Manajemen Episode depresi akut mayor pada

Gangguan bipolar
Po W. Wang, MD
Terence A. Ketter, MD
Gangguan bipolar adalah sekelompok gangguan yang memiliki gambaran
klinis terbagi antara mood yang meninggi dan episode depresi. Namun, gangguan bipolar
juga dapat dianggap memiliki fenomena inti ketidakstabilan mood. Untuk semua tujuan
praktis, bagaimanapun juga, hampir semua studi kontemporer gangguan bipolar
menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-IV-TR (American Psychiatric
Association 2000). Seperti dijelaskan pada Bab 2 dari buku ini, "Diagnosis Gangguan
Bipolar DSM-IV-TR," sistem ini mengklasifikasikan gangguan bipolar menjadi empat
entitas utama: gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, dan gangguan
bipolar yang tidak disebutkan secara spesifik (NOS) Karena keterbatasan data yang tersedia
untuk gangguan bipolar NOS dan gangguan siklotimik, fokus utama bab ini adalah pada
depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II.
Depresi adalah gangguan umum suasana perasaan/mood dominan selama perjalanan
penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar, dengan konsekuensinya,
merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum untuk dokter dan pasien. Dalam
bab ini kita meninjau pengobatan episode depresi mayor akut pada pasien dengan gangguan
bipolar, dengan penekanan khusus pada informasi klinis praktis yang berbasis bukti.
Pengobatan Depresi Bipolar akut: Sebuah Pergeseran Paradigma
Karena dasar bukti yang terbatas, variasi substansial dalam menanggapi intervensi terapeutik
seluruh individu, dan fenomena umum resistensi pengobatan, pendekatan yang optimal
untuk depresi bipolar akut menjadi topik perdebatan hangat.
Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti monoterapi lithium
atau lithium (atau stabilisator mood lainnya) yang dikombinasikan dengan antidepresan
berlaku secara umum. Hal pertama dari pendekatan ini didasarkan pada premis bahwa
lithium adalah pengobatan dasar untuk semua fase gangguan bipolar, meskipun keterbatasan
data pendukung utilitas dalam depresi bipolar akut. Pendekatan kedua didasarkan pada
premis bahwa depresi bipolar adalah analog depresi unipolar, dikombinasikan dengan
banyaknya data yang kuat yang mendukung efektivitas antidepresan dalam depresi unipolar,
untuk menghasilkan gagasan bahwa antidepresan (diimbangi dengan stabilisator mood)
seharusnya efektif untuk depresi bipolar, meskipun hanya ada bukti-bukti yang terbatas
untuk mendukung pandangan ini.
Lebih lanjut, hal ini menjadi jelas bahwa dasar bukti untuk mendukung pendekatan
tradisional untuk depresi bipolar tidaklah memadai. Sebagaimana dibahas kemudian dalam
1

bab ini, hal ini menjadi lebih bermasalah dengan munculnya pilihan pengobatan lain dengan
bukti yang lebih substantif untuk mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar akut.
Bab ini menjelaskan pendekatan berbasis bukti untuk pengobatan depresi bipolar akut,
dimulai dengan intervensi dengan bukti yang paling mendukung untuk penggunaannya.
Pengobatan Depresi Bipolar Akut: Penyeimbangan Manfaat dan
Risiko
Sayangnya, data sistematis yang ada hanya terbatas dan bahkan pilihan pengobatan yang
disetujui lebih sedikit jumlahnya untuk depresi bipolar akut, meskipun gejala depresi
subsindromal dan sindromal merupakan aspek yang paling pervasif dari gangguan mood
dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, hanya ada dua pengobatan yang disetujui untuk
depresi bipolar, kombinasi olanzapoine ditambah fluoxetine (OFC) dan quetiapine
monoterapi (Gambar 7-1, kiri, kedua dari kiri), dibandingkan dengan sembilan perlakuan
yang disetujui untuk mania dan lima pengobatan untuk perawatan jangka panjang.

Pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar, seperti pengobatan yang disetujui untuk
aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki satu digit jumlah yang dibutuhkan untuk
pengobatan (NNT) (Gambar 7-1, atas), menunjukkan bahwa mengobati kurang dari 10
pasien dengan agen yang disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat diharapkan untuk
menghasilkan satu responden lebih. Dengan demikian, jika keberhasilan adalah satu-satunya
pertimbangan, pilihan yang disetujui akan membawa prioritas yang lebih tinggi daripada
pengobatan yang tidak disetujui seperti lamotrigin, yang berhubungan dengan NNT pada
angka belasan yang rendah (Gambar 7-1, kanan)
2

Namun, praktek kedokteran berbasis bukti memerlukan mempertimbangkan tidak hanya

data efikasi (yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan NNTs
rendah), tetapi juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas (yaitu, memberikan
prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan jumlah yang lebih dibutuhkan untuk
timbulnya bahaya [NNH]) Dalam membuat keputusan pengobatan, sangat penting untuk
menentukan pilihan mengoptimalkan untuk masing-masing pasien rasio manfaat-risiko, yang
dapat dicirikan sebagai kemungkinan yang akan membantu atau merugikan (LHH = NNH /
NNT) Dalam beberapa kasus, NNT yang lebih tinggi (misalnya, seperti dengan lamotrigin)
dapat dianggap diterima jika disertai dengan NNH lebih tinggi. Ini adalah temuan berbasis
bukti yang sama dengan pepatah Hippocrates "Pertama, tidak membahayakan."
Menyeimbangkan manfaat dan risiko bahkan dapat dikatakan lebih penting ketika
mengobati depresi bipolar akut dibandingkan ketika merawat mania akut, karena gejala
depresi yang lebih kronis dari gejala elevasi mood dan memerlukan sensitivitas yang lebih
besar untuk efek samping intervensi. Dengan demikian, dokter perlu mengintegrasikan data
keberhasilan dalam Gambar 7-1 dengan data keamanan dan tolerabilitas, seperti
digambarkan pada Gambar 7-2. Meskipun pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar
memiliki manfaat khasiat, mereka terkait dengan risiko yang sebanding, sehubungan dengan
keamanan dan tolerabilitas.
Oleh karena itu, seperti yang dijelaskan secara lebih rinci nantinya dalam bab ini,
untuk NNT olanzapine ditambah kombinasi fluoxetine untuk respon tetapi ialah 4 tetapi
NNH untuk peningkatan berat badan yang secara klinis signifikan (7%) adalah 6 (Gambar
7-2, kiri), sehingga menghasilkan LHH 1,5 (6/4) Dengan kata lain, pasien dengan depresi
bipolar yang mengonsumsi kombinasi olanzapine ditambah fluoxetine dibandingkan dengan
plasebo hanya sedikit lebih mungkin (dengan faktor 1,5) untuk merespon dari mereka yang
mungkin akan mengalami kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis. Demikian
pula, untuk quetiapine monoterapi, NNT untuk respon sebesar 6 tetapi NNH untuk sedasi
adalah 5 (Gambar 7-2, kedua dari kiri), menghasilkan LHH 1,2 (6/5) Dengan kata lain,
pasien dengan depresi bipolar yang mengonsumsi quetiapine imunoterapi dibandingkan
dengan plasebo sedikit lebih mungkin mengalami sedasi daripada kecenderungannya untuk
merespon.

Pengobatan lamotrigin monoterapi yang tidak disetujui , selain dari risiko ruam yang
serius jarang terjadi (terlihat pada sekitar 0,1% dari pasien), menjadi menguntungkan karena
memiliki profil keamanan yang menguntungkan / tolerabilitas jarang, seperti yang dijelaskan
secara lebih rinci nanti. Secara khusus, lamotrigin dibandingkan dengan plasebo membawa
risiko yang diabaikan pada berat badan atau sedasi yang secara klinis signifikan. Memang,
dalam banyak kasus, ruam tidak serius (terlihat pada 3,4% pasien depresi bipolar di lima
studi terkontrol) mungkin merupakan efek samping yang paling umum yang menyebabkan
penghentian lamotrigin. Dengan demikian, lamotrigin monoterapi untuk depresi bipolar
memerlukan efektivitas suboptimal (NNT untuk respon dari 12) berpotensi diimbangi
dengan keselamatan / tolerabilitas yang menguntungkan (NNH untuk ruam jinak 44),
menghasilkan LHH 3,7 (44/12) Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar yang
mengonsumsi lamotrigin monoterapi dibandingkan dengan plasebo yang jauh (dengan faktor
3,7) lebih mungkin untuk merespon dari mereka mungkin akan mengalami ruam
jinak. Selain itu, lamotrigin telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang untuk menunda
episode mood pada pasien dengan gangguan bipolar, khususnya episode depresi. Dengan
demikian, beberapa dokter dan pasien dapat melihat lamotrigin monoterapi sebagai alternatif
rasional untuk dua pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut.
Sebaliknya, pengobatan lain yang tidak disetujui, yaitu olanzapine monoterapi, secara
substansial menjadi kurang menarik (Gambar 7-2, kedua dari kanan), karena memiliki NNT
untuk respon sebesar 12 disertai dengan NNH untuk perubahan berat badan yang secara
4

klinis signifikan sebasar 6, menghasilkan LHH 0,5 (6/12) Dengan kata lain, pasien yang
memakai monoterapi olanzapine dibandingkan dengan plasebo secara substansial (dengan
faktor 0,5) lebih kecil kemungkinannya untuk merespon dari mereka yang cenderung
mengalami kenaikan berat badan. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa
dokter dan pasien akan melihat monoterapi olanzapine sebagai alternatif menarik untuk dua
pengobatan yang disetujui atau monoterapi lamotrigin.
Dengan demikian, pengelolaan depresi bipolar yang optimal memerlukan penemuan
agen dengan kombinasi efikasi dan keamanan / toleransi terbaik untuk masing-masing
pasien. Misalnya, untuk pasien dengan depresi bipolar berat yang sangat akut, ditandai
dengan penurunan berat badan yang jelas, insomnia, dan agitasi psikomotor, perawatan yang
disetujui mungkin sangat menarik mengingat keberhasilan mereka lebih unggul dan fakta
bahwa risiko kenaikan berat badan dan obat penenang mungkin tidak sangat bermasalah,
setidaknya dalam jangka pendek. Sebaliknya, untuk pasien dengan depresi bipolar
ringanyang kronis, ditandai dengan kenaikan berat badan, hipersomnia, dan retardasi
psikomotor, dimana pengonatan lamotrigin yang tidak disetujui dapat menjadi menarik,
meskipun keberhasilan yang inferior, karena membawa risiko minimal terhadap berat badan
dan sedasi dan dalam jangka panjang dapat membantu menunda kembalinya depresi. Namun
pada pasien lain dengan riwayat ruam yang serius, bahkan risiko rendah ruam denga
lamotrigin tersebut dapat membuat agen ini tidak dapat diterima.
Pengobatan untuk depresi bipolar akut ditinjau kemudian, dengan menggunakan sistem
empat tier di disajikan pada Tabel 7-1. Sistem ini merupakan pendekatan hybrid, yang
menggabungkan informasi medis berbasis bukti efikasi dan tolerabilitas, dengan konstruksi
yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien, untuk memprioritaskan
perawatan secara luas konsisten dengan praktek klinis dan pedoman pengobatan Amerika
Utara.
Pilihan pengobatan Tier I memiliki persetujuan US Food and Drug Administration (FDA)
untuk pengobatan depresi bipolar akut dan didukung oleh bukti-bukti yang paling menarik
dari sisi keberhasilan. Namun, keterbatasan toleransi perawatan Tier I dapat menyebabkan
dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk mempertimbangkan
perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek klinis dan dalam
beberapa pedoman pengobatan, perawatan Tier I telah dianggap memiliki prioritas yang sama
atau bahkan lebih rendah dari prioritas opsi Tier II.

TABEL 7-1. Pendekatan empat-tier pada pengelolaan depresi bipolar akut

Tingkat Prioritas
Status
Pilihan pengobatan
I
Tinggi
Disetujui
Antipsikotik generasi kedua :
olanzapine ditambah
fluoxetine, quetiapine
II
Tinggi
Prioritas tinggi
Stabilisator mood:
tanpa persetujuan lithium, lamotrigin
III
Menengah
Obat lainnya
Stabilisator mood lainnya:
divalproex, carbamazepine
Antipsikotik generasi kedua
lainnya:
monoterapi olanzapine,
aripiprazole
risperidone, ziprasidone,
clozapine
Antidepresan ajuvan
Terapi electroconvulsive
Psikoterapi adjungtif:
psikoedukasi, perilaku kognitif
terapi, terapi berfokus keluarga,
Terapi ritme interpersonal dan
sosial
IV
Rendah
Tambahan
Hormon tiroid
Pramipexole
Modafinil
Topiramate
Obat Perangsang
Pengurang waktu tidur
Terapi cahaya
Nutraceuticals
Stimulasi saraf vagus
Stimulasi magnetik transkranial
Tidak efektif pada studi terkontrol depresi bipolar akut pada awal 2009

Pilihan pengobatan Tier II tidak memiliki persetujuan FDA untuk pengobatan depresi
bipolar akut dan memiliki bukti keberhasilan yang kurang kuat daripada pilihan Tier I, tapi
dapat dikatakan memiliki kelebihan seperti indikasi pemeliharaan, tolerabilitas, atau sifat
familiar yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam
praktek klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, obat-obat ini telah dianggap sebagai
intervensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi FDA untuk depresi bipolar akut.
Pilihan pengobatan Tier III umumnya tidak memiliki persetujuan FDA untuk pengobatan
depresi bipolar akut dan bahkan bukti yang ada kurang meyakinkan keberhasilan daripada
Tier I atau II opsi. Secara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini
6

menjadi intervensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara
prioritas. Namun, beberapa pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi
pemeliharaan, tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk
pasien tertentu, dan dalam keadaan tertentu beberapa intervensi ini dapat dianggap awal
(misalnya, psikoterapi atau terapi electroconvulsive pada wanita hamil dengan depresi bipolar
akut) Untuk beberapa perawatan ini (misalnya, psikoterapi ajuvan), kemajuan dalam
penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup untuk mendapat
pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Pilihan pengobatan Tier IV umumnya tidak memiliki persetujuan FDA untuk pengobatan
depresi bipolar akut dan bahkan bukti khasiat yang lebih terbatas dari opsi Tier I, II atau
IIIi. Secara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi
intervensi prioritas rendah. Namun demikian, beberapa pilihan Tier IV dapat terbukti menarik
bagi pasien yang dipilih secara hati-hati setelah mempertimbangkan perawatan Tier I-III
(misalnya, pasien yang resisten atau toleran terhadap pengobatan Tier I-III) Untuk beberapa
perawatan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti yang cukup
untuk dapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Tier I: Pengobatan Pilihan yang Disetujui untuk Depresi Bipolar
Akut
Pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut adalah olanzapine ditambah kombinasi
fluoxetine dan quetiapine monoterapi. Sebagaimana dicatat sebelumnya dan dijelaskan secara
lebih rinci nanti dalam bab ini, kedua pilihan ini memiliki khasiat yang menguntungkan (dari
NNT 4 dan 6, masing-masing; Gambar 7-1, sisi kiri), tetapi juga memiliki tantangan
keamanan/ tolerabilitas (dari NNH 6 dan 5 , masing-masing; Gambar 7-2, sisi kiri) Jadi,
seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan tolerabilitas perawatan Tier I dapat
menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, perawatan Tier I telah sering dianggap
memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah dari opsi Tier II. Juga, karena
perawatan Tier I yang relatif baru disetujui, mereka hanya tercatat sebagai opsi pertama atau
opsi lini kedua dalam pedoman Amerika Utara yang lebih baru (Suppes et al 2005;. Yatham et
al 2006).
Antipsikotik Generasi Kedua
Antipsikotik generasi kedua telah semakin banyak digunakan dalam pengelolaan gangguan
bipolar, awalnya dalam pengobatan mania akut dan lebih baru dalam depresi bipolar akut
serta pengobatan jangka panjang. Perubahan ini merupakan tantangan besar untuk
pandangan sebelumnya bahwa antipsikotik hanyalah tambahan untuk mania akut yang perlu
diminimalkan pada waktu lain dalam pengelolaan gangguan bipolar. Data yang diperoleh

menunjukkan bahwa antipsikotik generasi kedua, meskipun profil efikasi yang sama untuk
mania akut, mungkin memiliki profil efikasi berbeda pada depresi bipolar.
Kombinasi Olanzapine Ditambah Fluoxetine
Pada tahun 2003, kombinasi olanzapine ditambah fluoxetine, atau OFC, menjadi pengobatan
pertama yang disetujui untuk depresi bipolar akut, berdasarkan kontrol plasebo terbesar (N =
833) yang kini diterbitkan pada pengobatan depresi bipolar akut (Tohen et al . 2003)
Monoterapi Olanzapine (rata-rata dosis akhir 10 mg / hari) (n = 370) dan OFC (dosis
akhir rata-rata = olanzapine 7,5 mg / hari, fluoxetine 40 mg / hari) (n = 86) unggul dengan
plasebo (n = 377) selama 8-minggu, dalam penelitian gangguan depresi bipolar multisenter,
acak, double-blind, terkontrol plasebo dalam. Tingkat respon Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale (MADRS) (> -50% penurunan MADRS) dengan tingkat OFC
(56,1%) unggul dengan tidak hanya plasebo (30,4%, P <0,001, NNT = 4; Gambar 7- 1, kiri)
tetapi juga dengan olanzapine (39,0%, P = 0,006), sedangkan olanzapine unggul dengan
plasebo secara signifikan (P = 0,02, NNT = 12; Gambar 7-1, kedua dari kanan), khasiat
terbukti sebagai awal sebagai akhir minggu pertama pengobatan untuk kedua OFC dan
monoterapi olanzapine, dan OFC lebih unggul dibanding monoterapi olanzapine pada akhir
minggu 4.
Mengantuk, berat badan, nafsu makan yang meningkat, dan mulut kering diamati sama
dalam subyek yang diobati dengan terapi OFC dan monoterapi olanzapine, tetapi mual dan
diare dilaporkan pada tingkat signifikan lebih tinggi pada kelompok OFC. Tingkat (7%)
berat badan secara klinis signifikan lebih besar dengan OFC (19,5%) dibandingkan dengan
plasebo (0,3%, NNH = 6; Gambar 7-2, kiri), dan dengan olanzapine (18,7%) dibandingkan
dengan plasebo (NNH = 6; Gambar 7-2, kedua dari kanan) Tingkat sedasi juga cenderung
lebih besar dengan OFC (20,9%) dibandingkan dengan plasebo (12,5%, NNH = 12), dan
dengan olanzapine (28,1%) dibandingkan dengan plasebo (NNH = 7) Insiden pengobatan
muncul afektif switch (induksi mania) rendah dan tidak berbeda antara kelompok.Dengan
demikian, OFC dan sampai batas olanzapine lebih terbatas muncul efektif pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar, dengan sedasi dan berat badan menjadi efek samping yang
paling umum.
Sebagaimana dibahas kemuduan dalam bagian lamotrigin dalam bab ini, uji coba
terkontrol selanjutnya menemukan bahwa OFC dibandingkan dengan lamotrigin pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar adalah sedikit lebih efektif, tetapi ditoleransi lebih buruk
karena sedasi dan peningkatan berat badan (Brown et al. 2006) Sebagaimana dicatat
sebelumnya, manfaat khasiat potensi OFC perlu dipertimbangkan seiring dengan risiko efek
samping, terutama berat badan, masalah metabolisme, dan sedasi (Gambar 7-2, kiri) saat
memulai modalitas pengobatan ini.
Pedoman dosis dalam bab ini disediakan untuk pasien rawat jalan, status yang paling
umum dari individu yang mengalami depresi bipolar. OFC dipasarkan di Amerika Serikat
8

dalam formulasi kapsul tunggal. Informasi resep AS merekomendasikan untuk memulai OFC
pada dosis olanzapine 6 mg / hari ditambah fluoxetine 25 mg / hari (6/25) dan menyesuaikan
dosis yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi dosis olanzapine 12 mg / hari ditambah
fluoxetine 50 mg / hari (12 / 50) Ada lima kekuatan kapsulyang tersedia: 3/25, 6/25, 6/50,
12/25, dan 12/50. Dimulai dengan dosis kapsul 3/25 dianjurkan untuk membatasi efek
samping pada pasien yang rentan, seperti mereka yang memiliki kecenderungan untuk reaksi
hipotensi, gangguan hati, kombinasi faktor lambat olanzapine risiko metabolisme (lansia,
perempuan, perokok), atau obat farmakodinamik sensitivitas. Karena tingkat sedasi dengan
OFC adalah 20,9% dalam percobaan (yang dimulai pada OFC 6/25), dokter mungkin ingin
memulai OFC di 3/25, bahkan pada pasien yang tidak memiliki faktor risiko kerentanan yang
disebutkan sebelumnya. Informasi resep juga mencatat bahwa keselamatan dosis OFC diatas
18/75 belum dievaluasi dalam studi klinis, dan OFC belum dipelajari dengan sistematis pada
pasien yang lebih muda dari usia 18 tahun atau lebih tua dari usia 65 tahun.
Dokter dapat memilih untuk penatalaksanaan komponen olanzapine dan fluoxetine secara
terpisah untuk memiliki kontrol lebih besar atas titrasi dan rasio olanzapine ke
fluoxetine. Namun, perlu dicatat bahwa formulasi tunggal kapsul OFC memiliki keuntungan
sehingga tidak mungkin bagi pasien untuk mengonsumsi komponen fluoxetine tanpa adanya
olanzapine, sehingga mengurangi potensi risiko pengobatan muncul afek yang beralih terkait
dengan yang mengonsumsi fluoxetine yang tidak bertentangan.
Untuk dokter yang ingin mengelola olanzapine dan fluoxetine komponen secara
terpisah,dosis awal olanzapine pada 2,5 mg / hari pada waktu tidur dan meningkat setiap 4-7
hari seperlunya dan ditoleransi dengan 2,5 mg / hari, dengan awalnya menargetkan dosis 7,5
mg / hari pada waktu tidur , dapat meningkatkan toleransi. Secara bersamaan, fluoxetine
dapat dimulai pada 10 mg / hari pada waktu tidur, dan ditingkatkan setiap 4-7 hari seperlunya
dan ditoleransi dengan 10 mg / hari, dengan awalnya menargetkan dosis 40 mg / hari pada
waktu tidur, dapat meningkatkan toleransi. Dengan demikian, dengan pendekatan ini dosis
target awal olanzapine 7,5 mg / hari ditambah fluoxetine 40 mg / hari, yang mencerminkan
dosis rata-rata dalam studi registrasi. Pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk
merespon olanzapine 7,5 mg / hari ditambah fluoxetine 40 mg / hari, olanzapine 2,5 mg / hari
dan fluoxetine 10 mg / hari yang ditingkatkan setiap 4-7 hari seperlunya dan ditoleransi,
sampai setinggi olanzapine 12,5 mg / hari ditambah fluoxetine 50 mg / hari, hasil takaran
dosis mirip dengan dosis maksimum 12/50 yang disarankan dalam informasi resep
AS. Penggunaan olanzapine dan fluoxetine secara terpisah dapat memberikan efek samping
yang lebih sedikit, terutama dalam hubungan dengan membatasi paparan olanzapine, yang
dapat menyebabkan sedasi, peningkatan berat badan, dan masalah metabolisme. Namun,
harus diingat bahwa takaran olanzapine bawah 6 mg / hari mungkin menyediakan cakupan
antimanik memadai untuk mengimbangi risiko yang munculnya perubahan afektif yang
diinduksi pengobatan fluoxetine muncul. Informasi tambahan mengenai olanzapine dan
9

fluoxetine diberikan dalam Bab 13, "mood stabilizer dan Antipsikotik," dan Bab 14,
"Antidepresan, ansiolitik / Hipnotik, dan Obat-obatan lain."
Singkatnya, OFC muncul sebagai obat yang efektif dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi utilitas, terutama dalam terapi jangka
panjang. Studi terkontrol diperlukan untuk menginformasikan dokter tentang manfaat dan
risiko melanjutkan perawatan ini pada pasien yang mengalami perbaikan depresi bipolar akut.
Quetiapine
Pada tahun 2006, quetiapine adalah obat monoterapi pertama yang disetujui oleh FDA
untuk pengobatan depresi bipolar akut, didasarkan pada dua uji coba multisenter, acak,
double-blind, serta placebo-controlled selama 8 minggu (Calabrese et al 2005;. Thase et al .
2006). Hal yang mungkin sama pentingnya adalah dimasukkannya pasien dengan gangguan
bipolar II serta pasien dengan gangguan bipolar I, sehingga mengakibatkan persetujuan
pertama agen ini untuk pengobatan pasien dengan gangguan bipolar II. Pada tahun 2008,
extended-release quetiapine (quetiapine XR) memperoleh indikasi yang sama untuk
pengobatan depresi bipolar akut.
Dalam analisis yang dikumpulkan dari dua percobaan penting formulasi quetiapine
immediate-release, quetiapine (300 mg / hari dan 600 mg / hari) memiliki efek antidepresan
pada pasien dengan gangguan bipolar I dan pasien dengan gangguan bipolar II dan pada
pasien dengan atau tanpa perjalanan siklus penyakit yang cepat. Analisis data juga
dikumpulkan untuk kedua dosis quetiapine untuk kedua percobaan menunjukkan tingkat
respons MADRS dari 59% untuk quetiapine dan 40% untuk plasebo, menghasilkan nilai
NNT untuk respon MADRS senilai 6 untuk quetiapine dibandingkan dengan plasebo
(Gambar 7-1, kedua dari kiri ). Namun, analisis data keamanan / tolerabilitas yang sama
menghasilkan angka sedasi dari 30,4% untuk quetiapine dan 8,1% untuk plasebo,
menghasilkan nilai NNH untuk sedasi senialai 5 untuk quetiapine dibandingkan dengan
plasebo (Gambar 7-2, kedua dari kiri) Jadi, sebagai dicatat sebelumnya, manfaat khasiat
potensi quetiapine perlu dipertimbangkan bersama dengan risiko efek samping, terutama
sedasi, dan kenaikan berat badan tingkat yang lebih rendah dan masalah metabolisme, ketika
memulai modalitas pengobatan ini.
Dalam tambahan dua penelitian multisenter, acak, double-blind, plasebo-terkontrol,
selama 8 minggu, quetiapine 300 mg / hari dan quetiapine 600 mg / hari ditemukan lebih
unggul dengan plasebo (Olausson et al 2008;. Muda et al. 2008). Kedua studi itu memiliki
kepentingan tertentu karena mereka memasukkan lithium dan paroxetine, masing-masing,
sebagai pembanding aktif yang gagal untuk terpisahkan dari plasebo.
Studi-studi quetiapine terkontrol pada depresi bipolar dilakukan pada sampel pasien rawat
jalan. Quetiapine formulasi immediate-release dimulai pada 50 mg malam pertama,
meningkat menjadi 100 mg pada malam kedua, 200 mg pada malam ketiga, dan 300 mg / hari
pada malam keempat. Pada pasien yang dipilih secara acak dengan dosis yang lebih tinggi,
10

quetiapine telah dapat ditingkatkan menjadi 400 mg / hari pada malam kelima dan 600 mg /
hari pada malam kedelapan. Titrasi relatif cepat ini menghasilkan perbaikan yang
cepat. Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam dua penelitian depresi bipolar penting,
30,4% dari pasien yang memakai quetiapine mengalami sedasi, dibandingkan dengan 8,1%
dari mereka yang memakai plasebo (Gambar 7-2, kedua dari kiri)
Dosis awal Quetiapine yang disebutkan sebelumnya ini dijelaskan dalam informasi resep
AS, dengan pengakuan bahwa kedua quetiapine 300 mg / hari dan quetiapine 600 mg / hari
efektif untuk depresi bipolar tetapi dengan peringatan bahwa tidak ada manfaat tambahan
dalam kelompok 600-mg/hari. Dengan demikian, dalam upaya untuk membatasi efek
samping seperti sedasi, dokter dapat memilih untuk menetapkan target dosis awal 300
mg/hari, dan setelah 2-3 minggu, pada pasien yang mentoleransi 300 mg/hari tetapi gagal
untuk merespon, peningkatkan mingguan yang lebih tinggi secara bertahap sebesar 100 mg
diperlukan dan dapat ditoleransi, sampai setinggi 600 mg / hari.
Pada beberapa pasien, titrasi yang disarankan mungkin tidak dapat ditoleransi (paling
sering karena sedasi), sehingga peningkatan yang lebih bertahap (misalnya, dimulai dengan
25 mg pada waktu tidur dan meningkat setiap hari dengan 25 mg) akan diperlukan. Dalam
kelompok yang lebih kecil, peningkatan dosis yang lebih jarang menurut pertimbangan waktu
(misalnya, pada hari Jumat dan Sabtu malam untuk menghindari pengaruh kerja atau kinerja
di sekolah) dapat menghasilkan efek samping yang lebih sedikit dengan gangguan fungsional
yang sedikit. Mengatur waktu dosis dapat juga menghasilkan manfaat, dengan beberapa
pasien membagi dosis antara makan malam dan waktu tidur, atau bahkan yang mengonsumsi
seluruh dosis saat makan malam, tercatat efek sedasi yang kecil pada pagi hari
berikutnya. Dosis quetiapine efektif yang minimum dalam depresi bipolar belum ditetapkan,
sehingga bahkan jika tolerabilitas membatasi dosis akhir quetiapine untuk kurang dari target
awal 300 mg/hari, hal ini cukup untuk menghasilkan keuntungan. Informasi tambahan
mengenai quetiapine diberikan dalam Bab 13 dari buku ini.
Singkatnya, quetiapine tampaknya efektif dalam depresi bipolar akut, namun tantangan
keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi penggunaanya, terutama dalam terapi dengan
jangka waktu lebih panjang. Seiring dengan studi terkontrol terbaru yang menunjukkan
bahwa quetiapine ajuvan (ditambahkan ke lithium atau valproate) efektif dalam pengobatan
jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien yang mengalami perbaikan dari depresi
bipolar akut juga dapat menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan, dengan adanya toleransi
memadai.
Tier II: Prioritas Tinggi yang Belum Disetujui Sebagai Pengobatan Pilihan untuk
Depresi Bipolar Akut
Seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan keamanan dan tolerabilitas dua Tier I yang
disetujui untuk pengobatan depresi bipolar dapat menyebabkan dokter dan pasien untuk
11

mempertimbangkan pilihan lain. Ketika menilai perawatan tersebut, salah satu pendekatan
adalah untuk pertamakali mempertimbangkan obat yang disetujui untuk perawatan
bipolar. Agen tersebut termasuk lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole. Di antara
agen ini, lithium dan lamotrigin memiliki kombinasi menguntungkan secara umum dapat
diterima (lithium), untuk tolerabilitas yang sangat baik (lamotrigin) disertai dengan
setidaknya beberapa data yang sistematis yang mendukung utilitas mereka dalam manajemen
dan / atau profilaksis depresi bipolar akut. Kualitas ini telah memberikan kontribusi untuk
menggunakan lithium dan / atau lamotrigin secara tersendiri atau dalam kombinasi dengan
antidepresan yang dianggap pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut pada pedoman
pengobatan multipel (American Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;. Grunze et al
2002; Keck et al 2004;.. Suppes et al 2005;. Yatham et al 2006) Sebaliknya, terapi
pemeliharaan lain yang disetujui memiliki keterbatasan tolerabilitas (olanzapine) dan / atau
kemanjuran (aripiprazole) yang membuat mereka menjadi pilihan prioritas yang lebih rendah,
seperti yang dibahas dalam bagian di Tingkat III pilihan pengobatan untuk depresi bipolar
akut.
Stabilisator Mood
Stabilisator mood dianggap sebagai perawatan dasar untuk gangguan bipolar. Lithium dan
lamotrigin dibandingkan dengan divalproex dan carbamazepine memiliki lebih banyak bukti
yang mendukung keberhasilan mereka dalam depresi bipolar akut.
Lithium
Lithium telah dianggap sebagai pengobatan baku emas untuk gangguan bipolar sejak
persetujuan oleh FDA untuk digunakan dalam mania akut pada tahun 1970 dan pengobatan
pemeliharaan pada tahun 1974. Dengan demikian, lithium (monoterapi atau dikombinasikan
dengan obat antidepresi) telah dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi
bipolar akut pada pedoman praktek beberapa Asosiasi Psikiatri Amerika, termasuk revisi
2002 "Pedoman Praktek untuk Pengobatan Pasien Dengan Gangguan Bipolar" (American
Psychiatric Association 2002), British Association tahun 2003 untuk Psikofarmakologi
pedoman gangguan bipolar ( Goodwin 2003), pedoman konsensus ahli 2004 untuk
pengobatan gangguan bipolar (Keck et al. 2004), "Jaringan Kanada untuk Pengobatan Mood
dan Ansietas (CANMAT) Pedoman Pengelolaan Pasien Dengan Bipolar Disorder" 2007
(Yatham et al. 2006), Texas Pelaksanaan Algoritma Obat di Texas 2005 (Suppes et al. 2005),
dan Pedoman Terapi biologis untuk gangguan bipolar dari World Federation of Societies of
Biological Psychiatry (WFSBP) (Grunze et al 2002.)
Meskipun penerimaan yang luas, dasar bukti yang mendukung penggunaan lithium
depresi bipolar akut terbatas dibandingkan dengan pengobatan yang disetujui.Secara khusus,
hasil yang berkaitan dengan keberhasilan lithium dalam depresi bipolar akut pada studi awal
yang dijangkau oleh penelitian tersebut menggunakan metodologi uji klinis yang kurang

