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EL ABC DE LA MEDICINA

INTERNA 2010

El ABC de la medicina
interna 2010
Jos Halabe Cherem
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.

Francisco Moreno Snchez


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.

Laura Juregui Camargo


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.

Editorial
Alfil

El ABC de la medicina interna 2010


Todos los derechos reservados por:
E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51A, Col. San Rafael
06470 Mxico, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
email: alfil@editalfil.com
ISBN 9686078045235

Direccin editorial:
Jos Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisin editorial:
Berenice Flores, Irene Paiz
Revisin mdica:
Dr. Diego Armando Luna Lerma
Ilustracin:
Alejandro Rentera
Diseo de portada:
Arturo Delgado
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 Mxico, D. F.
Noviembre de 2010
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorizacin por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
teraputicos sean correctos y compatibles con los estndares de aceptacin general de la fecha de
la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteracin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 17
Dr. Marco Antonio Alegra Loyola
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 2
Dra. Dayanna L. lvarez Monter
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 16
Dr. Vctor Manuel ngel
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 12
Dr. Roberto Arenas
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 11
Dr. Daniel Asz Sigall
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulos 11, 23
Dr. Francisco Azar Manzur
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 24
V

VI

El ABC de la medicina interna 2010

Dr. Carlos Cano Ramrez


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 1
Dra. Amaya Caviedes Aramburu
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 13
Dr. lvaro Contreras Villaseor
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 20
Dra. Zuratzi Deneken Hernndez
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 8
Dr. Javier Garca Guerrero
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 25
Dra. Roxana Garca Jones
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 24
Dra. Pamela Garciadiego Fossas
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 7
Dr. Alberto Manuel Gonzlez Chvez
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 22
Dr. Tamar Hajar Serviansky
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 11
Dr. Jos Halabe Cherem
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulos 21, 23
Dr. Juan Pablo Herrera
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 6
Dra. Nicole Marie iguez Ariza
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 10

(Colabordores)

Colaboradores

Dra. Laura Juregui Camargo


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulos 16, 22
Dr. Joaqun Gerardo Joya Galeana
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 17
Dr. David Kershenobich Stalnikowitz
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 17
Dr. Miguel Lzaro Len
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 18
Dr. Jos Ernesto Lpez Almar
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 9
Dra. Tatiana Lpez Velarde Pea
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 19
Dr. Gilberto Maldonado
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 3
Dra. Raquel Mendoza Aguilar
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 25
Dra. Pamela Mrigo Torres
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 2
Dra. Mariana Monroy SaintMartin
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 23
Dr. Marco Montell Garca
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 5
Dr. Francisco Moreno Snchez
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulos 7, 20

VII

VIII

El ABC de la medicina interna 2010

Dr. Jos Padua


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 13
Dra. Mara Rosa Palpacelli
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 4
Dra. Begoa Parra Laca
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 15
Dra. Pilar Prieto
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 19
Dra. Gabriela Olivia Regalado Porras
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 18
Dr. Luis Gerardo Rodrguez Lobato
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 22
Dra. Adriana C. Ron
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 1
Dr. Julio Sandoval Zrate
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 8
Dr. Marco Antonio Serrano Traconis
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 6
Dr. Carlos Sierra Fernndez
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 12
Dr. Rafael Trejo
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 10
Dr. Alonso Turrent Carriles
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 21

(Colabordores)

Colaboradores

Dra. Viviam Ubiarco Lpez


Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 9
Dr. Paul David Uribe Jaimes
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 14
Dra. Mara Elisa Vega Memije
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 11
Dra. Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulo 14
Dr. Hugo Zulaica Richard
Departamento de Medicina Interna. Centro Mdico ABC.
Captulos 5, 15

IX

El ABC de la medicina interna 2010

(Colabordores)

Contenido

1.
2.

3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alejandro Alfonso Daz
Sndrome de lisis tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adriana C. Ron, Carlos Cano Ramrez
Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno
del movimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pamela Mrigo Torres, Marco Antonio Alegra Loyola
Enfermedades por priones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Gilberto Maldonado
Urgencias en oncologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mara Rosa Palpacelli
Infecciones en diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Marco Montell Garca, Hugo Zulaica Richard
Nefropata por medio de contraste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Marco Antonio Serrano Traconis, Juan Pablo Herrera
Endocarditis infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pamela Garciadiego Fossas, Francisco Moreno Snchez
Hipertensin pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zuratzi Deneken Hernndez, Julio Sandoval Zrate
Nefritis tubulointersticial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Viviam Ubiarco Lpez, Jos Ernesto Lpez Almar

XI

XIII
1

13
25
37
61
73
89
107
125

XII

El ABC de la medicina interna 2010

(Contenido)

10. Hepatitis autoinmunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


Nicole Marie iguez Ariza, Rafael Trejo
11. Pnfigo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tamar Hajar Serviansky, Daniel Asz Sigall,
Mara Elisa Vega Memije, Roberto Arenas
12. Valoracin y manejo de las valvulopatas . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Sierra Fernndez, Vctor Manuel ngel
13. Hemoptisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Amaya Caviedes Aramburu, Jos Padua
14. Miopatas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo,
Paul David Uribe Jaimes
15. Infecciones de cabeza y cuello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Begoa Parra Laca, Hugo Zulaica Richard
16. Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH . . . . . .
Dayanna L. lvarez Monter, Laura Juregui Camargo
17. Enfermedad heptica grasa no alcohlica . . . . . . . . . . . . . . .
Jonathan Manuel Aguirre Valadez,
Joaqun Gerardo Joya Galeana,
David Kershenobich Stalnikowitz
18. Carcinoma de sitio primario desconocido . . . . . . . . . . . . . . . .
Gabriela Olivia Regalado Porras, Miguel Lzaro Len
19. Enfermedad mixta del tejido conectivo . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tatiana Lpez Velarde Pea, Pilar Prieto
20. Artritis sptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lvaro Contreras Villaseor, Francisco Moreno Snchez
21. Porfirias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alonso Turrent Carriles, Jos Halabe Cherem
22. Absceso heptico pigeno y amebiano . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Luis Gerardo Rodrguez Lobato,
Alberto Manuel Gonzlez Chvez,
Laura Juregui Camargo
23. Eritema nodoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mariana Monroy SaintMartin, Daniel AszSigall,
Jos Halabe Cherem
24. Cardiopatas congnitas en el adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Roxana Garca Jones, Francisco Azar Manzur
25. Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI . . . . . . . . . . . . . . . . .
Raquel Mendoza Aguilar, Javier Garca Guerrero
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

133
149

157
177
185

207
215
227

239
257
271
281
299

319

329
345
361

Prlogo
Alejandro Alfonso Daz

Esta tercera publicacin de la serie El ABC de la Medicina Interna es el ejemplo


ms claro de la importancia que en el Centro Mdico ABC se le brinda a la enseanza, entendida en esta particular obra como una forma de divulgar el conocimiento.
Me permitir hacer un poco de historia.
Recuerdo que cuando cursaba la primaria, en los libros de geografa de Mxico
haba un mapa del pas en el que se indicaban a travs de dibujos todas sus riquezas naturales: petrleo, bosques, mares y ros, minera, etc. El maestro de geografa en turno repasaba pacientemente los lugares de la repblica en los que se localizaban los distintos recursos naturales; su intencin era evidentemente didctica
y persegua enviar un mensaje positivo acerca de Mxico, lo cual consegua; nos
haca sentirnos bien, orgullosos del pas en el que nacimos.
Cuntas veces o decir al maestro: A Mxico se le conoce como el cuerno de
la abundancia.
La verdad es que sin mucha conciencia del significado de la palabra abundancia, ya que abundante es algo muy relativo, debo reconocer que la leccin dejaba
un mensaje de tranquilidad y seguridad, reforzado en mucho por la cara de satisfaccin de nuestro maestro, lo cual sin duda se fortaleca en nuestros hogares
cuando a la hora de la comida o la cena compartamos con nuestros padres la
experiencia en la clase de geografa. Por ello, los adultos, sumergidos en el
entorno de un gobierno paternalista y animados por la idea de que, despus de
todo, el pas era un lugar seguro y cmodo para vivir, pensaban: hay que estar
tranquilos, el futuro se vislumbra sin tempestades.
XIII

XIV

El ABC de la medicina interna 2010

(Prlogo)

Sin embargo, pasados los aos, nos dimos cuenta de que los sentimientos de
seguridad y tranquilidad se iban desvaneciendo.
Qu ocurri mal?, nos mintieron?, entonces todo eso era un engao?
En alguna ocasin, Cantinflas trat de responder a estos cuestionamientos de
la siguiente forma: ...muy sencillo, se llevaron la abundancia y nos dejaron el
puro cuerno.
Despus de 40 aos de esas clases de geografa de Mxico, lo nico que puedo
decir es que ms que un engao o un saqueo, lo que sucedi es que, como pas,
nos equivocamos de estrategia. Pensamos que el futuro era algo seguro y que el
presente estaba bien, no haba que preocuparse por nada. No nos preparamos para
el futuro.
El futuro es algo que estamos construyendo hoy con nuestras acciones. Los
que elaboraron y dirigieron este libro estn construyendo un Mxico mejor.
Simplemente, a los mexicanos nos falt visin a largo plazo. La educacin era
la respuesta. Siempre es la respuesta.
Los medios de produccin tradicionales: materia prima, trabajo y capital han
sido desplazados. Hoy el principal medio de produccin con el que se cuenta en
un mundo globalizado pesa 1 300 g; dicen que es gris (no me consta y as pienso
pienso quedarme) y se llama cerebro.
Ford deca: Por qu cuando quiero un par de manos tengo que quedarme con
todo un ser humano? Pero esto ha cambiado radicalmente.
Hoy, la economa globalizada, de la cual nos ha quedado claro que ya no podemos escapar, est basada en el conocimiento. El conocimiento es el nuevo campo
de batalla de los pases, las empresas y las personas.
Un dato indica que 90% de los cientficos que han pisado la tierra estn vivos
en este momento.
Vivimos en constante movimiento: una crisis perpetua. Los roles tradicionales, los trabajos, las habilidades, la forma de hacer las cosas, las ideas, las estrategias, las aspiraciones, los miedos y las expectativas estn cambiando.
Los productos que se demandaban antes dependan de pocos conocimientos
y de mucha materia prima. Los nuevos productos tienen poca materia prima y
mucho conocimiento.
El conocimiento es poder; adems, el poder est en todas partes, gracias a
Internet. El poder es la consecuencia del control del recurso ms importante: la
inteligencia humana.
Contrario a lo que ocurre con los recursos materiales, la inteligencia y el conocimiento se pueden llevar a todas partes sin que se desgasten, pues cuanto ms
se usan, es mejor.
Formamos parte de la sociedad del conocimiento, en la que siempre es necesario saber ms.

Prlogo

XV

Hoy la riqueza de las personas, las instituciones y los pases descansa en la


capacidad que tienen que tenemos para generar conocimiento. Ya no podemos seguir apoyndonos como sociedad en nuestros recursos naturales; los tuvimos, pero debido a la falta de conocimiento que nos tendra que haber sealado
cmo conservarlos y acrecentarlos, terminamos con ellos. Slo nos queda generar conocimiento, de lo contrario estaremos condenados al subdesarrollo perpetuo, el cual terminar con nuestro pas. Y no exagero.
Es por todo lo anterior que el Centro Mdico ABC brinda mucho apoyo a iniciativas como sta.
Agradezco y reconozco el trabajo de los doctores que han participado en la elaboracin de este libro.
Doctores, estamos en sus manos, o quiz debiera decir, en sus cerebros.

XVI

El ABC de la medicina interna 2010

(Prlogo)

1
Sndrome de lisis tumoral

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Adriana C. Ron, Carlos Cano Ramrez

El sndrome de lisis tumoral (SLT) es una enfermedad grave que se puede presentar en los pacientes con neoplasias hematolgicas agresivas; con frecuencia se
presenta al inicio del tratamiento de stas. El SLT es una urgencia oncolgica,
cuya incidencia se encuentra mal definida en la literatura, en parte por las variaciones que ha tenido su definicin o por falla en su identificacin oportuna, as
como por la inconsistencia en su reporte.1,2
El reconocimiento de esta patologa lo hicieron Cohen y col. en 1980; ellos
describieron las alteraciones metablicas ocurridas en una serie de ocho pacientes con linfoma de Burkitt despus de quimioterapia;3 sin embargo, histricamente se remonta a principios del siglo XX, cuando Bedrna y Polck lo describieron
en pacientes con leucemia en 1929.3,4 En 1940 la leucemia aguda se asoci con
falla renal. En 1960 se realizaron los primeros estudios anatomopatolgicos en
pacientes que presentaban falla renal asociada a padecimientos hematolgicos
despus de quimioterapia y se encontraron abundantes cristales de cido rico
que obstruan la luz tubular en los riones estudiados. Fue aproximadamente en
esa poca cuando se comenz a utilizar al alopurinol como preventivo para falla
renal en pacientes con tumores agresivos.
En la dcada de 1970 el alopurinol fue usado en forma rutinaria y en 1979 se
describi la falla renal por liberacin tumoral de fosfatos como un segundo mecanismo de falla renal.3
El SLT es una verdadera urgencia metablica oncolgica, como lo son tambin
las alteraciones hidroelectrolticas asociadas con frecuencia a sndromes paraneoplsicos o al tratamiento mismo de la malignidad en cuestin.
1

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

La definicin actual de este sndrome, como la present Cairo en 2008, es:


conjunto de alteraciones metablicas producto de la salida masiva de componentes intracelulares de las clulas neoplsicas de forma sbita a la circulacin,
que sobrepasa a los mecanismos homeostsicos normales.2
Conocer la causa de la patologa, sus consecuencias fisiolgicas y la poblacin
susceptible a padecerlo son los elementos clave para su prevencin y manejo correcto.6

FISIOPATOLOGA
Los tumores voluminosos y de crecimiento rpido, una vez tratados con quimioterapia, radiacin, inmunoterapia o incluso esteroides, pueden presentar muerte
masiva de sus clulas y por consiguiente salida de sus componentes intracelulares. Esta lisis se ha descrito en contadas oportunidades en tumores slidos en tratamiento, as como tambin en neoplasias hematolgicas de forma espontnea.
Lo ms frecuente es que ocurra al inicio del tratamiento farmacolgico.
Las sustancias circulantes en exceso incluyen cido rico, fsforo y potasio,
las cuales llevan a hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipercalemia, mismas que
pueden causar un gran nmero de manifestaciones clnicas (cuadro 11). La hiperuricemia es la ms reconocida de las manifestaciones del SLT.

Cuadro 11. Manifestaciones clnicas de las anomalas metablicas

Hipercalemia

Nuseas
Vmito
Diarrea
Anorexia
Debilidad
Calambres

Hiperfosfatemia

Aumento de creatinina
Aumento de nitrgeno ureico
Oliguria
Prurito
Artritis
Depsitos de Ca3(PO2)4 en la
piel

Hipocalcemia

Tetania
Convulsiones
Laringoespasmo
Calambres
Parestesias
Arritmias

Hiperuricemia

Nuseas
Vmito
Diarrea
Anorexia
Prurito
Letargo

Parestesias
Parlisis flcida
ascendente

Agitacin
Artralgias

Arritmias
Paro cardiaco

Aumento de creatinina
Aumento de nitrgeno
ureico
Oliguria
Edema

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and
adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

Sndrome de lisis tumoral

cidos nucleicos

Purinas

Xantinas
Xantina oxidasa
Hipoxantinas
Xantina oxidasa
cido rico

Urato monosdico

Figura 11. Va catablica de las purinas.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Hiperuricemia
El cido rico es el producto de la va catablica de las purinas. Los cidos nucleicos son macromolculas formadas por repeticin de monmeros, conocidos
como nucletidos. Existen dos tipos de cidos nucleicos DNA y RNA, que
son los componentes nucleares de las clulas. Algunos de estos cidos nucleicos
estn conformados por purinas (adenina y guanina) y al catabolizarse se convierten en xantinas. Para que estas xantinas puedan ser excretadas por la va renal son
convertidas en cido rico por una enzima conocida como xantina oxidasa. En
un medio con pH normal el cido rico se convierte en urato monosdico, el cual
tiene 15 veces mayor solubilidad que el propio cido rico. Cuando existe una
cantidad excesiva de cido rico (producto de la ruptura del ncleo celular en tumores de gran tamao) aumenta la concentracin del mismo en la luz tubular, disminuyendo as el flujo tubular y el pH del medio (en consecuencia no hay conversin a urato monosdico), produciendo un crculo vicioso que termina con la
cristalizacin del cido rico en los tbulos, obstruyndolos y causando insuficiencia renal aguda (figura 11).2,7

Hiperfosfatemia
Es el segundo mecanismo de falla renal y ocurre generalmente entre 24 y 48 h
posteriores a la quimioterapia; adems, las clulas tumorales tiene cuatro veces
ms fsforo intracelular que las clulas normales, por lo tanto, al sufrir lisis liberan enormes cantidades de este ion. El calcio normal o alto se une al fsforo para
producir fosfato de calcio, el cual se precipita en el tbulo renal y lo obstruye, con

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

la consecuente falla renal. Por otro lado, despus de unirse el calcio y el fsforo,
disminuyen las cantidades de calcio que existan antes de la liberacin de fsforo,
originando hipocalcemia, misma que puede producir arritmias fatales.

Hipercalemia
Otro de los componentes intracelulares que salen a la circulacin es el potasio;
la hipercalemia tambin puede producir arritmias fatales y paro cardiaco.2,8

POBLACIN SUSCEPTIBLE
Se debe tener en cuenta que el SLT se puede presentar en los pacientes que posean
neoplasias con alta tasa de proliferacin, que tengan gran masa tumoral, que tengan tumores con una gran sensibilidad a la quimioterapia, que estn iniciando un
tratamiento antineoplsico y que presenten enfermedad renal previa.6
Para facilitar la deteccin de esta poblacin se han creado tablas que conjuntan
los factores antes comentados y estratifican el riesgo individual de cada paciente
para la presentacin de esta enfermedad (cuadros 12 y 13).

Clasificacin
Actualmente no existe ningn sistema de clasificacin globalmente aceptado; sin
embargo, s existe un consenso general en cuanto a las alteraciones metablicas
que produce este sndrome.
Cuadro 12. Factores de riesgo para presentar sndrome de lisis tumoral
Caracterstica
Tipo de tumor

Carga tumoral, extensin de la enfermedad


Funcin renal
cido rico basal
Terapia efectiva y citorreduccin rpida

Factor de riesgo
Linfoma de Burkitt, linfoma linfoblstico, linfoma difuso de clulas grandes, clulas linfoblsticas agudas, tumores slidos con proliferacin rpida y
gran respuesta al tratamiento
Enfermedad voluminosa (> 10 cm), deshidrogenasa
lctica dos veces mayor que el lmite normal, leucocitos totales mayores de 25 000/mL
Oliguria, funcin renal disminuida preexistente
> 7.5 mg/dL
Dependiendo del tipo especfico del tratamiento

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and
adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

Sndrome de lisis tumoral

Cuadro 13. Estratificacin del paciente dependiendo


del riesgo de presentar SLT
Tipo de neoplasia

Riesgo alto

Linfomas no Hodgkin

Leucemia linfoblstica
aguda tipo Burkitt

Linfoma difuso de clulas


grandes

Linfoma indolente

Leucemia linfoblstica aguda

Leucocitos totales
w 100 000/mL

Leucocitos totales 50 000


a 100 000/mL

Leucocitos totales
v 50 000/mL

Leucemia mieloide
aguda

Leucocitos totales
w 50 000/mL

Leucocitos totales 10 000


a 50 000/mL

Leucocitos totales
v 10 000/mL

Leucocitos totales 10 000


a 100 000/mL
Proliferacin rpida con
respuesta esperada rpida

Leucocitos totales
v 10 000/mL

Leucemia linfoctica
crnica
Otras neoplasias hematolgicas

Riesgo intermedio

Riesgo bajo

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and
adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

A lo largo del tiempo se han observado muy pocos intentos de clasificacin


en cuanto a la gravedad del sndrome y los sistemas disponibles a veces no tienen
parmetros comunes. El sistema de Criterios Toxicolgicos del Instituto Nacional de Cncer 2.0, de EUA, clasifica al SLT por el hecho de que se encuentre presente o que ocurra la muerte como consecuencia del mismo. En 1993 se constituy la clasificacin de HandeGarrow, que se basaba en criterios de laboratorio
y criterios clnicos; de tal forma que una persona poda presentar SLT por diagnstico de laboratorio (SLTL) (cuadro 14) o diagnstico clnico (SLTC) (cuadro
15), lo que consegua distinguir a los pacientes que no requeran atencin teraputica de los que necesitaban un pronto manejo. En 2004 se cre la clasificacin
CairoBishop, en la que se continuaron manejando los trminos SLTL y SLTC
con ciertas modificaciones, lo cual aument su sensibilidad diagnstica.2

Diagnstico
1. SLTL: 2 o ms anomalas de laboratorio desde 3 das antes del inicio del tratamiento de la malignidad hasta 7 das despus de ese momento (cuadro 14).
Cuadro 14. Definicin de sndrome de lisis tumoral por pruebas de laboratorio
cido rico
Potasio
Fsforo
Calcio

w 8 mg/dL
w 8 mEq/L
w 1.45 mg/dL
v 1.75 mg/dL

> 25% de incremento del basal


> 25% de incremento del basal
> 25% de incremento del basal
> 25% de decremento del basal

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and
adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

Cuadro 15. Definicin y estratificacin del sndrome de lisis tumoral clnico


Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Complicacin
Creatinina
v1.5 arriba del valor normal
Arritmia
No

1.5 x arriba del valor normal

> 1.5 a 3.0 por arriba


del valor normal

> 3.0 a 6.0


por arriba del
valor normal

> 6.0 por arriba del valor


normal

Muerte

No est
indicado el
tratamiento

Intervencin mdica
no urgente

Sintomticas
y parcialmente controladas
con manejo
mdico o controladas con
un dispositivo
electrnico

Compromiso
de la vida
(asociado con
insuficiencia
cardiaca, hipotensin,
sncope o
choque)

Muerte

Convulsin breve, generalizada y bien controlada con anticomiciales o convulsiones


motoras focalizadas
infrecuentes que no
interfieren con actividades de la vida diaria

Alteraciones
de la conciencia escasamente controladas con anticomiciales

Cualquiera
que sea prolongada, repetitiva o de
difcil control
(p. ej., status
epilptico)

Muerte

Convulsiones
No
No

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and
adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

2. SLTC: es el conjunto de SLTL ms una o ms complicaciones clnicas; por ejemplo,


arritmias, convulsiones, sncope, insuficiencia cardiaca, choque y muerte
(cuadro 15).2,6

Manejo
El punto ms importante en el tratamiento de esta enfermedad es la prevencin
mediante el reconocimiento de quienes estn en riesgo, el monitoreo estrecho y
las acciones oportunas, como la hidratacin y la administracin de alopurinol o
rasburicasa.

Prevencin
Hidratacin
Hay que tener a estos pacientes con hidratacin agresiva para mantener un adecuado volumen intravascular y lograr flujos urinarios altos; si es necesario, hay
que recurrir a la administracin de diurticos.

Sndrome de lisis tumoral

Alcalinizacin de la orina
La solubilidad del cido rico en un pH = 5 es de 15 mg/dL y en un pH = 7 es de
200 mg/dL, lo que ha llevado a la prctica de administrar bicarbonato para mantener la orina alcalina. Sin embargo, la administracin de bicarbonato no modifica
la solubilidad de la xantina ni de la hipoxantina (que tambin se pueden precipitar); en ausencia de un adecuado flujo urinario un pH urinario de 7 es ineficaz para
prevenir la cristalizacin del cido rico; adems, ocasiona complicaciones,
como alcalosis metablica e incremento de la precipitacin de cristales de fosfato
de calcio; no existe evidencia cientfica clara que indique el mantenimiento de
esta costumbre. Por estos motivos no se recomienda la alcalinizacin de la orina
mediante la administracin de bicarbonato.
Alopurinol
Es un medicamento creado en la dcada de 1950 como antineoplsico. Durante
este periodo se comenzaron a observar beneficios en los pacientes que padecan
alteraciones en las concentraciones de cido rico, por lo que en 1966 ya constitua la piedra angular del tratamiento de la hiperuricemia y la gota. En la dcada
de 1970 se comenz a utilizar como preventivo para el SLT. Su mecanismo de
accin consiste en inhibir la xantina oxidasa, por lo que disminuye la cantidad de
cido rico, aunque posee la limitante de que no acta sobre el cido rico preformado. El alopurinol (vida media de dos horas) en presencia de xantina oxidasa
se convierte en oxipurinol (vida media de 14 a 30 h) y este ltimo es el que inhibe
directamente a la xantina oxidasa (figura 12).

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Tratamiento
En el reino animal existe una enzima conocida como urato oxidasa, que convierte
al cido rico en alantona. Es una sustancia mucho ms soluble, por lo que tiene
mayor facilidad de eliminacin; sin embargo, esta enzima no se encuentra en los
humanos. Este descubrimiento llev a la fabricacin de la urato oxidasa no recombinante para su administracin en humanos, la cual se conoce como uricozima.
Uricozima
Es una urato oxidasa no recombinante, aislada del hongo Aspergillus flavus. Entre 1994 y 1996 se llev a cabo un estudio con una muestra de 134 pacientes en
el hospital St. Judes Tennessee, donde se compar la hiperhidratacin ms alopu-

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

cidos nucleicos

Purinas

V1/2 2 a 3 h

V1/2 14 a 30 h

Alopurinol

Oxipurinol

Xantinas
Xantina oxidasa
Hipoxantinas
Xantina oxidasa
cido rico

Urato monosdico
PH7

Figura 12. Mecanismo de accin del alopurinol.

rinol contra la uricozima. Despus de dos das de tratamiento 2% de los pacientes


tratados con alopurinol tenan menos de 1 mg/dL de cido rico vs. 50% de los
pacientes tratados con uricozima (p < 0.001); sin embargo, 4.5% del grupo con
uricozima presentaron reaccin de hipersensibilidad en la primera dosis.9
Rasburicasa
Para evitar los problemas de hipersensibilidad causados por la uricozima se cre
la rasburicasa, que es una urato oxidasa recombinante, la cual disminuy en gran
medida las reacciones de hipersensibilidad por la reduccin de alergenos en su
produccin. Este medicamento se encuentra contraindicado en personas con hipersensibilidad previa a la urato oxidasa, embarazo, lactancia y pacientes con deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa. Desgraciadamente no se encuentra disponible en Mxico.

Guas de tratamiento
Las nicas guas de tratamiento de las que se dispone en la actualidad estn basadas en la poblacin peditrica con un nivel de evidencia II y grado A, por lo que
las guas de tratamiento se extrapolaron a la poblacin adulta (adultos con nivel
V y grado D).
Los pacientes con bajo riesgo (cuadro 13) de presentar SLT nicamente se
deben supervisar. Los que presentan riesgo intermedio (cuadro 13) se deben hidratar enrgicamente; al manejo inicial se le debe aadir alopurinol (o rasburicasa en la poblacin peditrica); si el mismo paciente desarrolla hiperuricemia, se

Sndrome de lisis tumoral

recomienda el inicio de rasburicasa inmediatamente, segn las guas internacionales. Se deben tomar parmetros de laboratorio en todos los pacientes con alto
riesgo de presentar SLT (cuadro 13) durante su ingreso y posteriormente cada
seis horas despus del inicio de la quimioterapia. Adems, el paciente debera,
en condiciones ideales, recibir desde el principio hidratacin enrgica y rasburicasa. Si esto no es posible, se puede administrar alopurinol en lugar de rasburicasa.
Tan pronto se reconozca la presencia del sndrome se debe realizar una interconsulta inmediata con el rea de nefrologa.
No se han encontrado pruebas del beneficio combinado de alopurinol ms rasburicasa, por lo que su empleo conjunto no se recomienda.
Tratamiento de la hiperfosfatemia
Hidratacin ms quelantes de fosfato si el paciente se encuentra asintomtico. Si
est sintomtico, se debe administrar hidrxido de aluminio de 50 a 150 mg/kg/d
(en adultos) dividido en cuatro dosis para su administracin cada seis horas durante un mximo de dos das, debido al riesgo de toxicidad por el aluminio. Como
alternativa se puede administrar sevelamer o carbonato de calcio (contraindicado
si la concentracin de calcio es alta en el paciente, debido al riesgo de una precipitacin al combinarse con el fsforo). El sevelamer es un quelante de fosfato de
administracin oral, utilizado comnmente en pacientes con insuficiencia renal
crnica. Si la hiperfosfatemia es severa, se manejar con dilisis.

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Tratamiento de la hipocalcemia
Slo se tratan las hipocalcemias sintomticas con gluconato de calcio de 50 a 100
mg/kg (poblacin peditrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente
y con monitoreo electrocardiogrfico.
Tratamiento de la hipercalemia
El primer paso es comprobar que la hipercalemia no es facticia; una vez comprobada se verifica si es moderada (w 6 mEq/L) y asintomtica, y entonces se evitan
las fuentes externas de potasio a travs de soluciones o de la dieta, y se hace un
monitoreo cardiolgico. Tambin se puede administrar sulfonato de poliestireno
sdico (KayexalateR) va oral o rectal (contraindicado en los pacientes neutropnicos, debido al riesgo de perforacin colnica). El sulfonato de poliestireno sdico tiene la funcin de actuar como resina quelante de potasio.6 Esta resina absorbe 1 mEq de potasio por gramo y libera 1 mEq de sodio. Sus efectos adversos
pueden ser hipernatremia, hipocalcemia e hipocalemia.10 Si la hipercalemia es

10

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

severa (> 7 mEq/L), se toman las mismas medidas comentadas, ms gluconato


de calcio de 100 a 200 mg/kg (poblacin peditrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente en infusin, para controlar arritmias potencialmente letales. El gluconato de calcio acta como estabilizador de la membrana del cardiomiocito. Adems, se debe administrar una solucin de insulina rpida en dosis
de 0.1 U/kg IV con solucin glucosada a 25% en dosis de 2 mL/kg IV. Tambin
se pueden administrar 1 o 2 mEq/kg IV de bicarbonato de sodio en presencia de
acidosis, con cuidado de no administrar el bicarbonato en la misma va del gluconato de calcio, debido a la precipitacin de los componentes. La forma ms eficaz
de eliminar el exceso de potasio sigue siendo la dilisis.
Tratamiento de la insuficiencia renal
Manejo de lquidos, de electrlitos y del exceso de cido rico. Todos los medicamentos se debern ajustar a sus correspondientes dosis renales. Tambin se deber considerar el tratamiento dialtico.6
Dilisis
Dado que este sndrome es cada vez ms reconocido en etapas tempranas y se le
ha conferido la importancia de complicacin potencialmente letal, su tratamiento
es ms eficaz, por lo que ha disminuido considerablemente la necesidad de dilisis en el manejo del SLT. Sin embargo, a pesar de que en los pases desarrollados
existe rasburicasa, 5% de la poblacin susceptible sigue necesitando dilisis.
Estas cifras pueden ser mucho mayores en los pases en vas de desarrollo, donde
la prevencin es ineficiente y el diagnstico escaso. Un paciente con SLT sometiIdentificar al paciente
de alto riesgo

Solucin salina alternando


con solucin de Hartman
1 mL/kg de peso por hora

Alopurinol 300 mg
cada 12 h. Ajustar
si la funcin renal es
menor a 30 mL/min

Valorar el inicio de la
hemodilisis si hay
elevacin de creatinina
o nitrgeno de urea
u oliguria persistente
Figura 13.

Si la diuresis es menor
de 2 L, administrar
furosemida 20 mg
cada 8 h previa valoracin

Sndrome de lisis tumoral

11

do a dilisis se recupera de la oliguria al alcanzar los 10 mg/dL de cido rico


srico, con un excelente pronstico. La hemodilisis es un mtodo muy eficaz
para la remocin de cido rico. Cada seis horas de hemodilisis disminuyen
50% de cido rico. La dilisis peritoneal es mucho menos efectiva para alcanzar
niveles de cido rico menores de 10 mg/dL (figura 13).11

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REFERENCIAS
1. Cairo MS et al.: Br J Haematol 2004;127(1):311.
2. Hochberg J, Cairo MS: Tumor lysis syndrome: current perspective. Haematologica 2008;
93:913.
3. Barquero RJ, Catalina FI, Hernndez SC, Jimnez MJL, Garca de la Llana F: Sndrome de lisis tumoral espontneo en una paciente con linfoma no Hodgkin. An Med Int 2005;
22:387389.
4. Bedrna J, Polck J: Acuter Harnleiterverschlss nach Bestrahlung chronischer Leukmien
mit Rntgenstrahlen. Med Klin 1929;25:17001701.
5. Chig Jim S, Lazo G, Gagel R: Oncologic emergencies. Cap. 7. Holland, Frei, 2002:103
144.
6. Coiffier B, Altman A, Pui CH, Younes A, Cairo MS: Guidelines for the management of
pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidencebased review. J Clin Oncol 2008;26:
27672778.
7. Surez A: Sndrome de lisis tumoral: un enfoque peditrico. Rev Colomb Cancerol 2004;8
(2):3139.
8. Desmeules S et al.: N Engl J Med 2003;349:10061007.
9. Pui CH: Urate oxidase in the prophylaxis or treatment of hyperuricemia: the United States
experience. Semin Hematol 2001;38(4 Suppl 10):1312.
10. Rogers FB, Li SC: Acute colonic necrosis associated with sodium polyestirene sulfonate
(Kayexalate) enemas in critically ill patient: case report and review of the literature . J Trauma 2001;51(2):395357.
11. Patte C, Sakiroglu O, Sommelet D: European experience in the treatment of hyperuricemia. Semin Hematol 2001;38:9.

12

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 1)

2
Enfermedad de Parkinson: mucho ms
que un trastorno del movimiento
Pamela Mrigo Torres, Marco Antonio Alegra Loyola

INTRODUCCIN
El parkinsonismo se conoce como un desorden neurodegenerativo, crnico y
progresivo que agrupa sntomas motores (temblor de reposo, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural) y no motores (sntomas autonmicos, sensitivos,
conductualescognitivos y trastornos del sueo). Estos ltimos se han relacionado con un mayor deterioro y con una peor calidad de vida. La enfermedad de Parkinson equivale al parkinsonismo idioptico.

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Epidemiologa
Debido a que ms de 95% de los casos se presentan en las personas mayores de
60 aos de edad la incidencia ha aumentado en reflejo a la inversin de la curva
poblacional. Es ms frecuente en los pacientes del sexo masculino de ascendencia europea.
Se han propuesto mltiples exposiciones ambientales como potenciales factores de riesgo, incluidos los pesticidas y los metales pesados. Llama la atencin
que el tabaquismo se ha considerado como un factor protector; sin embargo, el
significado de este argumento es incierto.
En cuanto a los genes implicados, muchos han sido objeto de estudio, como
el SNCA (codifica asinuclena) o el PARK1 al 13; no obstante, ahondar al respecto excede los propsitos de esta revisin.

13

14

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

Etiologa
Una vez identificado el paciente con cuadro clnico compatible con parkinsonismo se debe establecer la etiologa o el tipo del mismo, para lo cual se deben considerar cuatro posibles causas, las cuales implican el diagnstico diferencial; stas
son:
Induccin por frmacos
S Resulta del uso de medicamentos que bloquean el efecto dopaminrgico o
interfieren en el metabolismo o con la produccin y almacenamiento de dopamina.
S Los ms comunes son los antipsicticos clsicos o antiemticos (haloperidol, metoclopramida, etc.), que son antagonistas dopaminrgicos, as como
los calcioantagonistas (cinarizina).
S Se debe suspender el medicamento sospechoso, con lo que se esperara una
mejora evidente; de lo contrario, sera poco probable esta posibilidad diagnstica.
Sndrome parkinsoniano plus
S Tambin conocido como parkinsonismo atpico. Es un desorden neurodegenerativo que resulta de prdidas neuronales en diversos puntos del sistema nervioso, pero que no se limita ni clnica ni histopatolgicamente a las
caractersticas del Parkinson idioptico.
S Como pistas clnicas hay que considerar la afeccin simtrica de las extremidades (en la enfermedad de Parkinson idioptica tiende a ser asimtrica),
ausencia de temblor en reposo, marcha de base amplia, disfuncin autonmica y deterioro cognitivo temprano, distona importante, mayor riesgo de
cadas y alteraciones del sueo, como trastorno conductual del sueo REM.
S Se debe iniciar un tratamiento con agonistas dopaminrgicos o levodopa,
aunque la ausencia de respuesta al mismo sugiere fuertemente el diagnstico.
Temblor esencial
S Aunque no constituye especficamente un parkinsonismo, el temblor esencial es muy comn en los pacientes ancianos y podra llegar a confundirse
con enfermedad de Parkinson idioptica; sin embargo, lo caracterstico de
esta patologa es el temblor asociado con alguna postura o bien con el movimiento generalmente nunca se presenta en reposo.

Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno...

15

S En cuanto a la localizacin, lo ms comn es el temblor al escribir o sujetar


objetos, aunque tambin es habitual el temblor de la cabeza y de la voz. No
se asocia con rigidez, bradicinesia o alteraciones de la postura.
Idiopata
S Se llega a este diagnstico por exclusin; para definirlo como enfermedad
de Parkinson se requieren la presencia de al menos dos de los cuatro sntomas cardinales (temblor en reposo, bradicinesia, rigidez e inestabilidad
postural), adems de una respuesta significativa al tratamiento con agonistas dopaminrgicos o levodopa.
S En la patologa se debe encontrar prdida de dopamina en las neuronas ubicadas en la sustancia nigra, as como la presencia de los cuerpos de inclusin citoplasmticos (cuerpos de Lewy) en las neuronas sobrevivientes.

Fisiopatologa
Se debe a la degeneracin de los neuronas dopaminrgicas ubicadas en la sustancia nigra de la pars compacta, que resulta en deplecin de dopamina.

CUADRO CLNICO

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Alteraciones motoras
S Temblor en reposo: es de 4 a 6 Hz; habitualmente en un inicio es asimtrico
y se presenta en la mano (en especial en los dedos, lo cual le da la apariencia
clsica en cuentamonedas) y debe desaparecer con el movimiento. Puede
afectar la musculatura del crneo, con temblor lingual de mandbula o de
mentn.
S Bradicinesia: en 75% se inicia de manera asimtrica; el paciente suele identificarla como debilidad. Los movimientos finos se encuentran ms afectados. Hay que mencionar que en cuanto a la escritura, los pacientes caractersticamente presentan micrografa.
S Rigidez: se percibe como dificultad para cambiar de posicin y al levantarse, y tambin como dolor en la extremidad afectada primeramente.
S Inestabilidad postural: habitualmente esta alteracin se presenta en estadios
avanzados y corresponde a la suma de las manifestaciones previamente comentadas.

16

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

Alteraciones no motoras (neuropsiquitricas)


Sensitivas: habitualmente ocurren en periodos off
S Dolor o parestesias: no se atribuyen a espasmo muscular, neuropata o disfuncin autonmica; se pueden presentar en ms de 30% de los casos.
S Alteraciones del olfato: generalmente preceden a los sntomas motores, por
lo que se ha considerarlo utilizarlas como parte de la exploracin para el
diagnstico temprano.
S Alteraciones visuales: son probables en relacin con la imposibilidad de
tener movimientos oculares sacdicos y rigidez muscular; suelen manifestarse con dificultad para leer.
Autonmicas: aumentan al progresar la enfermedad
S Hipotensin ortosttica: presente en al menos 50% de los pacientes; es ms
frecuente en estado posprandial. Tambin se puede considerar como un
efecto adverso al tratamiento. Su manejo incluye medidas generales para
evitar complicaciones, as como una dieta rica en lquidos y sal en quintos,
medias elsticas y la administracin de fludrocortisona, piridostigmina o
midrodina.
S Diaforesis: es secundaria a niveles subteraputicos de dopamina.
S Problemas gastrointestinales:
a. Disfagia: debida principalmente a alteraciones en la contraccin larngea, dilatacin y dismotilidad esofgica, reflujo gastroesofgico o trnsito prolongado. Se puede asociar con un mayor riesgo de broncoaspiracin.
b. Constipacin: secundaria a debilidad de los msculos abdominales, trnsito lento y distona de los msculos plvicos. Como tratamiento se indica una dieta rica en lquidos y fibra, ejercicio y ablandadores de heces
fecales o polietilenglicol; en caso necesario se recomienda la aplicacin
de toxina botulnica en lo msculos puborrectales.
c. Sialorrea: se asocia con problemas de aceptacin social; se ha propuesto
como tratamiento la inyeccin de toxina botulnica en las glndulas salivales.
S Problemas urinarios: el sntoma ms comn es la nocturia, seguida de frecuencia y urgencia. El abordaje consiste en descartar infecciones, incontinencia de esfuerzo e hiperplasia prosttica.
S Disfuncin sexual: se presenta como disminucin de la libido y disfuncin
erctil. El tratamiento es complejo debido a la etiologa multifactorial, en
casos seleccionados es posible utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa.

Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno...

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Cognitivoconductuales
S Deterioro cognitivo: se define con un puntaje < 25 en el miniexamen mental
de Folstein. Lo ms relevante de esta prueba es la prdida de las funciones
ejecutivas, es decir, la afeccin de la capacidad para planear estrategias y
resolver problemas, la prdida de atencin y las alteraciones visoespaciales.
Se considera el paso previo a la demencia.
S Demencia: es de tipo subcortical y se caracteriza por alteraciones visoespaciales ms dficit de atencin ms dificultad para resolver problemas. Se
presenta entre 20 y 30% de los casos. Los factores de riesgo incluyen la edad
avanzada, el parkinsonismo severo, ser del sexo masculino y la asociacin
con sntomas neuropsiquitricos (depresin y alucinaciones visuales).
Usualmente el diagnstico se realizaba de acuerdo con los criterios del
DSMIV, pero en la actualidad la MDS (Movement Disorder Society) propone lo siguiente:
a. Probable: demencia en el contexto de enfermedad de Parkinson idioptica, con la presencia de sntomas motores durante ms de un ao previo
al deterioro cognitivo. Deben existir dficit cognitivo en al menos dos
reas y deterioro en las actividades cotidianas.
b. Posible: el cuadro clnico es compatible; sin embargo, no se conoce con
certeza el intervalo de presentacin o bien existen antecedentes de otras
comorbilidades (en particular enfermedad vascular cerebral).
c. Imposible: el deterioro cognitivo se explica por la presencia de delirium
multifactorial (infeccin y alteraciones metablicas o hidroelectrolticas) como efecto secundario al tratamiento propio de la enfermedad de
Parkinson.
En 2006 la Academia Americana de Neurologa propuso como recomendacin teraputica el uso de inhibidores de colinesterasa, siendo que en la actualidad nicamente est aprobado el uso de rivastigmina (ExelonR).
S Depresin: se puede presentar hasta en 50% de los pacientes y suele asociarse con apata y ansiedad. Es de vital importancia llegar al diagnstico,
ya que su falta de tratamiento afecta significativamente la calidad de vida.
Entre las opciones teraputicas se recomienda psicoterapia ms antidepresivos, ya sean inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sin evidencia de exacerbacin de sntomas motores) o bien tricclicos; en casos necesarios se indica la terapia electroconvulsiva.
S Apata: es difcil de diferenciar de la depresin; se debe considerar como
un sndrome primario en caso de que no responda al manejo antidepresivo.
S Trastornos de ansiedad: los ataques de pnico son los ms frecuentes; sin
embargo, existe una buena respuesta al manejo con benzodiazepinas, en
particular clonazepam.

18

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

S Trastorno obsesivocompulsivo: habitualmente se relaciona con el manejo


con agonistas dopaminrgicos. Puede incluir trastorno ldico, hipersexualidad o purgacin.
S Alucinaciones: son casi siempre visuales y el paciente logra identificarlas
en etapas tempranas de la enfermedad; posteriormente se agregan deterioro
cognitivo y finalmente demencia.
S Psicosis: para su abordaje es necesario descartar alteraciones metablicas,
deshidratacin o infecciones sistmicas, as como suspender medicamentos
de accin a nivel del sistema nervioso central y de ser posible disminuir el
tratamiento antiparkinsoniano para descartar su posible asociacin. En caso
necesario se puede utilizar quetiapina o clozapina, ambos antipsicticos atpicos. En caso de utilizarse stos ltimos se deben realizar forzosamente citometras hemticas seriadas.
Trastornos del sueo
S Somnolencia diurna: tiene una etiologa multifactorial, habitualmente secundaria a la enfermedad, el tratamiento o la patologa del sueo. El tratamiento incluye un ajuste del manejo de base, una valoracin para descartar
apnea del sueo y, de ser necesaria, en caso de narcolepsia, la administracin de modafinil.
S Insomnio: se presenta casi en 80% de los casos; se asocia con dolor, rigidez,
temblor, dificultades para acomodarse en la cama, nocturia, depresin, ansiedad y demencia.
S Sndrome de piernas inquietas: puede preceder los sntomas motores; el tratamiento con agonistas dopaminrgicos, levodopa, opioides, clonazepam
y gabapentina puede ser de utilidad.
S Sueos vvidos: las alteraciones del sueo REM se caracterizan por una actividad muscular sostenida en lugar de la atona esperada. Al despertar se
recuerda lo soado, de ah su nombre. Se utiliza clonazepam para el tratamiento.

Diagnstico
Se basa en la historia clnica y una buena exploracin fsica. No existen hasta este
momento estudios complementarios ni de laboratorio o gabinete que puedan confirmarlo. Tal como se ha comentado, existen mltiples criterios necesarios que
se deben cumplir para la confirmacin del diagnstico de enfermedad de Parkinson idioptica.
En la figura 21 y en el cuadro 21 se muestra el abordaje bsico ideal por parte
del mdico internista ante un paciente con probable parkinsonismo.

Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno...

19

Parkinsonismo

S
S
S
S

Motores:
Motor en reposo
Rigidez
Bradicinesia
Inestabilidad postural

Temblor
esencial

S
S
S
S

Otras causas:
S Vascular
S Inducido por
frmacos

S Asociado al
S Antecente de
movimiento
exposicin farmaS Nunca presenta
colgica y mejora
rigidez, bradicinesia
al suspenderlo
S Antecedente de
o inestabilidad
postural
enfermedad vascular

No motores:
Cognitivoconductual
Sensitivos
Autonmicos
Trastornos del sueo

Sx de Parkinson plus

Idioptico

S Afeccin simtrica
Enfermedad
S Deterioro cognitivo y de Parkinson
autonmico temprano
S No temblor
S No mejora con
levodopa

Figura 21. Abordaje del paciente con parkinsonismo.

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Cuadro 21. Criterios diagnsticos del NINDS

Grupo A caracterstico de enfermedad


de Parkinson

Grupo B sugestivo de diagnsticos alternos a enfermedad de Parkinson

1. Temblor en re-

Presentacin en < 3 aos:

Definitivo: cumple con los 4 puntos


del grupo A

Inestabilidad postural
Congelamiento

+ confirmacin histopatolgica
Probable: cumple con 3 puntos del
grupo A
+ ausencia de grupo B
+ buena respuesta al tratamiento
con levodopa
Posible: cumple con 2 puntos del grupo A
+ < 3 aos de evolucin de sntomas o ausencia de sntomas del
grupo B
+ buena respuesta a la levodopa y
al agonista dopaminrgico o bien
no ha recibido prueba teraputica

poso

Alucinaciones
Demencia
2. Bradicinesia

Parlisis supranuclear

3. Rigidez

Disautonoma severa no asociada a medicamentos

4. Inicio asimtrico

Antecedente de lesin cerebral


focal o uso de neurolpticos
en < 6 meses

Fuente: National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

20

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

Tratamiento
Este apartado se inicia con las siguientes preguntas: cundo se debe iniciar el
tratamiento? y el tratamiento se debe iniciar con levodopa? Suena muy simple
y fcil de decidir; sin embargo, la eleccin conlleva muchas implicaciones en
cuanto a la calidad de vida a largo plazo.
El momento ideal de inicio del tratamiento ocurre cuando la sintomatologa
afecta las actividades cotidianas del paciente, una situacin altamente subjetiva
y que a la vez marca la pauta acerca del sntoma principal a tratar.
Vale la pena destacar que no existe un algoritmo base sobre el cual podamos
guiarnos para el tratamiento universal de los pacientes; por el contrario, siempre
debe ser personalizado. Es responsabilidad del mdico que prescribe informarse
y determinar, de acuerdo con las caractersticas del paciente, el esquema teraputico a elegir.
Existen varias opciones teraputicas:
Mdico
S Medidas generales: se debe llevar a cabo ejercicio o, mejor dicho, rehabilitacin fsica enfocada a la elasticidad y el equilibrio. El paciente con enfermedad de Parkinson que hace ejercicio puede requerir una menor dosis de
medicamentos.
S Anticolinrgicos:
a. Se recomiendan para el manejo exclusivo del temblor.
b. Se deben evitar en presencia de deterioro cognitivo, ya que pueden producir confusin, alteraciones de la memoria y retencin urinaria y constipacin.
c. Trihexifenidilo: 1 a 2 mg cada 8 h.
d. Biperideno: 1 a 2 mg cada 12 h.
S Antagonistas de NmetilDaspartato:
a. Se indican en estadios tempranos y en caso de que se desee disminuir la
discinesia sin reducir la dosis de agonistas dopaminrgicos o levodopa.
b. Se ajusta de acuerdo con la funcin renal; los efectos adversos incluyen
mareo, insomnio, confusin y alucinaciones.
c. Amantadina: 100 mg cada 12 h.
S Agonistas dopaminrgicos:
a. Constituyen el tratamiento de primera lnea.
b. Su uso inicial puede retardar la aparicin de complicaciones motoras,
como discinesias o fenmenos onoff, lo cual los convierte en el tratamiento ideal de los pacientes menores de 60 aos de edad.
c. Se debe evitar su uso en los pacientes con deterioro cognitivo.

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Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno...

21

d. Efectos adversos: nusea, vmito, hipotensin, edema bimaleolar, somnolencia diurna, comportamientos compulsivos, confusin y alucinaciones.
e. Existen dos tipos:
1. Derivados del cornezuelo de centeno:
S Bromocriptina: 2.5 mg cada 2 h (se debe iniciar con dosis bajas).
S Pergolida: 0.05 a 1 mg cada 8 h (recientemente se cuestion su administracin, debido a los efectos adversos cardiacos).
S Pueden producir fibrosis retroperitoneal, pleural o pericrdica,
adems de disfuncin valvular.
2. No derivados del cornezuelo de centeno:
S Pramipexol: 0.125 a 1.5 mg cada 8 h.
S Ropinirole: 0.25 a 8 mg cada 8 h.
S Levodopa:
a. Precursor dopaminrgico que representa el tratamiento de primera eleccin.
b. Se debe administrar en forma conjunta con carbidopa o benserazida (inhibidor de la descarboxilasa aromticaLaminocido).
c. Vida media corta de tres a cuatro h.
d. Bajo costo.
e. Mltiples posologas; es de liberacin convencional o retardada, o bien
mediante algn inhibidor de la catecolOmetiltransferasa.
f. Efectos adversos al inicio del tratamiento: anorexia, nusea, vmito, mareo e hipotensin. Posteriormente (despus de cinco aos) se asocia con
fluctuaciones motoras, discinesias, confusin y alucinaciones.
g. Se contraindica en caso de glaucoma de ngulo cerrado.
h Se debe evitar la administracin conjunta con alimentos ricos en protenas, ya que stas interfieren en su absorcin.
i. Se debe administrar por lo menos durante tres meses, llegando a la dosis
mxima de 1 000 mg/da o bien al presentarse efectos adversos, antes de
concluir que no es efectivo. En caso de que se necesite suspenderlo, esto
se debe hacer de manera paulatina, para evitar un sndrome neurolptico
maligno.
j. Habitualmente se requiere un ajuste de dosis a los dos aos de inicio del
tratamiento; ms de 50% de los pacientes tratados se presentan con fluctuaciones motoras (onoff) o discinesias, o ambas, a los cinco aos del
tratamiento.
S Inhibidores de la catecolOmetiltransferasa (COMT):
a. Maximizan la disponibilidad de levodopa.
b. Entacapona: 200 mg cada 8 a 12 h.
c. Tolcapona: 100 mg cada 8 h.

