembatan
metilen (-HC=). Setiap cincin pirol mengikat satu atom nitrogen. Hem terbentuk bila terjadi
penambahan ion ferro (besi) pada protoporfirin IX. Porfirin ini disebut juga metalloporfirin
karena mengikat satu ion logam ferro seperti yang terdapat pada sel tubuh manusia dan hewan
(Gambar 1), tetapi pada tumbuhan hanya mengikat satu ion magnesium.1

Gambar 1. Struktur Hem pada Klorofil Tumbuhan dan Hemoglobin

(www.juicingfor-health.com.2011)4
Sintesis Hem
Sumber hem dapat berasal dari makanan produk hewani dan hasil biosintesis sel tubuh sendiri.
Pencernaan hem terjadi di lambung dan usus halus dengan bantuan protease saluran cerna. Mulamula hem dibebaskan terlebih dahulu dari struktur proteinnya, kemudian hem yang mengandung
besi diabsorpsi 25-35% oleh enterosit usus halus, sedangkan hem non besi hanya diabsorpsi 220% saja.5 Hasil biosintesis sel tubuh sendiri sekitar 85% terjadi dalam sel 2enetic2s eritrosit
pada sumsum tulang dan sebagian besar sisanya dalam hepatosit. 1 Biosintesis hem terdiri dari
delapan tahap enzimatik yang terjadi empat tahap di mitokondria dan empat tahap juga di sitosol.
Tahap enzimatik pertama dan tiga terakhir terjadi di mitokondria, sedangkan tahap dua sampai
lima terjadi di sitosol.3
Material pertama yang dipelukan adalah suksinil. KoA yang berasal dari siklus Krebs dan asam
amino glisin. Piridoksal fosfat (vitamin piridoksin) diperlukan untuk mengaktifkan glisin. Hasil
kondensasi suksinil KoA dan glisin adalah asam -amino--ketoadipat yang dengan cepat
didekarboksilasi oleh ALA sintase (Aminolevulinat sintase) menjadi -aminolevulinat (ALA).
Dua molekul ALA pindah ke sitosol untuk dikatalisis oleh ALA dehidratase menjadi
porfobilinogen.1,3 Untuk lebih jelasnya, gambar tahap-tahap biosintesis hemoglobin dibawah ini
dapat menerangkan bagaimana hem disintesis (Gambar 2). Perubahan protoporfirinogen III
menjadi protoporfirin IX adalah satu-satunya proses oksidasi porfirin yang normal terjadi dalam

tubuh. Tahap akhir biosintesis hem ialah penggabungan ion ferro kedalam protoporfirin yang
dikatalisis oleh ferrokelatase (hem-sintase).1,3 Pengaturan biosintesis hem terjadi melalui kerja
enzim ALA sintase. 3enetic3s terdapat sebagai ALAS 1 di hepar dan ALAS 2 di sel-sel 3enetic3s
eritrosit, tetapi hanya ALAS 1 yang berperan dalam pengaturan biosintesis hem. Sintesis ALAS 1
akan meningkat bila terjadi kekurangan hem intrasel. Keadaan ini juga bias disebabkan oleh
peningkatan penggunaan hem untuk membentuk hemoprotein sitokrom P450 yang berperan
dalam 3enetic3sm obat-obatan.1
Hemoprotein Yang Terdapat Dalam Tubuh Manusia
Topik berikut ini akan memaparkan peranan beberapa hemoprotein penting yang berperan dalam
mengatur 3enetic3sm tubuh
1. HEMOGLOBIN
Hemoglobin adalah molekul hem dalam sel eritrosit yang mengandung hampir duapertiga
kebutuhan besi tubuh. Sebuah sel eritrosit dapat mengangkut sekitar 250 juta molekul
hemoglobin. Satu molekul hemoglobin terdiri dari empat ion ferro untuk empat hem yang
dimilikinya.5 Bentuk hemoglobin utama pada manusia adalah HbA1, yang mana rantai globinnya
terdiri dari dua rantai dan dua rantai (2 2). Polipeptida mempunyai 141 asam amino dan
mempunyai 146 asam amino. Hemoglobin lain ialah HbA 2 yang hanya ada sekitar 2% dari
populasi. HbA2 mengandung 2 2. Darah janin mempunyai Hb berbeda dari orang dewasa yaitu
HbF yang globinnya terdiri dari 2 2.7
Fungsi utama hemoglobin ialah mentranspor O2 dari paru-paru ke berbagai jaringan dan
membawa CO2 serta proton (H+) dari jaringan ke paru-paru.2,7 Sebuah hemoglobin mengikat
satu molekul O2 untuk tiap hem, jadi satu molekul hemoglobin dapat mengikat empat molekul
O2, tetapi hanya satu molekul CO2 yang terikat pada rantai polipeptida globin sebagai karbamat
hemoglobin (kadarnya 15% dari CO2 darah vena). 2 Walaupun begitu, tidak terjadi kompetisi
antar kedua gas tersebut.9
Normalnya, besi hem tereduksi sebagai ion ferro saja yang mampu mengikat O2. Jika besi hem
teroksidasi, maka enzim methemo-globin reduktase akan mereduksi ferri kembali menjadi ferro. 2
Hemoglobin juga mengikat vaso-dilator nitrit oksida (NO) dan inhibitor agregasi platelet.7