12

mapan dan lebih lama (misalnya, Crossover daripada paradigma paralel acak) dan termasuk
sampel campuran pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.
Seperti diulas oleh Zornberg dan Paus (1993), delapan studi terkontrol dari tahun 1960an dan 1970-an yang melibatkan 145 pasien menemukan lithium unggul dengan plasebo
dalam depresi bipolar (Baron et al 1975;. Donnelly et al 1978;. Fieve et al 1968;. Goodwin et
al 1969, 1972;. Greenspan et al 1970;. Mendels 1976;. Noyes et al 1974), sedangkan hanya
satu studi (melibatkan 18 pasien yang yang mengonsumsi lithium hanya 7-10 hari) yang
menemukan lithium menjadi tidak lebih baik daripada plasebo (Stokes et al 1971)
keterbatasan metodologis studi ini menghasilkan tantangan interpretasi, tetapi dalam subset
dari lima penelitian yang melibatkan 80 pasien dengan data yang cukup (Baron et al 1975;..
Goodwin et al 1969, 1972;. Mendels 1976;. Noyes et al 1974 ), hanya 36% dari pasien secara
tegas dianggap responden lithium oleh Zornberg dan Paus (1993)
Dalam beberapa dekade terakhir, khasiat lithium untuk depresi bipolar telah semakin
ditentang, mungkin berhubungan dengan populasi pasien yang lebih heterogen yang
mencakup pasien dengan bentuk resistensi pengobatan dari gangguan bipolar. Dengan
demikian, dalam 10 minggu, percobaan multisenter, pada 43 pasien depresi dengan gangguan
bipolar I yang mengonsumsi lithium secara terbuka (rata-rata konsentrasi serum akhir 0,78
mEq / L) ditambah plasebo, tingkat respon hanya 34,9% (Nemeroff et al. 2001). Ini Perlu
dicatat bahwa respon dalam percobaan ini mensyaratkan memiliki Rating Skala akhir
Hamilton untuk Depresi (Ham-D) bernilai 7 atau kurang, yang merupakan tingkat perbaikan
mutlak yang lebih sering disebut remisi. Namun demikian, adanya nilai kurang dari 35% dari
pasien yang memenuhi standar dengan pengobatan lithium bisa dianggap
mengecewakan. Tingkat respons pada pasien dengan nilai konsentrasi serum lithium akhir
rendah (
0,08 mEq / L) dan tinggi (> 0,08 mEq / L) hanya 31,8% dan 38,1%, masingmasing.
Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam percobaan multisenter acak, double
blind, terkontrol plasebo baru-baru ini, pada pasien depresi dengan gangguan bipolar I atau
bipolar II, 136 pasien yang memakai lithium 600 mg / hari dibandingkan dengan 129 pasien
yang memakai plasebo telah memiliki respon statistik MADRS serupa (50% penurunan)
tingkat (62,5% vs 55,8%, NNT = 15) (Young et al. 2008). Tingkat perubahan afektif timbul
pada perlakuan rendah dengan lithium tapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo
(2,2% dan 0,8%, masing-masing) Dosis lithium yang relatif rendah adalah salah satu
keterbatasan dalam penelitian ini.
Lithium tampaknya memiliki efek antidepresan yang kurang kuat daripada aktivitas
antimanik, baik untuk pengobatan akut maupun pencegahan.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, " Manajemen Manik
akut dan Episode Campuran pada Gangguan Bipolar" dalam studi kontemporer mania akut
yang dikumpulkan, lithium masih lebih unggul dari plasebo, dengan tingkat respon untuk
13

lithium yang lebih dari 50%, menghasilkan sebuah NNT bernilai 4 untuk respon
dibandingkan dengan plasebo. Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam beberapa uji coba
terkontrol dalam depresi bipolar akut, tingkat respons lithium yang jauh lebih rendah dari
50% (Nemeroff et al 2001;. Zornberg dan Paus 1993), dan dalam satu penelitian multisenter
baru-baru ini, acak, double-blind, placebo-controlled, lithium tidak lebih baik dari plasebo,
yieldingan NNT untuk respon dibandingkan dengan plasebo dari 15 (Young et al. 2008)
Dalam analisis dikumpulkan dari 10 studi pemeliharaan dari tahun 1970-an, lithium
menghasilkan tingkat yang lebih rendah kambuh depresi dibandingkan plasebo (21% vs 37%,
P <0,0001), dengan NNT dari 7 untuk pencegahan episode depresi untuk lithium
dibandingkan dengan plasebo (Goodwin et al. 2004) Namun, efek antimanik lebih kuat,
dengan lithium menghasilkan tingkat lebih rendah dari manik kambuh dibandingkan dengan
plasebo (23% vs 56%, P <0,0001), menghasilkan NNT untuk pencegahan episode manik
untuk lithium dibandingkan dengan plasebo 3. Data Pemusatan dari studi pendaftaran
lamotrigin kontemporer menyarankan lithium umumnya kurang efektif dibandingkan dengan
temuan penelitian dari tahun 1970-an tetapi masih menunjukkan NNT untuk lithium
dibandingkan dengan plasebo untuk pencegahan depresi yang jauh lebih tinggi dari itu untuk
pencegahan mania (49 vs 8) (Goodwin et al. 2004) Secara keseluruhan, data ini menunjukkan
bahwa efek lithium itu antidepresan kurang kuat daripada aktivitas antimanik nya, baik untuk
pengobatan akut dan pencegahan.
Hanya ada data yang terbatas dalam sampel homogen pasien dengan depresi bipolar
mengenai perbandingan langsung khasiat antidepresan lithium terhadap obat lain. Dalam dua
studi terkontrol lama, lithium memiliki nilai rendah (Fieve et al. 1968) dan setara (Watanabe
et al. 1975) untuk imipramine dalam depresi bipolar akut.Seperti disebutkan sebelumnya,
dalam penelitian multisenter baru-baru ini, acak, double-blind, placebo-controlled dalam
gangguan depresi bipolar bipolar II dan pasien gangguan, 255 pasien yang memakai
quetiapine 300 mg / hari dan 263 yang mengonsumsi quetiapine 600 mg / hari (tapi tidak 136
yang mengonsumsi lithium 600 mg / hari) dibandingkan dengan 129 yang mengonsumsi
plasebo yang tingkat tanggapan MADRS lebih tinggi, dengan tingkat respons untuk
quetiapine dibandingkan dengan lithium menjadi numerik, tetapi secara statistik tidak lebih
besar (Young et al. 2008) Dosis relatif rendah lithium adalah salah satu keterbatasan
Penelitian ini.
Lithium augmentasi antidepresan dalam resistensi pengobatan depresi unipolar telah
dipelajari secara ekstensif. Dalam meta-analisis dari 9 uji coba acak, double-blind, terkontrol
plasebo termasuk total 234 pasien, augmentasi lithium dibandingkan dengan plasebo
augmentation menghasilkan lebih tinggi berarti tingkat respon (45% vs 18%), menunjukkan
NNT dari 4 untuk respon dengan lithium dibandingkan dengan plasebo augmentasi (Bauer
dan Dopfmer 1999)

14

Antidepresan biasanya ditambahkan ke lithium pada pasien dengan depresi bipolar

akut. Namun, seperti yang dijelaskan pada bagian antidepresan ajuvan, ada beberapa data
yang sistematis yang mendukung praktek ini. Ada juga data yang terbatas yang mendukung
peningkatan efektivitas dengan mulai lithium bersama dengan antidepresan dibandingkan
dengan antidepresan saja depresi bipolar, meskipun ada satu studi terkontrol positif.
Dalam 5 minggu, acak, double-blind, plasebo-terkontrol dalam pasien rawat inap dengan
depresi bipolar melankolis, 20 pasien yang memakai lithium (900 mg / hari, berarti
konsentrasi serum 0,65 mEq / L) ditambah amitriptyline (225 mg) hari) dibandingkan dengan
20 pasien yang memakai plasebo ditambah amitriptyline (225 mg / hari) menghasilkan nilai
Ham-D yang lebih menurun pada minggu 5 tetapi tidak pada minggu 1 atau 2 (Ebert et al.
1995)
Penggunaan jangka panjang lithium dapat mempengaruhi fenomena sosial yang lebih
kompleks (usaha bunuh diri dan bunuh diri yang telah terjadi) Tondo dan rekan menemukan
bahwa jangka panjang (durasi rata-rata 6,4 tahun) dalam penggunaan lithium dikaitkan
dengan kejadian sosial yang secara signifikan lebih rendah dalam gangguan bipolar I dan
bipolar II diikuti dengan total 5.233 pasien /tahun (Tondo et al. 1998) Yang penting, ketika
lithium yang dihentikan naturalistik, menjadikan peningkatan rebound sosialitas selama tahun
pertama setelah penghentian, yang lebih besar dari kedua periode sebelumnya untuk memulai
pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah penghentian. Selain
itu, Goodwin dan rekan menemukan bahwa risiko bunuh diri lebih rendah pada 20.638 pasien
dengan gangguan bipolar yang memakai lithium, dibandingkan dengan divalproex (Goodwin
et al. 2003)
Lithium tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut, sehingga informasi
resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Pada pasien rawat jalan
dengan depresi bipolar akut, lithium umumnya dimulai pada 300 mg / hari diambil pada
waktu tidur. Karena lithium memiliki waktu paruh sekitar 1 hari, dosis dapat ditingkatkan
setiap 3-5 hari dengan penambahan sebesar 300 mg / hari, yang diperlukan dan ditoleransi,
dengan dosis akhir umumnya berkisar antara 900 mg / hari dan 1.200 mg / hari , mirip
dengan dosis jangka panjang yang direkomendasikan dalam informasi AS resep, yang
menunjukkan lithium diberikan dalam dua dosis terbagi. Namun, dokter dan pasien umumnya
berusaha untuk memiliki sebagian besar atau, jika mungkin, seluruh dosis lithium yang
diminum pada waktu tidur untuk meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum
lithium puncak dan karenanya beban utama efek samping terjadi selama tidur.Konsentrasi
melalui serum lithium dua belas jam dapat diperiksa setelah mencapai 900 mg / hari selama 5
hari, dengan target 0,8 mEq / L, yang menuju ujung bawah 0,6-1,2 mEq / L rentang terapi
pemeliharaan direkomendasikan dalam informasi resep. Namun, pada pasien yang gagal
mentolerir 0,8 mEq / L, konsentrasi serum lithium serendah 0,5-0,6 mEq / L masih dapat

15

menghasilkan keuntungan, terutama jika lithium dikombinasikan dengan obat lain. Informasi
tambahan mengenai lithium disediakan dalam Bab 13 dalam buku ini.
Singkatnya, lithium dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan toleransi dapat membatasi kegunaannya. Sebagai lithium juga menghasilkan
manfaat pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, pasien mengalami perbaikan dari
depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lithium.
Lamotrigin
Lamotrigin menerima persetujuan dari FDA untuk pengobatan pemeliharaan gangguan
bipolar pada tahun 2003. Meskipun lamotrigin efektif untuk menunda keseluruhan (depresi,
manik, hypomanic, dan campuran episode) kambuh dan kambuh, lamotrigin adalah yang
paling efektif dalam menunda episode depresi (Goodwin et al . 2004) Namun, lamotrigin
belum disetujui untuk depresi bipolar akut, meskipun harapan awal untuk agen ini didasarkan
pada besar studi menggembirakan, terkontrol menunjukkan kemanjuran antidepresan akut
lamotrigin dalam depresi bipolar (Calabrese et al. 1999) ini mendorong Data awal kontribusi
untuk lamotrigin yang dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut
pada pedoman pengobatan multiple (American Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;
Grunze et al 2002;.. Keck et al 2004; Suppes et al 2005;.. Yatham et al 2006) Namun, empat
multisenter, acak, double-blind, placebo terkontrol penelitian selanjutnya lamotrigin pada
pasien dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan depresi akut negatif
(Calabrese et al.2008)
Dengan demikian, dalam lima studi dipertimbangkan secara individual, lamotrigin tidak
berbeda secara signifikan dari plasebo pada ukuran hasil efikasi primer.Namun, lamotrigin
adalah numerik (tetapi tidak signifikan) unggul dengan plasebo dalam semua lima penelitian
dipertimbangkan secara individual, dan dalam meta-analisis yang melibatkan semua 1.030
pasien dengan gangguan bipolar dan gangguan bipolar II, lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo memiliki MADRS signifikan lebih tinggi dan Ham- D respon (> 50% peningkatan)
tingkat dan MADRS signifikan lebih tinggi (total akhir <12) tetapi tidak Ham-D (total akhir
<8) tingkat remisi (Geddes et al. 2009) Dengan demikian, tingkat respons MADRS
dikumpulkan untuk lamotrigin ( 47%) secara signifikan lebih besar daripada plasebo
(38%, P<0,01), menghasilkan NNT untuk respon MADRS untuk lamotrigin dibandingkan
dengan plasebo dari nilai 12 (Gambar 7-1, kanan) Lamotrigin ditoleransi dengan baik, dengan
tingkat diabaikan sedasi dan berat badan, tidak ada pasien mengalami ruam yang serius, dan
kejadian ruam tidak serius menjadi 1,2% dengan plasebo dan 3,4% dengan lamotrigin
( P <0,05), menghasilkan NNH untuk ruam jinak dengan lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo dari 44 (Gambar 7-2, kanan) Insiden beralih afektif treatmentemergent adalah sama
rendah untuk lamotrigin dan kelompok plasebo (3,8% dan 3,3%, masing-masing)
Ketika mempertimbangkan pilihan untuk lamotrigin untuk depresi bipolar akut, penting
untuk menyadari bahwa modalitas ini mungkin bukan yang paling manjur karena memiliki
16

dosis pemeliharaan yang rendah NNT untuk respon yang kurang menarik dibandingkan
dengan pengobatan yang disetujui, yang memiliki satu digit NNTs. Namun, sama pentingnya
untuk diingat bahwa lamotrigin pada kebanyakan pasien ditoleransi dengan sangat baik,
dengan risiko diabaikan sedasi dan berat badan, efek samping yang keterbatasan substansial
perawatan yang disetujui, dan NNH tinggi untuk ruam jinak.
Salah satu tantangan untuk seperti membandingkan lamotrigin pendekatan dan perawatan
depresi bipolar akut disetujui adalah kenyataan bahwa dalam uji coba yang bertujuan
mengamankan pendaftaran; agen ini dibandingkan dengan plasebo bukan dengan satu sama
lain. Pendekatan berbasis bukti untuk masalah ini membutuhkan multisenter besar, acak,
double-blind, head-to-head perbandingan agen ini, idealnya bersama dengan kelompok
plasebo untuk membantu dalam penafsiran. Sayangnya, karena masalah ekonomi, uji coba
tersebut relatif jarang. Namun, baru-baru ini multisenter, acak, double-blind, perbandingan
head-to-head lamotrigin dan OFC, meskipun kurang kelompok plasebo, dapat membantu
menginformasikan dokter dan pasien yang ingin menilai rasio manfaat-risiko lamotrigin
dibandingkan dengan OFC.
Untuk studi yang didanai oleh produsen OFC, Brown dan koleganya melaporkan hasil 7minggu, multisenter, acak, percobaan double-blind langsung membandingkan efikasi dan
keamanan OFC ( n = 205) dan lamotrigin monoterapi ( n = 205 ) untuk bipolar disorder I
depresi (Brown et al. 2006) OFC (rata-rata modal dosis olanzapine 11 mg / hari, fluoxetine 38
mg / hari) dibandingkan dengan lamotrigin (rata-rata modal dosis 106 mg / hari)
menghasilkan signifikan tetapi penurunan sederhana besar dari baseline untuk mengakhiri
titik MADRS skor total dan Young Mania Rating Scale (YMRS) skor. OFC dibandingkan
dengan lamotrigin cenderung menghasilkan tingkat respons MADRS tinggi (68,8% vs
59,7%, P = 0,073) Dengan demikian, NNT untuk respon dengan OFC dibandingkan
lamotrigin adalah 12 (Gambar 7-3, kiri) Kedua pengobatan memiliki tingkat rendah yang
sama untuk perubahan afektif yang ditimbulkan oleh pengobatan.
Sebaliknya, terapi lamotrigin adalah ditoleransi lebih baik, dengan lebih sedikit masalah
dengan efek samping metabolik (peningkatan berat badan, kolesterol total, dan trigliserida),
nafsu makan meningkat, mulut kering, sedasi, mengantuk, dan tremor, dibandingkan dengan
terapi OFC. Sebagai contoh, tingkat (> -7%) berat badan yang signifikan secara klinis dengan
OFC dan lamotrigin adalah 23% dan 0% ( P <0,001) masing-masing. Oleh karena itu, NNH
untuk mendapatkan berat badan yang signifikan secara klinis dengan OFC dibandingkan
lamotrigin adalah 5 (Gambar 7-3, kanan) Dengan demikian, LHH (NNH / NNT) untuk OFC
dibandingkan lamotrigin adalah 0,4 (12/5) Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar
yang mengonsumsi OFC dibandingkan dengan lamotrigin yang kurang (dengan faktor 0,4)
untuk merespon daripada mereka mungkin mengalami kenaikan berat badan yang signifikan
secara klinis.

17

Secara keseluruhan, data sebelumnya mendukung pandangan bahwa untuk beberapa

pasien dengan depresi bipolar, ketika mempertimbangkan lamotrigin dibandingkan dengan
OFC, tolerabilitas unggul lamotrigin mungkin mengurangi efektivitas bawahnya,
membuatnya menjadi alternatif yang tidak disetujui wajar. Tabel 7-2 menguraikan manfaat
komparatif dan risiko dengan dua pendekatan tersebut.

18

Selain data kemanjuran yang diulas di atas, studi efektivitas terkontrol menunjukkan
bahwa lamotrigin mungkin memiliki peran dalam pengobatan depresi bipolar akut. Dalam
penelitian terbarusecara kohort heterogen dari 1.175 pasien rawat jalan dengan gangguan
bipolar I yang menerima obat selama 12 minggu menambahkan lamotrigin bersamaan (Ketter
et al. 2006a) Dengan demikian, pasien dengan gangguan medis dan psikiatris komorbiditas
yang tidak dikecualikan kecuali dalam pendapat peneliti masalah ini menghalangi
partisipasi. Yang paling sering yang abnormal negara dasar mood depresi.Lamotrigin
ditoleransi dengan baik, dengan 74% dari pasien menyelesaikan studi, tidak ada ruam yang
serius, dan insiden rendah ruam tidak serius dan penghentian karena ruam, dan Clinical
Global Impression (CGI) untuk Bipolar Disorder keparahan dan perbaikan skor menunjukkan
perbaikan mood. Dalam analisis tambahan, tidak ada perubahan yang signifikan dalam ratarata berat badan setelah lamotrigin monoterapi atau terapi tambahan, sedangkan kualitashidup skor meningkat secara signifikan lebih pada pasien yang tidak menerima dibandingkan
dengan mereka yang menerima antipsikotik bersamaan (Zarzar et al. 2007)

19

Tabel 7-2 Perbandingan manfaat dan risiko lamotrigin versus kombinasi olanzapine ditambah fluoxetine untuk depresi bipolar akut
Lamotrigin

Olanzapine ditambah fluoxetine

Keuntungan

Tolerabilitas unggul
Efikasi unggul
Sedasi kurang (manfaat jika tidak ada insomnia)
Onset kerja lebih cepat
Kurang Peningkatan berat (manfaat jika pada BB Lebih sedasi nokturnal (manfaat jika insomnia)
normal atau lebih )
Peningkatan BB yang lebih besar (manfaat jika pada
Risiko metabolik Kurang
berat badan rendah)

Risiko

Efikasi rendah
Onset kerja lebih lambat (lebih titrasi)
Kurang sedasi (resiko jika insomnia)
Kurang berat badan rsks jika pada rendah berat)
Ruam lebih jinak
Ruam lebih parah (jarang)

Inferior tolerabilitas
Lebih sedasi siang hari
Berat badan berlebih (berisiko jika BB normal atau
lebih)
Risiko metabolik Lebih besar

Pasien Ideal

Kebutuhan efikasi tidak mendesak

Hipersomnia
Retardasi psikomotor
Kegemukan atau obesitas
Tanpa kecemasan

Kebutuhan khasiat mendesak

Susah Tidur
Agitasi psikomotor
Underweight
Cemas

20

Studi efektivitas lain baru-baru ini dikendalikan dinilai 66 pasien rawat jalan dengan bipolar I
atau gangguan bipolar II terdaftar di Peningkatan Sistematis Program Pengobatan untuk
Gangguan Bipolar (STEP-BD) yang memiliki episode depresi mayor saat ini yang tidak
responsif dengan kombinasi dosis memadai stabilisator mood yang ditetapkan ditambah
setidaknya satu antidepresan (Nierenberg et al. 2006b) Sekali lagi, pasien dengan gangguan
medis dan psikiatris komorbiditas yang tidak dikecualikan. Pasien diacak untuk menerima
lamotrigin ajuvan terbuka, inositol, atau risperidone hingga 16 minggu. Tidak ada perbedaan
yang signifikan membandingkan setiap pasangan perawatan pada ukuran hasil utama,
mungkin karena kekuatan statistik terbatas berkaitan dengan ukuran sampel yang
kecil. Namun, tingkat pemulihan (mencapai dan mempertahankan Euthymia selama 8
minggu) dengan lamotrigin adalah 24%, sedangkan tingkat pemulihan dengan inositol adalah
17% dan dengan risperidone adalah 5%, dan lamotrigin dipamerkan rendah keluar depresi
dan skor keparahan CGI serta lebih besar Penilaian Global skor Fungsi dibandingkan dengan
inositol dan risperidone.
Dalam sebuah penelitian efektivitas terkontrol belakangan ini, 145 pasien gangguan
bipolar, awal penggunaan lamotrigin terbuka (berarti akhir dosis 236 mg / hari),
dikombinasikan dengan 2,1 psikotropika lainnya, menghasilkan beberapa (rata-rata durasi
394 hari) manfaat yang signifikan berkelanjutan, termasuk penurunan persentase pasien
dengan syndromal depresi, meningkatkan persentase dengan Euthymia, dan meningkatkan
nilai rata-rata penyakit keseluruhan (Ketter et al. 2008) Lamotrigin tidak terkait dengan
sedasi atau berat badan, tidak ada ruam yang serius, dan hanya 3,5% lamotrigin dihentikan
karena ruam jinak.
Tidak seperti kebanyakan stabilisator mood lain dan antipsikotik generasi kedua,
lamotrigin tampaknya memiliki efek antidepresan yang lebih kuat dibandingkan dengan
aktivitas antimanik nya, baik untuk pengobatan akut dan pencegahan.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, dalam dua
penelitian multisenter, acak, double-blind, studi plasebo-terkontrol, lamotrigin tidak lebih
efektif daripada plasebo dalam mania akut (Bowden et al 2000a;.. Goldsmith et al 2003),
dengan analisis dikumpulkan menghasilkan sebuah NNT untuk respon dalam mania akut
untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo dari 38. Sebaliknya, seperti disebutkan
sebelumnya, analisis dikumpulkan dari lima uji multisenter, acak, double-blind, studi
plasebo-terkontrol menghasilkan sebuah NNT untuk respon dalam depresi bipolar akut untuk
lamotrigin dibandingkan dengan 13 plasebo. Data yang digabungkan dari studi register
lamotrigin menghasilkan sebuah NNT untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo untuk
pencegahan depresi yang jauh lebih rendah dari itu untuk pencegahan mania (15 vs 49)
(Goodwin et al. 2004 ) Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa lamotrigine
memiliki efek antidepresan yang lebih kuat daripada aktivitas antimaniknya, baik untuk
pengobatan akut dan pencegahan.
21

aditXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Lamotrigin tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut; Oleh karena itu,
informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dengan
demikian, informasi resep untuk indikasi perawatan dijelaskan. Terlepas dari apa mood
menyatakan pasien mengalami, sangat penting untuk secara bertahap memperkenalkan
lamotrigin untuk meminimalkan risiko pengobatan muncul ruam. Dengan demikian, inisiasi
direkomendasikan lamotrigin termasuk mulai dari 25 mg / hari dan mempertahankan dosis
yang untuk pertama 2 minggu. Dosis kemudian meningkat menjadi 50 mg / hari selama
minggu ketiga dan keempat.Dosis kemudian dapat ditingkatkan sampai 100 mg / hari selama
minggu kelima dan dosis target 200 mg / hari pada minggu keenam. AS informasi resep tidak
merekomendasikan dosis lebih dari 200 mg / hari untuk perawatan pemeliharaan bipolar
karena dalam pendaftaran studi 400 mg / hari tidak menawarkan manfaat tambahan. Namun,
pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon 200 mg / hari, peningkatan
mingguan sebesar 25 mg / hari yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi 400 mg / hari
umumnya ditoleransi dengan baik dan dapat menghasilkan manfaat pada beberapa individu.
Karena divalproex menghambat metabolisme lamotrigin sekitar 50%, dosis lamotrigin
diambil bersamaan dengan divalproex perlu dibelah dua. Dengan demikian, dengan
divalproex bersamaan, mulai lamotrigin dosis yang dianjurkan adalah 25 mg setiap
hari. Namun, yang mengonsumsi 12,5 mg / hari, meskipun membutuhkan membelah pil,
mungkin lebih baik karena pendekatan ini menghasilkan fluktuasi kurang dalam darah dan
memfasilitasi kepatuhan. Lamotrigin dipertahankan pada dosis yang untuk pertama 2 minggu,
meningkat menjadi 25 mg / hari selama minggu ketiga dan keempat, meningkat menjadi 50
mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target 100 mg / hari pada minggu keenam .
Karbamazepin sekitar dua kali lipat metabolisme lamotrigin, sehingga dosis lamotrigin
diambil bersamaan dengan carbamazepine perlu dua kali lipat. Dengan demikian, ketika
diambil dengan carbamazepine, lamotrigin dimulai pada 50 mg / hari dan dijaga pada dosis
untuk 2 minggu pertama, meningkat menjadi 100 mg / hari selama minggu ketiga dan
keempat, meningkat menjadi 200 mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target 400 mg /
hari pada minggu keenam.
Meskipun regimen titrasi mungkin tampak rumit, memahami kebutuhan untuk
mengurangi risiko ruam yang serius dan interaksi obat-obat antara lamotrigin dan divalproex
atau carbamazepine membuat jadwal yang lebih dipahami. Tiga paket dosis titrasi yang
tersedia (untuk lamotrigin tanpa divalproex atau carbamazepine, lamotrigin ditambah
divalproex, atau lamotrigin ditambah carbamazepine) dapat menyederhanakan proses lebih

22

lanjut untuk dokter dan pasien. Informasi tambahan mengenai lamotrigin disediakan dalam
Bab 13 dari buku ini.
Singkatnya, lamotrigin dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut dan
menyediakan jarang tolerabilitas yang baik. Sebagai lamotrigin juga menghasilkan manfaat
dalam pengobatan jangka panjang dalam gangguan bipolar, terutama dalam menunda
kembalinya gejala depresi, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut juga bisa
menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lamotrigin.
Tier III: Pengobatan Pilihan lain untuk Akut Depresi bipolar
Manajemen depresi bipolar cukup menantang bahwa kebutuhan klinis umumnya
melampaui pilihan pengobatan berbasis bukti yang disebutkan sebelumnya. Pada bagian ini
kita mempertimbangkan pilihan pengobatan lain dengan bukti yang lebih terbatas khasiat
daripada Tier saya sebutkan sebelumnya dan Tier II perawatan.Alternatif-alternatif ini
termasuk stabilisator mood lainnya (divalproex dan carbamazepine), antipsikotik generasi
kedua lainnya (monoterapi olanzapine,
aripiprazole, risperidone, ziprasidone, dan clozapine), terapi electroconvulsive (ECT), dan
psikoterapi ajuvan. Secara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini
menjadi intervensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara prioritas
(Amerika Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003; Grunze et al 2002;. Keck et al 2004;.
Suppes et al 2005. ; Yatham et al 2006).
Pendekatan lain yang penting adalah untuk menggabungkan agen antimanik dengan
antidepresan standar yang disetujui untuk penyakit depresi unipolar. Strategi ini telah
dianggap lini pertama dalam pedoman Eropa dan Kanada (Goodwin 2003; Grunze et al
2002;. Yatham et al 2006.) Tetapi telah diberikan prioritas yang lebih rendah dalam pedoman
AS (American Psychiatric Association 2002; Keck et al 2004.; Suppes et al. 2005) Data
pendukung kemanjuran praktek tersebut terbatas, dan hasil yang semakin uji coba terkontrol
acak adalah persepsi menantang bahwa strategi ini harus menjadi prioritas tinggi. Dengan
demikian, dalam hirarki saat antidepresan ajuvan telah ditugaskan untuk Tier III.
Beberapa pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi pemeliharaan,
tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu,
dan dalam keadaan tertentu beberapa intervensi ini dapat dianggap awal (misalnya,
psikoterapi atau ECT pada wanita hamil dengan bipolar akut depresi) Untuk beberapa
perawatan ini (misalnya, psikoterapi ajuvan), kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan /
atau ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk
penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Mood stabilizer lainnya
Suasana lainnya stabilizer divalproex dan carbamazepine, seperti lithium dan lamotrigin,
memiliki kurang dari dasar bukti yang mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar dan
kurangnya indikasi akut untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar. Namun demikian,
23

data yang sistematis terbatas mendukung pertimbangan mereka sebagai pengobatan alternatif
dalam depresi bipolar akut.
Obat antikonvulsan yang umum digunakan dalam gangguan bipolar. Dengan mekanisme
yang beragam aksi, termasuk sodium channel-blocking aktivitas, peningkatan asam yaminobutyric (GABA), dan penghambatan neurotransmisi glutamat, selain lamotrigin,
beberapa, tapi tidak semua, obat-obatan di kelas yang luas ini, seperti divalproex dan
carbamazepine, mungkin memiliki utilitas dalam pengobatan depresi bipolar.
Divalproex
Divalproex telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan mania akut pada tahun 1994. Tiga
studi terkontrol kecil menunjukkan bahwa divalproex mungkin memiliki khasiat dalam
depresi bipolar (Davis et al 2005;. Ghaemi et al 2007;. Muzina 2008), dan satu studi kurang
mendorong kekuatan statistik terbatas (Sachs et al. 2001) dan, dalam beberapa kasus, terlalu
dosis konservatif mungkin telah memberi kontribusi pada hasil statistik sederhana dari studi
terkontrol.
Mengumpulkan data dari empat studi depresi kecil dikendalikan akut bipolar
menghasilkan divalproex dan plasebo remisi (Davis et al 2005.) Atau respon (Ghaemi et al
2007;. Muzina 2008; Sachs et al 2001.) Tingkat 40,6% (28/69 ) dan 18,8% (13/69; P = 0,009)
dan NNT untuk remisi / respon dari 5. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa uji
coba terkontrol besar divalproex depresi bipolar dibenarkan.
Meskipun 52 minggu, multisenter, acak, double-blind, percobaan paralel-kelompok
divalproex, lithium, dan pemeliharaan plasebo monoterapi gagal untuk menunjukkan temuan
yang signifikan pada ukuran hasil primer (waktu untuk episode manik) pada pasien dengan
bipolar I gangguan (Bowden et al. 2000b), khasiat antidepresan divalproex disarankan dalam
posting hoc analisis (Gyulai et al. 2003) pasien divalproex diobati memiliki pencegahan yang
lebih besar kambuh gejala depresi dibandingkan dengan pasien lithium-diobati dan memiliki
penghentian studi lebih sedikit disebabkan oleh episode depresi. Selanjutnya, dalam
penelitian ini, pasien mengembangkan gejala depresi saat yang mengonsumsi divalproex,
lithium, atau plasebo dapat diobati dengan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
sedikit pasien yang memakai divalproex dan SSRI, dibandingkan dengan plasebo dan SSRI,
dihentikan lebih awal karena depresi yang episode (Gyulai et al. 2003) Secara keseluruhan,
pasien divalproex diobati dipamerkan kurang memburuknya gejala depresi selama perawatan
dibandingkan dengan pasien yang menerima lithium.
Meskipun persepsi klinis cenderung melihat divalproex sebagai memiliki lebih antimanik
dibandingkan dengan aktivitas antidepresan kuat, data dari percobaan terkontrol sejauh ini
gagal untuk mengkonfirmasi spekulasi ini.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, dalam studi
dikumpulkan mania akut kontemporer, divalproex lebih unggul dengan plasebo, dengan
tingkat respon untuk divalproex menjadi hanya di bawah 50%, menghasilkan NNT untuk
24

respon dibandingkan dengan plasebo 7. Namun, seperti disebutkan sebelumnya, dalam

analisis dikumpulkan data dari empat studi depresi kecil dikendalikan akut bipolar, NNT
untuk remisi / respon untuk divalproex dibandingkan dengan plasebo adalah 5. Selain itu,
dalam multisenter, acak, studi perawatan placebo-controlled double-blind, untuk divalproex
dibandingkan dengan plasebo, NNTs untuk pencegahan depresi dan pencegahan mania adalah
11 dan 22, masing-masing (Bowden et al. 2000b) Lebih banyak penelitian diperlukan untuk
menilai diferensial efek antimanik dan antidepresan divalproex dalam gangguan bipolar.
Meskipun data tetap terbatas pada tanggal dan lebih acak, double-blind, studi plaseboterkontrol diperlukan; literatur saat ini menunjukkan divalproex mungkin memiliki utilitas
dalam fase depresi gangguan bipolar tetapi dosis mungkin sangat penting.
Divalproex tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut, sehingga
informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.Pada pasien rawat
jalan dengan depresi bipolar akut, divalproex dapat dimulai pada 250 mg / hari, dosis pada
waktu tidur. Dosis dapat ditingkatkan, jika diperlukan dan ditoleransi, setiap 4-7 hari,
awalnya menargetkan dosis 750 mg / hari, sebelum memeriksa tingkat darah. Titrasi ini jauh
lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi risiko efek
samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien
manik. Berdasarkan literatur yang tersedia, kadar minimal 80 g / mL mungkin memiliki
khasiat yang lebih baik dari tingkat darah. Informasi tambahan mengenai divalproex
disediakan dalam Bab 13 dari buku ini.
Singkatnya, data terkontrol terbatas menunjukkan bahwa divalproex dapat menghasilkan
manfaat dalam depresi bipolar akut, tapi ini perlu dibentuk dalam studi terkontrol
besar. Sebagai divalproex juga muncul untuk menghasilkan manfaat dalam pengobatan
jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut
juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan divalproex.
Carbamazepine
Karbamazepin telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan mania akut pada tahun 2004.
Formulasi disetujui adalah manik-manik proprietary, bentuk kapsul extended-release dari
carbamazepine (ERC carbamazepine) Ada data yang dikontrol terbatas mengenai efek
antidepresan akut carbamazepine. Meskipun carbamazepine tampaknya memiliki
antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, data yang terbatas menunjukkan bahwa
mungkin memberikan manfaat dalam depresi bipolar akut.
Dalam 12 minggu, acak, double-blind, placebo-controlled, 47 pasien yang memakai
carbamazepine (rata-rata dosis 452 mg / hari) dibandingkan dengan 23 yang mengonsumsi
plasebo memiliki tingkat respon Ham-D secara signifikan lebih tinggi (64% vs 35% , NNT =
4) (Zhang et al. 2007) Efek samping yang paling umum dengan carbamazepine termasuk
pusing, uji laboratorium kelainan, ruam, kelelahan, dan sakit kepala.