22

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

S Inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO B):


a. Sus efectos adversos incluyen insomnio, nusea, anorexia y alucinaciones.
b. Selegilina: 5 mg cada 12 a 24 h.
c. Rasagilina: 1 mg al da por las maanas.
Ciruga
S Actualmente esta opcin se recomienda en caso de pacientes con enfermedad severa y refractaria al mximo manejo mdico. Hay publicaciones recientes que determinan que el tratamiento quirrgico temprano puede ser
superior al tratamiento mdico en pacientes no refractarios que responden
bien a la levodopa.
S Ciruga estereotctica que puede ser ablativa o bien con estimulacin cerebral profunda. Ambas tienen varios objetivos:
a. Tlamo (ncleo ventral interno): ideal para el manejo del temblor.
b. Globo plido: en caso de discinesias severas o fluctuaciones motoras.
c. Ncleos subtalmicos.
S Se han obtenido buenos resultados en cuanto a un mayor tiempo libre de
discinesias y funcin motora; sin embargo, se observan mayores efectos adversos.
Para valorar las evoluciones clnica y funcional del paciente, en particular la
severidad, se debe realizar alguna escala de clasificacin, como la UPDRS (Unified Parkinsons Disease Rating Scale), que es la ms usada, adems de que es
fcil de realizar durante la consulta y sencilla de analizar; en ella se toman en
cuenta:
I.
II.
III.
IV.

Estado mental.
Actividades de la vida diaria.
Funcin motora.
Complicaciones asociadas al tratamiento.

Se suman los puntos para obtener el puntaje total de la prueba, el cual se puede
comparar a travs del tiempo y de los diferentes esquemas teraputicos.

CONCLUSIN
La enfermedad de Parkinson ocupa el segundo lugar de prevalencia en el campo
de las patologas neurodegenerativas, con el envejecimiento como nico factor

Enfermedad de Parkinson: mucho ms que un trastorno...

23

asociado demostrable, por lo que cada vez se presentan ms casos, sin importar
el rea clnica de inters.
Se han observado muchos avances en cuanto al tratamiento de la sintomatologa motora, mientras que en la no motora an se desconoce gran parte del manejo.
Es fundamental recordar que un paciente con parkinsonismo no necesariamente
padece parkinsonismo idioptico. Este aspecto es particularmente importante en
trminos de pronstico y calidad de vida. Se recomienda mantener una cuidadosa
y detallada comunicacin con el paciente y su familia.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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24

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 2)

3
Enfermedades por priones
Gilberto Maldonado

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Las enfermedades por priones son enfermedades neurodegenerativas de los seres


humanos y de los animales asociadas con el desdoblamiento anormal de una protena celular que se acumula y causa la muerte neuronal. Son enfermedades nicas, ya que pueden ser transmitidas genticamente, por ingestin o por inoculacin de la protena anmala, adems de que una misma protena anmala puede
causar dos enfermedades distintas. Se han descrito cinco enfermedades por priones en los seres humanos: kuru, insomnio familiar fatal (IFF), enfermedad de
GerstmannStrausslerScheinker (GSS), enfermedad de CreutzfeldtJakob
(CJD) y variante de la enfermedad de CreutzfeldtJakob (vCJD).

PROTENA PRIN
El trmino prin fue acuado en 1982 por el Dr. Stanley Prusiner, quien lo defini
como un pequeo patgeno infeccioso que contiene material proteinceo pero no
contiene cidos nucleicos. Por esta razn, los priones son resistentes a varios procedimientos descontaminantes, ya que stos afectan los cidos nucleicos (como
ocurre en la hidrlisis); sin embargo, los procedimientos que desnaturalizan o
modifican las protenas pueden actuar contra los priones.
La protena prin (PrPC; la C significa celular) es una sialoglucoprotena
sensible a las proteasas, que se encuentra en las clulas neuronales y no neuronales, y est anclada a la membrana celular por medio de un residuo de glicosilfosfa25

26

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 3)

tidilinositol. La funcin de la protena prin no est del todo clara, aunque se sabe
que se une al cobre, lo cual podra darle una funcin de superxido dismutasa.
La PrPC se une a varias molculas que pueden formar parte de su funcin, tales
como la Bcl2, la caveolina, el precursor del receptor de la laminina, el plasmingeno y la molcula de adhesin a las clulas neurales. El gen que codifica la protena prin se encuentra en el cromosoma 20 y tiene slo tres exones. De ellos,
el exn 3 codifica la PrPC. La PrPC est formada por 253 aminocidos, de los
cuales los primeros 22 constituyen un pptido de seal que se rompe durante la
traslacin. De la protena 51 a la 91 se encuentra un nonapptido y cuatro repeticiones de un octapptido que parecen funcionar como el sitio de unin al cobre.
El codn 129 es importante clnicamente y es polimrfico, ya que puede codificar
una valina o una metionina. La parte carboxiterminal de la PrPC contiene tres
hlices a y dos pequeas regiones b plegadas, mientras que en la regin Nterminal se encuentran 120 aminocidos sin estructura especfica. Despus de la traslacin, la protena prin es glucosilada en los residuos 181 y 197 y es aadida un
ancla de glicofosfatidilinositol en el residuo 230. Despus de esto la protena
madura se ancla a la membrana celular en sitios especiales resistentes a los detergentes denominados balsas (rafts).
Las protenas prin de la enfermedad scrapie (PrPSc; Sc significa Scrapie)
han sido utilizadas como prototipo de las enfermedades por priones. Mientras que
la PrPC tiene forma de ahlice, la PrPSc tiene forma de bhlice que forma
fibrillas de amiloide; adems, la PrPSc es resistente a las proteasas, tiene una tendencia a la agregacin y es raro encontrarla en la membrana celular, ya que suele
acumularse en el citoplasma celular. Es interesante observar que las ratas transgnicas que no tienen PrPC, a pesar de ser inoculadas con PrPSc, no desarrollan enfermedad por priones, al igual que las ratas que tienen PrPC que no contiene el
ancla de glucofosfolpidos.
No se sabe con certeza la manera en que se propaga la PrPSc en el husped,
pero se tienen dos teoras: la primera sostiene que el PrPSc produce un cambio
conformacional en PrPC, mientras que la segunda menciona que la PrPSc y la
PrPc se encuentran en equilibrio en el husped con cantidades mnimas de la primera y que al aumentar la PrPSc recluta otras molculas de PrPSc agregndolas,
y que estos agregados, que son neurotxicos, causan la enfermedad.
La PrPSc es neurotxica, ya que la acumulacin de esta protena o sus fragmentos lleva a apoptosis neuronal; al parecer, la PrPC tiene que estar presente
para que este dao ocurra.
La PrPSc es neurotxica cuando se acumula; la variabilidad en su protelisis
por la proteinasa K (la proteinasa K rompe por completo la PrPC) es un factor
determinante para el desarrollo de la enfermedad. Al agregar proteinasa K a la
PrPSc, sta se rompe variablemente y se pueden identificar tres bandas por la tcnica de Western blot: la diglucosilada, la monoglucosilada y la no glucosilada.

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Enfermedades por priones

27

La PrPSc se caracteriza segn la movilidad y el tamao de la molcula no glucosilada en la electroforesis de gel de poliacrilamida y segn la abundancia de
la intensidad de seal de las formas diglucosilada, monoglucosilada y no glucosilada. Estas dos caractersticas se analizan para clasificarlas, segn el esquema,
entre tres y seis diferentes tipos.
La deteccin de la protena prin se ha realizado mediante varios mtodos. En
un inicio se realizaron tcnicas de inmunohistoqumica, como la de ELISA, en
donde se hidrolizaba la PrPC y se meda la PrPSc resistente a protelisis. Recientemente se ha detectado por medio de un inmunoensayo dependiente de conformacin (CDI, por sus siglas en ingls) y se ha encontrado que existe una PrPSc
resistente a proteasas y otra PrPSc no resistente a proteasas. El CDI tiene una sensibilidad mayor que los estudios neuropatolgicos y los estudios de inmunohistoqumica para la deteccin de PrPSc; sin embargo, an no se ha determinado su
especificidad.
Otro mtodo de deteccin consiste en un anlisis sanguneo, llamado amplificacin cclica de protena mal doblada (PMCI, por sus siglas en ingls), que es
un estudio prometedor que ha demostrado en modelos murinos su utilidad para
cuantificar la PrPSc despus de la inoculacin. Es un mtodo que en un futuro
podra utilizarse en los donadores de sangre. Tambin se han encontrado anticuerpos contra la PrPSc que no reaccionan contra la PrPC.
Se descubri un vnculo fuerte entre las mutaciones en el gen de la protena
prin (PRNP) y la aparicin de enfermedades por priones. Muchos investigadores han propuesto que se clasifiquen estas enfermedades de acuerdo con la mutacin que las origina y no de acuerdo con el fenotipo clnico, ya que se ha encontrado que una sola mutacin puede dar lugar a varios fenotipos clnicos. Por
ejemplo, la mutacin D178N, que cambia aspartato por asparagina en el codn
178, se ha encontrado en familias con IFF, GSS y enfermedad de CreutzfeldtJakob familiar.
El codn 129 de PRNP es polimrfico; en l normalmente se encuentran valina
o metionina y no es patgeno por s mismo; sin embargo, algunos estudios han
encontrado que puede modificar el efecto de otras mutaciones del PRNP. Los pacientes con mutacin D178N homocigotos para valina en el codn 129 parecen
desarrollar CJD, mientras que los homocigotos para metionina parecen desarrollar IFF.
En los pacientes con enfermedad de CreutzfeldtJakob iatrognica (iCJD) y
de CreutzfeldtJakob espordica (sCJD) no se han encontrado mutaciones en el
gen PRNP; no obstante, incluso en estos pacientes las diferencias en el codn 129
parece ser que modifican la susceptibilidad y el curso clnico de la enfermedad;
mientras que la mayora de la poblacin es heterocigota en el codn 129, 95% de
los pacientes con sCJD y todos los casos de vCJD son homocigotos en el codn
129.

28

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 3)

KURU
El kuru fue la primera enfermedad por priones identificada. Es endmica de Papa Nueva Guinea entre tribus donde se practica el canibalismo, y se piensa que
sta es la manera en la que se transmite. Desde 1950 no se practica el canibalismo
en Papa Nueva Guinea, por lo que la incidencia ha disminuido considerablemente.
El kuru tiene estadios bien definidos. La fase temprana se caracteriza por ataxia, temblores e inestabilidad postural. De los temblores causados en esta fase es
de donde se deriva su nombre (kuru significa temblor). En la fase sedentaria
los temblores aumentan, lo cual imposibilita la deambulacin del paciente junto
con movimientos involuntarios, como mioclonas, coreoatetosis y fasciculaciones. Despus de esto es cuando se desarrolla la demencia. La enfermedad lleva
a la muerte entre 9 y 24 meses despus de su inicio.
El diagnstico se realiza clnicamente, ya que no existe ninguna prueba de
laboratorio que la confirme. El electroencefalograma suele ser anormal, pero no
presenta las caractersticas ondas trifsicas de la enfermedad de CreutzfeldtJakob. La mejor manera de confirmar el diagnstico es mediante patologa, en la
cual es tpico encontrar placas reactivas de PrPSc con mayor frecuencia en el cerebelo. Las placas son unicntricas, redondeadas y con espculas radiantes; son
PAS positivas. Tambin se observa prdida neuronal y proliferacin de astrocitos.
A pesar de que se han realizado pocos estudios genticos en pacientes con kuru
hasta el momento no se han encontrado mutaciones en el gen PRNP, aun cuando
se observa una mayor tasa de homocigotos en el codn 129 que la esperada en
la poblacin general.
Este padecimiento no tiene un tratamiento especfico, por lo que solamente se
manejan los sntomas y las complicaciones.

SNDROME DE GERSTMANNSTRAUSSLERSCHEINKER
Es una enfermedad poco comn que ocurre en 10 de cada 100 millones de personas. Es heredada de manera autosmica dominante con penetrancia completa.
La caracterstica esencial de este padecimiento es la degeneracin cerebelosa
aunada a demencia en pacientes que en general se encuentran en la quinta dcada
de la vida, aunque se ha identificado en algunos pacientes de edad ms avanzada.
Adems de los signos cerebelosos los pacientes tambin pueden presentar disestesias, debilidad proximal de las piernas e hiporreflexia. Tpicamente no se encuentran movimientos anormales y la demencia puede afectar de manera variable

Enfermedades por priones

29

a cada individuo, lo cual se ha relacionado con los polimorfismos en el codn 129


y en el gen PRNP.
El diagnstico, al igual que en el kuru, es clnico, ya que hasta el momento no
hay estudio de laboratorio que lo confirme. El lquido cefalorraqudeo (LCR) en
los pacientes suele ser normal y el electroencefalograma puede mostrar una lentificacin difusa, pero tampoco se encuentran las ondas trifsicas clsicas de la enfermedad de CJD. En la resonancia magntica se ha encontrado en fases iniciales
una disminucin de la intensidad de seal en el mesencfalo y el estriado; sin embargo, es un hallazgo poco sensible y especfico. La mutacin en el gen PRNP
parece ser altamente sensible y especfica, ya que en todos los pacientes con GSS
se han encontrado mutaciones en este gen. La neuropatologa es til y se encuentran placas parecidas a las encontradas en kuru en el cerebelo y todo el encfalo.
Tambin se pueden encontrar maraas fibrilares e hilos de neurpilo similares a
las presentes en la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad es invariablemente mortal aproximadamente a los cinco aos
de haberse iniciado. Tampoco tiene cura y su tratamiento se basa en terapia de
soporte.

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INSOMNIO FAMILIAR FATAL


Es una enfermedad fatal despus de 13 meses, fue descrita en un inicio en pacientes italianos pero posteriormente se report en todo el mundo. El rango de edad
de su presentacin es entre los 23 y los 73 aos.
El curso clnico se caracteriza por insomnio progresivo con prdida del patrn
circadiano normal y ensoaciones durante las horas en las que el paciente se encuentra alerta. Las alteraciones mentales incluyen falta de atencin, disminucin
de la concentracin y la memoria, confusin y alucinaciones. Posteriormente se
presentan trastornos del movimiento, como mioclonas y espasticidad. Los pacientes que son homocigotos para la metionina en el codn 129 son ms propensos a desarrollar alucinaciones y mioclonas, mientras que los heterocigotos para
la metionina desarrollan ms ataxia, signos bulbares y nistagmo. Curiosamente,
el IFF es la nica enfermedad por priones que desarrolla alteraciones neurovegetativas y endocrinas, entre las que se pueden encontrar hiperhidrosis, taquicardia,
hipertensin, hipertermia e incrementos en la secrecin de ACTH, cortisol y prdida en las variaciones diarias normales de hormona del crecimiento y melatonina.
Al igual que las enfermedades previas, los estudios de laboratorio no ayudan
para el diagnstico de esta enfermedad. El LCR suele ser normal, la resonancia
magntica no muestra datos distintivos y no es frecuente que el electroencefalo-

30

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 3)

grama muestre las ondas trifsicas. La mayora de los casos presentan la mutacin D178N del gen PRNP. En el estudio patolgico no se observa la degeneracin espongiforme clsica de las enfermedades por priones. Es comn encontrar
prdida neuronal y gliosis en toda la corteza cerebelosa, los ncleos cerebelosos
y los ncleos olivares, pero con mayor frecuencia en el tlamo.
No existe cura para esta enfermedad ni tampoco para las dems enfermedades
por priones, en las cuales el tratamiento es slo de soporte.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB
Es la enfermedad por priones ms frecuente, con una prevalencia de un caso por
cada milln de personas.
Afecta a ambos sexos por igual y no hay predominio racial; no obstante, existen reas de mayor prevalencia mundial, como Libia o Eslovaquia. La edad promedio de inicio es despus de los 60 aos.
Esta enfermedad se presenta en diferentes formas: espordica (sCJD), iatrognica (iCJD), familiar (fCJD) y variante (vCJD). Mientras que 90% de los casos
son espordicos y 1% son iatrognicos, 10% corresponden a la forma familiar.
Esta ltima se transmite con una herencia autosmica dominante. Las de inicio
ms temprano son la iatrognica y la forma variante. La forma iatrognica es la
que se desarrolla despus de la administracin de hormonas pituitarias humanas
cadavricas (hormona del crecimiento), injertos de duramadre, utilizacin de duramadre en procedimientos de embolizacin, trasplantes de crnea, trasplantes
de hgado y uso de material neuroquirrgico contaminado, de los cuales conforman la mayor parte de los casos los secundarios a injertos de duramadre y el uso
de hormonas hipofisarias humanas cadavricas; sin embargo, con la nueva forma
de preparacin de los injertos de duramadre y las hormonas recombinantes prcticamente se ha eliminado la forma de iatrognica de esta enfermedad. La forma
iatrognica no se relaciona con las transfusiones. El contacto fsico con un paciente que tiene CJD no conlleva un riesgo de contraer la enfermedad; sin embargo, s se debe tener cuidado al manejar material de biopsia y lquido cefalorraqudeo.
En la enfermedad de CreutzfeldtJakob se identifican diferentes fases de evolucin clnica y electroencefalogrfica.
Los estadios clnicos comprenden:
I. Los sntomas ms tempranos son cambios ms o menos abruptos de la
personalidad. Los pacientes pueden mostrarse apticos o irritables. Son
frecuentes los trastornos del sueo: insomnio, hipersomnia diurna y pa-

Enfermedades por priones

31

Cuadro 31. Fases de la CJD

Clnica

I
II
III
IV

Demencia y signos cerebelosos


Signos piramidales y extrapiramidales
Mioclonas reflejas
Mutismo acintico y muerte

EEG

Normal
Lentificacin generalizada
Ondas trifsicas peridicas
Brotesupresin y muerte cerebral

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rasomnia. Hasta 40% de los pacientes desarrollan desde el inicio de la


enfermedad una demencia rpidamente progresiva con fallas en la memoria, la concentracin y el juicio, as como errores de lenguaje y apraxia. En otro grupo de pacientes la enfermedad se inicia con un sndrome
cerebeloso progresivo.
II. Existe una demencia franca que coexiste con sntomas y signos cerebelosos. Gradualmente se agregan signos piramidales (hipertona, hiperreflexia y signo de Babinski) y extrapiramidales (temblor, rigidez y corea).
III. Aparecen mioclonas durante el sueo y la vigilia, que en ocasiones se
pueden evocar reflejamente mediante estmulos visuales, auditivos o
tctiles.
IV. La enfermedad progresa a un estado de mutismo acintico. Se pueden
presentar crisis generalizadas tnicoclnicas. La muerte es inevitable
en 100% de los pacientes en un promedio de 6 a 12 meses desde el comienzo de los datos clnicos (cuadro 31).
De acuerdo con estas alteraciones se han definido varios subtipos de enfermedad
basados en los signos neurolgicos focales: subtipo primariamente visual (variante de Heidenhain), primariamente cerebelar (variante de Oppenheimer
Brownell), talmico y estriatal.
Tambin se han clasificado algunos subtipos de CreutzfeldtJakob segn el
genotipo de protena prin presente y las caractersticas moleculares de stas, y
es aqu donde la homocigosidad o heterocigosidad a la metionina y la valina en
el codn 129 cobra importancia. Segn esta clasificacin, la protena prin se
puede clasificar en 1 o 2 de acuerdo con su tamao y movilidad electrofortica
en el estudio de Western blot y en M si tiene una metionina o en V si tiene una
valina en el codn 129. Es as como se tienen seis tipos de CreutzfeldtJakob
(MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2), de los cuales MM1 y MV1 son los ms
prevalentes y desde el punto de vista fenotpico corresponden con la forma clsica de CreutzfeldtJakob de inicio en la quinta dcada de la vida, como demencia
rpidamente progresiva y mioclonas, con una duracin aproximada de aproximadamente cuatro meses, hasta que se presenta la muerte.
Existen algunos signos y sntomas que a pesar de ser compatibles con CJD deben despertar la sospecha de un diagnstico alterno, en especial si son las caracte-

32

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 3)

rsticas ms destacadas de la enfermedad; stos son anormalidades de los nervios


craneales, anormalidades sensitivas y compromiso del sistema nervioso perifrico. Los sntomas sensitivos slo son comunes en variantes de CreutzfeldtJakob
y es muy poco comn en las dems enfermedades por priones.

Estudios de laboratorio y gabinete


Entre los estudios complementarios est la IRM de encfalo, que casi siempre es
normal. Las alteraciones encontradas con ms frecuencia son aumento en la intensidad de seal en T2 y FLAIR en el putamen y en la cabeza del caudado, aunque estas hiperintensidades tambin se pueden encontrar en el globus pallidus,
el tlamo, la corteza cerebral, la corteza cerebelar y la materia blanca. A pesar de
esto, la densidad de protones y la difusin parecen ser ms sensibles para encontrar lesiones asociadas con CJD. La resonancia magntica es mejor que la tomografa, pues esta ltima slo sirve para descartar otros diagnsticos.
El electroencefalograma (EEG) sirve de soporte y no brinda el diagnstico definitivo de CreutzfeldtJakob, ya que tiene una sensibilidad de 64% y una especificidad de 91%, con un valor predictivo positivo de 95% y un valor predictivo
negativo de 49%. La sensibilidad en el EEG parece estar influida por el subtipo
de CreutzfeldtJakob presente, por ejemplo, los subtipos MM2, MV2 y VV2 generalmente carecen de los cambios electroencefalogrficos sugerentes de CJD.
Los cambios caractersticos en el electroencefalograma se observan como sigue:
I. Normal.
II. Lentificacin generalizada.
III. Ondas trifsicas peridicas. Se consideran caractersticas de la enfermedad con una sensibilidad mayor de 60% y una especificidad de casi 90%.
IV. Actividad de brotesupresin, disminucin del voltaje y muerte cerebral.
En la mayora de los casos el LCR es tambin normal. Se puede encontrar una
hiperproteinorraquia aislada siempre menor de 100 mg/dL. La presencia de protena 1433 detectada mediante Western blot en el LCR, que es un marcador de
lesin neuronal, tuvo una sensibilidad y una especificidad mayores de 90% en
cohortes bien seleccionadas, ya que se puede elevar en varias enfermedades neurolgicas, como encefalitis, infarto cerebral y enfermedades neurolgicas paraneoplsicas, y aunque parece promisorio para el diagnstico an no tiene un papel definido. Al igual que en el caso de la resonancia magntica, el subtipo de CJD
es importante en la deteccin/ausencia de dicha protena, ya que en los pacientes
con CJD familiar es tpico que se encuentre ausente.
Se han realizado estudios para la identificacin de la protena prin en tejidos
extraneurales; dichos estudios parecen promisorios para el diagnstico de CJD

Enfermedades por priones

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y se han realizado en varios tejidos, como orina, mucosa olfatoria, cilios, bazo y
msculo esqueltico. El diagnstico definitivo del padecimiento se establece al
encontrar en el estudio histopatolgico los cambios caractersticos, que incluyen
prdida neuronal, gliosis, vacuolas en el neurpilo, acumulacin de protena
prin anormal y presencia de placas amiloides.
El diagnstico de CJD es probable cuando existe el cuadro clnico de demencia
rpidamente progresiva junto con un EEG caracterstico y dos o ms de las siguientes afecciones: mioclonas, alteraciones visuales, mutismo y signos cerebelosos, piramidales o extrapiramidales.
Criterios diagnsticos de la Organizacin Mundial de la Salud para CJD:
S Diagnstico definitivo:
1. Tcnicas estndar de neuropatologa.
2. Confirmacin de protena prin resistente a proteasas por medio de inmunohistoqumica o Western blot.
3. Presencia de fibrillas asociadas con scrapie.
S Diagnstico probable:
1. Demencia progresiva.
2. Al menos dos de las siguientes caractersticas:
a. Mioclonas.
b. Problemas visuales o cerebelosos.
c. Signos piramidales y extrapiramidales.
d. Mutismo acintico.
3. Descargas peridicas en el EEG y protena 1433 positiva en LCR junto
con una duracin clnica menor de dos aos, cuando se presenta la muerte.
4. No hay un diagnstico alterno durante las investigaciones de rutina.
S Diagnstico posible:
1. Demencia progresiva.
2. Al menos dos de las siguientes caractersticas:
a. Mioclonas.
b. Problemas visuales o cerebelosos.
c. Signos piramidales y extrapiramidales.
d. Mutismo acintico.
3. No hay cambios en el EEG o no hay EEG disponible.
4. Duracin mayor de dos aos.

Tratamiento y pronstico
No existe tratamiento para esta enfermedad y el tratamiento es de soporte. Dependiendo del subtipo de CJD presente en el paciente, la muerte se presenta generalmente antes de un ao de iniciada la enfermedad.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 3)

VARIANTE DE LA ENFERMEDAD
DE CREUTZFELDTJAKOB
En 1995 se reportaron en el Reino Unido una serie de casos de enfermedad de
CreutzfeldtJakob que diferan en algunos aspectos de la enfermedad clsica;
hasta diciembre de 2008 se haban identificado 203 casos de variante de la enfermedad de CreutzfeldtJakob (vCJD).
La importancia de esta enfermedad radica en que se ha relacionado con la encefalopata espongiforme bovina (BSE o enfermedad de las vacas locas) y parece
que ocurre por el consumo de productos bovinos infectados. A favor de esta relacin se encuentra la evidencia de que tanto la vCJD como la BSE tienen la protena prin tipo 4 de Collinge, que no ha sido encontrada en ninguna otra enfermedad por priones; adems, los pacientes que han sido detectados con vCJD tienen
un consumo aumentado de productos bovinos que pudieron haber estado infectados por BSE. A partir de la deteccin de estos casos se han reforzado las medidas
de seguridad para el consumo de productos bovinos en todo el mundo.
Los pacientes comenzaban con los sntomas en la tercera dcada de la vida y
el cuadro clnico presente inclua ceguera cortical muy al inicio del padecimiento
(enfermedad de Heidenhain) y manifestaciones psiquitricas y sensitivas prominentes no usuales en la forma clsica. La muerte sobrevino en un promedio de
Cuadro 32. Enfermedades por priones
Enfermedad

Edad
promedio
de inicio

Duracin
promedio
hasta la muerte

Datos clnicos

Cambios
histopatolgicos

Kuru

Todas

12 meses

Demencia, signos cerebelosos

Corteza, cerebelo

CJD

6 dcada

6 a 12 meses

Diseminacin en el encfalo

fCJD

5 dcada

2 aos

Demencia, signos cerebelosos, piramidales y extrapiramidales, mioclonas


reflejas, mutismo
acintico
Similar a la CJD clsica

vCJD

3 dcada

12 a 18 meses

IFF

5 dcada

6 meses a 3
aos

GSS

5 dcada

3 a 8 aos

Psiquitricos, cerebelosos, ceguera cortical


Insomnio, disautonoma, cambios motores, demencia
Signos cerebelosos,
demencia

Diseminacin en el encfalo, mayor cantidad de


amiloide
Prominentes en el tlamo,
mayor cantidad de vacuolas
Cerebelo y corteza cerebral,
maraas neurofibrilares

Diseminacin en el encfalo

Enfermedades por priones

35

14 meses. El estudio histopatolgico mostr una cantidad mayor de placas amiloides diseminadas por todo el encfalo, lo cual llev a la identificacin de esta
enfermedad como una variante diferente.
Igual que ocurre en las enfermedades por priones, no existe un tratamiento
efectivo, salvo terapia de soporte (cuadro 32).

REFERENCIAS
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4
Urgencias en oncologa
Mara Rosa Palpacelli

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Las complicaciones que pueden aparecer en los pacientes con enfermedades


oncohematolgicas a veces constituyen urgencias, dado que pueden ser potencialmente mortales y requieren una valoracin y tratamiento inmediatos. Dichas
complicaciones pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad en un paciente no diagnosticado previamente o pueden aparecer a lo largo de su evolucin, sea por progresin de la misma o como complicacin del tratamiento utilizado. Muchas de stas son relativamente especficas del tipo de cncer
(leucoestasis en la leucemia mieloide crnica) o de una clase de agentes quimioteraputicos (miocardiopata con las antraciclinas).

URGENCIAS CARDIOVASCULARES
Sndrome de la vena cava superior
Es el sndrome que resulta de la obstruccin del flujo sanguneo en la vena cava
superior, por lo que se dificulta el retorno venoso de la cabeza y el cuello. Cuando
existe tambin compresin de la trquea se denomina sndrome del mediastino
superior. La causa ms frecuente de sndrome de la vena cava superior (SVCS)
es la compresin extrnseca de la delgada pared de la vena cava superior por parte
de una masa mediastinal maligna, como un carcinoma broncognico; en especial
el cncer pulmonar de clulas pequeas o un linfoma no Hodgkin. Otras causas
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38

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

son el carcinoma tmico, los tumores mediastinales de clulas germinales, los


carcinomas metastsicos, los linfomas no Hodgkin, la enfermedad de Hodgkin
y la leucemia aguda linfoblstica tipo T. Adems, el SVCS se puede producir por
trombosis venosa en cualquier tipo de paciente que tenga colocado un catter
venoso central.

Manifestaciones clnicas
El cuadro clnico se puede presentar de forma aguda o subaguda, y acompaarse
de sudoracin profusa, pltora con cianosis facial y sufusin conjuntival, edema
de cuello y extremidades superiores, ingurgitacin yugular, circulacin torcica
colateral superficial y sntomas neurolgicos, como cefaleas, alteraciones de la
conciencia, trastornos visuales, convulsiones y sncope. Si hay compresin en la
trquea, habr sntomas de obstruccin de la va area, como tos, disnea, ortopnea
y estridor. La compresin extrnseca o la obstruccin intrnseca de la vena cava
superior pueden causar aumento en la presin venosa en las extremidades superiores, la cabeza y el cuello, y un aumento secundario en la presin intracraneana,
edema de tejidos blandos, distensin venosa y formacin de red venosa colateral.
Pueden ocurrir variaciones en este sndrome si la compresin o la obstruccin
ocurren en una vena mediastinal superior grande o en una vena cervical baja. El
diagnstico diferencial incluye trombosis de la vena cava superior (en especial
en pacientes que tienen catteres venosos centrales durante periodos prolongados), bocio, fibrosis mediastinal, mediastinitis tuberculosa, histoplasmosis y
aneurismas de la aorta ascendente. Casi todos los pacientes con SVCS tienen una
radiografa de trax anormal que demuestra ensanchamiento mediastinal superior, una masa hiliar o del lbulo superior, o bien derrame pleural. La tomografa
computarizada de trax es el estudio ms til para el diagnstico, pues localiza
la alteracin, proporciona informacin sobre los sitios de biopsia e identifica
trombosis coexistentes. En el paciente sin antecedente de cncer se debe realizar
una evaluacin detallada y dirigida para identificar las alteraciones que son susceptibles de biopsia y que proporcionen un diagnstico histolgico. Entre los
procedimientos que pueden ser de utilidad se incluyen la citologa de expectoracin, la aspiracin con aguja fina de los ganglios linfticos patolgicos, el examen citolgico del lquido pleural y la aspiracin y biopsia de la mdula sea.
Debido a que el carcinoma broncognico es la causa ms frecuente de SVCS la
broncoscopia, que puede realizarse con seguridad en la mayora de los pacientes,
suele ser un procedimiento necesario. La combinacin de citologa de esputo,
broncoscopia y biopsia de los ganglios palpables proporciona el diagnstico histolgico definitivo en alrededor de 70% de los pacientes. Aunque se ha establecido que los procedimientos se pueden realizar con seguridad en los pacientes con

Urgencias en oncologa

39

SVCS es prudente realizar las biopsias en los sitios de enfermedad que se encuentren fuera de la regin de hipertensin venosa.

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Tratamiento
Depende del tipo de tumor y de la situacin clnica. Si la situacin clnica no es
grave, se proceder a una biopsia de la masa y se tratar en funcin del diagnstico anatomopatolgico. Si la situacin clnica es muy grave y las dems exploraciones no han permitido un diagnstico, se instaurar un tratamiento con corticoides en dosis altas y radioterapia con el objetivo de reducir la masa tumoral. Hay
que tener en cuenta los efectos de ambos. Los corticoides pueden causar tumefaccin traqueal y aumentar la disnea. La radioterapia, aun en dosis bajas, puede encoger los ganglios supraclaviculares y deformar su histologa. Las medidas generales incluyen mantenimiento de la va area, elevacin de la cabecera de la cama
y administracin de oxgeno y diurticos con precaucin, ya que pueden aumentar la hemoconcentracin. Se deben evitar las punciones venosas en las extremidades superiores. Si existe una masa mediastnica con la sospecha de linfoma, se
puede iniciar el tratamiento con prednisona IV en dosis de 40 mg/m2/da en cuatro
dosis. En el pasado se consideraba que el SVCS era una urgencia oncolgica que
requera el inicio inmediato de radioterapia mediastinal, pues se pensaba que la
irradiacin era necesaria para aliviar la presin intracraneal aumentada, ya que
se supona que el cncer de pulmn era el diagnstico ms probable, adems de
la creencia errnea de que debido a las presiones venosas aumentadas los procedimientos diagnsticos seran ms riesgosos. Sin embargo, la experiencia en
adultos sugiere que el SVCS no representa una urgencia verdadera y que es adecuado establecer un diagnstico histolgico lo ms pronto posible e iniciar el tratamiento.1 Se justifica el tratamiento urgente con radioterapia mediastinal (sin
diagnstico histolgico) en nios y en algunos adultos con alteraciones del estado
mental, otras manifestaciones graves de hipertensin intracraneana, colapso cardiovascular o evidencia de obstruccin de las vas respiratorias superiores. Una
nueva opcin teraputica para el SVCS es la colocacin de una frula autoexpansora en la VCS. La frula endovascular se puede combinar con quimioterapia o
radioterapia, o se puede usar sola.2 Debido a que proporciona un alivio rpido de
los sntomas y se asocia con una alta tasa de xito y baja morbilidad, cada vez se
usa ms la frula endovascular como tratamiento inicial para el SVCS. La ocurrencia de trombosis de la VCS en muchos pacientes que tienen SVCS apoya el
uso rutinario de anticoagulantes. En los pacientes con trombosis demostrada puede ser adecuado el tratamiento con anticoagulantes o fibrinolticos. Los pacientes
con estridor o compromiso importante de las vas respiratorias deben recibir esteroides. Tambin puede ser necesaria la intubacin del paciente para el manejo

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

agudo de la va area. Entre 10 y 20% de los pacientes hay recurrencia del SVCS
despus de la radioterapia o la quimioterapia. El uso de frulas intravasculares
puede brindar una paliacin adecuada en la mayora de estos casos.

Enfermedad pericrdica y tamponade


La enfermedad pericrdica neoplsica suele asociarse con cncer de pulmn,
cncer de mama, leucemia o linfoma, con afeccin pericrdica por extensin directa o por diseminacin a travs de los vasos linfticos mediastinales.3,4 La enfermedad pericrdica, con tamponade o sin l, puede ser secundaria a la toxicidad
de la quimioterapia o la radioterapia. Los pacientes que tienen afeccin neoplsica del pericardio visceral y los que han recibido radiacin mediastinal tienen
riesgo de sufrir pericarditis constrictiva. Los pacientes que reciben quimioterapia
con antraciclinas y ciclofosfamida tambin tienen riesgo de enfermedad pericrdica con tamponade, que puede manifestarse como un sndrome de pericarditis
o miocarditis agudas. Estos sndromes ocurren sobre todo cuando los esquemas
quimioteraputicos se administran en dosis muy altas.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas de presentacin ms comunes de la enfermedad pericrdica neoplsica con tamponade son disnea progresiva, dolor torcico inespecfico y tos.3 La
presin arterial y los resultados del examen fsico cardiovascular pueden ser normales. Muchas veces no existe frote de friccin pericrdica. Aunque la presin
venosa central est siempre elevada en los pacientes con tamponade, se puede
detectar hipertensin venosa clnica en slo la mitad de los casos debido a las variaciones anatmicas y la ausencia de pulsaciones venosas. El pulso paradjico
puede ser el nico signo especfico de tamponade pericrdico. Debido a que los
signos y sntomas del tamponade pericrdico en los pacientes con cncer son
inespecficos, se debe pensar en esta posibilidad en cualquier paciente con cncer
que tenga disnea, dolor torcico inespecfico, elevacin de la presin venosa yugular, pulso paradjico o cardiomegalia reciente e inexplicable en la radiografa
de trax. El electrocardiograma no suele ser de utilidad en el diagnstico de enfermedad pericrdica maligna (excepto por la presencia de microvoltaje en precordiales o alternancia de los complejos QRS, que indican la alta posibilidad de
tamponade). La ecocardiografa es el mtodo no invasor ms til para evaluar la
pericarditis o el tamponade. Los derrames pericrdicos secundarios a enfermedad neoplsica suelen ser importantes y no producen ecos internos. La presencia
de tamponade est indicada por un colapso diastlico temprano de la aurcula de-

Urgencias en oncologa

41

recha o de la pared ventricular, o por cambios demostrados en la ecocardiografa


Doppler en la variacin respiratoria de la velocidad del flujo sanguneo a travs
de las vlvulas tricspide o mitral. La medicin de la presin pericrdica de lquido durante la pericardiocentesis puede ayudar a distinguir el tamponade pericrdico del sndrome de la vena cava superior. En el tamponade la presin del
lquido pericrdico est elevada al inicio, pero se normaliza al retirar el lquido;
sin embargo, en el SVCS la presin pericrdica de lquido es normal y la presin
venosa yugular no se afecta por la pericardiocentesis.

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Tratamiento
Incluye pericardiocentesis o pericardiectoma. La pericardiocentesis con cateterizacin concomitante del lado derecho del corazn suele ser un mtodo razonable porque permite realizar el diagnstico definitivo del tamponade cardiaco,
retirar el lquido pericrdico para resolver el tamponade, practicar estudios citolgicos y microbiolgicos del lquido, y colocar un catter intrapericrdico para
evitar reacumulacin del mismo. Con frecuencia el drenaje durante varios das
a travs de un catter causa menor velocidad en la acumulacin de lquido pericrdico y tiene un efecto benfico a largo plazo. La instilacin intrapericrdica
de bleomicina o tetraciclinadoxiciclina es un mtodo seguro y eficaz para esclerosar el espacio pericrdico y evitar la recurrencia del tamponade. Los pacientes
en los que los derrames recurren con rapidez se pueden beneficiar con una ventana pericrdica,5 mientras que los que tienen pericarditis constrictiva con derrame
pueden requerir una pericardiectoma parcial. La quimioterapia sistmica y el
tratamiento hormonal pueden ser benficos. Tambin la radioterapia cardiaca
puede ser paliativa, en especial en los pacientes con tumores radiosensibles. Sin
embargo, la supervivencia de los pacientes con cncer y afeccin pericrdica secundaria suele ser breve, dada la naturaleza sistmica de la enfermedad.

URGENCIAS HEMATOLGICAS
Microangiopata trombtica
Es un sndrome raro que incluye anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, uremia y disfuncin neurolgica. El sndrome se puede presentar como
prpura trombocitopnica trombtica (PTT) o como sndrome urmico hemoltico (SUH). La PTT tpicamente se diagnostica ante el predominio de sntomas
neurolgicos, mientras que el SUH se diagnostica cuando predomina la uremia.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

Tanto la PTT como el SUH incluyen hemlisis intravascular de los eritrocitos.


La microangiopata trombtica se presenta en diversas situaciones, incluyendo
neoplasias (adenocarcinomas y carcinomas epidermoides) y quimioterapia.
Se debe pensar en el diagnstico de microangiopata trombtica en los pacientes que tienen anemia y esquistositos en el frotis de sangre perifrica. La gravedad
de la enfermedad vara mucho, pues va de una anemia mnima con pocos esquistositos a una anemia de rpida evolucin e isquemias mltiples en diversos rganos. Los pacientes con carcinoma gstrico tienen un riesgo especial de desarrollar
anemia hemoltica microangioptica y muchos sufren CID asociada. El diagnstico diferencial incluye sepsis con CID.
El SUH (pero no la PTT) puede ocurrir en pacientes sin evidencia de enfermedad activa; se observa sobre todo despus de quimioterapia con mitomicina, aunque tambin posterior a la administracin de bleomicina, cisplatino, dacarbazina,
fluorouracilo, lomustina, alcaloides de la vinca, gemcitabina y quimioterapia en
dosis altas con trasplante autlogo de clulas madre. La mortalidad por microangiopata trombtica es alta y no existe un tratamiento eficaz. La base del tratamiento es el intercambio inmediato del plasma por plasma fresco congelado;6
tambin se ha recomendado emplear prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/da.

Hemorragia por trombocitopenia


La trombocitopenia en pacientes con cncer es causada principalmente por una
menor produccin de plaquetas por infiltracin de la mdula sea por el tumor
o por toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia. En ocasiones se observa mayor destruccin de los elementos en sangre perifrica, como ocurre en el hiperesplenismo, la CID y los trastornos inmunitarios. En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva y en los que tienen trombocitopenia se debe evitar el
uso de los agentes que inhiben la funcin plaquetaria, como la AspirinaR y los
antiinflamatorios no esteroides. El tiempo de sangrado aumenta cuando la cuenta
de plaquetas disminuye por debajo de 100 000/mL, mientras que el riesgo de hemorragia espontnea aumenta en forma significativa cuando la cuenta de plaquetas es menor de 10 000/mL.7 El uso de transfusiones profilcticas de plaquetas
en pacientes con menor produccin es motivo de controversia. Un mtodo consiste en mantener la cuenta de plaquetas por arriba de 20 000/mL; en otro se reserva la transfusin profilctica de plaquetas para pacientes con cuentas por debajo
de 5 000 a 10 000/mL.8
En los pacientes con leucemia mieloide aguda el riesgo de hemorragia importante durante la quimioterapia de induccin es ms o menos el mismo con cifras
de plaquetas de 10 000/mL o ms, en comparacin con cifras de 20 000/mL.8
Para evitar la alosensibilizacin no se deben realizar transfusiones profilcticas

Urgencias en oncologa

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de plaquetas en los pacientes que tienen mayor destruccin perifrica de los elementos sanguneos.

Tratamiento
El tratamiento de las hemorragias en los pacientes con trombocitopenia secundaria por baja produccin consiste en transfusiones de plaquetas y eritrocitos, y control local del sitio de sangrado. Los pacientes que se sensibilizan a las plaquetas
transfundidas se pueden beneficiar de transfusiones con plaquetas de un solo donador y con HLA compatible.
Se debe pensar en CID subyacente; si se identifica, hay que tratarla. El uso de
interleucina11 recombinante humana (oprelvekin) en pacientes sometidos a
quimioterapia por tumores slidos con riesgo de trombocitopenia ha demostrado
que reduce la trombocitopenia y la necesidad de transfusin de plaquetas.

URGENCIAS METABLICAS

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Hipercalcemia maligna
Se produce cuando la movilizacin del calcio seo supera la capacidad de eliminacin renal. El aumento de calcio puede ser debido a la destruccin sea o a la
produccin del tumor de sustancias que estimulan la actividad osteoclstica.
La hipercalcemia se presenta en 20 a 30% de los pacientes con cncer9 en algn
momento de su padecimiento y puede variar desde un aumento ligero en la concentracin de calcio hasta una urgencia que ponga en peligro la vida. Con frecuencia la hipercalcemia es una manifestacin de enfermedad avanzada y se
observa en pacientes con neoplasias hematolgicas y tumores slidos con metstasis seas y sin ellas. Su deteccin es un factor de mal pronstico y 50% de los
pacientes fallecen a los 30 das.9
El mieloma, el linfoma de clulas T y los cnceres de pulmn de clulas no
pequeas, de mama, de cabeza y cuello, y renal de clulas claras son los tumores
que con ms frecuencia se asocian a hipercalcemia.

Fisiopatologa
La homeostasis normal del calcio consiste en un equilibrio entre su absorcin intestinal, la resorcin y formacin sea, y la excrecin renal. La resorcin sea se

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

estimula por la hormona paratiroidea (PTH) y se inhibe por la calcitonina. La


absorcin activa de calcio por el intestino es saturable y est regulada sobre todo
por la 1,25dihidroxivitamina D3 [1,25(OH) 2D3]. Otras hormonas, como la
PTH y los esteroides, participan en forma indirecta en la regulacin de la absorcin intestinal activa del calcio al modular la produccin renal de 1,25(OH)2D3.
La reabsorcin renal de calcio aumenta por la PTH.
La va final comn de los mecanismos de la hipercalcemia en las neoplasias
consiste en un desequilibrio en el balance temporal y espacial de la resorcin y
formacin seas, por lo que ocurre resorcin sea con mayor rapidez que formacin. Disminuye la absorcin intestinal de calcio, el volumen extracelular se contrae y la excrecin urinaria de este elemento disminuye, produciendo hipercalcemia. Hay cuatro mecanismos responsables de este desequilibrio en la resorcin
y formacin sea: por hipercalcemia humoral maligna, por produccin ectpica
de hormona paratiroide, por produccin de 1,25(OH)2 D , o por lesiones osteolticas.9 Los mediadores de la hipercalcemia en las neoplasias que tienen efectos
directos sobre el metabolismo seo incluyen la protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), el factor transformador de crecimientoalfa (FTC
alfa), los factores estimuladores de colonias, la interleucina1 (IL1) y la IL6,
el factor de necrosis tumoral y las prostaglandinas. En la hipercalcemia humoral
de las neoplasias la PTHrP parece activar el receptor de PTH, ocasionando un
aumento en la reabsorcin renal de calcio y en la reabsorcin sea pero, a diferencia de la PTH, no provoca nueva formacin de hueso. Puede ocurrir un sndrome
de aumento en los niveles de 1,25(OH) 2D3 en los pacientes con enfermedad
de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (en especial linfoma/leucemia de clulas T
positivas para virus linfotrpico de clulas T humanas tipo I). En los pacientes
afectados los niveles elevados de 1,25(OH) 2D3 causan aumento en la absorcin intestinal de calcio y en la resorcin sea, provocando hipercalcemia. Muchos pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias tienen destruccin sea
diseminada secundaria a lesiones metastsicas, una evolucin especialmente frecuente en los pacientes con cncer de mama y mieloma mltiple. En estos pacientes la destruccin sea local parece ser la responsable de la hipercalcemia. Las
clulas metastsicas liberan factores paracrinos, como el FTCalfa y las prostaglandinas, en forma directa o inducen a las clulas normales circundantes para
liberarlos, lo cual desequilibra la resorcin y formacin seas al activar a los osteoclastos locales.
Puede aparecer hipercalcemia en asociacin con metstasis seas diseminadas
(cncer de mama y prstata) al liberarse factor activador de osteoclastos (neoplasias de clulas B, mieloma mltiple, linfoma no Hodgkin) o una citocina que interacta con el receptor de PTH (carcinoma epidermoide: cncer de pulmn, de
crvix, de ano, de esfago y de cabeza y cuello, as como carcinoma de clulas
renales y carcinoma hepatocelular).

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Urgencias en oncologa

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Los sntomas de hipercalcemia con niveles de Ca de 12 a 15 mg/dL, o Ca


inico > 5.2 mg/dL incluyen debilidad generalizada, somnolencia, anorexia, nuseas, vmitos, estreimiento, poliuria y dolor abdominal o dorsal. Con valores
ms altos hay debilidad intensa, vmitos intensos, coma y bradiarritmia con ondas T amplias y prolongacin del intervalo PR.
Se debe realizar el diagnstico diferencial con hiperparatiroidismo primario,
el cual se asocia con una discreta elevacin en el nivel de calcio srico (11 a 12
mg/dL) y una reduccin de fosfatos (2 a 3 mg/dL). Por el contrario, la hipercalcemia asociada con cncer suele manifestarse por un aumento ms drstico en el
nivel de calcio en suero (con frecuencia mayor a 14 o 15 mg/dL) con valor de fsforo en suero normal.
El tratamiento permite controlar los sntomas mientras acta la terapia antineoplsica, pero rara vez da resultado durante mucho tiempo, a menos que se observe una respuesta del cncer. Estos paciente suelen presentar una sobrevida inferior a tres meses. El manejo agudo de la hipercalcemia consiste en replecin de
volumen, inhibicin de la resorcin sea y tratamiento de la neoplasia subyacente. En todos los pacientes con hipercalcemia sintomtica existe deficiencia de
volumen extracelular. La medida aislada ms importante y urgente del tratamiento es la infusin de solucin salina normal para corregir esta deficiencia,
aumentar la velocidad de filtracin glomerular (VFG) y aumentar en forma
secundaria la excrecin renal de calcio. La hiperhidratacin se debe realizar con
solucin salina normal en dosis de 100 a 200 mL/m2/h o de 200 a 500 mL/h;9 una
vez corregido parcialmente el dficit del volumen extracelular se disminuye la
velocidad de infusin. En las primeras 24 h se debe obtener un balance hdrico
positivo de por lo menos 2 L para luego iniciar con furosemida de 20 a 40 mg.
Se contina segn el estado hemodinmico con 1.5 a 2.5 L/m2/da de solucin
salina normal. Hay que vigilar la aparicin de trastornos hidroelectrolticos. El
uso de diurticos se debe evitar hasta que se haya corregido del todo la deficiencia
de volumen. Los diurticos de asa producen calciuresis, por lo que pueden ser tiles para reducir la concentracin de calcio en forma aguda despus de la reposicin de volumen. Los diurticos tiazdicos disminuyen la excrecin de calcio y
hay que evitarlos. Los bifosfonatos han mejorado y simplificado el tratamiento
de la hipercalcemia asociada a neoplasias. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por reas de recambio seo acelerado, como las zonas de metstasis sea, en
donde bloquean la unin del osteoclasto a la matriz sea y su reclutamiento y
diferenciacin. El zoledronato (4 mg administrados en infusin continua en 15
min) es el bifosfonato preferido para tratar la hipercalcemia asociada a neoplasias, con una tasa de respuesta completa de 88% a 10 das,9,10 o el pamidronato
EV en dosis de 1 mg/kg en 200 a 500 mL de solucin salina o glucosada durante
tres o cuatro horas (mximo 60 a 90 mg; se ajusta a la funcin renal); su efecto
se observa a partir de las 72 h. Adems de los bifosfonatos se puede utilizar la

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

calcitonina en dosis de 4 a 8 U/kg/SC o intramuscular cada 12 h durante dos a


cuatro das (para casos de hipercalcemias severas con manifestaciones neurolgicas, dado que reduce el calcio entre 1 y 3 mg/dL a las pocas horas); tambin se
puede administrar plicamicina, nitrato de galio o esteroides, como prednisona en
dosis de 1.5 a 2 mg/kg/da o 60 mg/da durante 10 das (efecto entre 2 y 10 das).
Despus del tratamiento agudo de la hipercalcemia hay que estimular la actividad
fsica, indicar una dieta de lquido de al menos 2 a 3 L de lquido por da y de 8
a 10 g de sal. El uso de bifosfonatos cada 15 a 21 das y de prednisona en dosis
de 20 a 50 mg va oral dos veces al da suele controlar la hipercalcemia del mieloma mltiple y de otras neoplasias hematolgicas.