Gambar 2. Tahap-tahap biosintesis hemoglobin(copyright 2008 M.W. King)6

2. MYOGLOBIN
Hem pada myoglobin mengandung ion ferro seperti yang terdapat pada hemoglobin.
Apabila ion ferro teroksidasi menjadi ferri, maka myoglobin juga akan kehilangan aktifitas
biologisnya.2 Myoglobin berbeda dari hemoglobin karena hemoprotein sitoplasma ini hanya

mengandung sebuah rantai polipeptida globin dengan 154 asam amino. Hemoprotein ini
terutama terdapat pada sel myosit otot jantung dan serat otot rangka oksidatif.10
Fungsi myoglobin adalah sebagai penyimpan O2 pada sel otot, kemudian melepaskan O 2 tersebut
ke mitokondria untuk sintesis ATP pada saat latihan berat. 2 Myoglobin juga berfungsi sebagai
buffer intrasellular konsentrasi O2, tujuannya agar konsentrasi O2 tetap konstan meskipun
aktifitas otot sangat meningkat.11 Fungsi lainnya ialah mengikat vasodilator NO, karena NO
mempunyai kemampuan menginhibisi sitokrom c oksidase yang berpotensi merusak sistem
respirasi mitokondria pada otot rangka dan jantung.12
3. NEUROGLOBIN
Neuroglobin adalah hemopro-tein yang berhasil diidentifikasi oleh Thorsten Burmester dan
kawan-kawan pada tahun 2000. Hemoprotein ini terdapat terutama dalam sistem saraf (kecuali
sel glia), retina, dan beberapa jaringan endokrin (adenohipofisis, adrenal, testis).13 Rantai
globinnya mirip dengan myoglobin, tetapi jumlah asam aminonya berbeda (neuroglobin = 151
aa, myoglobin = 154 aa).14
4. CYTOGLOBIN
Hemoprotein ini juga dipopulerkan oleh Thorsten Burmester dan kawan-kawan pada tahun
2002.15 Strukturnya juga hampir mirip myoglobin dan neuroglobin, tetapi cytoglobin terdapat
dalam berbagai jaringan seperti jaringan penyambung, fibroblast, dan neuron, 17,18 sedangkan
rantai globinnya mengandung 190 asam amino.19 Penelitian yang telah dilakukan tentang fungsi
cytoglobin juga masih sangat sedikit, kemungkinan terdapat persamaan fungsi dengan
neuroglobin,
Fungsi cytoglobin kemungkinan adalah sebagai;
- Neuronal myoglobin yang menyediakan O2 ke rantai respirasi.15
- Oksidase yang menyediakan NAD+ ke glikolisis anaerob.15
- Sensor O2.15
- Sintesis kolagen.17
- Gen supresor tumor.20
5. Sitokrom P450
Adalah suatu enzim monooksigenase (oksigenase) yang merupakan anggota dari kelompok
enzim oksidoreduktase. Monooksigenase ini mengkatalisis pemasukkan satu atom O dari
molekul O2 kedalam substrat (R) sedangkan atom O lainnya direduksi menjadi air. 21 Sitokrom
P450 berperan penting sebagai katalisator hidroksilasi pada Fase 1 dalam metabolism xenobiotik
(obat, karsinogen, pestisida, dan lain-lain) dan senyawa endogen (steroid, eikosanoid, asam
lemak, dan lain-lain). Tujuan hidroksilasi adalah merubah substrat lipofilik menjadi hidrofilik
agar bisa dikonjugasi dengan molekul (seperti asam glukuronat, sulfat, dan lain-lain) pada Fase 2
metabolisme xenobiotik.22 RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP 22 Dinamakan
sitokrom P450 (cytochrome P450) karena cyto menunjukkan lokasi dan chromes berarti
karakteristrik spektrofotometrik.23 Enzim ini mengandung sebuah hem dengan spektrum
absorbansi warna tertentun(P=Pigmen). Angka 450 bermula dari suatu pemeriksaan spektroskopi
terhadap mikrosom sel hepar tikus pada tahun 1958. Fraksi mikrosom tersebut direduksi dengan
dithionite yang dilanjutkan dengan CO (CO akan terikat pada hem ferro), sehingga menghasilkan
absorbansi paling jelas pada panjang gelombang 450 nm. 24 Ada berbagai macam isoform yang