25

Dalam studi terkontrol lainnya dengan pembanding aktif dan ajuvan dan plasebo on-offon desain pada pasien pengobatan-tahan, carbamazepine menghasilkan tingkat respons
sekitar sepertiga (Neumann et al 1984;. Posting et al 1986;. Kecil 1990) Sayangnya, sebagian
besar penelitian ini dibatasi oleh penggunaan sampel kecil pasien resisten sangat pengobatan
heterogen (baik bipolar dan unipolar). Yang terbesar dari studi ini adalah double-blind,
placebo terkontrol, off-on-off-on desain di 24 bipolar dan 11 pasien depresi unipolar
diberikan carbamazepine (rata-rata dosis 971 mg / hari, berarti konsentrasi serum 9,3 1,9
mg / mL) selama rata-rata 45 hari, yang menemukan bahwa sekitar sepertiga dari pasien yang
diobati carbamazepine memenuhi kriteria respon (Post et al. 1986)
Selain itu, analisis dikumpulkan menunjukkan bahwa pada pasien dengan episode
campuran, ERC carbamazepine substansial penurunan total skor Ham-D, yang konsisten
dengan gagasan bahwa agen ini mungkin memiliki khasiat untuk komponen depresi
gangguan bipolar (Weisler et al. 2006)
Penelitian telah menyarankan beberapa prediktor respon positif dari carbamazepine,
termasuk keparahan yang lebih besar dari depresi, episode depresi yang lebih diskrit, kurang
kronisitas, dan penurunan besar dalam konsentrasi serum tiroksin dengan pengobatan
carbamazepine (Post et al. 1986, 1991) Namun demikian, bukti yang ada menunjukkan
bahwa carbamazepine tampaknya memiliki antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, dan
penelitian yang lebih besar terkontrol diperlukan untuk definitif menunjukkan kemanjuran
carbamazepine depresi bipolar akut.
Penggunaan optimal dari carbamazepine membutuhkan pengetahuan mendalam tentang
dampak potensial yang merugikan (aplastik anemia, ruam, hepatotoksisitas, dan teratogenik)
dan interaksi farmakokinetik signifikan. Secara khusus, risiko interaksi drugdrug tinggi,
mengingat sitokrom P450 enzim induksi dengan carbamazepine dan tingkat tinggi
polifarmasi umum dalam pengobatan gangguan bipolar. Untuk review farmakokinetik dan
interaksi obat-obat dengan carbamazepine, pembaca disebut Bab 13 dari buku ini.
Karbamazepin tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut, sehingga
informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.Pada pasien rawat
jalan dengan depresi bipolar akut, carbamazepine umumnya dimulai pada 200 mg / hari,
diberikan pada waktu tidur, dan meningkatkan setiap 3-7 hari dengan 200 mg / hari. Titrasi
ini jauh lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi
risiko efek samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien
manik. Bahkan titrasi lebih bertahap dapat dicapai dengan memulai dengan 100 mg / hari dan
meningkat setiap 3-7 hari dengan 100 mg / hari. Target Dosis umumnya 600-1,200 mg / hari,
dengan kadar yang biasa di kisaran 4-12 g / mL.
Singkatnya, data dikontrol terbatas menunjukkan kemungkinan bahwa carbamazepine
mungkin memiliki utilitas dalam depresi bipolar akut serta dalam pengobatan jangka panjang
dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, uji klinis terkontrol besar diperlukan untuk
26

menginformasikan dokter tentang risiko dan manfaat tidak hanya dari carbamazepine dalam
depresi akut tetapi juga terus carbamazepine pada pasien yang mengalami lega depresi
bipolar akut. Kurangnya bukti kuat keberhasilan bersama dengan kompleksitas administrasi
yang berkaitan dengan interaksi obat dan tolerabilitas tantangan yang substansial membatasi
utilitas intervensi ini.
Lain Kedua-Generasi Antipsikotik
Antipsikotik generasi kedua sebagai kelas telah muncul untuk memiliki khasiat dalam
gangguan bipolar, dengan olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, dan aripiprazole
memiliki FDA mania akut indikasi; olanzapine dan aripiprazole monoterapi dan quetiapine
ajuvan memiliki indikasi pengobatan jangka panjang; dan OFC dan quetiapine monoterapi
memiliki indikasi depresi bipolar akut. Meskipun clozapine tidak memiliki indikasi FDA
untuk pengobatan gangguan bipolar, data yang terbatas menyarankan mungkin memiliki
utilitas, mungkin lebih untuk melawan ketinggian mood dibandingkan dengan gejala
depresi. Selain itu, bukti yang muncul menunjukkan antipsikotik generasi kedua mungkin
tambahan yang berguna untuk antidepresan dalam depresi besar unipolar. Acak, studi
plasebo-terkontrol antipsikotik generasi kedua menunjukkan heterogenitas dalam kelas ini
sehubungan dengan khasiat untuk depresi bipolar akut, dengan quetiapine monoterapi
memiliki khasiat moderat (NNT = 6), monoterapi olanzapine memiliki khasiat sederhana
(NNT = 12), dan aripiprazole monoterapi (NNT = 44) dan ziprasidone monoterapi kurang
khasiat. Data yang jauh lebih terbatas mengenai kegunaan risperidone dan clozapine dalam
mengobati depresi bipolar akut.
Olanzapine
Olanzapine tampaknya memiliki efek antidepresan sederhana akut, yang kurang kuat
dibandingkan dengan aktivitas antimanik akut atau dibandingkan dengan efek antidepresan
dari OFC.
Dengan demikian, seperti yang dijelaskan sebelumnya, monoterapi olanzapine ternyata
memiliki khasiat sederhana dalam depresi bipolar akut, dengan tingkat respon MADRS
(39%) secara signifikan melebihi dari plasebo (30%), menghasilkan NNT untuk respon untuk
olanzapine dibandingkan dengan plasebo dari 12 ( Gambar 7-1, kedua dari kanan) (Tohen et
al. 2003) Sebaliknya, seperti yang tercantum dalam Bab 6 buku ini, untuk akut manik /
campuran episode olanzapine memiliki efek yang lebih kuat, dengan NNT untuk respon
untuk olanzapine dibandingkan dengan plasebo dari 5. Juga, OFC tampaknya memiliki
khasiat lebih kuat dari olanzapine depresi bipolar akut, dengan tingkat respon MADRS (56%)
secara signifikan melebihi dari plasebo (30%) dan NNT untuk respon untuk OFC
dibandingkan dengan plasebo dari 4 (Gambar 7-1, kiri) Memang, OFC menghasilkan tingkat
respons MADRS signifikan melebihi olanzapine, dengan NNT untuk respon untuk OFC
dibandingkan dengan olanzapine dari 6.

27

Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan olanzapine mungkin memiliki efek

antidepresan sederhana pencegahan, yang kurang kuat dibandingkan dengan aktivitas
antimanik pencegahannya. Dengan demikian, dalam studi pemeliharaan penting, olanzapine
dibandingkan dengan plasebo menghasilkan secara signifikan lebih lama untuk depresif
kambuh dan tingkat nonsignificantly rendah kekambuhan depresi (30,2% vs 39,0%, P = 0,11)
dan NNT untuk pencegahan episode depresi untuk olanzapine dibandingkan dengan plasebo
dari 12 (Tohen et al. 2006) Sebaliknya, olanzapine dibandingkan dengan plasebo
menghasilkan tidak hanya secara signifikan lebih lama untuk manik / campuran kambuh
tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / campuran kambuh (16,4% vs
41,2%, P <0,001), menghasilkan NNT untuk manik / pencegahan episode campuran untuk
olanzapine dibandingkan dengan plasebo dari 5. Jadi, untuk kedua respon dalam depresi
bipolar akut dan pencegahan episode depresi, olanzapine dibandingkan dengan plasebo
memiliki NNT dari 12, sedangkan untuk kedua respon di manik / episode campuran akut dan
pencegahan manik / episode campuran, olanzapine dibandingkan dengan plasebo memiliki
NNT dari 5.
Berbeda dengan lamotrigin, yang memiliki profil tolerabilitas yang sangat
menguntungkan yang dapat mengurangi sebuah NNT dua digit untuk depresi bipolar akut,
olanzapine memiliki profil tolerabilitas mirip dengan OFC. Dengan demikian, baik OFC dan
olanzapine dibandingkan dengan plasebo memiliki NNH untuk mendapatkan berat badan
yang signifikan secara klinis dari 6 (Gambar 7-2, kiri dan kedua dari kanan) Secara
keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa monoterapi olanzapine bukan pilihan prioritas
tinggi untuk bipolar akut depresi, fakta jelas dalam pedoman pengobatan multiple (Grunze et
al 2002;. Keck et al 2004;. Suppes et al 2005;.. Yatham et al 2006)
Karena monoterapi olanzapine tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar
akut, informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam
sebuah penelitian depresi bipolar akut dikontrol besar, monoterapi olanzapine dimulai pada 5
mg / hari dan dapat ditingkatkan setiap hari oleh 5 mg / hari sampai setinggi 20 mg / hari,
dengan dosis akhir rata-rata 10 mg / hari (Tohen et al. 2003) Karena pendekatan yang
menghasilkan sedasi pada 28,1% pasien, dokter dapat memilih untuk titrasi lebih konservatif
untuk membatasi efek samping, mulai olanzapine pada 2,5 mg / hari pada waktu tidur dan
meningkat setiap 4-7 hari seperlunya dan ditoleransi oleh 2,5 mg / hari, awalnya menargetkan
dosis 10 mg / hari pada waktu tidur. Kadang-kadang pasien yang mentoleransi tetapi gagal
untuk merespon 10 mg / hari dapat yang mengonsumsi manfaat dari terus secara bertahap
meningkatkan olanzapine setiap 4-7 hari seperlunya dan ditoleransi oleh 2,5 mg / hari sampai
setinggi 20 mg / hari.
Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bahwa olanzapine memiliki utilitas sederhana
dalam depresi bipolar akut; Namun, OFC adalah pilihan yang lebih menarik dalam
pandangan yang memiliki khasiat lebih kuat dan tolerabilitas yang sebanding. Meskipun
28

olanzapine memiliki indikasi pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, efeknya muncul
kurang kuat dalam mencegah depresi dibandingkan dengan mania, dan masalah keamanan
dan tolerabilitas membatasi kegunaannya.
Aripiprazole
Aripiprazole telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan episode manik dan dicampur
akut pada tahun 2004, untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar pada tahun 2005,
sebagai ajuvan (ditambahkan ke antidepresan) pengobatan penyakit depresi akut pada tahun
2007, dan sebagai ajuvan ( ditambahkan ke lithium atau valproate) pengobatan episode manik
dan dicampur akut pada tahun 2008. Tampaknya monoterapi aripiprazole tidak efektif dalam
depresi bipolar akut atau pencegahan depresi bipolar namun efektif dalam manik / episode
campuran akut dan pencegahan manik / campuran episode.
Dengan demikian, dua baru saja menyelesaikan, 8-minggu, acak, paralel-kelompok, studi
plasebo-terkontrol untuk pengobatan akut bipolar I disorder depresi tidak menemukan
aripiprazole (dimulai pada 10 mg / hari, dosis fleksibel antara 5-30 mg / hari, dengan dosis
dikumpulkan rata-rata 16,5 mg / hari) unggul dengan plasebo (thase et al. 2008) Analisis
menggunakan data yang dikumpulkan untuk dua penelitian menunjukkan bahwa tingkat
respon dalam 337 pasien yang memakai aripiprazole (rata-rata dosis 16,5 mg / hari) adalah
sama dengan yang di 353 pasien yang memakai plasebo (44% vs 42%), menghasilkan NNT
untuk respon untuk aripiprazole dibandingkan dengan plasebo dari 44. Efek samping
(akatisia, insomnia, mual, kelelahan, dan gelisah) dan tingkat penghentian awal karena Efek
samping yang lebih tinggi dengan aripiprazole dibandingkan dengan plasebo. Mengutip
tingkat penghentian yang tinggi, penulis berspekulasi bahwa dosis mungkin telah terlalu
agresif untuk depresi bipolar akut. Menariknya, dalam kedua studi aripiprazole memang
memiliki efek antidepresan unggul dibandingkan dengan plasebo pada beberapa waktu
menunjukkan hingga minggu 5-6, tetapi manfaat aripiprazole dilemahkan pada minggu 7-8,
yang mengakibatkan hilangnya signifikansi statistik, menunjukkan beberapa pelemahan
potensi potensi aripiprazole ini efek antidepresan dari waktu ke waktu. Sebaliknya, seperti
yang tercantum dalam Bab 6 buku ini, aripiprazole efektif untuk manik / campuran episode
akut, dengan NNT untuk respon untuk aripiprazole dibandingkan dengan plasebo dari 5.
Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan aripiprazole mungkin kurang efek
antidepresan pencegahan tetapi memiliki efek antimanik preventif. Dengan demikian, dalam
studi pemeliharaan penting, aripiprazole dibandingkan dengan plasebo menghasilkan waktu
yang sama dengan depresif tingkat kekambuhan dan mirip kambuh depresif (13% vs 12%)
dan NNT untuk pencegahan episode depresi untuk aripiprazole dibandingkan dengan plasebo
dari 64 (Keck et al . 2006a) Sebaliknya, aripiprazole dibandingkan dengan plasebo
menghasilkan tidak hanya secara signifikan lebih lama untuk manik / campuran kambuh
tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / campuran kambuh (13,0% vs 30,1%, P
<0,05) dan NNT untuk manik / pencegahan episode campuran untuk aripiprazole
29

dibandingkan dengan plasebo dari 5. Jadi, respon depresi bipolar akut dan untuk pencegahan
episode depresi, aripiprazole dibandingkan dengan plasebo memiliki NNTs dari 44 dan 64,
masing-masing, sedangkan baik untuk respon dalam manik / campuran episode akut dan
untuk pencegahan manik / episode campuran, aripiprazole dibandingkan dengan plasebo
memiliki NNT dari 5.
Meskipun data terkontrol menunjukkan monoterapi aripiprazole tidak memiliki
keberhasilan dalam depresi bipolar akut, itu masih harus ditetapkan apakah aripiprazole
dikombinasikan dengan antidepresan menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar
akut. Pertanyaan ini cukup menarik mengingat khasiat yang lebih kuat dari OFC
dibandingkan dengan olanzapine depresi bipolar dan data menunjukkan bahwa antipsikotik
generasi kedua dikombinasikan dengan antidepresan menawarkan manfaat dalam depresi
unipolar akut. Memang, pada akhir tahun 2007, aripiprazole menerima persetujuan FDA
pertama untuk ajuvan (ditambahkan ke antidepresan) pengobatan depresi unipolar akut,
didasarkan pada dua 6-minggu, multisenter, acak, double blind, terkontrol plasebo uji coba
(Berman et al 2007.; Marcus et al. 2008) Namun, singkat (6 minggu) durasi ini aripiprazole
tambahan pada studi depresi unipolar mungkin keterbatasan karena potensi manfaat
monoterapi aripiprazole dalam depresi bipolar akut muncul untuk melemahkan setelah 6
minggu. Secara keseluruhan, data menguasai Ulasan sebelumnya serta data serangkaian kasus
menunjukkan utilitas aripiprazole tambahan pada depresi bipolar akut (Kemp et al 2007;..
Ketter et al 2006b; McElroy et al 2007;. Sokolski 2007) menunjukkan bahwa besar
dikendalikan studi aripiprazole tambahan pada depresi bipolar akut dibenarkan.
Sebagai monoterapi aripiprazole tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar
akut, informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam uji
coba depresi bipolar akut terkontrol, aripiprazole dimulai pada 10 mg / hari (5 mg dua kali
sehari), dan dosis dapat disesuaikan mingguan dengan 5 mg / hari, dengan dosis akhir mulai
dari 5 mg / hari untuk 30 mg / hari dan dosis rata-rata dikumpulkan dari 16,5 mg /
hari. Namun, pendekatan ini menghasilkan efek samping seperti akatisia, insomnia, dan mual,
dengan tarif berkisar antara sekitar 14% dan 28% dari pasien. Dengan demikian, dokter
mungkin ingin memulai aripiprazole lebih bertahap untuk membatasi efek samping, dengan
menggunakan pendekatan yang disarankan di AS resep informasi untuk ajuvan (ditambahkan
ke antidepresan) pengobatan gangguan depresi mayor unipolar, mulai dari 2-5 mg / hari dan
titrasi dengan dosis yang dianjurkan 5-10 mg / hari.Akatisia mungkin menipiskan dengan
pengurangan dosis atau penambahan benzodiazepin seperti lorazepam. Kadang-kadang
pasien dapat menemukan menenangkan aripiprazole, membutuhkan menggeser obat untuk
tidur. Mengingat temuan dari studi depresi bipolar akut terkontrol, dokter harus memantau
dengan seksama untuk redaman manfaat antara minggu kelima dan kedelapan terapi.
Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bahwa monoterapi aripiprazole tidak memiliki
keberhasilan dalam depresi bipolar akut. Meskipun aripiprazole memiliki indikasi pengobatan
30

jangka panjang gangguan bipolar, efeknya muncul kurang kuat dalam mencegah depresi
dibandingkan dengan mania. Uji coba terkontrol diperlukan untuk menilai apakah
aripiprazole ajuvan memiliki utilitas depresi bipolar akut.
Risperidone
Risperidone menerima persetujuan FDA untuk pengobatan mania akut pada tahun 2003
tetapi tidak memiliki depresi bipolar akut dan indikasi pemeliharaan bipolar. Seperti
antipsikotik generasi kedua lainnya, risperidone ajuvan tampaknya menghasilkan manfaat
dalam depresi unipolar pengobatan tahan (Mahmoud dkk. 2007)
Terbuka penelitian menunjukkan bahwa risperidone ajuvan memiliki beberapa utilitas depresi
bipolar akut (McIntyre et al 2004;.. Vieta et al, 2001) Namun, tidak ada plasebo-terkontrol
menyelidiki risperidone depresi bipolar akut. Dua acak, aktif-dikendalikan, percobaan
risperidone tambahan pada depresi bipolar akut yang tidak terlalu menggembirakan, namun
kekuatan statistik terbatas dan kurangnya kelompok kontrol plasebo membuat interpretasi
dari studi ini menantang.
Dalam 12 minggu, acak, studi double-blind, risperidone ajuvan (rata-rata maksimum
dosis 2,15 mg / hari) ditambah plasebo, paroxetine (rata-rata maksimum dosis 35.0 mg / hari)
ditambah plasebo, dan gabungan risperidone (rata-rata dosis maksimum 1,16 mg / hari)
ditambah paroxetine (rata-rata maksimum dosis 22,0 mg / hari) ditambahkan ke penstabil
mood dalam I gangguan bipolar 21 dan 9 bipolar II pasien gangguan depresi akut (Shelton
dan Stahl 2004) risperidone dimulai pada 1 mg / hari dan meningkat mingguan oleh 1 mg /
hari sampai setinggi 4 mg / hari. Paroxetine dimulai pada 20 mg / hari dan meningkat
mingguan sebesar 10 mg / hari sampai setinggi 40 mg / hari. Ketiga kelompok mengalami
sederhana tingkat yang sama Ham-D respon: 30% (3/10), 20% (2/10), dan 30% (3/10) untuk
risperidone adjunctive ditambah plasebo, paroxetine ditambah plasebo, dan risperidone
ditambah paroxetine , masing-masing. Mengantuk, peningkatan nafsu makan, berat badan,
diare, dan disfungsi seksual adalah efek samping yang paling umum. Ada sedikit perawatanmuncul afektif beralih karena hanya 1 pasien (yang mengonsumsi paroxetine ditambah
plasebo) mengembangkan hypomania ringan. Dengan demikian, penelitian ini tidak
menunjukkan perbedaan efikasi antara menambahkan risperidone atau paroxetine untuk
terapi stabilizer mood untuk depresi bipolar, juga tidak menunjukkan efek tambahan dari
kombinasi risperidone dan paroxetine.Interpretasi tidak adanya perbedaan antara perawatan
dalam penelitian kurang bertenaga ini menantang.
Dalam LANGKAH-BD 16 minggu, multisenter, acak, studi efektivitas terbuka, 66 pasien
dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan tahan terhadap mood stabilizer
ditambah terapi kombinasi antidepresan depresi menerima risperidone ajuvan (rata-rata dosis
1,5 mg / hari), lamotrigin (rata-rata dosis 138 mg / hari), atau inositol (rata-rata dosis 9429
mg / hari) (Nierenberg et al. 2006b) risperidone dimulai pada 0.5-1 mg / hari dan dititrasi
setinggi 6 mg / hari. Tingkat pemulihan tahan lama (Euthymia selama 8 minggu) adalah
31

numerik lebih rendah dengan risperidone ajuvan (4,6%) dibandingkan dengan lamotrigin
ajuvan (23,8%) dan inositol ajuvan (17,4%), tetapi mungkin karena kekuatan statistik terbatas
perbedaan ini tidak mencapai statistik signifikansi. Dengan demikian, menambahkan
risperidone menghasilkan sangat sedikit perbaikan. Pengobatan-muncul saklar afektif terlihat
di 13% dengan risperidone, 19% dengan lamotrigin, dan 13% dengan inositol.
Risperidone monoterapi tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut,
sehingga informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Untuk
membatasi efek samping, risperidone depresi bipolar akut dapat dimulai pada 0,25-0,5 mg /
hari dan meningkat seperlunya dan ditoleransi setiap 4-7 hari dengan 0,25-0,5 mg / hari,
dengan target dosis awal 1-2 mg / hari.
Singkatnya, data sebelumnya mengenai kemanjuran risperidone depresi bipolar akut tidak
terlalu menggembirakan, tapi besar, acak, double-blind, percobaan plasebo-terkontrol
diperlukan untuk secara sistematis menyelidiki masalah ini.
Ziprasidone
Ziprasidone menerima persetujuan FDA untuk pengobatan mania akut pada tahun 2004
tetapi tidak memiliki depresi bipolar akut dan indikasi pemeliharaan bipolar. Mengingat yang
5-HT 1A agonis reseptor serotonin dan norepinefrin reuptake inhibitor dan efek, ziprasidone
mungkin diharapkan memiliki efek antidepresan. Namun, dua uji klinis baru-baru ini
terkontrol ziprasidone monoterapi pada depresi bipolar akut negatif (Sachs et al. 2009),
berbeda dengan beberapa mendorong laporan kasus yang terbatas (Meth 2008) dan seri kasus
(Wang et al. 2008) data. Seperti antipsikotik generasi kedua lainnya, ziprasidone ajuvan pada
akhirnya mungkin terbukti menghasilkan manfaat dalam depresi unipolar pengobatan tahan
(Dunner et al. 2007)
Seperti rendah (misalnya, kurang dari 80 mg / hari) dibandingkan dengan yang lebih
tinggi (misalnya, setidaknya 80 mg / hari) dosis ziprasidone dapat meningkatkan risiko
akatisia (Oral et al. 2006), titrasi optimal agen ini mungkin melibatkan menghindari rendah
dosis untuk mencegah akatisia atau tiba-tiba meningkat menjadi dosis yang lebih tinggi jika
akatisia berkembang pada dosis yang lebih rendah. Lorazepam ajuvan digunakan dalam uji
klinis mania akut dapat mengalami penurunan masalah dengan akatisia.
Ziprasidone monoterapi tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut,
sehingga informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Untuk
membatasi efek samping (terutama akatisia pada dosis rendah), ziprasidone depresi bipolar
akut dapat dimulai pada 80 mg / hari saat makan malam atau sebelum tidur dengan camilan
dan peningkatan yang diperlukan dan ditoleransi setiap hari oleh 20 mg / hari, dengan Target
dosis awal 160 mg / hari, yang merupakan dosis maksimum yang disarankan dalam informasi
resep AS. Pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon 160 mg / hari, terus
meningkatkan ziprasidone yang diperlukan dan ditoleransi setiap hari oleh 20 mg / hari untuk
setinggi 240-320 mg / hari dapat menghasilkan manfaat tambahan.Dosis yang lebih tinggi
32

cenderung menghasilkan sedasi dan penekanan nafsu makan. Jika akatisia berkembang
dengan hari pertama dosis (80 mg / hari), tiba-tiba meningkat menjadi 160 mg / hari dan, jika
sesuai, menambahkan atau meningkatkan benzodiazepine dapat memberikan manfaat. Jika
sedasi mengembangkan dengan hari pertama dosis (80 mg / hari), penurunan harian sebesar
20 mg / hari (monitoring hati-hati untuk akatisia) dapat menghasilkan keuntungan. Mencapai
dosis ziprasidone minimal 160 mg / hari sebelum mulai lancip agen lain dapat membantu
menghindari akatisia ketika menyeberang dari antipsikotik generasi kedua lain untuk
ziprasidone. Adalah penting bahwa ziprasidone dicerna dengan makanan, yang
menggandakan penyerapan ziprasidone.
Singkatnya, dua besar, acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo gagal untuk
menunjukkan keberhasilan ziprasidone monoterapi pada depresi bipolar akut, sehingga
intervensi prioritas rendah untuk aplikasi ini. Seperti aripiprazole, percobaan terkontrol
diperlukan untuk menilai apakah ziprasidone ajuvan memiliki utilitas depresi bipolar akut.
Clozapine
Clozapine menerima persetujuan FDA untuk pengobatan skizofrenia pada tahun 1990
tetapi tidak memiliki indikasi untuk gangguan bipolar. Namun, sifat antidepresan yang
menarik potensial karena clozapine adalah satu-satunya agen disetujui untuk mengurangi
perilaku bunuh diri pada pasien dengan skizofrenia (Meltzer et al. 2003)
Tidak ada uji coba terkontrol dari clozapine depresi bipolar akut. Laporan kasus dan
kasus menunjukkan clozapine dapat membantu pasien sesekali dengan pengobatan-refractory
depresi bipolar atau unipolar, terutama dengan gambaran klinis psikotik (Banov et al 1994;.
Dassa et al 1993;. Hrdlicka 2002; Jeyapaul dan Vieweg 2006;. Nahunek et al 1973 ; Parsa et
al 1991;. Privitera et al 1993;. Ranjan dan Meltzer 1996;. Vangala et al 1999) rata-rata dosis
clozapine maksimum 13 pasien dengan depresi unipolar atau bipolar dari 7 laporan ini adalah
286 mg / hari (kisaran 125 -650 mg / hari) (Banov et al 1994;. Dassa et al 1993;. Jeyapaul dan
Vieweg 2006; Parsa et al 1991;. Privitera et al 1993;. Ranjan dan Meltzer 1996;. Vangala et al
1999) Namun, Tampaknya secara agregat, clozapine mungkin memiliki potensi yang kurang
terapi di depresi dibandingkan dengan manik / negara campuran.
Seperti yang disusun oleh Zarate et al. (1995) di lima penelitian observasional clozapine
(Banov et al 1994;. Battegay et al 1977;. Leppig et al 1989;. McElroy et al 1991;. Suppes et al
1992.), Tingkat respons dengan clozapine di manik atau campuran negara psikotik (57/79,
77%) secara signifikan lebih tinggi daripada di sindrom depresi mayor (30/58, 52%)
Clozapine monoterapi tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut,
sehingga informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dosis
Clozapine pada pasien dengan gangguan mood cenderung jauh lebih rendah dari pada pasien
dengan skizofrenia. Untuk membatasi efek samping (terutama obat penenang), clozapine
depresi bipolar akut dapat dimulai pada 12,5 mg / hari pada waktu tidur dan meningkat
seperlunya dan ditoleransi setiap 4-7 hari oleh 12,5 mg / hari, dengan target dosis awal 100
33

mg / hari. Pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon 100 mg / hari, terus
meningkat diperlukan dan ditoleransi oleh 12,5 mg / hari setiap 4-7 hari sampai setinggi 300
mg / hari, yang merupakan sepertiga dari dosis maksimum yang disarankan untuk pasien
dengan skizofrenia di informasi resep AS, dapat menghasilkan manfaat tambahan. Kadangkadang pasien dengan depresi bipolar mungkin perlu dan mentolerir dosis yang lebih tinggi
dari 300 mg / hari.
Singkatnya, mengingat profil efek samping menantang agen ini, clozapine biasanya
diadakan di cadangan untuk pasien dengan penyakit pengobatan-tahan. Uji coba terkontrol
dari clozapine depresi bipolar akut diperlukan untuk menginformasikan praktek klinis.
Antidepresan ajuvan
Peran antidepresan dalam pengelolaan gangguan bipolar adalah kontroversial. Ahli Eropa
lebih antusias daripada rekan-rekan mereka di Amerika Utara mengenai utilitas agen ini
dalam gangguan bipolar, percaya antidepresan yang efektif dalam depresi bipolar akut dan
tidak memerlukan risiko yang berlebihan pengobatan-muncul saklar afektif (Gijsman et al
2004;. Goodwin 2003 ) Namun, para ahli Amerika Utara kurang optimis tentang agen ini,
meningkatkan kekhawatiran mengenai khasiat serta risiko switch mood dalam jangka pendek
dan percepatan siklus dalam jangka panjang (Ghaemi et al 2003;.. Suppes et al 2005)
Namun , di kedua sisi Samudera Atlantik ada konsensus umum bahwa antidepresan pada
pasien dengan gangguan bipolar kebutuhan yang akan diberikan dengan penstabil mood
bersamaan atau agen antimanik (Goodwin 2003; Suppes et al 2005.), meskipun pada
kesempatan pandangan sebaliknya telah berpendapat untuk pasien dengan gangguan bipolar
II (Amsterdam dan Shults 2008)
Kontributor penting untuk kontroversi ini adalah kurangnya data dikendalikan
mendukung antidepresan dalam depresi bipolar akut dan munculnya data dikendalikan
substansial yang mendukung agen lain. Namun demikian, dalam mid2000s, bahkan di
Amerika Utara, antidepresan masih perawatan awal yang paling sering digunakan untuk
pasien dengan gangguan bipolar (Baldessarini et al. 2007)
Dengan demikian, hal ini menjadi semakin jelas bahwa peran antidepresan dalam
gangguan bipolar sedang dievaluasi ulang. Oleh karena itu, sedangkan pedoman tua
pengobatan dan bahkan beberapa pedoman pengobatan baru dianggap antidepresan intervensi
pertama atau kedua untuk depresi bipolar akut (Amerika Psychiatric Association 2002;
Goodwin 2003; Grunze et al 2002;. Keck et al 2004;. Yatham et al. 2006), dalam beberapa
kasus pendapat ahli yang lebih baru di Amerika Utara telah memberikan obat ini jauh
prioritas yang lebih rendah (Suppes et al. 2005)
Sebuah meningkatkan basis bukti menunjukkan bahwa antidepresan mungkin memiliki
efikasi dan tolerabilitas keterbatasan substansial dalam pengelolaan depresi bipolar
akut. Dengan demikian, ada konsensus luas bahwa monoterapi antidepresan tidak dianjurkan
pada pasien akut depresi dengan gangguan bipolar I, mengingat risiko pengobatan muncul
34

saklar afektif (Goodwin 2003;. Suppes et al 2005) Namun, ada beberapa kontroversi
mengenai penggunaan monoterapi antidepresan pada pasien akut depresi dengan gangguan
bipolar II (Amsterdam dan Shults 2008)
Pada bagian ini kita mulai dengan tinjauan bukti dari studi placebocontrolled besar yang,
bila digabungkan, menantang gagasan bahwa antidepresan dikombinasikan dengan agen
antimanik harus dipertimbangkan opsi prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar
akut. Hal ini diikuti dengan penelaahan terhadap data mengenai antidepresan individu dalam
pengelolaan depresi bipolar akut.
Paradigma Menantang Ujian Multisenter, Acak, Double-Blind, Placebo-Controlled
The studi acak terkontrol terbesar sampai saat ini untuk menilai kegunaan
menggabungkan antidepresan dengan penstabil mood depresi bipolar akut tidak
menggembirakan. Sachs dan rekan melaporkan pada multisenter, acak, double-blind, studi
efektivitas terkontrol plasebo dari STEP-BD, di mana 366 subyek dengan depresi bipolar
(68% bipolar I disorder, 32% bipolar disorder II) ditugaskan untuk menerima up 26 minggu
pengobatan dengan mood stabilizer ditambah terapi antidepresan ajuvan (bupropion, dosis
median 300 mg / hari, n = 86, atau paroxetine, dosis median 30 mg / hari, n = 93) atau mood
stabilizer ditambah plasebo yang cocok ( n = 187) (Sachs et al. 2007) Hasil utama adalah
persentase subyek dalam setiap kelompok perlakuan mencapai "pemulihan yang tahan lama"
(8 minggu berturut-turut mood euthymic) antara subyek menerima de facto penstabil mood
tanpa antidepresan (yaitu, mood stabilizer ditambah plasebo pencocokan), 27,3% (51/187)
memiliki pemulihan yang tahan lama, yang secara numerik tetapi statistik tidak lebih besar
dari 23,5% (42/179) menerima mood stabilizer ditambah ajuvan antidepresan terapi
kombinasi yang memiliki pemulihan yang tahan lama ( P = 0.40) (Gambar 7-4, kiri) Jadi,
menambahkan bupropion atau paroxetine untuk stabilisator mood tampaknya tidak
menambah manfaat tambahan dibandingkan dengan stabilisator mood saja. Efek merusak
kecil menambahkan bupropion atau paroxetine (tingkat pemulihan yang 3,8% lebih rendah)
diterjemahkan ke dalam NNH karena tidak mencapai
pemulihan 26 untuk bupropion atau paroxetine ditambah mood stabilisator dibandingkan
dengan stabilisator mood tanpa bupropion atau paroxetine.Dengan kata lain, 26 pasien perlu
ditangani dengan bupropion atau paroxetine ditambah mood stabilisator untuk menghasilkan
satu pemulihan yang lebih sedikit dibandingkan dengan mengobati dengan penstabil mood
tanpa bupropion atau paroxetine. Namun, penambahan bupropion atau paroxetine juga
tampaknya tidak terkait dengan tingkat yang lebih tinggi dari pengobatan-muncul afektif
beralih karena angka ini secara statistik serupa pada kedua kelompok. Dengan demikian,
10,1% (18/179) dari pasien yang memakai bupropion atau paroxetine ditambah penstabil
mood dan 10,7% (20/187) pasien yang menggunakan penstabil mood tanpa bupropion atau
paroxetine memiliki pengobatan muncul saklar afektif.
35