Sndrome de lisis tumoral


Conjunto de alteraciones metablicas que se producen por la destruccin masiva
de clulas neoplsicas con un alto ndice de proliferacin y liberacin de su contenido a la circulacin. Suele presentarse despus de iniciar un tratamiento citotxico, habitualmente en las primeras 6 a 72 h, pero tambin se puede presentar de
forma espontnea (este tema se desarrolla en un apartado especial del libro).

URGENCIAS NEUROLGICAS
Metstasis cerebrales
Se presentan metstasis intracraneanas en 20 a 30% de los pacientes con cncer
sistmico. Las neoplasias que con ms frecuencia provocan este tipo de lesiones
son el cncer de pulmn, de mama, gastrointestinal, genitourinario y el melanoma. La mayora de las metstasis se localizan en la unin corticomedular y se asocian con edema vasognico. Ocurren con igual frecuencia como metstasis nicas o mltiples.

Diagnstico
Las metstasis intracraneanas comprimen el parnquima cerebral adyacente y
aumentan la presin intracraneana. El aumento en la presin intracraneana se
asocia con sntomas inespecficos, como cefalea (que con frecuencia es retroorbitaria), nusea y vmito. Tambin son comunes las alteraciones de los pares craneales, incluyendo visin borrosa, diplopa y defectos en los campos visuales.

Urgencias en oncologa

47

Los efectos de masa localizados y el edema pueden producir signos y sntomas


neurolgicos focales, incluyendo alteraciones motoras y sensoriales, disfasia,
ataxia, cambios en la personalidad y crisis convulsivas. La tomografa y la resonancia magntica de encfalo (ms sensible) con contraste son los mtodos de
diagnstico preferidos en los pacientes con sospecha de metstasis intracraneanas. En el paciente que tiene una neoplasia primaria conocida y que desarrolla
metstasis intraparenquimatosas mltiples no suele estar justificado el diagnstico histolgico de estas lesiones. Sin embargo, las metstasis intraparenquimatosas pueden ser la primera manifestacin de algunas neoplasias, por lo que en estos
pacientes se requiere una evaluacin cuidadosa para detectar el tumor primario,
considerando como primeras opciones el cncer de pulmn y de mama, y el melanoma. Si se identifica el tumor primario, se le debe realizar una biopsia. Si no,
ser adecuado realizar una biopsia de las metstasis intracraneanas. Para ayudar
a distinguir entre un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) y un tumor metastsico en un paciente que no tiene diagnstico previo de cncer y que
presenta una lesin intracraneana nica es de especial utilidad la biopsia escisional.

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Tratamiento
Entre los factores a considerar en el tratamiento de las metstasis intracraneanas
se debe tener en cuenta la edad del paciente, el control de otros sitios de enfermedad sistmica, el estado funcional y el nmero de metstasis intraparenquimatosas. La supervivencia de los pacientes con metstasis intraparenquimatosas no
tratadas suele ser de alrededor de un mes. El tratamiento suele proporcionar paliacin importante y puede prolongar la supervivencia. Es necesario administrar esteroides a los pacientes con metstasis intraparenquimatosas ya diagnosticadas.
En la mayora de los enfermos se administra dexametasona en dosis de 16 mg/da
en dosis divididas, que causa una mejora de los sntomas que va de horas a das.
Las dosis ms altas pueden incrementar el porcentaje de respuesta, pero aumentan la toxicidad. La duracin ptima de la administracin de esteroides no se conoce, pero stos se deben reducir en forma gradual cuando se instale un tratamiento ms especfico.
Los pacientes con crisis convulsivas deben recibir medicamentos antiepilpticos. Puede ocurrir eritema multiforme mayor (sndrome de StevensJohnson) en
los pacientes tratados con fenitona, radioterapia craneal y esteroides. Los estudios aleatorios demostraron la superioridad de la reseccin quirrgica seguida de
radioterapia, en comparacin con la radioterapia sola en el tratamiento de los pacientes con metstasis cerebrales intraparenquimatosas nicas. Sin embargo, los
pacientes con enfermedad sistmica no controlada no obtienen beneficio al agre-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

gar ciruga inicial, en comparacin con la radioterapia sola. Por lo tanto, los pacientes con metstasis cerebrales aisladas y enfermedad sistmica controlada deben someterse a reseccin quirrgica inicial siempre que sea posible, seguida de
radiacin cerebral total. Los pacientes que tienen metstasis cerebrales solitarias
que no son resecables o que tienen enfermedad sistmica no controlada deben
recibir radioterapia cerebral total, la cual proporciona una paliacin importante
y aumenta la supervivencia en los pacientes que tienen metstasis intraparenquimatosas mltiples. Algunos estudios han sugerido que la ciruga inicial en pacientes con metstasis intraparenquimatosas mltiples proporciona cierto beneficio, pero otros no han encontrado ventajas con este procedimiento. En la
actualidad existen tcnicas para administrar dosis altas de radiacin ionizante dirigida en forma estereotctica a volmenes tumorales definidos respetando en
forma relativa el tejido normal circundante. En el tratamiento primario de las metstasis intraparenquimatosas an falta definir la utilidad de la radioterapia con
direccin estereotctica seguida de radiacin cerebral total.11

Compresin medular
La compresin epidural de la mdula espinal o de la cola de caballo ocurre durante la evolucin de la enfermedad entre 5 y 10% de los pacientes con neoplasias.
Los pacientes con cncer de mama, de pulmn, de prstata, linfoma, carcinoma
renal o sarcoma tienen un mayor riesgo. El sitio de compresin epidural es torcico en 70% de los pacientes, lumbar en 20% y cervical en 10%. Ms de 30% de
los enfermos tienen compresin epidural en varios niveles.

Fisiopatologa
Las lesiones ocupativas en el espacio epidural pueden causar lesin a la mdula
o a la cola de caballo por distorsin mecnica directa o por compromiso vascular
con edema, isquemia e infarto. Casi todas las masas epidurales son resultado de
extensin de metstasis de la columna vertebral, en especial de los cuerpos vertebrales. Tambin puede ocurrir afeccin del espacio epidural por extensin a travs del foramen intervertebral o del plexo venoso de Batson en pacientes con
aumento de la presin intraabdominal. Debido a que el pronstico para la recuperacin de las deficiencias neurolgicas secundarias a compresin medular se relaciona con la duracin y gravedad de los trastornos al inicio del tratamiento, es
indispensable realizar un diagnstico temprano. Ms de 95% de los pacientes con
compresin epidural causada por una neoplasia tienen dolor local o radicular
como primer sntoma y en el momento del diagnstico. El dolor suele ser cons-

Urgencias en oncologa

49

tante y progresivo, y aumenta con la maniobra de Valsalva o al elevar las extremidades inferiores en forma recta. A diferencia del dolor por lesin discal, el dolor
por compresin epidural casi siempre empeora al recostarse. Con frecuencia
existe dolor a la percusin vertebral. Es frecuente la prdida sensorial en una distribucin distal al sitio de compresin, que puede ser rpidamente progresivo,
pero este sntoma tiene poco valor para localizar el nivel de compresin.
Existe debilidad, la cual suele ser bilateral, simtrica y rpidamente progresiva
en 75% de los pacientes en el momento del diagnstico. La disfuncin autonmica de la vejiga o del intestino es un signo tardo. La duracin y severidad de la
disfuncin neurolgica antes del inicio del tratamiento son factores predictores
de que la funcin neurolgica puede mantenerse o restablecerse.
Las radiografas de la columna y los gammagramas seos suelen ser anormales
en los pacientes con compresin epidural, pero no son lo suficiente sensibles ni
especficos para realizar el diagnstico definitivo o localizar la lesin. La recomendacin actual para la evaluacin radiogrfica de los pacientes con posible
compresin epidural es la resonancia nuclear magntica (IRM) reforzada con gadolinio de toda la columna vertebral. La mielografa tambin es sensible y especfica para detectar compresin epidural, pero es un estudio invasivo y requiere radilogos experimentados para su interpretacin. La IRM de la columna, en
especial con adicin de gadolinio, es muy sensible, no es invasora es y ms til
que la mielografa para detectar metstasis intramedulares. Por lo general no se
indica la TC, porque la capacidad de este estudio para evaluar toda la columna
con eficacia y la sensibilidad para detectar enfermedad epidural son inferiores a
las de la IRM con gadolinio.

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Tratamiento
El control de la compresin epidural de la mdula se debe iniciar de inmediato,
en especial en los pacientes con inicio reciente o progresin de disfuncin neurolgica. La dexametasona alivia el dolor en muchos pacientes y puede disminuir
el edema localizado en el rea de compresin. Se ha sugerido una dosis de dexametasona de 24 mg cada seis horas. Independientemente de la dosis elegida, sta
se debe disminuir en forma gradual para reducir la toxicidad por esteroides. La
clave del tratamiento es la radioterapia a nivel del sitio de compresin con un
margen de tejido normal por arriba y debajo del mismo. La tolerancia de la mdula espinal a la radioterapia se relaciona tanto con el tamao de la fraccin como
con la dosis total acumulada. Cuando existen metstasis mltiples sincrnicas o
metacrnicas se requiere un plan de tratamiento muy cuidadoso para minimizar
la necesidad de tratar en forma seriada reas adyacentes de la mdula. La ciruga
para la compresin epidural puede aliviar el dolor, detener la progresin de las

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

deficiencias neurolgicas, estabilizar la columna y proporcionar un diagnstico


tisular de la neoplasia en el paciente sin un tumor primario identificado. Sin embargo, la mayora de los enfermos con compresin epidural tienen enfermedad
diseminada y un riesgo quirrgico aumentado. Debido a la velocidad de recurrencia local cuando se usa ciruga en forma aislada, se justifica la aplicacin de radioterapia local. Es recomendable el tratamiento de la compresin epidural de la mdula con un enfoque quirrgico agresivo, en especial cuando la espina es
inestable, existen fracturas patolgicas por compresin que causan pinzamiento
de la mdula por los fragmentos seos o el tumor fue resistente a la radiacin. Sin
embargo, la mayora de los estudios comparativos de ciruga ms radioterapia o
radioterapia aislada no han demostrado diferencias significativas en el retorno de
la funcin neurolgica y de la supervivencia.
El paciente tpico con una neoplasia conocida y compresin epidural de la mdula debe recibir tratamiento inmediato con dexametasona y radioterapia local.
Se tomar en cuenta la opcin quirrgica en los enfermos sin diagnstico histolgico inicial de la neoplasia que tienen una columna sea inestable, cuyos sntomas han progresado durante la radioterapia o han progresado a pesar de la administracin de la dosis de radioterapia mxima tolerada.

Metstasis leptomenngeas
Son infrecuentes y se observan sobre todo en los pacientes con cncer de pulmn,
cncer de mama, melanoma o linfoma.

Diagnstico
Los signos y sntomas de las metstasis leptomenngeas se pueden referir al cerebro, los pares craneales o la columna. En los pacientes con neoplasias la presencia
de signos o sntomas que indican ms de una localizacin dentro del eje craneoespinal deben siempre sugerir la posibilidad de metstasis leptomenngeas. La cefalea, los cambios en el estado mental, la ataxia, la nusea, el vmito, la diplopa,
la paresia facial, la debilidad de los miembros inferiores, las parestesias, la asimetra en los reflejos y el dolor de la columna son especialmente frecuentes. El examen del lquido cefalorraqudeo suele ser anormal y destacan el aumento en los
niveles de protenas y la citologa positiva. La pleocitosis en el LCR puede considerarse como una manifestacin de afeccin leptomenngea en pacientes con leucemia o linfoma.
La TC con medio de contraste o la IRM con gadolinio pueden ser anormales,
pero son frecuentes los estudios falsos negativos.

Urgencias en oncologa

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Tratamiento
La administracin sistmica de quimioterapia suele causar niveles muy bajos de
frmacos en el LCR. Sin embargo, se pueden alcanzar con seguridad concentraciones teraputicas de metotrexato, citarabina y tiotepa en el LCR por medio de
la aplicacin lumbar o por instilacin intraventricular. El uso de reservorios subcutneos comunicados por un catter que se inserta en el ventrculo lateral (reservorio de Ommaya) constituye un mtodo seguro y conveniente para administrar
la quimioterapia intratecal, adems de que permite una distribucin uniforme del
medicamento en el LCR en muchos pacientes. En la actualidad se dispone de una
frmula de liberacin prolongada de citarabina. La citarabina de liberacin prolongada se compar con el metotrexato para el tratamiento intratecal de la meningitis neoplsica y se observ que la primera brinda una mejor respuesta. Se puede
administrar radioterapia a los pacientes con metstasis leptomenngeas que tienen sntomas especialmente severos o en los que el sitio de afeccin pone en riesgo la funcin neurolgica. La respuesta al tratamiento depende sobre todo del
tipo de tumor, el tratamiento previo, la extensin de la enfermedad y la presencia
o ausencia de bloqueo en el flujo de LCR. Los pacientes que desarrollan afeccin
leptomenngea por leucemias, linfomas o cncer de mama pueden presentar una
paliacin importante y una mejora en la supervivencia con el tratamiento inmediato y agresivo.
Como en el caso de otras urgencias del SNC, el grado de disfuncin neurolgica en el momento del inicio del tratamiento predice el grado de mejora que puede
alcanzarse. Sin embargo, en general los pacientes con metstasis leptomenngeas
tienen mal pronstico.

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URGENCIA INFECTOLGICA
Neutropenia febril
Los pacientes oncolgicos presentan una especial susceptibilidad a sufrir infecciones potencialmente graves. Ello depende de diferentes factores de riesgo,
como pueden ser la alteracin de las barreras cutneomucosas (mucositis y punciones venosas), la malnutricin, las alteraciones de la inmunidad, etc.; sin embargo, el principal factor de riesgo es la presencia de neutropenia.
Definiciones
1. Neutropenia: es la cuenta de neutrfilos < 500/mL o un recuento de neutrfilos < 1 000/mL si se espera un descenso por debajo de 500 clulas/mL. La

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

mayor posibilidad de infeccin se presenta en los pacientes con neutropenia


severa o profunda, definida como el conteo absoluto de neutrfilos v
100/mL.
2. Fiebre: una sola determinacin de temperatura bucal w 38.3 _C (101 _F)
en ausencia de causas ambientales obvias o w 38 _C (100.4 _F) durante al
menos una hora.12
Entre 30 y 60% de los pacientes neutropnicos que presentan fiebre tienen una
infeccin establecida u oculta. Algunas veces la nica manifestacin de infeccin
en ellos es la fiebre. Hay numerosos patrones de fiebre que han se han asociado
con varias enfermedades infecciosas y no infecciosas, pero no existen patrones
patognomnicos ni tampoco algn grado de fiebre asociado con infecciones especficas en pacientes inmunocomprometidos. Adems, quienes estn neutropnicos pueden, aunque rara vez, estar afebriles y presentar infecciones locales graves o sistmicas. La fiebre tambin puede estar suprimida o disminuida por
agentes inmunosupresores que sean parte del rgimen teraputico, en especial los
corticoides y los frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Una de las decisiones ms importantes con respecto al paciente neutropnico es determinar si la fiebre requiere una evaluacin urgente con instauracin de terapia antimicrobiana
emprica y de amplio espectro.
La evaluacin inicial del paciente con neutropenia febril tiene el objetivo de
determinar si el paciente es candidato a un tratamiento ambulatorio (cuadro 41),
establecer la calificacin de categorizacin de riesgo del paciente neutropnico
(cuadro 42) y hacer las indicaciones para el tratamiento por va oral o endovenoso, con vancomicina como antibioticoterapia emprica inicial. En el interrogatorio se debe obtener informacin sobre el estado del cncer subyacente, as como
la naturaleza, el ciclo y el curso de quimioterapia recibida. Adems, se debe establecer si el paciente est recibiendo antibiticos de manera profilctica o emprica, corticoides, agentes inmunosupresores (p. ej., ciclosporina y tacrolimus) y
factores estimulantes de colonia (p. ej., GCSF y GMCSF). Tambin es conveniente investigar sobre los antecedentes de alergias a frmacos, los procesos infecciosos previos y la comorbilidad con enfermedades que pueden aumentar el riesgo
de infecciones severas (p. ej., diabetes mellitus e insuficiencia renal crnica).
S Se debe realizar un cuidadoso examen fsico con particular atencin en las
reas que pudiesen ocultar la infeccin, como la cavidad oral, la faringe, el
esfago, los pulmones, la regin perineal incluido el ano, la piel, los
sitios de aspiracin de mdula sea, los ojos (fondo del ojo), los sitios de
venopuncin y catteres, y el tejido periungueal.12
S Tomar al menos dos muestras de hemocultivos para bacterias y hongos. Si
el paciente tiene un catter endovenoso, se debe tomar al menos una mues-

Urgencias en oncologa

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Cuadro 41. Gua para la seleccin de pacientes ambulatorios12

Recuento absoluto de neutrfilos > 100 clulas/mL


Recuento absoluto de monocitos > 100 clulas/mL
Radiografa de trax normal
Funcin renal y heptica normal
Duracin de la neutropenia < 7 das
Resolucin esperada de la neutropenia en < 10 das
Ausencia de infeccin en el sitio del catter endovenoso
Evidencia temprana de recuperacin de la medula sea
Neoplasia en remisin
Pico de temperatura < 39
Ausencia de alteraciones neurolgicas y mentales
Ausencia de dolor abdominal

Ausencia de comorbilidad (choque, hipoxemia, neumona, infeccin de rganos profundos, vmitos o diarrea).

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tra a travs del catter y otra de sangre perifrica. En los pacientes con catteres multilumen se debe obtener un cultivo de cada lumen, identificndolo
claramente en la botella del cultivo. La deteccin de bacteriemia se logra
solamente entre 19 y 40% de los pacientes neutropnicos febriles.12
S El examen simple de orina puede ser de utilidad, pero debido a la ausencia
de granulocitos, el examen microscpico de la orina puede ser normal en
presencia de infeccin del tracto urinario. El urocultivo est indicado si el
paciente presenta sntomas o signos de infeccin, catter urinario o uroanlisis anormal.12
S La mayora de los pacientes con neutropenia febril presentan radiografa de
trax normal. No obstante, la realizacin de una radiografa de trax es conveniente aun en ausencia de sntomas respiratorios; hay que evaluar la posiCuadro 42. Gua para la identificacin de pacientes neutropnicos febriles
con bajo riesgo de complicaciones y mortalidad12
Extensin de la enfermedad
Sin sntomas
Sntomas leves
Sntomas moderados
Ausencia de hipotensin
Ausencia de enfermedad obstructiva pulmonar
Tumor slido o ausencia de infeccin fngica
Ausencia de deshidratacin
Paciente ambulatorio al comienzo de la fiebre
Edad menor de 60 aos

5
5
3
5
4
4
3
3
2

Un ndice mayor de 21 indica un bajo riesgo y un ndice menor de 20 identifica al paciente de alto
riesgo para complicaciones o morbilidad.

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El ABC de la medicina interna 2010

S
S
S

(Captulo 4)

bilidad de realizar una tomografa de trax, ya que puede revelar neumona


hasta en 50% de los pacientes.12
El examen de lquido cefalorraqudeo no se recomienda como un procedimiento de rutina, pero puede ser considerado si la infeccin del sistema nervioso central es sospechada, recordando que la inflamacin menngea y la
pleocitosis pueden estar ausentes en los pacientes neutropnicos con meningitis.
Solicitar biometra completa y pruebas de funcionamiento heptico y renal
como parte del plan de cuidado, as como llevar a cabo una vigilancia de
toxicidad por frmacos.
En presencia de diarrea las heces deben ser examinadas para toxinas de
Clostridium difficile y enteropatgenos.
Es importante mencionar que los fluidos o sitios accesibles con infeccin
potencial deben ser aspirados o biopsiados si es posible, aplicndoles a las
muestras obtenidas coloraciones especficas para bacterias, micobacterias
y hongos.

Las infecciones de partes blandas, las relacionadas con catteres, las urinarias y
la bacteriemia suelen ser las infecciones ms comunes en los pacientes neutropnicos febriles.
Algunos clnicos creen que, en ausencia de un foco identificable de infeccin,
la fiebre observada dentro de las seis horas posteriores a la administracin de un
hemoderivado es poco probable que se deba a un origen infeccioso. A pesar de
esto, y debido a las dificultades diagnsticas, los episodios febriles que sean temporalmente asociados con la administracin de hemoderivados o con la administracin de antineoplsicos deben ser considerados potencialmente infecciosos y
tratados como tales.
Hay una serie de criterios que se asocian con un mayor riesgo de bacteriemia,
la cual a veces puede ser la nica evidencia de infeccin, sobre todo en los pacientes neutropnicos:
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S

Temperatura axilar > 39 _C.


Neutrfilos < 100/mm3 y monocitos < 100/mm3.
Duracin prolongada de la neutropenia (> 7 das).
PCR > 90 mg/L.
Edad < 2 aos.
Mucositis, dolor abdominal, vmitos o diarrea.
Hipotensin arterial, taquipnea e hipoxemia.
Falla renal o heptica.
Alteraciones neurolgicas o cambios del estado mental.
Proceso neoplsico no controlado.

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Las bacterias conforman entre 85 y 90% de los patgenos asociados con fiebre
en los pacientes inmunosuprimidos. Una amplia variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas pueden ser responsables de las infecciones.
La principal razn para una evaluacin rpida y para el uso de antibioticoterapia emprica en el paciente neutropnico febril es el riesgo de infecciones por bacterias gramnegativas, pues stas tienden a ser ms virulentas. Las series recientes
muestran que los microorganismos ms frecuentes en los pacientes con cncer
incluyen organismos grampositivos (estafilococos coagulasa negativa, enterococos y Staphylococcus aureus), aunque est aumentando la incidencia de bacteriemias por bacterias gramnegativas. En la actualidad algunos patgenos, como el
Stenotrophomonas maltophilia, han emergido en algunos hospitales oncolgicos
como la causa ms frecuente de infeccin por gramnegativos en pacientes neutropnicos, sin dejar de lado otros patgenos, como Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, que son tambin frecuentes en los pacientes con cncer.
El tratamiento emprico de amplio espectro tradicionalmente puede necesitar
la combinacin de dos o ms antibiticos. Existen an controversias en relacin
con el uso de terapia combinada vs. monoterapia; la terapia combinada contina
siendo una alternativa de primera lnea en el manejo de pacientes neutropnicos
febriles.12 El rgimen a escoger depende de muchos factores, entre los que destacan los patrones de sensibilidad institucional, la experiencia institucional e individual, los parmetros clnicos y los costos. Tambin hay ciertas circunstancias,
como alergia a frmacos o disfuncin de rganos (p. ej., renal y heptica), que
pueden limitar el uso de algunos antibiticos.
Las recomendaciones de tratamiento de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas para pacientes con neutropenia febril incluyen:
S Paciente con bajo riesgo de infeccin: ciprofloxacino ms amoxicilinaclavulanato.12,13
S Paciente con alto riesgo de infeccin; si se requiere vancomicina se debe
administrar: vancomicina + cefepima, o ceftazidima, o imipenem, o meropenem " aminoglucsido. Si la vancomicina no se requiere, se debe administrar monoterapia con cefepima, ceftazidima, imipenem o meropenem.
La duoterapia consiste en aminoglucsido + betalactmico antipseudomonas, o cefepima, o ceftazidima, o imipenem, o meropenem. Sin embargo, es
importante mencionar que ningn esquema especfico, frmaco o combinacin de ellos ni ningn periodo de tratamiento puede ser inequvocamente
aplicado a todos los pacientes neutropnicos febriles. El manejo de estos
pacientes debe ser altamente individualizado. La combinaciones que incluyen quinolonas con betalactmicos o glucopptidos son una opcin para el
manejo inicial de pacientes que no han recibido profilaxis con quinolonas.

56

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

La inclusin de vancomicina como terapia emprica inicial es recomendada en


los siguientes escenarios:
1. Sospecha clnica de infeccin severa relacionada con catteres, por ejemplo, bacteriemia y celulitis.
2. Colonizacin con neumococos resistentes a penicilinas o cefalosporinas, o
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
3. Hemocultivo positivo para bacterias grampositivas antes de obtener la
identificacin final y las pruebas de susceptibilidad.
4. Hipotensin u otra evidencia de afectacin cardiovascular.
5. Uso de quimioterapia que produzca dao sustancial en la mucosa e incremente el riesgo de infecciones estreptoccicas causadas por cepas resistentes a la penicilina, como el Streptococcus viridans.
6. Uso profilctico de quinolonas .
El linezolid es un frmaco prometedor para el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas susceptibles y resistentes a frmacos de uso convencional,
incluyendo enterococos resistentes a la vancomicina; aunque su asociacin con
mielosupresin puede limitar su uso en pacientes neutropnicos. La quinupristinadalfopristina es efectiva contra el Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Se requieren al menos de tres a cinco das de tratamiento antibitico para
determinar la eficacia de un rgimen inicial. Sin embargo, las condiciones de algunos pacientes pueden deteriorarse en menos de tres das, por lo que se necesita
una reevaluacin del paciente y del rgimen emprico. El tiempo de defervescencia para los pacientes neutropnicos febriles con bajo riesgo es de dos das, mientras que para los pacientes con alto riesgo se precisan de cinco a siete das. Si para
el tercer da de tratamiento el paciente est afebril y el agente causal es identificado, el rgimen de antibiticos puede ser cambiado si es necesario, pero la cobertura de amplio espectro debe ser mantenida durante ms de siete das, hasta que
los cultivos sean estriles y el paciente se haya recuperado clnicamente.
En caso de que el paciente presente condiciones febriles persistentes despus
de tres a cinco das de terapia antimicrobiana, sin que se pueda identificar el sitio
de infeccin o el microorganismo, es posible que tenga una infeccin no bacteriana, una infeccin bacteriana resistente a los antibiticos usados, la emergencia
de una infeccin secundaria, inadecuados niveles sricos y tisulares del antibitico, fiebre por frmacos, infeccin por bacterias deficientes en la pared celular
o infeccin en sitios avasculares, por ejemplo, abscesos y catteres. Entonces se
pueden considerar dos posibilidades de manejo:
1. Cambiar o aadir antibiticos.
2. Aadir frmacos antifngicos, como anfotericina B, con o sin cambio de los
antibiticos.

Urgencias en oncologa

57

Las razones para modificar el tratamiento antibitico emprico inicial incluyen


deterioro de los signos vitales, como presin arterial y ventilacin; desarrollo de
nuevos focos clnicos de infeccin o progresin de los ya existentes en presencia
de neutropenia continua; persistencia de un patgeno a pesar de la terapia antimicrobiana; patgeno resistente in vitro identificado en el cultivo inicial y en ausencia de mejora clnica; aislamiento de nuevo patgeno durante la terapia; presencia de nuevos episodios febriles; fiebre inexplicada durante ms de cinco das;
y efectos secundarios atribuidos a la terapia emprica. La terapia antibitica debe
continuar por un mnimo de siete das o hasta que se demuestre la erradicacin
del germen en los cultivos, todos los sitios de infeccin estn resueltos y el paciente este libre de sntomas y signos. La duracin de la terapia antibitica en pacientes neutropnicos febriles afebriles para el tercer da consiste en:
S Un conteo absoluto de neutrfilos w 500/mL ms ausencia de fiebre por
dos das consecutivos: descontinuar el tratamiento.
S Dos conteos de neutrfilos < 500/mL para el sptimo da indican bajo riesgo
y un buen estado cnico; descontinuar el tratamiento despus de cinco a siete
das sin fiebre; alto riesgo: continuar antibiticos.12

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Fiebre persistente
Ante un conteo absoluto de neutrfilos w 500/mL: descontinuar el tratamiento
despus de cuatro a cinco das del contaje de neutrfilos w 500/mL; reevaluar
dos conteos absolutos de neutrfilos v 500/ mL: continuar durante dos semanas;
reevaluar y descontinuar el tratamiento si no hay sitio de infeccin y la condicin
del paciente es estable.12
No obstante, la ltima decisin de continuar o descontinuar una terapia se apoya en varios parmetros clnicos, como el grado de potencial toxicidad del antibitico, la duracin predecible de la neutropenia, la severidad de la infeccin inicial y la presencia o ausencia de un sitio continuo de infeccin o de factores de
predisposicin a infecciones subsecuentes.
Infecciones fngicas y virales
Aproximadamente 7% de todos los episodios febriles durante la neutropenia pueden ser atribuidos a hongos. Es importante mencionar que los hongos son la principal causa de muerte en los pacientes febriles con neutropenia refractaria. Estas
infecciones son producidas principalmente por mohos y especies de Candida no
albicans. Las infecciones graves por Candida tienen opciones teraputicas, las
cuales incluyen anfotericina B14 (considerando las menos txicas, pero ms costosas preparaciones lipdicas), fluconazol o equinocandinas. La respuesta a estos

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

agentes en el paciente neutropnico es subptima y la recuperacin de los neutrfilos es de importancia crtica en el manejo de las infecciones fngicas sistmicas.
Los nuevos antifngicos, como la caspofungina o el voriconazol, parecen
ofrecer buenas alternativas para el tratamiento de los infecciones fngicas en pacientes neutropnicos febriles, aunque se requieren estudios adicionales para validar su uso en esta poblacin de pacientes.
Ciertos virus pueden causar fiebre en los pacientes inmunocomprometidos,
particularmente el virus sincicial respiratorio, el adenovirus, el de parainfluenza
y el citomegalovirus. La infeccin sistmica debida a citomegalovirus es una causa poco comn de fiebre en pacientes neutropnicos febriles, con excepcin de
los que estn sometidos a trasplante de mdula sea.

Medidas adicionales
La bacteriemia que se desarrolla en los pacientes neutropnicos con catteres endovenosos puede muchas veces ser tratada sin la remocin del catter. Sin embargo, en ciertas infecciones bacterianas, como Bacillus spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, enterococo resistente a vancomicina,
Acinetobacter o fngicas (como Candida sp.), es necesario remover el catter. De
igual forma, los catteres deben ser removidos en pacientes con infeccin del tnel, sea por bacterias, micobacterias u hongos.
El uso de inmunomoduladores, como GCSF y GMCSF, son beneficiosos
para un subgrupo de pacientes, pero es probable que sean sobreutilizados clnicamente.15 Los factores estimulantes de colonia (GCSF y GMCSF) pueden acortar la duracin de la neutropenia y acelerar la recuperacin, aunque con variable
efecto en la incidencia y el impacto de la infeccin y sin ningn efecto demostrado en la duracin de la fiebre y la mortalidad relacionada con infeccin. La
Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Americana de
Oncologa Clnica no recomiendan en pacientes neutropnicos con fiebre inexplicada el uso rutinario de factores estimulantes de colonias, aunque se debe considerar su uso en ciertas condiciones, como en pacientes en los que se espera un
empeoramiento del cuadro clnico y se predice un periodo largo para la recuperacin de la neutropenia. Estas condiciones incluyen neumonas, episodios de hipotensin, celulitis severa o sinusitis, infeccin fngica sistmica y disfuncin multiorgnica secundaria a sepsis.

REFERENCIAS
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Urgencias en oncologa

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60

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 4)

5
Infecciones en diabetes mellitus
Marco Montell Garca, Hugo Zulaica Richard

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Existen varias infecciones que son ms comunes en las personas diabticas y


otras casi exclusivas de ellas, ambas con un riesgo elevado de complicaciones.
Las alteraciones en la inmunidad, como la quimiotaxis, la adherencia, la fagocitosis y la produccin de radicales libres de oxgeno en los polimorfonucleares,
son caractersticas en este grupo de pacientes, lo cual complica la evolucin dada
la escasa respuesta al proceso infeccioso por parte del sistema inmunitario, lo
cual equivale a poca eficiencia del esquema antimicrobiano. Existen pocos datos
sobre la inmunidad humoral, la cual parece encontrarse conservada, aunque un
mejor control glucmico mejora la funcin inmunitaria en los pacientes con diabetes. De igual forma, la microangiopata dificulta la perfusin y, por lo tanto, la
llegada de neutrfilos y antibiticos a los sitios de infeccin.

VAS RESPIRATORIAS
Se han documentado una serie de alteraciones estructurales y funcionales a nivel
pulmonar en los pacientes diabticos, como alteraciones en la produccin bronquial de moco, neuropata autonmica con tono vagal alterado (lo cual disminuye
la broncodilatacin) y fibrosis interseptal, que disminuye las propiedades elsticas del pulmn; todo lo anterior favorece la colonizacin e infeccin bacteriana
en los pacientes diabticos. En uno de los metaanlisis ms grandes que se han
realizado acerca de la neumona adquirida en la comunidad, el riesgo relativo
61

62

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

para muerte asociada con diabetes fue de 1.3 y se encontr que en los pacientes
con diabetes existe una mayor susceptibilidad a neumonas por Staphylococcus
aureus y Mycobacterium tuberculosis, as como por coccidioidomicosis, mucormicosis y aspergilosis. Tambin se conoce el incremento de sobreinfeccin bacteriana por S. aureus de estos pacientes durante epidemias de neumona por influenza.
La presencia de diabetes en un paciente con neumona es un factor de mal pronstico, asociado con altos ndices de complicaciones y mortalidad.
Se recomienda tener un umbral bajo para incrementar la cobertura antimicrobiana a grmenes poco comunes o resistentes ante la falta de respuesta clnica al
esquema inicial despus de 72 h, por lo que siempre ser importante solicitar una
tincin de Gram y un cultivo de expectoracin si las condiciones clnicas del paciente lo permiten. Si el estado clnico del paciente se dirige hacia un deterioro
rpido y progresivo habr que considerar estudios de imagen avanzados, como
tomografa axial computarizada (TAC) de trax y broncoscopia diagnstica.

VAS URINARIAS
La infeccin de las vas urinarias representa la infeccin ms comn en los pacientes con diabetes, con un riesgo relativo de 1.1 a 1.2 respecto a los pacientes
no diabticos.
Adems de las alteraciones en la inmunidad celular ya mencionadas se incluyen las concentraciones altas de glucosa en orina que podran favorecer el crecimiento bacteriano, sirviendo como medio de cultivo; la alteracin funcional de
la vejiga secundaria a neuropata diabtica con retencin urinaria, lo cual favorece el crecimiento bacteriano; y la ya conocida capacidad de algunos microorganismos gramnegativos (Escherichia coli portadoras de fimbrias tipo 1) para
adherirse al urotelio de los pacientes diabticos.
El tiempo de evolucin de la diabetes mellitus es uno de los factores de riesgo
para el desarrollo de infeccin de las vas urinarias (IVU). Los patgenos aislados
con ms frecuencia en los pacientes no diabticos son los microorganismos
gramnegativos, de los cuales el ms frecuente es el E. coli.
Las infecciones urinarias son ms severas y se llegan a complicar hasta en 80%
de los casos con pielonefritis.
Las patologas de la va urinaria que se presentan con mayor frecuencia en los
pacientes con diabetes son:

Bacteriuria asintomtica
Se define como la presencia de 105 UFC/mL de orina de chorro medio obtenida
previa antisepsia genital en una persona en ausencia de sntomas urinarios. La

Infecciones en diabetes mellitus

63

prevalencia es mayor en los pacientes con diabetes, en quienes es hasta tres veces
mayor en las mujeres que en los hombres. Escherichia coli es la bacteria ms aislada. Las pruebas actuales no apoyan el uso de antibiticos para tratamiento de
bacteriuria asintomtica en pacientes diabticos, a diferencia de las mujeres embarazadas. Habr que considerar el tratamiento en pacientes diabticos con sondeo intermitente o sonda permanente en vejiga neurognica.

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Pielonefritis enfisematosa o xantogranulomatosa


Se caracteriza por la presencia de gas en el parnquima renal, los tejidos perirrenales y el sistema colector. En el caso de la xantogranulomatosa los episodios repetitivos de infeccin urinaria condicionan una destruccin progresiva e irreversible del parnquima renal con formacin de bolsas hidronefrticas aisladas.
Aproximadamente 90% de los casos corresponden a pacientes con diabetes;
de 50 a 75% son ocasionadas por bacterias gramnegativas, como Escherichia
coli, Enterobacter aerogenes, Proteus y Klebsiella. La obstruccin del tracto urinario es un factor de predisposicin comn. El cuadro clnico caracterstico incluye fiebre, escalofros, hematuria macroscpica, nusea y dolor en el flanco,
que en ocasiones se acompaa por una masa renal palpable con crepitacin. La
persistencia de fiebre despus de 72 h de antibioticoterapia intravenosa o la positividad de los cultivos de sangre (hemocultivos) deben hacer sospechar esta posibilidad.
El diagnstico se establece por la presencia de gas en el parnquima renal o
en el espacio perirrenal visto por TAC, ya que las radiografas simples slo demuestran gas en una tercera parte de los casos.
El manejo consiste en hidratacin y antibiticos intravenosos de amplio espectro, debido a la posibilidad de microorganismos resistentes o inductores de betalactamasas (E. coli BLES); de acuerdo con la evolucin clnica del paciente hacia
un estado de sepsis generalizada o choque sptico se deber considerar la nefrectoma, a pesar de que se asocia con una mayor morbimortalidad en este grupo de
pacientes.

Cistitis enfisematosa
Se debe sospechar ante la presencia de hematuria macroscpica y neumaturia. La
confirmacin diagnstica se hace mediante estudios de imagen que demuestren
la presencia de aire en la pared vesical. A diferencia de la pielonefritis enfisematosa, suele tener una buena respuesta a la antibioticoterapia para IVU, sin necesidad de intervencin quirrgica.

64

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

Absceso perinfrico
Representa otra complicacin de IVU que tiende a presentarse con mayor frecuencia en los pacientes diabticos; se debe sospechar ante la presencia de fiebre
durante ms de cuatro das a pesar del tratamiento con antibiticos. En 80% de
los casos surge como complicacin de una IVU ascendente, por lo que las principales bacterias implicadas son las mismas que en una pielonefritis:
La infeccin por Staphylococcus aureus se da por diseminacin hematgena,
sea por bacteriemia transitoria desde un foco contiguo o a distancia por embolismo sptico, como en el caso de la endocarditis. Los antibiticos sistmicos y el
drenaje por puncin o quirrgico son las bases del tratamiento.
Los pacientes con diabetes se encuentran tambin en mayor riesgo de presentar infeccin de vas urinarias por hongos, especialmente Candida; el espectro
de presentacin puede ser desde una cistitis, pasando por pielonefritis, pielonefritis enfisematosa y cistitis enfisematosa, hasta absceso perirrenal. La candiduria
se asocia con mayor frecuencia con el uso de catteres o sondas urinarias, pero
muchas veces no requiere tratamiento antifngico y se resuelve con un adecuado
control glucmico y el retiro o cambio de la sonda o catter infectado.
El tratamiento de una IVU en pacientes diabticos deber basarse en el cultivo
de orina; de no contar con ste, se deber considerar si se trata de una IVU complicada o no complicada con sntomas sistmicos y la posibilidad de un microorganismo resistente.
Los antibiticos ms apropiados para el manejo de este tipo de infecciones en
este grupo de pacientes en particular son las cefalosporinas de tercera generacin
y las quinolonas; los carbapenmicos y la piperacilinatazobactam se reservan
para los microorganismos multirresistentes y para las complicaciones graves,
como la pielonefritis enfisematosa y el absceso perirrenal.
El tratamiento de una IVU sin datos de respuesta inflamatoria sistmica deber
durar de 8 a 10 das; en los casos graves con evolucin a sepsis o estado de choque
se debern completar entre 14 y 21 das de tratamiento.

COLECISTITIS ENFISEMATOSA
Esta patologa afecta principalmente a los hombres ancianos hasta 35% de ellos.
La presentacin clnica es similar a un cuadro clsico de colecistitis, con dolor
en el hipocondrio derecho, nusea, vmito, fiebre y en algunos casos crepitacin
al momento de la palpacin en el cuadrante superior derecho, lo cual es un signo
de mal pronstico. El diagnstico se realiza mediante la demostracin radiolgica de gas en la pared vesicular, ya sea por radiografa simple, ultrasonido o tomografa computarizada.

Infecciones en diabetes mellitus

65

Los principales agentes causales son E. coli, Clostridium perfringens y Bacteroides fragilis.
El tratamiento consiste en una colecistectoma de urgencia y antibioticoterapia
intravenosa. El esquema antimicrobiano deber incluir un antibitico betalactmico + un antibitico con actividad anaerobicida. La sugerencia de la literatura
incluye ampicilinasulbactam de 3 g IV c/6 h o como alternativas la ceftriaxona
de 2 g IV c/24 h + clindamicina de 900 mg IV c/8 h, o metronidazol de 500 mg
IV cada 8 h.
La mortalidad reportada es de hasta 15 a 25%.

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INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS


Se sabe que los pacientes diabticos presentan una mayor prevalencia de colonizacin por Staphylococcus.
Las infecciones de piel y tejidos blandos ms frecuentes en este grupo de pacientes son el imptigo, la forunculosis, la celulitis y la fascitis necrosante.
La fascitis necrosante es una infeccin poco comn que afecta la piel, el tejido
celular subcutneo y la fascia superficial del msculo; en los pacientes diabticos
tiende a ser polimicrobiana, con una rpida progresin y una alta morbimortalidad.
La fascitis necrosante de la zona perineal se conoce como gangrena de Fournier y es desencadenada por infecciones genitourinarias o trauma.
Las bacterias aisladas con mayor frecuencia son los bacilos gramnegativos y
anaerobios, como Clostridium y Bacteroides.
Las fascitis necrosantes requieren desbridamiento quirrgico urgente y antibioticoterapia intravenosa con antibiticos de amplio espectro. Uno de los esquemas de antibiticos sugeridos para este padecimiento consiste en ceftriaxona de
2 g IV cada 24 h con clindamicina de 900 mg IV cada ocho horas. Los carbapenmicos y la piperacilinatazobactam pueden ser considerados de primera eleccin
en pacientes graves con dao extenso tisular y estado de choque.

PIE DIABTICO
Se puede definir como cualquier infeccin inframaleolar en una persona con diabetes, lo cual incluye paroniquia, celulitis, abscesos, fascitis necrosante, artritis
sptica, tendinitis y osteomielitis. La lesin ms comn es la lcera plantar infectada.
A la formacin de lceras podlicas en el paciente diabtico contribuyen una
serie de factores (cuadro 51).

66

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

Cuadro 51. Factores contribuyentes a la formacin e infeccin


de lceras podlicas en los pacientes diabticos

Factor de riesgo

Mecanismo

Neuropata sensitiva perifrica

Neuropata autonmica perifrica

La alteracin en la propiocepcin lleva a una biomecnica alterada con


formacin de callos e incremento de presin en algunas zonas, as
como deformidad. La falta de sensibilidad a estmulos dolorosos favorece el trauma repetitivo de los tejidos con laceraciones y ulceraciones
La ausencia de sudoracin provoca una piel seca que se fisura con mayor facilidad

Insuficiencia vascular

Dificulta la cicatrizacin de tejidos y disminuye la cantidad de neutrfilos


que pueden llegar al tejido infectado y la penetracin de los antibiticos

Hiperglucemia

Altera la funcin de los neutrfilos y el proceso de cicatrizacin

No todas las lceras se encuentran infectadas en un paciente diabtico. El diagnstico de infeccin debe ser clnico con base en algunos hallazgos orientadores,
como la presencia de secrecin purulenta con datos de inflamacin, que incluyen
eritema, edema, aumento de la temperatura local y dolor.
En los intentos por clasificar el pie diabtico, uno de los problemas ha sido la
falta de estandarizacin. La clasificacin de Wagner ha sido una de las ms utilizadas; sin embargo, presenta algunas limitantes, como el hecho de que fue creada
con la inclusin de pacientes con insuficiencia vascular, sin considerar las repercusiones sistmicas de la infeccin. En un intento por tomar en cuenta los diferentes factores que influyen en la decisin teraputica el consenso internacional del
pie diabtico ha creado una clasificacin que comprende cuatro grados y ha sido
designada PEDIS (perfusin, extensin, profundidad depth, infeccin y
sensacin) (cuadro 52).
Los principales agentes causales en la infeccin aguda de una lcera son los
cocos grampositivos S. aureus y estreptococos betahemolticos, especialmente del grupo B. Las lceras crnicas por lo general son polimicrobianas, con aislamientos frecuentes de enterobacterias, enterococos, anaerobios y Pseudomonas
aeruginosa. La hospitalizacin, los procedimientos quirrgicos previos y en especial la administracin de antibiticos de amplio espectro durante un tiempo
prolongado predisponen al desarrollo de resistencia como en el caso del Staphylococcus aureus meticilinorresistente (SAMR) y el enterococo resistente a la
vancomicina.
Los pacientes con diabetes tienen una mayor incidencia de infecciones micticas, como onicomicosis o tia pedis, lo cual a su vez, por solucin de continuidad
de la epidermis, favorece la penetracin de bacterias que pueden ocasionar celulitis. Las infecciones micticas superficiales de la piel son ocasionadas en su mayora por una especie de hongos llamados tricofitos y deben ser tratadas con antimicticos tpicos, como el miconazol.

Infecciones en diabetes mellitus

67

Cuadro 52. Clasificacin del pie diabtico segn el consenso internacional

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Caractersticas clnicas de la infeccin

Gravedad de
la infeccin

Grado PEDIS

Herida sin secrecin purulenta o cualquier manifestacin de


inflamacin

No infectada

Presencia de w 2 manifestaciones de inflamacin (secrecin


purulenta, eritema, dolor, induracin y calor). El rea de
celulitis se extiende v 2 cm alrededor de la lcera; la infeccin se limita a la piel y el tejido subcutneo sin manifestaciones sistmicas

Leve

Infeccin (como arriba) en un paciente que se encuentra


sistmicamente bien y metablicamente estable, pero que
tiene uno o ms de las siguientes caractersticas: celulitis
> 2 cm, compromiso ms all de la fascia superficial, absceso profundo, gangrena, compromiso del msculo, tendn, articulacin o hueso
Infeccin en un paciente con toxicidad sistmica o inestabilidad metablica (fiebre, escalofros, taquicardia, hipotensin, confusin, acidosis, leucocitosis, hiperglucemia severa o azotemia)

Moderada

Severa

La toma de cultivos en el pie diabtico es de utilidad en la eleccin del rgimen


de antibiticos; se debe limpiar y desbridar la lesin antes de la toma. Idealmente
el cultivo se realiza de una muestra de tejido o secrecin obtenida mediante curetaje. En el caso de lceras, una vez desbridadas, el cultivo deber ser tomado con
un hisopo y colocado en un medio de gel o lquido para su transportacin inmediata al laboratorio. No hay que olvidar solicitar el cultivo anaerbico, de micobacterias y de hongos en los lugares donde se disponga de l.
Parte del manejo integral del paciente diabtico con una lcera infectada es un
adecuado control glucmico, ya que esto favorece la cicatrizacin.
En pacientes con infeccin leve (PEDIS 2) sin problemas de absorcin gastrointestinal es posible administrar los antibiticos va oral, con un espectro relativamente estrecho pero con buena cobertura para los cocos grampositivos. En
los casos de infeccin moderada a severa siempre es recomendable iniciar con
antibiticos de amplio espectro; hay que realizar los ajustes en el esquema antimicrobiano con base en los cultivos y la extensin del proceso infeccioso. Las bacterias anaerobias se presentan con baja frecuencia en las infecciones leves y se tiene
poca evidencia que apoye la necesidad de utilizar cobertura anaerobicida en estos
casos (cuadro 53).
Con frecuencia es necesario el manejo quirrgico, el cual puede ir del desbridamiento del tejido necrtico e infectado a la revascularizacin de la extremidad
afectada o a la amputacin. La amputacin urgente se considera en los pacientes
con gangrena hmeda y gran repercusin sistmica con estado de choque.

68

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

Cuadro 53. Recomendacin de esquema de antibiticos


en pie diabtico infectado segn la severidad
Leve

Moderada

Dicloxacilina
Clindamicina
Cefalexina
Levofloxacino
Amoxicilina/clavulanato

Levofloxacino
Amoxicilina/clavulanato
Ampicilina/sulbactam
Linezolid
Ceftriaxona
Ertapenem
Ticarcilina/clavulanato

Severa
Piperacilina/tazobactam
Imipenem/cilastina
Levofloxacino + clindamicina
Ceftazidima + vancomicina*

Los antibiticos aqu recomendados se basan en las guas de la IDSA y no se pretende incluir todos
los regmenes posibles; es necesario tomar en cuenta los resultados de cultivos, la epidemiologa
de cada lugar y la respuesta clnica de cada paciente.
* En los pacientes en quienes se haya confirmado o se sospeche la presencia de SAMR.

La utilidad del oxgeno hiperbrico como parte del tratamiento del pie diabtico es controversial. En algunos estudios, como en la revisin de Cochrane, se
demostr que el uso de oxgeno hiperbrico reduca significativamente el riesgo
de amputacin en los pacientes con pie diabtico. An son necesarios ensayos
clnicos para definir en qu casos y con qu protocolo de tratamiento puede ser
de utilidad el oxgeno hiperbrico, el cual no est exento de efectos secundarios.
La duracin del tratamiento depender de la severidad y las caractersticas de
la infeccin (cuadro 54).

OSTEOMIELITIS EN EL PIE DIABTICO


Se debe sospechar ante la presencia de una lcera profunda y extensa, sobre todo
las ubicadas sobre alguna prominencia sea, y una lcera que no sana despus de
seis semanas de cuidados adecuados, incluido en esto la liberacin de presin. La

Cuadro 54. Duracin del tratamiento segn


el grado de severidad del pie diabtico
Sitio y severidad de la infeccin
Tejidos blandos solamente (leve a severa)
Hueso o articulacin
Sin tejido residual infectado (posterior a amputacin)
Tejidos blandos residuales infectados
Hueso residual infectado (viable)
Sin ciruga o hueso residual muerto

Duracin del tratamiento


2 a 4 semanas
2 a 5 das
2 a 4 semanas
4 a 6 semanas
3 a 6 meses

Infecciones en diabetes mellitus

69

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presencia de hueso visible o palpable bajo la lcera incrementa de forma significativa la posibilidad de osteomielitis. La elevacin de marcadores de inflamacin, como velocidad de sedimentacin globular o protena C reactiva, orientan
de manera indirecta al diagnstico de osteomielitis.
De los diferentes mtodos para establecer el diagnstico de osteomielitis es
posible que las radiografas convencionales no muestren cambios significativos
en las fases iniciales e incluso hasta pasados 10 a 20 das de la infeccin, estimando que tienen una sensibilidad de 60% y una especificidad de 80%, aunque la irregularidad de la parte superficial o periostio por debajo de una lcera deber considerarse como altamente sugestiva de osteomielitis.
La resonancia magntica (RM) constituye el estudio de eleccin para el diagnstico de osteomielitis, con una sensibilidad de 90% y una especificidad de
83%.
La regla de oro para el diagnstico es la obtencin de un fragmento de tejido
seo para cultivo y estudio histopatolgico.
Cada caso se debe individualizar, pero en general se comienza con radiografas
simples del pie en bsqueda de datos de osteomielitis; es ms comn encontrar
algn dato sugestivo en los pacientes con infecciones crnicas.
La RM usualmente no se requiere como primera lnea en el diagnstico, pero
en los casos sospechosos si la radiografa inicial no muestra datos de osteomielitis
ser de gran utilidad, sobre todo con la administracin de gadolinio intravenoso.
Si la radiografa inicial es normal se recomienda dar tratamiento durante dos
semanas en infeccin de tejidos blandos y repetir la radiografa entre dos y cuatro
semanas despus; si en la nueva radiografa existe imagen compatible con osteomielitis, se debe brindar tratamiento para la misma.
Si la imagen es dudosa sobre el diagnstico, se puede proceder a alguna de las
siguientes estrategias:
1. Realizar una RM o un estudio de medicina nuclear (como segunda opcin)
que incluya leucocitos marcados con indio 111 o galio; en caso de ser negativos el diagnstico es poco probable. Si la sospecha es muy alta y estos estudios de imagen no son concluyentes, habr que considerar la realizacin
de biopsia de hueso para cultivo y estudio histopatolgico.
2. Tratamiento emprico: se contina con la administracin de antibiticos por
otras dos a cuatro semanas y se realiza una nueva radiografa en busca de
algn cambio.
La duracin mnima del tratamiento antimicrobiano para una osteomielitis debe
ser de seis semanas. La decisin del rgimen antimicrobiano se deber basar en
los cultivos. Los esquemas de antibiticos de forma emprica se incluyen en el
cuadro 53. Entre 65 y 80% de los casos de osteomielitis pueden ser curados con
antibioticoterapia, sin necesidad de intervencin quirrgica.