terdapat pada makhluk hidup, oleh karena itu diperlukan suatu pengaturan tatanama untuk
membedakan berbagai isoform-isoform tersebut, dimana sitokrom P450 disimbolkan sebagai
CYP, misalnya CYP1A1 berarti suatu sitokrom P450 yang merupakan anggota family 1,
subfamily A, dan anggota pertama dari subfamily tersebut.22 Isoform-isoform tersebut merupakan
protein yang terikat pada membran reticulum endoplasma dan membran dalam mitokondria.
Manusia mempunyai 18 famili dan 44 subfamili gen sitokrom P450.24
6. Sitokrom yang Terlibat dalam Fosforilasi Oksidatif
Energi dari hasil oksidasi bahan bakar diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi
(ATP=Adenosin Trifosfat) melalui proses fosforilasi oksidatif yang berlangsung pada rantai
transport elektron di membrane dalam mitokondria. Hasil oksidasi bahan bakar tersebut disimpan
dalam bentuk koenzim penerima electron tereduksi, NADH dan FAD(2H) di dalam matrik
mitokondria. Rantai transport elektron akan mengoksidasi NADH dan FAD(2H) serta mereduksi
O2 sehingga energidari hasil oksidasi-reduksi ini digunakan untuk fosforilasi ADP menjadi ATP
oleh ATP sintase.26 Sitokrom adalah suatu protein yang mengandung struktur hem berbeda dari
hemoprotein pengikat oksigen seperti hemoglobin dan lain-lain. Besi pada hemoprotein pengikat
oksigen harus dalam bentuk ion Ferro (Fe 2+) yang tereduksi, tetapi besi pada sitokrom berada
dalam keadaan bergantian antara teroksidasi (Fe3+) dan tereduksi (Fe2+) dalam rantai transport
elektron pada proses fosforilasi oksidatif di mitokondria. Sitokrom ini dibedakan lagi
berdasarkan struktur hem yang diikatnya yaitu hem tipe a, b, dan c, sehingga dibagi atas
sitokrom tipe a, b, dan c.27
7. Katalase
Peroksisom adalah organel dalam sel yang memiliki enzim-enzim dengan kemampuan
menghasilkan hidrogenperoksida/ H2O2 (seperti oksidase) dan meredamnya (seperti katalase). 21
Terdapat lebih dari 50 enzim dalam peroksisom dari jaringan berbeda. Beberapa dari enzim
tersebut mengoksidasi asam amino, asam urat, dan lain-lain dengan menggunakan molekul O 2.
Efek samping proses ini adalah terbentuknya H2O2 dalam jumlah besar.30 Katalase termasuk
kelompok enzim hidroperoksidase yang terdapat dalam darah, sumsum tulang, membran
mukosa, ginjal, dan hepar.21 Enzim ini mengandung empat gugus hem dan empat rantai
polipeptida yang setiap rantainya terdiri dari sekitar 500 asam amino. 31 Satu molekul katalase
mampu meredam jutaan molekul H2O2 setiap detik. 32 Mekanisme kerja katalase sebenarnya
belum sepenuhnya dimengerti, kemungkinan terdiri dari dua tahap;33
H2O2 + Fe(III)-E H2O + O=Fe(IV)-E(.+)
H2O2 + O=Fe(IV)-E(.+) H2O + Fe(III)-E + O2
Fe(III)-E mewakili Fe dalam hem yang terikat pada enzim, sedangkan O=Fe(IV)-E(.+) adalah
komplek yang mengandung Fe tidak teroksidasi sempurna, sehingga hem ini disebut juga radikal
kation. Hasil akhir reaksi katalase dengan H2O2 ialah terbentuknya air dan oksigen. 33
8. L-Triptopan Dioksigenase
Enzim yang terutama terdapat dalam hepar ini disebut juga triptopan pirolase, mengkatalisis
reaksi penggabungan satu molekul O2 ke dalam substrat (A).21 A + O2 AO2 Triptopan pirolase
berperan penting untuk mengoksidasi asam amino essensial L-triptopan menjadi N-LFormylkynurenine.34 Enzim ini adalah protein homotetramer yang mengandung dua atom Cu dan