The studi acak terkontrol terbesar sampai saat ini untuk menilai utilitas menambahkan
antidepresan untuk lithium di bipolar akut I depresi juga tidak menggembirakan. Dalam studi
tersebut, 43 pasien yang memakai plasebo ditambah lithium, 33 yang mengonsumsi lithium
ditambah paroxetine (paroxetine berarti dosis 33 mg / hari), dan 36 yang mengonsumsi
lithium ditambah imipramine (imipramine berarti ukur 167 mg / hari) memiliki respon serupa
secara statistik (akhir Ham-D skor 7) tingkat (34,9%, 45,5%, dan 38,9%, masing-masing),
dan ketiga kelompok memiliki penurunan serupa secara statistik total skor Ham-D (Nemeroff
et al. 2001) Dengan demikian, di seluruh sampel NNTs untuk Ham Tanggapan -D
dibandingkan dengan plasebo ajuvan adalah 10 untuk paroxetine adjunctive dan 25 untuk
imipramine ajuvan. Perlu dicatat bahwa respon dalam percobaan ini mensyaratkan memiliki
skor Ham-D dari 7 atau kurang, yang dianggap remisi. Tingkat kejadian pengobatan muncul
saklar afektif untuk lithium ditambah plasebo, lithium ditambah paroxetine, dan lithium
ditambah imipramine 2,3%, 0%, dan 7,7%, masing-masing. Konsentrasi serum lithium akhir
rata-rata untuk seluruh sampel adalah 0,78 mEq / L. Dalam subkelompok pasien dengan
konsentrasi serum lithium dari 0,8 mEq / L atau kurang, tingkat respons yang 31,8%, 52,6%,
dan 36,8%, dan kedua antidepresan ajuvan dibandingkan dengan plasebo ajuvan
menghasilkan penurunan yang lebih besar dalam skor total Ham-D. Dengan demikian, dalam
subkelompok ini NNTs tanggapan Ham-D dibandingkan dengan plasebo ajuvan adalah 5
untuk paroxetine adjunctive dan 20 untuk imipramine ajuvan. Sebaliknya, dalam
subkelompok pasien dengan konsentrasi serum lithium lebih besar dari 0,8 mEq / L, tingkat
respons Ham-D adalah 38,1%, 35,7%, dan 41,2%, dan ketiga kelompok memiliki penurunan
statistik serupa dalam skor depresi. Dengan demikian, mungkin bahwa bertujuan untuk
konsentrasi serum lithium lebih besar dari 0,8 mEq / L adalah lebih baik untuk terapi
kombinasi dengan antidepresan kecuali lithium tidak dapat ditoleransi pada konsentrasi
serum tersebut.
Paroxetine
Paroxetine adalah antidepresan SSRI yang selain dari sedasi, berat badan, dan disfungsi
seksual umumnya ditoleransi dengan baik. Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam dua
acak, double-blind, studi plasebo-terkontrol terbesar untuk tanggal ajuvan (ditambahkan ke
stabilisator mood dan / atau agen antimanik) antidepresan dalam depresi bipolar, paroxetine
ajuvan tidak lebih baik dari plasebo ajuvan (Nemeroff . et al 2001; Sachs et al 2007) Selain
itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam 8 minggu, multisenter, acak, double-blind,
plasebo-terkontrol terbaru pada pasien depresi dengan gangguan bipolar atau gangguan
bipolar II, 118 pasien. yang mengonsumsi paroxetine monoterapi 20 mg / hari tidak lebih
baik dari 121 pasien yang memakai plasebo, dalam kelompok-kelompok ini memiliki respons
serupa secara statistik MADRS ( 50% penurunan) tingkat (55,1% vs 52,9%, NNT = 46)
(Olausson et al. 2008 ) tingkat beralih afektif Pengobatan-muncul dengan paroxetine dan
plasebo adalah serupa (10,7% dan 8,9%, masing-masing) Sebaliknya, quetiapine 300 mg /
36

hari dan quetiapine 600 mg / hari dibandingkan dengan plasebo dan paroxetine memiliki
tinggi
Harga MADRS respon (66,8% dan 67,2%, masing-masing) serta tingkat beralih afektif
pengobatan muncul lebih rendah (2,1% dan 4,1%, masing-masing)
Paroxetine ajuvan mungkin memerlukan risiko lebih rendah pengobatan-muncul saklar
afektif dibandingkan dengan beberapa antidepresan ajuvan lainnya.Dengan demikian, dalam
dua studi terkontrol besar, tingkat perawatan-muncul saklar afektif dengan paroxetine ajuvan
tidak berbeda dari yang dengan plasebo ajuvan (Nemeroff et al 2001;. Sachs et al 2007.)
Dalam salah satu uji coba ini kejadian treatmentemergent afektif saklar untuk lithium
ditambah paroxetine adalah 0%, dibandingkan dengan 2,3% dengan lithium ditambah plasebo
dan 7,7% dengan lithium ditambah imipramine (Nemeroff et al. 2001)
Terapi tambahan paroxetine dalam depresi bipolar akut dievaluasi dalam dua tambahan,
studi aktif-dikendalikan double-blind. Dalam satu studi paroxetine ajuvan memiliki tingkat
yang lebih rendah dari perawatan-muncul saklar afektif dibandingkan dengan ajuvan
venlafaxine (Vieta et al. 2002), dan di paroxetine ajuvan lainnya lebih dapat ditolerir
dibandingkan menambahkan stabilizer mood kedua (Young et al. 2000)
Secara bersama-sama, bukti ini dianggap oleh Eropa (Goodwin 2003; Grunze et al, 2002.)
Dan Kanada (Yatham et al 2006.) Ahli, tetapi tidak oleh beberapa ahli Amerika (Suppes et al
2005.), Sudah mencukupi untuk penggunaan adjunctive SSRI seperti paroxetine untuk
dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
Bupropion
Bupropion adalah antidepresan atipikal itu, dibandingkan dengan antidepresan lainnya,
umumnya dapat ditoleransi dengan baik (tidak terkait dengan sedasi, berat badan, atau
disfungsi seksual) dan bila digunakan adjunctively mungkin memerlukan risiko lebih rendah
pengobatan-muncul saklar afektif. Dengan demikian, dalam terbesar acak, double-blind,
placebo-controlled untuk tanggal antidepresan ajuvan (ditambahkan ke stabilisator mood
dan / atau agen antimanik) depresi bipolar, tingkat beralih afektif treatmentemergent dengan
bupropion ajuvan tidak berbeda dari yang dengan adjunctive placebo (Sachs et al. 2007)
Namun, dalam penelitian ini bupropion ajuvan (serta paroxetine ajuvan) tidak lebih efektif
daripada plasebo ajuvan. Beberapa studi plasebo-terkontrol tua menunjukkan efikasi
monoterapi bupropion dalam mata pelajaran depresi dirawat di rumah sakit mencakup lebih
bipolar dibandingkan pasien unipolar (Fabre et al 1983;. Merideth dan Feighner 1983)
Dalam tambahan, penelitian aktif dikontrol double-blind, bupropion ajuvan memiliki
tingkat yang lebih rendah dari perawatan-muncul saklar afektif dibandingkan dengan ajuvan
venlafaxine (Post et al. 2006) dan desipramine ajuvan (Sachs et al. 1994)
Juga, dalam 8 minggu, acak, studi penilai tunggal-buta, bupropion ajuvan (rata-rata dosis
250 mg) dibandingkan dengan topiramate ajuvan (rata-rata dosis 176 mg) menghasilkan
respons yang sama Ham-D ( 50% penurunan) tingkat (59 % vs 56%), tingkat penghentian
37

efek buruk nonsignificantly lebih rendah (22% vs 33%), dan penurunan berat badan secara
signifikan kurang (1,2 kg vs 5,8 kg), menunjukkan hasil topiramate ajuvan penurunan berat
badan dalam depresi bipolar (McIntyre et al . 2002) Ukuran sampel yang kecil membatasi
interpretasi penelitian ini.
Secara bersama-sama, bukti ini dianggap oleh Eropa (Goodwin 2003; Grunze et al, 2002.)
Dan Kanada ahli tetapi tidak oleh beberapa ahli Amerika (Suppes et al 2005.) Sudah cukup
untuk penggunaan adjunctive bupropion (Yatham et al 2006). untuk dianggap sebagai pilihan
prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
Fluoxetine
Fluoxetine merupakan antidepresan SSRI itu, selain dari efek samping gastrointestinal
dan disfungsi seksual, umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Seperti disebutkan
sebelumnya, fluoxetine dikombinasikan dengan olanzapine adalah pengobatan pertama yang
disetujui untuk depresi bipolar akut (Tohen et al. 2003) Fluoxetine telah dipelajari dalam
depresi bipolar dalam empat studi terkontrol tambahan. Namun, keterbatasan metodologis
membuat interpretasi temuan ini menantang (Amsterdam dan Shults 2005; Amsterdam et al
1998, 2004;.. Cohn et al 1989)
Secara bersama-sama, bukti ini dianggap oleh Eropa (Goodwin 2003; Grunze et al, 2002.)
Dan Kanada (Yatham et al 2006.) Ahli, tetapi tidak oleh beberapa ahli Amerika (Suppes et al
2005.), Sudah mencukupi untuk penggunaan adjunctive SSRI seperti fluoxetine untuk
dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
Venlafaxine
Venlafaxine adalah reuptake inhibitor antidepresan serotonin-norepinefrin bahwa selain
dari efek samping saluran cerna, disfungsi seksual, dan tekanan darah meningkat dapat
umumnya ditoleransi dengan baik. Namun, seperti dicatat sebelumnya, studi terkontrol
menunjukkan tingkat pengobatan-muncul afektif switch dengan venlafaxine tambahan pada
depresi bipolar lebih tinggi dibandingkan dengan ajuvan bupropion atau sertraline ajuvan
(Post et al. 2006) atau dibandingkan dengan paroxetine ajuvan (Vieta et al. 2002 ) Meskipun
studi terkontrol juga menyarankan venlafaxine ajuvan memiliki khasiat antidepresan serupa
dalam depresi bipolar dibandingkan dengan bupropion ajuvan dan sertraline ajuvan (Post et
al. 2006) dan paroxetine ajuvan (Vieta et al. 2002), tidak adanya kelompok kontrol plasebo,
dan satu percobaan terbatas kekuatan statistik, membuat interpretasi temuan ini
menantang. Dua studi tambahan yang dinilai venlafaxine pada pasien dengan bipolar II
disorder depresi, namun keterbatasan metodologis membuat interpretasi dari studi ini
menantang (Amsterdam dan Shults 2008;. Amsterdam et al 1998)
Secara bersama-sama, bukti ini menunjukkan bahwa peningkatan risiko beralih afektif
treatmentemergent dengan venlafaxine dibandingkan dengan SSRI atau bupropion cukup
untuk menjamin ekstra hati-hati ketika menggunakan venlafaxine, memegangnya di cadangan
untuk pasien dengan khasiat yang tidak memadai atau tolerabilitas dengan SSRI atau
38

bupropion. Memang, beberapa pedoman pengobatan untuk derajat yang berbeda

mencerminkan seperti prioritas yang lebih rendah untuk venlafaxine (American Psychiatric
Association 2002; Grunze et al 2002;.. Keck et al 2004;. Yatham et al 2006)
Trisiklik Antidepresan
Antidepresan trisiklik (TCA), karena profil efek yang lebih bermasalah yang merugikan,
termasuk risiko yang lebih besar dari perawatan-muncul afektif switch, telah diganti oleh
agen baru dalam pengobatan depresi bipolar akut. Secara keseluruhan, studi plaseboterkontrol TCA depresi bipolar akut belum sangat menggembirakan sehubungan dengan tidak
hanya tolerabilitas tetapi juga keberhasilan.
Seperti disebutkan sebelumnya, dalam studi terkontrol secara acak terbesar sampai saat
ini menilai utilitas menambahkan antidepresan untuk lithium pada pasien dengan akut bipolar
I depresi, lithium ditambah imipramine (imipramine berarti ukur 167 mg / hari), lithium
ditambah paroxetine (paroxetine berarti dosis 33 mg / hari), dan lithium ditambah plasebo
menghasilkan respon serupa secara statistik (nilai Ham-D akhir 7) tingkat 38,9%, 45,5%,
dan 34,9%, masing-masing (Nemeroff et al. 2001) Tingkat kejadian pengobatan muncul
saklar afektif untuk lithium ditambah imipramine, lithium ditambah paroxetine, dan lithium
ditambah plasebo 7,7%, 0%, dan 2,3%, masing-masing.
Dalam, dikendalikan studi bipolar I depresi lain acak, fluoxetine (rata-rata dosis sekitar 60
mg / hari), imipramine (rata-rata dosis sekitar 170 mg / hari), dan plasebo menghasilkan
angka beralih afektif pengobatan muncul dari 0%, 6,7%, dan 3,4 %, masing-masing, dan
untuk pasien yang masih dalam studi selama 3 minggu, tingkat respons Ham-D secara
signifikan lebih besar dengan fluoxetine dibandingkan dengan imipramine dan plasebo (86%,
57%, dan 38%) (Cohn et al. 1989 )
Dalam studi terkontrol acak yang lain pada pasien depresi dengan gangguan bipolar tahan
terhadap stabilisator mood, bupropion ajuvan (rata-rata dosis 358 mg / hari) dan desipramine
ajuvan (rata-rata dosis 140 mg / hari) menghasilkan respon Ham-D yang sama (50%
penurunan) Harga (63% vs 71%) (Sachs et al. 1994)
Juga, dalam 8 minggu, acak, studi penilai tunggal-buta, bupropion ajuvan (rata-rata dosis
250 mg) dibandingkan dengan topiramate ajuvan (rata-rata dosis 176 mg) menghasilkan
respon Ham-D yang sama (> penurunan _50%) Tingkat (59 % vs 56%), tingkat penghentian
efek buruk nonsignificantly lebih rendah (22% vs 33%), dan penurunan berat badan secara
signifikan kurang (1,2 kg vs 5,8 kg), menunjukkan hasil topiramate ajuvan penurunan berat
badan dalam depresi bipolar (McIntyre et al . 2002) Ukuran sampel yang kecil membatasi
interpretasi penelitian ini.
Secara bersama-sama, bukti ini dianggap oleh Eropa (Goodwin 2003; Grunze et al, 2002.)
Dan Kanada ahli tetapi tidak oleh beberapa ahli Amerika (Suppes et al 2005.) Sudah cukup
untuk penggunaan adjunctive bupropion (Yatham et al 2006). untuk dianggap sebagai pilihan
prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
39

Fluoxetine
Fluoxetine merupakan antidepresan SSRI itu, selain dari efek samping gastrointestinal
dan disfungsi seksual, umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Seperti disebutkan
sebelumnya, fluoxetine dikombinasikan dengan olanzapine adalah pengobatan pertama yang
disetujui untuk depresi bipolar akut (Tohen et al. 2003) Fluoxetine telah dipelajari dalam
depresi bipolar dalam empat studi terkontrol tambahan. Namun, keterbatasan metodologis
membuat interpretasi temuan ini menantang (Amsterdam dan Shults 2005; Amsterdam et al
1998, 2004;.. Cohn et al 1989)
Secara bersama-sama, bukti ini dianggap oleh Eropa (Goodwin 2003; Grunze et al, 2002.)
Dan Kanada (Yatham et al 2006.) Ahli, tetapi tidak oleh beberapa ahli Amerika (Suppes et al
2005.), Sudah mencukupi untuk penggunaan adjunctive SSRI seperti fluoxetine untuk
dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
Venlafaxine
Venlafaxine adalah reuptake inhibitor antidepresan serotonin-norepinefrin bahwa selain
dari efek samping saluran cerna, disfungsi seksual, dan tekanan darah meningkat dapat
umumnya ditoleransi dengan baik. Namun, seperti dicatat sebelumnya, studi terkontrol
menunjukkan tingkat pengobatan-muncul afektif switch dengan venlafaxine tambahan pada
depresi bipolar lebih tinggi dibandingkan dengan ajuvan bupropion atau sertraline ajuvan
(Post et al. 2006) atau dibandingkan dengan paroxetine ajuvan (Vieta et al. 2002 ) Meskipun
studi terkontrol juga menyarankan venlafaxine ajuvan memiliki khasiat antidepresan serupa
dalam depresi bipolar dibandingkan dengan bupropion ajuvan dan sertraline ajuvan (Post et
al. 2006) dan paroxetine ajuvan (Vieta et al. 2002), tidak adanya kelompok kontrol plasebo,
dan satu percobaan terbatas kekuatan statistik, membuat interpretasi temuan ini
menantang. Dua studi tambahan yang dinilai venlafaxine pada pasien dengan bipolar II
disorder depresi, namun keterbatasan metodologis membuat interpretasi dari studi ini
menantang (Amsterdam dan Shults 2008;. Amsterdam et al 1998)
Secara bersama-sama, bukti ini menunjukkan bahwa peningkatan risiko beralih afektif
treatmentemergent dengan venlafaxine dibandingkan dengan SSRI atau bupropion cukup
untuk menjamin ekstra hati-hati ketika menggunakan venlafaxine, memegangnya di cadangan
untuk pasien dengan khasiat yang tidak memadai atau tolerabilitas dengan SSRI atau
bupropion. Memang, beberapa pedoman pengobatan untuk derajat yang berbeda
mencerminkan seperti prioritas yang lebih rendah untuk venlafaxine (American Psychiatric
Association 2002; Grunze et al. 2002; . Keck et al 2004; . Yatham et al 2006 )
Trisiklik Antidepresan
Antidepresan trisiklik (TCA), karena profil efek yang lebih bermasalah yang merugikan,
termasuk risiko yang lebih besar dari perawatan-muncul afektif switch, telah diganti oleh
agen baru dalam pengobatan depresi bipolar akut. Secara keseluruhan, studi plasebo-

40

terkontrol TCA depresi bipolar akut belum sangat menggembirakan sehubungan dengan tidak
hanya tolerabilitas tetapi juga keberhasilan.
Seperti disebutkan sebelumnya, dalam studi terkontrol secara acak terbesar sampai saat
ini menilai utilitas menambahkan antidepresan untuk lithium pada pasien dengan akut bipolar
I depresi, lithium ditambah imipramine (imipramine berarti ukur 167 mg / hari), lithium
ditambah paroxetine (paroxetine berarti dosis 33 mg / hari), dan lithium ditambah plasebo
menghasilkan respon serupa secara statistik (akhir Ham-D score7) tingkat
38,9%, 45,5%, dan 34,9%, masing-masing (Nemeroff et al. 2001) Tingkat kejadian
pengobatan muncul saklar afektif untuk lithium ditambah imipramine, lithium ditambah
paroxetine, dan lithium ditambah plasebo 7,7%, 0%, dan 2,3%, masing-masing.
Dalam, dikendalikan studi bipolar I depresi lain acak, fluoxetine (rata-rata dosis sekitar 60
mg / hari), imipramine (rata-rata dosis sekitar 170 mg / hari), dan plasebo menghasilkan
angka beralih afektif pengobatan muncul dari 0%, 6,7%, dan 3,4 %, masing-masing, dan
untuk pasien yang masih dalam studi selama 3 minggu, tingkat respons Ham-D secara
signifikan lebih besar dengan fluoxetine dibandingkan dengan imipramine dan plasebo
(86%, 57%, dan 38%) (Cohn et al. 1989 )
Dalam studi terkontrol acak yang lain pada pasien depresi dengan gangguan bipolar tahan
terhadap stabilisator mood, bupropion ajuvan (berarti dosis 140 mg / hari) menghasilkan
respon Ham-D yang sama (50% penurunan) tingkat (63% vs 71%) ( Sachs et al. 1994)
Empat nonresponders menyeberang ke antidepresan ajuvan lain lagi gagal untuk
menanggapi, menurunkan tingkat respons agregat (55% dan 50%) Namun, bupropion
dibandingkan dengan desipramine memiliki agregat treatmentemergent afektif tingkat beralih
rendah (11% vs 30%)
Seperti diulas oleh Zornberg dan Paus (1993), dalam satu studi terkontrol tua di 29 pasien
depresi dengan gangguan bipolar I, imipramine lebih unggul tidak hanya plasebo tetapi juga
lithium (Fieve et al. 1968), namun dalam studi depresi bipolar akut lainnya yang lebih tua ,
imipramine setara dengan lithium ( n = 5) (Watanabe et al. 1975), setara dengan
moclobemide (n = 33) (Baumhackl et al. 1989), dan kalah dengan tranylcypromine ( n = 56)
(Himmelhoch et al. 1991 )
Sebuah meta-analisis dari enam percobaan terkontrol (Cohn et al 1989;. De Wilde dan
Doogan 1982;. Himmelhoch et al 1991; Nemeroff et al 2001;. Sachs et al 1994;. Silverstone
2001) menemukan bahwa kejadian perawatan-muncul beralih afektif secara signifikan lebih
tinggi pada pasien yang memakai TCA (10,3%, 19/184) dibandingkan dengan pasien yang
menggunakan antidepresan lainnya (SSRI, monoamine oxidase inhibitor [MAOls], atau
bupropion, 3,2%, 6/186) (Gijsman et al. 2004)
Jenis kelamin perempuan adalah faktor risiko untuk pengobatan-muncul antidepresan
beralih afektif dalam 3 tahun, acak, double-blind, plasebo-terkontrol imipramine ditambah
lithium dibandingkan dengan monoterapi lithium pada 75 pasien dengan gangguan bipolar I
41

(Quitkin et al. 1981 ) tapi tidak dalam penelitian retrospektif kemudian tidak terkontrol dari
53 pasien dengan gangguan bipolar (Goldberg dan Whiteside 2002)
Secara keseluruhan, bukti sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan risiko efek
samping somatik dan beralih afektif pengobatan muncul dengan TCA dibandingkan dengan
SSRI atau bupropion cukup untuk menjamin ekstra hati-hati ketika menggunakan TCA,
menahan mereka di cadangan untuk pasien dengan khasiat yang tidak memadai atau
tolerabilitas dengan SSRI atau bupropion. Memang, pedoman pengobatan seragam
mencerminkan seperti prioritas yang lebih rendah untuk TCA (American Psychiatric
Association 2002; Grunze et al 2002;.. Keck et al 2004; Suppes et al 2005;.. Yatham et al
2006)
Monoamine oksidase Inhibitor
MAOIs meningkatkan monoamine neurotransmisi dengan pelemahan degradasi daripada
memblokir reuptake. Agen tua seperti tranylcypromine ireversibel menghambat kedua
monoamine oxidase A dan monoamine oxidase B dan mengandung resiko besar efek samping
dan interaksi obat dan memerlukan pembatasan diet. Namun, uji coba terkontrol
menyarankan tranylcypromine memiliki khasiat yang unggul dibandingkan dengan
imipramine depresi bipolar.
Dalam 6 minggu, acak sidang, double-blind di bipolar anergik (Tipe 43% I, 57% Tipe II)
depresi di antara pasien yang menyelesaikan minimal 4 minggu, tranylcypromine (30-60 mg /
hari) monoterapi dibandingkan dengan imipramine ( 150-300 mg / hari) monoterapi
menghasilkan lebih tinggi 50% penurunan) tingkat respon Ham-D (> (81% vs 48%) dan
tingkat yang sama perawatan-muncul afektif switch (21% vs 25%) (Himmelhoch et al.
1991). Di kedua perawatan tingkat beralih lebih tinggi pada pasien dengan gangguan bipolar
dibandingkan dengan pasien dengan bipolar II disorder (38% vs 13%).
Agen baru seperti inhibitor reversibel monoamine oxidase A moclobemide dan
transdermal selegiline mengatasi beberapa keterbatasan keamanan dan tolerabilitas
tranylcypromine tetapi memiliki bukti kurang dari keberhasilan. Data dikendalikan kurang
untuk transdermal selegiline dalam gangguan bipolar tetapi ada beberapa data pembanding
aktif dikontrol untuk moclobemide depresi bipolar akut.
Sebuah analisis dikumpulkan secara acak, double-blind, uji coba depresi akut awal
menemukan bahwa dalam subset dari pasien dengan gangguan bipolar, moclobemide
dibandingkan dengan antidepresan pembanding menghasilkan nonsignificantly tinggi respon
perbaikan CGI (baik / sangat baik) tingkat (59,8% vs 48,7%) (Angst dan Stabl 1992).
Dalam 8 minggu, penelitian multisenter, percobaan acak, double-blind pada pasien
dengan bipolar I depresi akut, sekitar setengah dari mereka yang mengonsumsi stabilisator
mood (terutama lithium), moclobemide (450-750 mg / hari) dibandingkan dengan imipramine
(150 250 mg / hari) menghasilkan nonsignificantly rendah respon Ham-D (? .50%
penurunan) tingkat (46% vs 53%), tetapi mulut secara signifikan kurang kering, sembelit,
42

diaphoresis, jantung berdebar, dan tremor, dan nonsignificantly kurang berat badan dan
penarikan yang disebabkan oleh pengobatan-muncul afektif switch (2,5% vs 8,0%)
(Silverstone 2001).
Secara keseluruhan, bukti sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan risiko efek
samping somatik dan interaksi obat dengan ireversibel monoamine oxidase A dan monoamine
oxidase inhibitor B seperti tranylcypromine cukup untuk menjamin ekstra hati-hati ketika
menggunakan agen tersebut, menahan mereka di cadangan untuk pasien dengan memadai
khasiat atau tolerabilitas dengan SSRI atau bupropion. Memang, pedoman pengobatan
seragam mencerminkan seperti prioritas yang lebih rendah (Association American Psychiatric
2002; Grunze et al 2002;. Keck et al 2004;. Suppes et al 2005;. Yatham et al
2006.). Meskipun lebih baik ditoleransi, moclobemide dan transdermal selegiline memiliki
data khasiat yang cukup terbatas yang umumnya mereka juga dianggap memiliki prioritas
lebih rendah dibandingkan SSRI atau bupropion.
EfficacyLimitations ofAdjunctive Antidepresan
Psikiater Eropa memiliki pendapat yang lebih positif daripada rekan-rekan mereka di
Amerika Utara dari efikasi dan tolerabilitas antidepresan dalam depresi bipolar akut. Metaanalisis Eropa baru-baru ini menyimpulkan bahwa lima acak, terkontrol depresi bipolar
melibatkan total 779 pasien menunjukkan bahwa antidepresan dibandingkan dengan plasebo
memiliki khasiat yang unggul dan tingkat yang sama perawatan-muncul saklar afektif
(Gijsman et al. 2004) Namun, analisis ini memiliki keterbatasan substansial:.... 1) dua
percobaan yang ajuvan (Nemeroff et al 2001; Tohen et al 2003), salah satu yang terlibat
penggunaan ajuvan parsial (Cohn et al 1989), dan dua terlibat monoterapi (Himmelhoch et al
1982; Mendlewicz dan Youdim 1980); 2) dua percobaan termasuk baik pasien unipolar dan
bipolar (Himmelhoch et al 1982;. Mendlewicz dan Youdim 1980); dan 3) hampir 59% dari
pasien berasal dari satu percobaan (Tohen et al. 2003)
Dalam sebuah studi LANGKAH-BD naturalistik, Sachs dan rekan melaporkan hasil awal
untuk 1.000 subjek pertama yang terdaftar dalam STEP-BD, menilai hasil pengobatan dari
episode pertama depresi terjadi selama tahun pertama dari partisipasi dalam penelitian (Sachs
2003) Dengan demikian, 181 subjek mengalami onset episode depresi mayor baru. Anehnya,
menambahkan dibandingkan dengan tidak menambahkan antidepresan atau lamotrigin
cenderung menghasilkan lebihbanyak waktu untuk pemulihan tahan lama (8 minggu berturutturut mood euthymic) dan lebih rendah tingkat perawatan-muncul saklar afektif
(menambahkan antidepresan-8,6%, menambahkan lamotrigin-8,8% , menambahkan tidak14,6%) Hasil ini secara luas konsisten dengan LANGKAH-BD terkontrol acak sidang
dijelaskan sebelumnya (Gambar 7-1, kiri), di mana antidepresan ajuvan dibandingkan dengan
plasebo ajuvan menghasilkan pemulihan nonsignificantly rendah dan beralih tarif (Sachs et at
. 2007) Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa risiko inefficacy daripada risiko

43

switching mungkin keterbatasan yang lebih substantif antidepresan tambahan pada depresi
bipolar akut.
Dalam studi efektivitas naturalistik lain, hanya 34% (189! 549) pasien Stanley Yayasan
Bipolar Jaringan menerima antidepresan tambahan untuk episode depresi utama baru-onset
terus agen ini setidaknya 60 hari (Altshuler et di. 2003)
Tolerabilitas Keterbatasan ajuvan Antidepresan
Obat antidepresan dapat menyebabkan pengobatan muncul afektif saklar (episode elevasi
mood) atau mempercepat frekuensi episode (percepatan siklus) Dalam sebuah penelitian
retrospektif kecil, terapi antidepresan kurang efektif pada 41 pasien depresi bipolar
dibandingkan dengan 37 pasien dengan depresi unipolar, dengan mantan memiliki tingkat
yang lebih rendah jangka pendek respon (48,7% vs 68,4%) dan, di antara responden, 3,4 kali
lebih tinggi tingkat kekambuhan (53,8% vs 15,8%) (Ghaemi et al. 2004) Sekitar seperempat
(25,6%) pasien dengan bipolar disorder percepatan siklus dikembangkan, sedangkan sekitar
satu setengah (48,8%) mengalami perlakuan-muncul saklar afektif. Pasien dengan gangguan
bipolar yang mengonsumsi obat antimanik bersamaan dibandingkan dengan mereka yang
tidak minum obat antimanik bersamaan memiliki rendah pengobatan muncul afektif tingkat
switch (31,6% vs 84,2%)
Keterbatasan tolerabilitas ini telah menarik perhatian para peneliti selama lebih dari dua
dekade. Dengan demikian, pada akhir 1980-an Wehr dan rekan melaporkan serangkaian
kasus enam pasien dengan gangguan bipolar, dimana panjang siklus dipersingkat selama
pengobatan TCA (Wehr et al. 1988) Beberapa seri kasus lain menemukan hasil yang sama
tentu saja cepat-bersepeda penyakit terkait dengan pengobatan antidepresan (Wehr dan
Goodwin 1979;. Wehr et al 1988) menggunakan metodologi hidup-charting (Denicoff et al
1997.), Altshuler dan rekan mengevaluasi perjalanan penyakit dari 51 pasien dengan
gangguan bipolar pengobatan tahan api untuk menguji pengaruh potensial antidepresan
heterosiklik pada munculnya episode manik dan percepatan siklus (Altshuler et al. 1995)
Selama perawatan antidepresan, 35% dari mood beralih dari depresi ke mania dan 26% dari
percepatan siklus dianggap mungkin antidepresan diinduksi.Menariknya, sebagian besar
pasien ini tidak yang mengonsumsi stabilisator mood, yang merupakan kekurangan
pengobatan yang umum ditemui dalam praktek klinis.Tingkat pengobatan-muncul afektif
switch (terjadi dalam 3 bulan pertama terapi antidepresan) berkisar antara 8% sampai 15% di
SFBN dan LANGKAH-BD sampel pasien dengan depresi bipolar.
Meskipun ini serangkaian kasus, studi naturalistik, dan uji coba terkontrol menunjukkan
bahwa penggunaan obat antidepresan pada pasien dengan gangguan bipolar membawa
kewajiban pengobatan-muncul saklar afektif, penting untuk dicatat bahwa tidak ada yang
besar acak, terkontrol plasebo, paralel sidang kelompok telah divalidasi efek samping
ini. Pada bagian, ini mungkin karena itu penelitian yang sangat terstruktur termasuk pasien
dengan penyakit yang lebih berat seperti bersepeda cepat atau dengan komorbiditas psikiatri
44

atau medis seperti gangguan penyalahgunaan zat (Visser dan Van Der Mast 2005) dan
hipotiroidisme (Bottlender et al. 2000), yang mungkin terkait dengan risiko yang lebih besar
dari perawatan-muncul saklar afektif. Selain itu, subyek dalam uji coba terkontrol
dibandingkan dengan perawatan klinis rutin dapat bemonitored lebih hati-hati untuk
penggunaan bersamaan menstabilkan mood obat (Goldberg et al. 2001)
Sebagaimana dicatat sebelumnya, risiko pengobatan muncul beralih afektif tampaknya
berbeda-beda di antidepresan, dengan TCA muncul untuk memerlukan resiko sangat tinggi
(Boerlin et al 1998;.. Bottlender et al 1998, 2000), mungkin sebanyak tiga kali lipat dari
kelas-kelas lain dari obat antidepresan, berdasarkan analisis bertemu (Gijsman et al. 2004)
Diperdebatkan, serotonin reuptake inhibitor-norepinefrin venlafaxine memiliki lebih
kesamaan (misalnya, efek noradrenergik bersama) ke TCA daripada antidepresan
kontemporer lainnya, mungkin berkontribusi terhadap pengamatan klinis venlafaxine
menghasilkan tingkat lebih tinggi dari pengobatan-muncul afektif beralih dari bupropion dan
sertraline (Post et al. 2006), serta paroxetine (Vieta et al. 2002)
Ringkasan ofAdjunctive Antidepresan di Akut Depresi bipolar
Muncul data keterbatasan efikasi substantif, dan mungkin ke tingkat yang lebih rendah
keterbatasan tolerabilitas (misalnya, risiko pengobatan muncul saklar afektif), menunjukkan
bahwa
peran
antidepresan
tambahan
pada
depresi
bipolar
akut
perlu
dipertimbangkan. Dengan demikian, pendekatan historis penting administrasi antidepresan
bersama dengan penstabil mood pada akhirnya dapat diganti oleh strategi lain. Saat ini, ini
adalah topik pada waktu kontroversi semangat.Mungkin agen antimanik tertentu
dikombinasikan dengan antidepresan tertentu (misalnya, OFC) terbukti efektif tanpa
peningkatan risiko switch, sedangkan kombinasi lainnya (misalnya, lithium ditambah TCA)
terbukti tidak efektif dengan risiko beralih berlebihan. Uji coba terkontrol tambahan
diperlukan untuk membantu memperjelas masalah ini. Variabilitas di seluruh pasien
substansial, dan mungkin ada minoritas (mungkin 15%) pasien dengan depresi bipolar akut
yang menambahkan antidepresan untuk agen antimanik efektif tidak hanya akut tetapi juga
selama terapi jangka panjang. Mudah-mudahan, penelitian pada akhirnya akan membantu
dokter dalam mengidentifikasi pasien gangguan bipolar dengan potensi tanggapan yang
sangat baik seperti antidepresan ajuvan. Sampai saat itu, dokter dan pasien harus bergantung
pada hati-hati individual manfaat-risiko analisis menggunakan informasi terbatas yang
tersedia.
Terapi electroconvulsive
ECT adalah pilihan pengobatan mapan untuk depresi akut didukung oleh beberapa uji
coba terkontrol secara acak, biasanya dalam sampel heterogen bipolar dan unipolar pasien
dengan depresi. Dengan demikian, meta-analisis dari percobaan terkontrol acak dalam sampel
campuran usia pasien gangguan unipolar dan depresi bipolar mengungkapkan khasiat unggul
untuk 1) nyata dibandingkan dengan simulasi ECT; 2) ECT dibandingkan dengan
45

farmakoterapi (termasuk TCA, MAOIs, paroxetine, dan lithium) ; 3) bilateral dibandingkan

dengan unilateral ECT; dan 4) tinggi dibandingkan dengan stimulus listrik yang rendah ECT
(UK ECT Review Group 2003)
ECT mungkin sangat efektif untuk depresi psikotik, pada pasien yang lebih tua dengan
depresi, dan pada pasien dengan depresi atipikal, dan memiliki onset yang cepat efek
antidepresan.
Sebuah meta-analisis dari 44 studi depresi psikotik akut mengungkapkan khasiat unggul
dengan ECT dibandingkan dengan 1) antidepresan (trisiklik atau MAOI)
monoterapi, 2) antipsikotik (generasi pertama) monoterapi, dan 3) antidepresan ditambah
terapi kombinasi antipsikotik, meskipun jatuh terakhir pendek signifikansi statistik (Parker et
al. 1992)
Dalam sebuah penelitian, tingkat remisi Ham-D lebih tinggi pada psikotik (83%,
64/77) dibandingkan dengan nonpsychotic (71%, 125/176) pasien dengan depresi
unipolar. Dalam laporan lain, ECT respon meningkat dengan usia (O ' Connor et al. 2001)
Masih dalam studi lain, tingkat remisi Ham-D lebih tinggi pada pasien dengan depresi
atipikal (81%, 29/36) dibandingkan dengan mereka yang depresi khas (67%, 304/453)
(Husain et al. 2008), dengan lebih dari setengah dari pasien yang mengalami awal respon
pertama pada akhir minggu pertama (Husain et al. 2004)
Ada data lebih sedikit menangani ECT keberhasilan dalam sampel eksklusif bipolar, atau
depresi bipolar dibandingkan dengan depresi unipolar. Sebuah review oleh Zornberg dan
Paus (1993) menemukan bahwa khasiat ECT depresi bipolar akut adalah 1) unggul TCA atau
MAOIs dalam lima studi, 2) mirip dengan TCA dalam dua studi, dan 3) serupa pada pasien
dengan bipolar atau depresi unipolar di lima penelitian; meskipun dalam satu studi, ECT
lebih rendah daripada pada pasien dengan depresi bipolar dibandingkan dengan mereka
dengan depresi unipolar (Homan et al. 1982)
Tiga studi terbaru juga didukung kemanjuran yang serupa ECT di bipolar dibandingkan
dengan depresi unipolar (Daly et al 2001;. Grunhaus et al 2002. ,Sackeim dan Prudic
2005) Yang menarik, dua dari studi ini menemukan bahwa bipolar dibandingkan dengan
pasien unipolar diperlukan secara signifikan lebih sedikit perawatan ECT, temuan yang
dilaporkan sebelumnya dalam serangkaian kasus retrospektif oleh kelompok lain (Perris dan
d ' Elia 1966)
Pengobatan-muncul afektif switch dengan ECT telah dilaporkan dengan kejadian
variabel. Sebuah studi retrospektif dikutip tingkat beralih pada pasien dengan depresi bipolar
dari 38% (15/40) dengan ECT, tapi ini secara statistik sama dengan laju tanpa pengobatan
(29%, 6/21) (Angst et al. 1992) Berbeda , analisis prospektif menemukan tingkat beralih dari
hanya 3 % ( 2/66) dengan ECT pada pasien dengan depresi bipolar (Daly et al. 2001)