70

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

Sospecha clnica de osteomielitis

Radiografa simple con


imagen caracterstica?
S

No

Manejar como osteomielitis

Considerar RM o leucocitos marcados

S
Imagen sugestiva de osteomielitis
No
Realizar biopsia de hueso

Manejar como osteomielitis


S

Cultivo (+) o estudio


patolgico compatible
con osteomielitis

No

Tratar como infeccin


de tejidos blandos y
repetir Rx en 2 semanas

Figura 51. Algoritmo para el diagnstico de osteomielitis en el pie diabtico.

La duracin del tratamiento depender de la gravedad y las caractersticas de


la infeccin (figura 51).

OTITIS EXTERNA MALIGNA


Es una infeccin del conducto auditivo externo y el pabelln auricular. Entre 80
y 90% de los casos se presentan en pacientes con diabetes. Pseudomonas aeruginosa es el agente causal en 98% de los casos. Otros organismos implicados, aunque con menor frecuencia, son Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas cepacia, Staphylococcus epidermidis y rara vez
Aspergillus fumigatus.
Los sntomas caractersticos incluyen otalgia con enrojecimiento y aumento
de la temperatura local del pabelln auricular afectado, con posible extensin del
dolor, eritema e inflamacin hacia la articulacin temporomandibular, con otorrea y prdida de la audicin; no se presenta fiebre. Dependiendo de la extensin
se puede complicar con osteomielitis y con menor frecuencia con meningitis,
absceso cerebral o tromboflebitis de seno venoso.
A simple vista se aprecia una zona de celulitis extensa y edema del canal auditivo externo, observndose tejido de granulacin de tipo polipoide.
La resonancia magntica con gadolinio es el estudio de eleccin para definir
el grado de extensin de la infeccin. El cultivo de secrecin puede ayudar a iden-

Infecciones en diabetes mellitus

71

tificar el patgeno involucrado y el estudio histopatolgico es de gran utilidad


para confirmar el diagnstico y descartar otras posibilidades, como el carcinoma
epidermoide. Los antibiticos tpicos no se deben utilizar en estos casos. El tratamiento debe incluir un antibitico intravenoso que tenga una adecuada cobertura
para Pseudomonas. El ciprofloxacino va oral puede ser una opcin para los pacientes ambulatorios, siempre con una estrecha vigilancia. Los carbapenmicos
y la piperacilinatazobactam son de primera eleccin como antibiticos sistmicos, debido a su cobertura antipseudomonas. Por lo general se recomiendan entre
seis y ocho semanas de tratamiento en pacientes con infeccin severa; se debe
valorar si es necesaria la desbridacin, por lo que se deber trabajar en conjunto
con el rea de otorrinolaringologa y neurociruga en caso de ser necesario algn
procedimiento quirrgico.

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MUCORMICOSIS
Es una infeccin mictica poco frecuente que afecta sobre todo a los pacientes
inmunocomprometidos, con una mortalidad de 15 a 34%.
La mucormicosis rinocerebral es la forma ms comn de presentacin y hasta
en 80% de los casos se desarrolla en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo
2 con descontrol metablico importante y cetoacidosis.
La infeccin se origina en la mucosa oral o nasal y se extiende rpidamente
por invasin vascular hacia la rbita a travs de los senos paranasales o del conducto nasolacrimal, pudiendo llegar a tener una extensin intracerebral, con un
importante y extenso grado de inflamacin y necrosis. Otras presentaciones de
mucormicosis son la cutnea, la pulmonar, la gastrointestinal y la diseminada, de
las cuales la pulmonar es la que se asocia con mayor frecuencia con diabetes mellitus.
La infeccin es rpidamente progresiva y tiene una alta mortalidad, por lo que
un diagnstico oportuno es fundamental; ste se realiza mediante toma de biopsia
de tejido y la demostracin de zigomicetos por tinciones en estudio histopatolgico o cultivo.
El tratamiento consiste en desbridacin quirrgica del tejido afectado y la
administracin de antifngicos. La anfotericina B es el frmaco de eleccin, pues
se han reportado tasas de respuesta de aproximadamente 50%; aunque en algunas
series el uso de anfotericina liposomal en dosis altas (3 a 5 mg/kg/da) en combinacin con una desbridacin extensa alcanza porcentajes de xito de hasta 70%.
El posaconazol es el nico antifngico administrado por va oral que ha demostrado actividad contra la mucormicosis; podra ser de utilidad en casos seleccionados en dosis de 1200 mg/da dividido en tres tomas. El voriconazol se consi-

72

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 5)

dera como factor de riesgo o de predisposicin para el desarrollo de infeccin por


Mucor.
La duracin del tratamiento no est bien definida y debe ser individualizada,
tomando en consideracin la localizacin y extensin del proceso infeccioso; hay
que tener como gua de la respuesta al tratamiento la negatividad de los cultivos,
la resolucin radiolgica de las lesiones y la correccin del estado cetsico y de
la glucemia del paciente.

REFERENCIAS
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6
Nefropata por medio de contraste
Marco Antonio Serrano Traconis, Juan Pablo Herrera

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INTRODUCCIN
En las ltimas dos dcadas la tomografa y el cateterismo cardiaco han revolucionado el manejo y el diagnstico de millones de pacientes. Sus avances en la calidad de imagen, al igual que las posibilidades teraputicas durante estos procedimientos mdicos modificaron la calidad y cantidad de vida.
El uso de la tomografa ha crecido exponencialmente en los ltimos aos, por
ejemplo, en EUA se realizaron 3 millones en 1980 y en 1996 se practicaron 62
millones de estudios, pero en la ltima dcada esa cifra casi se duplic, principalmente debido a la facilidad para realizarla y al menor nmero de efectos adversos
y complicaciones que con otros estudios diagnsticos (angiografa, laparotomas, etc.).
En cuanto al cateterismo cardiaco hay informes de 404 a 638 procedimientos
por cada 100 000 habitantes mayores de 20 aos de edad en EUA al inicio de la
dcada de 2000, con un aumento progresivo de este procedimiento esencial como
parte de la valoracin y para el tratamiento de patologas coronarias.
Pero como nada es inocuo en esta vida, el uso de sus principales componentes,
como es el medio de contraste yodado, puede ocasionar dao directos a varios
rganos del cuerpo, que van desde dao al endotelio hasta depresin cardiaca, entre otras.

73

74

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

DEFINICIN E INCIDENCIA
Vale la pena comentar que la definicin usada en distintos estudios vara en gran
medida; en algunos se considera un incremento en el valor absoluto de creatinina
(Cr), en otros reduccin porcentual de la tasa de filtracin glomerular o depuracin de creatinina, etc., aunque en la mayora de los estudios realizados hay una
elevacin de la creatinina srica mayor de 0.5 mg/dL en las primeras 48 h posteriores a la infusin de contraste intravenoso.
La incidencia vara ampliamente segn la serie estudiada, pues va desde cero
hasta 50%, principalmente en asociacin con factores de riesgo en la poblacin
analizada; hay de alto, moderado y bajo riesgo; la incidencia est en funcin del
tipo de poblacin, el procedimiento realizado, la cantidad del medio de contraste
y el tipo de medio de contraste (hiperosmolar, hipoosmolar o isoosmolar, o bien
inico o no inico).

Patognesis
En estudios experimentales realizados en diferentes especies se ha demostrado
un claro origen multifactorial del problema. ste se puede dividir en los siguientes mecanismos de dao renal:

Vasoconstriccin renal
Los estudios en roedores, en los que se ha introducido el flujo renal directamente
mediante micropuncin, han demostrado que con la infusin de medios de contraste hay liberacin de endotelina y adenosina que condiciona vasoconstriccin.
Lo anterior es especialmente importante en la mdula renal y en los vasos rectos,
ya que ah coinciden altos requerimientos de oxgeno por un intenso metabolismo
y flujo sanguneo lento para permitir los mecanismos de concentracin y dilucin
urinaria. La viscosidad del agente utilizado se suma a los mecanismos de dao
anteriores.
Hay tres tipos de endotelina: ET1, ET2 y ET3, de los cuales el ET1 tiene
el mayor efecto vasoconstrictor. Para que ejerzan su funcin se tienen que unir
a dos tipos de receptores: ETA y ETB (principalmente se encuentran expresados
en el tejido renal). En otros estudios se valora el antagonista, el cual no se ha visto
que disminuya la incidencia de la falla renal.

Dao tubular
S Radicales libres de oxgeno.

Nefropata por medio de contraste

75

Los agentes usados como medio de contraste radiogrfico han demostrado


toxicidad directa en las clulas tubulares de modelos tanto en cultivo celular
como in vivo. Los mecanismos establecidos son varios, aunque quiz el de
mayor relevancia est relacionado con radicales libres de oxgeno. Por ello
se ha propuesto el uso de acetilcistena como maniobra de prevencin.
La acetilcistena es una sustancia con un grupo sulfatril que funciona
como un antioxidante potente y agente detoxificante celular. En cuanto a
la primera funcin, la lleva a cabo mediante la neutralizacin del perxido
de hidrgeno, el cido hipoclorito y los radicales hidroxilos. En la segunda
funcin aumenta la produccin de glutatin.
S Dao osmolar.
Es importante sealar que algunas publicaciones proponen que el medio de
contraste intravenoso promueve la agregacin eritrocitaria al causar dao
condicionado por la prdida de agua intracelular al contacto con el medio
hiperosmolar, situacin que condiciona rigidez de la pared y disminuye la
capacidad de poder deformarse al paso por los capilares.

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Tipos de medios de contraste


Desde que William Conrad Rentgen descubri los rayos X en 1895 se han usado
los estudios de imagen como mtodo de diagnstico, por lo que constituyen una
piedra angular en la prctica clnica moderna.
La vida de los medios de contraste se inici con las experiencias de Heuser,
en Argentina, quien inyect yoduro de potasio para realizar las primeras pielografas en 1919. A partir de 1923, con los trabajos de Osborne, se lanz el primer
medio de contraste, el cual ha sido usado principalmente para la observacin de
los riones, la vejiga y el aparato circulatorio.
El yodo (cuyo peso atmico es 12) es el nico elemento que se ha probado para
su uso en forma satisfactoria como medio intravenoso, debido a que es radioopaco. En su combinacin con otras molculas, stas sirven como transportadoras
de yodo disminuyendo la toxicidad de la molcula completa y aumentando su solubilidad.
Los medios de contraste pueden ser inicos o no inicos. Los primeros son sales de sodio y meglumina que en solucin se disuelven en un catin (+), representado por el sodio o la meglumina y el anin () responsable del contraste. Los medios no inicos son unos monmeros donde se sustituye el grupo cido por otro
de suficiente hidrosolubilidad que no se disocia; de esta manera disminuye en
parte la osmolaridad y no hay carga elctrica (con menos efectos adversos).
Es importante comentar que la mayora de los estudios donde se ha analizado
la nefropata por medio de contraste son la diagnstico cardiovascular, dejando
poca informacin aplicable a otros estudios.

76

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

En los pacientes con una funcin renal normal parece que no hay gran ventaja
en los estudios realizados con medio de contraste con agentes hiperosmolares.
Primera generacin
Los agentes de primera generacin son monmeros inicos de alta osmolaridad
(1 400 mOsm/kg a 1 800 mOsm/kg). Cada molcula se disocia completamente
en agua en dos iones (un catin no radioopaco y un anin triiodinado radioopaco).
Segunda generacin
Los agentes tienen caractersticas nicas, como una osmolaridad menor a la de
la generacin anterior (500 mOsm/kg a 850 mOsm/kg); en este grupo se incluyen
el iohexol, que es no inico, y el ioxaglato, que es inico.
Este tipo de contraste es el que se utiliza en la mayora de los procedimientos
debido a su bajo costo, buena tolerancia por parte de los pacientes, disminucin
de reacciones de hipersensibilidad y menos probabilidad de lesin renal.

Isoosmolar
Los agentes ms nuevos tratan de igualar la osmolaridad del plasma para evitar
el dao, como se coment. El iodixanol es el primero que se cre con estas caractersticas; cuenta con una osmolaridad de 290 mOsm/kg y se usa principalmente
en riones previamente daados por diabetes u otras patologas.
En los metaanlisis con iodixanol se muestra una reduccin del riesgo en pacientes con insuficiencia renal crnica que reciben iohexol, pero no cuando es
comparado con otros agentes no inicos de baja osmolaridad.

PREDICCIN DE DAO RENAL POR CONTRASTE


Se ha intentado dilucidar los factores de riesgo para presentar nefropata por
medio de contraste, con el fin de poder predecir qu pacientes estn en ms riesgo
de presentarla despus de un procedimiento; los primeros estudios mostraban que
la edad, la diabetes, la enfermedad renal previa y la deshidratacin eran los nicos; la mayora de ellos se realizaron en forma retrospectiva:
S Insuficiencia renal previa: en la mayora de los estudios se ha demostrado
como un factor independiente de riesgo, en especial en la angiografa percu-

Nefropata por medio de contraste

77

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

tnea. Se document que los pacientes con tasa de filtrado glomerular menor de 60 mL/min presentaron una mayor probabilidad de sufrir dao por
contraste. La asociacin es directamente proporcional, es decir, a mayor
grado de insuficiencia renal preexistente, mayor probabilidad de presentar
dao por medio de contraste. En este sentido, en un estudio se demostr que
las personas con insuficiencia renal leve (creatinina de 1.2 a 1.9 mg/dL) tenan 25% de probabilidades, mientras que en el caso de los pacientes con
insuficiencia renal de moderada a severa (creatinina mayor de 3.0 mg/dL)
fue de 30.6%. La reduccin de masa renal (rin nico) sin repercusin en
la funcin no se considera un factor de riesgo.
S Edad: con el envejecimiento es ms frecuente la nefropata por medio de
contraste, lo quiz se deba a que la insuficiencia renal es ms prevalente en
las personas aosas, aumenta la aterosclerosis y reduce la respuesta a los
vasodilatadores. En algunos estudios se ha calificado como un factor de
riesgo independiente.
S Sexo: los datos publicados son inconsistentes. La evidencia inicial mostr
una mayor probabilidad de presentar dao en los pacientes del sexo masculino, mientras que las publicaciones recientes muestran lo contrario. La explicacin a lo anterior es multifactorial y quiz se deba a algunos factores,
como masa corporal, comorbilidades y diferente funcin renal.
S Diabetes mellitus: en la mayora de los estudios se ha demostrado como un
factor de riesgo independiente. Se ha documentado que el uso de insulina
tambin es un factor de riesgo independiente para la nefropata por medio
de contraste.
La duracin de la enfermedad y las complicaciones crnicas se han contemplado
recientemente como factores de riesgo. Asimismo, un estudio retrospectivo mostr que la hiperglucemia aguda vs. la normoglucemia puede ser un factor adicional.
En cuanto a la enfermedad cardiovascular, hay una mayor incidencia de dao
por contraste cuando existe insuficiencia cardiaca moderada a severa; es un factor de riesgo independiente que aumenta ante enfermedad aterosclertica severa,
infartos previos o eventos vasculares cerebrales.
La hiponatremia, un marcador indirecto de insuficiencia cardiaca, tambin se
ha propuesto como un factor de riesgo, al igual que el uso de digoxina y diurticos
(principalmente de asa). En algunos estudios donde se realizaban estudios de
cateterismo la hipertensin tambin aumentaba la probabilidad de falla renal, lo
cual no se ha visto en otros procedimientos.
La hipercolesterolemia slo se ha documentado en un estudio, aunque el uso
de estatinas en pacientes con dislipidemia puede reducir el riesgo de nefropata
posterior a la aplicacin de medios de contraste intravenosos. La administracin
de Larginina puede disminuir el dao en estos pacientes, pero no la Darginina.

78

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

S Inestabilidad hemodinmica antes del procedimiento: se ha publicado que


el infarto, la hipertensin y el uso de baln de contrapulsacin artica son
factores de riesgo.
S Nefrotoxinas: pueden aumentar la probabilidad de dao renal; entre ellas
estn los diurticos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los inhibidores de ciclooxigenasa 2, los aminoglucsidos y la anfotericina B.
El uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina es contradictorio; en pacientes con falla renal previa se ha reportado que sta puede aumentar.
Es importante tener en mente que cuando se inician estos medicamentos se pueden elevar los niveles de creatinina srica de 10 a 25%.
El cisplatino es un antineoplsico que aumenta la probabilidad de falla renal
posterior a medio de contraste.
S Anemia: un bajo hematcrito es un predictor de falla renal, debido a que
aumenta la isquemia renal (baja presin parcial de oxgeno), principalmente con un valor de corte de menor de 41.2% en los hombres y menor de
34.4% en las mujeres.
S Hepatopata: algunos estudios han mostrado que los pacientes con hepatopata ms nefropata presentan falla renal posterior a la administracin de
contraste, lo cual no se ha observado en personas que slo tienen enfermedad en el hgado sin dao glomerular. La cirrosis no es un factor de riesgo
per se.
S Raza: se han presentado ms casos las personas que no son blancas y en las
afroamericanas, debido quiz a las comorbilidades que se presentan con
ms frecuencia en cada uno de estos grupos tnicos. Actualmente no hay
datos slidos que puedan distinguir si hay una mayor presentacin de la patologa en uno u otro grupo.
Recientemente McCullough y col. publicaron en el American Journal of Cardiology, 2006, una escala para predecir la falla renal y el riesgo de dilisis. Ah se
exponen diferentes factores de riesgo que pueden predecir el dao renal. Es importante comentar que en estos modelos slo se han validado de forma retrospectiva, por lo que es necesario que sean analizados en estudios prospectivos (cuadro
61).

CARACTERSTICAS CLNICAS
La falla renal se instala entre 24 y 48 h despus de la exposicin al medio de contraste intravenoso. Una gran cantidad de pacientes presentan falla renal oligrica

Nefropata por medio de contraste

79

Cuadro 61.

Factor de riesgo

Puntuacin

Hipotensin
Baln de propulsin intraartica
Insuficiencia cardiaca
Edad > 75 aos
Anemia
Diabetes
Volumen de contraste
Creatinina srica mayor de 1.5 o TFG menor
de 60 mL/min
Puntuacin

1 por cada 100 mL


1 o 2 por TFG de 40 a 60, 4 por TFG de 20 a
40, 6 por TFG menor a 20

Riesgo de nefropata por


medio de contraste

Menor de 5
6 a 10
11 a 16
Ms de 16

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5
5
5
4
3
3

7.5%
14.0%
26.1%
57.3%

Riesgo de dilisis
0.04%
0.12%
1.09%
12.6%

o anrica, con un dao renal leve y reversible, y una mejora entre tres y cinco
das.
Clsicamente se han descrito tres fases: inicial, de mantenimiento o meseta,
y de recuperacin. En la primera fase hay una retencin de productos nitrogenados y se puede presentar oliguria; a continuacin sigue una meseta en cuanto a
los niveles sricos de creatinina y urea, con una mejora en cuanto a los volmenes urinarios; al final se ve una recuperacin con un incremento progresivo de
la filtracin glomerular y, por lo tanto, de los productos nitrogenados. Todo lo anterior depender principalmente del tamao de la lesin renal provocada.
Algunos pacientes presentan uremia, la cual requiere algn tipo de tratamiento
sustitutivo (principalmente en personas con factores de riesgo previos). Algunas
series reportan entre 1 y 12% de los que son sometidos a medio de contraste.

Diagnstico
El principal indicio es la elevacin de creatinina plasmtica. Algunos de los agentes yodados usados como medios de contraste pueden dar falsos positivos en la
tira reactiva o con cido sulfosaliclico para detectar proteinuria, por lo que el mejor mtodo para evaluar esto consiste en la recoleccin de orina de 24 h.

Diagnstico diferencial
La gama de posibilidades diagnsticas incluye desde patologas previas del rin
que se dejen ver al momento de hacer los exmenes de laboratorio hasta la misma

80

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

enfermedad que llev al paciente a buscar la ayuda del mdico (cardiopata isqumica, sndromes cardiorrenales, etc.).
Es importante tener en mente que hay un grupo de medicamentos que ocasionan dao renal en las personas susceptibles o con comorbilidades.
Durante la exploracin fsica en un paciente con cateterismo cardiaco es posible observar datos de ateroembolismo, lo cual podra sugerir que la causa del
dao renal es la misma que la de los mbolos de placas de ateroma a la periferia.

Prevencin
La mayora de los esfuerzos teraputicos se han dirigido a la prevencin, por lo
que se han probado mltiples esquemas con diversos resultados. Como regla general, se deben aplicar universalmente los siguientes conceptos:
S Usar otros medios de diagnstico en la medida de lo posible, como ultrasonido, resonancia magntica o tomografa sin contraste.
S Usar volmenes de medio de contraste en la menor medida posible.
S Usar medios de contraste que brinden la calidad para hacer el diagnstico,
pero con menos probabilidad de dao al rin (isoosmolares).
S Evitar la infusin de un nuevo medio contraste en menos de 48 a 72 h.

Hidratacin con solucin salina a 0.9%.


La hidratacin es la piedra angular para la prevencin de la nefropata por medio
de contraste; se han sometido a estudio la solucin salina a 0.9%, la solucin salina al medio normal y la solucin isotnica con bicarbonato de sodio.
En algunos estudios prospectivos se ha podido observar que la hidratacin con
solucin isotnica comparada con salina a 0.45% es ms efectiva en la prevencin para el dao renal; la solucin intravenosa inicia la maana del estudio y termina un da despus a 1 mL/min/kg. El mayor beneficio se observ en los pacientes con diabetes y en quienes recibieron grandes dosis de contraste.
La expansin del volumen intravascular con solucin salina previene la nefropata por medio de contraste, haciendo una inhibicin de vasopresinaarginina
(va descarga vagal de los mecanorreceptores localizados en las uniones AV y por
un efecto directo en la osmolaridad en los ncleos supraarticos), e incrementa
la perfusin medular y la PO2 regional.
Debido a los pocos efectos adversos y el potencial beneficio que se ha demostrado en diversos estudios retrospectivos y prospectivos, esta medida de hidratacin por va intravenosa es la mejor medida que se debe poner en prctica en un

Nefropata por medio de contraste

81

paciente que se sabe que se va someter a un procedimiento con contraste intravenoso.

Hidratacin intravenosa con bicarbonato de sodio


Se empez usar debido a que la alcalizacin puede proteger de los radicales
libres. Uno de los principales estudios para la evaluacin es el REMEDIAL, el
cual incluy ms de 300 pacientes con niveles de Cr mayores de 2.0 mg/dL o tasa
de filtrado glomerular menor de 40 mL/min; se analizaron tres medidas preventivas: bicarbonato de sodio ms acetilcistena, solucin salina ms acetilcistena
y solucin salina ms acetilcistena y cido ascrbico. Todos los pacientes recibieron iodixanol (isoosmolar, agente no inico); es importante resaltar que cerca
de 50% de los sujetos eran diabticos.
La menor incidencia de presentacin de nefropata por medio de contraste se
observ en el grupo con administracin de bicarbonato de sodio ms acetilcistena, en comparacin con hidratacin con solucin salina ms acetilcistena o ms
cido ascrbico. El beneficio del uso de bicarbonato comparado con el de la solucin salina no se ha mostrado en estudios ms grandes y homogneos.

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Hidratacin oral
La mayora de los estudios llevados a cabo en la actualidad se han hecho con
pacientes ambulatorios, por lo que es importante una prevencin tambin en casa,
sin tener que dar soluciones intravenosas horas antes y despus; se han tomado
en cuenta dos aspectos: el de hidratacin con agua por va oral y el de una carga
de sodio absorbido tambin en forma enteral, en comparacin con una hidratacin con solucin salina a una velocidad de 1 mL/kg durante 24 h, con un inicio
de 12 h antes del procedimiento.
No se encontraron diferencias entre los grupos, aunque se necesita ms informacin al respecto, por lo que los datos se deben tomar con precaucin.

Nacetilcistena
Es un tiol con propiedades de antioxidantes y vasodilatadores, por lo que se cree
que puede beneficiar a los pacientes con dao renal por medio de contraste. Adems, entre sus beneficios se cuenta que es fcil de obtener, es bien tolerado por
la mayora de los pacientes y es relativamente barato.
El primer estudio donde se analiz fue en uno que llevaron a cabo Tepel y col.
Actualmente hay estudios que recomiendan su uso conjunto con medio de con-

82

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

traste isoosmolar y una hidratacin con salina intravenosa. Los metaanlisis han
mostrado que se puede lograr una reduccin del riesgo de hasta 50%.
La dosis estudiada para que genere un impacto en la probabilidad de evitar el
dao renal ha sido de 600 mg dos veces al da, pues cuando se compara con 1 200
mg dos veces al da el beneficio es mnimo, adems de que con dosis mayores no
se obtiene un mejor pronstico y hasta puede disminuir algo de la proteccin que
puede brindar.
En cuanto a la ruta de administracin se ha analizado el uso por vas oral e intravenosa; sin embargo, la segunda no ha mostrado un claro beneficio mayor que
la enteral, aunque s se ha observado la presencia de estados anafilactoides en la
administracin directa a la circulacin sistmica.

Diurticos, manitol y dopamina


Pocos estudios han investigado el efecto de los diurticos; uno de los ms importantes se public en la New England Journal of Medicine, con el anlisis de 78
pacientes con insuficiencia renal crnica estable con creatinina basal de 2.1 +/
0.6 mg/dL, sometidos a procedimientos cardiovasculares. A un grupo de pacientes se les administr solucin salina a 0.45% durante 12 h antes y 12 h despus
de la angiografa a un flujo de 1 mL/kg/h; otros recibieron solucin salina ms
manitol y otros ms recibieron solucin salina ms furosemida.
Los diurticos se administraron antes de la angiografa. La medicin de creatinina se hizo antes del procedimiento y 24 h despus de la angiografa. Se defini
la presencia de falla renal cuando los niveles de creatinina srica aumentaron a ms
de 0.5 mg/dL. Los resultados mostraron que slo la hidratacin con salina a 0.45%
brinda mejor proteccin para evitar la progresin de la lesin renal inducida por
el medio de contraste, en comparacin con la salina ms manitol o furosemida.
En otro estudio se evaluaron 50 pacientes con insuficiencia renal crnica con
niveles de 2.5 de Cr, sometidos a una coronariografa. En forma aleatorizada se
asignaron dopamina en dosis de 2 mg/kg, manitol en dosis de 15 g/dL en solucin
salina al medio a una velocidad de 100 mL/h o pptido natriurtico atrial. La presencia de falla se defini cuando la elevacin de creatinina fue de al menos 25%
en los pacientes con diabetes y sin diabetes. Los resultados mostraron que la hidratacin con solucin salina se asoci con 40% de incidencia de disfuncin renal. En los que recibieron dopamina, manitol y pptido natriurtico atrial se observ una incidencia de 75 a 83% de falla renal en pacientes diabticos.

Inhibidores de vasoconstriccin renal


En teora, los agentes que promueven la vasodilatacin pueden ofrecer un beneficio previo a la administracin del contraste, ya que ste se ha propuesto como un

Nefropata por medio de contraste

83

mecanismo de lesin. Entre ellos estn los que inhiben la adenosina, como la teofilina o la aminofilina, el nifedipino, el captopril, la prostaglandina E, las dosis
bajas de dopamina y el fenoldopam.
El uso de teofilina con respecto al grupo control mostr en un estudio un ligero
beneficio, principalmente en los pacientes de bajo riesgo, a diferencia del dipiridamol, que aumenta el dao, pues es un anlogo de la adenosina.
Un estudio aleatorizado mostr que el nitrendipino administrado por va oral
es efectivo para la disminucin del riesgo de dao en el filtrado glomerular. Esto
no se ha confirmado en estudios posteriores con el felodipino o el amlodipino.
En el estudio CONTRAST se analiz la efectividad de fenoldopam en una poblacin de pacientes de los cuales 50% eran diabticos a los que se les iba
a realizar un procedimiento cardiovascular y tenan insuficiencia renal crnica
con una tasa menor de 60 mL/min. En el grupo de fenoldopam no se mostr una
reduccin en la incidencia de la nefropata por contraste en comparacin con los
pacientes que recibieron solucin salina al medio normal.
Se ha visto que la prevencin con misoprostol, un agonista de la prostaglandina E1, atena significativamente el descenso de la depuracin de creatinina inducido por contraste. Sin embargo, se deben realizar ms estudios que apoyen su
uso.
Los dems inhibidores de la constriccin de los vasos renales se deben evaluar
en estudios grandes que puedan generar recomendaciones, ya que la literatura relacionada es limtrofe.

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Otros nefrotxicos
Es de vital importancia que en los pacientes en los que se ha encontrado dao renal previo o riesgo de presentar nefropata secundaria al uso de contraste se evite
al mximo la administracin de medicamentos que puedan exacerbar la constriccin renal, como los AINEs u otros medicamentos que son txicos para las nefronas.

Cantidad de medio de contraste


El recambio de yodo al da es de 0.0001 g; el almacenamiento en la tiroides es
de 0.01 g. Para poder opacificar dos, tres o cuatro arterias se requieren 70 g de
yodo en los mtodos convencionales, lo que correspondera a un recambio de
700 000 veces ms de lo que hace el cuerpo al da. El medio de contraste usado
en cantidades masivas se puede convertir en el medicamento con ms dosis administradas en un paciente.

84

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

La cantidad de material que puede daar el rin es importante; cada 100 mL


de contraste se asocian con un incremento de 12% de presentar nefropata por medio de contraste.
Por otro lado, si se excede un volumen determinado para cada paciente en particular, se observa un aumento de 12 veces del riesgo de hemodilisis, segn la
siguiente frmula:
5 mL x [peso (kg)/Crs (mol/l)] 88.4

Otros
Pptido natriurtico atrial
La anaritida se ha postulado como profilaxis para los pacientes de alto riesgo. En
estudios animales se ha mostrado un beneficio que no se ha visto en los seres humanos, a pesar de estudiar grupos de alto riesgo.
cido ascrbico
La vitamina C puede disminuir el dao renal en algunos modelos animales en los
que se reproduce isquemia o dao txico. En estudios ms grandes se ha visto que
no aumenta los beneficios en cuanto a la prevencin del dao por medio de contraste, en comparacin con la solucin salina ms acetilcistena.
Estatinas
Actualmente se ha visto que este tipo de medicamentos ayudan a la proteccin
endotelial, reducen la rigidez de las arterias y disminuyen la inflamacin y el estrs oxidativo. No obstante, hay pocos estudios que muestren algn beneficio,
por lo que an no se recomienda su uso.
Trimetazidina
Es un agente antiisqumico que, adems de la proteccin con solucin salina intravenosa, se ha estudiado en pequeos grupos.
Larginina
El descubrimiento de la Largininaxido ntrico (desde el inicio de la dcada
pasada) como relajante del endotelio ha sido fundamental en varias patologas

Nefropata por medio de contraste

85

asociadas a constriccin de los vasos. Se han realizado mltiples estudios para


varias patologas con el fin de aplicar sus beneficios. Con respecto a la nefropata
despus del contraste, no se hallaron pruebas de que el tratamiento de Larginina
disminuya el dao causado por el contraste.
En un estudio donde se analizaron ratas se observ que la hipercolesterolemia
puede agravar la nefropata ocasionada por contraste. A dichos animales se les
administr Larginina y no Darginina, y se vio un aument del flujo renal, a
diferencia de los que recibieron Darginina, en los cuales se elevaron el FeNa,
el FeK y el FeH2O. Es importante sealar que an no se han demostrado beneficios en estudios grandes.

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Hemodiafiltracin profilctica
La remocin inmediata del medio de contraste del torrente circulatorio mediante
diversas tcnicas es una maniobra que ha sido bien estudiada. Un estudio para
conocer la efectividad de la hemodiafiltracin en pacientes con alto riesgo de presentar insuficiencia renal por medio de contraste incluy 114 pacientes con creatinina srica promedio de 3.0 mg/dL, que fueron sometidos a una coronariografa. Aleatoriamente se les asign hidratacin salina en dosis de 1 mL/kg/h o
hemodiafiltracin a una velocidad de 1 000 mL/h; ambos con un inicio de cuatro
a ocho horas antes del procedimiento y continuacin de 18 a 24 h despus. Los
resultados mostraron que los miembros del grupo que recibieron hemodiafiltracin presentaron menos elevacin de los niveles sricos de creatinina, as como
un menor riesgo de requerir dilisis y una disminucin en la mortalidad a un ao.
Los resultados de este estudio son, en principio, muy alentadores; sin embargo, es indispensable interpretarlos correctamente, ya que se basan en una reduccin de la cifra de creatinina para diagnosticar la nefropata por medio de contraste y su concentracin se ve modificada por cualquier procedimiento dialtico. Por
otro lado, el tratamiento es sumamente caro y no est exento de riesgos y complicaciones adicionales.
Hemodilisis profilctica
Una pregunta comn entre la comunidad mdica es: la hemodilisis profilctica
puede eliminar el medio de contraste? Se ha revisado en ms de seis estudios, en
los cuales se ha observado que no hay beneficios en los pacientes con niveles de
creatinina basal de 2.5 a .0 mg/dL e incluso es posible que esta medida sea daina.
Lo mismo se ha analizado en pacientes con dao renal ms severo con una tasa
de filtrado glomerular menor de 15 mL/min y creatinina srica de 4.9 mL/min,
mostrando un beneficio principal de disminucin del riesgo de hemodilisis a largo plazo (debido a la remocin del radiocontraste por va de la dilisis).

86

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

OTROS MTODOS DE DIAGNSTICO


Contraste con gadolinio
Para realizar algunos diagnsticos, en la resonancia magntica se debe administrar contraste intravenoso, que en la mayora de las ocasiones es gadolinio, mientras que en la tomografa se emplea medio de contraste yodado.
Los medios de contraste para la resonancia son agentes iones metales paramagnticos que incrementan la captacin de la seal del tejido en T1 y no afecta
en T2.
Desde hace ms de 25 aos se comenz a usar cobre, magnesio y gadolinio,
de los cuales el ltimo es el ms potente y el que tiene ms electrones libres; sin
embargo, es el ms txico, por lo que se debe encapsular. La cintica de estos iones es muy parecida a la de los medios iodados, siendo la va urinaria su principal
va de eliminacin.
En la actualidad hay diversas dudas sobre el uso del medio de contraste usado
en la resonancia:
S En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa puede ocasionar el
sndrome de fibrosis nefrognica sistmica, principalmente con tasas de filtrado glomerular menores de 30 mL/min; no hay reportes con tasas de depuracin de creatinina mayores de 60 mL/min, por lo que la mayora de la literatura en la actualidad sugiere evitar su uso o evaluar el riesgo vs. el
beneficio de practicar el estudio o procedimiento.
Se ha visto que los pacientes en hemodilisis pueden presentar este sndrome, en comparacin con los que son sometidos a dilisis peritoneal. Los
sntomas pueden aparecer en la mayora de las personas con estas caractersticas dentro de los dos meses posteriores a la exposicin al gadolinio; su
aparicin se divide en fases latente, temprana, intermedia y tarda.
S Existe la posibilidad de desarrollar nefrotoxicidad, parecida a la de los medios yodados intravenosos. En estudios con gadolinio en bajas dosis no se
ha reportado un aumento de la falla renal, pero s se ha reproducido en estudios animales con dosis mayores de 0.3 mmol/kg.

Contraste con dixido de carbono


Se puede usar solo o con pequeas cantidades de contraste yodado (ioxaglato)
para obtener excelentes imgenes; tiene una nefrotoxicidad mnima, es barato y
no es alergnico. Entre sus indicaciones estn la estenosis renal en pacientes con
insuficiencia renal previa, esto adems de gadodiamida.

Nefropata por medio de contraste

87

Sus limitaciones incluyen que no se puede usar para imgenes cerebrovasculares o ante comunicaciones cardiacas de derecha a izquierda, adems de que a veces no es bien tolerado por el paciente y no se puede realizar en cualquier centro
de imagen.

MEDIO DE CONTRASTE EN PACIENTES


EN TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
DE LA FUNCIN RENAL
Hemodilisis
El tratamiento con este tipo de sustitucin renal remueve del plasma en el medio
de contraste isoosmolar y de baja osmolaridad, por lo que los pacientes en hemodilisis que requieran un procedimiento con la administracin de stos se deben
hemodializar posteriormente.

Dilisis peritoneal

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La dilisis peritoneal tambin puede ser una opcin para la remocin del medio
de contraste en pacientes que ya estn en este tratamiento. Es importante resaltar
que no previene el dao renal, ya que el dao en los riones se genera en el momento de la inyeccin intravenosa del medio en pacientes que an conservan funcin renal.
Si el paciente ya no tiene funcin renal residual, lo que se beneficia nicamente
en los dos procedimientos previos para la remocin del volumen.

Trasplante renal
Cuando el paciente ya tiene la fortuna de tener un trasplante de rin se debe poner toda la atencin posible en el cuidado de la masa renal. Antes de realizar cualquier procedimiento hay que asegurarse de los niveles de creatinina, aunque estos
pacientes ya tienen un dao previo considerable debido a probables rechazos crnicos, reacciones adversas de inmunosupresiones o enfermedad basal, la cual llev a la falla renal.

REFERENCIAS
1. Freeman et al.: Am J Cardiol 2002;90:10681073.

88

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 6)

2. Wang A et al.: Kidney Int 2000;57(4):16751680.


3. Adam A: Graigner and Allisons diagnostic radiology. 5 ed. Cap. 2.
4. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, Ludbrook PA, Murphy MJ et al.: Nephrotoxicity
of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. The Iohexol Cooperative Study. Kidney Int 1995;47(1):254261.
5. McCullough et al.: Am J Cardiol 2006;98.
6. Arakaki: Insuficiencia renal aguda. Rev Med Hared 2003;14(1).
7. Ellis, JH et al.: Prevention of contrast induced nephropathy: an overview. Radiologic Clin
N Am 2009:801811.
8. Graham MM: Las tasas de poblacin de la cateterizacin cardiaca y el rendimiento de alto
riesgo de enfermedad de la arteria coronaria. CMAJ 2005;173(1):3539.
9. Brigouri et al.: REMEDIAL Study. Circulation 2007;115:12111217.

7
Endocarditis infecciosa
Pamela Garciadiego Fossas, Francisco Moreno Snchez

EPIDEMIOLOGA

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La epidemiologa de la endocarditis ha cambiado de forma sustancial en los ltimos aos; actualmente es ms comn en los adultos de edad avanzada que en los
jvenes y hay una mayor incidencia de endocarditis asociada con vlvula protsica, un aumento de casos con prolapso de vlvula mitral y una disminucin de
casos por enfermedad reumtica.
Han surgido nuevos factores de predisposicin, como vlvula protsica, esclerosis degenerativa valvular y administracin de drogas intravenosas.
Actualmente se ha documentado que el estreptococo ocupa el segundo lugar,
dejando al estafilococo como la causa principal de endocarditis infecciosa (EI).

INCIDENCIA
La incidencia de endocarditis infecciosa vara de un pas a otro, con un reporte
de 3 a 10 episodios por cada 100 000 personas al ao.
La incidencia aumenta conforme la edad, con un pico de 14.5 episodios por
cada 100 000 personas entre los 70 y los 80 aos de edad al ao.
La relacin hombremujer es > 2:1, pero esta mayor proporcin de hombres
es poco entendida. Sin embargo, las mujeres por lo general presentan un peor pronstico y es ms comn que requieran reemplazo valvular que los hombres.

89

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

TIPOS DE INFECCIN EN LA ENDOCARDITIS


La endocarditis se divide en cuatro categoras dependiendo del sitio de infeccin
y de la presencia o ausencia de material protsico:
1.
2.
3.
4.

Endocarditis izquierda de vlvula nativa.


Endocarditis izquierda de vlvula protsica.
Endocarditis del lado derecho.
Endocarditis relacionada con material externo (incluyendo marcapasos y
desfibrilador).

De acuerdo con el modo de adquisicin se divide en adquirida en la comunidad,


nosocomial o por uso de drogas intravenosas.

MICROBIOLOGA
Dependiendo de los hallazgos microbiolgicos la endocarditis se divide en las
siguientes categoras:
1. Endocarditis infecciosa con hemocultivos positivos. Esta categora es la ms
importante; representa 85% de todas las endocarditis. Los microorganismos
causales ms frecuentes son estafilococos, estreptococos y enterococos.
a. Endocarditis infecciosa por estreptococos y enterococos. Los estreptococos orales (viridans) forman un grupo mixto de microorganismos que
incluyen S. sanguis, S. mitis, S. salivarius, S. mutans y Gemella morbillorum. Los microorganismos de este grupo son casi siempre susceptibles
a la penicilina G.
Los miembros del grupo S. millieri o S. anginosus deben distinguirse,
ya que tienden a formar abscesos y causar diseminacin hematolgica
de la infeccin y por lo general requieren una mayor duracin del tratamiento antibitico.
Existen estreptococos con deficiencias nutricionales recientemente
reclasificados en otras especies (Abiotropjia y Granulicatella); tambin
se deben distinguir, ya que por lo general son resistentes a la penicilina.
Los estreptococos del grupo F del complejo S. bovis y S. equinus incluyen especies comensales del tracto intestinal del hombre; recientemente se ha fusionado su gnero y se conocen como S. bovis. Por lo general son sensibles a la penicilina G.
E. fecales, E. faecium y E. durans son las tres especies de enterococos
que causan endocarditis.

Endocarditis infecciosa

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b. Endocarditis infecciosa por estafilococo. Las endocarditis infecciosas en


las vlvulas nativas son secundarias a S. aureus, que en la mayora de los
casos es susceptible a la oxacilina, sobre todo en las endocarditis adquiridas en la comunidad. En cambio, las endocarditis de vlvulas protsicas
son causadas ms comnmente por estafilococo coagulasa negativo con
resistencia a la oxacilina.
2. Endocarditis infecciosa con cultivos negativos por tratamiento previo con
antibiticos. Esta situacin surge en pacientes que recibieron antibiticos
por fiebre inexplicable antes de la toma de hemocultivos y en los pacientes
en quienes el diagnstico de endocarditis no fue considerado. Usualmente
el diagnstico se sospecha una vez que la fiebre recurre al descontinuar los
antibiticos. Los hemocultivos pueden permanecer negativos muchos das
despus de descontinuar los antibiticos; los agentes causales ms frecuentes son estreptococos orales y estafilococo coagulasa negativo.
3. Endocarditis infecciosa frecuentemente asociada con hemocultivos negativos. Por lo general es secundaria a organismos fastidiosos, como estreptococos con variante nutricional, bacilos gramnegativos del grupo HACEK
(Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, A. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae y K. denitrificans), Brucella y
hongos.
4. Endocarditis infecciosa asociada con hemocultivos persistentemente negativos. Es causada por bacterias intracelulares, como Coxiella burnetii, Bartonella, Chlamydia y Tropheryma whipplei. Es la causa de 5% de todos los
casos de endocarditis. El diagnstico en estos casos se realiza por serologa,
cultivo celular o amplificacin de genes.

FISIOPATOLOGA
El endotelio normal valvular es resistente a colonizacin e infeccin por bacterias
circulantes. Sin embargo, la disrupcin mecnica del endotelio resulta en exposicin de protenas de matriz extracelular, produccin de factor tisular y depsito
de fibrina y plaquetas como proceso de cicatrizacin normal. Dicha endocarditis
trombtica no bacteriana facilita la adherencia de bacterias. El dao endotelial
resulta de lesiones mecnicas provocadas por flujos sanguneos turbulentos,
electrodos, catteres, inflamacin o cambios degenerativos.
La inflamacin endotelial sin lesin valvular tambin puede promover la endocarditis infecciosa. La inflamacin local provoca que las clulas endoteliales
expresen integrinas de la familia beta1 (b1). Las integrinas son protenas trans-

92

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

membrana que pueden conectar determinantes extracelulares al citoesqueleto


celular. Las integrinas de la familia 1 unen fibronectina circulante a la superficie
endotelial, mientras que el S. aureus y otros patgenos poseen protenas de unin
a fibronectina en su superficie. Por lo tanto, las clulas endoteliales activadas
unen fibronectina y proveen una superficie de adhesin para el estafilococo circulante. Una vez adherido, el S. aureus desencadena su internalizacin activa a
las clulas endoteliales valvulares, pudiendo persistir y escapar de las defensas
del husped y antibiticos, por lo que se multiplican y diseminan.

MEDIDAS PREVENTIVAS
Las guas recientes de la Sociedad Cardiovascular de Europa reevaluaron la existencia de evidencia cientfica en este campo y llegaron a cuatro conclusiones:
1. La evidencia actual no soporta el uso extenso de profilaxis antibitica recomendada en guas previas.
2. La profilaxis se debe limitar a pacientes de alto riesgo (pacientes con la mayor incidencia de EI o mayor riesgo de consecuencias adversas por la EI).
3. Las indicaciones para la profilaxis antibitica para endocarditis se debe
reducir, en comparacin con las recomendaciones previas.
4. La higiene oral y la revisin dental regulares son de importancia particular
para la prevencin de endocarditis infecciosa.
Por lo tanto las recomendaciones actuales sobre la profilaxis se plantean solamente en pacientes con condiciones cardiacas de alto riesgo para endocarditis infecciosa, los cuales se someten a procedimientos de alto riesgo. A continuacin
se muestran dos cuadros donde se describen las condiciones para determinar a un
paciente de alto riesgo y evaluar los procedimientos de alto riesgo (cuadros 71
y 72).

Cuadro 71. Pacientes de alto riesgo para endocarditis infecciosa

Pacientes con vlvula protsica o material protsico usado para reparacin de vlvula cardiaca
Pacientes con endocarditis infecciosa previa
Pacientes con enfermedad cardiaca congnita
a. Enfermedad congnita cardiaca ciantica sin reparacin quirrgica o con defectos residuales, conductos o cortocircuitos paliativos

b. Enfermedad congnita cardiaca con reparacin completa con material protsico, sea colocado por ciruga o percutneo, hasta seis meses despus del procedimiento
c. Cuando un defecto residual persiste en el sitio de implantacin del material protsico por
ciruga o tcnica percutnea

Endocarditis infecciosa

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Cuadro 72. Procedimientos y riesgo para endocarditis infecciosa


1. Procedimiento dental
La profilaxis antibitica se debe considerar nicamente en procedimientos dentales que requieren manipulacin de la regin gingival y periapical de los dientes, o perforacin de la
mucosa oral. El tratamiento antibitico profilctico debe estar dirigido principalmente contra
estreptococos orales. Las fluroquinolonas y los glucopptidos no se recomiendan, dado el
alto riesgo de induccin de resistencia y su eficacia poco clara
No se recomienda la profilaxis en inyecciones para anestesia local en tejido no infectado, retiro
de suturas, rayos X dentales, colocacin o ajuste de frenos o piezas dentales

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2. Procedimiento en el tracto respiratorio


Los pacientes de alto riesgo que se harn un procedimiento respiratorio para tratar una infeccin (p. ej., drenar un absceso) deben recibir antibiticos, como penicilina antiestafilococo
o cefalosporina
3. Procedimientos gastrointestinales o urogenitales
Es razonable brindar profilaxis en casos de infeccin establecida. Los antibiticos deben
cubrir los enterococos (ampicilina, amoxicilina o vancomicina). La vancomicina se debe administrar en pacientes que no toleran los betalactmicos
No se recomienda la profilaxis en gastroscopia, colonoscopia, cistoscopia o ecocardiograma
transesofgico
4. Procedimientos en tejidos blandos y piel
Procedimientos dermatolgicos o musculocutneos: en pacientes de alto riesgo se indica la
profilaxis si se trata de procedimientos para drenar abscesos. Se debe dirigir contra estafilococos y estreptococos (betahemolticos). La vancomicina y la clindamicina se deben usar en
pacientes alrgicos a los betalactmicos
Piercing o tatuaje: actualmente no existen datos sobre la incidencia de endocarditis infecciosa
posterior a estos procedimientos ni de la eficacia de los antibiticos para prevenirla. Se debe
educar a los pacientes de alto riesgo para evitar estos procedimientos. Si an as se realizan,
se debe hacer bajo condiciones estrictamente estriles; la profilaxis antibitica no se recomienda
5. Ciruga cardiaca o vascular
En pacientes a los que se les colocar implante o vlvula protsica o intravascular se debe
considerar la profilaxis perioperatoria, dado el alto riesgo y la evolucin desfavorable en presencia de infeccin. Los microorganismos ms frecuentes en infecciones tempranas de la
vlvula protsica (< 1 ao posterior a la ciruga) son el estafilococo coagulasa negativo y el
S. aureus. La profilaxis se debe iniciar inmediatamente antes del procedimiento y repetirla si
el procedimiento es prolongado y terminarla 48 h despus

Profilaxis recomendada para procedimientos de alto riesgo


1. Procedimientos dentales o del tracto respiratorio superior:
Situacin

Antibitico

Dosis

No alergia a la penicilina
Alergia a la penicilina

Amoxicilina o ampicilina
Clindamicina

2 g VO o IV
600 mg va oral o IV

2. Procedimientos genitourinarios o gastrointestinales: se debe dar profilaxis


con amoxicilina o ampicilina en dosis de 2 g VO o IV a los pacientes alrgicos a la vancomicina.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

3. Piel y tejido musculosqueltico: se debe administrar penicilina antiestreptococo o cefalosporina. En los pacientes alrgicos a los betalactmicos se
debe emplear clindamicina o vancomicina.

DIAGNSTICO
Hallazgos clnicos
La historia clnica en los pacientes con endocarditis infecciosa vara de acuerdo
con el microorganismo causante, la presencia o ausencia de enfermedad cardiaca
preexistente y el modo de presentacin. Se debe sospechar esta entidad en cualquiera de las siguientes situaciones:
1.
2.
3.
4.

Nuevo soplo cardiaco.