dua molekul hem. Satu molekul triptopan pirolase diperkirakan mampu mengoksidasi 1950
molekul triptopan tiap menit.35
9. NO Sintase
Enzim hemoprotein ini banyak terdapat dalam sitosol sel endotel otot polos. Fungsinya ialah
mengkatalisis asam amino arginin menjadi sitrulin dan vasodilator NO (nitrit oksida) dengan
Ca2+ sebagai aktifator. NO syntase adalah enzim yang sangat komplek karena terdiri dari lima
kofaktor redoks; NADPH, FAD, FMN, hem, dan tetrahidrobiopterin. 36 NO sintase terbagi atas
subtype;36
1. nNOS yang terdapat dalam sel neuron sebagai aktivator calmodulin
2. iNOS yang terikat calmodulin dalam makrofag
3. eNOS yang terdapat dalam sel endotel pembuluh darah
KESIMPULAN
Terdapat berbagai macam hemoprotein dalam tubuh manusia yang bila ditinjau dari kandungan
ion Fe pada gugus hemnya dapat dibagi atas:
1. Hemoprotein yang memiliki affinitas terhadap oksigen bila ion Fe pada hemnya tereduksi
(Fe2+) yaitu; hemoglobin, myoglobin, neuroglobin, dan cytoglobin.
2. Hemoprotein yang berperan sebagai enzim oksidoreduktase bila ion Fe pada hemnya
teroksidasi (Fe3+) yaitu: Sitokrom P450, Sitokrom yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif,
katalase, triptopan pirolase, NO sintase.
Sumber : Husnil Kadri, Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang.
husnilbiokimia@yahoo.com

Judul : Metabolisme Heme

T. helvi mardiani (2004)
Abstrak
Asam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen yang penting dalam
fungsi fisiologis. Porfirin salah satu dari komplek tersebut, adalah senyawa siklik yang
membentuk heme dan klorofil. Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk
sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi.
Sebagai contoh, 6 sampai 7 gram hemoglobin disintesa setiap hari untuk menggantikan heme
yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari
hemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. Sejumlah kelainan dapat
terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil penguraian senyawa porfirin akan membentuk
pigmen empedu yaitu bilirubin. Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan
memunculkan keadaan klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus disebabkan adanya
kenaikan kadar bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya, biasanya
muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis serta
penyakit kanker pankreas
METABOLISME HEME