46

Kekhawatiran berdasarkan laporan kasus mengenai risiko delirium, kejang, dan apnea
yang berkepanjangan mengakibatkan rekomendasi yang lithium tidak dapat digabungkan
dengan ECT (Kecil dan Milstein 1990)
Singkatnya, pada pasien dengan depresi berat, psikotik, katatonik, atau akut bunuh diri
dan depresi selama kehamilan, ECT harus dipertimbangkan dan ditawarkan sebagai pilihan
awal. Namun, seperti yang disarankan dalam pedoman pengobatan banyak (American
Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;Suppes et al 2005;. Yatham et al 2006.), dalam
keadaan kurang menantang ECT umumnya harus diadakan di cadangan untuk pasien tidak
toleran atau refrakter terhadap farmakoterapi karena stigma, tantangan persetujuan, atau
masalah logistik seperti koordinasi perawatan dan rehabilitasi, serta risiko gangguan fungsi
yang berhubungan dengan efek samping kognitif.
Psikoterapi ajuvan
Muncul data dari percobaan terkontrol menunjukkan semakin pentingnya intervensi
psikososial tambahan pada pengelolaan gangguan bipolar, seperti yang dibahas secara rinci
dalam Bab 15 dari buku ini, "ajuvan Psikososial Intervensi dalam Pengelolaan Bipolar
Gangguan."
Intervensi psikososial yang paling banyak dipelajari pada pasien dengan gangguan bipolar
telah psikoedukasi (Colom et al. 2003), terapi kognitif-perilaku (CBT) (Lam et al. 2003),
keluarga-fokus terapi (FFT) (Miklowitz et al. 2003) , dan interpersonal dan sosial terapi ritme
(IPSRT) (Frank et al. 2005) Perawatan ini mungkin memiliki penyakit gambaran klinis-fase
tertentu, dengan waktu yang optimal administrasi yang selama depresi atau Euthymia sebagai
lawan selama mania dan dengan efek akut dan pencegahan yang lebih besar terhadap depresi
dibandingkan dengan aspek elevasi mood penyakit (Swartz dan Frank 2001) Memang,
beberapa data menunjukkan bahwa psikoedukasi (Colom et al. 2003), FFT (Miklowitz et al.
2003), dan IPSRT (Frank et al. 2005 ) mungkin memiliki kemampuan yang lebih besar untuk
melawan depresi dibandingkan dengan gejala elevasi mood. Namun, data lain menunjukkan
psikoedukasi (Perry et al. 1999) dan CBT (Lam et al. 2003) mungkin memiliki kemampuan
yang lebih besar untuk melawan ketinggian mood dibandingkan dengan gejala depresi.
Penelitian telah menekankan penggunaan intervensi psikososial dalam pencegahan
kambuh / kekambuhan pada pasien dengan gangguan bipolar selama Euthymia atau mood
heterogen negara (Colom et al 2003;. Frank et al 2005;. Lam et al 2003;. Miklowitz et al
2003;. Perry et al 1999;. Scott et al, 2001) lebih dari depresi bipolar akut (Miklowitz et al
2007;... Zaretsky et al 1999) Namun, dalam studi percontohan oleh Zaretsky et al. (1999), 20
sesi CBT mingguan menghasilkan sejenis Ham-D menurun pada 11 pasien dengan gangguan
bipolar dengan depresi dan 11 pasien cocok dengan depresi unipolar.
Studi intervensi psikososial terbesar hingga saat ini dalam depresi bipolar akut adalah
LANGKAH-BD, 9 bulan, multisenter, acak, percobaan terkontrol efektivitas, di mana 163
pasien yang menerima intensif (tiga puluh sesi 50 menit lebih dari 9 bulan) ajuvan CBT,
47

FFT , atau IPSRT, dibandingkan dengan 130 pasien yang menerima jauh lebih terbatas
singkat (tiga sesi 50 menit) intervensi psikologi kontrol pendidikan, pulih lebih cepat dan
memiliki tingkat pemulihan yang lebih tinggi (64,4% vs 51,5%, NNT = 8; Gambar 7 -4,
kanan) (Miklowitz et al. 2007) ini NNT dari 8 sebanding dengan NNT satu digit dilihat
dengan farmakoterapi yang disetujui FDA di fase gangguan bipolar. Ini dan studi psikoterapi
lainnya dibahas secara rinci dalam Bab 15 dari buku ini. Sebaliknya, seperti yang telah
dijelaskan sebelumnya, di lain penelitian multisenter LANGKAH-BD, acak, studi terkontrol
dalam depresi bipolar akut, efektivitas antidepresan ajuvan (ditambahkan ke stabilisator
mood) tidak lebih baik atau lebih buruk daripada plasebo ajuvan, dengan kedua intervensi
menghasilkan hanya pemulihan sederhana Harga (23,5% vs 27,3%; Gambar 7-4, kiri) (Sachs
et al 2007.), menyoroti kebutuhan untuk pilihan pengobatan tambahan seperti intervensi
psikososial tambahan untuk depresi bipolar akut.
Secara keseluruhan, data ini menunjukkan peran yang semakin penting untuk intervensi
psikososial tambahan pada pengelolaan depresi bipolar akut, yang telah diakui dalam
pedoman pengobatan beberapa data yang harus dikendalikan tambahan (American
Psychiatric Association 2002; Keck et al 2004; Goodwin 2003.) mengkonfirmasi
LANGKAH-BD studi depresi bipolar akut menunjukkan keberhasilan terbatas antidepresan
ajuvan (Sachs et al. 2007) dan kemanjuran yang lebih substantif psikoterapi intensif ajuvan
(Miklowitz et al. 2007), reevaluasi prioritas relatif pendekatan ini akan diperlukan.
Singkatnya, data yang muncul mendukung penggunaan intervensi psikososial tambahan
pada depresi bipolar akut. Dengan bukti dari jalur dikendalikan tambahan, diperkirakan
bahwa perawatan ini akan menjadi pilihan yang semakin penting.
Tier IV: Perawatan ajuvan Novel
Resistensi pengobatan atau intoleransi cukup umum pada pasien dengan gangguan
bipolar, yang bahkan armamentarium disebutkan sebelumnya tidak cukup untuk memenuhi
kebutuhan klinis. Bagian ini menjelaskan Novel perawatan ajuvan bahkan dengan bukti yang
lebih terbatas kemanjuran dari perawatan yang telah disebutkan sebelumnya. Perawatan ini
termasuk hormon tiroid, pramipexole, modafinil, topiramate, stimulan, kurang tidur, terapi
cahaya, nutriceuticals, stimulasi saraf vagus (VNS), dan stimulasi magnetik
transkranial. Secara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi
intervensi prioritas rendah (American Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003; Grunze
et al 2002;.. Keck et al 2004; Suppes et al 2005;.. Yatham et al 2006) Namun demikian,
beberapa Pilihan Tier IV bisa membuktikan menarik bagi pasien yang dipilih secara hati-hati
setelah mempertimbangkan Tier I-III perawatan (misalnya, pasien resisten atau toleran
terhadap Tier I-III pengobatan perawatan) Untuk beberapa perawatan ini, kemajuan dalam
penelitian akhirnya dapat memberikan bukti yang cukup untuk mendapat mereka
Pertimbangan untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Adjunctive Tiroid Hormon
48

Sebuah literatur yang luas menghubungkan gangguan mood gangguan dari sumbu
hypothalamicpituitary-tiroid. L-tiroksin (T 4 ) dan L-triiodothyronine (T 3 , juga disebut
sebagai liothyronine) yang digunakan tidak hanya dalam pengobatan hipotiroidisme, yang
umum pada pasien dengan gangguan mood, tetapi juga sebagai tambahan dalam pengelolaan
mood primer gangguan.
Dosis fisiologis T 3 di mood Gangguan
Ajuvan T 3 telah digunakan dalam dosis fisiologis, terutama dikombinasikan dengan agen
lain (paling sering antidepresan), untuk mempercepat respon pengobatan depresi
nonrefractory dan untuk meningkatkan respon pengobatan pengobatan anti depresi. Dengan
demikian, meta-analisis dari studi terkontrol menunjukkan bahwa T3 ajuvan ditambahkan ke
TCA dipercepat respon TCA depresi unipolar nonrefractory dan kurang konsisten
meningkatkan respon pengobatan depresi TCA-tahan dan SSRI-tahan.
Sebuah meta-analisis dari enam percobaan terkontrol yang melibatkan total 125 pasien
dengan depresi unipolar nonrefractory menunjukkan bahwa T3 ajuvan (20-62,5 mg / hari)
dibandingkan dengan plasebo ajuvan menanggapi TCA dipercepat (secara keseluruhan, dan
pada 5 dari 6 percobaan), dengan perempuan dibandingkan dengan laki-laki yang lebih
mungkin untuk mendapatkan keuntungan (Altshuler et al. 2001)
Sebuah meta-analisis dari delapan percobaan terkontrol (empat percobaan termasuk
pasien gangguan unipolar dan bipolar, empat percobaan termasuk hanya pasien unipolar)
yang melibatkan total 292 pasien dengan TCA-tahan depresi mengindikasikan NNT untuk
respon dengan ajuvan T 3 (20-50 pg / hari) dibandingkan dengan kontrol dari 5 (Aronson et
al. 1996) Namun, mengingat hanya bagian dari empat acak, double-blind, terkontrol
menghasilkan sebuah NNT untuk respon dengan T3 ajuvan dibandingkan dengan kontrol dari
13. Dua penelitian terkontrol menggabungkan T3 dengan SSRI memiliki hasil yang berbedabeda dalam depresi unipolar (Appelhof et al 2004;.. Cooper-Kazaz et al 2007)
Dalam baru-baru ini Sequenced Pengobatan Alternatif untuk Meringankan Depresi
(STAR * D) 14-minggu, studi efektivitas label terbuka acak pengobatan-tahan atau
pengobatan-toleran depresi unipolar, 73 pasien menambahkan T 3 (berarti akhir dosis 45 g /
hari ) dibandingkan dengan 69 pasien menambahkan lithium (rata-rata dosis akhir 860 mg /
hari, 0,6 mEq / L) memiliki khasiat yang sama (tingkat remisi dari 24,7% vs 15,9%, P = NS),
tetapi lebih baik tolerabilitas (tarif penghentian efek buruk 23,2% vs . 9.6%) (Nierenberg et
al. 2006a)
Konservatif T3 dosis mungkin bijaksana pada pasien gangguan mood, yang mungkin
pada peningkatan risiko untuk sistem saraf pusat efek samping seperti kecemasan dan
tremor. Pada pasien tersebut, tolerabilitas dapat ditingkatkan dengan memulai T3 pada 5 mg /
hari diminum pada pagi hari, peningkatan mingguan sebesar 5 mg / hari seperti yang
ditunjukkan oleh respon klinis dan / atau konsentrasi T3 serum dan thyrotropin, berhenti
selama 2 minggu pada 25 ug / hari untuk menilai efikasi dan tolerabilitas, dan kemudian
49

meningkat mingguan sebesar 5 mg / hari yang diperlukan dan ditoleransi dan seperti yang
ditunjukkan oleh respon klinis dan / atau serum T3 dan konsentrasi thyrotropin sampai
setinggi 50 pg / hari. Dosis rata-rata dalam studi gangguan mood telah umumnya berkisar
dari 25 sampai 50 mg / hari.
SupraphysiologicalDoses T 4 di mood Gangguan
Dosis supraphysiological T 4 telah kurang dipelajari secara ekstensif dan digunakan dari
dosis fisiologis T 3 pada pasien dengan gangguan mood. Mungkin bahwa pada dosis
fisiologis, T4 ajuvan dibandingkan dengan ajuvan T 3 memiliki potensi kurang pengobatan
anti depresi (Joffe dan Singer 1990)
Studi terkontrol terbatas menunjukkan bahwa dosis supraphysiological T4 (hingga 500
mg / hari) dapat menawarkan manfaat dalam depresi bipolar akut pengobatan tahan (Bauer et
al. 1998) dan gangguan bipolar pengobatan tahan cepat-bersepeda (Bauer dan Whybrow
1990) , seperti dibahas dalam Bab 9 dari buku ini, "Manajemen Rapid-Bersepeda Bipolar
Gangguan." Dalam administrasi, jangka panjang umum dosis supraphysiological T4 tidak
muncul untuk mengubah kepadatan mineral tulang pada wanita dengan gangguan mood
(Bauer et al. 2004;.. Gyulai et al, 2001), meskipun hal ini dapat terjadi pada individu sporadis
(Bauer et al 2004)
T4 supraphysiological dalam studi gangguan mood telah dimulai pada 50 g / hari dan
meningkat seperlunya dan ditoleransi setiap 3-7 hari dengan 50 ug / hari sampai setinggi
500 g / hari (sekitar dua kali AS resep informasi dosis yang dianjurkan) , yang bertujuan
untuk menekan thyrotropin dan meningkatkan T4 bebas oleh setidaknya 50% dibandingkan
dengan baseline (Bauer et al. 2002) dosis Berarti dalam studi tersebut telah umum berkisar
dari sekitar 300 sampai 500 g / hari. Dosis supraphysiological T4 dibandingkan dengan
dosis fisiologis T3 belum digunakan secara ekstensif pada pasien gangguan mood, dan cukup
hati-hati dijamin mengenai hati-hati memilih sesuai medis (khususnya yang berkaitan dengan
jantung dan kesehatan tulang) pasien.
Fisiologis Dosis T 3 Dikombinasikan Dengan T 4
Pada kesempatan, T 3 dapat dikombinasikan dengan T 4 pada pasien dengan
hypothyroidism, namun ini belum sistematis dinilai pada pasien dengan gangguan
bipolar. Meskipun telah ada studi terkontrol dari T3 (dosis berkisar antara 7,5 dan 25 mg /
hari) ditambah T 4 kombinasi pada pasien dengan hypothyroidism, temuan mengenai mood,
kognitif, dan efek somatik dan manfaat keinginan pasien telah variabel.
Meskipun studi awal terkontrol mendorong (Bunevicius et al. 1999), penelitian
selanjutnya umumnya mengecilkan, dan dalam meta-analisis dari sembilan studi terkontrol,
kombinasi T3 T4 ditambah tidak lebih baik daripada T4 monoterapi sehubungan dengan
tindakan mood dan kesejahteraan, meskipun ada kecenderungan ke arah pasien lebih memilih
kombinasi T3 T4 ditambah lebih T4 monoterapi (Joffe et al. 2007)
Informasi tambahan mengenai hormon tiroid dalam Bab 14 dari buku ini.
50

Adjunctive pramipexole
Dopamin neurotransmisi memainkan peran penting dalam penghargaan dan motivasi
sirkuit saraf. Dengan demikian, agonis dopamin mungkin memiliki peran dalam pengobatan
depresi bipolar. Dua kecil, 6-minggu, acak, double-blind, studi placebocontrolled
menyarankan utilitas penggunaan adjunctive dari pramipexole dopamin agonis depresi
bipolar.
Dalam salah satu penelitian terhadap gangguan bipolar nonpsychotic dan bipolar II pasien
rawat jalan gangguan dengan tahan terhadap lithium, divalproex, carbamazepine, lamotrigin,
dan / atau gabapentin depresi, 12 pasien yang menerima pramipexole ajuvan (berarti akhir
dosis 1,7 mg / hari) dibandingkan dengan 12 pasien yang menerima ajuvan plasebo memiliki
tinggi respon Ham-D (? 50% pengurangan) Tingkat (67% vs 20%) (Goldberg et al. 2004)
pramipexole dimulai pada 0.125 mg dua kali sehari dan meningkat sebesar 0,25 mg / hari
setiap 3-5 hari untuk berbagai target 1,0-2,5 mg / hari. Subyek yang tetap tidak menanggapi
pada target dosis dapat meningkatkan dosis pramipexole sampai 5 mg / hari. Satu pasien yang
mengonsumsi pramipexole putus karena psikotik mania.
Dalam studi lain dari bipolar II pasien gangguan dengan resisten terhadap penstabil mood
depresi, 11 pasien yang menerima pramipexole ajuvan (berarti akhir dosis 1,7 mg / hari)
dibandingkan dengan 11 pasien yang menerima plasebo ajuvan memiliki tanggapan MADRS
tinggi (> penurunan 50%) Tingkat (60 % vs 9%) (Zarate et al. 2004) pramipexole dimulai
pada 0.125 mg tiga kali sehari dan meningkat setiap 5-7 hari dengan 0,125 mg tiga kali sehari
untuk mencapai berbagai target 1-3 mg / hari. Diijinkan dosis maksimum adalah 4,5 mg /
hari. Tiga mata pelajaran (satu di pramipexole dan dua pada plasebo) mengembangkan gejala
hypomanic.
Bersama dua studi terkontrol kecil ini menunjukkan bahwa pramipexole ajuvan mungkin
memiliki utilitas dalam depresi bipolar. Namun, keduanya memiliki tingkat respon plasebo
sangat rendah, dan ukuran sampel yang kecil membuat temuan positif tentatif. Sebagai
contoh, untuk setiap studi, pemindahan yang pramipexole subjek ajuvan tunggal dari
responden status nonpenanggap, atau subjek plasebo ajuvan tunggal dari nonpenanggap
kepada responden status, akan membuat hasil yang tidak signifikan. Studi terkontrol yang
lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi data ini mendorong mengenai kegunaan
pramipexole tambahan pada depresi bipolar.
Menggunakan lebih inisiasi bertahap dari itu dalam studi terkontrol dapat meningkatkan
toleransi. Oleh karena itu, mungkin lebih bijaksana untuk memulai pramipexole di 0,125 mg /
hari dan meningkatkan seperlunya dan ditoleransi setiap hari oleh 0.125 mg / hari untuk
berbagai target awal 1-2 mg / hari. Pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk
merespon 2 mg / hari, terus meningkat diperlukan dan ditoleransi setiap hari oleh 0.125 mg /
hari sampai setinggi 4,5 mg / hari dapat menghasilkan keuntungan. Sebagai pramipexole
mungkin menenangkan, dosis harian tunggal pada waktu tidur mungkin lebih disukai,
51

memberikan tidak menghasilkan mual atau efek samping lainnya. Informasi tambahan
mengenai pramipexole disediakan dalam Bab 14 dari buku ini.
Modafinil ajuvan
Modafinil disetujui untuk meningkatkan terjaga pada pasien dengan kantuk berlebihan
terkait dengan narkolepsi, gangguan tidur apnea, gangguan tidur dan menggeser pekerjaan,
dan dapat meningkatkan peringkat mood pada sukarelawan sehat (Taneja et al. 2007) dan
digunakan adjunctively bisa menghilangkan sisa kelelahan dan kantuk di unipolar pasien
gangguan depresi mayor dengan tanggapan parsial untuk antidepresan (Fava et al. 2005)
Sebuah uji coba terkontrol baru-baru ini menyarankan modafinil ajuvan mungkin memiliki
utilitas depresi bipolar akut.
Dalam 6 minggu, multisenter, acak, double-blind, placebo-controlled pada pasien dengan
depresi bipolar tidak cukup responsif terhadap penstabil mood dengan atau tanpa terapi
antidepresan bersamaan, 41 pasien yang memakai modafinil ajuvan (rata-rata dosis 177 mg /
hari) dibandingkan dengan 44 pasien yang memakai plasebo ajuvan memiliki tingkat respon
yang lebih tinggi dan tingkat remisi (39% vs 18%) dan afektif tingkat beralih pengobatan
muncul sama (4,9% vs 11,4%) (vs 23% 44%) (Frye et al. 2007) Sakit kepala adalah yang
paling umum efek samping lain dengan modafinil. Studi terkontrol yang lebih besar
diperlukan untuk mengkonfirmasi data ini mendorong mengenai kegunaan modafinil
tambahan pada depresi bipolar.
Dalam studi terkontrol disebutkan sebelumnya pasien dengan depresi bipolar akut,
modafinil ajuvan dimulai pada 100 mg setiap pagi dan setelah 1 minggu meningkat menjadi
100 mg dua kali sehari (pagi dan siang agar tidak mengganggu tidur), dengan rata-rata akhir
dosis menjadi 177 mg / hari. Kadang-kadang pasien dapat mentolerir dan manfaat dari lebih
meningkatkan modafinil seperlunya dan ditoleransi oleh 100 mg setiap minggu sampai
setinggi 400 mg / hari. Beberapa pasien mungkin lebih suka dosis harian tunggal di pagi
hari. Informasi tambahan mengenai modafinil disediakan dalam Bab 14 dari buku ini.
Topiramate ajuvan
Topiramate adalah sulfamate fructopyranose bahwa saluran blok sodium, menghambat
karbonat anhidrase, dan positif memodulasi GABA A reseptor.Topiramate juga blok AMPA /
kainate gated saluran ion, dan karena itu mungkin memiliki sifat antiglutamatergic, agak
mirip dengan lamotrigin. Laporan kasus awal dan serangkaian kasus terbuka pada pasien
dengan gangguan bipolar yang menggembirakan, seperti diulas oleh Suppes (2002) Namun,
interpretasi hasil nonrandomized seperti percobaan label terbuka menantang.
Memang, empat multisenter, acak, double-blind, placebo-controlled, dan uji coba lithiumterkontrol yang melibatkan total lebih dari 1.300 pasien dengan mania akut menunjukkan
kemanjuran lithium dan inefficacy topiramate, meskipun topiramate dibandingkan dengan
kedua plasebo dan lithium menghasilkan penurunan berat badan, dengan perubahan berat

52

untuk kelompok-kelompok ini menjadi -1,60 kg, -0,40 kg, dan -0,16 kg, masing-masing
(Kushner et al. 2006)
Dalam 8 minggu, acak, studi penilai tunggal-buta dalam 36 bipolar (I gangguan bipolar
19, 17 bipolar disorder II) pasien rawat jalan dengan penstabil mood (lithium atau divalproex)
depresi-tahan, 18 pasien yang memakai topiramate ajuvan (rata-rata dosis 176 mg )
dibandingkan dengan 18 pasien yang memakai bupropion ajuvan (berarti dosis 250 mg)
memiliki respons yang sama Ham-D (50% penurunan) tingkat (56% vs 59%), tingkat
penghentian efek buruk nonsignificantly lebih tinggi (33% vs 22 %), dan penurunan berat
badan secara signifikan (5,8 kg vs 1,2 kg), menunjukkan hasil topiramate ajuvan penurunan
berat badan dalam depresi bipolar (McIntyre et al. 2002) Kurangnya kelompok kontrol
plasebo dan kekuatan statistik yang tidak memadai membuat tidak adanya perbedaan efek
antidepresan bupropion topiramate dan berkelanjutan rilis menantang untuk
menafsirkan. Informasi tambahan mengenai topiramate disediakan dalam Bab 14 dari buku
ini.
Stimulan ajuvan
Serupa dengan alasan untuk menggunakan pramipexole tambahan untuk pengobatan anti
depresi, obat psikostimulan memiliki aktivitas dopaminergik kuat yang dapat memodulasi
reward dan motivasi sistem otak. Stimulan telah diusulkan untuk memiliki utilitas dalam
depresi bipolar, didukung oleh serangkaian kasus (Carlson et al 2004;. Lydon dan El-Mallakh
2006) dan studi terbuka (El-Mallakh 2000) tetapi tidak ada uji coba terkontrol secara
acak. Namun, efek tersebut dapat sebagian karena suasana destabilisasi karena mereka
mungkin berumur pendek (Shopsin dan Gerson 1978) dan telah dikaitkan dengan gejala
subsyndromal suasana elevasi (misalnya, mudah tersinggung) dan syndromal hypomania dan
mania dengan psikosis (EI-Mallakh 2000;. Murphy et al 1973; Shopsin dan Gerson 1978)
Selain itu, obat ini memiliki potensi penyalahgunaan. Oleh karena itu, penggunaan
psikostimulan tambahan pada depresi bipolar akut hanya harus memulai atas dengan cukup
hati-hati.
Adjunctive Kurang tidur
Gangguan irama sirkadian tampaknya kontributor yang signifikan terhadap patofisiologi
gangguan bipolar, sehingga efek dari intervensi chronobiological ajuvan seperti kurang tidur
dan terapi cahaya telah dinilai pada pasien dengan gangguan bipolar.
Merampas dari seluruh malam (dan dalam beberapa kasus bahkan hanya paruh kedua
malam) tidur mungkin memiliki kedua efek yang menguntungkan dan merugikan pada pasien
dengan gangguan mood. Analisis dikumpulkan dari 61 penelitian yang melibatkan lebih dari
1.700 pasien dengan bipolar atau depresi unipolar menemukan respon keseluruhan akut
(peningkatan ditandai) tingkat dengan kurang tidur sekitar 60% tingkat respons yang lebih
tinggi (Wu dan Bunney 1990) (setinggi 80%) dapat dilihat pada pasien dengan bipolar

53

dibandingkan dengan depresi unipolar (Barbini et al 1998;.. Szuba et al 1994) Berbeda

dengan depresi, kecemasan muncul memburuk dengan kurang tidur (Roy-Byrne et al 1986).
Perjalanan waktu perbaikan depresi dengan kurang tidur dinilai dalam analisis
dikumpulkan dari delapan studi, yang ditunjukkan dalam responden bahwa depresi
dilemahkan sepanjang hari sebelum dan malam kurang tidur serta hari berikutnya, plateauing
antara 1:00 dan 05:00 dan kambuh keesokan paginya setelah pemulihan tidur (Wu dan
Bunney 1990) Dalam menanggapi, depresi muncul pada dasarnya tidak berubah selama
periode ini seluruh. Variasi diurnal mood dengan pelemahan depresi sepanjang hari mungkin
menjadi penanda respon kurang tidur (Wehr et al. 1985)
Meskipun kurang tidur dapat menghasilkan mendadak (semalam) respon antidepresan,
perbaikan bersifat sementara (berlangsung 1-2 hari) dan mood dapat menggoyahkan
(Riemann et al 2002;. Wright 1993); Oleh karena itu, kurang tidur tidak memiliki aplikasi
klinis utama dan paling sering pada pasien treatmentresistant.
Upaya untuk mempertahankan manfaat dari kurang tidur dengan lithium,
transcranial stimulasi magnetik (TMS), terapi cahaya, tidur-fase sebelumnya, dan
antidepres obat sant memiliki hasil yang tidak konsisten (Benedetti et al. 2001a, 2001b, 2003)
Namun, bukti dikendalikan terbatas menunjukkan bahwa kurang tidur dapat mempercepat
respon ajuvan antidepresan untuk lithium (Baxter et al 1986;.. Szuba et al 1994)
Terapi Cahaya ajuvan
Efek antidepresan terapi cahaya telah dipelajari selama lebih dari dua dekade, awalnya
untuk pengobatan gangguan afektif musiman (SAD) (Rosenthal et al. 1984) dan baru-baru
untuk pengobatan depresi nonseasonal (Kripke 1998) Terapi cahaya umumnya melibatkan
paparan cahaya terang ketika bangun tidur di pagi hari (Lam et al. 2006), meskipun simulasi
fajar disajikan menjelang akhir tidur juga telah dinilai (Terman dan Terman 2006)
SAD dapat menjelaskan setidaknya 10% dari semua gangguan mood dan merupakan
faktor risiko untuk bipolaritas karena dalam beberapa contoh, hampir 50% dari pasien SAD
mungkin memiliki gangguan bipolar (30% gangguan bipolar I, 20% gangguan bipolar II)
(Faedda et al. 1993) Bentuk yang paling umum dari SAD, musim dingin SAD, melibatkan
hyperphagic, hypersomnic, depresi anergik pada musim gugur dan musim dingin, dengan
remisi atau beralih ke mood elevasi (terutama hypomania) pada musim semi dan musim
panas (Rosenthal et al. 1984) Namun, pasien lain mungkin memiliki musim panas SADyaitu, depresi musim panas dan musim dingin elevasi suasana (Wehr et al. 1987)
Terapi cahaya dan SAD tidak muncul untuk memiliki spesifisitas satu sama lain
akan menyebabkan kedua terapi cahaya dan obat antidepresan muncul efektif dalam depresi
SAD dan nonseasonal.
Sebuah meta-analisis secara acak, studi terapi cahaya terkontrol menunjukkan efek
antidepresan yang signifikan untuk 1) pengobatan cahaya terang untuk SAD, 2) simulasi fajar
untuk SAD, dan 3) pengobatan cahaya terang untuk depresi nonseasonal tetapi tidak ajuvan
54

pengobatan cahaya terang (ditambahkan ke obat ) untuk depresi nonseasonal (Golden et al.
2005) Demikian pula, dalam meta-analisis dari 20 studi dari terapi cahaya dalam mengobati
depresi nonseasonal, terapi cahaya ajuvan dibandingkan dengan intervensi kontrol tampaknya
efektif bila kita ing perawatan ringan pagi dan kurang tidur responden (Tuunainen et al. 2004)
Meskipun percobaan terapi cahaya awal memiliki perbaikan keterbatasan metodologis,
penelitian telah semakin dimasukkan terlihat dalam percobaan farmakoterapi.
Misalnya, dalam 8 minggu, multisenter, acak, double-blind, baru-baru ini studi aktifkontrol pada subyek dengan musim dingin SAD (94,9% unipolar, 5,1% bipolar II disorder),
48 pasien yang menerima terapi cahaya (lampu neon putih dengan ultraviolet filter, dinilai
pada 10.000 lux 14 inci dari layar untuk kornea) selama 30 menit utes setiap pagi
dibandingkan dengan 48 pasien yang memakai fluoxetine 20 mg / hari memiliki respon akhir
Ham-D yang sama ( 50% penurunan) tingkat (67% untuk kedua kelompok) , tetapi dalam
hoc terapi pasca analisis cahaya yang dihasilkan secara signifikan lebih besar penurunan
Ham-D pada minggu satu tapi tidak sesudahnya (Lam et al. 2006) Dalam penelitian ini, tidak
ada pasien mengalami perlakuan-muncul saklar afektif.
Terapi cahaya tampaknya memiliki onset yang cepat efek antidepresan (com monly dalam
waktu 1 minggu) (Martiny et al. 2004) dan umumnya ditoleransi dengan baik, dengan efek
samping yang paling umum termasuk jumpiness / gelisah, sakit kepala, dan mual (Terman
dan Terman 1999) aktivitas yang berlebihan / eksitasi / kegembiraan mungkin
memiliki munculnya lebih besar dengan cahaya pagi dan remisi yang lebih besar dengan
cahaya malam (Terman dan Terman 1999) Dengan demikian, penyesuaian individu dosis dan
pengobatan waktu hari mungkin diperlukan untuk hasil yang optimal.
Pengobatan-muncul saklar afektif dengan terapi cahaya telah diamati pada pasien dengan
SAD serta dengan depresi nonseasonal. Dianggap col lectively, 10 studi yang dilaporkan
switch disarankan risiko 30% dari 29 pasien dengan depresi bipolar dan 25% dari 84 pasien
dengan depresi yang tidak ditentukan (Wu dan Bunney 1990) cyclers cepat mungkin pada
peningkatan risiko untuk reaksi tersebut. Dengan demikian, sebuah studi berikutnya 206
pasien dengan depresi bipolar yang tidak diobati dengan cepat cyclers tiga siklus kurang tidur
ajuvan menemukan tingkat beralih rendah, mengamati hypomania di 5,8% dan 4,9% pada
mania daripasien (Colombo et al. 1999) Dalam meta-analisis dari 20 studi dari terapi
cahaya dalam mengobati depresi nonseasonal, hypomania lebih umum dengan terapi cahaya
terang dibandingkan dengan intervensi kontrol (NNH = 8) (Tuunainen et al. 2004)
Seperti disebutkan sebelumnya, pagi dibandingkan dengan terapi cahaya malam
mungkin lebih cenderung untuk mengacaukan mood (Kripke 1991) Dalam cepat-bersepeda
gangguan bipolar, siang dibandingkan dengan terapi cahaya pagi mungkin lebih cenderung
untuk meringankan depresi tanpa suasana destabilisasi (Leibenluft et al . 1995)
Secara bersama-sama , temuan sebelumnya menunjukkan bahwa dengan tindakan
pencegahan yang sesuai terapi cahaya ajuvan mungkin terbukti bermanfaat pada pasien
55

dengan disor bipolar ders. Namun, dampak dari intervensi ini pada manajemen klinis pasien
dengan gangguan bipolar telah dibatasi. Memang, telah berpendapat bahwa terapi cahaya
umumnya kurang dihargai dan kurang dimanfaatkan karena asuransi umum menolak
penggantian, dan program residensi psikiatri tidak biasanya memberikan pelatihan klinis
dalam modalitas ini (Golden et al. 2005)
Nutriceuticals ajuvan
Pasien mungkin secara aktif terlibat dalam perawatan mereka sendiri apakah atau tidak itu
terbukti selama janji dijadwalkan. Pasien sering menyelidiki berbagai pilihan pengobatan,
beberapa belajar dengan baik dan lain-lain hanya anekdot. Akupunktur, homeopati, atau
suplemen makanan (nutriceuticals) dengan tidak dikenal kontraindikasi mungkin
diperbolehkan, untuk mendorong pemberdayaan pasien dalam pengobatan nya. Namun, tetap
penting untuk mengingatkan pasien bahwa intervensi tersebut dapat memiliki interaksi yang
signifikan dan efek samping, seperti perawatan-muncul afektif switch atau obat-obat interaksi
(misalnya, dengan St John Wort) Mirip dengan perlakuan lainnya, saling melengkapi dan
intervensi pengobatan alternatif harus dicatat pada grafik klinis bersama dengan perubahan
klinis terkait.
Bagian ini berfokus pada penggunaan berbagai suplemen diet ajuvan, yang telah dinilai
dalam studi terkontrol dan dikendalikan pada pasien dengan gangguan mood. Di intervensi
dan penelitian di seluruh, khasiat telah variabel. Meskipun tolerabilitas secara umum baik,
ada laporan sporadis pengobatan-muncul saklar afektif.
Omega-3 asam lemak tak jenuh ganda asam eicosapentaenoic (EPA) dan
docosahexaenoic acid (DHA) yang terjadi secara alami zat yang seperti lithium dan valproate
memiliki efek pada sinyal intraseluler yang mencakup menghambat protein kinase C dan
karenanya mungkin memiliki utilitas dalam gangguan bipolar. Studi terkontrol dari ajuvan
EPA dan DHA dalam depresi bipolar dan depresi unipolar memiliki hasil variabel.
Dalam percobaan terkontrol acak dalam depresi bipolar pengobatan-tahan dan bersepeda
cepat, omega-3 asam lemak terapi ajuvan menghasilkan manfaat dalam dua studi (Frangou et
al 2006;.. Stoll et al, 1999), tetapi tidak lebih baik daripada plasebo dalam satu studi (Keck .
et al 2006b) dosis Omega-3 asam lemak bervariasi di seluruh studi: EPA 6.2 g / hari ditambah
DHA 3.4 g / hari (Stoll et al 1999), EPA 6 g / hari (Keck et al 2006b), dan EPA 1.. atau 2 g /
hari (Frangou et al. 2006) Juga, sebuah penelitian preventif 10 pasien monoterapi pilot DHA
2 g / hari pada wanita hamil dengan gangguan bipolar adalah negatif (Marangell et al. 2006)
Omega-3 asam lemak umumnya ditoleransi dengan baik.
Inositol adalah zat alami yang penting dalam sinyal intraseluler, dan penipisan inositol
telah diusulkan sebagai mekanisme kerja lithium, sehingga bisa memiliki utilitas dalam
gangguan bipolar. Studi terkontrol dari inositol tambahan pada depresi bipolar dan depresi
unipolar juga memiliki hasil yang bervariasi.