Eventos emblicos de origen desconocido.
Sepsis de origen desconocido.
Fiebre asociada con:
S Material protsico intracardiaco.
S Historia previa de endocarditis.
S Enfermedad cardiaca congnita o valvular previa.
S Otras condiciones que predisponen a endocarditis (uso de drogas IV, estados de inmunocompromiso).
S Intervencin reciente y predisposicin con bacteriemia asociada.
S Evidencia de falla cardiaca congestiva.
S Nuevas alteraciones en el sistema de conduccin.
S Cultivos positivos con organismos causales tpicos o serologa positiva
para fiebre Q crnica.
S Fenmenos vasculares o inmunitarios: eventos emblicos, manchas de
Roth (lesiones hemorrgicas edematosas y exudativas en la retina), hemorragias en astilla, lesiones de Janeway (lesiones eritematosas no dolorosas maculares que se blanquean durante la digitopresin en las palmas
de las manos y las plantas de los pies) y ndulos de Osler (ndulos dolorosos, violceos en los pulpejos de los dedos de las manos y los pies; se
observa con ms frecuencia en los casos de endocarditis subaguda).
S Signos y sntomas neurolgicos focales o no especficos.
S Evidencia de infiltracin o mbolos pulmonares (por endocarditis derecha).
S Abscesos perifricos (renales, esplnicos, cerebrales y vertebrales) de
causa desconocida.

Endocarditis infecciosa

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Mas de 90% de los pacientes presentan fiebre, frecuentemente asociada a los sntomas sistmicos, como escalofros, anorexia y prdida de peso. Los soplos cardiacos se presentan en ms de 85% de los pacientes. Los estigmas tpicos de endocarditis actualmente son poco frecuentes, ya que por lo general la endocarditis
se detecta en etapas tempranas. Sin embargo, los fenmenos inmunitarios y vasculares, como manchas de Roth, hemorragias en astilla y glomerulonefritis, an
son frecuentes. Los mbolos al sistema nervioso central, los pulmones o el bazo
ocurren en 30% de los pacientes.
En los pacientes de edad avanzada o inmunocomprometidos es comn la presentacin atpica; es menos frecuente la fiebre, por lo que en estos pacientes se
requiere un alto ndice de sospecha.

Pruebas de laboratorio
Mediante pruebas de laboratorio se puede documentar un aumento de la protena
C reactiva, la velocidad de sedimentacin globular, la leucocitosis, la anemia, la
hiperglobulinemia, las crioglobulinas, los complejos inmunitarios circulantes, la
hipocomplementemia, la elevacin de factor reumatoide y los falsos positivos
para pruebas serolgicas de sfilis. La mayora de los pacientes tienen un examen
general de orina patolgico, con hematuria microscpica, proteinuria y piuria.
Cada uno de estos hallazgos carece de especificidad; sin embargo, la presencia
de cilindros eritrocticos generalmente es indicativa de glomerulonefritis.

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Electrocardiograma
Se recomienda un electrocardiograma como parte de la valoracin inicial de todos los pacientes con sospecha de endocarditis, a pesar de que este estudio rara
vez muestra hallazgos diagnsticos de esta entidad. La presencia de cambios sugestivos de isquemia o infarto provee datos de la probable presencia de mbolos
en la circulacin coronaria. Adems, la presencia o nueva aparicin de bloqueo
cardiaco o retraso en la conduccin provee informacin sobre la extensin de la
infeccin al anillo valvular y el septum adyacente.

Ecocardiograma
El ecocardiograma se debe realizar en cuanto se sospeche la presencia de endocarditis infecciosa.
Existen tres hallazgos ecocardiogrficos que constituyen criterios mayores en
el diagnstico de endocarditis infecciosa: vegetacin, absceso y nueva dehiscencia de una vlvula protsica.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

La sensibilidad del ecocardiograma transtorcico vara de 40 a 63% y la del


transesofgico de 90 a 100%. La identificacin de las vegetaciones se puede dificultar ante la presencia de lesiones preexistente severas (prolapso de la vlvula
mitral, lesiones degenerativas calcificadas y vlvulas protsicas) o si la vegetacin es muy pequea (< 2 mm). Las lesiones que semejan vegetaciones se pueden
observar en la enfermedad valvular mixomatosa, el lupus sistmico (lesiones de
LibmanSacks), la enfermedad reumatoidea, el sndrome antifosfolpidos primario, el trombo valvular, la malignidad avanzada (endocarditis marntica) y la
ruptura de cuerdas, o en asociacin con tumores intracardiacos (fibroelastomata).
Los abscesos pequeos tambin pueden ser difciles de visualizar, en especial
en etapas tempranas, en el periodo posoperatorio y ante la presencia de material
protsico.
En los casos en los que el examen inicial fue negativo se debe repetir el ecocardiograma transtorcico o transesofgico entre 7 y 10 das despus si el nivel de
sospecha an es alto, o inclusive antes en casos de infeccin por S. aureus.
Se debe realizar un ecocardiograma a manera de seguimiento para monitorear
las complicaciones y la respuesta al tratamiento.
En el caso de la tomografa, la resonancia, el ecocardiograma tridimensional
o la PET an se necesitan ms estudios para determinar su uso en esta patologa.
La TAC de alta definicin recientemente ha demostrado buenos resultados en las
anormalidades valvulares, en especial extensin perivalvular de abscesos o seudoaneurismas.

Diagnstico microbiolgico
1. Hemocultivos: son la piedra angular del diagnstico y proveen la susceptibilidad de la bacteria a los antibiticos. Se requieren tres muestras (incluyendo por lo menos uno aerbico y uno anaerbico), cada una con 10 mL
de sangre obtenida de vena perifrica con tcnica estril. La muestra de catter central se debe evitar, debido al riesgo a contaminantes (falsos positivos y tpico estafilococo) y mala interpretacin.
S Es importante la toma de cultivos antes del inicio del antibitico.
S En la endocarditis infecciosa la bacteriemia casi es constante, lo cual tiene dos implicaciones: no hay razn para retrasar la toma de hemocultivos
a que coincida con picos de fiebre; casi todos los hemocultivos son positivos.
S Se deben cultivar tanto en medio aerobio como anaerobio para poder detectar los microorganismos poco comunes, como Bacteroides y Clostridium. Cuando los cultivos permanecen negativos por cinco das se deben
resembrar en agar chocolate, lo cual puede brindar pruebas de un organismo fastidioso.

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Endocarditis infecciosa

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2. Cultivos negativos en endocarditis y organismos atpicos: la endocarditis


de cultivos negativos ocurre entre 2.5 y 31% de todos los casos, lo cual retrasa el diagnstico y el tratamiento, con un impacto profundo en la evolucin clnica.
S La endocarditis de cultivos negativos se genera con ms frecuencia de
manera secundaria a la administracin de antibiticos previos. Otra causa puede ser por microorganismos fastidiosos con proliferacin limitada
en cultivos convencionales. Estos organismos son particularmente comunes en los pacientes con vlvulas protsicas, lneas intravenosas, marcapasos, falla renal y estados de inmunocompromiso.
3. Tcnicas histolgicas e inmunitarias: el anlisis patolgico de tejido valvular resecado o de fragmentos emblicos constituye la regla de oro para el
diagnstico.
S Coxiella burnetii y las especies de Bartonella se pueden detectar fcilmente en pruebas serolgicas mediante la tcnica de ELISA.
4. Tcnicas biolgicas moleculares: la reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR) permite la deteccin rpida y confiable de agentes fastidiosos y no
cultivables.
La tcnica se ha validado nicamente con el uso de tejido valvular. Aunque existen varias ventajas, incluida sensibilidad extrema, hay limitaciones, como la falta de aplicacin en muestras serolgicas, el riesgo de contaminacin, los falsos negativos secundarios a la presencia de inhibidores de
PCR en muestras clnicas, la falta de habilidad para proveer informacin en
cuanto a la sensibilidad bacteriana y la persistencia de positividad a pesar
de la remisin clnica. La presencia de PCR positivo en el momento del examen patolgico del tejido valvular no es sinnimo de falla al tratamiento,
a menos que los cultivos de la vlvula sean positivos. Los avances actuales,
incluyendo el PCR en tiempo real, cubren varias de estas deficiencias, pero
los resultados an requieren una interpretacin cuidadosa por parte del especialista.

Criterios diagnsticos
Los criterios de Duke, basados en hallazgos clnicos, ecocardiogrficos y microbiolgicos, proveen altas sensibilidad y especificidad (alrededor de 80%) para el
diagnstico de endocarditis infecciosa. Los anlisis recientes reconocen el papel
de la fiebre Q (zoonosis a nivel mundial causada por Coxiella burnetii), la prevalencia aumentada de infeccin por estafilococo y el uso extenso del ecocardiograma transesofgico, por lo que se proponen para el diagnstico los criterios de
Duke modificados (cuadro 73).

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

Cuadro 73. Criterios de Duke modificados


Criterios mayores
1. Hemocultivos positivos:
Microorganismos tpicos de endocarditis de dos hemocultivos separados en ausencia de
foco primario:
S. viridans, S. bovis, grupo HACEK y enterococo adquirido en la comunidad
Microorganismos de cultivos persistentemente positivos:
Por lo menos dos hemocultivos positivos con al menos 12 h de separacin o
3 o > 4 hemocultivos separados (con la primera y la ltima prueba por lo menos con 1
hora de separacin)
Hemocultivo nico positivo para Coxiella burnetii o IgG ttulo > 1:800
2. Evidencia de dao miocrdico:
Ecocardiografa positiva para endocarditis:
vegetacin, absceso, nueva dehiscencia parcial de vlvula protsica
Nueva regurgitacin valvular
Criterios menores
1. Predisposicin: condicin cardiaca predisponente, uso de drogas IV
2. Fiebre: temperatura > 38 _C
3. Fenmenos vasculares: mbolos arteriales mayores, infartos pulmonares spticos, aneurismas micticos, hemorragias intracraneales, hemorragias conjuntivales y lesiones de
Janeway
4. Fenmenos inmunitarios: glomerulonefritis, ndulos de Osler, manchas de Roth y factor
reumatoide
5. Evidencia microbiolgica: cultivos positivos pero que no cumplen con los criterios mayores
o evidencia serolgica de infeccin activa con organismos probables de endocarditis infecciosa
Diagnstico definitivo en presencia de dos
criterios mayores o uno mayor y tres menores, o cinco criterios menores

Diagnstico probable en presencia de un


criterio mayor y un criterio menor o tres
criterios menores

Tratamiento
Tratamiento emprico
Se debe comenzar cuanto antes, previo a tres muestras de hemocultivos separados por intervalos de 30 min. La eleccin del antibitico depende de las siguientes consideraciones:
a. Si el paciente ha recibido o no antibiticos de manera previa.
b. Si la infeccin afecta una vlvula nativa o una vlvula protsica.
c. Conocimiento de la epidemiologa local, en especial de resistencia a antibiticos.
En el cuadro 74 se describen los tratamientos con base en lo anterior. Para endocarditis de vlvula nativa y protsica tarda se debe dar cobertura contra estafilo-

Endocarditis infecciosa

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Cuadro 74.
Antibitico
Vlvula nativa
Ampicilinasulbactam o amoxicilinaclavui ili
l
lanato, + gentamicina
Vancomicina +
gentamicina +
ciprofloxacino
i fl
i

Dosis y va de
administracin

Duracin

12 g/da IV divididos en 4
dosis

4 a 6 semanas

12 g/da IV divididos en 4
dosis

4 a 6 semanas

Comentarios

3 mg/kg/da IV o IM divididos en 2 o 3 dosis


30 mg/kg/da IV divididos
en 2 dosis

4 a 6 semanas

Para pacientes que no toleran los betalactmicos

3 mg/kg/da IV o IM divididos en 2 o 3 dosis

4 a 6 semanas

1 000 mg/da VO en dos


dosis u 800 mg/da IV
divididos en 2 dosis

4 a 6 semanas

El ciprofloxacino no es activo contra la Bartonella


sp., por lo que si sta
se sospecha, ser necesario agregar doxiciclina

Vlvula protsica (< 12 meses posteriores a la ciruga)


Vancomicina +
30 mg/kg/da IV divididos
6 semanas
gentamicina +
en 2 dosis
rifampicina
if
i i
3 mg/kg/da IV o IM dividi- 2 semanas
dos en 2 o 3 dosis
Vlvula protsica
(> 12 meses posteriores a la ciruga)
El tratamiento es el mismo que para la vlvula nativa.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

1 200 mg/da VO divididos en 2 dosis

coco, estreptococo, grupo HACEK y Bartonella sp. En endocarditis en vlvula


protsica temprana se deben cubrir el estafilococo meticilinorresistente y los
patgenos gramnegativos del grupo no HACEK.
Tratamiento dirigido
1. Estreptococo oral (cuadro 75).
2. Estafilococo (cuadro 76).
3. Enterococo (cuadro77).
4. Otros patgenos (cuadro78).
5. Hongos. Son ms frecuentes en los pacientes con endocarditis en la vlvula
protsica, inmunocomprometidos o que usan drogas IV. Candida sp. y Aspergillus sp. son los ms frecuentes. Se ha reportado una mortalidad de hasta 50% y el tratamiento requiere la administracin de antifngicos y ciruga.

100

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

Cuadro 75.
Antibitico

Dosis y va de administracin

Cepas sensibles a la penicilina (MIC < 0.125 mg/L)


Penicilina G o amoxicilina o 12 a 18 millones de U/da IV divididas en 6 dosis
oceftriaxona
f i
100 a 200 mg/kg/da IV divididos en 4 a 6 dosis
2 g/da IV o IM en 1 dosis
Pacientes alrgicos a los betalactmicos
Vancomicina
30 mg/kg/da IV divididos en 2 dosis
Cepas resistentes a penicilina
Penicilina G o amoxicilina + 24 millones de U/da IV divididas en 6 dosis
gentamicina
i i
200 mg/kg/da IV divididos en 4 a 6 dosis
3 mg/kg/da IV o IM en 1 dosis
En pacientes alrgicos a los betalactmicos y con cepas resistentes
Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/da IV divididos en 2 dosis
3 mg/kg/da IV o IM en 1 dosis

Duracin
4 semanas
4 semanas
4 semanas
4 semanas
4 semanas
4 semanas
2 semanas
4 semanas
2 semanas

La mayora de los casos son tratados con anfotericina B con azoles o sin ellos;
recientemente se han reportado buenos resultados con la administracin de caspofungina.

Complicaciones
1. Falla cardiaca. La insuficiencia cardiaca es la complicacin ms usual en
endocarditis y representa la indicacin ms comn para ciruga. Se observa
Cuadro 76.
Antibitico

Dosis y va de administracin

Duracin

Vlvula nativa: estafilococo susceptible o resistente a la meticilina


Oxacilina + gentamicina
12 g/da IV divididos en 4 a 6 dosis
4 a 6 semanas
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
3 a 5 das
Pacientes alrgicos a la penicilina o resistentes a la meticilina
Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/da IV divididos en 2 dosis
4 a 6 semanas
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
3 a 5 das
Vlvula protsica: estafilococo susceptible a la meticilina
12 g/da IV divididos en 4 a 6 dosis
6 semanas
Oxacilina + rifampicina +
gentamicina
i i
1 200 mg/da IV o VO en dos dosis
6 semanas
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
2 semanas
Vlvula protsica, pacientes resistentes a la penicilina o con estafilococo resistente
6 semanas
Vancomicina + rifampicina + 30 mg/kg/da IV divididos en 2 dosis
gentamicina
i i
1 200 mg/da IV o VO en dos dosis
6 semanas
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
2 semanas

Endocarditis infecciosa

101

Cuadro 77.
Antibitico

Dosis y va de administracin

Cepas sensibles a los betalactmicos


Amoxicilina+gentamicina o
200 mg/kg/da IV divididos en 4 a 6 dosis
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
Ampicilina+gentamicina o
200 mg/kg/da IV divididos en 4 a 6 dosis
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis
Vancomicina+gentamicina
30 mg/kg/da IV divididos en 2 dosis
3 mg/kg/da IV o IM en 2 o 3 dosis

Duracin
4 a 6 semanas
4 a 6 semanas
4 a 6 semanas
4 a 6 semanas
6 semanas
6 semanas

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

en 50 a 60% de los casos y es ms frecuente en la endocarditis que afecta


la vlvula artica. Puede ser provocada por insuficiencia artica o mitral
severa, fstula intracardiaca u obstruccin valvular.
S La presentacin clnica incluye disnea severa, edema pulmonar y choque
cardiognico. Es necesario realizar un ecocardiograma transtorcico
para la evaluacin inicial.
S La ciruga se debe de realizar de forma urgente en el caso de edema agudo
de pulmn o choque cardiognico resistente.
2. Infeccin persistente. La fiebre persistente es un problema que se observa
de forma frecuente durante el tratamiento de la endocarditis infecciosa. Por
lo general la temperatura se normaliza entre 5 y 10 das posteriores al inicio
de antibiticos adecuados. La fiebre persistente puede ser secundaria a varios factores, incluyendo antibitico inadecuado, resistencia de los microorganismos, lneas IV infectadas, infeccin local no controlada, complicaciones emblicas o sitios extracardiacos de infeccin y reaccin adversa al
Cuadro 78.
Patgeno

Tratamiento

Brucella sp.
Coxiella burnetii

Doxiciclina 200 mg/da + cotrimoxazol 960 mg/da > 3 meses VO


Doxiciclina 200 mg/da + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/da VO o doxiciclina 200 mg/da + quinolona VO > 18 meses

Bartonella

Ceftriaxona 2 g/da o ampicilina 12 g/da IV, o doxiciclina 200 mg/da


VO por 6 semanas + gentamicina 3 mg/da IV por 3 semanas

Legionella

Eritromicina 3 g/da IV por 2 semanas; posteriormente VO por 4 semanas + rifampicina 300 a 1 200 mg/da o ciprofloxacino 1.5 g/da VO
por 6 semanas
Flouroquinolonas > 6 meses
Cotrimoxazol
Penicilina G 1.2 millones de U/da + estreptomicina 1 g/da IV por 2
semanas, y posteriormente cotrimoxazol VO por 1 ao, o doxiciclina
200 mg/da + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/da VO > 18 meses

Mycoplasma
Tropheryma whipplei

102

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

antibitico. El manejo de la fiebre persistente incluye reemplazo de lneas


IV, hemocultivos, ecocardiograma y bsqueda de focos infecciosos intracardiacos y extracardiacos.
3. Extensin perivalvular. Es la causa ms frecuente de infeccin no controlada en endocarditis infecciosa y se asocia con un escaso pronstico y un
alto riesgo de manejo quirrgico. Las complicaciones perivalvulares incluyen absceso, seudoaneurisma y fstula.
S La incidencia reportada de abscesos perivalvulares puede ser de 30 a
40% de los casos de endocarditis infecciosa. La vlvula artica es ms
susceptible a la formacin de abscesos (sobre todo en la de tipo protsica.) Otros factor de riesgo para esta complicacin es el uso de drogas
intravenosas.
S Los pacientes con abscesos perivalvulares tienen mayor riesgo de embolizacin sistmica y desenlace fatal.
S El seudoaneurisma y la fstula (p. ej., aortaatrial o aortaventricular)
son complicaciones severas de la endocarditis y se asocian muchas veces
con lesin valvular severa y dao perivalvular. La frecuencia de formacin de fstula se ha reportado en 1.6%; el S. aureus es el microorganismo
ms comn. A pesar del tratamiento quirrgico oportuno la mortalidad
contina siendo alta (41%).
S Otras complicaciones secundarias a la extensin de la infeccin, aunque
menos frecuentes, incluyen el defecto septal ventricular, el bloque atrioventricular de tercer grado y el sndrome coronario agudo.
S La extensin perivalvular se debe sospechar en casos de fiebre persistente inexplicable o bloqueo atrioventricular nuevo. Es importante realizar electrocardiogramas seriados en el seguimiento de endocarditis,
sobre todo en los pacientes con afeccin de la vlvula artica. El diagnstico se realiza por ecocardiograma transesofgico, ya que la sensibilidad
con el transtorcico es < 50%.
4. Eventos emblicos. Son frecuentes y amenazan la vida. Los sitios ms frecuentes en endocarditis izquierda son el sistema nervioso central y el bazo,
mientras que los embolismos pulmonares son frecuentes en la endocarditis
derecha y en los casos de marcapasos. El evento cerebral isqumico es una
complicacin severa que se asocia con altas morbilidad y mortalidad. Sin
embargo, los eventos emblicos pueden ser totalmente silentes en 20% de
los pacientes con endocarditis, sobre todo los que afectan el bazo y la circulacin cerebral.
Como resultado, los mbolos pueden producir:
S Evento isqumico cerebral.
S Ceguera.
S Gangrena en las extremidades.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Endocarditis infecciosa

103

S Sndrome doloroso inusual (p. ej., secundario a infarto renal o esplnico).


S Hipoxia (por tromboembolia pulmonar).
S Parlisis (secundaria a infarto emblico en el encfalo o la mdula espinal).
Existen varios factores asociados con aumento del riesgo de embolizacin,
los cuales incluyen el tamao (> 10 mm) y la movilidad de la vegetacin,
la localizacin en la vlvula mitral, el aumento o disminucin del tamao
de la vegetacin durante el tratamiento, los microorganismos como estafilococos, S. bovis y Candida sp., el embolismo previo, la endocarditis
multivalvular y los marcadores biolgicos.
El riesgo de embolizacin es alto durante los primeros das de inicio de
antibiticos (20 a 50%), pero disminuye rpidamente una vez que se inician
stos, en especial despus de dos semanas (6 a 21%). Es por ello que los beneficios de la ciruga para la prevencin de eventos emblicos es mayor durante las primeras semanas de inicio de los antibiticos.
5. Aneurismas micticos. Los aneurismas micticos o infecciosos son resultado del embolismo arterial sptico al espacio intraluminal o vasa vasorum,
en especial en los puntos de bifurcacin de los vasos.
La localizacin ms frecuente es intracraneal (de 2 a 4%). La presentacin
clnica es variable (dficit neurolgico focal, cefalea, confusin y crisis
convulsivas). La regla de oro para el diagnstico es la angiografa. La ruptura de un aneurisma infeccioso conlleva a un pronstico pobre; sin embargo,
no se conocen los factores asociados o de predisposicin a esta ltima.
6. Insuficiencia renal aguda. Es una complicacin comn que ocurre en 30%
de los pacientes y equivale a un pronstico sombro. La causa de esta complicacin es multifactorial:
S Complejos inmunitarios y glomerulonefritis vascultica.
S Infarto renal.
S Falla hemodinmica por falla cardiaca o sepsis severa o posterior a ciruga cardiaca.
S Toxicidad antibitica (nefritis intersticial aguda).
S Neurotoxicidad por medio de contraste al realizar estudios de imagen.
En algunos casos es necesario la hemodilisis, pero por lo general la falla
renal aguda es reversible.
Para prevenir esta complicacin se debe ajustar la administracin de antibiticos de acuerdo con la depuracin de creatinina, monitorear los niveles de antibiticos en sangre (aminoglucsidos y vancomicina) y evitar los
estudios de imagen con medio de contraste.
7. Complicaciones reumatolgicas. Los sntomas musculosquelticos (artralgias, mialgias y lumbalgia) son frecuentes. En la artritis perifrica ocu-

104

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

rren en 4% de los casos y en la espondilodiscitis en 3 a 15% de los casos.


Se debe realizar una TAC o una RMN espinal en pacientes con dolor lumbar. Es necesaria la administracin de antibiticos durante un periodo largo.
8. Abscesos esplnicos. Aunque los embolismos esplnicos son comunes, los
abscesos son raros. La fiebre y la bacteriemia recurrentes o persistentes sugieren el diagnstico. Estos pacientes deben ser evaluados con TAC, RMI
o ultrasonido. El tratamiento consiste en antibiticos. La esplenectoma
puede considerarse en casos de ruptura esplnica o abscesos de gran tamao
con poca respuesta a los antibiticos y se debe realizar antes de la ciruga
de vlvula, a menos que esta ltima sea urgente.
9. Miocarditis y pericarditis. La miocarditis se relaciona con frecuencia con
la formacin de abscesos y puede generar falla cardiaca. El infarto miocrdico regional puede ser causado por embolismo coronario y compresin.
Las arritmias ventriculares indican compromiso miocrdico e implican un

Cuadro 79.
Indicacin
Falla cardiaca
S Endocarditis artica o mitral con insuficiencia valvular aguda severa u
obstruccin valvular, causando edema agudo de pulmn o choque
cardiognico refractarios
S Endocarditis artica o mitral con fstula que causa edema agudo de
pulmn o choque cardiognico refractarios
S Endocarditis mitral o artica con falla cardiaca persistente y signos
ecocardiogrficos de escasa tolerancia hemodinmica (cierre temprano de la vlvula mitral o hipertensin pulmonar)
S Endocarditis artica o mitral con insuficiencia valvular severa y sin falla
cardiaca
Infeccin descontrolada
S Infeccin no controlada local (absceso, seudoaneurisma, crecimiento
de vegetacin)
S Fiebre persistente y hemocultivos positivos por ms de 7 a 10 das
S Infeccin causada por hongos u organismos multirresistentes
Prevencin de embolismo
S Endocarditis artica o mitral con grandes vegetaciones (> 10 mm)
seguida de uno o ms episodios emblicos a pesar del tratamiento
antibitico apropiado
S Endocarditis artica o mitral con vegetaciones grandes (> 10 mm) y
otro predictor de complicacin (falla cardiaca, infeccin persistente o
absceso)
S Vegetacin > 15 mm

Tiempo de
realizacin

Emergente

Emergente
Urgente

Electiva

Urgente
Urgente
Urgente/electiva
Urgente

Urgente

Urgente

Endocarditis infecciosa

105

pronstico sombro. El diagnstico es mejor con la ayuda del ecocardiograma transesofgico.


La pericarditis se puede relacionar con absceso, miocarditis o bacteriemia frecuentemente por S. aureus.

Ciruga
Las indicaciones para ciruga se muestran en el cuadro 79.
La ciruga de emergencia requiere realizarse en menos de 24 h, la ciruga de
urgencia requiere realizarse en varios das y la ciruga electiva se debe llevar a
cabo una o dos semanas despus del tratamiento antibitico.

Pronstico

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Los predictores de mortalidad incluyen:


S
S
S
S
S
S
S
S
S
S

Infeccin por S. aureus.


Falla cardiaca.
Diabetes mellitus.
Eventos emblicos, abscesos perivalvulares.
Gran tamao de las vegetaciones.
Sexo femenino.
Contraindicacin para ciruga.
Niveles sricos de albmina bajos.
Bacteriemia persistente.
Estado mental anormal.

REFERENCIAS
1. European Heart Journals: Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis. 2009;30:23692413.
2. Krachmer AW: Presentation and diagnosis of prosthetic valve endocarditis. Up to date.
Septiembre de 2009.
3. Sexton DJ: Diagnostic approach to infective endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009.
4. Sexton DJ: Antimicrobial therapy of native valve endocarditis. Up to date. Septiembre de
2009.
5. Karchmer AW: Antimicrobial therapy of prosthetic valve endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009.
6. Spelman et al.: Complications and outcome of infective endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009.

106

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 7)

7. Sexton DJ: Antimicrobial prophylaxis for bacterial endocarditis. Up to date. Septiembre


de 2009.
8. Wilson W et al.: Prevention of infective endocarditis: Guidelines From the American Heart
Association. Circulation 2007;116:(15):17371754.
9. Baddour LM et al.: Infective endocarditis. Guidelines American Heart Association. Circulation 2005;111:e394e434.
10. Mc Donald: Acute infective endocarditis. Infect Dis Clin N Am 2009;23(3):643664.

8
Hipertensin pulmonar
Zuratzi Deneken Hernndez, Julio Sandoval Zrate

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La hipertensin pulmonar (HP) es una entidad relativamente poco frecuente,


definida como un aumento en la presin arterial media pulmonar (PAP) por arriba
de 25 mmHg mediante cateterismo cardiaco. Aunque antiguamente se haca la
distincin de su valor entre el reposo y el ejercicio, en la actualidad es difcil llegar a un consenso en relacin con la presin normal durante el ejercicio, adems
de que esto es tcnicamente complicado.1 Asimismo, es importante destacar la
diferencia de la hipertensin arterial pulmonar, ya que sta se caracteriza por la
presencia de hipertensin pulmonar precapilar (presin en cua < 15 mmHg) en
ausencia de otras enfermedades identificables que se puedan destacar.

CLASIFICACIN
La clasificacin ha sufrido varias modificaciones a lo largo del tiempo, la ltima
fue revisada durante el cuarto Simposium Mundial sobre HP realizado en Dana
Point, California, en 2008 (cuadro 81).2 En la ltima clasificacin, la de Venecia
2003, se incluyen cinco grupos principales:
1.
2.
3.
4.

Hipertensin arterial pulmonar (HAP).


Hipertensin pulmonar secundaria a enfermedad cardiaca izquierda.
Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades pulmonares e hipoxemia.
Hipertensin pulmonar secundaria a tromboembolia pulmonar crnica.
107

108

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Cuadro 81. Clasificacin de hipertensin pulmonar (Dana Point, 2008)

1. Hipertensin arterial pulmonar (HAP)


HAP Idioptica
Hereditaria
BMPR2

2.

3.

4.
5.

ALK1, endoglina
Desconocido
Inducida por frmacos o toxinas
Asociada con:
Enfermedades del tejido conectivo (ETC)
Infeccin por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Hipertensin portal
Enfermedades cardiacas congnitas
Esquistosomiasis
Anemia hemoltica crnica
Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)
Hipertensin pulmonar por enfermedad cardiaca izquierda
Disfuncin sistlica
Disfuncin diastlica
Enfermedad valvular
Hipertensin pulmonar por enfermedad pulmonar e hipoxia
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
Enfermedad pulmonar intersticial
Otras enfermedades pulmonares con patrn restrictivo y obstructivo
Enfermedades del sueo
Enfermedades de hipoventilacin alveolar
Exposicin crnica a grandes alturas
Alteraciones del desarrollo
Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica
Hipertensin pulmonar con mecanismos multifactoriales poco claros
Enfermedades hematolgicas: mieloproliferativa, esplenectoma
Enfermedades sistmicas: sarcoidosis, histiocitosis de Langerhans, linfangioleiomiomatosis,
neurofibromatosis, vasculitis
Enfermedades metablicas: alteraciones en el almacenamiento de glucgeno, enfermedad
de Gaucher, alteraciones tiroideas
Otros: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal terminal bajo tratamiento sustitutivo

5. Miscelneos.
Entre los cambios ms notables se incluyen los siguientes:
1. En el primer grupo se definen:
a. HAP idioptica: es una enfermedad espordica que no tiene antecedentes
familiares ni factores de riesgo identificables.

Hipertensin pulmonar

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

2.

3.

4.

5.

109

b. HAP hereditaria: surge en un contexto familiar y en los casos en que se


identifica alguna mutacin gentica, como el receptor de protena sea
morfogentica tipo 2 (BMPR2, por sus siglas en ingls) y el receptor
smil de cinasa para activina tipo I y endoglina.
c. HAP secundaria a frmacos/toxinas; hay un riesgo definitivo mostrado
con el aminorex, la fenfluramina y el aceite de canola.
d. HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (ETC), principalmente con la forma localizada de esclerodermia.
e. HAP asociada a infeccin por VIH.
f. Hipertensin portopulmonar, como el desarrollo de HAP en asociacin
con un aumento en la presin de la circulacin portal.
g. HAP asociada a enfermedades congnitas, en especial las que muestran
cortocircuitos de la circulacin sistmica a la pulmonar, como en el sndrome de Eisenmenger.
h. HAP relacionada con esquistosomiasis, de etiologa probablemente multifactorial (inflamacin vascular local y obstruccin mecnica de los
huevecillos).
i. HAP asociada con anemia hemoltica, principalmente en el caso de clulas falciformes; tambin se ha descrito en la talasemia, la esferocitosis,
la estomatocitosis y la anemia hemoltica microangioptica.
j. De forma importante, y como un apartado independiente, se mencionan
dos enfermedades: la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar. Ambas comparten cambios histolgicos en
las arterias pulmonares, la presentacin clnica y los factores de riesgo.
HP debida a enfermedad cardiaca izquierda. Las subcategoras incluyen
tres etiologas distintas: insuficiencia sistlica izquierda, insuficiencia diastlica izquierda y valvulopatas izquierdas.
HP secundaria a enfermedades pulmonares e hipoxia. La principal modificacin consisti en aadir una categora especial caracterizada por un patrn obstructivo y restrictivo, incluyendo la fibrosis qustica y las bronquiectasias.
HP por tromboembolia crnica. En la nueva clasificacin ya no hay diferencia entre las formas proximales y las distales, lo cual depende de la accesibilidad para la realizacin de endarterectoma.
HP multifactorial.

Hipertensin arterial pulmonar


La HAP es un fenmeno raro que puede ser hereditaria, idioptica o asociada con
la exposicin a toxinas, as como con otras enfermedades (ETC, VIH e hipertensin portal).

110

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Antes de mencionar las alteraciones a nivel celular cabe mencionar la forma


hereditaria o familiar, en la cual se han reconocido principalmente tres genes responsables de la susceptibilidad: el receptor de protena sea morfogentica tipo
2 (BMPR2, por sus siglas en ingls) en el receptor smil de cinasa para activina
tipo I (ALK1) o endoglina (ENG).
El gen BMPR2 es responsable de ms de 70% de la forma hereditaria y de
aproximadamente 20% de la forma idioptica.3 Las mutaciones en este gen tienen
un patrn de herencia autosmico dominante con penetrancia incompleta, adems de la posibilidad de anticipacin gentica (edad de presentacin ms temprana en generaciones subsecuentes).
La fisiopatologa de la HAP es sumamente compleja e involucran cambios
funcionales y estructurales que conllevan a un aumento en las resistencias vasculares en la circulacin pulmonar. Aqu se describirn las principales alteraciones
a nivel celular.

Clula endotelial
Una parte importante la constituye la disfuncin endotelial, principalmente debida a un desequilibrio entre mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores, protrombticos y antitrombticos, as como proinflamatorios y antiinflamatorios.
Se puede asumir, entonces, que el papel de las clulas endoteliales en el desarrollo de esta enfermedad es de gran relevancia, por lo que adquieren una gran
importancia todas las alteraciones que conlleven a un mal funcionamiento de
ellas.
Se han descrito varias alteraciones, pero para efectos de esta revisin necesitarn ser obviadas; sin embargo, se mencionan algunas:
Trifosfatasas de guanosina Rho
Protenas activadoras de GTP que regulan diversos procesos celulares y determinan aparentemente la proliferacin, la migracin, la apoptosis y la permeabilidad
de la clula endotelial. Las alteraciones en estas protenas tienen consecuencias
importantes en la microvasculatura pulmonar.
xido ntrico y PGI2
La disminucin de estos vasodilatadores/inhibidores de crecimiento con aumento de los vasoconstrictores/comitgenos contribuye a la disfuncin endotelial.
La accin del xido ntrico est mediada por la va del GMP cclico y la degradacin de ste (y por lo tanto la disminucin del NO) es mediada por las fosfodiesterasas, principalmente la fosfodiesterasa5.

Hipertensin pulmonar

111

Asimismo, la prostaciclina estimula la formacin de AMP cclico, que a su vez


inhibe la proliferacin de las clulas musculares lisas y disminuye la agregacin
plaquetaria.
Angiopoyetina y TIE2
La angiopoyetina1 (Ang1) es un factor de crecimiento que ejerce sus efectos
en el receptor endotelial especfico de tirosina cinasa 2 (TIE2). De esta forma, se
ha visto que la Ang1 regula la hiperplasia patolgica de las clulas musculares
lisas.

Clula muscular lisa


Como parte de la fisiopatologa de la HAP se encuentra la remodelacin vascular,
caracterizada por arteriopata hipertensiva pulmonar, observada en hasta 85% de
los casos y en cuyo desarrollo involucra la clula muscular lisa.
Adicionalmente, las clulas musculares muestran proliferacin excesiva en
respuesta al factor de crecimiento y una alteracin en la apoptosis.
Serotonina

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La serotonina (5HT) es un vasoconstrictor que promueve la hiperplasia y la hipertrofia del msculo liso. Se ha demostrado que no nada ms hay un incremento
en la sntesis del mismo, sino que en las clulas musculares lisas pulmonares hay
una gran expresin del transportador de serotonina, lo cual conduce a un mayor
efecto constrictor a este nivel.
Endotelina
La endotelina 1 (ET1) es un mitgeno y vasoconstrictor potente que desempea
un papel importante en la regulacin del tono vascular pulmonar. Estimula la produccin de VEGF y del factor de crecimiento fibroblasto y potencia el efecto de
otros, como el TGFbeta, promoviendo la proliferacin de las clulas musculares
lisas.
La ET1 es la isoforma predominante cuya sntesis est regulada por factores,
como el flujo sanguneo, el estiramiento, la hipoxia y la trombina. Existen dos
receptores:
S ETa: vasoconstriccin y proliferacin celular.
S ETb: liberacin de xido ntrico y prostaciclina.

112

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Canales de K+ y Ca+ en la HAP


Cualquier estmulo que aumente la concentracin intracelular de Ca2+ influir en
la contraccin, la migracin y la proliferacin celular.
De igual manera, la disminucin de la expresin y el funcionamiento de los
canales de K+ contribuyen a una elevacin sostenida de Ca2+.
Hay que mencionar que la interaccin entre la clula endotelial y la clula
muscular lisa constituye una parte importante en el desarrollo de HAP, ya que las
primeras liberan factores que estimulan a las segundas para iniciar el proceso de
remodelacin vascular.

Matriz extracelular y fibrocitos


La matriz extracelular, producida por los fibrocitos, es un sustrato para la diferenciacin celular que influye en sus caractersticas.
Asimismo, los fibrocitos contribuyen a la repoblacin con fibroblastos y miofibroblastos en el tejido daado y, con esto, a la remodelacin vascular y al depsito de colgena.

DIAGNSTICO
El proceso de valoracin de un paciente requiere no nada ms el diagnstico de
HP, sino su probable etiologa, sus consecuencias hemodinmicas y la consecuente repercusin clnica.

Sntomas
El principal factor determinante de los sntomas es la funcin del ventrculo derecho (VD) en reposo y con esfuerzo, que adems depende de la etiologa. Cabe
destacar que los sntomas son muchas veces inespecficos y se requiere una alta
sospecha diagnstica. As, se encuentran diversos sntomas en comn:
S Sncope: hipotensin sistmica por vasodilatacin sistmica.
S Angina: isquemia ventricular.
S Fatiga y disnea: gasto cardiaco (GC) disminuido y alteracin en el transporte de oxgeno.
S Edema de miembros plvicos, congestin heptica y ascitis.
S PVC > 10 a 15: saciedad temprana, anorexia y edema intestinal.

Hipertensin pulmonar

113

El Instituto Nacional de Salud de EUA encontr que el diagnstico correcto de


la HAP tomaba aproximadamente dos aos a partir del inicio de los sntomas.
La prevalencia de sntomas en un estudio de 187 pacientes fue la siguiente: disnea (60%), fatiga (19%), sncope (8%), dolor torcico (7%), presncope (5%),
palpitaciones (5%) y edema (3%).

Hallazgos en la exploracin fsica


S
S
S
S
S
S
S
S

Onda a prominente en el pulso venoso yugular.


Levantamiento paraesternal izquierdo.
Pulsacin sistlica en el segundo EII asociado con soplo de eyeccin.
Reforzamiento del componente pulmonar del S2 (hasta 90% de los pacientes con HAPI) y presencia de S4.
Datos de insuficiencia ventricular derecha: hepatomegalia, edema y ascitis.
HAP severa: ondas V prominentes como resultado de regurgitacin tricuspdea.
La cianosis es un hallazgo tardo que se atribuye a un gasto cardiaco reducido, con vasoconstriccin sistmica y una disparidad entre la ventilacin
y la perfusin. Sugiere un cortocircuito de derecha a izquierda.
Sndrome de Ortner: parlisis del nervio larngeo izquierdo por compresin
de una arteria pulmonar dilatada.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La exploracin fsica es tambin una herramienta que puede guiar a la causa ms


probable de HP, por ejemplo, encontrando telangiectasias y esclerodactilia en pacientes con esclerodermia, estertores inspiratorios en enfermedades intersticiales, eritema palmar y atrofia testicular como estigmas de hepatopata.

Estudios de gabinete
Electrocardiograma
Provee informacin sugestiva y apoya el diagnstico; sin embargo, los hallazgos
no siempre estn presentes. Dichos hallazgos son tiles para el pronstico, ya que
el crecimiento de AD y la hipertrofia del VD aumentan el riesgo de muerte (2.8
y 4.3, respectivamente).
As, la hipertrofia del VD y la desviacin del eje a la derecha se encuentran en
87 y 79% de los pacientes4, respectivamente.
Tele de trax
Hasta en 90% de los pacientes con HAP idioptica la radiografa es anormal. Las
caractersticas radiogrficas incluyen vasculatura perifrica atenuada, hilios pul-

114

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

monares aumentados de tamao y ocupacin del espacio retroesternal en la lateral por crecimiento del VD.
La radiografa tambin ayuda a definir las enfermedades parenquimatosas, la
congestin vascular, los cambios de hiperinflacin, la cifosis y los hallazgos sugestivos de TEP crnica, como oligohemia en mosaico, hipertrofia VD o pulmonar aumentada de tamao.
Ecocardiograma
Constituye un paso indispensable para la valoracin de un paciente con probable
HP. De esta forma, la presin arterial pulmonar (PAP) es estimada con base en
la medicin de la velocidad del flujo tricuspdeo, correlacionndolo mediante
una ecuacin con la presin sistlica del VD.
No obstante, cabe destacar que el ecocardiograma slo puede sugerir la presencia de HAP, pero no puede diagnosticarla (no mide la presin en cua ni las
presiones intracardiacas derechas).
Otras variables que pueden sugerir HP independientemente de la velocidad del
flujo tricuspdeo incluyen :
S El crecimiento de las cavidades derechas con dimensiones ventriculares
normales y engrosamiento del septo.
S La movilidad septal anormal (resultado de la sobrecarga de presin en VD).
Adems de la PAP es necesario conocer el tamao y las caractersticas del ventrculo izquierdo (VI), el tamao de la aurcula izquierda (AI), las enfermedades
valvulares y las caractersticas de las cavidades derechas (cuadro 82).

Cuadro 82.
Examen

Hallazgos

Tele de trax

Crecimiento de arterias pulmonares; refleja los niveles de presin en la


arterial pulmonar

Electrocardiograma
Pruebas de funcin
pulmonar

Desviacin hacia la derecha y anormalidades en la onda


Patrn restrictivo

Perfusin pulmonar
TAC

Anormalidades no segmentarias de la perfusin


Cambios intersticiales menores o un patrn de perfusin en mosaico:
TEP e insuficiencia cardiaca izquierda

Ecocardiograma
Prueba de esfuerzo

Crecimiento del VD
Ayuda a determinar la eficacia del tratamiento. El hallazgo de hipoxemia severa debe orientar a un cortocircuito de derecha a izquierda

Hipertensin pulmonar

115

Gammagrama ventilatorio/perfusorio (V/Q)


Se debe realizar en pacientes con HP para tratar un potencial tromboembolismo
crnico; es el estudio de eleccin, incluso por encima de la tomografa. Un gammagrama de baja probabilidad o normal puede excluir la enfermedad, con una
sensibilidad y una especificidad cercanas a 100%.
Tomografa de alta resolucin, contrastada y angiografa
La tomografa de alta resolucin ayuda a facilitar el diagnstico de enfermedades
pulmonares y ante la sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar.
Asimismo, la tomografa contrastada y la angiografa ayudan en el diagnstico
y la valoracin del tratamiento en caso de tromboembolismo crnico.

Estudios de laboratorio

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Se realizan estudios de rutina, en los que se pueden encontrar alteraciones que


indican afeccin cardiaca secundaria, tales como pruebas de funcin heptica alteradas (insuficiencia ventricular derecha, si bien puede ser la causa de la HP por
cirrosis) e hiperuricemia (correlacionada con bajo gasto cardiaco e hipoxia). Se
debe incluir por fuerza una prueba de VIH.
Es importante excluir la presencia de esclerodermia, ya que sta es la enfermedad del tejido conectivo que ms se asocia con HP: anticuerpos anticentrmero,
antiDNA doble cadena, antiRo, etc.
Otro estudio importante consiste en buscar posibles trombofilias: anticuerpos
antifosfolpido, anticoagulante ldico y anticardiolipinas.

Cateterismo cardiaco
El cateterismo del corazn derecho es la regla de oro para el diagnstico, adems
de que es indispensable para la determinacin de las posibles alteraciones hemodinmicas. Es crucial estimar la PAP (sistlica, diastlica y media), el gradiente
transpulmonar (para excluir la hipertensin pulmonar venosa), la presin de la
AD, la presin en cua (cuando es < 15 mmHg se descarta la insuficiencia cardiaca izquierda como causa de la HP) y la presin del VD.
En todos los casos de HAPI se debe realizar la prueba con vasodilatadores para
determinar qu pacientes se beneficiarn con el tratamiento con bloqueadores de
los canales de calcio (alrededor de 10%). Una respuesta positiva tendr una disminucin de al menos 10 mmHg en la PAP media, para tenerla menor de 40 sin
reducciones en el GC (figura 81).

116

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Clnica sugerente de HP
Antecedentes, ECG, Rx de Trax
Grupo 2:

Grupo 3:

Ecocardiograma:
crecimiento cavidades izquierdas,
enfermedad valvular, etc.

Pruebas de funcin
respiratoria, tomografa
de alta resolucin

Diagnstico no confirmado
Gammagrama V/Q con
defectos de perfusin

Grupo 4

Diagnstico no confirmado

VIH
ETC
Toxinas

Grupo 5

Considerar causas raras


Cateterismo cardiaco
PAPm > 25, presin en cua < 15

Hepatopulmonar
EVO, HCP
Enfermedad
congnita

HAP idioptica o hereditaria


Figura 81.

Valoracin de la gravedad
La valoracin de la gravedad se puede determinar con la clase funcional de la
OMS (cuadro 83).
Capacidad de ejercicio
Para realizar una valoracin objetiva se debe llevar a cabo la prueba de caminata
de seis minutos y hacer la correlacin con la frecuencia cardiaca, la saturacin
Cuadro 83.
Clase I: pacientes con hipertensin pulmonar pero sin limitaciones fsicas
Clase II: pacientes que tienen limitaciones leves y estn asintomticos en reposo. La actividad
fsica provoca sntomas (disnea, dolor torcico o sncope)
Clase III: pacientes con limitacin marcada y sin la presencia de sntomas durante el reposo.
La actividad fsica menor que la ordinaria provoca sntomas
Clase IV: pacientes con incapacidad para realizar cualquier actividad fsica. Estos pacientes
tienen signos de insuficiencia cardiaca derecha. Los sntomas estn presentes en reposo y
aumentan con el menor esfuerzo

Hipertensin pulmonar

117

de oxgeno y la disnea. La distancias recorridas de .332 o 250 m con una desaturacin de 10% indican un mal pronstico.
Marcadores bioqumicos
Se incluye el pptido cerebral natriurtico (BNP, por sus siglas en ingls). La
principal causa de muerte en la HAP es la insuficiencia del VD; los niveles de
BNP y proBNP (precursor) reflejan la gravedad de sta. Se recomienda como
parte de la estratificacin inicial y para el seguimiento de los efectos del tratamiento.

TRATAMIENTO
Inespecfico
Oxgeno

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Dado el aumento de la supervivencia y los beneficios hemodinmicos observados en los pacientes con EPOC, el oxgeno suplementario se utiliza en pacientes
con HAP, aunque no hay ningn estudio que demuestre un impacto a largo plazo.
En los pacientes con hallazgos de hipoxemia crnica o hallazgos de ICD se debe
iniciar el tratamiento con oxgeno si la PaO2 < 60 de 2 a 6 L/min durante al menos
15 h.
Todos los pacientes con HAP y una PaO2 menor de 55 mmHg y en quienes la
saturacin de oxihemoglobina es < 88% deben recibir oxgeno suficiente para
mantener la saturacin por arriba de 90% o la oxihemoglobina < 89%.
Diurticos
Si bien el uso a largo plazo de los diurticos no ha sido estudiado en estudios aleatorizados, su utilizacin en pacientes con edema por ICD es universalmente aceptado, adems de que disminuyen la sensacin de disnea en los pacientes con dilatacin de las cavidades derechas que comprometen la funcin del VI.
En los pacientes con edema refractario a diurticos se debe revalorar el uso
concomitante de otros medicamentos, la adherencia a la dieta, la funcin renal
y las siguientes opciones:
S Incrementar la administracin de un diurtico de asa.
S Aadir un diurtico de otra clase.
S Considerar la hospitalizacin.

118

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Control de embarazo
El embarazo se asocia con una mortalidad de 30 a 50% en los pacientes con HAP,
por lo que es una absoluta contraindicacin si se busca una anticoncepcin adecuada. Es importante recordar que los antagonistas de los receptores de endotelina disminuyen su eficacia con el uso de anticonceptivos orales.
Digoxina
Incrementa la contractilidad miocrdica al bloquear la bomba Na/K ATPasa, pero
no tiene un impacto en la mortalidad, aunque hay una posible reduccin en el nmero de hospitalizaciones.
Se utiliza en los pacientes con HAP y signos de ICD, y en los pacientes con
ritmos auriculares anormales.

Especfico
Bloqueadores de los canales de calcio
El problema de base de la HAP es una resistencia vascular incrementada, asociada con hipertrofia de clulas de msculo liso, hiperplasia y vasoconstriccin,
que compromete la habilidad del VD para mantener un GC. Aunque slo se benefician 10% de los pacientes con una prueba de vasodilatacin positiva, sta constituye parte del tratamiento.
El agente de eleccin depende de la FC en reposo del paciente; si la FC es
> 100 se utiliza diltiazem, pero si es < 100 se emplea nifedipino. En los pacientes
que no toleran los calcioantagonistas se puede utilizar amlodipino. Los bloqueadores de los canales de calcio se contraindican en:
S
S
S
S

Bajo gasto cardiaco.


ICD severa.
Hipotensin.
Antecedentes de intolerancia.

Prostanoides
Epoprostenol
Es una prostaciclina sinttica que tiene una vida media (t ) de tres a cinco minutos. Es el medicamento de primera lnea para el paciente crtico y el nico que

Hipertensin pulmonar

119

ha demostrado una mejora de los sntomas y una supervivencia a largo plazo en


HAP clases III y IV.
Su uso es complicado dada su t corta, que requiere una administracin continua intravenosa a travs de un catter permanente.
Treprostinil
En un nuevo anlogo con una t de tres a cuatro horas que puede ser administrado SC o en infusin IV. Posee los mismos efectos hemodinmicos que el epoprostenol, con una mejora en la tolerancia al ejercicio y la sintomatologa.
Iloprost
Es una prostaciclina inhalada disponible para su administracin IV, oral y en aerosol. Este tratamiento es selectivo para la circulacin pulmonar; el aerosol debe
ser inhalado entre seis y ocho veces por da. Mejora la capacidad para el ejercicio,
la calidad de vida y la supervivencia.

Antagonistas de endotelina
Si bien no est claro si la elevacin de endotelina 1 es causa o consecuencia de
la HP, sta ejerce efectos vasoconstrictores y mitgenos sobre las clulas musculares lisas vasculares, por lo que su bloqueo resulta atractivo para el tratamiento.