Heme sebagai metaloporfirin

Heme adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang merupakan gugus
prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom c dan
triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada
gugus prostetik ini yang sekaligus memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut. Heme
terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik protoporfirin tersusun dari empat
cincin pirol. Keempat nya terikat satu sama lain melalui jembatan metenil, membentuk cincin
tetrapirol. Empat rantai samping metil, dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil
terikat kecincin tetrapirol tersebut . Atom besi didalam heme mengikat keempat atom nitrogen
dipusat cincin protoporfirin. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe2+) atau feri (Fe3+) sehingga
untuk hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan ferihemoglobin
atau methemoglobin. Hanya bila besi dalam bentuk fero, senyawa tersebut dapat mengikat
oksigen .
Biosintesa porfirin dan heme
Langkah awal biosintesa porfirin pada mamalia ialah kondensasi suksinil ko-A yang berasal dari
siklus asam sitrat dalam mitokondria dengan asam amino glisin membentuk asam amino
ketoadipat, dikatalisis oleh amino levulenat sintase dan memerlukan piridoksal phosfat untuk
mengaktifkan glisin. Asam diatas segera mengalami dekarboksilasi membentuk amino
levulenat atau sering disingkat ALA. Enzym ALA sintase merupakan enzym pengendali
kecepatan reaksi . Didalam sitosol 2 molekul ALA berkondensasi dan mengalami reaksi
dehidrasi membentuk porfobilinogen/PBG yang dikatalisis oleh ALA dehidratase. 4 molekul
PBG berkondensasi membentuk hidroksi metil bilana, suatu tetrapirol linier oleh enzym
uroporfirinogen I sintase atau disebut juga PBG deaminase kemudian terjadi reaksi siklisasi
spontan membentuk uroporfirinogen, suatu tetrapirol siklik. Pada keadaan normal
uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase sehingga
kerja kedua kompleks enzym tersebut akan membentuk uroporfirinogen III, yang mempunyai
susunan rantai samping asimetris. Bila kompleks enzym abnormal atau hanya terdapat enzym
sintase saja, di bentuk uroporfirinogen I yaitu suatu bentuk isomer simetris yang tidak fisiologis.
Rangka porfirin sekarang telah terbentuk, uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi
membentuk koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga rantai samping
asetat pada uroporfinogen menjadi metil, reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen
dekarboksilase. Hanya koproporfirinogen III yang dapat kembali masuk kemitokondria,
mengalami dekarboksilasi dan oksidasi membentuk protoporfirinogen III oleh enzym
koproporfirinogen oksidase, dimana dua rantai samping propionat koproporfirinogen menjadi
vinil. Protoporfirinogen III dioksidasi menjadi protoporfirin III oleh protoporfirinogen oksidase
yang memerlukan oksigen. Protoporfirin III diidentifikasi sebagai isomer porfirin seri IX dan
disebut juga dengan protoporfirin IX. Porfirin tipe I dan III dibedakan berdasar simetris tidaknya
gugus substituen seperti asetat, propionat dan metil pada cincin pirol ke IV. Penggabungan besi
(Fe 2+) ke protoporfirin IX yang dikatalisa oleh Heme sintase atau Ferro katalase dalam
mitokondria akan membentuk heme.
Porfiria
Penyakit turunan atau bisa berupa penyakit yang didapat yang disebabkan oleh defisiensi salah
satu enzym pada jalur biosintesa heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan
porfirin atau prazatnya dijaringan atau didalam urine. Kelainan ini jarang dijumpai tapi perlu

dipikirkan dalam keadaan tertentu misalnya sebagai diagnosa banding pada penyakit dengan
keluhan nyeri abdomen, fotosensitivitas dan gangguan psikiatri .
Porfiria dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu :
1. Porfiria eritropoetik
2. Porfiria hepatik
3. Protoporfiria (gabungan)
Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan kongenital. Terjadi karena ketidak seimbangan enzym
kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen
I yang tidak diperlukan dalam jumlah besar. Juga terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin
I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan
fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah karena ekskresi uroporfirin
I dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit yang
hipersensitif terhadap sinar karena porfirin yang diaktifkan cahaya bersifat sangat reaktif .
Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain :
- Intermitten acute porfiria ( IAP )
- Koproporfiria herediter
- Porfiria variegata
- Porfiria cutanea tarda
- Porfiria toksik
IAP terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen I sintase, diturunkan secara otosomal
dominan. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan asam amino levulenat yang
meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. Koproporfiria herediter terjadi karena defisiensi
partial koproporfirinogen oksidase, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan
ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria variegata terjadi
karena defisiensi partial protoporfirinogen oksidase, diturunkan secara otosomal dominan.
Terdapat peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme. Porfiria cutanea tarda
terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen dekarboksilasi, diturunkan secara otosomal
dominan. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan
urine berwarna merah. Porfiria ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya . Porfiria
toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin, barbiturat,
heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya. Protoporfiria atau protoporfiria gabungan dikarenakan
terjadinya defisiensi partial ferrokatalase, diturunkan secara autosomal dominan. Terdapat
peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine. Gejala klinis yang dapat muncul dapat
dikelompokkan dalam dua patogenesa yaitu bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan
penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen disel atau cairan tubuh akan menghambat
kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri
sedangkan bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen dikulit dan
dijaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan

cahaya, porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat
reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi, peristiwa ini memunculkan
gejala-gejala fotosensitivitas.
Therapi yang dapat diberikan hanyalah bersifat symptomatik karena therapi kausal yang bersifat
genetik masih sulit dikerjakan. Obat yang dapat dipakai dan beberapa tindakan yang dianjurkan
seperti misalnya hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P- 450 seperti
obat anestesia, alkohol, steroid dan lain-lain. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Pemberian
zat-zat seperti glukosa dan hematin yang menekan kerja ALA sintase untuk menghambat
pembentukan pra zat porfirin. Pemberian anti oksidan seperti karoten, vitamin E dan C juga
dapat dianjurkan pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya.
Katabolisme heme
Dalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami
lisis 1-2108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana
diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan
dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi
komponen asam-asam aminonya. Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi
mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang
merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan gugus heme
ialah pemutusan jembatan metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Besi
mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan
NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali, karbon monoksida
yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen
berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga
rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk pigmen
berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk reaksi
degradasi ini.
Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin. Pada reptil, amfibi
dan unggas hasil akhir metabolisme heme ialah biliverdin dan bukan bilirubin seperti pada
mamalia. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin merupakan suatu anti oksidan yang sangat
efektif, sedangkan biliverdin tidak. Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10
kali dibandingkan asam askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang larut dalam air.
Lebih bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran, bersaing
dengan vitamin E.
Bilirubin dirubah menjadi bentuk larut Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk
35 mg bilirubin. Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250350 mg pada seorang dewasa, berasal
dari pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein
lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma
dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml
plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang
melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan.
Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid
hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai
kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran

proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya. Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika
tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang
dapat diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut
melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym
bilirubin glukoronosiltransferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym
glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini
berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Tahap
pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian
dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua. Ekskresi bilirubin larut
kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang
melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke
kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi.
Pembentukan urobilin
Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri
glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi
urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna. Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali
dari usus ke perdarahan portal dan dibawa keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang
memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan
dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.
Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada
konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik atau
jaundice. Ikterik atau jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata
menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam
darah. Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu
hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebih dan hiperbilirubinemia
regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier.
Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus haemolisis berat dan gangguan
konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000
mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini
menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati
masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya
eritrosit secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia ataupun malaria akan
menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga
akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian kadar bilirubin tak larut
dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Pada
neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut terjadi biasanya fisiologis
dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke
hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur, dimana aktivitas
glukoronosiltransferase masih rendah. Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui
kemampuan albumin mengikat kuat, bilirubin akan berdiffusi ke basal ganglia pada otak dan
menyebabkan ensephalopaty toksik yang disebut sebagai kern ikterus.
KESIMPULAN

1. Heme adalah senyawa besi porfirin, dimana empat cincin pirol disatukan oleh jembatan
metenil. Delapan rantai samping dari empat cincin pirol dapat berupa gugus asetil, metil, vinil
dan propionil.
2. Biosintesa cincin heme berlangsung dalam mitokondria dan sitosol melalui delapan tahapan
enzymatik
3. Gangguan dalam setiap tahapan enzymatik sintesa heme mengakibatkan kelainan bawaan
yaitu porfiria.
4. Katabolisme heme menghasilkan senyawa biliverdin yang akan direduksi menjadi bilirubin.
Zat besi pada heme dan asam amino dari globin akan disimpan atau digunakan kembali.
5. Bilirubin akan diambil oleh sel-sel hati, kemudian dirubah menjadi bentuk larut dan disekresi
kedalam kandung empedu. Kerja enzym bakteri dalam usus terhadap bilirubin akan membentuk
urobilinogen dan urobilin yang kemudian diekskresi dalam feces dan urine.
6. Kadar bilirubin darah yang meninggi disebut hiperbilirubinemia, menjadi penyebab ikterus.
Kelainan ini dikelompokkan berdasar penyebab prehepatik, hepatik dan posthepatik. Pengukuran
kadar biliribin dalam darah dan urine serta urobilinogen dalam urine dapat menjadi petunjuk
diagnostik dari kelompok penyebab ikterus tersebut.