56

Dalam acak, studi terkontrol pada depresi bipolar pengobatan tahan, inositol ajuvan tidak
lebih baik dibandingkan plasebo dalam dua uji coba (Chengappa et 2000;. Eden Evins et pada
2006.) Dan tidak lebih baik atau lebih buruk daripada lamotrigin ajuvan atau risperidone
tambahan pada salah satu studi (Nierenberg et al. 2006b) Dalam studi ini, inositol dimulai
pada 2,5-6 g / hari, meningkat setiap 2-7 hari dengan 46 g / hari untuk setinggi 6-25 g / hari,
dengan dosis akhir rata-rata berkisar antara sekitar 9,5 dan 14 g / hari diberikan dalam tiga
dosis terbagi. Juga, metaanalisis dari empat percobaan terkontrol yang melibatkan total 144
pasien dengan bipolar atau depresi unipolar gagal mengungkapkan manfaat dengan inositol
(Taylor et al. 2004b) Inositol umumnya ditoleransi dengan baik, tetapi ada laporan kasus
treatmentemergent beralih afektif (Levine et al. 1996)
Vitamin folat adalah donor metil untuk beberapa reaksi yang mempengaruhi, antara lain,
metabolisme asam amino dan metilasi homosistein untuk membentuk S-adenosyl-L-metionin
(SAMe, dibahas kemudian dalam bab ini) Selain itu, plasma rendah dan folat darah merah
konsentrasi telah diamati dalam depresi besar unipolar; Oleh karena itu, pemberian folat
mungkin memiliki efek antidepresan. Studi terkontrol folat dalam depresi bipolar kurang dan
depresi unipolar memiliki hasil variabel.
Dengan demikian, meta-analisis dari tiga 8-minggu, uji coba terkontrol yang melibatkan
total 247 pasien dengan depresi unipolar menyarankan kemungkinan manfaat dengan folat
sebagai tambahan, tetapi bukan sebagai alternatif untuk antidepresan (Taylor et al. 2004a)
Studi-studi ini digunakan folat 500 ug / hari, dan 5-methyltetrahydrofolate pada dosis 15 mg /
hari dan 50 mg / hari. Folat ditoleransi dengan baik.
St John Wort (ekstrak Hypericum perforatum) adalah zat alami dengan afinitas untuk
beberapa neuroreceptors; Oleh karena itu, dampaknya terhadap serotonin reuptake dan
penghambatan oksidase monoamine bisa menghasilkan efek antidepresan. Studi terkontrol
dari St John Wort depresi bipolar kurang dan depresi unipolar memiliki hasil variabel.
Meta-analisis dari 36 secara acak, double-blind, placebo-controlled uji coba yang
melibatkan 3.320 pasien menunjukkan bahwa keberhasilan wort St John dibandingkan
dengan plasebo adalah serupa pada pasien dengan depresi unipolar syndromal tapi unggul
dalam sampel heterogen pasien dengan syndromal dan depresi unipolar subsyndromal ( Linde
et al. 2005) Juga, meta-analisis dari 14 secara acak, double-blind, terkontrol yang melibatkan
2.283 pasien menunjukkan bahwa wort St John dibandingkan dengan antidepresan memiliki
khasiat serupa pada pasien dengan depresi unipolar (syndromal di 13/14 penelitian,
subsyndromal dalam penelitian 14/01) (Linde et al. 2005). Dengan demikian, St John Wort
dapat memberikan manfaat pada pasien dengan depresi ringan sampai sedang unipolar.Dosis
dalam studi ini berkisar antara 350 dan 1.500 mg / hari, dengan 900 mg / hari menjadi dosis
yang paling umum. St John Wort secara umum ditoleransi dengan baik, tetapi interaksi obat,
mungkin terkait dengan induksi sitokrom P450 3A4 dan mungkin 2C19 (Markowitz et al

57

2003;.. Wang et al 2004), dan pengobatan-muncul saklar afektif telah dilaporkan (Musa dan
Mallinger 2000; Nierenberg et al 1999;. O ' Breasail dan Argouarch 1998; Schneck 1998).
SAMe adalah donor metil alami terlibat dalam reaksi transmetilasi otak yang
mempengaruhi, antara lain, monoamin neurotransmisi dan dengan demikian bisa memiliki
aktivitas gangguan mood. SAMe telah diresepkan untuk depresi di Eropa selama lebih dari 30
tahun dan telah tersedia sebagai suplemen makanan over-the-counter di Amerika Serikat
sejak akhir 1990-an. Dosis untuk depresi biasanya berkisar dari 400 sampai 1.600 mg / hari.
Dalam meta-analisis studi depresi terkontrol, efikasi SAMe lebih unggul dengan plasebo
dan mirip dengan TCA (Bressa 1994). Meskipun SAMe umumnya ditoleransi dengan baik,
pengobatan muncul saklar afektif telah dilaporkan dengan SAMe pada pasien dengan depresi
bipolar. Dengan demikian, SAMe menghasilkan switch di 9/11 bipolar dan unipolar 0/11
pasien dalam satu laporan (Carney et al. 1989) dan 2/6 bipolar dan unipolar 0/3 pasien di
tempat lain (Lipinski et al. 1984). Oleh karena itu, tampaknya bijaksana untuk menghindari
SAMe pada pasien dengan gangguan bipolar, terutama dengan tidak adanya agen antimanik.
Ajuvan Vagus saraf Stimulasi
VNS melibatkan implantasi bedah perangkat elektronik yang mirip dengan alat pacu
jantung dengan elektroda menghubungkannya ke saraf vagus kiri dan memberikan
lowfrequency, sinyal-sinyal listrik intermiten-berdenyut kronis saraf vagus kiri, menghasilkan
otak yang mendalam dan stimulasi kortikal limbik. VNS telah disetujui untuk pengobatan
adjunctive medis tahan api kejang parsial onset pada orang dewasa dan remaja lebih dari 12
tahun pada tahun 1997 dan pada tahun 2005 telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan
jangka panjang ajuvan depresi kronis atau berulang resisten terhadap empat atau lebih
antidepresan pada orang dewasa tetapi tidak untuk gangguan bipolar cepat-bersepeda.
Dalam multisenter, acak, terkontrol, percobaan bertopeng, ajuvan VNS ternyata memiliki
khasiat sederhana (NNTs untuk respon dari 20 dan 11 pada primer dan ukuran hasil sekunder,
masing-masing) pada pasien dengan depresi unipolar treatmentresistant atau bipolar (Rush et
al. 2005a). Sebuah 12-bulan, penelitian multisenter, nonrandomized, dikendalikan,
pengobatan naturalistik sebagai studi pembanding biasa lebih menggembirakan (NNT = 8)
(George et al. 2005). Dalam studi ini, pasien dengan gangguan bipolar menyumbang sekitar
10% dari peserta, tetapi pasien dengan riwayat psikosis atau gangguan bipolar cepatbersepeda dikeluarkan.Ajuvan VNS umum ditoleransi dengan baik, tapi beralih afektif
treatmentemergent terjadi secara sporadis.
Dalam 10 minggu, multisenter, acak, terkontrol, percobaan bertopeng di sakit kronis,
pengobatan-tahan, nonpsychotic, unipolar ( n = 210) dan bipolar ( n = 25) depresi, ajuvan
VNS dibandingkan dengan ajuvan palsu VNS menghasilkan nonsignificantly tinggi Ham-D
respon (> 50% penurunan, hasil utama) tingkat (15,2% vs 10,0%, NNT = 20) tetapi
Inventarisasi secara signifikan lebih tinggi dari Depressive simtomatologi-Self-Ya (50%
penurunan, hasil sekunder) Tingkat ( 17,0% vs 7,3%, NNT = 11) (Rush et al. 2005a). VNS
58

umum ditoleransi dengan baik, dengan perubahan suara, peningkatan batuk, sakit leher,
dyspnea, dan disfagia menjadi efek samping yang paling umum, dan hanya 1,3% (3/235)
meninggalkan studi karena efek samping. Dua dari 235 pasien (0,9%) memiliki pengobatan
muncul afektif switch (YMRS? 15), yang terjadi pada atau dalam waktu 8 minggu dari VNS
inisiasi dan diselesaikan secara spontan setelah 1-2 minggu tanpa mengubah pengobatan
VNS. Salah satu pasien memiliki diagnosis sebelumnya dari gangguan bipolar.
Dalam 12 bulan, penelitian multisenter, terbuka, tidak terkendali, studi ekstensi di
unipolar (n = 185) dan bipolar ( n = 20) pasien, VNS ditambah pengobatan seperti biasa
menghasilkan respon akhir Ham-D (50% penurunan) tingkat 27% (Rush et al.
2005b). Perubahan suara, dyspnea, dan nyeri leher adalah efek samping yang paling
sering. Enam dari 205 pasien (2,9%, termasuk tiga pasien yang disebutkan pada paragraf
sebelumnya) memiliki pengobatan muncul afektif switch (YMRS 15), dan di salah satu
pasien VNS dimatikan selama episode manik. Tiga dari pasien memiliki diagnosis
sebelumnya dari gangguan bipolar.
Dalam 12 bulan, penelitian multisenter, nonrandomized, terkontrol, studi naturalistik
dalam pengobatan-tahan, nonpsychotic, unipolar ( n = 178) dan bipolar ( n = 22) depresi,
VNS ditambah pengobatan seperti biasa dibandingkan dengan pengobatan seperti biasa hanya
dikaitkan dengan respon Ham-D akhir secara signifikan lebih tinggi (50% penurunan)
tingkat (27% vs 13%, NNT = 8) (George et al. 2005). Pasien gangguan bipolar dan unipolar
memiliki tingkat respon yang sama.
Mendorong terkendali label terbuka kasus (Bajbouj et al. 2006) dan seri kasus (Marangell
et al. 2008) Data menunjukkan bahwa uji coba terkontrol ajuvanVNS dalam pengobatan
gangguan bipolar tahan cepat-bersepeda dijamin.
Biaya dan invasi dari VNS dan efektivitas relatif sederhana meningkatkan kekhawatiran
costbenefit. Memang, seringkali pasien menemukan perusahaan asuransi mereka menyangkal
penggantian VNS.
Ajuvan Transcranial Magnetic Stimulation
TMS berusaha untuk meringankan depresi dengan pemberian stimulasi nonconvulsive
(dengan frekuensi tinggi) atau inhibisi (dengan frekuensi rendah) aktivitas otak. Pada akhir
2008, sistem NeuroStar TMS telah disetujui untuk pengobatan (unipolar) gangguan depresi
mayor pada pasien yang gagal untuk mencapai peningkatan yang memuaskan dari satu
antidepresan sebelum pada atau di atas dosis efektif minimal dan durasi di episode saat ini.
The NeuroStar TMS pendaftaran sidang adalah multisenter, acak, shamcontrolled studi
pada pasien dengan gangguan depresi mayor unipolar tahan terhadap 1-4 obat antidepresan
selama saat ini atau terbaru episode (O'Reardon et al. 2007) Penelitian ini dikecualikan pasien
dengan sejarah psikosis, gangguan bipolar, gangguan kompulsif obsesif-, gangguan stres
pasca trauma, gangguan makan, ketahanan terhadap ECT, TMS sebelum atau pengobatan
VNS, kehamilan, gangguan kejang atau faktor risiko medis atau obat untuk gangguan kejang,
59

atau bahan feromagnetik di atau di dekat kepala. Setelah lead-in 1 minggu fase tanpa
pengobatan psikotropika (selain terbatas anxiolytics / hipnotik), pasien menerima TMS aktif
atau pengobatan palsu 5 hari per minggu selama 6 minggu, diikuti oleh 3 minggu meruncing
TMS aktif atau pengobatan palsu dan mulai obat antidepresan.
Kiri dorsolateral prefrontal cortex adalah lokasi pengobatan, 5 cm anterior ke lokasi
ambang bermotor. TMS diberikan pada 120% medan magnet intensitas relatif terhadap
diamati ambang motor pasien, pada tingkat pengulangan 10 pulsa magnetik per detik, dengan
durasi stimulus kereta api (tepat waktu) dari 4 detik dan interval intertrain (off time) dari 26
detik, menghasilkan total 80 pulsa magnetik per menit pengobatan. Sesi perawatan
berlangsung 37,5 menit dan dengan demikian melibatkan 3.000 (37,5 x 80) pulsa magnetik.
Untuk ukuran hasil primer (awal sampai minggu 4 MADRS penurunan), 155 pasien yang
menerima TMS aktif dibandingkan dengan 146 menerima sham TMS cenderung
menunjukkan manfaat ( P = 0,057) Ketika empat aktif dan dua pasien sham TMS dengan
skor MADRS dasar <20 dikeluarkan , tren menjadi signifikan secara statistik (P = 0,038)
Pada minggu 6 titik waktu efikasi sekunder, aktif TMS juga cenderung lebih unggul sham
TMS untuk seluruh sampel ( P = 0,057) dan untuk subset dari pasien dengan dasar MADRS>
20 ( P = 0,052) Sebaliknya, MADRS respon ( 50% penurunan dari baseline) harga yang
lebih tinggi untuk TMS aktif dibandingkan dengan sham TMS, tidak hanya pada minggu ke 4
(18,1% dibandingkan dengan 11,0%, P = 0.045, NNT = 15 ), tetapi juga pada minggu 6
(23,9% dibandingkan dengan 12,3%, P = 0,007, nyeri NNT = 9) situs aplikasi lebih umum
dengan TMS aktif daripada dengan pura-pura TMS (35,8% dibandingkan dengan 3,8%), dan
meskipun ini memiliki potensi untuk kompromi menyilaukan, itu tidak terkait dengan ukuran
hasil utama. Tidak ada kejang dilaporkan dalam penelitian ini serta pengalaman tambahan,
yang melibatkan total sesi TMS 10.000 pasien rawat jalan (Janicak et al. 2008)
Setidaknya ada tujuh parameter yang terlibat dalam TMS: 1) jumlah kereta per sesi, 2)
durasi kereta, 3) frekuensi stimulasi, 4) intensitas stimulasi, 5) lokasi rangsangan, 6) jumlah
sesi per minggu, dan 7) jumlah sesi. Hasil dalam studi yang lebih kecil terkontrol sebelumnya
adalah variabel, mungkin dimengerti, mengingat jumlah parameter yang terlibat. Sebagai
contoh, di acak, studi terkontrol pada pasien dengan depresi bipolar pengobatan tahan, efek
antidepresan dengan TMS dibandingkan dengan TMS palsu yang unggul dalam satu
percobaan (Dolberg et al. 2002) dan mirip dalam sidang lain (Nahas et al. 2003)
Dalam serangkaian kasus yang tidak terkendali terbuka, frekuensi tinggi prefrontal kanan
TMS menghasilkan penurunan Bech-Rafaelsen skor Mania Skala (Michael dan Erfurth 2004)
TMS umumnya ditoleransi dengan baik, namun efek samping mungkin termasuk kejang
(Tharayil et al. 2005) dan treatment- emergent beralih afektif (Garcia-Toro 1999), meskipun
risiko yang terakhir mungkin tidak lebih besar daripada dengan pura-pura TMS (Xia et al.
2008)

60

TMS merupakan kontraindikasi pada pasien dengan 1) konduktif, feromagnetik, atau

logam magnetik-sensitif lainnya di kepala atau dalam 30 cm dari kumparan pengobatan; atau
2) (bahkan lebih dari 30 cm dari kumparan pengobatan) perangkat implan diaktifkan atau
dikontrol oleh sinyal fisiologis, seperti alat pacu jantung, implan (dan bahkan dpt dipakai)
defibrillator cardioverter, dan stimilators saraf vagus. Manual Amerika Serikat NeuroStar
TMS Sistem pengguna juga termasuk peringatan mengenai risiko kejang dan memburuknya
depresi atau bunuh diri (peringatan kelas antidepresan) Pasien harus mengenakan penutup
telinga atau perangkat perlindungan pendengaran yang sama dengan peringkat 30 db noise
reduction, dan perlindungan yang sama juga disarankan untuk operator klinis. Dalam uji coba
terkontrol, efek samping yang paling umum adalah sakit kepala dan ketidaknyamanan ringan
sementara di lokasi rangsangan selama dan / atau segera setelah perawatan.
Singkatnya, TMS adalah umumnya ditoleransi dengan baik, baru-baru ini disetujui
pengobatan untuk gangguan depresi mayor unipolar, dengan tinggi NNT satu digit untuk
respon dibandingkan dengan pura-pura TMS. Besar jalan acak terkontrol diperlukan untuk
menilai efikasi dan keamanan TMS depresi bipolar akut.
Subpopulasi Khusus Dengan Depresi bipolar
Praktek Optimal kedokteran berbasis bukti melibatkan menerapkan temuan penelitian
medis dengan cara yang menghasilkan rasio manfaat-risiko yang paling menguntungkan bagi
pasien. Bagian ini menjelaskan beberapa sub-populasi dengan implikasi terapeutik khas
untuk pengambilan keputusan klinis dalam pengelolaan depresi bipolar akut.
Pasien Dengan Sejarah Sebelum dari antidepresan-Induced Beralih afektif atau cepat
Bersepeda
Pasien dengan riwayat beralih afektif antidepresan yang disebabkan pengobatan muncul
atau bersepeda cepat beresiko sangat tinggi untuk suasana destabilisasi jika diobati dengan
antidepresan (Truman et al 2007;.. Wehr et al 1979) Pada pasien tersebut, tampaknya
bijaksana untuk menekankan stabilisator mood, antipsikotik generasi kedua, dan tidak ada
intervensi antidepresan (termasuk psikoterapi dan ECT) daripada antidepresan dalam upaya
untuk melemahkan risiko switching. Jika antidepresan yang digunakan, adalah bijaksana
untuk menghindari antidepresan (s) yang telah stabil mood di masa lalu dan, jika
memungkinkan, bahkan kelas antidepresan yang stabil mood di masa lalu. Sangat penting
untuk memiliki cakupan antimanik cukup. Durasi optimal pemberian antidepresan setelah
mencapai respon atau remisi dapat berkisar dari sesingkat beberapa hari (yaitu, tidak
menunggu pemulihan dari episode akut) untuk selama 2 bulan, tergantung pada tingkat
suasana ketidakstabilan sejarah.
Pasien Dengan Urutan Depresi-Mania interval
Pasien dengan urutan depresi pertama, maka mania, maka interval Euthymia (urutan
DMI) mungkin berisiko sangat tinggi pengobatan-muncul saklar afektif dengan antidepresan
karena elevasi mood "alami" berikut depresi (Kessing 1999) Juga, pasien dengan Urutan
61

DMI tampaknya memiliki tanggapan yang lebih buruk terhadap pemeliharaan lithium
dibandingkan dengan "klasik" urutan mania pertama, maka depresi, maka interval Euthymia
(MDI urutan) (Faedda et al 1991;. Grof et al 1987;.. Haag et al 1987 ; Kukopulos et al 1980;..
Mayor et al 1989) Namun, utilitas pengamatan ini tampaknya dibatasi oleh keberadaan
sejumlah besar pasien yang memiliki urutan episode yang tidak teratur. Namun demikian,
pada pasien dengan urutan DMI jelas, tampaknya bijaksana untuk menekankan stabilisator
mood, antipsikotik generasi kedua, dan intervensi nonantidepressant dalam upaya untuk
melemahkan risiko switching dan membatasi durasi paparan antidepresan ajuvan, dalam
beberapa hal untuk sesedikit sebagai hari setelah mencapai respon atau remisi.
Pasien Dengan Sejarah Sebelum of Mania psikotik
Karena keparahan mania pada pasien dengan riwayat mania psikotik (terutama dengan
antidepresan), konsekuensi dari afektif beralih pengobatan muncul mungkin cukup untuk
menjamin meminimalkan pemberian obat antidepresan. Dengan demikian, pada pasien
tersebut, tampaknya bijaksana untuk menekankan stabilisator mood, antipsikotik generasi
kedua, dan intervensi nonantidepressant dalam upaya untuk melemahkan risiko
switching. Jika antidepresan yang diperlukan, kombinasi penstabil mood dan antipsikotik
generasi kedua mungkin diperlukan untuk memberikan perlindungan yang memadai terhadap
risiko pengobatan muncul saklar afektif.
Pasien Dengan Bipolar II Disorder
Gangguan bipolar II adalah suatu kondisi dengan variabilitas interpatient
substansial. Dengan demikian, beberapa pasien dengan gangguan bipolar II mungkin
memiliki penyakit lebih seperti gangguan depresi mayor, dengan relatif jarang terjadi
berulang murni (dengan minimal gambaran klinis campuran) episode depresi, dan
hypomanias langka, dan, dengan antidepresan, mungkin mengalami lega depresi tanpa
pengobatan-muncul
beralih
afektif
dalam
hypomania
atau
mempercepat
episode. Antidepresan dapat dipertimbangkan perawatan dasar untuk pasien tersebut dan
mungkin terbukti efektif tidak hanya akut tetapi juga dalam pengobatan jangka panjang. Di
pusat-pusat akademik dengan klinik khusus, pasien tersebut mungkin lebih sering disebut
klinik gangguan depresi mayor, di mana dokter dapat melihat antidepresan sebagai
pengobatan pilihan untuk jenis pasien dengan gangguan bipolar II.
Namun, pasien lain dengan gangguan bipolar II mungkin memiliki penyakit yang lebih
mirip dengan gangguan bipolar, dengan relatif sering episode depresi berulang yang
mencakup gambaran klinis dicampur (dalam beberapa kasus bersamaan mengalami depresi
syndromal dan hypomania [yaitu, dysphoric hypomania]), hypomanias umum, dalam
beberapa kasus bersepeda cepat, dan dengan antidepresan pengalaman lega memadai depresi
dan / atau pengobatan-muncul afektif switch atau siklus percepatan. Untuk pasien tersebut,
penstabil mood atau antipsikotik atipikal, bukan antidepresan, dapat dianggap perawatan
dasar. Di pusat-pusat akademik pasien tersebut mungkin lebih sering disebut klinik gangguan
62

bipolar, di mana dokter dapat melihat antidepresan sebagai berpotensi bermasalah untuk jenis
pasien dengan gangguan bipolar II.
Dokter di masyarakat, dibandingkan dengan penyedia dalam subspesialisasi penyakit
depresi atau klinik gangguan bipolar, bisa dibilang menghadapi tantangan yang lebih besar
terkait dengan menghadapi spektrum penuh heterogenitas klinis pada pasien dengan
gangguan bipolar II dan perlu untuk mengelola perawatan hati-hati dirancang secara
individual, menyeimbangkan risiko relatif dan manfaat dari intervensi dengan antidepresan.
Kesimpulan
Fase depresi gangguan bipolar sangat menantang karena kronisitas syndromal dan
subsyndromal gejala, morbiditas dan mortalitas yang signifikan, fenomena umum resistensi
pengobatan, dan dasar yang terbatas bukti untuk menginformasikan praktek klinis. Dengan
demikian, kebutuhan klinis secara mendalam underaddressed oleh dua obat yang disetujui
FDA untuk pengobatan depresi akut bipolar (olanzapine ditambah kombinasi fluoxetine dan
quetiapine monoterapi) bila dibandingkan dengan sembilan disetujui untuk pengobatan mania
akut dan lima disetujui untuk profilaksis bipolar.
Hirarki pilihan pengobatan diprioritaskan pada Tabel 7-1 memberikan skema untuk
dokter berusaha untuk menerapkan terbatas tapi dinamis dasar bukti medis untuk pengelolaan
depresi bipolar akut. Perawatan di Tier I (OFC dan quetiapine monoterapi) pantas prioritas
tinggi karena mereka memiliki bukti yang paling menarik dari keberhasilan dalam depresi
bipolar akut.
Namun, keterbatasan tolerabilitas Tier I perawatan umumnya mengakibatkan dokter lebih
memilih untuk menggunakan pengobatan yang tidak disetujui seperti II perlakuan Tier
(lithium dan lamotrigin), yang juga mendapat prioritas tinggi. Lithium dan lamotrigin
memiliki bukti kurang meyakinkan keberhasilan dibandingkan dengan pengobatan yang
disetujui tetapi mengurangi kualitas seperti tolerabilitas dan pemeliharaan indikasi yang dapat
menyebabkan penggunaan bukan pengobatan yang disetujui.
Antidepresan ajuvan (Tier pilihan III) juga sering digunakan meskipun memiliki bahkan
bukti yang lebih terbatas dibandingkan dengan efikasi lithium atau lamotrigin dan
kekhawatiran mengenai risiko pengobatan muncul saklar afektif. Menentukan prioritas yang
tepat untuk antidepresan tambahan pada gangguan bipolar pada umumnya dan untuk setiap
pasien khususnya merupakan salah satu tantangan yang paling kontroversial yang dihadapi
oleh para peneliti dan dokter.Antidepresan ajuvan masih dianggap pilihan prioritas tinggi oleh
beberapa peneliti, terutama di Eropa, dan banyak dokter, bahkan di Amerika Utara. Penelitian
tambahan diperlukan untuk memberikan dasar bukti yang cukup untuk mengatasi masalah
yang penting ini.
Perawatan lainnya di Tier III (stabilisator mood lainnya, antipsikotik secondgeneration
lainnya, ECT, dan psikoterapi ajuvan) jasa prioritas menengah karena mereka juga memiliki
bukti terbatas keberhasilan dalam depresi bipolar akut. Namun, Tier III opsi mungkin
63

menarik untuk pasien tertentu dan dalam kondisi tertentu dianggap awal (misalnya,
psikoterapi atau ECT pada wanita hamil dengan depresi bipolar akut) Untuk beberapa
perawatan ini (misalnya, aripiprazole monoterapi dan ziprasidone monoterapi dan ECT),
yang khasiat dan / atau tolerabilitas keterbatasan menyebabkan penempatan mereka di Tier III
sudah jelas.Untuk perawatan lainnya Tier III (misalnya, psikoterapi ajuvan), kemajuan dalam
penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup untuk mendapat
pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Pilihan pengobatan Tier IV (hormon tiroid, pramipexole, modafinil, topiramate, stimulan,
kurang tidur, terapi cahaya, nutriceuticals, stimulasi saraf vagus, dan stimulasi magnetik
transkranial) memiliki bukti yang lebih terbatas khasiat dari Tier I, II, atau III opsi dan
dianggap intervensi lowpriority, dan yang paling sering dicadangkan untuk pasien yang
resisten atau toleran terhadap Tier 1-411 perawatan pengobatan. Namun, untuk beberapa
perawatan ini (misalnya, pramipexole dan modafinil) kemajuan dalam penelitian akhirnya
dapat memberikan bukti yang cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk
penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Data untuk mendukung manajemen berbasis bukti depresi bipolar akut mulai
muncul. Tabel 7-3 menyediakan dipilih keputusan klinis dan rekomendasi berbasis
bukti. Jelas, penelitian tambahan diperlukan untuk lebih menginformasikan praktek dan
memungkinkan dokter dan pasien untuk menghadapi tantangan klinis substansial yang
dihadapi dalam pengelolaan depresi bipolar.
Studi Kasus: Pengelolaan akut Depresi bipolar
Ms Hitam adalah 31 tahun, menikah, pengacara Kaukasia dengan riwayat " perubahan
mood "karena midteens nya. Dalam masa remaja, dia mengembangkan episode depresi
dimanifestasikan oleh kesedihan merasuk, anhedonia, isolasi sosial, hipersomnia (tidur 11-12
jam per malam), lesu, perenungan bersalah, nafsu makan meningkat dengan penambahan
berat badan, dan pikiran pasif kematian. Episode ini berlangsung sekitar 2-4 minggu, diikuti
oleh 2-4 minggu moodnya kembali ke tingkat dasar miskin harga diri dan tidur 9-10 jam per
malam tapi dengan baik fungsi kerja dan sosial. Moodnya akan terus bergantian antara kedua
negara fungsional menonaktifkan depresi dan interval dengan fungsi yang memadai tapi
miskin harga diri.
Pada usia 21, sedangkan di perguruan tinggi, Ms. Black pertama kali mencari perawatan
kejiwaan dan didiagnosis dengan "double depresi" (gangguan depresi mayor ditambah
gangguan Dysthymic) Fluoxetine hingga 20 mg / hari selama 2 bulan tidak efektif, dengan
dosis dibatasi oleh mual tak tertahankan . Sertraline hingga 100 mg / hari selama 2 bulan itu
juga tidak efektif, dengan dosis saat ini dibatasi oleh diare tertahankan. Venlafaxine formulasi
extended-release dimulai pada 37,5mg / hari dan menghasilkan relief depresi dalam waktu 1
minggu, dan pasien melaporkan merasa seolah-olah seluruh hidupnya telah normal tertekan
sampai terapi dengan venlafaxine. Dia mulai mengenali beberapa peluang baru dalam
64

hidupnya dan mengalami secara bertahap meningkatkan kepercayaan diri, lulus dengan
pujian dan memutuskan untuk menerapkan ke sekolah pascasarjana. Satu bulan setelah Ms.
Hitam pindah di seluruh negeri untuk menghadiri sekolah hukum, dia punya kembalinya
gejala depresi. Pasien kehilangan kepercayaan dalam pengobatan dan tidak melihat seorang
psikiater selama 2 tahun. Namun, sebagai gejala depresi memburuk ke titik mengganggu
fungsi akademik, dia kembali ke perawatan kejiwaan dan mulai yang mengonsumsi formulasi
bupropion berkelanjutan-release 100 mg / hari, yang dihentikan setelah 1 minggu karena
iritabilitas tertahankan, agitasi, dan insomnia . Sebagai hasil dari tumpulnya sebelum uji coba
obat antidepresan, konsultasi Psychopharmacology dicari.
TABEL 7-3 Dipilih keputusan klinis dan rekomendasi berbasis bukti
Keputusan klinis

Bukti berbasis rekomendasi / referensi

Perawatan awal depresi bipolar

akut
Pilihan prioritas tinggi

Olanzapine ditambah fluoxetine (Brown et al

2006;. Tohen et al 2003).
Quetiapine (Calabrese et al 2005;.. thase et al
2006) Lithium(Zornberg et al 1993).
Lamotrigin (Brown et al 2006;.. Calabrese et al 2008)

Pilihan yang kontroversial

Mood stabilizer ditambah antidepresan (Gijsman et al

2004;. Nemeroff et al 2001;.. Sachs et al 2007)

Depresi
bipolar
melanggar Mengoptimalkan mood menstabilkan r dosis (Nemeroff
melalui penstabil mood
et al. 2001)
Depresi
bipolar
meskipun Mengoptimalkan suasana sta bilizer dosis (Nemeroff et al.
dioptimalkan penstabil mood
2001)
Tambahkan antidepresan? (Gijsman et al 2004;.
Nemeroff et al 2001;.. Muda et al, 2000)
Hindari venlafaxine dan trisiklik
antidepresan karena risiko
beralih tinggi

Tingkat yang lebih tinggi switch dengan venlafaxine (Post

et al 2006;. Vieta et al, 2002).
Tingkat yang lebih tinggi switch dengan antidepresan
trisiklik(Cohn et al 1989;. Gijsman et al 2004;. Saya
Iimmelhoch et al 1991;. Nemeroff et al 2001;. Sachs et al
1994;. Silverstone 2001)

Setelah pertanyaan-hati dari kedua pasien dan tunangannya, ditetapkan bahwa selama 2
tahun terakhir ia mengalami periode 2 minggu sering dengan peningkatan fungsi, di mana dia
bisa mengejar produktivitas yang hilang dan merasa bahwa dia lebih berbakat dan energik
dari sisa kelas karena dia bisa cepat lebih dari make up untuk kali dengan produktivitas
menurun. Selama periode ini produktif, ia akan lebih suka berteman, tetapi juga pada
kesempatan marah, terutama jika orang lain (termasuk tunangannya) mengganggu
65

pekerjaannya. Dia tidur 7 jam, berbeda dengan yang membutuhkan biasa 9-10 jam, dan
merasa energik daripada mengantuk di siang hari. Pikirannya akan datang dengan cepat, dan
aktivitas fisiknya meningkat ke tingkat yang setidaknya beberapa rekan-rekan menemukan
berlebihan. Dia meningkatkan libido, yang ia dan tunangannya setuju membantu
meningkatkan keintiman dalam hubungan mereka.
Ms. Hitam tidak punya masalah medis yang signifikan. Dia menggunakan ganja di akhir
remaja, tapi tidak menggunakan obat-obatan terlarang atau menyalahgunakan alkohol. Dia
membantah sejarah psikosis atau rawat inap psikiatri. Dia melaporkan riwayat keluarga
depresi pada saudara dan nenek dari pihak ibu, dan ibunya yang mengonsumsi divalproex dan
paroxetine untuk depresi bipolar.
Ms. Hitam diberitahu bahwa sejarah itu menunjukkan diagnosis bipolar disorder
II. Setelah diskusi tentang manfaat dan risiko dari berbagai perawatan untuk depresi bipolar,
Ms. Hitam setuju untuk percobaan lamotrigin. Setelah titrasi bertahap direkomendasikan,
dosis 200 mg / hari lamotrigin dicapai setelah 6 minggu, pada saat mana ia mulai melaporkan
peningkatan mood dan bulan depan mengalami remisi gejala depresi. Dia melaporkan
toleransi lamotrigin dengan baik.Dia melanjutkan dengan mood euthymic selama 4 tahun,
sampai satu bulan setelah kelahiran anak pertamanya. Segera sebelum dan selama kehamilan
dia telah mencoba untuk lancip dan menghentikan lamotrigin tapi akhirnya plateaued dosis
100 mg / hari untuk mengontrol gejala mudah marah dan depresi. Satu minggu setelah
melahirkan, setelah memutuskan untuk melupakan menyusui, ia meningkatkan lamotrigin
kembali ke 200 mg / hari. Tiga minggu kemudian ia mengembangkan episode depresi
mayor. Suasana stabil setelah lamotrigin meningkat menjadi 250 mg dan tetap stabil selama
15 bulan sampai kelahiran anak keduanya. Dia menderita lain episode depresi mayor, lagi
dalam waktu 1 bulan pengiriman, kali ini meskipun pengobatan terganggu dengan lamotrigin
250 mg / hari, tapi sejak itu telah stabil selama 3 tahun, setelah lamotrigin meningkat menjadi
300 mg / hari.
Singkatnya, wanita yang berjuang dengan depresi memiliki khasiat yang tidak memadai
dan / atau toleransi untuk fluoxetine, sertraline, dan bupropion, dan beralih dari depresi
dengan venlafaxine. Penilaian hati-hati termasuk informasi dari lainnya signifikan
mengungkapkan diagnosis bipolar disorder II. Berdasarkan umumnya tolerabilitas yang
sangat baik, dan potensi untuk mencegah depresi, dan terlepas dari keberhasilan terbatas
dalam depresi akut, pasien menerima percobaan lamotrigin. Dia cukup beruntung untuk
memiliki respon antidepresan akut dengan lamotrigin monoterapi-meskipun dia mengalami
terobosan postpartum yang pada akhirnya diperlukan peningkatan dosis lamotrigin 300 mg /
hari, yang ditoleransi-dan juga telah mempertahankan mood yang stabil selama 3 tahun.Salah
satu perhatian adalah bahwa harus dia memiliki anak lagi, dia mungkin berada pada risiko
lagi postpartum terobosan depresi.