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Bosentn
Es un antagonista dual de los receptores A y B, aprobado en pacientes con clase
funcional II de la OMS. Cinco estudios aleatorizados controlados (Pilot, BREATHE1, BREATHE2, BREATHE5 y EARLY) mostraron su eficacia en la
HAP, con una mejora de los sntomas y tolerancia al ejercicio, adems de las variables hemodinmicas y ecocardiogrficas. Hasta en 10% de los pacientes hay
un aumento de aminotransferasas, por lo que se requiere realizar pruebas de funcin heptica cada mes.
Sitaxsentan
Antagonista selectivo del receptor A; clases II y III con HAPI, HAP secundaria
a ETC y congnitas.
Ocasiona menos toxicidad, pero interacta con la warfarina incrementando el
riesgo de sangrado, por lo que se requieren ajustes en el tratamiento.

120

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

Ambrisentan
Antagonista selectivo del receptor A que ha sido analizado en dos estudios aleatorizados, donde ha demostrado su eficacia en pacientes con HAPI e HAP asociada
a infeccin por VIH y a ETC. Se utiliza en pacientes con clases funcionales II y
III.

Inhibidores de la fosfodiesterasa5
La inhibicin de la enzima que degrada el GMPcclico resulta en vasodilatacin
a travs de la va del ON.
Sildenafil
Inhibidor selectivo y potente que ha demostrado una mejora en la clase funcional, en la tolerancia al ejercicio y en los parmetros hemodinmicos en HAPI, as
como HAP asociada a ETC, enfermedades congnitas y tromboembolismo crnico. Una desventaja es la necesidad de aumentar la dosis con frecuencia.
Tadalafil
En el estudio PHIRST demostr mejora en la tolerancia al ejercicio, en los sntomas y en los parmetros hemodinmicos.

Mtodos quirrgicos
Septostoma
Los pacientes con HAP terminal tienen una capacidad funcional baja con disnea
grave, sncope y otros signos de insuficiencia cardiaca derecha. La creacin de
un cortocircuito derechaizquierda a travs de la septostoma permite la descompresin de las cavidades derechas hacia la aurcula izquierda.
Este cortocircuito parece proteger la funcin ventricular derecha; esto es apoyado por la observacin de que los pacientes con PAHI y con foramen oval permeable tienen una mayor supervivencia.
Este procedimiento se puede considerar en individuos con HAP refractaria
grave e ICD, a pesar de un tratamiento mdico agresivo y diurticos en dosis
mximas. Se debe considerar como tratamiento paliativo o en los pacientes en
lista de espera para trasplante; sin embargo, en los pases en vas de desarrollo,

Hipertensin pulmonar

121

Anticoagulacin +/ diurticos
+/ oxgeno +/ digoxina
Pruebas de vasorreactividad

Positiva

Negativa

Bloqueador
del canal de calcio

Clase III

Clase III

Clase III

Respuesta
sostenida

No

Ambrisenta
Bosentn
Sitaxentan

Continuar

Ambrisentan
Epoprostenol IV
Bosentn
Sitaxentan
Sildenafil
Epoprostenol IV
Iloprost inh.

Respuesta clnica insatisfactoria


Septostoma atrial
Combinacin Tx?

Trasplante pulmonar

Respuesta clnica insatisfactoria

Figura 82. Algoritmo diagnstico para HAP.

como Mxico, puede convertirse en una modalidad teraputica dado el alto costo
de los medicamentos.5

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Trasplante
El transplante ofrece una mejor calidad de vida para los pacientes, as como un
incremento en la sobrevida, aunque la mortalidad perioperatoria es particularmente alta (figura 82).

TRATAMIENTO DE HIPERTENSIN PULMONAR,


NO HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR
Enfermedad pulmonar crnica
No existe an evidencia sobre la utilidad y la seguridad del tratamiento aprobado
para la HAP en este contexto. Cualquier vasodilatador pulmonar puede incluso

122

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

empeorar el intercambio gaseoso. Hasta el momento lo nico aprobado es el uso


de oxgeno.

Tromboembolismo crnico
En los pacientes con tromboembolismo crnico se prefiere la endarterectoma
pulmonar, dado que es un procedimiento potencialmente curativo. En estos pacientes se puede utilizar el tratamiento prequirrgico a base de prostanoides, antagonistas de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa para mejorar los parmetros hemodinmicos previos al evento quirrgico.

Enfermedad cardiaca izquierda


El tratamiento se centra en el padecimiento de base, pero no se ha aprobado ningn medicamento hasta ahora utilizado en la HAP.

CONCLUSIN
La hipertensin pulmonar es una enfermedad con una rara prevalencia; sin embargo, no deja de ser importante, pues su manejo es complejo y en ocasiones difcil. El tratamiento de estos pacientes requiere la participacin de especialistas y
un centro hospitalario con los medios necesarios, lo cual resulta un tanto complicado en un pas como Mxico. Las perspectivas a futuro pueden ser prometedoras
en la medida en que se comprenda mejor su fisiopatologa.

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hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension
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Hipertensin pulmonar

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124

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 8)

9
Nefritis tubulointersticial
Viviam Ubiarco Lpez, Jos Ernesto Lpez Almar

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INTRODUCCIN
La nefritis intersticial aguda (NIA) es una causa importante de lesin renal aguda,
resultante de dao tubulointersticial inducida por medicamentos, infecciones y
enfermedades sistmicas, entre otras causas. Se asocia con hallazgos clnicos sistmicos, como rash maculopapular, eosinofilia perifrica y alteraciones en el urianlisis, como eosinofiluria, piuria, hematuria y cilindros leucocitarios.
Desde su primera descripcin, por parte de Councilman en 1898, se ha propuesto como una de las principales causas de falla renal. Se describe en 1% de
las biopsias renales de pacientes con hematuria y proteinuria, debido a reacciones
de hipersensibilidad directas en el intersticio, y entre 5 y 15% de los pacientes con
falla renal aguda.

Etiologa
Las principales causas de NIA se dividen en primarias y secundarias, las cuales
se encuentran determinadas por tres principales categoras (cuadro 91):
1. Frmacos (71%).
2. Infecciones (15%).
3. Enfermedades sistmicas o autoinmunitarias (14%).
125

126

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 9)

Cuadro 91. Causas de nefritis intersticial aguda

1. Infecciones
Bacterianas
Corynebacterium difteriae, Legionella, estafilococo, estreptococo, Yersinia, Leptospira,
Mycobacterium, Rickettsia, sfilis y toxoplasmosis

Virales
Citomegalovirus, virus de EpsteinBarr, hantavirus, hepatitis C, virus de herpes simple,
virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma y varicela
2. Neoplasias y otras enfermedades
Glomerulonefritis, padecimientos linfoproliferativos, vasculitis necrosante, discrasias plasmticas, LES asociada a uvetis y sarcoidosis
3. Medicamentos
Antibiticos
blactmicos, cefalosporinas, rifampicina, trimetoprim ms sulfametoxazol y ciprofloxacino
Diurticos
Bumetanida, tiazida y furosemida
Cimetidina y alopurinol
Inhibidores de bombas de protones
Omeprazol y lanzoprazol
4. Idiopticas
5. Inmunitarias
Enfermedad antimembrana basal tubular y sndrome de nefritis intersticial asociada a uvetis
(TINU)

Inducida por frmacos


Constituye la primera causa de NIA debido al uso frecuente de medicamentos nefrotxicos. Las dos principales categoras de dao renal secundario a frmacos
son:
a. Dao celular directo, sea por toxicidad o de origen idiosincrtico (alrgico).
b. Dosis no dependiente.
La patognesis exacta de esta forma de NIA no se conoce; sin embargo, hay datos
que permiten establecer una base inmunolgica. Los mecanismos implicados
consisten en reaccin de hipersensibilidad, depsito lineal de IgG y C3 a lo largo
de la membrana basal tubular y anticuerpos antimembrana basal tubular circulantes, e inmunidad celular con predominio de linfocitos T (infiltrado intersticial),
por ejemplo, los blactmicos causan NIA, ya que se comportan como haptenos,
los cuales al unirse con clulas plasmticas son presentados a molculas de histocompatibilidad, iniciando la respuesta celular inmunitaria. En cuanto a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se puede mencionar que aproximadamente

Nefritis tubulointersticial

127

Cuadro 92. Medicamentos asociados con la NIA


1. Diurticos
Furosemida, tiazidas, triamtereno y bumetanida
2. Analgsicos antiinflamatorios no esteroideos
Cox1 y Cox2
3. Antibiticos
Cefalosporinas, ciprofloxacino, etambutol, isoniacida, macrlidos, penicilinas, rifampicina,
sulfonamida, tetraciclina, vancomicina y trimetoprim con sulfametoxazol
4. Otros
Aciclovir, alopurinol, ranitidina, cimetidina, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y
lansoprazol), levetiracetam, amlodipino, azatioprina, captopril, carbamazepina, cocana,
creatina, clofibrato, famotidina, indinavir y 5 aminosalicilatos, como mesalazina, pranlukast,
fenitona y quinina

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

entre 1 y 5% de los pacientes bajo tratamiento con ellos desarrollan algn tipo
de lesin renal; en el caso de la NIA se asocia a proteinuria subnefrtica, que suele
presentarse entre dos semanas y 18 meses despus de su uso.
Para establecer el diagnstico de NIA por frmacos se debe cumplir con los
siguientes criterios especficos: en primer lugar, el paciente no debe tener alguna
otra causa de lesin renal aguda y debe contar con una biopsia confirmatoria, la
cual muestre infiltrado intersticial en parches o de manera difusa por clulas mononucleares compuestas por linfocitos, macrfagos y en ocasiones clulas plasmticas sin compromiso glomerular significante.
La NIA se asocia en mayor proporcin con la meticilina, con la cual ocurre
hasta en 17% de los casos tras su uso; sin embargo, existen otras causas comunes
(cuadro 92).

Inducida por infecciones


Se desarrolla en presencia de infecciones perirrenales, como pielonefritis, tuberculosis renal y nefritis fngica o asociada a infecciones sistmicas, aunque de manera poco incidente, sea como dao directo renal o indirecto secundario al tratamiento de la infeccin.
Se desconoce la causa exacta de desarrollo de NIA por infecciones; no obstante, se propone que es secundaria a la infiltracin de leucocitos y a la secrecin
de quimiocinas por parte del microorganismo dentro del epitelio tubular.
Los microorganismos ms frecuentes suelen ser Legionella, Leptospira, citomegalovirus y Streptococcus; sin embargo, existen otras causas, como virus de
EpsteinBarr, hantavirus, poliomavirus y Corynebacterium difteriae, entre
otros.

128

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 9)

Inducida por enfermedades sistmicas


Se presentan en mayor proporcin en las enfermedades autoinmunitarias, como
la sarcoidosis, el sndrome de Sjgren, el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
granulomatosis de Wegener; en el contexto de estas patologas se presenta generalmente asociado con dao glomerular y rara vez como una entidad aislada. Algunas de las causas secundarias ms frecuentes se describen a continuacin:
1. Enfermedad antimembrana basal tubular: enfermedad tubulointersticial
primaria poco frecuente, caracterizada por depsitos lineales de IgG y C3
en la membrana basal tubular que provocan infiltrado intersticial y tubulitis.
2. LES: enfermedad mediada por complejos inmunitarios que envuelven la
funcin glomerular vascular y tubular. La lesin tubulointersticial suele
acompaar a 60% de las nefropatas lpicas tipo IV (proliferativa difusa)
y se caracteriza por una microscopia de luz que muestra depsitos de complejos inmunitarios tipo granular alrededor de las membranas tubulares, el
espacio intersticial y los capilares peritubulares, y una inmunofluorescencia con patrn granular alrededor de la membrana basal glomerular.
3. Sndrome de Sjgren: esta enfermedad autoinmunitaria cursa con un subtipo de enfermedad renal con lesin funcional y estructural caracterizada por
hipostenuria, pH urinario alcalino > 7 con evidencia de acidosis tubular renal generalmente de tipo II, proteinuria (nefrtica o no nefrtica) y sedimento urinario activo, as como nefritis intersticial tubular aguda o crnica
compuesta por linfocitos T primordialmente CD 4, clulas plasmticas monocitos, dao tubular mediado por infiltrado celular y estructural del tbulo
generalmente con atrofia o fibrosis; bajo inmunofluorescencia se pueden
encontrar depsitos de complejos inmunitarios IgG y C3.
4. Nefritis intersticial granulomatosa (NIG): es una de las formas menos comunes de NIA asociada a diferentes patologas. Los granulomas son no caseificantes dispuestos en conglomerados.
Desde el punto de vista histolgico, estos granulomas se componen de
clulas mononucleares, linfocitos y clulas epiteloides con clulas gigantes
multinucleadas. Cuando la NIG se presenta de manera secundaria a medicamentos se considera como una forma severa de reaccin de hipersensibilidad.
El desarrollo clnico suele ser insidioso; los granulomas casi siempre se
disponen de manera periglomerular, perivascular o en el intersticio con destruccin tubular asociada y vasculitis granulomatosa. La incidencia de esta
patologa es baja (de alrededor de 47%) y se asocia con el consumo de medicamentos y sarcoidosis renal (28.9%); el resto se relaciona con otras causas
poco frecuentes.

Nefritis tubulointersticial

129

Manifestaciones clnicas
La NIA se manifiesta por sntomas y signos inespecficos acompaados de sntomas de lesin renal aguda. Estos sntomas incluyen el desarrollo agudo o subagudo de nusea, vmito, malestar general, oliguria y anorexia, con anlisis urinario
que muestra clulas leucocitarias y clulas eritrocitarias con proteinuria en rango
no nefrtico usualmente menor de 1 g al da.
La NIA secundaria a la administracin de frmacos se produce entre tres y cinco
das posteriores al inicio de la exposicin al nefrotxico, como en el caso de la
rifampicina, pero se puede desarrollar en un da o hasta 18 meses despus, como
en el caso de los antiinflamatorios no esteroideos. En estos casos el desarrollo de
NIA suele presentarse con datos clnicos de reaccin alrgica, como son rash
(15%), fiebre (27%) y eosinofilia (23%) de manera aislada y como trada (10%).

Diagnstico
Laboratorio
En general los pacientes con NIA se presentan con un aumento sbito de creatinina srica y nitrgeno de urea, relacionado con el uso de medicamentos u otros
nefrotxicos, y suelen presentar eosinofilia y eosinofiluria, entre otros (cuadro
93).

Cuadro 93.
Laboratorio
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Anlisis urinario

Qumica sangunea

Hallazgos
Proteinuria
Piuria
Hematuria
Clulas tubulares
Eosinofiluria
creatinina y BUN
Hipercalemia
Hipocalemia
Acidosis metablica hiperclormica

Biometra hemtica

FENa
Eosinofilia

Pruebas de funcin heptica


Otros

Anemia
Elevacin de transaminasas
Aumento de niveles de IgE

Uso diagnstico
Generalmente < 1 g/da
Leucocitos o clulas leucocitarias
Aislada, poco frecuente
Valor predictivo positivo de 38%

Se encuentra con mayor frecuencia con blactmicos

130

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 9)

La eosinofiluria se presenta en alrededor de 1% de los pacientes con NIA y se


considera como una de las pruebas diagnsticas confirmatorias de NIA, con una
sensibilidad aproximada de 67% y una especificidad de 83%, con un valor predictivo positivo de 38% y un valor predictivo negativo de 74%. Otras causas de
eosinofiluria son la glomerulonefritis rpidamente progresiva, la cistitis, la prostatitis y la pielonefritis.
El anlisis urinario es de ayuda diagnstica, debido a que permite distinguir
otras causas de lesin renal aguda, como en la necrosis tubular aguda, que suele
mostrar tpicamente cilindros granulares. Otros hallazgos en la NIA es la FENa
< 1% (cuadro 93).
El sndrome nefrtico en esta patologa con frecuencia se encuentra con NIA
por antiinflamatorios no esteroideos y en algunos antibiticos, especficamente
ampicilina, rifampicina, interfern y ranitidina. Sin embargo, se puede asociar
con comorbilidades, como la nefropata diabtica o la GMN secundaria a procesos infecciosos bacterianos. Debido al dao tubulointersticial directo se asocia
en algunos casos con el sndrome de Fanconi o con la acidosis tubular renal de
cualquier tipo.
Estudios de imagen
El ultrasonido renal muestra siluetas de tamao normal con incremento en la ecogenicidad en la corteza; sin embargo, no se han asociado cambios especficos relacionados con la NIA con respecto a otras causas de lesin renal aguda.
La utilidad de la resonancia magntica nuclear con gadolinio dentro del abordaje de la NIA muestra un dao bilateral difuso consistente con cambios inflamatorios.
Biopsia renal
La biopsia renal es la regla de oro para el diagnstico de la NIA; los hallazgos
histolgicos tpicos son caracterizados por infiltrado por clulas plasmticas y
linfocitos T en el intersticio y de manera peritubular por edema intersticial. Sin
embargo, la biopsia renal no es necesaria en todos los pacientes si se cuenta con
una historia clnica adecuada en donde se determine el uso de medicamentos o
algn factor asociado con la NIA, as como la disminucin de azoados con la suspensin del medicamento y un tratamiento emprico establecido (cuadro 94).
Pronstico
La mayora de los pacientes con NIA secundaria a medicamentos suelen recuperar la funcin renal a la normalidad o cercana a ella; esto suele depender del

Nefritis tubulointersticial

131

Cuadro 94.
1. Indicaciones de biopsia renal
Falla renal aguda secundaria por sospecha clnica de NIA
Uso de medicamentos nefrotxicos
Sospecha clnica o por laboratorio de NIA
Falta de mejora de la funcin renal posterior a la suspensin del medicamento asociado
2. Contraindicaciones de biopsia renal
Riesgo de hemorragia
Falla renal terminal
Hipertensin arterial descontrolada
Infeccin en el parnquima renal o sepsis

tiempo de uso del nefrotxico, es decir, se logra una mayor recuperacin si el precursor es suspendido dos semanas despus del inicio de su uso.
Se han identificado factores de mal pronstico tanto en la biopsia renal como
en la clnica para el desarrollo posterior de lesin renal crnica, secundario a la
NIA (cuadro 95).

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Tratamiento
El tratamiento de eleccin en la NIA es la suspensin del agente causal, sobre
todo en los estadios tempranos de la enfermedad, y en algunos casos la terapia
de inmunosupresin cuando no se alcanzan los niveles de funcin renal normal,
ya que el origen de la lesin se debe a una respuesta inmunitaria mediada por clulas directamente asociadas con el uso de medicamentos, reaccin que provoca el
infiltrado intersticial de linfocitos T, monocitos, clulas plasmticas y eosinfilos, as como manifestaciones de hipersensibilidad, fiebre, rash, mialgias y eosinofilia, entre otros.

Cuadro 95.
1. Factores de mal pronstico en la NIA en la biopsia renal
Inflamacin severa y difusa en la biopsia renal
Nmero excesivo de neutrfilos (1 a 6%)
Fibrosis intersticial
Granulomas intersticiales
2. Factores de mal pronstico clnicos en NIA
Elevacin persistente de creatinina mayor de 40% con respecto a la creatinina basal
Aumento de azoados durante ms de tres semanas
NIA secundaria a antiinflamatorios no esteroideos

132

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 9)

Glucocorticoides
El uso de estos frmacos como tratamiento de la NIA es un tema de controversia, ya
que no existen ensayos clnicos que soporten el uso de esteroides como tratamiento,
pero s como auxiliares en la recuperacin de la funcin renal. Con base en estas evidencias los esteroides se recomiendan en los pacientes que no mostraron evidencia
de recuperacin de la funcin renal tras la suspensin del frmaco o del tratamiento
de la causa de la NIA tras un periodo de observacin de 7 a 15 das.
La dosis ptima de glucocorticoides es de 1 mg/kg peso al da con un mximo
de 40 a 60 mg durante al menos una o dos semanas hasta lograr la creatinina basal;
en este momento se debe iniciar la disminucin gradual del esteroide hasta completar dos o tres meses de tratamiento. En caso de falla renal aguda severa el esteroide de eleccin es la metilprednisolona en dosis de 0.5 a 1 g/da durante tres
das.

10
Hepatitis autoinmunitaria
Nicole Marie iguez Ariza, Rafael Trejo

La hepatitis autoinmunitaria (HAI) es una hepatitis crnica, de etiologa desconocida, que puede progresar a cirrosis. Se caracteriza por inflamacin hepatocelular continua y necrosis, con presencia de autoanticuerpos y evidencia de aumento de las gammaglobulinas en suero.
Fue descrita inicialmente en la dcada de 1950 y desde entonces ha recibido
distintos nombres, como hepatitis crnica activa, hepatitis lupoide y hepatitis de
clulas plasmticas, entre otros. En 1992 se decidi que el trmino ms apropiado
para esta patologa era hepatitis autoinmunitaria, que es como se conoce en la actualidad.

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EPIDEMIOLOGA
La incidencia y prevalencia de la HAI han permanecido esencialmente sin cambios durante las ltimas dos dcadas. La enfermedad es ms comn en los caucsicos del norte de Europa con alta frecuencia de marcadores HLA DR3 y HLA
DR4. La incidencia de la HAI tipo 1 en poblacin la caucsica es de 0.1 a 1.9 casos por cada 100 000 personas al ao.
En los caucsicos de Europa del Norte la prevalencia puntual es de 16.9 por
cada 100 000. En la poblacin japonesa la frecuencia de HLA DR3 es baja y es
ms comn la presencia del HLA DR4.
En EUA la frecuencia de hepatitis autoinmunitaria en pacientes con enfermedad heptica crnica va de 11 a 23%.
133

134

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

En Europa la HAI es responsable de 2.6% de los trasplantes hepticos y en


EUA representa 6% de ellos.
La HAI tipo 1 fue caracterizada por una distribucin por edad bimodal (10 a
30 aos y 40 a 50 aos); sin embargo, actualmente se sabe que la HAI ocurre en
nios y adultos de todas las edades. Igual que la mayora de las enfermedades autoinmunitarias, es ms frecuente en las mujeres (70 a 80% de los pacientes son
mujeres), con una relacin mujerhombre de 3:1.
La HAI es tpicamente una enfermedad de personas jvenes; sin embargo, en
23% de los pacientes se desarrolla tras los 60 aos de edad. En los pacientes ancianos es ms frecuente la presencia de cirrosis al momento del diagnstico.

FISIOPATOLOGA
La etiologa especfica y la patognesis de la enfermedad se desconocen. Existen
distintos datos que apoyan que esta enfermedad es resultado de lesin heptica
gradual, mediada por un ataque autoinmunitario dirigido contra los hepatocitos.
Entre las pruebas que sugieren la etiologa autoinmunitaria de esta enfermedad
se encuentran la presencia de linfocitos T y clulas plasmticas en lesiones histopatolgicas, la presencia de autoanticuerpos circulantes, la hiperglobulinemia, la
alta frecuencia de otras enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis, artritis
reumatoide y diabetes mellitus tipo 1, entre otras), la presencia de determinados
haplotipos de histocompatibilidad comunes en enfermedades autoinmunitarias
(como HLA B1, B8, DR3, DR4 y DRB1) y, por ltimo, la respuesta favorable al
tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores, mismos que son eficaces
en numerosos trastornos autoinmunitarios.
Para que esta enfermedad se desarrolle debe existir una predisposicin gentica heredada para la autoinmunidad, mientras que la especificidad heptica es desencadenada aparentemente por factores ambientales.
En la predisposicin gentica a la HAI los genes que desempean un papel dominante son los del HLA (antgeno leucocitario humano) que residen en el MHC
(complejo mayor de histocompatibilidad), en el brazo corto del cromosoma 6.
En las personas caucsicas la HAI clsica tipo 1 se asocia fuertemente con la
presencia de HLADR3 y HLADR4. Los genotipos DRB1*0301 y DRB3*
0101 son comunes en Amrica del Norte, mientras que en Amrica del Sur existe
una alta frecuencia de DRB1*1301.
S El HLADR3 se asocia con enfermedad de inicio temprano y grave (en nias y mujeres jvenes).
S El HLADR4 es ms comn en las personas caucsicas con presentacin
tarda de la enfermedad, asociada con mayor frecuencia con manifestaciones extrahepticas y con una mejor respuesta a los corticosteroides.

Hepatitis autoinmunitaria

135

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S La HAI tipo 2 se asocia con los alelos HLADRB1*07, HLADRB1*03


y DQB1*0201.
S En Japn el HLADR3 es raro y con mayor frecuencia la HAI en este pas
se relaciona con HLADR4.
La relacin exacta entre los genes y el proceso autoinmunitario se desconoce,
aunque al parecer a nivel molecular se cree que depende de la presencia de antgeno, MHC y receptor de clulas T (TCR).
Las pruebas indican que el dao autoinmunitario en esta patologa es mediado
principalmente por inmunidad celular (alteracin en la funcin reguladora de las
clulas T CD4+ CD25+). Existe un escape a la tolerancia inmunitaria, perdiendo
as la capacidad normal de supresin de clulas T autorreactivas, con las consecuentes inflamacin persistente y necrosis.
Los factores gatillo para esta enfermedad se desconocen. Entre los factores
ambientales que aparentemente inducen HAI estn los virus, los frmacos y algunos agentes herbolarios.
La teora que apoya que la HAI puede ser desencadenada por virus sugiere que
existe una reaccin cruzada entre eptopes virales y ciertos antgenos hepticos
por mimetismo molecular entre stos.
Al parecer, la induccin de este fenmeno ocurre muchos aos antes de que
se manifieste la enfermedad, por lo que es prcticamente imposible identificar el
agente causal. Entre los virus implicados estn los de la hepatitis (los ms asociados), los del herpes simple, los paramixovirus causantes de sarampin, los
citomegalovirus y el virus de EpsteinBarr.
Entre los frmacos que inducen dao hepatocelular que imitan a la HAI se encuentran la oxifenisatina, la metildopa, la nitrofurantona, el diclofenaco, el interfern, la minociclina y la atorvastatina. No est claro si estos frmacos en realidad
desenmascaran o inducen HAI o si simplemente causan hepatitis inducida por
frmacos.
Aunque algunos de los autoanticuerpos circulantes son marcadores tiles para
el diagnstico y la clasificacin de la HAI, su participacin en la patogenia de la
HAI no est establecida.
Entre los anticuerpos detectados estn los anticuerpos antinucleares (ANAS
vs. el ncleo y generalmente con patrn homogneo), los anticuerpos antimsculo liso, los anticuerpos antiactina, los anticuerpos anticitoplasma neutroflicos
perinucleares atpicos (pANCAS), los antiLKM1 (antimicrosomal contra el citocromo P450 2 D6), los anticuerpos contra el antgeno heptico/hepticopancretico soluble (SLALP dirigido contra protena supresora de RNA de transferencia de uraciloguaninaadenina), as como los anticuerpos contra el receptor
de asialoglucoprotena especfico del hgado (o lectina heptica) y los anticuerpos contra el citosol heptico (ALC1).

136

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

Los autoantgenos responsables del inicio de la cascada de eventos en la HAI


todava no han sido identificados. Los mecanismos ambientales estn implicados
y el mimetismo molecular parece desempear un papel fundamental.
El receptor de asialoglucoprotena (ASGPR) ha sido considerado como un
candidato autoantgeno y representa una protena de membrana heptica expresada en alta densidad en los hepatocitos periportales, a los cuales los anticuerpos
circulantes parecen unirse en personas con HAI.
Los niveles de anticuerpos vs. ASGPR parecen correlacionarse con la actividad de la enfermedad y pueden constituir un factor pronstico (si continan positivos existe una mayor posibilidad de recada tras el cese de los corticosteroides);
sin embargo, estn presentes en otros procesos autoinmunitarios, por lo que no
son especficos para la HAI.
En la HAI tipo 2 los anticuerpos antiLKM1 dirigidos contra el eptope
CYP2D6 (citocromo P450IID6) podran estar ntimamente relacionados con la
patognesis.
Los anticuerpos antiSLALP han demostrado ser muy especficos para la
HAI (aunque se desconoce su funcin en la patognesis de la enfermedad), por
lo que son muy tiles para el diagnstico, sobre todo en los casos en que otros
marcadores serolgicos son negativos. Desde el punto de vista del manejo, los
pacientes con antiSLA/LP tienen una mayor posibilidad de recada tras el cese
del manejo con esteroides.
En resumen, la etiopatogenia de la HAI an se desconoce; se requieren susceptibilidad gentica a la autoinmunidad y ciertos factores ambientales gatillo o desencadenantes que confieran mimetismo molecular y que, por lo tanto, condicionen una reaccin cruzada con ciertos antgenos hepticos. Asimismo, para el
desarrollo de la enfermedad debe existir falla en los mecanismos supresores de
autorreactividad, con disminucin en las clulas T CD4+ CD25+ reguladoras, las
cuales constituyen el fenmeno de escape.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD


La historia natural de la HAI es variable. Los factores que determinan esta heterogeneidad no se han dilucidado, pero al parecer dependen sobre todo de factores
del husped.
En los pacientes con enfermedad leve (lesiones histolgicas limitadas, como
necrosis en sacabocados sin puentes) es poco frecuente la progresin de la enfermedad a cirrosis. Asimismo, la evolucin es variable y a veces es marcada por
remisiones y exacerbaciones espontneas.
En individuos con HAI sintomtica y grave (lesiones histolgicas agresivas,
como necrosis en puentes, colapso multilobulillar o cirrosis, valores de amino-

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Hepatitis autoinmunitaria

137

transferasas 10 veces mayores a los normales e hiperglobulinemia marcada) la


mortalidad a los seis meses sin tratamiento puede alcanzar 40%. Este nivel de
gravedad slo se da en 20% de los casos.
No todos los pacientes requieren tratamiento y la decisin llevarlo a cabo debe
ser individualizada. En pacientes con HAI asintomtica y elevacin mnima de
las enzimas no se requiere el inicio de terapia inmunosupresora, por lo que pueden ser monitoreados de manera segura. Sin embargo, otros autores sugieren la
toma de biopsia heptica para decidir si se inicia o no el tratamiento en estos pacientes.
Una proporcin significativa de pacientes con HAI tienen cirrosis al momento
del diagnstico. Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen cirrosis en
el momento en que se diagnostica la enfermedad, independientemente de la edad.
Los pacientes que tienen cirrosis pueden requerir tratamiento durante un periodo mayor antes de alcanzar la remisin. Por ello, estos pacientes pueden tener
un desenlace pobre durante el seguimiento. La sobrevida global a cinco (79% con
cirrosis vs. 97% sin cirrosis) y a 10 aos (67% con cirrosis vs. 94% sin cirrosis)
es buena independientemente de la presencia de cirrosis.
Se ha sugerido que la fibrosis y la cirrosis atribuible a HAI podran ser reversibles con el tratamiento, aunque existen estudios que dicen todo lo contrario, por
lo que esta rea an origina controversia.
Entre los signos que predisponen a un mal pronstico se encuentran la presencia de colapso multilobulillar, cuando se establece el diagnstico, y que la bilirrubina no descienda al cabo de dos semanas de iniciado el tratamiento.
El paciente muere por insuficiencia heptica, coma heptico, otras complicaciones de la cirrosis (p. ej, sangrado por varices esofgicas) o infeccin intercurrente. En los pacientes con cirrosis establecida el carcinoma hepatocelular constituye una complicacin tarda; sin embargo, el carcinoma en asociacin con HAI
ocurre con menos frecuencia que el que se presenta en pacientes con hepatitis viral crnica.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La presentacin clnica de la HAI y su evolucin son variables, con periodos de
mayor y menor actividad. El espectro de manifestaciones va desde pacientes
asintomticos hasta sntomas debilitantes e incluso falla heptica fulminante; asimismo, pueden cursar con periodos subclnicos de larga duracin antes del diagnstico o despus de l.
Entre los sntomas inespecficos se incluyen malestar general, fatiga, letargo,
anorexia, nusea, dolor abdominal y prurito. Es frecuente que cursen con artral-

138

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

gias de articulaciones pequeas. La exploracin fsica puede ser normal o pueden


presentar hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia y estigmas de enfermedad heptica crnica.
Los pacientes con enfermedad aguda grave o fulminante cursan con ictericia
marcada, prolongacin en el tiempo de protrombina y elevacin importante de
las transaminasas (aumenta hasta miles).

Manifestaciones extrahepticas
Una pista para el diagnstico de la HAI es la coexistencia de otras enfermedades
autoinmunitarias (anemia hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica, diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis, enfermedad celiaca y colitis ulcerativa).
Los trastornos extrahepticos ms comunes en la HAI tipo 1 son la tiroiditis,
la enfermedad de Graves, la colitis ulcerativa (ms comn en los pacientes con
colangitis esclerosante primaria) y la artritis reumatoide. Otras condiciones asociadas son la uvetis, la enfermedad celiaca y los sndromes de Sjgren y de
CREST.
En la HAI tipo 2 las manifestaciones extrahepticas ms comunes consisten
en diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmunitaria y vitligo. Tambin ha
sido asociada con el sndrome poliglandular tipo I.

PRUEBAS DE LABORATORIO
Los pacientes con HAI suelen cursar con elevacin de las aminotransferasas ms
que de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Sin embargo, existen algunos casos que
cursan con patrn colestsico.
Un dato caracterstico de la HAI es la elevacin generalizada en las globulinas
sricas, en particular gammaglobulina e IgG, que generalmente estn entre 1.2
y 3 veces por encima de su valor normal.
Los anticuerpos circulantes caractersticos de la HAI incluyen ANAs, antimsculo liso, antiactina, SLA/LP, pANCA, antiLKM1 y antiLC1. En ocasiones los anticuerpos antimitocondriales pueden ser positivos. La presencia de stos por s solos no son diagnsticos, ya que pueden estar presentes en otras
enfermedades hepticas.

CLASIFICACIN
La clasificacin de la HAI se realiza con base en los autoanticuerpos circulantes,
por lo que es de utilidad para los clnicos.

Hepatitis autoinmunitaria

139

La HAI siempre se ha dividido en dos grandes grupos: hepatitis autoinmunitaria tipos 1 y 2. Un tercer tipo de HAI se describi al descubrir los anticuerpos anti
SLA/LP; sin embargo, parece ser que este tercer grupo no existe y se trata ms
bien de una variante de la hepatitis autoinmunitaria tipo 1. Es por ello que a continuacin se describen los dos grandes grupos clsicos de HAI.

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HAI tipo 1 o HAI clsica


Se define por la presencia de ANAs y anticuerpos antimsculo liso positivos; stos ltimos representan un grupo heterogneo de anticuerpos dirigidos contra varias protenas del citoesqueleto, incluyendo la actina, la tubulina, la vimentina y
la desmina, de los cuales los anticuerpos antiactina (AAA) son ms especficos
para la HAI tipo 1 los ttulos mayores o iguales a 1:80 se consideran positivos.
Los ttulos de anticuerpos antimsculo liso mayores o iguales a 1:320 indican casi
siempre la presencia de AAA.
Los anticuerpos antiSLALP ocurren entre 10 y 30 % de los pacientes con
HAI tipos 1 y 2. Cuando se describieron por primera vez fueron errneamente
considerados como distintivos de un tercer tipo de HAI. Sin embargo, los pacientes son indistinguibles clnicamente de los que presentan HAI tipo 1. Estos anticuerpos son los ms especficos para la HAI.
Otros anticuerpos descritos en la HAI comprenden los dirigidos contra el
DNA (incluido el DNA de doble cadena), el ASCA (Saccharomyces cerevisiae),
los antgenos del citoesqueleto y los anticuerpos antineutroflicos citoplsmicos
(ANCA). Estos ltimos estn presentes en la tipo HAI tipo 1 y no en la tipo 2;
tienen un patrn PANCA en inmunofluorescencia y se dirigen contra una protena mieloide de la membrana nuclear de 50 kDa, en lugar de hacerlo contra la
mieloperoxidasa de los casos de ANCAs tpicos.
La utilidad de los anticuerpos antiasialoglucoprotena (ASGPR) actualmente
tiene fines de investigacin.
Ocasionalmente los anticuerpos antimitocondriales (AMA), caractersticos de
la cirrosis biliar primaria, estn presentes en la HAI, junto con los anticuerpos
previamente mencionados.

HAI tipo 2
Se caracteriza por la presencia de anticuerpos antiLKM1 (dirigidos contra el
eptope del citocromo P450IID6 ) y de anticuerpos contra el antgeno del citosol
heptico (ALC1 o LC1) y SLALP, aunque en ocasiones nicamente con el
ALC1 positivo.

140

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

Cuadro 101. Clasificacin de la HAI


Variable
Autoanticuerpos

HAI tipo 1

HAI tipo 2

ANAs, antimsculo liso, antiactina


(AAA), antiSLA/LP, pANCAs
atpicos, antimitocondriales
(AMA)
Distribucin mundial

Distribucin mundial

Edad de presentacin

Cualquier edad

Mayor en nios y adultos jvenes

Sexo
Asociacin con
otras enfermedades autoinmunitarias
Falla al tratamiento

Mujeres (75%)
Comn

Mujeres (95%)
Comn

Rara vez

Antes se crea que fallaba ms el tratamiento en este subtipo; sin embargo, se sabe que responde bien
a los corticosteroides

Variacin geogrfica

AntiLKM1 (en EUA es positivo slo


en < 4%), antiLC1, anti SLA/LP

Los autoanticuerpos que se detectan usualmente por inmunofluorescencia incluyen ANAS, antimsculo liso, antiLKM1 y antiLC1. Los antiSLA/LP y los
AAA (IgG antiFactina) se pueden identificar mediante la tcnica de ELISA.

DIAGNSTICO
El diagnstico de HAI requiere la presencia de un conjunto de caractersticas clnicas, bioqumicas e histolgicas, as como de la exclusin de otras formas de hepatopata crnica. Al igual que en la mayora de las enfermedades autoinmunitarias no existe un dato patognomnico que defina a la HAI.
Los autoanticuerpos caractersticos ayudan al diagnstico; sin embargo, la ausencia de stos no descarta la enfermedad, pues pueden no estar presentes hasta
en 10% de los pacientes.
Entre los criterios de inclusin que sugieren el diagnstico de HAI se encuentran el sexo femenino, el inicio agudo o fulminante, el curso indolente, la coexistencia de otras enfermedades autoinmunitarias, el predominio de la elevacin de
aminotransferasas, el aumento de gammaglobulina o inmunoglobulina G a ms
de 1.5 de su valor normal, la presencia de ANAs o antimsculo liso > 1:80 y, desde el punto de vista histolgico, la hepatitis de interfase con necrosis en puentes
o sin ella.
Entre los criterios que sugieren la exclusin de la enfermedad se incluyen los
antecedentes transfusionales positivos, la toma de medicamentos hepatotxicos,

Hepatitis autoinmunitaria

141

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el consumo excesivo de alcohol (> 35 g/d en hombres y > 25 g/d en mujeres), la


infeccin activa por virus de la hepatitis A, B o C, virus de EpsteinBarr y citomegalovirus, as como la deficiencia de alfa1 antitripsina y, desde el punto de vista
histolgico, las lesiones de los conductos biliares, granulomas, acumulacin de
cobre o hierro y cualquier lesin sugestiva de otra enfermedad.
Se han desarrollado sistemas de puntaje (revisados por el Grupo Internacional
de Hepatitis Autoinmunitaria) para facilitar el diagnstico, los cuales inicialmente fueron creados con fines de investigacin clnica. En la actualidad estos sistemas han demostrado poca utilidad en el paciente individual y se reservan para fines de investigacin, con el fin de estandarizar la poblacin, y en casos
individuales en pacientes con caractersticas atpicas, en pacientes con diagnstico de infeccin por virus de la hepatitis C o ante la presencia de un sndrome de
sobreposicin.
Estos sistemas evalan la presencia de marcadores bioqumicos, epidemiolgicos y clnicos, la exclusin de otros y la respuesta al tratamiento con esteroides.
As, en el sistema de puntaje para HAI, basado en las recomendaciones del Grupo
Internacional de HAI, con ms de 15 puntos pretratamiento o ms de 17 puntos
postratamiento se hace el diagnstico de HAI.
Un sistema de puntaje simplificado descrito recientemente es el siguiente:
S Autoanticuerpos: dar 1 punto si los ANA o los antimsculo liso son de 1:40
o asignar 2 puntos si son mayores o iguales a 1:80 (o si los LKM son mayores o iguales a 1:40, o si el SLA es positivo).
S IgG: asignar 1 punto si la IgG es mayor al valor superior normal o asignar
2 puntos si la IgG es mayor a 1.10 veces el valor superior normal.
S Histologa heptica (la evidencia de hepatitis es una condicin indispensable): asignar 1 punto si los hallazgos histolgicos son compatibles con la
hepatitis autoinmunitaria o 2 puntos si los hallazgos histolgico son tpicos
de hepatitis autoinmunitaria. Los hallazgos histolgicos tpicos se definen
por la presencia de hepatitis de interfase, infiltrados linfocticos/linfoplasmocitarios en los tractos portales que se extienden al lbulo y la formacin
de rosetas. Los hallazgos compatibles se caracterizan por datos de hepatitis
crnica con infiltracin linfoctica, sin los hallazgos considerados como tpicos.
S Ausencia de hepatitis viral: asignar 2 puntos una vez excluidos.
Un diagnstico probable de hepatitis autoinmunitaria se realiza cuando la suma
total de los puntos es de 6, mientras que para el diagnstico definitivo se requieren
7 puntos o ms.
Por lo tanto, en los pacientes en quienes se piensa en HAI como posibilidad
diagnstica, dada una historia clnica y pruebas de laboratorio compatibles, se de-

142

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

ben obtener muestras en busca de ANAs, anticuerpos antimsculo liso y AMA


(antimitocondriales), as como una electroforesis de protenas o una medicin
cuantitativa de inmunoglobulinas. En los pacientes que presentan antimsculo
liso negativos se sugiere buscar la presencia de antiSLA/LP o AAA (antiactina). En los nios es importante buscar el anticuerpo antiLKM1.
La biopsia heptica, caracterizada por los hallazgos descritos, representa una
herramienta esencial para el diagnstico y la evaluacin de la enfermedad. Los
hallazgos pueden variar entre los pacientes con inicio agudo de la enfermedad y
los pacientes con inicio insidioso.

SNDROMES DE SOBREPOSICIN
Los sndromes de sobreposicin representan variantes de hepatitis autoinmunitaria con caractersticas clnicas y serolgicas de HAI ms hallazgos de otras formas de hepatopata crnica.
Los dos principales sndromes de sobreposicin descritos incluyen:
1. El sndrome de sobreposicin HAI/cirrosis biliar primaria (CBP):
a. AMA (antimitocondrial) positivo con histologa sugestiva de HAI y no
de CBP.
b. ANAs y antimsculo liso positivo con histologa sugestiva de CBP (colangitis autoinmunitaria).
2. El sndrome de sobreposicin HAI/colangitis esclerosante primaria (CEP):
a. Anormalidades en los conductos biliares segn la histologa, pruebas de
laboratorio con patrn colestsico, prurito, enfermedad inflamatoria intestinal o falta de respuesta al manejo antiinflamatorio o inmunosupresor.
La nomenclatura y los criterios diagnsticos para estas variantes de hepatitis no
se han establecido. En estos pacientes la serologa y el patrn histolgico suelen
ser confusos.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Es indispensable realizar diagnsticos diferenciales antes de confirmar el diagnstico de HAI. A continuacin se muestra una lista de las patologas que guardan
semejanza con la HAI:

Hepatitis autoinmunitaria
S
S
S
S
S
S
S

143

Hepatitis viral aguda.


Enfermedad de Wilson.
Cirrosis criptognica.
Cirrosis biliar primaria.
Esteatohepatitis no alcohlica.
Colangitis esclerosante primaria.
Deficiencia de alfa1 antitripsina.

TRATAMIENTO

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La HAI es en general una enfermedad que responde al manejo con esteroides. El


tratamiento apropiado puede mejorar la calidad de vida, prolongar la sobrevida
y retrasar la necesidad de un trasplante heptico.
La decisin de iniciar el tratamiento debe ser individualizada, por lo que no
todo paciente en quien se diagnostica HAI requiere tratamiento. Esta decisin se
realiza con base en la gravedad de los sntomas, el grado de elevacin en las aminotransferasas y la IgG (pese a que no necesariamente se correlacionen con el
grado de dao histolgico), los hallazgos histolgicos y el potencial desarrollo
de efectos adversos.
Las indicaciones de tratamiento usuales suelen seguir la pauta de lo recomendado por la Asociacin Americana para el Estudio de la Enfermedad Heptica
(AASLD):
S Pacientes con aminotransferasas por arriba de 10 veces su valor superior
normal.
S Pacientes con elevaciones ms modestas de aminotransferasas y gammaglobulina srica cuando estn sintomticos y tienen hepatitis de interfase
significativa.
S Es indispensable iniciar el tratamiento en las personas con necrosis en puentes o necrosis multiacinar, segn el estudio histolgico.
S La presencia de hepatitis de interfase sin necrosis en puentes o necrosis multiacinar en el examen histolgico podra requerir tratamiento; sin embargo,
no representa una indicacin absoluta.
Entre las indicaciones absolutas de tratamiento estn la AST > 10 veces el valor
superior normal, la AST > 5 veces el valor superior normal, la gammaglobulina
> 2 veces el valor normal, la necrosis en puentes y la necrosis multiacinar segn
el estudio histolgico.
Las indicaciones consideradas como relativas incluyen los sntomas (fatiga,
artralgias e ictericia), la elevacin de AST o de gammaglobulinas menores a las
observadas en los criterios absolutos y la hepatitis de interfase.

144

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

Los pacientes con cirrosis inactiva, condiciones comrbidas preexistentes o


intolerancia a frmacos no necesariamente requieren tratamiento. La mayora de
los nios necesitan tratamiento al momento del diagnstico.
En los casos en los que la HAI se acompaa de hepatitis C crnica el tratamiento se debe dirigir inicialmente contra la HAI, debido al riesgo de exacerbacin
de la HAI con el uso de interfern.
Una vez reconocida la necesidad de iniciar el manejo mdico se recomienda
un tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador. Los corticosteroides representan el pilar del tratamiento. Existen medicamentos ahorradores de esteroides,
como la azatioprina y la 6MP (6mercaptopurina), que usualmente se utilizan en
conjunto con los esteroides.
La decisin de iniciar el manejo con corticosteroides nicamente o con terapia
combinada esteroide ms ahorrador de ste debe ser individualizada. La
AASLD sugiere un inicio de terapia combinada para minimizar los efectos adversos del uso de esteroides en dosis altas.
Los esteroides como monoterapia se recomiendan en pacientes con citopenias
graves o cncer, y en mujeres embarazadas o que desean embarazarse.
La terapia combinada se prefiere en casos de estado posmenopusico, osteoporosis, diabetes, obesidad, acn, labilidad emocional e hipertensin arterial.
La azatioprina es un profrmaco de la mercaptopurina sta es metilada como parte de su eliminacin por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Las variaciones en la actividad de esta enzima ocurren por mutaciones; en los pacientes
homocigotos para la mutacin la enzima tiene muy poca actividad y un alto riesgo
de complicaciones graves con el uso de azatioprina. En los pacientes heterocigotos el riesgo es intermedio. Por lo tanto, la azatioprina est contraindicada en pacientes con deficiencia homocigota. Se recomienda medir la actividad de TPMT
antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o 6MP; sin embargo, no necesariamente est indicado de rutina.
Entre las terapias iniciales sugeridas para la HAT tipo 1 estn:
S PDN + azatioprina (dosis en mg/d): mantener las dosis de azatioprina en 50
y las de prednisona en 30 durante la primera semana, en 20 la segunda semana, en 15 la tercera semana, en 10 la cuarta semana y en 10 hasta alcanzar
alguna meta teraputica.
S Esteroide solo (prednisona): 60 la primera semana, en la segunda semana,
en la tercera semana, en la cuarta semana y 20 hasta alcanzar una meta teraputica.
No existe una duracin ptima para el tratamiento. En general el tratamiento se
prolonga hasta alcanzar la remisin, falla al tratamiento o desarrollo de toxicidad
farmacolgica. La meta final del tratamiento es conseguir una remisin sostenida

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Hepatitis autoinmunitaria

145

sin necesidad de tratamiento con frmacos; sin embargo, esto slo ocurre entre
10 y 40% de los casos, por lo que usualmente la meta es el control de la enfermedad.
La remisin se define como la resolucin de los sntomas, la reduccin en las
aminotransferasas a menos de dos veces el valor superior normal, la normalizacin de la bilirrubina srica y de los niveles de gammaglobulinas, y la mejora en
la histologa heptica (a la normalidad o a una leve hepatitis portal, mientras que
en la cirrosis a una actividad mnima o ninguna). No obstante, la mejora en las
aminotransferasas no necesariamente indica una normalizacin histolgica; as,
la mejora histolgica puede ocurrir entre tres y seis meses posteriores a la mejora bioqumica.
La remisin en general no se observa antes de 12 meses. Aproximadamente
de 65 a 80% de los pacientes alcanzan remisin a los 18 meses y a los tres aos,
respectivamente. La probabilidad de remisin disminuye tras dos aos. Los pacientes que son refractarios o intolerantes a la terapia inmunosupresora y que desarrollan falla heptica terminal requieren un trasplante heptico.
Se recomienda vacunar a los pacientes con HAI vs. hepatitis A y B, como en
todos los pacientes con otras formas de enfermedad crnica heptica.
El cese de los medicamentos es posible en hasta 80% de los pacientes con histologa heptica normal, en comparacin con menos de 50% para los que persisten con hepatitis portal o de interfase.
Para el cese de la terapia se recomienda una disminucin gradual de los esteroides durante una a seis semanas en pacientes que han alcanzado la remisin.
Alrededor de 50% de los pacientes permanecen en remisin o slo con sntomas
leves durante meses a aos tras la suspensin de medicamentos. Sin embargo, la
mayora de los pacientes eventualmente requieren reinstitucin de la terapia para
enfermedad recurrente o para terapia de mantenimiento a largo plazo.
Las dosis para terapia de mantenimiento a largo plazo en adultos son:
S
S
S
S

Prednisona: 5 a 15 mg al da como monoterapia.


Prednisona: 5 a 10 mg al da en terapia combinada.
Azatioprina: 50 a 200 mg al da como monoterapia.
Azatioprina: 50 a 150 mg al da en terapia combinada.

En las embarazadas las terapias usuales de corticosteroides o azatioprina, o ambos, probablemente son seguras, pese a que antes se sugera que la azatioprina
podra ser teratognica, de acuerdo con estudios en animales. La recomendacin
actual es que los pacientes estables con HAI en manejo con azatioprina deben
continuar con ella en dosis bajas. El cese del tratamiento de la HAI durante el embarazo se ha asociado con la recada de la enfermedad. Sin embargo, las embarazadas con HAI tienen un mayor riesgo de parto pretrmino, bajo peso al nacer y

146

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

prdidas fetales. La presencia de anticuerpos antiSLA/LP se ha asociado con un


mal desenlace del embarazo. Existe un riesgo elevado de nueva actividad de la
HAI en el posparto, por lo que se requiere monitoreo continuo con aumento de
las dosis en el manejo.
Se recomienda hacer un ultrasonido heptico y examen para alfafetoprotena
cada 6 a 12 meses en pacientes con cirrosis como tamizaje para carcinoma hepatocelular.
En los pacientes en quienes no se inicia tratamiento se recomienda el monitoreo con biopsias hepticas para evaluar la progresin de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE FORMAS VARIANTES


El tratamiento de los sndromes de sobreposicin se basa en interpretaciones subjetivas empricas.
A los pacientes con AMAs positivos, pero histologa de HAI, es preferible tratarlos como si tuvieran HAI. En pacientes con ANAs y antimsculo liso positivos
con cambios histolgicos sugestivos de CBP y hallazgos de HAI hay que indicar
esteroides; si no responden, hay que disminuir gradualmente los esteroides y adicionar al manejo cido ursodesoxiclico (AUDC). Los hallazgos en la biopsia
son los que sugieren ms qu tipo de tratamiento iniciar. Si en la biopsia heptica
se encuentra hepatitis de interfase, se sugiere dar inicialmente esteroides. Si en
la histologa y en la colangiografa existen caractersticas de CEP, el tratamiento
deber consistir en AUDC en dosis de 25 mg/kg/d.