66

Manajemen Jangka Panjang Bipolar Gangguan

Terence A. Ketter, MD
Po W. Wang, MD
Sifat episodik berulang dari gangguan bipolar dan disfungsi, morbiditas, perkembangan
penyakit, dan kematian terkait dengan episode akut membuat pencegahan episode baru salah
satu tujuan yang paling penting dalam manajemen kondisi ini.
Lithium telah disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi
pemeliharaan bipolar pada tahun 1974 dan selama hampir tiga dekade adalah satu-satunya
yang disetujui pengobatan jangka panjang untuk gangguan bipolar. Selama ini, efektivitas
kuat lithium pada gangguan bipolar, dibandingkan dengan manfaat yang jauh kurang
mengesankan dalam kondisi kejiwaan lainnya, menyebabkan pandangan bahwa lithium
memiliki khasiat khusus untuk gangguan bipolar (Soares dan Gerson 2000)
Lithium dianggap sebagai unik karena itu efektif dalam mania akut dan pengobatan
pemeliharaan serta (mungkin pada tingkat lebih rendah) depresi bipolar akut.Sebaliknya,
antipsikotik generasi pertama bisa meredakan mania tapi mungkin memperburuk depresi, dan
antidepresan dapat mengurangi depresi, tetapi mungkin memicu mania. Dengan demikian,
antipsikotik generasi pertama dan antidepresan dianggap agen unimodal ajuvan yang dapat
memberikan bantuan gejala akut untuk satu tiang gangguan bipolar. Lithium dianggap satusatunya agen bimodal yang bisa mengatasi tidak hanya episode akut baik polaritas tetapi juga
gangguan secara keseluruhan dari waktu ke waktu. Akhirnya, istilah mood stabilizer (identik
dengan obat antibipolar) diaplikasikan pada lithium, yang membedakannya dari kelas-kelas
lain dari agen dan menekankan perannya sebagai the perawatan yang komprehensif untuk
gangguan bipolar.
Setelah dua dekade, gagasan bahwa lithium adalah yang bukan sebuah stabilizer mood
ditantang, ketika di tengah tahun 1990-an divalproex telah disetujui untuk pengobatan mania
akut. Divalproex bukanlah antipsikotik, memiliki khasiat untuk mania akut, dan tampaknya
tidak memperburuk komponen depresif penyakit. Mungkin dengan proses eliminasi, dalam
upaya untuk mempertahankan kategori obat psikotropika saling eksklusif, divalproex menjadi
disebut sebagai stabilisator mood. Tidak ada definisi konsensus istilah mood stabilizer, dan
FDA tidak menggunakan istilah itu. Namun, seiring waktu penggunaan umum istilah
berevolusi sehingga agen dengan indikasi bipolar yang tidak antipsikotik telah disebut
sebagai stabilisator mood. Sebagaimana dibahas kemudian dalam bab ini, karena keterbatasan
metodologis, yang divalproex monoterapi studi pemeliharaan penting gagal; tidak divalproex
atau lithium dipisahkan dari plasebo pada ukuran hasil primer dan monoterapi sehingga
divalproex telah tidak disetujui oleh FDA untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar.
Demikian pula, carbamazepine adalah agen lain disetujui untuk mania akut yang tidak
antipsikotik dan tidak muncul untuk memperburuk komponen depresi penyakit, tetapi tidak
67

memiliki acak, double-blind, terkontrol plasebo bukti keberhasilan pemeliharaan, dan

karenanya tidak memiliki lebih panjang sebuah indikasi istilah untuk pengelolaan gangguan
bipolar. Istilah penstabil mood yang juga diterapkan pada carbamazepine.
Dengan demikian, hal itu tidak sampai 2003, ketika lamotrigin telah disetujui, bahwa
dokter memiliki alternatif sanksi untuk lithium untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar. Lamotrigin adalah khas dalam dua hal penting. Pertama, lamotrigin tampaknya
"menstabilkan mood dari bawah," dalam hal itu lebih efektif terhadap depresi daripada aspek
elevasi mood penyakit (Ketter dan Calabrese 2002) Kedua, lamotrigin adalah yang pertama,
dan tetap satu-satunya, obat untuk menerima Indikasi perawatan sementara kurang indikasi
akut. Yang terakhir adalah sangat menantang karena salah satu pendekatan mendasar untuk
memilih pengobatan untuk tahap pengobatan pemeliharaan adalah dengan memanfaatkan
agen yang membuktikan diri efektif dalam fase pengobatan akut. Namun demikian,
lamotrigin menjadi antikonvulsan ketiga itu bukan antipsikotik yang telah disetujui untuk
mengatasi komponen (dalam hal ini pengobatan pemeliharaan) gangguan bipolar tanpa
memperburuk aspek lain dari penyakit. Dengan demikian, dari waktu ke waktu
jangka penstabil mood juga diterapkan untuk lamotrigin.
Pada tahun 2004 dan 2005, dua agen yang sudah disetujui untuk mania akut, antipsikotik
secondgeneration olanzapine dan aripiprazole, masing-masing, menerima persetujuan FDA
untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Selain itu, pada tahun 2008 quetiapine
formulasi immediate-release dan, kemudian, formulasi extended-release (quetiapine XR)
menerima ajuvan pertama (ditambahkan ke lithium atau divalproex) indikasi pengobatan
bipolar jangka panjang.Perkembangan ini lebih lanjut asumsi ditantang tentang pengelolaan
jangka panjang karena sebelumnya, antipsikotik generasi pertama dianggap tambahan berarti
jangka pendek hanya untuk mania akut, yang perlu dihentikan secepat mungkin untuk
meminimalkan risiko tardive dyskinesia dan eksaserbasi depresi gejala pada pasien dengan
gangguan bipolar. Diperdebatkan, ambivalensi dari FDA dalam pemberian persetujuan jangka
panjang untuk antipsikotik generasi kedua (terutama sebagai monoterapi) jelas dalam
informasi resep untuk antipsikotik secondgeneration di monoterapi lagi-istilah pengobatan
bipolar, yang menekankan utilitas dalam tahap perawatan lanjutan lebih dari dalam tahap
pengobatan pemeliharaan. Selain itu, setidaknya beberapa antipsikotik generasi kedua
memiliki keterbatasan tolerabilitas substansial yang membatasi utilitas mereka dalam
pengobatan longerterm. Dengan demikian, meskipun bukti kemanjuran, kontroversi yang
sedang berlangsung diharapkan mengenai peran olanzapine, aripiprazole, dan quetiapine
tambahan pada pengelolaan jangka panjang dari gangguan bipolar.
Isu kontroversial lainnya adalah peran antidepresan tambahan pada pengelolaan jangka
panjang dari gangguan bipolar. Di masa lalu, agen ini dianggap tambahan berarti jangka
pendek hanya untuk depresi bipolar akut yang harus dihentikan secepat mungkin untuk
meminimalkan risiko memburuknya gejala elevasi mood pada pasien dengan gangguan
68

bipolar. Namun, data yang terbatas menunjukkan bahwa subset (mungkin 15%) pasien
dengan respon yang sangat baik selama fase pengobatan akut dan fase pengobatan lanjutan
dapat menerima manfaat dari pengobatan jangka panjang dengan agen ini (Altshuler et al.
2003)
Dengan demikian, empat monoterapi (lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole)
dan satu ajuvan (ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi (quetiapine / quetiapine XR)
telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Dua agen ini yang tidak
antipsikotik (lithium dan lamotrigin), bersama dengan divalproex dan carbamazepine, yang
disebut sebagai stabilisator mood. Sebaliknya, antipsikotik dengan bukti keberhasilan jangka
panjang (olanzapine, aripiprazole, quetiapine / quetiapine XR) masih disebut
secondgeneration (atau atipikal) antipsikotik daripada stabilisator mood, meskipun masingmasing bukti tidak hanya memiliki keberhasilan untuk pengobatan jangka panjang tetapi juga
memiliki akut indikasi fase pengobatan. Selain kemajuan dalam pengobatan jangka panjang
farmakologis, data yang muncul menyarankan intervensi psikososial ajuvan dapat
memberikan kontribusi penting untuk pencegahan kambuh dan kambuh pada pasien dengan
gangguan bipolar.
Mendahului bab dalam buku ini telah menggambarkan pengelolaan episode akut manik
dan dicampur, dan episode depresi utama pada pasien dengan gangguan bipolar. Dalam bab
ini kita fokus pada pengelolaan jangka panjang dari gangguan bipolar, awalnya dalam urutan
temporal yang ditemui secara klinis: pertama fase pengobatan lanjutan dan kemudian fase
pengobatan pemeliharaan, seperti yang dijelaskan dalam Bab 4 dari buku ini, " multifase
Pengobatan Strategi untuk Bipolar Gangguan . "Hal ini diikuti dengan diskusi tentang
implikasi klinis jangka panjang gangguan bipolar pengobatan percobaan desain dan deskripsi
individu disetujui dan pilihan pengobatan jangka panjang tidak disetujui untuk gangguan
bipolar.
Kelanjutan Pengobatan Tahap
Fase pengobatan lanjutan menyediakan jembatan penting antara fase akut pengobatan dan
fase pengobatan pemeliharaan dan saham karakteristik dengan masing-masing. Fase ini
dimulai dengan baik respon atau (idealnya) remisi, sehingga gejala subsyndromal mungkin
ada atau tidak ada, masing-masing. Dengan demikian, terbuka atau terselubung (sebagian
atau sepenuhnya dirahasiakan) gejala mood dianggap hadir. Fase pengobatan lanjutan
berakhir idealnya dengan pemulihan, yang mengarah ke fase pengobatan
pemeliharaan. Durasi fase ini adalah waktu yang dibutuhkan untuk melebihi durasi episode
alami (Prien dan Kupfer 1986), yang umumnya dianggap 2-6 bulan pada pasien dengan
gangguan bipolar.
Perbedaan antara fase pengobatan lanjutan dan tahap pengobatan pemeliharaan umumnya
kabur dalam penelitian klinis dan praktek klinis (Quitkin et al. 1976) Sebagai contoh, studi
pendaftaran jangka panjang kontemporer pada pasien dengan gangguan bipolar cenderung
69

studi kelanjutan / pemeliharaan, dengan dua tahap: 1) tahap singkat stabilisasi terbuka sesuai
dengan fase akut pengobatan dan awal bagian / tengah fase pengobatan lanjutan, dan 2) yang
acak lagi, double-blind, placebo-controlled tahap sesuai dengan tengah / akhir fase
pengobatan lanjutan dan fase pengobatan pemeliharaan (Gambar 8-1) Sebagai contoh, dalam
studi pendaftaran pengobatan longerterm olanzapine, pasien hanya euthymic selama 2
minggu sebelum pengacakan, mungkin menjelaskan mengapa indikasi jangka panjang dalam
informasi resep untuk ini Agen muncul menyerupai lebih deskripsi dari fase pengobatan
lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
GAMBAR 8-1. Kontemporer terkontrol secara acak paradigma studi kelanjutan /
pemeliharaan.
Tergantung pada durasi stabilitas suasana yang dibutuhkan dalam tahap stabilisasi terbuka,
panggung terkontrol secara acak mungkin atau mungkin tidak termasuk fase pengobatan
lanjutan komponen awal (atas, bagian abu-abu ke kiri dari garis putus-putus) di samping fase
pengobatan pemeliharaan komponen kemudian.
Tujuan terapi fase pengobatan lanjutan termasuk mencapai bantuan yang cukup memadai
dan gigih gejala mood untuk menghasilkan pemulihan, dan mencegah kambuh. Strategi Obat
fokus pada keseimbangan ganda dan kadang-kadang bertentangan dengan kebutuhan untuk
efikasi dan tolerabilitas. Ini terutama melibatkan berjuang untuk melanjutkan dosis penuh
penstabil mood (s) dan tambahan berarti yang menghasilkan remisi sebagai
ditoleransi. Namun, mungkin perlu untuk mengurangi dosis untuk meringankan efek samping
atau meningkatkan dosis untuk meringankan gejala subsyndromal.
Waktu suboptimal dan tingkat pengurangan dan penghentian obat dapat mengandung
resiko yang cukup besar. Pengurangan pengobatan dan / atau penghentian yang terlalu dini
risiko kehilangan remisi dan kekambuhan dan dapat merusak pemulihan gejala. Demikian
pula, pengurangan pengobatan dan / atau penghentian yang risiko yang terlalu cepat kambuh
atau kekambuhan. Sebaliknya, upaya untuk mengurangi beban pengobatan yang terlambat
atau lambat ketidakpatuhan risiko dan erosi aliansi terapeutik dan dapat merusak pemulihan
fungsional.
Dalam pengobatan uji klinis jangka panjang yang hanya memiliki periode singkat
stabilitas sebelum pengacakan, pasien belum mencapai pemulihan, sehingga mereka
ditugaskan untuk plasebo beresiko tinggi untuk kambuh kembali ke episode
indeks. Pemulihan kurva survival, hal ini dapat mengakibatkan terjal (eksponensial)
penurunan persentase pasien yang memakai plasebo yang tersisa dalam remisi (Gambar 8-2,
garis hitam) Dalam uji coba dengan jangka waktu yang lebih stabil sebelum pengacakan,
pasien telah mencapai , sehingga orang-orang yang ditugaskan untuk plasebo berada pada
risiko untuk kambuh episode baru, yang dalam banyak kasus berkembang selama jangka
waktu lebih lama daripada kambuh. Dalam kurva survival, hal ini dapat mengakibatkan
bertahap (linear) penurunan persentase pasien yang memakai plasebo yang tersisa dalam
70

remisi (Gambar 8-2, garis abu-abu) Dengan demikian, seperti yang dijelaskan secara lebih
rinci nanti dalam bab ini, durasi stabilitas sebelum pengacakan mempengaruhi interpretasi uji
coba pengobatan jangka panjang. Sangat periode singkat stabilitas awal menunjukkan bahwa
tahap acak mungkin memiliki fase pengobatan lanjutan komponen substansial, sedangkan
waktu yang lebih lama stabilitas awal menunjukkan bahwa tahap acak mungkin terutama
mewakili fase pengobatan pemeliharaan.
Pengobatan Tahap Pemeliharaan
Tahap pengobatan pemeliharaan dimulai dengan pemulihan, sehingga paling tidak pada
awalnya bahkan gejala subsyndromal tidak hadir, dan tidak ada episode saat yang
mendasari. Idealnya, fase ini merupakan sebagian besar waktu yang dihabiskan dalam
perawatan, tapi sayangnya rekurensi yang umum pada gangguan bipolar, menandai
berakhirnya fase ini dan kembali ke fase pengobatan akut. Durasi fase pengobatan
pemeliharaan terbatas. Mengingat sifat yang sangat berulang gangguan bipolar, pedoman
Utara Amerika merekomendasikan pengobatan pencegahan setelah episode manik pertama
(Asosiasi Psikiater Amerika 2002;. Keck et di 2004a; Suppes et al 2005.), Sedangkan
pedoman Eropa lebih konservatif, dengan beberapa cenderung merekomendasikan
pengobatan pencegahan setelah episode manic kedua atau bahkan ketiga (Goodwin 2003;.
Grunze et al, 2002)
Tujuan terapi fase pengobatan pemeliharaan termasuk mempertahankan mood yang
stabil, mencegah kekambuhan, dan memfasilitasi kembali ke fungsi penuh. Strategi Obat
fokus pada tolerabilitas dan mencakup upaya untuk mengurangi beban pengobatan dengan
meruncing ke bawah dan menghentikan tambahan berarti yang mungkin tidak lagi
diperlukan. Dengan demikian, antidepresan umumnya dihentikan, tetapi pada beberapa
pasien agen ini mungkin diperlukan selama fase pengobatan pemeliharaan untuk mencegah
depresi, seperti yang dijelaskan kemudian dalam bab ini (Altshuler et al. 2003) Adalah
penting bahwa obat apa pun berkurang secara bertahap, dalam rangka untuk membatasi risiko
kekambuhan. Misalnya, cepat (kurang dari 2 minggu) dibandingkan dengan bertahap (lebih
dari 2 minggu) penghentian lithium telah dikaitkan dengan lebih cepat dan lebih sering
kambuh (Baldessarini et al 1997;. Faedda et al 1993;. Suppes et al. 1991) Sebagaimana
dicatat sebentar kemudian dalam bab ini dan secara lebih rinci dalam Bab 15 dari buku ini,
"ajuvan Psikososial Intervensi dalam Pengelolaan Bipolar Gangguan," intervensi psikososial
selama fase pengobatan pemeliharaan merupakan komponen penting untuk mencegah
kekambuhan (Colom et al . 2003)
Implikasi klinis Jangka Panjang Treatment Percobaan Desain di Bipolar Disorder
Seperti disebutkan sebelumnya, penelitian pengobatan jangka panjang yang kompleks,
dengan acak tahap terkontrol yang dapat menetapkan keberhasilan dalam fase pengobatan

71

lanjutan serta tahap pengobatan pemeliharaan. Beberapa gambaran klinis percobaan tersebut
layak dipertimbangkan dalam hubungan dengan implikasi klinis mereka (Tabel 8-1)
Panggung Terbuka Stabilisasi
Tahap stabilisasi terbuka melibatkan mendaftarkan pasien dengan gangguan bipolar
dengan episode indeks suasana saat ini atau baru-baru ini. Dalam sebagian besar studi,
episode indeks suasana manik, hypomanic, atau campuran. Memang, hanya ada dua acak,
terkontrol, studi pengobatan jangka panjang yang diterbitkan yang terdaftar pasien saat ini
atau baru-baru ini tertekan: laporan tua menilai lithium dibandingkan dengan plasebo (. Prien
et al 1973b, 1974), dan uji coba yang lebih baru dari lamotrigin dibandingkan dengan lithium
dan plasebo (Calabrese et al. 2003) Dengan demikian, sebagian besar pengetahuan berbasis
bukti kami mengenai pengobatan jangka panjang gangguan lar bipo berlaku untuk pasien
dengan saat ini atau baru-baru ini elevasi mood daripada depresi, yang bermasalah karena
depresi jauh lebih luas daripada suasana elevasi pada gangguan bipolar (Judd et al. 2002,
2003)
TABEL 8-1. Gambaran klinis importand percobaan pengobatan jangka panjang
Terbuka tahap Stabilisasi

Acak tahap dikendalikan

Polaritas yang paling episode terbaru

Buta terhadap pengobatan terbuka

Durasi tahap stabilisasi terbuka

Durasi acak tahap dikendalikan

Obat (s) yang digunakan

menstabilkan mood
Kriteria
derajat)

suasana

stabilisasi

Tingkat
lentik
pengobatan (s)
Obat (s) hadir
pengacakan

untuk Obat ajuvan diizinkan

(durasi Relapse kriteria / kekambuhan

menghentikan Tingkat lonjong / menghentikan obat

(s)
segera

sebelum Terbuka
ajuvan

perawatan

penyelamatan

Tingkat pengayaan

Waktu-to-event dibandingkan tindakan

berdasarkan aktivitas

Tingkat penyelesaian

Tingkat penyelesaian

Durasi dampak stabilisasi terbuka tahap interpretasi klinis. Jika hanya jumlah waktu
singkat diijinkan, maka pada titik pengacakan, pasien akan tetap dalam tahap perawatan
lanjutan. Selain itu, mungkin tidak ada waktu yang cukup bagi pasien dengan penyakit yang
lebih menantang untuk distabilkan, sehingga mereka akan dikeluarkan dari tahap terkontrol
secara acak. Kebanyakan penelitian pendaftaran kontemporer memiliki jangka waktu tahap
stabilisasi terbuka 6-18 minggu.
Obat (s) yang digunakan untuk menstabilkan mood akan mempengaruhi interpretasi
penelitian. Diperdebatkan, pendekatan paling bias akan mengizinkan pengobatan (termasuk
72

tidak ada perawatan) sebelum pengacakan. Namun, pendekatan berisi tersebut menimbulkan
masalah metodologis yang cukup besar, meningkatkan risiko studi yang gagal (tidak
meyakinkan) (Bowden et al. 2000) dan membuat interpretasi klinis hasil
menantang. Misalnya, menstabilkan pasien pada lithium dan kemudian mengacak untuk
divalproex tidak memiliki relevansi klinis langsung karena pendekatan klinis yang paling
umum untuk pengobatan jangka panjang adalah dengan menggunakan obat yang efektif
untuk episode akut. Selain itu, masuknya pasien yang mengalami resolusi episode indeks
tanpa pengobatan memungkinkan masuknya mata pelajaran dengan penyakit kurang
menantang, meningkatkan tingkat plasebo respons dalam tahap terkontrol secara acak, dan
dengan demikian risiko studi gagal.
Tingkat dan terutama durasi stabilitas mood yang diperlukan sebelum pengaruh
pengacakan interpretasi klinis. Studi pasien yang "hypostabilized " untuk jangka waktu yang
sangat singkat akan memiliki mencampuradukkan menjadi penilaian dari fase pengobatan
lanjutan serta tahap pengobatan pemeliharaan, tetapi pasien ini mungkin mewakili sebagian
besar pasien yang dihadapi dalam praktek klinis karena mereka kemungkinan akan mencapai
untuk sebagian besar dari total jumlah pasien yang terdaftar dalam tahap stabilisasi terbuka
(Tohen et al. 2006) Sebaliknya, studi dari pasien yang "hyperstabilized" dengan gejala
minimal untuk jangka waktu yang sangat lama akan memiliki manfaat yang penilaian yang
benar dari fase pengobatan pemeliharaan, tetapi pasien ini akan tidak mungkin untuk
mewakili sebagian besar pasien yang dihadapi dalam praktek klinis karena mereka mungkin
hanya akan menjelaskan sebagian kecil dari jumlah total pasien yang terdaftar dalam tahap
stabilisasi terbuka (Keck et al. 2007 ) Studi pengobatan jangka panjang telah berkembang ke
titik yang membutuhkan 6-12 minggu stabilitas sebelum pengacakan (Suppes et
al. 2009; Vieta et al. 2008)
Tingkat lentik / penghentian obat baik dalam tahap stabilisasi terbuka dan dalam tahap
terkontrol secara acak akan mempengaruhi interpretasi karena penghentian terlalu cepat obat
dapat meningkatkan risiko episode melambung.
Obat ini segera sebelum pengacakan juga mempengaruhi interpretasi klinis. Untuk studi
monoterapi, obat studi adalah satu-satunya obat yang diizinkan segera sebelum pengacakan
(selain dari penggunaan terbatas tambahan berarti), memastikan bahwa untuk semua mata
pelajaran secara acak dengan hasil penelitian obat yang memadai tolerabilitas akut dan
keampuhan. Hal ini menciptakan bias dalam mendukung obat studi atas plasebo tetapi analog
dengan pengobatan klinis, di mana obat yang ditoleransi setidaknya sebentar dengan baik dan
efektif dianggap kandidat untuk administrasi jangka panjang. Dengan demikian, studi
tersebut membahas pertanyaan "Jika ini hasil pengobatan tolerabilitas akut yang memadai
dan kemanjuran, ia akan memiliki cukup tolerabilitas jangka panjang dan kemanjuran untuk
mendapat kelanjutan nya? " Namun, proses ini menciptakan bias yang lebih bermasalah
mengenai perbandingan obat studi untuk aktif perlakuan kontrol. Dengan demikian, dalam
73

studi tersebut perlakuan kontrol aktif dapat hanya cukup dibandingkan dengan plasebo dan
bahkan perbandingan yang dibatasi oleh fakta bahwa pasien diacak untuk perlakuan kontrol
aktif belum terbukti memiliki tolerabilitas akut yang memadai dan kemanjuran dengan
intervensi tersebut.
Proses disebutkan sebelumnya hanya mengacak pasien dengan tolerabilitas akut yang
memadai dan kemanjuran dengan obat studi disebut sebagai pengayaan.Underenriched studi
mungkin kurang bias dan lebih digeneralisasikan, tetapi memiliki risiko lebih besar untuk
gagal, sedangkan overenriched penelitian mungkin memerlukan lebih banyak bias dan kurang
generalisasi, tetapi lebih sedikit risiko kegagalan.
Tingkat penyelesaian untuk tahap stabilisasi terbuka mencerminkan tingkat pengayaan
dan generalisasi. Dengan demikian, tingkat penyelesaian yang lebih tinggi mungkin
menyarankan tingkat yang lebih rendah dari pengayaan dan lebih generalisasi tetapi
meningkatkan risiko studi gagal. Sebaliknya, tingkat penyelesaian yang lebih rendah
mungkin menyarankan tingkat yang lebih tinggi pengayaan dan kurang generalisasi tetapi
penurunan risiko studi gagal. Dengan demikian, di antara acak, double-blind, studi
monoterapi terkontrol plasebo kontemporer, tahap tingkat penyelesaian stabilisasi terbuka
untuk satu gagal penelitian adalah tinggi pada 65% (Bowden et al. 2000), sedangkan tarif
untuk empat penelitian yang sukses lebih rendah di 36% (Keck et al. 2006), 49% (Tohen et
al. 2006), 50% (Calabrese et al. 2003), dan 53% (Bowden et al. 2003)
Acak Tahap Terkendali
Tahap terkontrol secara acak melibatkan menilai keberhasilan pencegahan cornpleters
tahap stabilisasi terbuka ditugaskan untuk perlakuan yang berbeda. Studi yang dirancang
untuk mendapatkan persetujuan regulasi menggunakan metodologi double-blind, plasebo
kontrol yang diperlukan di Amerika Serikat dan kontrol aktif diterima di Eropa. Studi
efektivitas kadang-kadang yang tidak dirancang untuk memperoleh persetujuan regulasi
memanfaatkan acak terbuka daripada desain double-blind dan dengan demikian dapat
mewakili lebih dekat praktek klinis, di mana dokter dan pasien tahu apa obat yang diambil.
Durasi tahap terkontrol secara acak mempengaruhi interpretasi klinis. Jangka waktu yang
lebih pendek meningkatkan kekhawatiran bahwa percobaan tersebut terlalu dikacaukan oleh
penilaian tahap pengobatan lanjutan, sehingga jangka waktu lebih lama dianggap untuk
menilai lebih ketat fase pengobatan pemeliharaan.Kontemporer, jangka panjang, penelitian
pengobatan telah acak tahap jangka waktu terkontrol terbaru berkisar antara 6 dan 24 bulan.
Terbatasnya penggunaan benzodiazepin ajuvan biasanya diperbolehkan untuk
memungkinkan retensi pasien yang lebih besar, terutama bagi mereka acak dengan
plasebo. Penggunaan tersebut umumnya dibandingkan di kelompok perlakuan untuk menilai
potensi untuk penggunaan tersebut menjadi pengaruh pembaur.
Pilihan kriteria kambuh / kekambuhan mempengaruhi interpretasi klinis. Kriteria tersebut
dapat melibatkan langkah-langkah seperti rumah sakit atau syndromal atau subsyndromal
74

gejala seperti yang diidentifikasi oleh peringkat mood atau kebutuhan untuk meresepkan obat
penyelamatan (s) Tidak membutuhkan penuh syndromal kambuh / kekambuhan dapat
mengizinkan lebih parah pasien sakit untuk berpartisipasi dengan aman dalam uji klinis.
Tingkat lentik / menghentikan pengobatan baik di panggung terkontrol secara acak dan
dalam tahap stabilisasi terbuka akan mempengaruhi interpretasi karena penghentian terlalu
cepat obat dapat meningkatkan risiko episode melambung.
Studi dapat terus mengikuti pasien setelah kambuh / kekambuhan untuk memungkinkan
penilaian terhadap efek pengobatan penyelamatan terbuka (misalnya, antidepresan)
ditambahkan ke obat studi atau plasebo (Gyulai et al. 2003) Meskipun data mengenai hasil
pengobatan ajuvan seperti terbuka tidak digunakan dalam penilaian utama keberhasilan
pemeliharaan, mereka dapat membantu menginformasikan dokter tentang pengobatan gejala
terobosan.
Hasil utama dalam studi pengobatan jangka panjang yang paling sering melibatkan
waktu-ke-acara berbasis langkah-langkah, membandingkan waktu dari pengacakan kambuh /
kekambuhan seluruh perawatan. Meskipun pendekatan tersebut menghasilkan kekuatan
statistik yang lebih besar, mereka kurang berarti bagi dokter daripada tindakan berdasarkan
aktivitas seperti kambuh tarif / kekambuhan, yang umumnya dilaporkan sebagai hasil
sekunder. Dalam beberapa kasus, ada perbedaan yang cukup dalam kekuatan statistik bahwa
waktu-ke-acara berbasis dan hasil berdasarkan aktivitas berbeda. Jika hal ini terjadi, paling
sering khasiat akan lebih kuat dengan waktu-ke-acara berbasis pendekatan. Memang, ini
adalah kasus dengan percobaan pendaftaran lamotrigin (Goodwin et al 2004.), Sehingga
indikasi FDA melibatkan persetujuan untuk penggunaan oflamotrigine untuk "menunda
waktu untuk terjadinya;" berbeda dengan yang lithium untuk "mencegah atau mengurangi
intensitas "episode mood. Anehnya, dalam sidang pengobatan divalproex-versuslithiumversus-plasebo jangka panjang, divalproex (dan lithium) gagal untuk memisahkan dari
plasebo pada ketiga time-to-acara berbasis tindakan (waktu untuk manik, depresi, atau
episode ada), meskipun divalproex (tapi tidak lithium) dipisahkan dari plasebo pada dua dari
tiga ukuran berdasarkan aktivitas (tarif penghentian dini untuk depresi, atau, tetapi tidak
manik, episode) (Bowden et al. 2000)
Tingkat penyelesaian untuk tahap terkontrol secara acak mempengaruhi interpretasi
klinis, dengan tingkat kelulusan rendah menunjukkan berpotensi kurang generalisasi. Tingkat
kelulusan dapat dihitung terhadap total jumlah pasien yang terdaftar atau jumlah total
memasuki tahap terkontrol secara acak. Yang penting, antara acak, double-blind, placebo
terkontrol studi kontemporer, dikontrol tingkat tahap penyelesaian yang acak dalam
hubungannya dengan jumlah pasien yang terdaftar telah rendah, berkisar antara 1% (untuk
studi positif prematur dihentikan) (Bowden et al. 2003 ) dan 20% (untuk studi gagal dengan
tingkat respon plasebo tinggi) (Bowden et al. 2000), menekankan generalisasi berpotensi
terbatas dari studi ini.
75

Pemeliharaan Pengobatan Bipolar Gangguan: Manfaat Balancing dan Risiko

Ada empat monoterapi (lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole) disetujui untuk
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar (Gambar 8-3, kiri) Juga, salah satu ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi (quetiapine / quetiapine XR) memiliki telah
disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Selain itu, divalproex,
meskipun tidak disetujui untuk bipolar monoterapi pemeliharaan, umumnya digunakan baik
sendiri maupun dalam kombinasi dengan agen lainnya.
Disetujui perawatan jangka panjang, seperti dengan pengobatan yang disetujui untuk
aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki nomor satu digit diperlukan untuk
mengobati (NNT, Gambar 8-3, atas, kiri), menunjukkan bahwa mengobati kurang dari 10
pasien dengan agen disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat diharapkan untuk
menghasilkan satu responden lebih. Selain itu, divalproex memiliki NNT satu digit. Praktek
kedokteran evidencebased memerlukan mempertimbangkan tidak hanya data kemanjuran,
yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan rendah NNT, tetapi
juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas, yaitu memberikan prioritas yang lebih
tinggi untuk perawatan dengan jumlah yang lebih diperlukan untuk menyakiti (NNH )
Sebagai contoh, seperti yang dibahas kemudian dalam bab ini, meskipun menguntungkan
NNT, keterbatasan tolerabilitas antipsikotik generasi kedua menunjukkan bahwa dalam
banyak kasus dokter dan pasien dapat memilih untuk menahan agen tersebut dalam cadangan
untuk pasien dengan khasiat yang tidak memadai atau tolerabilitas dengan mood stabilisator.
Penilaian yang lebih rinci dari kemanjuran pencegahan berbagai pilihan pengobatan
jangka panjang disajikan pada Tabel 8-2. Meskipun intervensi ini semua memiliki satu digit
NNT untuk pencegahan episode pada umumnya, mereka memiliki pola khas keberhasilan
sehubungan dengan pencegahan manik dibandingkan dengan episode depresi. Dengan
demikian, lithium, olanzapine, dan aripiprazole memiliki NNT jelas lebih rendah untuk mania
dibandingkan dengan pencegahan depresi, menunjukkan bahwa mereka mungkin
"menstabilkan mood dari atas." Sebaliknya, lamotrigin memiliki NNT lebih rendah depresi
dibandingkan dengan pencegahan mania, menunjukkan bahwa lamotrigin mungkin
"menstabilkan mood dari bawah." Anehnya, dalam pemeliharaan divalproex penelitian
multisenter studi, divalproex dan lithium sebagai pembanding aktif memiliki NNT yang lebih
rendah untuk depresi dibandingkan dengan pencegahan mania (Bowden et al. 2000) Namun,
seperti dicatat dalam bab ini, ini studi memiliki keterbatasan metodologis dan gagal dalam
arti bahwa kedua lithium dan divalproex gagal terpisah dari plasebo pada ukuran hasil utama,
membatasi interpretasi polaritas manfaat. Kepentingan tertentu, quetiapine ajuvan memiliki
satu digit NNT untuk kedua ma nia dan pencegahan depresi, menunjukkan bahwa hal itu
mungkin memiliki bimodal tindakan menstabilkan seimbang, konsisten dengan itu memiliki
indikasi akut untuk kedua mania dan depresi bipolar.

76

TABEL 8-2. Nomor diperlukan untuk mengobati (NTT) dalam pemeliharaan

bipolar
Pencegahan
Episode

Pencegaha
n Mania

Depresi
Pencegahan

Lithiun a

49

Divalproex b

22

11

Lamotrigin a
Antipsikotik generasi kedua
Olanzapine c

23

15

12

64

Stabilisator mood

Aripiprazole

Quetiapine + lithiurn /
4
8
6
divalproex e *
Catatan. Huruf miring menunjukkan nama obat untuk disetujui perawatan jangka
panjang. Yang perlu diperhatikan (single digit) NNT ditandai dengan huruf tebal.
* Dibandingkan dengan lithium / divalproex monoterapi.
aGoodwin et al. 2004.
b
Bowden et di. 2000.
cTohen et al. 2006.
dKeck et al. 2006.
. eSuppes et al 2008; Vieta et al. 2008.
Menyeimbangkan manfaat dan risiko ini bisa dibilang lebih penting selama fase
pengobatan pemeliharaan daripada selama fase pengobatan akut karena durasi yang lebih
lama dari fase dan tidak adanya episode akut untuk memberikan motivasi untuk
kepatuhan. Dengan demikian, dokter perlu mengintegrasikan data efikasi pada Gambar 8-3
dan Tabel 8-2 dengan data keamanan dan tolerabilitas, seperti yang dijelaskan kemudian
dalam bab ini.
Intervensi untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar ditinjau kemudian
menggunakan sistem empat-tier disajikan pada Tabel 8-3. Sistem ini merupakan pendekatan
hybrid, yang menggabungkan informasi medis berbasis bukti mengenai efikasi dan
tolerabilitas, dengan konstruksi yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien,
untuk memprioritaskan perawatan secara luas konsisten dengan praktek klinis dan
pengobatan pedoman Amerika Utara.
Tabel 8-3. Pendekatan empat tier untuk manajemen jangka panjang gangguan
bipolar
Tingkat Prioritas

Nama

Pilihan pengobatan

AKU M

Disetujui

Stabilisator mood: Lithium, lamotrigin

Generasi kedua antipsikotik:
olanzapine, aripiprazole, quetiapine

Tinggi

77

( ajuvan)
AKU
AKU

Tinggi

Prioritas tinggi Stabilisator mood lainnya: divalproex

yang
tidak
disetujui

AKU
AKU
AKU

Menengah

Yang Lainnya

Stabilisator mood lainnya:

carbamazepine
Lain antipsikotik generasi kedua:
olanzapine ditambah fluoxetine,
risperidone,
ziprasidone, clozapine
Antidepresan ajuvan
Adjunctive psikoterapi:
psikoedukasi, kognitif-perilaku
terapi, terapi keluarga-fokus,
Terapi ritme interpersonal dan sosial

IV

Rendah

Adjuncts
Novel

Terapi electroconvulsive
Stimulasi saraf vagus

Pilihan pengobatan Tier I memiliki persetujuan FDA untuk pengobatan jangka panjang
gangguan bipolar dan didukung oleh bukti-bukti yang paling menarik dari
keberhasilan. Namun, keterbatasan tolerabilitas setidaknya beberapa Tier I perawatan
maylead dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, beberapa Tier I perawatan (misalnya,
aripiprazole) telah dianggap memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah daripada
beberapa Tier II pilihan (misalnya, divalproex) (Suppes et al 2005;. Yatham et al . 2006)
Tier II pilihan pengobatan kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan depresi bipolar
akut dan memiliki bukti yang kurang kuat keberhasilan daripada aku pilihan Tier tapi bisa
dibilang memiliki mengurangi kelebihan seperti tolerabilitas, keakraban, atau indikasi akut
yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam praktek klinis
dan dalam beberapa pedoman pengobatan, beberapa obat-obat ini (misalnya, divalproex)
telah dianggap intervensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi FDA untuk pengobatan
jangka panjang gangguan bipolar.
Tier III pilihan pengobatan kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan jangka
panjang gangguan bipolar dan bahkan bukti kurang meyakinkan keberhasilan daripada Tier I
atau II opsi. Secara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini menjadi lini
pertama intervensi tetapi mengutip mereka sebagai pilihan antara prioritas.
Namun, beberapa pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti tolerabilitas,
keakraban, atau indikasi akut yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu,
78

dan dalam keadaan tertentu beberapa intervensi ini dapat dianggap awal (misalnya,
psikoterapi pada wanita hamil) Untuk beberapa perawatan ini (misalnya, psikoterapi ajuvan),
kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup
untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Pilihan pengobatan Tier IV kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan jangka
panjang gangguan bipolar dan bahkan bukti yang lebih terbatas khasiat dari Tier I, II, III atau
opsi. Secara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi
intervensi prioritas rendah. Namun demikian, beberapa pilihan Tier IV bisa membuktikan
menarik bagi pasien yang dipilih secara hati-hati setelah mempertimbangkan Tier I-III
perawatan (misalnya, pasien resisten atau toleran terhadap Tier I-III pengobatan perawatan)
Untuk beberapa perawatan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti
yang cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih
tinggi.
Tier I: Disetujui Jangka Panjang Pengobatan Pilihan untuk Bipolar Disorder
Disetujui perawatan jangka panjang untuk gangguan bipolar adalah penstabil mood
lithium dan lamotrigin dan antipsikotik generasi kedua olanzapine sebagai monoterapi,
aripiprazole sebagai monoterapi, dan quetiapine dan quetiapine XR sebagai ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi. Sebagaimana dicatat sebelumnya dan
dijelaskan secara lebih rinci nanti dalam bab ini, pilihan ini memiliki khasiat yang
menguntungkan (single-digit NNT, Gambar 8-3, kiri), meskipun beberapa juga mungkin
memiliki tantangan keamanan / tolerabilitas. Dengan demikian, keterbatasan tolerabilitas
beberapa perawatan Tier I dapat menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan
risiko dan manfaat, untuk mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier
II. Bagian ini dimulai dengan penjelasan implikasi klinis aspek informasi resep AS untuk
agen disetujui untuk pengobatan jangka panjang untuk gangguan bipolar dan diikuti dengan
diskusi yang lebih rinci tentang agen individu disetujui.
Implikasi klinis dari US Peresepan Informasi untuk Perawatan Jangka Panjang untuk
Bipolar Gangguan
Bagi banyak obat, informasi resep AS kompleks dan dalam kasus tertentu menantang
untuk menafsirkan secara klinis. Hal ini terutama terjadi untuk obat diindikasikan untuk
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar.
Dalam kasus lithium, informasi itu relatif mudah, yang mewakili persetujuan untuk
menggunakan obat-obatan untuk mencegah atau mengurangi intensitas episode berikutnya
selama fase pengobatan pemeliharaan, tanpa batas waktu tertentu. Namun, persetujuan
kemudian untuk agen tambahan menjadi lebih kompleks.
Untuk lamotrigin, informasi menunjukkan persetujuan untuk menggunakan obat-obatan
untuk menunda waktu untuk terjadinya (bukan mencegah atau mengurangi intensitas) dari
episode mood selama fase pengobatan pemeliharaan tetapi mencatat bahwa untuk periode 18
79

bulan memperluas luar, dokter harus secara berkala mengevaluasi kembali jangka panjang
kegunaan untuk pasien.
Untuk generasi kedua olanzapine antipsikotik, informasi ini sangat penting karena
persetujuan tidak menentukan sifat manfaat, membuka kemungkinan bahwa manfaat itu
untuk mencegah kambuh kembali ke episode indeks. Selain itu, informasi yang mengutip 2
minggu durasi minimal stabilitas terbuka prerandomization daripada durasi 12 bulan dari
double-blind, fase plasebo-terkontrol acak sidang pendaftaran. Dengan demikian, secara
bersama-sama, informasi yang tampaknya lebih menyerupai persetujuan untuk tahap
perawatan lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
Untuk generasi kedua aripiprazole antipsikotik, informasi yang dikutip 6 minggu durasi
minimal stabilitas terbuka prerandomization, bukan 12 minggu berarti durasi sebenarnya
stabilitas terbuka prerandomization atau durasi 6 bulan dari acak double-blind, plasebo fase
dikendalikan sidang pendaftaran, muncul lebih menyerupai persetujuan untuk tahap
perawatan lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
Untuk generasi kedua quetiapine antipsikotik (baik immediaterelease dan rilis
diperpanjang), informasi itu relatif mudah, yang mewakili persetujuan untuk menggunakan
obat sebagai pemeliharaan gangguan bipolar sebagai terapi tambahan untuk lithium atau
divalproex, tanpa batas waktu tertentu. Dengan demikian, informasi yang muncul menyerupai
persetujuan untuk tahap pengobatan pemeliharaan.
Happy stabilizer
Stabilisator mood dianggap agen dasar dalam pengobatan gangguan bipolar. Dua dari
agen, lithium dan lamotrigin, telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar. Agen ini tampaknya memiliki efikasi dan tolerabilitas profil pelengkap khas dan
dalam beberapa hal. Lithium menyediakan pencegahan lebih kuat mood elevasi dari depresi
dan memiliki indikasi untuk mania akut tetapi memiliki beberapa keterbatasan
tolerabilitas. lamotrigin memberikan pencegahan lebih kuat depresi daripada elevasi mood
dan secara umum memiliki toleransi yang sangat baik tetapi tidak memiliki indikasi
gangguan bipolar akut.
Lithium
Lithium menerima persetujuan FDA untuk pengobatan monoterapi episode manic
penyakit manic-depressive pada tahun 1970. Pada tahun 1974 ia menjadi obat pertama yang
disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, dan tetap agen terbaik mapan
untuk indikasi ini. Namun, pada tahun 2008, quetiapine dan quetiapine XR menerima ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) indikasi perawatan, seperti yang dibahas pada
bagian quetiapine tambahan pada bab ini. Informasi AS resep bagi negara-negara lithium di
bagian Indikasi: "mencegah terapi pemeliharaan atau mengurangi intensitas episode
berikutnya pada pasien manic-depressive dengan riwayat mania." Informasi ini berbeda

80

dengan telah disetujui monoterapi jangka panjang karena tidak menyebutkan durasi
pengobatan khusus.
Sebagian besar percobaan pemeliharaan lithium dilakukan pada tahun 1970-an (Gambar
8-4) Studi-studi awal menunjukkan efek pencegahan yang kuat, dengan sekitar dua-pertiga
dari pasien yang memakai lithium yang kambuh gratis.
Dengan demikian, dalam studi awal, karena ditinjau oleh Goodwin dan Jamison
(1990), lithium adalah kokoh unggul dengan plasebo (NNT dikumpulkan untuk pencegahan
keseluruhan 3), dengan 9 dari 10 percobaan yang melibatkan total 514 pasien terutama
setelah manik / campuran episode menjadi positif (Baastrup et al 1970;. Coppen et al 1971,
1973;. Cundall et al 1972;.. Dunner et al 1976c;. Fieve et al 1976; Melia 1970; Prien et al
1973a, 1973b;. Quitkin et al. 1978;. Stallone et al 1973) sidang negatif tunggal hanya
melibatkan tujuh pasien yang memakai lithium (Melia 1970) Percobaan ini menunjukkan
efikasi bimodal mengesankan untuk lithium, dengan keberhasilan yang agak lebih kuat dalam
mencegah manik (NNT = 3) dibandingkan dengan depresi (NNT = 7) episode.
8-4. Ringkasan 10 double-blind monoterapi lithium dibandingkan uji coba perawatan
placebo dari tahun 1970-an, angka yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT), dan
tingkat kambuh.
Lithium monoterapi (bar hitam) lebih unggul dengan plasebo monoterapi (bar putih) di 9/10
studi plasebo-terkontrol (melibatkan 499/514 pasien) yang terutama dilakukan setelah
manik / episode campuran. **** P <0,0001, dibandingkan dengan plasebo.
Sumber. Data dari Goodwin dan Jamison 1990, hlm. 688-689
Beberapa laporan dari tahun 1980-an dan 1990-an menunjukkan bahwa efektivitas
pemeliharaan lithium kurang kuat dalam pengaturan klinis dibandingkan dengan
kemanjurannya dalam uji acak (Dickson dan Kendell 1986; Guscott dan Taylor 1994; Harrow
et al 1990;. Licht et al 2001.; Markar dan Mander 1989;. Silverstone et al 1998), dengan
hanya sekitar sepertiga dari pasien yang dipelihara pada lithium memiliki hasil yang optimal
gejala dan fungsional (Harrow et al 1990;. Mayor et al 1998;. O ' . Connell et al 1991)
Fenomena ini mungkin telah didorong oleh kesenjangan efektivitas khasiat untuk
pemeliharaan lithium karena pengobatan pasien klinis lebih kompleks dari itu untuk pasien
penelitian (Dickson dan Kendell 1986; Harrow et al 1990;. Licht et al 2001;. Markar dan
Mander1989) Ia juga menyarankan bahwa lithium awal percobaan pemeliharaan yang
dikacaukan oleh efek penarikan karena penghentian lithium cepat dalam kelompok plasebo
(Moncrieff 1995) Ketidakpatuhan juga disebut sebagai kontributor penting untuk
pemeliharaan lithium keterbatasan utilitas klinis (Guscott dan Taylor 1994) Memang, dalam
satu laporan pada anggota organisasi pemeliharaan kesehatan 1.594 durasi rata-rata terapi
lithium hanya 72 hari (Johnson dan McFarland 1996)
Sebaliknya, review 11 terkontrol dan 13 membuka studi lithium jangka panjang yang
diterbitkan antara tahun 1970 dan 1996, serta review retrospektif dari 360 pasien yang patuh
tanpa gangguan penggunaan zat komorbiditas yang menghadiri klinik lithium Sardinia (yang
digunakan antidepresan minimal) untuk minimal 1 tahun (rata-rata 4,6 tahun),
81

mengemukakan bahwa khasiat lithium dan efektivitas telah stabil selama periode waktu
(Baldessarini dan Tondo 2000) Juga, dalam 1 tahun penelitian multisenter AS, percobaan
pemeliharaan terbuka secara acak, menambahkan lithium untuk pengobatan seperti biasa
sama efektifnya dengan menambahkan divalproex pengobatan seperti biasa dalam
mengendalikan gejala mood (Revicki et al. 2005)
Uji coba terkontrol secara acak berikutnya juga menegaskan bahwa lithium efektif dalam
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, meskipun temuan itu kurang kuat
dibandingkan uji coba awal. Beberapa faktor mungkin telah berkontribusi terhadap fenomena
ini, termasuk kriteria yang lebih inklusif entri yang diizinkan pasien dengan penyakit lithiumtahan (misalnya, cyclers cepat), kemajuan dalam metodologi uji klinis, dan potensi bias
(misalnya, menggunakan sampel yang diperkaya untuk respon lamotrigin dalam Studi
pendaftaran agen itu)
Dengan demikian, hasil meta-analisis baru-baru ini (Geddes et al 2004.) Yang melibatkan
lebih baru (Bowden et al, 2000, 2003;. Calabrese et al 2003.) Serta lebih tua (Kane et al 1982;
1973a Prien et al.. ) uji coba kurang kuat, dengan lithium unggul dengan plasebo (NNT
dikumpulkan untuk pencegahan keseluruhan 5), dengan 4/5 percobaan yang melibatkan 770
pasien yang positif. Sidang negatif satunya juga negatif bagi divalproex (Bowden et al. 2000)
Percobaan ini menunjukkan lithium memiliki khasiat yang agak lebih kuat dalam mencegah
manik (NNT = 11) dibandingkan dengan depresi (NNT = 14) episode, dengan respon dalam
episode depresi hanya gagal untuk mencapai signifikansi statistik (Gambar 8-5)
Dalam tiga uji coba ini, yang dibahas secara lebih rinci dalam bagian lamotrigin dan
divalproex kemudian dalam bab ini, lithium adalah pembanding aktif. Dengan demikian,
lithium lebih unggul dengan plasebo untuk menunda kekambuhan keseluruhan dan manik
kambuh dalam dua uji coba pendaftaran lamotrigin diperkaya untuk keberhasilan lamotrigin
akut dan tolerabilitas (Bowden et al 2003;.. Calabrese et al 2003), sedangkan lithium dan
divalproex tidak lebih baik daripada plasebo pada ukuran utama hasil studi yang tampaknya
gagal karena keterbatasan metodologis (Bowden et al. 2000)
Pemeliharaan Lithium juga dinilai dalam studi pemeliharaan pembanding tambahan aktif
yang tidak memiliki lengan plasebo, yang dibahas secara lebih rinci dalam bagian olanzapine
dan carbamazepine kemudian dalam bab ini.
Sebagai contoh, dalam sebuah studi pemeliharaan pada pasien kurang riwayat lithium
atau resistensi olanzapine, obat-obat ini memiliki khasiat yang sebanding pemeliharaan
secara keseluruhan, meskipun olanzapine muncul unggul lithium untuk pencegahan mania
(Tohen et al. 2005) Selain itu, dalam sidang perawatan lain, lithium lebih unggul
carbamazepine keseluruhan (Greil et al. 1997), dengan manfaat didorong oleh superioritas
ditandai pada pasien dengan "klasik" subtipe (bipolar I tanpa delusi mood kongruen dan
tanpa komorbiditas), yang dibayangi kecenderungan rendah diri pada pasien dengan a "non-

82

klasik" subtipe (bipolar II / tidak ditentukan [NOS], delusi mood selaras, komorbiditas) (Greil
et al. 1998)
GAMBAR 8-5. Meta-analisis dari lima monoterapi lithium double-blind plasebo uji
coba perawatan antara tahun 1973 dan 2003, angka yang dibutuhkan untuk mengobati
(NNT), dan tingkat kambuh.
Lithium monoterapi (bar hitam) lebih unggul dengan plasebo monoterapi (putih bar) di 4/5
studi terkontrol yang sebagian besar dilakukan setelah manik / campuran episode. P =
0,063; ** P <0,01, **** P <0,0001, dibandingkan plasebo. Sumber. Data dari Geddes et
al. 2004.
Berdasarkan memiliki efek yang lebih kuat dalam mania akut dibandingkan dengan
depresi akut, mungkin diharapkan bahwa lithium juga bisa memiliki efek yang lebih kuat
dalam pencegahan mania dibandingkan dengan pencegahan depresi. Memang, ini konsisten
dengan analisis NNT dari 10 lithium uji coba perawatan awal dirangkum oleh Goodwin dan
Jamison (1990) (Gambar 8-4), meta-analisis dari lima lithium double-blind monoterapiversus-plasebo uji pemeliharaan antara tahun 1973 dan 2003 (Geddes et al. 2004) (Gambar 85), dan dalam analisis dikumpulkan terpisah lithium sebagai pembanding aktif dalam
percobaan pendaftaran lamotrigin (Goodwin et al. 2004), dijelaskan dalam bagian
berikut. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa lithium memiliki khasiat
pencegahan yang lebih kuat untuk mania dibandingkan dengan depresi.
Temuan ini telah ditantang (Goodwin dan Jamison 2007), berdasarkan pada dua uji coba
di atas meta-analisis yang diperkaya untuk respon lamotrigin (Bowden et al 2003;.. Calabrese
et al 2003), dan "penghitungan suara" analisis studi yang lebih tua individu (dari berbagai
kualitas) Dengan demikian, studi yang lebih tua kebanyakan ditemukan tak tentu (Fieve et al
1976;. Stallone et al 1973.), mirip (Baastrup et al 1970;. Berghofer et al 1996;.. Coppen et di
1973; Prien et al 1973a, 1973b;. Tondo et al 1998a), atau bahkan lebih baik (Poole et al
1978;.. Rybakowski et al 1980), tetapi hanya kadang-kadang buruk (Cundall et al 1972;...
Dunner et al 1976a), pencegahan depresi, dibandingkan dengan mania dengan
lithium. Interpretasi data tersebut dibatasi oleh kualitas berbagai studi, dan kecenderungan
penghitungan suara studi underpowered ketinggalan perbedaan yang signifikan yang dapat
dideteksi dalam metaanalisis.
Anehnya, dalam studi pemeliharaan divalproex penelitian multisenter, lithium sebagai
pembanding aktif (serta obat divalproex studi primer) memiliki NNT yang lebih rendah untuk
pencegahan depresi dibandingkan dengan pencegahan mania (Bowden et al. 2000) Namun,
seperti dicatat dalam bab ini , penelitian ini memiliki keterbatasan metodologis dan gagal
dalam arti bahwa kedua lithium dan divalproex gagal terpisah dari plasebo pada ukuran hasil
utama.
Pengobatan pemeliharaan lithium dapat menurunkan bunuh diri (usaha bunuh diri dan
bunuh diri selesai) Dengan demikian, lithium (rata-rata durasi 6,4 tahun) digunakan dalam
83

klinik gangguan mood dikaitkan dengan kejadian secara signifikan lebih rendah dari bunuh
diri pada pasien dengan gangguan bipolar diikuti dengan total lebih dari 5.200 pasien -years
(Tondo et di. 1998b) penghentian lithium Naturalistik menghasilkan peningkatan rebound
sosialitas pada tahun berikutnya, yang lebih besar dari kedua periode sebelum memulai
pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah
penghentian. Dalam studi lain, Goodwin et al. (2003) menemukan bahwa risiko bunuh diri
lebih rendah dengan lithium dibandingkan dengan divalproex di lebih dari 20.000 pasien
dengan gangguan bipolar.
Secara bersama-sama, informasi ini menunjukkan bahwa lithium tetap merupakan
pengobatan pemeliharaan berkhasiat untuk pasien dengan gangguan bipolar tapi agak kurang
efektif dalam mencegah depresi dibandingkan dengan mania dan pada populasi klinis, di
mana kebutuhan yang belum terpenuhi utama adalah untuk perawatan pemeliharaan
ditoleransi yang membahas memadai komponen depresi gangguan bipolar. Memang, hal ini
mungkin telah berkontribusi terhadap lamotrigin menyalip lithium sebagai penstabil mood
yang paling diresepkan di Amerika Serikat.
Meskipun keterbatasan dalam kelompok pasien, menjadi jelas bahwa individu-individu
tertentu memiliki respon yang sangat baik. Dengan demikian, penanda klinis respon lithium
akut dan profilaksis telah banyak dieksplorasi. Sebagai contoh, tanggap lithium telah
dikaitkan dengan euforia mania (Bowden et pada 1994;. Keller et al 1986;. Prien et al 1988;..
Secunda et al 1985), subtipe klasik (bipolar I tanpa delusi mood kongruen dan tanpa
komorbiditas ) (Greil et al 1998), urutan episode mania diikuti oleh depresi diikuti oleh
selang dengan baik (Mayor et al 1989), episode sebelumnya lebih sedikit (Gelenberg et al
1989;.... Swann et al, 2000), pemulihan lengkap antara episode (Grof et al 1993.), riwayat
pribadi respon lithium (Bowden et al 1994;. Tondo et al 1997.), dan riwayat keluarga
gangguan bipolar atau respon lithium (Mayor et al 1984;. Mendlewicz et al 1973. )
Sebaliknya, bersepeda cepat (Dunner dan Fieve 1974; Dunner et al 1976b;. Goodnick et
al 1987;. Mayor et al 1998;. Okuma 1993), dysphoric manik atau campuran episode (Bowden
et al 1994, 2005;. Keller et al . 1986; Prien et al 1988;. Secunda et al 1985;. Swann et al
1997), sejarah setidaknya tiga episode sebelumnya (Gelenberg et al 1989;... Swann et al,
2000), subtipe neoklasik (bipolar II / NOS, delusi mood selaras, komorbiditas) (Greil et al
1998), urutan episode depresi diikuti oleh mania diikuti oleh selang dengan baik (Mayor et al
1989), mania parah (Garfinkel et pada 1980;... Swann et al 1986. ), dan mania sekunder
(Himmelhoch dan Garfinkel 1986; Kahn et al 1988;. Sovner 1989;. Stoll et al 1994)
meramalkan respon yang lebih buruk terhadap lithium. Remaja (Carlson et al 1977;.. Strober
et al 1988) dan pasien dengan penyalahgunaan zat komorbiditas (. Tambak et al 1981), atau
riwayat pribadi di response untuk lithium (. Bowden et al 1994) juga cenderung untuk
melakukannya dengan baik pada lithium. Juga, kadang-kadang, pasien stabil pada lithium

84

untuk waktu yang lama dapat menjadi lithium tahan setelah menghentikan agen dan
kemudian menderita kambuh (Mayor et al 1995;.. Posting et al 1992)
Namun, ada variabilitas yang besar dalam metodologi penelitian dan temuan mengenai
penanda klinis respon lithium. Sebuah sangat konservatif meta-analisis baru-baru ini
ditemukan hanya beberapa penanda klinis sangat sugestif lithium respon profilaksis
(Kleindienst et al. 2005) (Tabel 8-4, atas)
Tanggapan yang lebih baik dikaitkan dengan 1) onset kemudian (10 studi, 1.138 pasien)
(Coryell et al 2000;. Dunner dan Fieve 1974; Kato et al, 2000;. Mayor et al 1986;. Okuma
1993; Sarantidis dan Waters 1981; Schurhoff et . al 2000; Tondo et al 2001;. Yang 1985;
Yazici et al 1999) dan 2) urut episode mania maka depresi maka baik Interval (tujuh studi,
904 pasien) (Faedda et al 1991;... Grof et al 1987 ; Haag et al 1986;. Kukopulos dan
Reginaldi 1980; Kukopulos et al 1980;. Mayor 1990; Mayor et al 1989;. Okuma 1993;. Tondo
et al, 2001)

85

86

TABEL 8-4. penanda klinis potensial respon lithiunm maintence

Marker

Tanggapan yang lebih baik

Tanggapan yang

Usia onset

Nanti Saja

E arlier

Jumlah rawat inap

Lebih Rendah

Lebih Tinggi

Episode Urutan

Mania-depresi

Depresi-mania-se

Pola Episode

noncontinuous

Kontinu

Subtipe bipolar (I dibandingkan II)

Tidak diference

Tidak perbedaan

Durasi penyakit

Lebih Pendek

Lebih Lama

Indeks episode polaritas

Manic

Campur

Keparahan episode Indeks

Kurang severce

Campur

Indeks episode psikosis

Mood kongruen

Mood kongruen

Jumlah episode sebelumnya

Sedikit

Lebih Banyak

Jenis Episode

Monophasic

Biphasic, multifa

Frekuensi Episode

Bersepeda lebih rendah / non-cepat

Bersepeda lebih t

Alkohol komorbiditas penyalahgunaan /

zat

Absen

Telah Hadir

Gangguan kepribadian komorbiditas

Absen

Telah Hadir

Riwayat keluarga gangguan bipolar

Positif

Negatif

Kompetensi Remisi

Gejala Subsyndromal

Tidak gejala Subs

Dikonfirmasi oleh meta-analisis

Tidak dikonfirmasi oleh meta-analisis

Tidak diuji dengan meta-analisis

87

Tanggapan yang lebih buruk dikaitkan dengan 1) urut episode depresi, maka mania, maka
baik Interval (delapan studi, 1.151 pasien) (Mayor et al 1998;. Lihat juga mempelajari dikutip
dalam ayat di atas, titik pertama), 2) terus menerus-bersepeda Pola (ketiadaan sering interval
baik antara episode, empat penelitian, 404 pasien) (Faedda et al 1991;. Haag et al 1986;.
Mayor 1990;. Mayor et al 1989), dan 3) rawat inap lebih sebelum (empat penelitian, 677
pasien) (Ma) et al. 1996, 1998;O ' Connell et di. 1991; Yazici et al. 1999)
Sebaliknya, 37 penanda klinis potensial lainnya dari respon lithium profilaksis tidak
dikonfirmasi (Kleindienst et al. 2005) ini termasuk beberapa yang cukup menarik seperti
subtipe bipolar, durasi penyakit, gambaran klinis indeks episode, jumlah episode sebelumnya,
bersepeda cepat, dan alkohol / penggunaan gangguan substansi dan komorbiditas gangguan
kepribadian. Beberapa penanda penting yang tidak dinilai adalah riwayat keluarga gangguan
bipolar, riwayat keluarga respon lithium, dan tingkat remisi antara episode.
AS informasi resep meliputi peringatan kotak bahwa toksisitas lithium berkaitan erat
dengan konsentrasi serum lithium dan dapat terjadi pada dosis menghasilkan dekat dengan
tingkat terapeutik. Efek dosis terkait umum yang merugikan dengan lithium termasuk ginjal
(poliuria, polidipsia), metabolik (berat badan), sistem saraf pusat (SSP) (sedasi, tremor,
ataksia, lesu, penurunan koordinasi, dan masalah kognitif), gastrointestinal (mual, muntah ,
diare), dan dermatologis (rambut rontok, jerawat) masalah, dan edema (Gelenberg 1988) efek
samping CNS Lithium-diinduksi dapat alasan penting bagi ketidakpatuhan (Gitlin et al. 1989)
Dengan demikian, stabilisator mood lain seperti divalproex dan khususnya lamotrigin
mungkin lebih baik ditoleransi daripada lithium. Sebaliknya, lithium mungkin memiliki profil
efek menguntungkan merugikan dibandingkan dengan antipsikotik seperti olanzapine,
aripiprazole, dan quetiapine. Lithium memiliki interaksi obat dengan obat penting yang
mempengaruhi ekskresi ginjal nya. Informasi tambahan mengenai lithium disediakan dalam
Bab 13 dari buku ini, "mood stabilizer dan Antipsikotik."
Meskipun uji klinis yang ekstensif data mengenai kemanjuran pengobatan pemeliharaan
lithium, masih ada ketidakpastian mengenai konsentrasi serum yang optimal. Ini adalah
masalah yang sangat penting karena hasil yang buruk terkait dengan ketidakpatuhan, yang
berkaitan dengan efek samping, yang pada gilirannya berhubungan dengan konsentrasi serum
yang lebih tinggi.
Dalam sebuah studi terkontrol berpengaruh AS acak, double-blind, pengobatan
longerterm dengan lithium dengan konsentrasi serum 0,8-1,0 mEq / L dibandingkan dengan
0,4-0,6 mEq / L yang lebih buruk ditoleransi tetapi lebih efektif dalam mencegah
kekambuhan syndromal (Gelenberg et al . 1989) serta gejala subsyndromal dan
perkembangan mereka untuk syndromal kambuh (Keller et al. 1992), menghasilkan hasil
yang lebih baik fungsional terutama melalui pencegahan kambuh (Solomon et al. 1996)
Namun, reanalysis selanjutnya data tersebut ditemukan inefficacy bahwa dengan rendah
konsentrasi serum terutama pada individu yang sebelumnya diperlukan konsentrasi serum
88

yang lebih tinggi (Perlis et al. 2002) Dalam studi acak terkontrol pemeliharaan kontemporer
(yang mungkin menekankan efikasi), berarti konsentrasi serum lithium cenderung berada di
0,8-1,0 mEq / L rentang (Bowden et al, 2000;. Calabrese et al 2003;.. Tohen et al 2005)
Sebuah tinjauan baru-baru ini menyarankan bahwa konsentrasi serum lithium antara 0,8 dan
1,2 mEq / L hasil pencegahan mania lebih kuat tetapi efek yang lebih buruk, sedangkan
konsentrasi antara 0,5 dan 0,8 mEq / L dapat menghasilkan pencegahan secara keseluruhan
yang sama dan pencegahan depresi mungkin unggul serta tolerabilitas yang lebih baik
(Severus et al. 2008) Ulasan ini menekankan pentingnya individualistis dosis berdasarkan
efikasi dan tolerabilitas, dan menyarankan bahwa konsentrasi serum sasaran pemeliharaan
awal optimal berkisar antara 0,6 dan 0,8 mEq / L.
AS resep informasi untuk lithium merekomendasikan menargetkan konsentrasi lithium
serum untuk terapi pemeliharaan 0,6-1,2 mEq / L, yang biasanya dicapai dengan dosis dibagi
total 900-1,200 mg / hari. Ini jauh lebih rendah dari konsentrasi 1,0-1,5 mEq / L dengan dosis
1.800 mg / hari dianjurkan untuk mania akut.Dalam euthymic atau depresi pasien rawat jalan
gangguan bipolar, lithium biasanya dimulai pada 300 mg / hari diambil pada waktu
tidur. Karena lithium memiliki waktu paruh sekitar 1 hari, dosis dapat ditingkatkan setiap 3-5
hari di 300-mg bertahap / hari yang diperlukan dan ditoleransi. Dokter dan pasien umumnya
berusaha untuk memiliki sebagian besar, atau, jika mungkin, seluruh, dosis lithium yang
diambil pada waktu tidur untuk meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum
lithium puncak dan karenanya beban utama efek samping terjadi selama tidur. Konsentrasi
melalui serum lithium dua belas jam dapat diperiksa setelah mencapai 900 mg / hari selama 5
hari, awalnya menargetkan 0,8 mEq / L. Namun, pada pasien yang gagal mentolerir 0,8
mEq / L, konsentrasi serum lithium serendah 0,5-0,6 mEq / L masih dapat menghasilkan
keuntungan, terutama jika lithium dikombinasikan dengan obat lain.
Singkatnya, lithium adalah pilihan pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar tradisional
dan muncul untuk memberikan pencegahan yang lebih kuat mania dibandingkan dengan
depresi. Meskipun efek samping dengan agen ini mungkin menantang, dosis konservatif
dapat meningkatkan toleransi. Dokter dan pasien dapat dianggap agen ini memiliki
tolerabilitas lebih rendah dibandingkan dengan lamotrigin dan divalproex tapi tolerabilitas
unggul dibandingkan dengan antipsikotik.
Lamotrigin
Pada tahun 2003, lamotrigin menjadi obat kedua disetujui oleh FDA untuk pengobatan
jangka panjang gangguan bipolar, dan pada tahun 2006, meskipun kurang indikasi akut,
adalah mood stabilizer yang paling sering diresepkan. AS resep informasi untuk lamotrigin
menyatakan sebagai berikut di bagian Indikasi:
[Lamotrigin] diindikasikan untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar untuk
menunda waktu untuk terjadinya episode mood (depresi, mania, hypomania, episode
campuran) pada pasien yang diobati untuk episode akut dengan terapi standar .... Dokter
89

yang memilih untuk gunakan [lamotrigin] untuk periode memperluas luar 18 bulan harus
secara berkala mengevaluasi kegunaan jangka panjang obat untuk pasien.
Dan di Studi klinis bagian itu menyatakan:
[B] Enefit untuk [lamotrigin] atas plasebo dalam menunda waktu untuk terjadinya depresi
dan mania, meskipun temuan itu lebih kuat untuk depresi.
Informasi ini secara substantif berbeda dari yang untuk lithium dalam hal 1) disebutkan
durasi pengobatan khusus (18 bulan, durasi double-blind, terkontrol plasebo tahap acak dari
percobaan pendaftaran) setelah dokter harus secara berkala mengevaluasi kegunaan, 2)
mengklaim bahwa lamotrigin "delay [ed] waktu untuk terjadinya" daripada " mencegah [ed]
atau mengurangi [ed] intensitas "episode mood, dan 3) mengakui manfaat tertentu
sehubungan dengan menunda kekambuhan depresi.
Dua 18-bulan, penelitian multisenter, double-blind, terkontrol plasebo dan studi
pendaftaran terapi pemeliharaan lamotrigin lithium-dikontrol memiliki beberapa gambaran
klinis inovatif dibandingkan dengan studi pengobatan jangka panjang sebelumnya. Dengan
demikian, ada dua yang terpisah tetapi dirancang sama penelitian, satu demi episode elevasi
suasana baru-baru ini (Bowden et al. 2003) dan yang penting, satu demi episode depresi
(Calabrese et al. 2003) Jenis terakhir dari data, meskipun crit turun tajam penting, sampai saat
ini yang sudah sangat jarang ditemui. Desain penelitian serupa difasilitasi analisis
dikumpulkan direncanakan (Goodwin et al. 2004) Dalam penelitian ini, sampel diperkaya
untuk respon lamotrigin. Dengan demikian, dalam 8 sampai I6-minggu tahap stabilisasi
terbuka, pasien beralih dari pengobatan sebelumnya (s) ke lamotrigin monoterapi, di mana
mereka harus tetap stabil (Clinical Impression Impression global [CGI] keparahan
score3) untuk 4 kontinyu minggu sebelum andomization, di dengan titik mereka ditugaskan
untuk lamotrigin, lithium, atau plasebo. Penelitian memiliki ukuran hasil utama yang sama,
waktu ti intervensi disebabkan oleh mood episode yang akan datang daripada telapse /
kekambuhan didefinisikan oleh munculnya episode syndromal
Karena hasil dari dua studi regisrtration pemeliharaan lamotrigin adalah serupa (Bowden
et al. 2003), hasil analisis dikumpulkan direncanakan disajikan (Goodwin et al. 2004)
Pada berbasis waktu-ke-acara mengukur hasil utama (waktu untuk intervensi untuk setiap
episode mood), lamotrigin dan lithium lebih unggul dengan plasebo dan tidak berbeda satu
sama lain. Pada polaritas-spedific waktu ke waktu-ke-acara berbasis ukuran hasil sekunder,
lamotrigin (tapi tidak lithium) unggul dengan plasebo waktu untuk intervensi gor depresi,
sedangkan lamotrigin dan lithium berdua unggul dengan plasebo waktu untuk intervensi
untuk mania. Lamotrigin adalah setara dengan lithium mendapat delayng depresi, sedangkan
lithium lebih unggul lamotrigin untuk menunda mania. Dengan demikian, lithium
menunjukkan keberhasilan dalam episode keseluruhan dan pencegahan episode manik
meskipun sampel yang diperkaya untuk lamotrigin tolerabilitas akut dan keampuhan.
Pada sekunder langkah-langkah tambahan berbasis event-hasil (I, e, tarif m replase),
temuan itu kurang kuat tetapi memiliki pola yang sama. Lamotrigin lebih unggul dengan
90

plasebo untuk pencegahan episode keseluruhan (NTT = 9), dengan manfaat didorong oleh
pencegahan depresi (NTT = 15) (gambar 8-6, bar hitam) Lithium unggul dengan plasebo
untuk pencegahan episode keseluruhan (NTT = 7) , dengan manfaat didorong oleh
pencegahan mania (NTT = 8) (gambar 8-6, gra bar)
Tingkat penghentian efek samping adalah 8,2% dengan laotrigine, 18% dengan lithium,
dan 7,9% dengan plasebo, dengan tingkat dengan lithium yang secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan lamotrigin plasebo (gambar 8-7, tengah) Dengan demikian,
dibandingkan dengan plasebo, RSA untuk merugikan acara penghentian dengan lamotrigone
adalah 313 dan dengan lithium adalah 10. Lithium (tapi tidak lamotrigin) menghasilkan
angka yang lebih tinggi jika mual, diare, tremor, dan mengantuk dibandingkan dengan
plasebo.
Selain itu, pada 52 minggu lithium menghasilkan kenaikan berat badan yang signifikan
dibandingkan dengan lamotrigin karena pada 2,2 kg dengan lithium, dan 0,2 kg dengan
plasebo (Sachs et al. 2006) Perbedaan ini terutama terjadi di 155 pasien obesitas, di antaranya
berarti perubahan berat badan adalah -4,2 kg dengan lamotrigin, 6,1 dengan lithium, dan -0.6
kg dengan plasebo (Bowden et al. 2006) Namun, kejadian keuntungan yang signifikan secara
klinis (7%) berat pada 52 minggu secara statistik sama dengan lamotrigin (10,9%), dan
plasebo (7,6%) (gambar 8-7, kanan) (Sachs et al. 2006)

91

92

93