PRONSTICO
El pronstico de los pacientes con HAI depende principalmente de la gravedad
de la inflamacin heptica. Los pacientes con presentacin grave inicial tienden
a tener un peor pronstico a largo plazo. Asimismo, la falla en la capacidad de
entrar en remisin, as como la presencia de mltiples recadas durante el tratamiento o despus de ste condicionan un peor pronstico a largo plazo.
Los pacientes con HLA DR3 tienden a padecer una enfermedad ms activa con
menor respuesta al tratamiento. stos tambin tienen mayor posibilidad de requerir trasplante heptico en algn momento.
La remisin espontnea se observa en 13 a 20% de los pacientes, independientemente del grado de inflamacin, aunque ste evento no es predecible.
Las tasas de sobrevivida a 10 aos en pacientes tratados son mayores de 90%;
pero la sobrevida a 20 aos puede ser menor de 80% en pacientes sin cirrosis y
menor de 40% en pacientes con cirrosis al momento del diagnstico.

Hepatitis autoinmunitaria

147

El trasplante heptico se requiere en pacientes con enfermedad refractaria o


intolerancia a la terapia inmunosupresora, quienes desarrollan enfermedad heptica terminal.
En pacientes con trasplante heptico la sobrevida a cinco aos postrasplante
es excelente, debido a que es mayor o igual al 90% en promedio (83 a 92%). La
sobrevida a 10 aos es de 75% aproximadamente. Los autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia tienden a desaparecer en los dos aos posteriores al trasplante.
Se ha descrito una recurrencia (de 20 a 36% aproximadamente) de la HAI en
individuos que fueron trasplantados, sobre todo en pacientes en quienes la inmunosupresin no ha sido la adecuada, en individuos receptores con HLADR3 positivos y donadores HLADR3 negativos, en presencia de otras enfermedades
autoinmunitarias concomitantes y elevacin importante en la AST, la ALT y la
IgG previa al trasplante.
El desarrollo de carcinoma hepatocelular ocurre, aunque ms raro, en el contexto de HAI, en comparacin con otras formas de hepatopata crnica, por lo que
en los pacientes con cirrosis y HAI se recomienda un monitoreo cada seis meses
con estudios de imagen (ultrasonido y tomografa computarizada) y serologa
(alfafetoprotena).

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CONCLUSIONES
La hepatitis autoinmunitaria es una hepatitis crnica, idioptica y progresiva que
ocasionalmente tiene un curso fluctuante caracterizado por periodos de remisiones y exacerbaciones.
Tiene una distribucin mundial. Afecta a nios y adultos, y es ms frecuente
en las mujeres.
Para que la enfermedad se manifieste se requieren susceptibilidad gentica a
la autoinmunidad y factores desencadenantes o gatillos que hagan manifiestos
ciertos antgenos hepticos.
El diagnstico se realiza con base en un conjunto de hallazgos, como son las
caractersticas histolgicas, clnicas y bioqumicas, el patrn de autoanticuerpos
circulantes y los niveles elevados de globulinas en suero.
Es una enfermedad heterognea, por lo que en el momento del diagnstico el
paciente puede estar asintomtico o incluso presentar falla heptica fulminante.
Pese a su complejidad escasamente comprendida, la respuesta al tratamiento
usualmente es favorable, con una mejora en la calidad de vida y en la sobrevida,
por lo que la terapia inmunosupresora/inmunomoduladora con corticosteroides
constituye la piedra angular del tratamiento.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 10)

Se puede requerir terapia de mantenimiento a largo plazo, sobre todo en los


pacientes con cirrosis en el momento del diagnstico.
En los pacientes con falla a la terapia mdica el trasplante heptico constituye
una buena opcin teraputica.

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11
Pnfigo
Tamar Hajar Serviansky, Daniel Asz Sigall, Mara Elisa Vega Memije,
Roberto Arenas

INTRODUCCIN

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

El pnfigo es una enfermedad ampollosa de la piel y las mucosas, cuya etiologa


es autoinmunitaria. La palabra pnfigo proviene del griego pemphix, que significa burbuja o ampolla y se caracteriza histolgicamente por ampollas intraepidrmicas secundarias a un proceso denominado acantlisis (prdida de cohesin entre las clulas) e inmunolgicamente por anticuerpos dirigidos contra los
desmosomas que unen a los queratinocitos (desmoglenas 1 y 3). Se divide en dos
tipos principales: vulgar y foliceo, aunque existen formas menos frecuentes, como el pnfigo paraneoplsico (asociado con IgA), el neonatal y el inducido por
frmacos.

EPIDEMIOLOGA
Es la ms frecuente de las enfermedades ampollosas autoinmunitarias. El pnfigo
vulgar abarca entre 70 y 80% de los casos, mientras que el foliceo de 10 a 20%.
La prevalencia en hombres y mujeres es muy similar; la edad de aparicin promedio va de los 40 a los 60 aos; es raro en nios. El pnfigo vulgar (PV) es ms
comn en las personas de origen mediterrneo y judas, aunque la incidencia vara segn la regin geogrfica.

149

150

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 11)

ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Se desconoce la causa de la enfermedad, pero parece ser que tiene un componente
multifactorial en las personas genticamente predispuestas y que se asocia con
factores externos desencadenantes. Se ha visto que el riesgo de presentar pnfigo
disminuye en los fumadores y los ex fumadores; por otro lado, aumenta con la
exposicin a pesticidas y al vapor de metal (exposicin laboral).
La principal teora actualmente aceptada es la autoinmunitaria. Hay autoanticuerpos contra la sustancia intercelular de la epidermis que ocasionan disolucin
de los desmosomas (puentes de unin intercelular). Las desmoglenas (Dsg) son
molculas de adhesin que se encuentran contenidas dentro de los desmosomas,
de las cuales existen tres tipos principales: la Dsg 1, que se encuentra en todos
los tejidos, la Dsg2 y la Dsg3, que se encuentran solamente en el epitelio plano
estratificado. Los anticuerpos antiDsg3 se encuentran principalmente en el PV,
mientras que los antiDsg1 son comunes en el pnfigo foliceo (PF). En el pnfigo paraneoplsico se observan anticuerpos antiplaquinas.

CUADRO CLNICO
Pnfigo vulgar
Piel
Las lesiones pueden aparecer en cualquier sitio. La lesin primaria es la ampolla
flcida que se rompe con gran facilidad dejando exulceraciones que tienden a expandirse hacia la periferia; esta caracterstica se puede reproducir al aplicar presin sobre el borde lateral de la lesin, provocando el desprendimiento de la epidermis (signo de Nikolsky). En algunos pacientes las erosiones tienden a formar
tejido de granulacin y lesiones vegetantes (pnfigo vegetante) que predominan
en reas intertriginosas, el cuero cabelludo y el rostro, y son ms resistentes al
tratamiento. Con un tratamiento adecuado las lesiones curan sin dejar cicatriz o
dejan hiperpigmentacin residual.
Mucosas
Entre 80 y 90% de los casos de PV se afecta la mucosa oral. Es el signo de presentacin inicial en 60% de los casos y pueden transcurrir varios meses antes de que
aparezcan las lesiones en la piel. Las ampollas flcidas se rompen con facilidad

Pnfigo

151

dejando exulceraciones que pueden ser extensas y dolorosas. La afeccin de otras


mucosas se puede presentar aunque en menor frecuencia. Existe una variante de
pnfigo de mucosa oral sin afeccin en la piel, que se presenta 11% de los casos.

Pnfigo foliceo
Consiste en ampollas flcidas muy superficiales que se rompen con gran facilidad generando exulceraciones cubiertas por escamas y costras sobre una base eritematosa. Al inicio de la enfermedad es frecuente encontrarlas con una distribucin seborreica (pnfigo seborreico), es decir, en el rostro, la piel cabelluda y la
porcin superior del tronco. Puede permanecer localizado durante aos o evolucionar a una eritrodermia exfoliativa. A diferencia del PV, las mucosas casi nunca
se afectan. El pnfigo eritematoso, o enfermedad de SenearUsher, es una variante localizada del PF que aparece en la regin malar de la cara. Parece ser que guarda una relacin con el lupus eritematoso sistmico; algunos pacientes presentan
anticuerpos antinucleares positivos.
Existe una variante endmica denominada fogo selvagem, que es clnica, histolgica e inmunolgicamente idntica al PF, pero endmica en zonas rurales de
Brasil; su distribucin geogrfica es similar a la de la mosca negra Simulium nigrimanum, por lo que se piensa que sta puede constituir un vector para la enfermedad; se presenta en los adultos jvenes y en las personas de la misma familia.

Pnfigo inducido por frmacos

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Es clnicamente indistinguible del PF y en general se asocia con las administracin de antiinflamatorios no esteroideos, rifampicina, captopril y Dpenicilamina, entre otros.

Pnfigo por IgA


Tambin se denomina pnfigo herpetiforme o dermatitis herpetiforme con acantlisis. Es raro y de evolucin crnica y benigna; en algunas ocasiones evoluciona
a PV y se caracteriza por lesiones anulares con eritema y edema, vesculas en los
bordes y prurito.

Pnfigo paraneoplsico
Se caracteriza por una erupcin mucocutnea polimorfa relacionada con una
neoplasia maligna (principalmente hematolgica). La presencia de estomatitis
dolorosa e intratable orienta hacia el diagnstico.

152

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 11)

Enfermedades asociadas
Se ha encontrado una asociacin con el timoma, la miastenia gravis, la artritis
reumatoide, el lupus eritematoso sistmico, la anemia perniciosa, el liquen plano
y las neoplasias malignas. La mayora de los reportes de pnfigo asociado a timoma se realizaron antes de que se reconociera como una entidad distinta al pnfigo
paraneoplsico. Con menor frecuencia se relaciona con la miastenia gravis, aunque a pesar de que la timectoma o la radioterapia son benficas para la miastenia
no se ha visto que exista una mejora en cuanto a las lesiones de pnfigo.

HISTOPATOLOGA
Siempre se debe realizar un estudio histopatolgico para corroborar el diagnstico clnico. Hay que tomar la biopsia de una ampolla reciente.

Pnfigo vulgar
Es ampolla suprabasal con acantlisis de las clulas, que tiene la apariencia de
la epidermis en hilera de lpidas. En el pnfigo vegetante adems se encuentra
papilomatosis con hiperqueratosis.

Pnfigo F
Es una ampolla subcrnea con acantlisis, en la que la epidermis profunda por
debajo del estrato granuloso permanece intacta. Es posible observar pstulas subcrneas con infiltrado inflamatorio por neutrfilos.

DIAGNSTICO
El promedio de tiempo entre la aparicin de las lesiones y el diagnstico de la
enfermedad es de aproximadamente cinco meses; este retraso en el diagnstico
se debe principalmente a la falta de sospecha clnica. El cuadro clnico siempre
se debe corroborar con el estudio histopatolgico.

Inmunofluorescencia directa
Se realiza mediante un fragmento de piel perilesional a la ampolla. Se observan
depsitos inmunitarios de IgG en configuracin de panal de abeja. En el PV se

Pnfigo

153

observan en toda la epidermis, mientras que en el PF tienen una distribucin suprabasal.

Inmunofluorescencia indirecta
Ttulos de anticuerpos circulantes determinados por una muestra de sangre perifrica. Generalmente se correlacionan con la actividad de la enfermedad y permiten evaluar la respuesta teraputica.

Citodiagnstico
Consiste en la tcnica de raspado de la base de una ampolla para su observacin
microscpica, en la que se aprecian clulas acantolticas o de Tzanck (clulas
grandes redondas o poligonales basfilas).

Exmenes de laboratorio
Son inespecficos, aunque es posible encontrar anemia, leucocitosis, eosinofilia,
disminucin de la concentracin de protenas plasmticas, inversin de la proporcin entre albmina y globulinas, y aumento de la velocidad de sedimentacin
globular.

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Como ya se mencion, en la mayora de los casos de PV la afeccin de la mucosa
oral es el sitio de presentacin inicial, por lo que muchas veces se retrasa el diagnstico temprano y oportuno.
El diagnstico diferencial de las lesiones cutneas se debe realizar principalmente con todo el grupo de enfermedades ampollosas: dermatitis herpetiforme,
penfigoide ampolloso, sndrome de StevensJohnson, pnfigo benigno familiar,
epidermlisis ampollosa, dermatitis seborreica y reaccin a medicamentos.

PRONSTICO
El PV es ms grave que el PF, lo cual se ve reflejado en el mayor nmero de anticuerpos circulantes y en un tiempo ms prolongado en cuanto al uso de tratamiento y remisin de la enfermedad.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 11)

La enfermedad era mortal antes de la existencia de los esteroides. A pesar de


que se trata de una enfermedad con una morbimortalidad elevada la administracin de glucocorticoides e inmunosupresores por va sistmica ha mejorado drsticamente el pronstico. La causa de muerte ms comn es la infecciosa secundaria al tratamiento inmunosupresor. En la actualidad el ndice de mortalidad del
PV es de aproximadamente 10%, mientras que el del PF es menor.

TRATAMIENTO
Se debe iniciar lo antes posible, por lo que es importantsimo el diagnstico temprano. La piedra angular del tratamiento consiste en la administracin de glucocorticoides sistmicos, en especial la prednisona. La mejora clnica se observa
entre dos y tres semanas y la remisin completa entre seis y ocho semanas.
No se ha demostrado una diferencia significativa en cuanto a la remisin de
la enfermedad con regmenes de prednisona de 0.5 y 1 mg/kg/da, por lo que ambos son aceptables. Las guas europeas recomiendan lo siguiente: en pacientes
con enfermedad leve hay que iniciar con 40 a 60 mg/da y en pacientes con enfermedad moderada a severa con 60 a 100 mg/da; si no hay respuesta a la dosis inicial en cinco o siete das de tratamiento, se deber aumentar la dosis entre 50 y
100% hasta controlar la enfermedad.
Los inmunosupresores constituyen una segunda lnea de tratamiento y generalmente se combinan con glucocorticoides: azatioprina de 2 a 3 mg/kg/da (100
a 150 mg/da), metotrexato de 15 a 30 mg por semana o ciclofosfamida de 50 a
100 mg/da. Tambin se han utilizado diaminodifenilsulfona de 50 a 100 mg/da
(principalmente en PF), sales de oro, levamizol, mofetilmicofenolato, tacrolimus, ciclosporina A, plasmafresis y fotofresis extracorprea.
Actualmente en los casos muy resistentes se han comenzado a utilizar medicamentos biolgicos, como rituximab, etanercept y adalimumab, adems de inmunoglobulina intravenosa.

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Pnfigo

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 11)

12
Valoracin y manejo
de las valvulopatas
Carlos Sierra Fernndez, Vctor Manuel ngel

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Las enfermedades valvulares del corazn representan uno de los problemas clnicos que con mayor frecuencia enfrenta el internista en su prctica profesional. La
alteracin en el funcionamiento de las vlvulas cardiacas puede originar un amplio espectro de escenarios clnicos, que van desde el paciente asintomtico hasta
la insuficiencia cardiaca terminal. Reconocer el patrn de disfuncin valvular, la
repercusin hemodinmica y el estadio dentro de la historia natural de la enfermedad es fundamental para ofrecer un mejor pronstico a los pacientes. En este
captulo se abordarn brevemente las recomendaciones generales sobre la evaluacin y el manejo que el internista debe brindar a los pacientes que presentan
valvulopatas.

ESTENOSIS MITRAL
En Mxico esta valvulopata tiene un origen reumtico en la mayora de los pacientes. En el grupo de pacientes no reumticos el origen suele ser congnito, degenerativo por calcificacin y fibrosis tras procesos inflamatorios, como en la
endocarditis o el lupus eritematoso sistmico e infiltrativo, como en algunas
mucopolisacaridosis y amiloidosis, y en el sndrome carcinoide. Inclusive algunas condiciones extravalvulares, como el mixoma auricular izquierdo, se pueden
comportar igual que la estenosis mitral. La proporcin de mujeres afectadas por
esta valvulopata es de dos por cada hombre enfermo.
157

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El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

La reduccin en el rea valvular mitral, cuyo valor normal es de 4 a 5 cm2, a


un valor menor de 2.5 cm2 suele condicionar repercusin hemodinmica y a un
valor menor de 1.5 cm2 suele traducirse en manifestaciones clnicas.

DIAGNSTICO
El primer acercamiento al diagnstico se hace durante la historia clnica. El paciente con estenosis mitral suele quejarse de disnea de caractersticas cardiacas,
con ortopnea y disnea paroxstica nocturna. La frecuente aparicin de fibrilacin
auricular puede ser percibida como palpitaciones y los eventos emblicos resultantes de esta arritmia pueden constituir la manifestacin centinela.
La confirmacin diagnstica se hace desde el momento de la auscultacin.
Suele manifestarse el caracterstico ritmo de Duroziez, constituido por un primer
ruido brillante, un segundo ruido duplicado por un chasquido de apertura, sstole
limpia y retumbo protodiastlico con reforzamiento presistlico. El soplo se ausculta mejor en el pex y en posicin de decbito lateral izquierdo (posicin de
Pachn), y se modifica de acuerdo con las condiciones particulares etiolgicas
y fisiopatognicas de la valvulopata. Suele perder el reforzamiento presistlico
como consecuencia de la ausencia de contraccin auricular en la fibrilacin auricular. El primer ruido puede modificar su comportamiento en funcin de la gravedad de la estenosis. Si sta es leve, el primer ruido sera ms intenso tras distoles
cortas y menos intenso durante distoles largas (comportamiento tipo I); cuando
el primer ruido es menos intenso tras distoles cortas y adquiere mayor intensidad
en distoles largas se trata de una estenosis grave (comportamiento tipo II); finalmente, si el primer ruido se encuentra borrado independientemente de la duracin
de la distole, se trata probablemente de una calcificacin mitral (comportamiento tipo III).
La estenosis mitral suele ser una enfermedad lentamente progresiva, con un
largo periodo asintomtico seguido de una progresin rpida en las fases finales
de la enfermedad. En el caso del origen reumtico suele diagnosticarse entre 20
y 40 aos despus del episodio inicial de fiebre reumtica. Sin tratamiento la mortalidad a 10 aos es cercana a 50% en los pacientes sintomticos y a 20% en los
pacientes asintomticos, de los cuales slo 40% progresarn a estenosis mitral
sintomtica.
El estadiaje se realiza en funcin del rea valvular, el gradiente medio transvalvular mitral y la presin sistlica de la arteria pulmonar (cuadro 121).
La repercusin funcional de la valvulopata mitral debe ser evaluada mediante
tcnicas complementarias, como son la telerradiografa de trax, el electrocardiograma y el ecocardiograma.

Valoracin y manejo de las valvulopatas

159

Cuadro 121. Clasificacin de la estenosis mitral


Indicador
rea valvular
PSAP
Gradiente medio transvalvular

Leve

Moderada

Grave

> 1.5 cm2


< 30 mmHg
5 mmHg

1.0 a 1.5
30 a 50 mmHg
5 a 10 mmHg

<1
> 50 mmHg
> 10 mmHg

PSAP: presin sistlica de la arteria pulmonar.

En la radiografa torcica convencional se puede evidenciar el crecimiento auricular izquierdo con la prominencia de la orejuela y la formacin del caracterstico
patrn de cuatro arcos izquierdos. Es tambin posible encontrar signos de hipertensin venocapilar pulmonar, hipertensin arterial pulmonar y posteriormente, en el
curso de la enfermedad, un crecimiento ventricular derecho.
En el electrocardiograma de 12 derivaciones se puede encontrar crecimiento
auricular izquierdo (onda P mitral); en estadios avanzados se presenta crecimiento ventricular derecho y fibrilacin auricular en un nmero importante de
pacientes (cuadro 122).

TRATAMIENTO
Tratamiento mdico

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La obstruccin en la va de entrada del ventrculo izquierdo no puede ser aliviada


mediante tratamiento mdico, el cual tiene la finalidad de disminuir la sintomatologa, retrasar la progresin y evitar las complicaciones.

PROFILAXIS DE LA FIEBRE REUMTICA


Tomando en cuenta que la fiebre reumtica es la principal causa de estenosis mitral, la profilaxis primaria o secundaria de sta es fundamental para evitar el desa-

Cuadro 122. Hallazgos electrocardiogrficos usuales en la estenosis mitral


Crecimiento auricular izquierdo
Crecimiento ventricular derecho
Sobrecarga sistlica del VD
Fibrilacin auricular
Desviacin del eje de QRS a la derecha

160

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

rrollo y la progresin de la valvulopata. En los pacientes sanos en quienes se


quiere establecer una profilaxis primaria es necesario reconocer y tratar de manera oportuna toda infeccin farngea sugestiva de etiologa bacteriana, en especial
si se sospecha el estreptococo betahemoltico del grupo A. En los pacientes con
antecedente de fiebre reumtica se debe establecer una profilaxis secundaria, ya
que los nuevos episodios de fiebre reumtica conllevan un alto riesgo de progresin de la lesin valvular ya existente. La profilaxis secundaria es la principal estrategia para prevenir la progresin hacia la valvulopata mitral severa; debe ser
instaurada en todos los pacientes que han padecido un episodio de fiebre reumtica. La duracin de la profilaxis secundaria estar determinada por la presencia
o ausencia de enfermedad reumtica del corazn. En individuos con historia de
fiebre reumtica que no curs con carditis se recomienda la profilaxis continua
durante cinco aos o hasta cumplir 21 aos de edad. En los pacientes con historia
de carditis reumtica sin evidencia de lesin residual se debe mantener una profilaxis secundaria durante 10 aos o hasta cumplir 21 aos de edad. En pacientes
con historia de carditis reumtica y evidencia de cardiopata reumtica residual
la profilaxis se debe mantener durante 10 aos o hasta cumplir los 40 aos de
edad; incluso se debe considerar la posibilidad de mantenerla de por vida. El
agente recomendado para profilaxis secundaria en la mayora de los casos es la
penicilina benzatnica en dosis de 1 200 000 U cada cuatro semanas durante el
tiempo que se sugiera para cada caso en particular, como se seal anteriormente.
Los alrgicos a la penicilina pueden recibir sulfadiazina en dosis de 1 g al da.
Como alternativa tambin se han recomendado los macrlidos.

PROFILAXIS DE ENDOCARDITIS
Un punto importante, que ya ha tenido una considerable atencin en las revisiones sobre el tratamiento mdico de las valvulopatas en general, es la profilaxis
de endocarditis bacteriana en los pacientes que sufren lesiones valvulares. En
2008 la American Heart Association en conjunto con el American College of
Cardiology publicaron una actualizacin importante de sus guas acerca del manejo de la enfermedad valvular en el adulto que se enfocan en la profilaxis de endocarditis. Entre las modificaciones importantes que se mencionan vale la pena
destacar las siguientes:
S Slo un porcentaje extremadamente pequeo de las endocarditis bacterianas que surgen tras algn procedimiento dental se pueden evitar con un tratamiento antimicrobiano periprocedimiento, por lo que ste se debe emplear slo cuando los pacientes son portadores de una cardiopata con alto
riesgo de endocarditis (ver ms adelante).

Valoracin y manejo de las valvulopatas

161

S La administracin de antibiticos exclusivamente para profilaxis de endocarditis no est justificada en los procedimientos gastrointestinales o genitourinarios.
S La riesgo de endocarditis bacteriana es mayor en los pacientes que se exponen continuamente a bacteriemias asociadas con eventos de la vida cotidiana,
en comparacin con los que se ven expuestos a un solo evento de bacteriemia
asociado a un procedimiento dental, genitourinario o gastrointestinal.
S La profilaxis de endocarditis en procedimientos respiratorios no se recomienda ahora; se reservar para procedimientos que involucren la incisin
sobre la mucosa respiratoria (amigdalectoma o adenoidectoma) en pacientes con alto riesgo de endocarditis y de eventos adversos asociados a
endocarditis.
S Si los tractos gastrointestinal o genitourinario se encuentran infectados se
recomienda un tratamiento antimicrobiano para erradicar dichas infecciones antes de realizar el procedimiento o durante el mismo, para evitar infecciones de la herida o diseminadas.
En resumen, las nuevas guas le confieren a la profilaxis antimicrobiana de endocarditis una indicacin clase IIa para los pacientes que sern sometidos a procedimientos dentales que padecen enfermedad valvular y que son susceptibles de
peores pronsticos en caso de sufrir endocarditis. Los pacientes que se encuentran en especial riesgo son:
1. Pacientes con vlvulas protsicas.
2. Pacientes con historia personal de endocarditis.
3. Pacientes con enfermedad valvular posterior a trasplante cardiaco.

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Los esquemas de profilaxis son los siguientes:


S Amoxicilina de 2 g entre 30 y 60 min antes del procedimiento.
S Ceftriaxona de 1 g IV o IM entre 30 y 60 min antes.
S Alrgicos a la penicilina: clindamicina de 600 mg VO, IM o IV entre 30 y
60 min antes.
Las recomendaciones generales del manejo mdico incluyen:
S Los pacientes con estenosis mitral deben evitar el esfuerzo fsico extenuante, ya que el aumento de la frecuencia cardiaca asociada con el esfuerzo reduce los tiempos de distole, lo cual dificulta el vaciado auricular, resultando en mayores presiones auricular izquierda y venocapilar pulmonar. Esto
justifica el uso de cronotrpicos negativos (en especial de betabloqueadores) para disminuir la disnea de esfuerzo, sobre todo la asociada con altas
frecuencias cardiacas.

162

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

S La restriccin de sal en la dieta es importante para evitar la sobrecarga hemodinmica, en especial en el sistema venocapilar pulmonar, con el fin de
reducir la incidencia de disnea. Para este fin tambin es til el uso de diurticos como parte del manejo sintomtico.
Una mencin especial merece el manejo de la fibrilacin auricular, una arritmia
muy frecuente en los pacientes con estenosis mitral (30 a 40%), en quienes la ausencia de contraccin auricular, producto de la arritmia, constituye un problema
fundamental al disminuir la capacidad de vaciamiento auricular. En estos pacientes
se desea intentar revertir el ritmo; sin embargo, esto rara vez se logra, debido a la
comn dilatacin auricular. El control de la frecuencia se logra en la mayora de
los casos y puede contribuir a un mejor estado funcional. Para este fin se emplean
con buenos resultados los betabloqueadores, los calcioantagonistas y los digitlicos. En los pacientes con estenosis mitral el aumento del dimetro auricular, la presencia de fibrilacin auricular y la turbulencia generada por el gradiente de presin
auricular contribuyen al mayor riesgo de tromboembolismo que corren estos pacientes. Es por ello que la presencia de fibrilacin auricular en pacientes con estenosis mitral constituye una indicacin clase I para iniciar la anticoagulacin formal. Tambin hay que anticoagular a los pacientes con estenosis mitral y eventos
previos de tromboembolismo o con evidencia de trombos auriculares.

Indicaciones para ciruga


Todos los pacientes con estenosis mitral moderada o grave sintomtica son candidatos a intervencin, sea quirrgica o percutnea. La decisin respecto a la tcnica a elegir (percutnea vs. ciruga) se debe basar en la anatoma valvular. Existen
caractersticas morfolgicas que hacen a una vlvula mitral ms o menos susceptible a tratamiento percutneo. Para determinar de manera objetiva estas caractersticas morfolgicas y la factibilidad del tratamiento intervencionista se dise
en 1988 la clasificacin o escala de Wilkins (cuadro 123). Si el puntaje que se
obtiene al evaluar cada uno de los cuatro parmetros evaluados en dicha escala
es > 8 el paciente no es candidato a tratamiento percutneo, por lo que la estrategia quirrgica debe ser evaluada. Asimismo, independientemente de la anatoma
valvular, existen contraindicaciones absolutas para el tratamiento percutneo:
1. Presencia de trombos en la aurcula izquierda a pesar de la anticoagulacin
formal.
2. Presencia concomitante de insuficiencia mitral moderada o severa.
En los pacientes sintomticos con estenosis mitral leve (rea valvular > 1.5 cm2)
la indicacin de intervencin estar determinada tras evaluar tres parmetros:

Valoracin y manejo de las valvulopatas

163

Cuadro 123. Factores morfolgicos determinantes


evaluados en la escala de Wilkins
Grado

Movilidad

Engrosamiento
subvalvular

Valvas muy mviles,


limitacin a la movilizacin exclusiva de las puntas
Movilidad conservada en las porciones proximales y
medias de las valvas
La valva contina
movindose a expensas de las porciones proximales
en la distole
Mnimo movimiento
antergrado durante la distole

Mnimo, limitado a la
porcin inferior

Limtrofe

Slo un rea limitada de hiperecogenicidad

Engrosamiento de
las cuerdas tendinosas que se extiende hasta un
tercio
Engrosamiento que
se extiende al tercio distal de las
cuerdas tendinosas
Engrosamiento extenso a todo el aparato subvalvular, incluyendo los msculos papilares

Considerable engrosamiento
de los mrgenes de las valvas (5 a 8 mm)
Engrosamiento
que se extiende a la totalidad de la valva
(5 a 8 mm)
Engrosamiento
considerable
de todo el tejido de la valva
(> 8 a 10 mm)

Calcificacin limitada a los mrgenes valvulares

Engrosamiento

Calcificacin

Hiperecogenicidad
que se extiende
hasta la porcin
media de las
valvas
Hiperecogenicidad
extensa a travs de todo el
tejido valvular

Cada uno de los cuatro parmetros es valorado de manera independiente y se deben sumar los grados obtenidos por cada uno. Si el puntaje es > 8, el paciente no es candidato a terapia percutnea.

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1. Presin sistlica de la arteria pulmonar > 60 mmHg.


2. Presin capilar pulmonar > 25 mmHg.
3. Gradiente transvalvular mitral >15 mmHg.
Si cualquiera de estos parmetros est presente, se debe considerar si la anatoma
valvular es susceptible de tratamiento percutneo, ya que de ser as la intervencin est indicada. Si la anatoma valvular no es la propicia para el tratamiento
intervencionista, el paciente debe seguir un programa de manejo mdico y un seguimiento estrecho cada seis meses. Si el paciente no cumple ninguno de los tres
parmetros mencionados anteriormente, se sugiere iniciar un programa de tratamiento mdico y seguimiento anual.

INSUFICIENCIA MITRAL
Las principales causas de insuficiencia mitral se resumen en el cuadro 124. Se
pueden dividir en dos grandes grupos: causas funcionales y causas orgnicas. Las

164

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

Cuadro 124. Causas de insuficiencia mitral


Causas orgnicas

Causas funcionales

Degeneracin mixomatosa (prolapso valvular mitral)


Reumticas
Endocarditis infecciosa
Ruptura de cuerda tendinosa/disfuncin del msculo papilar
Colagenopata
Trauma

Miocardiopata dilatada
Miocardiopata hipertrfica
Dilatacin auricular izquierda

causas orgnicas involucran una afeccin primaria del aparato valvular y en las
causas funcionales la disfuncin valvular es secundaria a cambios en la arquitectura ventricular o auricular izquierda, dificultando el correcto funcionamiento
del aparato valvular.
Entre las causas orgnicas cabe hacer una mencin especial del prolapso valvular mitral. Esta afeccin tiene una alta prevalencia en la poblacin general; cerca de 2% de la poblacin mundial cumple criterios ecocardiogrficos de prolapso
mitral. Se puede presentar como una malformacin espordica o como parte de
una condicin familiar. Es caracterstico que durante la auscultacin se identifique un clic o un chasquido sistlico seguido de un soplo sistlico que corresponde
al reflujo mitral. El compromiso de otras vlvulas es comn, siendo el prolapso
tricuspdeo la afeccin ms frecuente. Sin embargo, no todos los pacientes con
prolapso mitral sufren insuficiencia valvular y cuando sta se presenta puede tener diferentes magnitudes. En la mayora de los casos el pronstico es benigno.
El manejo es similar al de las dems causas de insuficiencia mitral.

Fisiopatologa
El reflujo mitral ocasionado por la falta de coaptacin de las valvas durante la sstole constituye una sobrecarga de volumen para la aurcula izquierda, por lo que
se dilata. Este aumento en el dimetro auricular inicialmente limita el aumento
de la presin auricular izquierda, por lo que la presencia de hipertensin venocapilar pulmonar slo sobreviene en fases tardas de la enfermedad.
El aumento en el volumen auricular producto del reflujo sistlico produce un
incremento proporcional en el flujo diastlico mitral y, por lo tanto, en el volumen
telediastlico ventricular izquierdo. El incremento en el volumen ventricular al
final de la distole tiene importantes repercusiones hemodinmicas. El aumento
en el volumen antes de iniciar la sstole produce un incremento en la fuerza de
contraccin (mecanismo de FrankStarling), por lo que aumenta el volumenlatido y la fraccin de expulsin. Sin embargo, este flujo sistlico no se dirige ex-

Valoracin y manejo de las valvulopatas

165

clusivamente hacia la aorta (flujo antergrado), si no que una parte considerable


ser expulsada hacia la aurcula izquierda (flujo retrgrado), que al ser una cavidad de menor presin que la aorta se constituye como una va fcil de salida para
el ventrculo izquierdo. El aumento del volumen telediastlico es un factor fundamental que induce la dilatacin ventricular izquierda. Este cambio conformacional del ventrculo izquierdo lleva a muy largo plazo a una disfuncin sistlica,
una expresin de cronicidad en el curso de una insuficiencia mitral.

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Diagnstico
Los datos clnicos son mnimos. Los pacientes con insuficiencia mitral evolucionarn de forma asintomtica durante aos. En algunos casos esta valvulopata se
puede presentar de manera sbita (disfuncin del msculo papilar o ruptura de
cuerda tendinosa en el contexto de un infarto agudo y endocarditis, trauma, etc.)
y, por tanto, dar manifestaciones clnicas muy evidentes, resultado del inesperado
aumento en la presin venocapilar pulmonar y de la cada del gasto cardiaco. Estos pacientes suelen presentarse con edema agudo pulmonar y datos de insuficiencia cardiaca aguda y grave. En el caso de los pacientes con insuficiencia mitral crnica las manifestaciones suelen presentarse muy tarde en la historia
natural de la enfermedad, cuando el dao en la arquitectura ventricular es lo suficientemente importante como para producir disfuncin sistlica, o cuando la dilatacin auricular izquierda no es suficiente para limitar el aumento de la presin
venocapilar pulmonar y sobreviene la disnea. En esta valvulopata el gran aumento de tamao de la aurcula izquierda se puede acompaar de complicaciones
naturales del cambio anatmico, que pueden inducir compresin extrnseca del
esfago manifestndose como disfagia, o favorecer la aparicin de arritmias auriculares, en especial fibrilacin auricular.
En el momento de la auscultacin en la insuficiencia mitral se encuentra el caracterstico soplo holosistlico con epicentro en el pex e irradiaciones hacia la
axila izquierda y la espalda. Se puede presentar tambin un tercer ruido debido
al hiperflujo durante la protodistole, que inclusive puede generar un soplo diastlico mitral.
Debido al crecimiento ventricular y auricular izquierdo, la radiografa de trax
puede reflejar cardiomegalia a expensas de cavidades izquierdas, con prominencia de la orejuela izquierda. El electrocardiograma tambin puede manifestar datos de crecimiento ventricular y auricular izquierdo con sobrecarga diastlica del
ventrculo izquierdo.
El ecocardiograma transtorcico es til para cuantificar la repercusin hemodinmica del reflujo mitral, establecer la existencia de prolapso valvular y cuantificar el dimetro ventricular y auricular izquierdo. El ecocardiograma transesof-

166

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

gico es de mayor utilidad para cuantificar mediante Doppler a color el flujo de


reflujo valvular.

Tratamiento
En el caso de la insuficiencia mitral aguda el tratamiento es fundamentalmente
quirrgico, pues el manejo mdico se limita a corregir las causas desencadenantes (p. ej., isquemia) y a estabilizar al paciente antes de entrar al quirfano. El nitroprusiato de sodio permite reducir la poscarga y con ello favorecer el flujo antergrado, reducir la precarga y disminuir la hipertensin venocapilar pulmonar.
En el caso de la insuficiencia mitral crnica la prioridad consiste en identificar
a tiempo a los pacientes que pudieran beneficiarse con el tratamiento quirrgico.
Los pacientes con evidencia de insuficiencia mitral leve o moderada sin repercusin hemodinmica deben ser seguidos anualmente para detectar a tiempo cualquier cambio que pudiera representar el inicio del dao miocrdico que a la postre
llevara a disfuncin sistlica. La decisin de realizar o no un ecocardiograma
anual se deber basar en el grado de insuficiencia valvular y en la sospecha de
progresin. Los pacientes con insuficiencia grave deben tener un seguimiento cada 6 a 12 meses y deben ser sometidos a un ecocardiograma peridico. Durante
la evaluacin del ecocardiograma en el paciente con insuficiencia mitral es importante recordar que la medicin de la fraccin de expulsin del ventrculo izquierdo es significativamente mayor como resultado del flujo retrgrado a la
aurcula izquierda, por lo que es necesario tener en cuenta siempre esta sobreestimacin de la funcin ventricular. A pesar de la dificultad para interpretar la FEVI
como marcador de funcin ventricular en esta valvulopata, los estudios recientes
demuestran que una FEVI prequirrgica > 60% es un marcador de buen pronstico posterior a la ciruga. Asimismo, la medicin del dimetro telediastlico del
ventrculo izquierdo es un marcador pronstico importante a considerar antes de
referir al paciente a ciruga.
La realizacin de una prueba de esfuerzo permite detectar tempranamente la
sintomatologa asociada a la valvulopata que slo se pudiera presentar durante
el ejercicio.
Los pacientes con insuficiencia mitral asintomtica sin repercusin hemodinmica pueden realizar ejercicio sin restricciones; sin embargo, los que tienen dilatacin del ventrculo izquierdo, hipertensin arterial pulmonar o disfuncin sistlica no deben participar en actividades fsicas de rendimiento importante.
El tratamiento mdico para la insuficiencia mitral crnica es limitado. Aunque
en teora parecera lgico emplear vasodilatadores como en la valvulopata aguda, en los pacientes con valvulopata crnica su empleo no ha demostrado beneficio a largo plazo, como en el caso de los diurticos y los IECAs. En los pacientes

Valoracin y manejo de las valvulopatas

167

sintomticos la piedra angular en el tratamiento consiste en decidir el momento


quirrgico ideal.

Tratamiento quirrgico
Existen tres modalidades de reparacin quirrgica:
1. Reparacin valvular mitral.
2. Cambio valvular mitral con preservacin del aparato subvalvular.
3. Cambio valvular mitral, incluido el aparato subvalvular.
Las indicaciones absolutas para el tratamiento quirrgico son las siguientes:
S Insuficiencia mitral sintomtica crnica grave con FEVI > 30 y dimetro
telediastlico < 55 mm.
S Insuficiencia mitral asintomtica crnica grave y disfuncin ventricular izquierda moderada (FEVI de 30 a 60% y dimetro telediastlico de 40 a 55
mm.)
Existen otras indicaciones clase IIa que se deben considerar:

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S Insuficiencia mitral crnica severa asintomtica sin disfuncin ventricular


izquierda pero con fibrilacin auricular de reciente inicio o hipertensin arterial pulmonar (PSAP > 50 mmHg).
Cabe recalcar que la ciruga valvular mitral no est indicada cuando la valvulopata es moderada o leve y no existe repercusin hemodinmica.

ESTENOSIS ARTICA
La obstruccin del tracto de salida, producto de la reduccin en el rea valvular
artica, tiene una importante serie de repercusiones hemodinmicas. Esta estrechez puede surgir en tres regiones anatmicas diferentes: subvalvular, valvular
y supravalvular. Entre las causas subvalvulares ms frecuentes estn la formacin congnita de un rodete fibroso subvalvular artico y la obstruccin dinmica
del tracto de salida del ventrculo izquierdo, que sobreviene como consecuencia
de la miocardiopata hipertrfica septal asimtrica obstructiva. En estos das la
afeccin valvular suele tener un origen degenerativo (calcificacin) en la mayo-

168

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

ra de los casos. En el pasado la degeneracin reumtica sola ser la principal causa; en estos casos la coexistencia de lesin mitral es casi la regla. La calcificacin
valvular artica suele ser un proceso dinmico que guarda relacin, o por lo menos semejanza fisiopatolgica, con la aterosclerosis. Este proceso es ms comn
en los pacientes con vlvula artica bivalva, ya que las dos valvas se someten a
un mayor estrs hemodinmico, por lo que se acelera el proceso degenerativo.
Entre las causas supravalvulares ms frecuentes est la coartacin artica, en la
que la estrechez de la luz arterial produce un gradiente de presin entre el tracto
de salida del ventrculo izquierdo y las porciones de la aorta distales a la coartacin.

Fisiopatologa
La reduccin del rea valvular artica genera un aumento en el estrs sistlico
del miocardio ventricular izquierdo (aumento en la poscarga), lo cual detona una
serie de mecanismos compensadores que culminan en el aumento del grosor de
la pared ventricular (ley de Laplace). Si bien este mecanismo permite compensar
el aumento de la poscarga, trae consigo una serie de complicaciones que favorecen la progresin de la enfermedad y empeoran el pronstico. El aumento de la
masa ventricular (hipertrofia concntrica inapropiada) conlleva una reduccin de
la capacidad diastlica del ventrculo izquierdo (disfuncin diastlica), favoreciendo al aumento de presin en la aurcula izquierda y, en fases crnicas, aumentando la presin venocapilar pulmonar, que entonces se acompaa de disnea. El
aumento del grosor de la pared ventricular incrementa el consumo miocrdico de
oxgeno y dificulta la perfusin hacia el endocardio, lo cual se puede traducir en
isquemia y, por tanto, en dolor precordial. Con el paso del tiempo el msculo hipertrfico pierde su eficacia contrctil, sufriendo inexorablemente disfuncin
sistlica.

Diagnstico
Durante las fases iniciales de la enfermedad valvular artica las manifestaciones pueden ser mnimas o incluso nulas. Cuando progresa la enfermedad es comn encontrar una trada clsica de sntomas: disnea y sncope. Usualmente,
estas manifestaciones suelen aparecer primero durante el esfuerzo, pero con el
curso de la historia natural pueden llegar a presentarse incluso durante el reposo. La mayora de los pacientes comienzan con intolerancia al ejercicio, que
posteriormente se manifiesta como una franca disnea de esfuerzo y deterioro
de su clase funcional. Durante el esfuerzo pueden originarse sncopes; sin em-

Valoracin y manejo de las valvulopatas

169

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Cuadro 125. Clasificacin de la estenosis artica


Caracterstica

Leve

Moderada

rea valvular
Gradiente medio
Velocidad de flujo artico

> 1.5 cm
< 25 mmHg
< 3 m/seg

1 a 1.5 cm
25 a 40 mmHg
3 a 4 m/seg

Severa
> 1 cm2
> 40 mmHg
> 4 m/seg

bargo, la aparicin de mareo durante el esfuerzo, o lipotimia, es un equivalente


que hay que considerar. En algunos pacientes se puede presentar sangrado del
tubo digestivo bajo; esta manifestacin ha sido llamada sndrome de Heyde y
se ha relacionado con la presencia de angiodisplasias en el colon, en especial
en el hemicolon derecho.
En general, el diagnstico se realiza antes de la aparicin del cuadro clnico,
cuando durante la exploracin fsica se encuentra el soplo caracterstico: sistlico, de forma romboidal (aumento gradual de la amplitud hacia la mesosstole con
reduccin gradual), con irradiacin hacia el hueco supraesternal y los vasos de
cuello, transmisin acstica hacia el pex (fenmeno de Gallavardin) y en ocasiones frmito hacia el pex. Otros hallazgos durante la exploracin pueden incrementar la sospecha diagnstica. El pulso arterial puede tener una baja amplitud
y una larga duracin (pulso parvus et tardus), incluso la presin de pulso o diferencial se puede hacer estrecha. El choque de la punta puede ser hiperdinmico
y puede estar desplazado en sentido inferior y lateral. El electrocardiograma suele revelar signos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga sistlica del
ventrculo izquierdo. Es posible que la placa de trax no demuestre una cardiomegalia importante, ya que la hipertrofia concntrica del ventrculo izquierdo
suele no ser valorable por este mtodo y solo dar signos indirectos (perfil izquierdo con pex redondeado y desplazamiento superior).
El diagnstico es fundamentalmente clnico, pero se deber confirmar y evaluar la severidad de esta valvulopata mediante un ecocardiograma transtorcico.
La clasificacin y el estadiaje de la estenosis artica se resumen en el cuadro 125
con base en tres hallazgos del ecocardiograma: rea valvular artica, gradiente
medio y velocidad del flujo transvalvular. Es importante considerar que en los
pacientes con disfuncin sistlica grave el gradiente medio no suele ser un parmetro confiable para evaluar la gravedad, ya que al perder fuerza contrctil el
ventrculo izquierdo no logra elevar la presin intracavitaria, por lo que el gradiente transvalvular ser menor.

Tratamiento
En los pacientes asintomticos la progresin de la enfermedad puede seguir un
curso lento, con una disminucin gradual y progresiva del rea valvular artica

170

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

y un incremento proporcional del gradiente medio. En las grandes series de pacientes con estenosis artica asintomtica se ha demostrado que la velocidad de
progresin se incrementa exponencialmente en cuanto comienzan a presentarse
los sntomas. El dato ms importante para predecir la velocidad de progresin de
la estenosis artica en pacientes asintomticos es la velocidad del flujo o flujo
transvalvular.
En algunos casos se ha sugerido realizar pruebas de esfuerzo en pacientes con
estenosis artica asintomtica leve o moderada para despertar sntomas muy sutiles y poder catalogarlos a los pacientes como sintomticos. Sin embargo, no existe un consenso al respecto y por ahora se reserva una indicacin clase IIb para esta
medida, considerando que se contraindica cualquier esfuerzo fsico vigoroso en
pacientes con estenosis artica severa, con sntomas o sin ellos.
Generalmente se recomienda que los pacientes asintomticos con estenosis
artica leve a moderada sean sometidos cada ao a una evaluacin clnica y ecocardiogrfica.

Manejo mdico
No existen pruebas de que algn tratamiento mdico limite la progresin de la enfermedad. Sin embargo, la estrecha semejanza fisiopatolgica entre la estenosis
artica y la aterosclerosis ha llevado al uso de frmacos, como las estatinas, para
limitar la progresin de la valvulopata. En este momento las evidencias indican
que, a pesar de lo esperado tericamente y de los primeros reportes, estos frmacos
no han demostrado una limitacin de la progresin de la estenosis artica.
Los diurticos se deben emplear con precaucin, ya que si bien pueden ser de
enorme utilidad para corregir la sobrecarga aguda de volumen, el uso a largo plazo puede disminuir el volumen telediastlico del ventrculo izquierdo a tal magnitud que se comprometa el volumen sistlico y, por lo tanto, se presente hipotensin ortosttica o sncope. El empleo de IECAs tambin debe ser juicioso, ya que
no han demostrado una modificacin del curso natural de la enfermedad y s pudieran conllevar efectos adversos indeseables.

Manejo quirrgico
El manejo quirrgico mediante reemplazo valvular artico est indicado en todos
los pacientes con estenosis artica severa sintomtica. En los pacientes con estenosis artica severa, pero asintomticos, se deber evaluar la funcin ventricular
izquierda. Si la FEVI es > 50%, la ciruga est completamente indicada; si la fraccin de expulsin es mayor, se deber llevar un seguimiento estrecho; ante datos

Valoracin y manejo de las valvulopatas

171

de progresin se deber considerar el tratamiento quirrgico. Si la estenosis artica es severa y los sntomas son difciles de evaluar, se puede considerar utilizar
la prueba de esfuerzo para clarificar los datos (indicacin IIb). En los pacientes
con estenosis leve o moderada asintomtica la ciruga no est indicada; en los pacientes con estenosis leve o moderada y sintomatologa se deber llevar un seguimiento estrecho para indicar el momento ptimo de la ciruga, el cual casi siempre llega cuando se cumple alguno de los criterios de gravedad.
La valvuloplastia con baln se deber reservar para los pacientes con estenosis
severa que cumplen con criterios para ciruga, pero que debido a las condiciones
comrbidas no pueden recibir este tratamiento, o en los pacientes hemodinmicamente inestables en quienes se usa esta tcnica como puente mientras comienzan
a estabilizarse.
Esta tcnica no sustituye a la ciruga y debe ser evitada en los pacientes con
una calcificacin importante del aparato valvular.

INSUFICIENCIA ARTICA

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Para que la vlvula artica funcione correctamente se necesita la integridad de


todo el aparato valvular, que incluye el anillo valvular, las valvas y la pared adyacente (raz artica). Por lo tanto, la alteracin en cualquiera de estas estructuras
puede causar una deficiencia en la coaptacin de las valvas y, por lo tanto, flujo
retrgrado durante la distole. Es as como la etiologa de la insuficiencia artica
se puede dividir en patologas que afectan las valvas y patologas que afectan la
raz artica (cuadro 126).

Cuadro 126. Etiologa de la insuficiencia artica


Alteraciones de la raz artica

Alteraciones valvulares

Sfilis
Espondilitis anquilosante
Degeneracin asociada con la edad
Necrosis qustica de la capa media de la aorta
Sndrome de Marfan
Osteognesis imperfecta
Enfermedad de Behet
Artritis psorisica
CUCI
Sndrome de Reiter
Hipertensin arterial sistmica
Diseccin artica

Fiebre reumtica
Endocarditis infecciosa congnita (aorta bivalva)
Calcificacin valvular asociada con la edad
Degeneracin mixomatosa

172

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

Fisiopatologa
La prdida en la coaptacin valvular artica produce dos grupos de cambios hemodinmicos: los antergrados y los retrgrados. Los fenmenos retrgrados
son secundarios al reflujo artico que eleva el volumen telediastlico ventricular
izquierdo; con ello el ventrculo se ve sometido a una sobrecarga de volumen que
favorece su dilatacin. Al aumentar el radio de la cavidad ventricular aumenta
el volumen que es capaz de recibir. De acuerdo con el mecanismo de FrankStarling este aumento del volumen telediastlico produce un incremento en el volumen sistlico y, con ello, en la presin arterial sistlica. Esto lleva a un incremento concomitante de la fraccin de eyeccin, aunque no refleja un aumento en el
volumen antergrado efectivo, ya que se debe restar el volumen regurgitado hacia el ventrculo izquierdo en la distole del flujo que fue expulsado en la sstole.
La sobrecarga de volumen y la dilatacin del ventrculo izquierdo son bien toleradas durante periodos prolongados; sin embargo, con el paso de los aos la dilatacin de las fibras miocrdicas termina por deteriorar la funcin del aparato contrctil, con lo cual sobreviene la disfuncin sistlica. Considerando esta historia
natural se puede encontrar un comportamiento tpico de la fraccin de eyeccin,
con un incremento notable en periodos iniciales y una reduccin progresiva en
las fases tardas de la enfermedad.
La dilatacin ventricular izquierda se acompaa de cierto grado de hipertrofia
que, aunado al aumento en la carga de trabajo ventricular, constituye un notable
incremento en el consumo miocrdico de oxgeno. A la par del aumento del consumo de oxgeno, el flujo diastlico regurgitante compromete el flujo coronario
al disminuir la presin en la raz artica y, con ello, el gradiente de perfusin coronario (diferencia entre la presin artica y la presin endocrdica que favorece
el flujo desde la aorta hasta el miocardio). Es por ello que algunos pacientes con
insuficiencia artica pueden experimentar angor durante el curso de la enfermedad.
Los fenmenos antergrados dependen del aumento del volumen sistlico y
de la cada de la presin diastlica de la aorta secundaria a la falta de cierre valvular y al flujo que se escapa hacia el ventrculo izquierdo. Este aumento de la presin sistlica y la cada de la presin diastlica producen un incremento notable
en la presin diferencial o de pulso. Este incremento en la presin de pulso se manifiesta como pulsos saltones muy evidentes en algunos lechos vasculares distales, dando origen a los signos clnicos clsicos de la insuficiencia artica.

Diagnstico
Como se sabe, las fases iniciales de la insuficiencia artica son bien toleradas y
el paciente puede cursar aos sin la presencia de sntomas. En muchas ocasiones

Valoracin y manejo de las valvulopatas

173

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

el diagnstico se presenta como un hallazgo en la exploracin fsica rutinaria o


en el ecocardiograma realizado por cualquier otro motivo. En las fases ms avanzadas de la enfermedad el aumento de la presin de pulso puede ser percibida por
los pacientes como pulsos saltones, palpitaciones o percepcin incrementada
y molesta del latido cardiaco. Cuando sobreviene la disfuncin sistlica se pueden presentar datos clnicos clsicos de insuficiencia cardiaca, con disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxstica nocturna. La aparicin de los sntomas es
gradual y progresiva.
Durante la exploracin fsica se detecta un incremento de la presin diferencial a expensas de un aumento de la presin sistlica y una reduccin de la presin
diastlica, con lo que se puede encontrar un aumento en la intensidad de todos
los pulsos perifricos. En la palpacin del rea precordial se encuentra un desplazamiento del impulso apical (choque de la punta) en sentido inferior y lateral, con
un aumento del dimetro apical, que incluso en reportes clsicos se ha referido
como un globo que se infla bajo la mano del explorador (pex en la cpula de
Bard). Durante la auscultacin se aprecia un soplo diastlico decreciente, de tonalidad alta, aspirativo, que se puede or mejor en el foco artico accesorio o de
Erb.
La placa de trax es una herramienta muy til para determinar el grado de cardiomegalia desarrollado. Asimismo, permite encontrar dilatacin de la raz artica en los casos de insuficiencia por causas articas. El electrocardiograma puede
mostrar datos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga diastlica.
El ecocardiograma es un mtodo no invasivo sumamente til para confirmar
el diagnstico y evaluar la repercusin de la valvulopata artica. La medicin
del dimetro ventricular sistlico, la fraccin de eyeccin y el dimetro diastlico
son marcadores tiles para valorar el pronstico de este tipo de pacientes.

Tratamiento
Manejo mdico
Durante la evaluacin del paciente con insuficiencia artica es fundamental considerar la historia natural de la enfermedad para determinar el momento ptimo
de la intervencin. En resumen, los datos publicados hasta el momento, y contemplados para las guas del American College of Cardiology, indican que en los
pacientes asintomticos la tasa de progresin hacia insuficiencia artica sintomtica y disfuncin sistlica es menor de 5% anual, con una mortalidad menor de
0.2% por ao. Es importante sealar que, a pesar de la baja tasa de progresin y
la relativa benignidad de esta valvulopata en estadios asintomticos, es fundamental mantener una vigilancia peridica de este grupo de pacientes para detectar
datos sugestivos de progresin inminente.

174

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

El tratamiento con vasodilatadores arteriales tiene la finalidad de favorecer el


flujo antergrado al reducir la poscarga. Est indicado de forma absoluta (clase
I) en los pacientes sintomticos con indicacin quirrgica clara, pero que no pueden someterse a ciruga debido a otras comorbilidades o condiciones. Tambin
se ha usado como terapia de estabilizacin previa a la ciruga (clase IIa). A pesar
del beneficio terico de los vasodilatadores arteriales stos no estn indicados para el tratamiento a largo plazo de pacientes sin sntomas.
Tratamiento quirrgico
El reemplazo valvular artico es el tratamiento de eleccin para la correccin quirrgica de esta valvulopata. Est indicado en todos los pacientes con insuficiencia artica que presenten sntomas claramente atribuibles a esta alteracin (clase
I). Si la sintomatologa es equvoca o no se puede dilucidar claramente por la historia, se deber efectuar una prueba de esfuerzo. Si durante sta se presentan sntomas relacionados con la insuficiencia artica, se deber indicar el tratamiento
quirrgico (clase I).
Si a pesar de ser portador de esta valvulopata no se presentan sntomas de disfuncin ventricular, se deber evaluar con objetividad la funcin ventricular izquierda. Si la fraccin de expulsin es igual o menor de 50%, la ciruga est indicada (clase I). Si la fraccin de expulsin no se puede valorar de forma adecuada
mediante ecocardiograma, se debern realizar otras pruebas invasivas o no invasivas para determinar con precisin este valor.
Si el resultado de la FEVI es normal, se debern considerar los dimetros sistlico y diastlico del ventrculo izquierdo. Si el dimetro sistlico est entre 50 y
55 mm con dimetro diastlico entre 70 y 75 mm, el paciente deber ser evaluado
mediante ecocardiograma cada seis meses para buscar datos tempranos de progresin. Si el dimetro sistlico est entre 45 y 50 mm con dimetro diastlico
entre 60 y 70 mm, el paciente deber ser evaluado cada 6 a 12 meses. Finalmente,
si el paciente tiene un dimetro sistlico menor de 45 mm y diastlico menor de
60 mm, la evaluacin mediante ecocardiograma se deber hacer de forma anual.
En todos los casos la evaluacin clnica semestral es clave para identificar oportunamente las posibles complicaciones.

REFERENCIAS
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Manual Moderno, 2010.
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Valoracin y manejo de las valvulopatas

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E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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176

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 12)

13
Hemoptisis
Amaya Caviedes Aramburu, Jos Padua

INTRODUCCIN
La hemoptisis consiste en la expectoracin de sangre en cantidades variables que
ocurre de forma frecuente en pacientes con enfermedades respiratorias.

Clasificacin

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De acuerdo con su gravedad, la hemoptisis se clasifica en:


S
S
S
S

Leve: menos de 30 mL/da.


Moderada: de 30 a 200 mL/da.
Severa: de 200 a 600 mL/da.
Masiva: mayor de 600 mL/da.

Epidemiologa y prevalencia
Representa 6.8% de las visitas de consulta externa, 11% de los ingresos a neumologa y 38% de los casos en el servicio de ciruga torcica.
La hemoptisis masiva representa de 4.8 a 14% de los casos, con una mortalidad
de 85% con tratamiento conservador y de 30 a 50% con ciruga.1
177

178

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 13)

La mayor prevalencia de hemoptisis se encuentra en los pacientes con cnceres, de los cuales los de origen pulmonar ocupan el primer lugar con hasta 27%,2
y en los pacientes con enfermedad terminal, de los cuales entre 3 y 5% presentan
hemoptisis masiva.3,5

Fisiopatologa
Los pulmones reciben aporte sanguneo de dos sistemas: el pulmonar y el de la
arteria bronquial. De stos, es raro que el sistema de baja presin cause hemoptisis masiva, a menos que exista algn tumor que afecte el rbol bronquial. El sistema de alta presin (arterias bronquiales) es la causa ms importante de hemoptisis
masiva (90%). En las enfermedades pulmonares asociadas con inflamacin crnica (p. ej., bronquiectasias) existe proliferacin de la vasculatura pulmonar; adems, varias colaterales de arterias intratorcicas se unen a las arterias bronquiales
y perfunden las zonas inflamadas o neoplsicas. Mientras esta proliferacin contina, ocurre dilatacin, hipertrofia y trayectos tortuosos de las arterias bronquiales y colaterales, lo cual favorece su ruptura.

Etiologa
Lo primero es determinar que el sangrado proviene del tracto respiratorio, ya que
se puede originar en la nasofaringe o en el aparato digestivo. En el cuadro 131
se enumeran ciertas caractersticas que se deben buscar para poder realizar el
diagnstico diferencial.
Despus de realizar el diagnstico diferencial se deben observar las diferentes
causas de hemoptisis (cuadro 132).

Cuadro 131.
Hemoptisis
Expulsada con la tos
Color rojo rosado y espumoso
Acompaada de saliva
Acompaada de alteraciones respiratorias
Esputo con sangre en los das previos
pH alcalino
Sin melena
Sin anemia
Con disnea
Confirmacin con broncoscopia o TAC

Hematemesis
Expulsada con vmito
Rojo oscuro negruzco, posos de caf
Restos de alimento
Alteraciones digestivas
Sin esputo en los das previos
pH cido
Con melena
Con anemia
Sin disnea
Endoscopia

Hemoptisis

179

Cuadro 132.
Tracto respiratorio bajo
Traqueobronquial

Sangrado de la nasolaringe, sangrado del tubo digestivo


Neoplasia, bronquitis aguda o crnica, bronquiectasias, bronquiolitis,
trauma, cuerpo extrao

Parnquima pulmonar

Absceso pulmonar, neumona, tuberculosis, micetoma, sndrome de


Goodpasture, hemosiderosis primaria, lupus, contusin pulmonar

Vasculatura pulmonar

Malformacin arteriovenosa, TEP, aumento de las resistencias vasculares (estenosis mitral), manipulacin con catter

Otras causas

Sndrome catamenial (endometriosis pulmonar), CID

Manifestaciones clnicas
El dato clnico de mayor importancia para determinar el manejo del paciente es
la cantidad de sangrado, ya que, como se mencion, ms de 600 mL/da o ms
de 150 mL en el primer evento constituyen hemoptisis masiva, misma que representa una urgencia mdica que puede conllevar un compromiso hemodinmico.
Es importante mencionar que la hemoptisis masiva en el contexto de un paciente
con cncer confiere un peor pronstico, aumentado la mortalidad de 13 a 80%.

Abordaje diagnstico
Ante un paciente con hemoptisis, sea en la sala de urgencias o en el consultorio,
se deben realizar los siguientes pasos:

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Historia clnica con nfasis en:


a. Cantidad de sangrado.
b. Si es un evento agudo o crnico agudizado.
c. Si se acompaa de esputo mucopurulento, fiebre y escalofros, es necesario
descartar algn proceso infeccioso (p. ej., neumona, tuberculosis y otros).
d. Ante la presencia de dolor pleurtico se debe descartar tromboembolia pulmonar.
e. Interrogar sobre la existencia de alguna patologa de base, por ejemplo:
S Alteraciones renales: sndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.
S Lupus: pleuritis secundaria.
S Neoplasia: recurrencia de un CA primario pulmonar o metstasis (mama).
S Quimioterapia o trasplante de medula sea.
S VIH: considerar sarcoma de Kaposi y el resto de las patologas.
f. Uso de frmacos como anticoagulantes y frmacos que produzcan trombocitopenia.

180

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 13)

Sin factores de riesgo para


CA; no hay datos de bronquiolitis
Rx trax

TAC o bronqcoscopia
Normal
Bronquiolitis sin riesgo de CA

Hx clnica
y RF

Masa

Otras
enfermedades
STDA o
respiratorio
superior

Broncoscopia
y TAC

Broncoscopia
y TAC

Observacin

Riesgo para CA
Broncoscopia y TAC

Endoscopia

Figura 131. Para la valoracin inicial, adems de la radiografa de trax se deben solicitar BH, coagulograma, qumica sangunea, electrlitos sricos, examen general de
orina, gasometra, PPD y baciloscopia.

Exploracin fsica que resalte los siguientes hallazgos:


S
S
S
S
S

Frote pleural (TEP).


Estertores (sangrado parenquimatoso, infeccin, etc.).
Datos de obstruccin crnica (bronquitis crnica).
Roncus, sibilancias y estertores (bronquiectasias).
Exploracin cardiaca para buscar datos de hipertensin pulmonar, estenosis
mitral o falla cardiaca.
S Exploracin general con nfasis en la piel (datos complementarios de sarcoma de Kaposi, malformaciones arteriovenosas o manifestaciones dermatolgicas de lupus).
En la figura 131 se presenta un algoritmo diagnstico de hemoptisis no masiva.
Es importante hacer nfasis en los hallazgos que se encuentran en la telerradiografa de trax, ya que pueden ayudar a realizar el diagnstico. En el cuadro 133
se muestran los diferentes hallazgos radiolgicos y las patologas relacionadas.
Por otro lado, si a pesar de un buen abordaje diagnstico no es posible determinar el origen del sangrado (porque no se ha localizado o porque la inestabilidad
hemodinmica del paciente no lo permite), se debe colocar una sonda nasogstrica y realizar un lavado gstrico.

Hemoptisis

Cuadro 133.
Patrn radiolgico
Radiografa normal

Atelectasia

Patrn alveolar localizado

Patrn alveolar difuso

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Cavernas y quistes

Alteracin hiliar

Derrame pleural

Ndulos y masas

Causas de hemoptisis
Hemorragia de otro origen
Bronquitis crnica
Bronquiectasias
Cuerpo extrao
Adenoma bronquial
TB
Alteraciones vasculares
Coagulopatas
Cncer broncognico temprano
Insuficiencia cardiaca congestiva
Hemosiderosis pulmonar idioptica
TB bronquial
Cncer de pulmn
Adenoma bronquial
Bronquiectasias
Neumona
TB
TEP
Bronquiectasias
Neumona
TB
Hemosiderosis, sndrome de Goodpasture
Granulomatosis de Wegener
Hemorragia alveolar
TB
Cncer pulmonar
Absceso pulmonar
Neumona cavitada
Bulas infectadas
Micetomas
Bronquiectasias qusticas
Granulomatosis de Wegener
Cncer de pulmn
TEP
TB ganglionar
TB
Cncer de pulmn
TEP
Neumona
Cncer de pulmn
Metstasis
Adenoma bronquial
Hamartoma

181

182

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 13)

Cuadro 133 (continuacin)


Patrn radiolgico

Causas de hemoptisis
Quiste hidatdico
Neumona
Granulomatosis de Wegener

Tratamiento
En caso de que durante el abordaje diagnstico el paciente se encuentre hemodinmicamente inestable (taquicrdico o hipotenso), generalmente a consecuencia
de hemoptisis masiva, deber ser atendido en la unidad de terapia intensiva, siguiendo el ABC con una adecuada reposicin hdrica.
a. La administracin de narcticos (codena de 10 a 15 mg/8 h) tiene el objetivo de inhibir el reflejo tusgeno.
b. Administrar bromuro de ipratropio en MNB cada cuatro horas.
c. Si el sangrado proviene de un solo pulmn, se recomienda colocar al paciente en decbito sobre el mismo, para disminuir el riesgo de aspiracin
en el otro pulmn.
d. Si se trata de un paciente con hemoptisis no masiva y con alguna patologa
ya conocida (p. ej., bronquiectasia), se puede optar por el manejo conservador.
e. La intubacin endotraqueal est indicada en pacientes con PaO2 < 60 con
FiO2 > 0.5 o PaCO2 > 55 con FiO2 > 0.5). Se puede realizar ventilacin selectiva del pulmn afectado para proteger el contralateral.
f. La broncoscopia como herramienta teraputica consiste en la aplicacin de
adrenalina, electrocauterio endobronquial y coagulacin con lser en caso
de tumor endobronquial (Nd: YAG).
g. La embolizacin de la arteria bronquial es la forma ms eficaz para controlar el sangrado cuando la hemoptisis es focal.
h. La reseccin quirrgica del lbulo pulmonar se considera en caso de hemoptisis secundaria a lesiones estructurales, como bronquiectasias o malformaciones arteriovenosas.

Pronstico
Como se mencion, la hemoptisis masiva es una urgencia mdica que, independientemente de la causa, tiene una mortalidad que va de 30 a 40%.
En las hemoptisis no masivas el pronstico est en funcin de la etiologa.

Hemoptisis

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REFERENCIAS

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

1. Trujillo C: Rev Inst Nal Enf Resp 2006;19:108112.


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6. Solomonov A, Frucher O, Zuckerman T, Benjamin B: Pulmonary hemorrhage: a novel
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9. Garca de J, Bravo C, Orriols R, Vidal R et al.: Clinical predictors of malignancy. Chest
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184

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 13)

14
Miopatas
Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo, Paul David Uribe Jaimes

Las miopatas constituyen un grupo de enfermedades de distinta etiologa que se


caracterizan por afeccin de la fibra muscular, resultando principalmente en debilidad, con la posible presentacin de dolor y atrofia.

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ANATOMA FUNCIONAL DEL MSCULO


El msculo se compone microscpicamente de diversas fibras musculares que
miden entre 10 y 80 mm. La superficie de cada fibra muscular se denomina sarcolema y est formada por una membrana plasmtica verdadera sobre la que se encuentra una delgada capa de polisacridos y colgeno que en los extremos del
msculo se une al tejido fibroso de los tendones.
El interior de la fibra muscular est formado fundamentalmente por las miofibrillas proteicas la actina y la miosina, responsables de la contraccin muscular. Entre ellas se encuentra el lquido intracelular denominado sarcoplasma,
que es rico en potasio, magnesio y fsforo. Los organelos ms abundantes en la
fibra muscular son las mitocondrias y el retculo sarcoplsmico, que acumula una
gran cantidad de calcio, necesario para el mecanismo de contraccin.
Las miofibrillas se disponen en un patrn entrelazadas entre s. Los filamentos
de actina se unen en los extremos a unas molculas proteicas de anclaje denominadas lneas Z, mientras que los filamentos de miosina quedan en una disposicin
media entre los filamentos de actina sin estar anclados en los extremos. La disposicin microanatmica de estas miofibrillas forma patrones de refraccin de la
185

186

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

luz al ser observadas a travs del microscopio, distinguindose en bandas. La


banda I contiene solamente filamentos de actina, la banda M contiene filamentos
de miosina y la banda A se forma por la superposicin de ambos filamentos. El
espacio entre dos lneas Z se denomina sarcmero y constituye la unidad funcional del msculo.

Miofibrillas
1. Miosina. Cada molcula de miosina tiene un peso molecular de 480 000
kDa y est formada por cuatro cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Las
cadenas pesadas se unen en una doble hlice que se separa en uno de los extremos para unirse a las cadenas ligeras y conformar la cabeza de la molcula. La cabeza de la molcula de miosina tiene actividad ATPasa.
2. Actina. Las molculas de actina polimerizadas se denominan actina G; la
unin de estos polmeros forma el filamento de actina denominado F, que
tiene una conformacin de hlice. Sobre la actina F existen numerosos sitios
de unin a una molcula de ADP llamados puntos activos de la molcula.
Enrollada sobre la actina F se encuentra otra protena, la tropomiosina, que en
reposo cubre los puntos activos. La estructura se completa con la unin en diversos puntos del filamento con el complejo tropomiosina, que tiene tres unidades.
La tropomiosina I se una al filamento de actina, la subunidad T se une a tropomiosina y la subunidad C tiene gran afinidad por el calcio.

Mecanismo de la contraccin muscular


La contraccin muscular se inicia cuando el potencial de accin de un nervio motor alcanza la terminal presinptica. El neurotransmisor acetilcolina es liberado
entonces al espacio sinptico, donde acta en su receptor especfico localizado
en la membrana sarcoplsmica del msculo. Esta unin provoca la consecuente
entrada de sodio al sarcoplasma y la despolarizacin de la fibra muscular. El retculo sarcoplsmico libera calcio al espacio intracelular.
La unin de calcio al complejo de tropomiosina produce un cambio conformacional en la molcula de troponina, que descubre los puntos activos sobre el filamento de actina. La cabeza de miosina puede ahora unirse a uno de estos puntos
activos y liberar ADP y P gracias a su actividad ATPasa. Al unirse una nueva molcula de ATP a la cabeza de miosina se separa de la actina y se une a un nuevo
punto activo sobre el filamento de actina, lo que provoca un avance en forma de
bisagra que se repite sucesivamente hasta que todos los puntos activos del filamento de actina se encuentren unidos a una cabeza de miosina.

Miopatas

187

Fuentes de energa
El ATP ligado a la cabeza de miosina es suficiente para mantener la contraccin
de la fibra muscular por tan slo 1 o 2 seg. La fosfocreatina puede proporcionar
fsforo adicional para mantener la energtica de la contraccin durante cinco a
ocho segundos ms. La gluclisis se puede realizar incluso en condiciones anaerbicas y proporcionar energa para la contraccin durante un minuto. La glucogenlisis es la principal fuente de energa para la contraccin muscular sostenida,
ya que las reservas de glucgeno se agotan entre 2 y 4 h despus de iniciada. Finalmente, la liplisis proporciona hasta 50% de la energa necesaria para la contraccin de forma simultnea a la glucogenlisis y es la nica fuente disponible
al agotarse el glucgeno muscular.
Tipos de fibra muscular
En todos los msculos se pueden distinguir morfolgica y funcionalmente dos
tipos de fibras diferentes: las fibras tipo I, tambin llamadas fibras blancas o rpidas, que son ms grandes, tienen un retculo sarcoplsmico ms extenso y funcionan principalmente mediante gluclisis anaerobia; y las fibras tipo II, denominadas tambin fibras rojas o lentas, que tienen una mayor cantidad de aporte
sanguneo, mayor nmero de mitocondrias y una gran cantidad de mioglobina
que transporta oxgeno.

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Fuerza muscular
La intensidad de la contraccin muscular depende de factores como el tamao del
sarcmero, el grado de elongacin del msculo, la velocidad de contraccin, la
carga y el nmero de fibras musculares. La fuerza mxima es de 3 a 4 kg/cm2.
Para producir un aumento en la fuerza de contraccin se puede recurrir a un
mecanismo de sumacin en el nmero de fibras implicadas o bien a la sumacin
en la frecuencia de despolarizaciones que el nervio induce sobre el msculo.
Cuando se produce una contraccin de fuerza mxima con el msculo alongado se genera hipertrofia de las fibras musculares; en cambio, cuando existe denervacin o desuso del msculo se inicia de inmediato un proceso de atrofia que puede volverse irreversible entre uno y dos aos despus si no se revierten las
condiciones de dao.

MIOPATAS CONGNITAS
Son enfermedades musculares que tienen su inicio en la infancia, con las siguientes caractersticas en comn:

188

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Cuadro 141. Clasificacin de las miopatas congnitas


Acumulacin anormal de protenas
Miopata nemalnica
Miopata con almacn de miosina
Enfermedad de Cap
Miopata con cuerpos reductores
Miopatas con ncleo central
Miopata centronuclear
Miopata miotubular

Miopatas de ncleo o core


Miopata con ncleo central
Miopata con ncleobastones
Miopata multimininuclear
Alteracin en el tamao de fibras
Miopata con desproporcin en el tipo de fibras

1. Debilidad generalizada de predominio proximal, hipotona, hiporreflexia


y escaso volumen muscular.
2. Dismorfia secundaria.
3. Manifestaciones clnicas estticas o muy lentamente progresivas.
4. Patrn hereditario.
5. Alteracin microestructural de la fibra muscular (cuadro 141).
En estas enfermedades la creatinfosfoquinasa (CPK) es habitualmente normal,
a excepcin de la miopata con ncleo central, en que ocasionalmente se puede
encontrar una ligera elevacin de sta. Los cambios en la electromiografa
(EMG) son miopticos inespecficos.

Miopata con ncleo central


Las mutaciones en el canal de calcio del retculo sarcoplsmico, conocido como
receptor de rianodina1, son responsables de diferentes miopatas: ncleo central, ncleobastones, multiminincleo y centronuclear.
El ncleo es un rea circular central dentro de las fibras tipo 1 que recorre toda
su longitud. Ultraestructuralmente se observa que consiste en una zona desprovista de sarcmeros, por lo que en la inmunohistoqumica carece de actividad enzimtica oxidativa (NADH, SDH y COX).
Tiene una herencia autosmicodominante y se puede presentar con diferentes sndromes:
S In utero: acinesia fetal, artrogriposis, hipotona severa y dificultad respiratoria al momento de nacer.
S Neonatal: debilidad desde el nacimiento, luxacin congnita de cadera, xifoescoliosis y deformidades del pie.
S Infantil: debilidad generalizada con predominio bulbar y oftalmopleja externa.

Miopatas

189

Cuadro 142. Tipos de miopata nemalnica


Tipo
NEM 1
NEM 2
NEM 3
NEM 4
NEM 5
NEM 7

Protena alterada
Alfatropomiosina 3
Nebulina
Alfaactina
Tropomiosina 2
Troponina T
Cofilina 2

Herencia
Dominante, recesiva
Recesiva
Dominante, recesiva
Dominante
Recesiva
Recesiva

S Del adolescente: debilidad de cinturas lentamente progresiva.


S Algunos pacientes presentan hipertermia maligna con elevacin de la CPK.

Miopata nemalnica

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Existen diferentes genes implicados en esta enfermedad. La fisiopatogenia comn consiste en una alteracin en la formacin de los miofilamentos, lo cual produce una acumulacin anormal de protenas que se observa en la tincin tricrmica de Gomori como inclusiones intramusculares con forma de bastones (rods).
El contenido principal de los bastones consiste en actina derivada de las lneas Z.
Los bastones se pueden observar tambin en otras enfermedades, como las
miopatas inflamatorias y mitocondriales, las distrofias, el VIH, la falla renal crnica, el mieloma mltiple y enfermedad de CharcotMarieTooth.
El cuadro clnico consiste en debilidad muscular generalizada de inicio a edad
variable. La miocardiopata es muy prominente y con frecuencia lleva a la muerte
(cuadro 142).

Miopata centronuclear
Se han identificado tres patrones de herencia segn el gen afectado. La alteracin
en la miotubularina es la forma ms severa y est ligada a X. El defecto en la anfifisina 2 tiene una herencia autosmica recesiva, mientras que la forma autosmica dominante se debe a alteracin en la dinamina 2.
Se piensa que esta enfermedad se debe a una falta en la diferenciacin de las
fibras musculares fetales, lo cual explicara la posicin central de los ncleos. En
la inmunohistoqumica se observa persistencia de vimentina y desmina fetales.
La actividad enzimtica mitocondrial es normal, pero la ATPasa de miosina est
disminuida.
En todas las miopatas crnicas, especialmente en las que hay regeneracin o
denervacin, se puede observar tambin la centralizacin de ncleos, por lo que
no se debe considerar este hallazgo como exclusivo de una miopata congnita.

190

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Miopata con multiminincleo


El defecto en esta enfermedad se encuentra en el gen de la selenoprotena N o del
receptor de rianodina. Clnicamente se caracteriza por debilidad ms prominente
en la musculatura axial, lo cual produce rigidez espinal y escoliosis.
A diferencia de la miopata con ncleo central, en este padecimiento las reas
desprovistas de sarcmero son mltiples en una sola fibra, no abarcan toda su longitud, tienen lmites mal definidos e involucran tanto fibras tipo 1 como tipo 2.
En la inmunohistoqumica existe ausencia de toda actividad enzimtica oxidativa
y de ATPasa de miosina. Se pueden observar cambios similares en algunas miopatas mitocondriales y en la denervacin.

Miopata con desproporcin en el tipo de fibras


En esta enfermedad se han implicado diferentes genes, como el de la tropomiosina 3, a selenoprotena N y la actinina 1. En cuanto a la histologa existe menor
tamao de las fibras tipo 1 en comparacin con las tipo 2, considerando como criterio una reduccin de 12%; sin embargo, en la mayora de los casos es notable
una diferencia mayor de 50%.

Miopata con almacn de miosina


Un defecto en la produccin de miosina produce su acumulacin en forma de
cuerpos hialinos subsarcolmicos, que carecen de actividad oxidativa pero preservan la actividad de ATPasa de miosina. Es una de las miopatas que se puede
presentar en el adulto con debilidad distal, adems de proximal.

Miopata con cuerpos reductores


Existe una variedad en el adulto con debilidad escapuloperoneal y espinal, seudohipertrofia muscular y miocardiopata. La biopsia muestra inclusiones subsarcolmicas con actividad reductora.

Miopatas congnitas raras


Existen reportes aislados de casos familiares con miopatas estructurales clasificadas segn las alteraciones observadas en los microscopios ptico o electrnico.
Entre stas se encuentran la miopata con cuerpos en huella digital, las espirales
cilndricas, los agregados tubulares, los tbulos hexagonales, los cuerpos trilaminares, los cuerpos de Zebra, las fibras en mosaico, la banda A ancha, los cuerpos
lamelares, el exceso de husos musculares y los cambios apoptsicos.

Miopatas

191

Cuadro 143. Clasificacin


Alteraciones del metabolismo del glucgeno (glucogenosis)
Tipo

Epnimo

Enzima defectuosa

I
Glucosa6fosfato
II
Pompe
Maltasa cida
III
CoriForbes
Desramificadora
IV
Anderson
Ramificadora
V
McArdle
Fosforilasa muscular
VI
Fosforilasa heptica
VII
Tauri
Fosfofructocinasa
VIII
Fosforilasa b cinasa
IX
Fosfoglicerato cinasa
X
Fosfoglicerato mutasa
XI
Lactato deshidrogenasa
XII
Aldolasa A
Alteraciones del metabolismo de los lpidos
Carnitina muscular

Herencia

Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Ligada X
Ligada X
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva
Autonmica recesiva

Cromosoma
afectado

17q23
1p21
3p12
11q13
12q13.3
Xq12
Xq13
7p1213
11p15.4
16q2224

Carnitina sistmica
Carnitin palmitoiltransferasa
Alteraciones del metabolismo de las purinas
Deficiencia de mioadenilato deaminasa

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MIOPATAS METABLICAS
Son enfermedades hereditarias secundarias a defectos en las enzimas que participan en el metabolismo energtico. La interrupcin en la secuencia normal del
proceso origina que en el msculo se produzca una acumulacin excesiva del sustrato que no se pudo metabolizar, adems de un deficiente aporte de energa para
la contraccin.
Este tipo de enfermedades se pueden manifestar en dos variantes clnicas:
1. Intolerancia al ejercicio con dolor, calambres y mioglobinuria.
2. Debilidad proximal progresiva (cuadro 143).

Deficiencia de maltasa cida


Es la glucogenosis ms frecuente, con una incidencia de 1 por cada 40 000 nacidos vivos. La enzima se denomina tambin alfaglucosidasa.

192

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Tiene tres formas de presentacin clnica:


1. Infantil. Inicia antes de los 12 meses de edad y tiene un pronstico fatal que
incluye la muerte antes de los dos aos de edad. Se manifiesta habitualmente al nacer por hipotona con acumulacin sistmica de glucgeno, por lo
que adems se presentan macroglosia, cardiomegalia y hepatomegalia.
2. Juvenil. Las manifestaciones clnicas comienzan entre los 2 y los 18 aos
de edad, y la muerte suele sobrevenir en la segunda dcada de la vida. Los
pacientes presentan debilidad muscular progresiva de predominio proximal
con seudohipertrofia de las pantorrillas. Existe una alta asociacin con
aneurismas de la arteria basilar.
3. Del adulto. La prdida de la fuerza, sobre en todo en las cinturas de las extremidades, es gradual y suele aparecer despus de los 20 aos de edad, produciendo mnima o nula discapacidad. Estos pacientes tienen tambin predisposicin a padecer aneurismas intracerebrales.
Para el diagnstico de esta enfermedad son importantes los siguientes datos:
S La CPK srica se encuentra elevada en ms de 95% de los pacientes, llegando a alcanzar niveles 10 veces mayores de lo normal.
S El estudio electromiogrfico muestra un aumento en la actividad de insercin con descargas miotnicas sin miotona clnica; durante el esfuerzo los
potenciales de unidad motora son de baja amplitud.
S La imagen por resonancia magntica (IRM) muestra caractersticamente
atrofia con sustitucin grasa de los msculos paraespinales e isquiotibiales.
S En el estudio histopatolgico se observa una miopata vacuolar que es positiva a la tincin con PAS y en la inmunohistoqumica a la fosfatasa cida.
S La actividad de alfaglucosidasa se puede medir en los linfocitos, el tejido
muscular y la sangre seca. El diagnstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimtica en fibroblastos cultivados.
En el tratamiento se recomienda una dieta rica en protenas que constituyan entre
25 y 30% de las caloras totales, adems de un programa de terapia fsica con ejercicio diario. La alfaglucosidasa recombinante se utiliza en las formas infantil y
juvenil con un incremento variable en la sobrevida.

Enfermedad de McArdle
Se produce por la deficiencia de miofosforilasa. Es un padecimiento que se inicia
en la infancia o la adolescencia temprana. La principal manifestacin clnica es
la intolerancia al ejercicio extenuante y de breve duracin. El dolor y los calambres mejoran despus de unos 10 min si se contina con el ejercicio, lo que se co-

Miopatas

193

noce como fenmeno del segundo aire. La mitad de los pacientes presentan
rabdomilisis y mioglobinuria.
En el abordaje de la enfermedad se observa que la CPK y el potasio sricos se
elevan despus del ejercicio, mientras que existe ausencia en la elevacin normal
de lactato, la cual se debe presentar tras el esfuerzo muscular. En la EMG los calambres clnicos son elctricamente silentes.
Una dieta suplementada con carbohidratos complejos (65% del total de caloras) y con creatina en dosis bajas (60 g/kg/d) ha demostrado beneficios en la mejora de los sntomas.

Deficiencia de carnitina
La deficiencia de carnitina muscular se manifiesta por debilidad proximal, mialgias y mioglobinuria posteriores al ejercicio. La deficiencia sistmica de carnitina constituye un sndrome que incluye un cuadro de encefalopata y elevacin
de transaminasas posteriores al ejercicio y el ayuno, adems de debilidad muscular progresiva y miocardiopata.
La biopsia muscular muestra una acumulacin anormal de lpidos, especialmente en las fibras tipo 1. El nivel de carnitina muscular o srico est disminuido;
sin embargo, este cambio se puede observar tambin en otras miopatas mitocondriales, en distrofias y en pacientes sometidos a hemodilisis o que reciben cido
valproico.

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Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa


Es la primera causa de mioglobinuria recurrente, con predominio en el sexo masculino. La forma infantil produce una hipoglucemia hipocetsica junto con mltiples malformaciones sistmicas: microgiria, heterotopias de la corteza cerebral,
quistes renales, dismorfia facial, hepatomegalia y cardiomegalia.
En el adulto existe rabdomilisis tras el ejercicio prolongado, sobre todo en
situaciones de fro, ayuno o infecciones coexistentes. Suelen presentarse mialgias sin calambres.
La CPK es normal entre los ataques, con una elevacin normal de lactato despus del ejercicio. La EMG y el estudio histopatolgico tambin pueden ser normales. El nivel de carnitina se encuentra elevado en la forma tipo 1 de la enfermedad, mientras que es normal en la de tipo 2. En los ensayos qumicos se observa
un aumento en la relacin carnitina palmitoil + oleocarnitina sobre la acetilcarnitina. El diagnstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimtica en fibroblastos cultivados.
En el tratamiento se recomienda llevar una dieta rica en carbohidratos y baja
en lpidos.

194

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Cuadro 144. Diferencias entre las miopatas metablicas


McArdle

Carnitina palmitoil
transferasa

Metabolismo afectado
Clnica

Glucgeno
Calambres tras el ejercicio de
corta duracin

Lpidos
Dolor tras el ejercicio prolongado

Fenmeno de segundo aire


Mioglobinuria
CPK entre crisis
Prueba del ejercicio isqumico
Biopsia
Gen afectado

S
50%
Elevada
Alterada
Miopata vacuolar PAS (+)
11q13

No
100%
Normal
Normal
Normal
1p32

Deficiencia de mioadenilato deaminasa


La mayora de los portadores son asintomticos; aunque ocasionalmente se manifiesta por dolor muscular posterior al ejercicio.
Prueba del ejercicio isqumico
Es un ensayo clnico de gran utilidad en el diagnstico de las miopatas metablicas. Consiste en la realizacin de contracciones musculares repetidas en una de
las extremidades superiores mientras se induce isquemia con un manguito inflado alrededor del brazo. Se efecta una medicin basal de amonio y lactato antes
del esfuerzo y posteriormente en los minutos 1, 3, 6 y 10 despus del ejercicio.
La respuesta normal es una elevacin del lactato y amonio en las primeras dos
mediciones, para despus descender progresivamente hasta su valor basal.
Existen varios patrones de interpretacin de la prueba:
1. En la enfermedad de McArdle existe elevacin del amonio; sin embargo,
el lactato se mantiene en su valor inicial.
2. En las enfermedades del metabolismo de los lpidos tanto el amonio como
el lactato se elevan normalmente.
3. En la deficiencia de mioadenilato deaminasa se presenta un aumento en el
nivel de lactato sin incremento en el nivel de amonio.
4. La falta de elevacin en ambos marcadores, lactato y amonio, indica que
el esfuerzo durante el ejercicio fue muy bajo (cuadro 144).

MIOPATAS MITOCONDRIALES
Son enfermedades hereditarias que tienen como origen las mutaciones en el DNA
mitocondrial. La edad de aparicin de los sntomas y la forma de presentacin cl-

Miopatas

195

nica son muy variables, ya que pueden tomar la forma de una enfermedad progresiva de inicio en la infancia, o bien comenzar en cualquier momento de la vida
sin un factor desencadenante identificado.
Los sndromes de sobreposicin entre las diferentes entidades reconocidas son
frecuentes. Por lo general tienen afeccin multirregional del sistema nervioso o
multisistmica, y muchas de ellas se asocian con acidosis lctica durante los episodios de crisis. El lactato en reposo puede estar normal o elevado, pero la relacin lactato/piruvato en sangre o lquido cefalorraqudeo (LCR) casi siempre est
aumentada en una razn mayor de 20.
La miopata se manifiesta principalmente como intolerancia al ejercicio o al
dolor, ms que como debilidad progresiva. La afeccin de los msculos extraoculares es frecuente. El hallazgo histopatolgico caracterstico consiste en las llamadas fibras rojas rasgadas, que se observan en la biopsia muscular teida con
tricrmico de Gomori. La actividad de COX y SDH se encuentra disminuida.

Oftalmopleja externa crnica progresiva o KearnsSayre


Se manifiesta por ptosis bilateral y debilidad progresiva de los msculos extraoculares hasta llegar a la oftalmopleja. El sndrome de KearnsSayre completo
incluye retinitis pigmentosa, ataxia, bloqueo cardiaco y aumento de protenas en
el LCR.

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Epilepsia mioclnica con miopata de fibras rojas rasgadas


El sndrome incluye epilepsia manifestada por mioclonas o crisis convulsivas
generalizadas reflejas a estmulos luminosos o tctiles, adems de ataxia progresiva, hipoacusia sensorineural y retinitis pigmentosa. La miopata proximal suele
ser leve, pero el hallazgo de fibras rojas rasgadas confirma el diagnstico.

Miopata, encefalopata, acidosis lctica


y crisis similares a isquemia cerebral
Los sntomas suelen comenzar en la adolescencia o en la adultez temprana en forma de episodios agudos de cefalea hemicraneana pulstil asociada con confusin,
vmito y un dficit focal reversible de duracin variable. Durante este ataque
existe acidosis lctica en sangre y LCR. Se pueden presentar tambin crisis epilpticas focales o generalizadas.
En la IRM es posible encontrar una hiperintensidad corticosubcortical focal
sin territorio arterial definido que reduce su tamao o desaparece al resolverse la
crisis. En la biopsia muscular se encuentran las fibras rojas rasgadas.

196

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Otras enfermedades mitocondriales


Existen diferentes entidades mitocondriales en las que la miopata no se encuentra habitualmente dentro del cuadro clnico; sin embargo, se ha descrito en algunos casos como parte de un sndrome de sobreposicin.
S
S
S
S

Polineuropata sensitivomotora, retinitis pigmentosa y ataxia (NARP).


Polineuropata mixta y trastornos de la motilidad gastrointestinal (MNGI).
Enfermedad de Leber. Neuropata ptica progresiva.
Enfermedad de Leigh. Leucoencefalopata progresiva, sordera sensorineural, atrofia ptica.

MIOPATAS MIOTNICAS
La miotona es un retardo en la relajacin muscular tras la contraccin voluntaria.
Desde el punto de vista fisiopatognico obedece a una hiperexcitabilidad de la
membrana muscular. Clnicamente se puede manifestar como dificultad para extender los dedos de la mano despus de cerrar el puo, lentitud para abrir los prpados o para la masticacin, cambios en la voz y problemas para cambiar rpidamente de posicin. Es caracterstico que este trastorno mejore con el ejercicio,
empeore con el fro y se pueda reproducir con la percusin del msculo.
El fenmeno miotnico que empeora con el ejercicio se conoce como paramiotona.
La miotona se presenta en el estudio electromiogrfico como una actividad
de insercin aumentada con potenciales en salvas de alta frecuencia.
Las miopatas miotnicas se pueden deber a alteraciones de los canales inicos
de la membrana muscular o bien a trastornos distrficos.

Canalopatas
1. Alteracin en los canales de cloro. La mutacin en el gen 7q32 que codifica para las protenas del canal de cloro muscular se puede manifestar en tres
sndromes diferentes. En todos ellos el estudio histopatolgico muestra
atrofia de las fibras tipo 2B.
S Miotona congnita o de Thomsen. Tiene una herencia autosmica dominante con manifestaciones que inician en la lactancia. Existe hipertrofia muscular leve y estrabismo. La CPK suele ser normal.
S Miotona generalizada o de Becker. Tiene una herencia autosmica recesiva. Los sntomas comienzan en la infancia tarda, o adolescencia, con

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Miopatas

197

miotona, debilidad transitoria despus del ejercicio e hipertrofia muscular marcada. La CPK puede estar ligeramente elevada.
S Miotona leve o de De Jong. La transmisin es autonmica dominante,
con miotona leve de inicio en la adolescencia o la edad adulta.
2. Alteracin en los canales de sodio. Existen diferentes sndromes que obedecen a mutaciones en el cromosoma 17q que codifica para el canal de sodio
de la membrana muscular. Todos ellos tienen una herencia autosmica dominante. En la biopsia se puede encontrar una miopata vacuolar inespecfica.
S Parlisis peridica hipercalmica. Se presenta como crisis de debilidad
severa y generalizada con una duracin que va de horas a das, inducidas
por ejercicio, fro o condiciones que eleven el potasio srico, habitualmente a ms de 5 mg/dL. La CPK se eleva durante las crisis. Puede existir
debilidad proximal constante entre los episodios.
S Parlisis peridica normocalmica. Existe miopata proximal, hipertrofia muscular y episodios de parlisis transitoria, con potasio srico y
CPK normales.
S Paramiotona congnita. La dificultad para el movimiento aparece durante el ejercicio y se desencadena con el fro. Desde la lactancia se observa estrabismo. La CPK se eleva notablemente.
S Miotona fluctuante. Existen mialgias y miotona posteriores al ejercicio. La CPK suele ser normal o muy ligeramente elevada.
S Miotona permanente. Se manifiesta con sensacin de rigidez muscular
durante el ejercicio y despus de l. Con el tiempo se desarrolla hipertrofia muscular marcada. La elevacin de CPK es ligera.
S Miotona que responde a la administracin de acetazolamida. La manifestacin ms importante consiste en mialgias que inician con el ejercicio y persisten despus de l. La CPK se puede elevar ligeramente.
3. Alteracin en los canales de calcio. Son trastornos por mutaciones en el cromosoma 1, que codifica para protenas del receptor de calcio sarcoplsmico.
S Parlisis peridica hipocalmica. Se manifiesta con crisis de parlisis
inducidas por una dieta rica en carbohidratos, potasio, fro o espontneamente en pacientes con hipertiroidismo. Durante el episodio de debilidad
hay disminucin del potasio srico con CPK normal o ligeramente elevada.
S Hipertermia maligna. El factor desencadenante ms comn es el uso de
anestsicos, tras los cuales se presenta fiebre elevada con un aumento sumamente importante de la CPK, encefalopata y falla renal.

Distrofias miotnicas
1. Miotona condrodistrfica (Schwartz Jampel). Es una distrofia muscular con herencia autosmica recesiva por mutacin en el cromosoma 1p.

198

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Existe disfuncin en los canales de sodio y calcio. Inicia en la infancia con


miotona severa, hipertrofia muscular notable y condrodistrofia. Los pacientes tienen fascies caractersticas con implantacin baja de orejas, micrognatia y paladar alto.
2. Distrofia miotnica congnita (Becker). La mutacin se encuentra en el
gen 19q13.3, donde existe una alteracin en la repeticin de tripletes CTG.
Tiene herencia autosmica dominante y condiciona una miopata congnita
con hipotona desde el nacimiento.
3. Distrofia miotnica de Steinert. Es la distrofia ms frecuente en el adulto.
El defecto gentico es similar al de la distrofia de Becker con el mismo patrn de herencia. La miotona es el dato inicial y suele comenzar en la tercera dcada de la vida. La afeccin se inicia en las manos, seguida de los
antebrazos y los msculos faciales. Existe atrofia en las manos, los maseteros y los msculos temporales y tibiales, lo que confiere un fenotipo caracterstico. La afeccin es multisistmica. Entre las alteraciones se encuentran alopecia frontal, atrofia testicular, cataratas, hipotiroidismo, diabetes
mellitus, retraso mental, polineuropata y leucoencefalopata. Las causas
ms frecuentes de muerte las constituyen las arritmias cardiacas, seguidas
de infecciones respiratorias. El pronstico de vida es de 15 a 20 aos despus de iniciados los sntomas. La CPK tiene una elevacin variable. En la
biopsia se observa atrofia de las fibras tipo 1 y centralizacin de ncleos;
en el microscopio electrnico se aprecian acumulaciones subsarcoplsmicas con haces circulares de miofibrillas.
4. Miopata miotnica proximal. Es un padecimiento con herencia autosmica dominante sin gen identificado. Inicia entre los 20 y los 40 aos de
edad con debilidad muscular proximal progresiva. Puede haber alguna
afeccin multisistmica similar a la de la distrofia de Steinert.
El sntoma miotnico mejora con medicamentos que bloquean los canales de sodio, como la fenitona o la carbamazepina. En el tratamiento de las miotonas
secundarias a canalopata se utiliza mexiletina. En las parlisis peridicas el uso
de acetazolamida disminuye la frecuencia de las crisis. La debilidad en la parlisis hipercalmica mejora con la infusin IV de glucosa, mientras que la normocalmica con la administracin de sodio y la hipocalmica con la correccin del
potasio srico. En la hipertermia maligna se utiliza el dantrolene.

MIOPATAS ENDOCRINAS
La afeccin muscular puede formar parte del cuadro clnico de una disfuncin
hormonal, llegando a ser en ocasiones el motivo inicial de consulta o un sntoma

Miopatas

199

importante en las manifestaciones de la enfermedad. En este grupo de enfermedades la CPK es normal, excepto en la miopata hipotiroidea.

Enfermedad tiroidea
El dao al msculo en las alteraciones tiroideas se debe a modificaciones en el
metabolismo oxidativo y en el recambio proteico del msculo.
En el hipotiroidismo la miopata es muy frecuente y se manifiesta con debilidad de predominio muscular e intolerancia al ejercicio, en ocasiones asociada a
neuropata, ataxia y deterioro cognitivo. En la biopsia muscular se observa atrofia
de las fibras tipo 2 y acumulacin anormal de glucgeno.
En el hipertiroidismo existe atrofia muscular generalizada y es caracterstica
la afeccin de los msculos extraoculares. La apariencia del msculo en el estudio histopatolgico convencional es normal; sin embargo, en el microscopio
electrnico se encuentra una dilatacin vacuolar del retculo sarcoplsmico.

Enfermedad suprarrenal

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Los cambios en la circulacin, el balance hidroelectroltico y el metabolismo de


carbohidratos y protenas condiciona lesin muscular.
En la insuficiencia suprarrenal la alteracin muscular no suele ser relevante.
En cambio, la miopata por corticosteroides es muy frecuente, ya que se produce
atrofia de fibras tipo 2 con almacn anormal de lpidos, lo que se manifiesta por
debilidad con mialgias.

Enfermedad paratiroidea
La deficiencia de hormona paratiroidea produce hipocalcemia, manifestada por
tetania y calambres musculares dolorosos. En el hiperparatiroidismo se pueden
presentar calcificaciones musculares y atrofia.

MIOPATAS TXICAS
Hay numerosos agentes que pueden causar lesin muscular mediante diferentes
mecanismos. La alteracin se presenta como debilidad progresiva de predominio
proximal, habitualmente asociada a mialgias. La evolucin puede ser aguda o
crnica.

200

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Cuadro 145.
Mecanismo de dao
Necrosante

Hipocalmico

Agentes
Alcohol, fibratos, estatinas, vitamina
E, retinoides, organofosforados,
veneno de vbora, esteroides
Diurticos, laxantes, anfotericina B,
alcohol, tolueno

Cambio histopatolgico
Necrosis

Necrosis, miopata vacuolar

Vacuolizacin

Cloroquina, amiodarona, emetina,


ipecacuana, colchicina, vincristina

Miopata vacuolar, lpidos

Inflamacin

Dpenicilamina, procainamida, DFH,


Ldopa, cimetidina

Infiltrado linfocitario de la fibra


muscular

Fascitis/vasculitis

Derivados del triptfano

Infiltrado linfocitario en tejido


conectivo

Mitocondrial

AZT, germanio

Fibras rojas rasgadas

En el cuadro 145 se muestran los principales agentes txicos asociados con


la miopata y su proceso de dao.

Rabdomilisis
El dao extenso y agudo a las fibras musculares produce un sndrome caracterizado por dolor muscular, tumefaccin de los tejidos blandos suprayacentes, elevacin de la temperatura y coloracin oscura de la orina por mioglobinuria. La
complicacin ms frecuente es la falla renal aguda, que puede llegar a ser grave.
En los exmenes de laboratorio se encuentra una elevacin importante de la
CPK, adems de hipercalemia y leucocitosis. En el examen general de orina
existe un falso positivo para sangre por la presencia de mioglobina, pero no se
observan eritrocitos. El tratamiento est enfocado en la mejora de la funcin renal mediante la hidratacin con soluciones isotnicas y la alcalinizacin de la orina con bicarbonato IV (cuadro 146).

MIOPATAS INFLAMATORIAS
Constituyen un grupo de enfermedades musculares que comparten la caracterstica de presentar un infiltrado mononuclear en el estudio histopatolgico (cuadro
147).

Polimiositis
Es una enfermedad autoinmunitaria mediada por clulas T. En la fisiopatogenia
existe un papel relevante de las clulas T CD8+. El factor desencadenante se des-

Miopatas

201

Cuadro 146. Causas de mioglobinuria

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Txicos (esteroides, pancuronio, alcohol, neurolpticos)


Miopatas inflamatorias agudas
Glucogenosis
Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa
Trauma
Isquemia muscular
Estado epilptico
Tetania
Delirio agitado
Ejercicio excesivo
Lesiones elctricas
Hipertermia maligna

conoce, aunque se han propuesto infecciones virales o lesiones microvasculares


que inducen la liberacin de autoantgenos y una consecuente respuesta inflamatoria autoinmunitaria.
Es ms frecuente en las mujeres, con una relacin de 2:1. Se puede presentar
despus de la segunda dcada de la vida, pero tiene un pico de incidencia en la
quinta y la sexta dcadas.
Las manifestaciones son sistmicas, si bien la manifestacin muscular es la
ms relevante. El comienzo puede ser agudo o subagudo con debilidad proximal
y simtrica que afecta las cuatro extremidades y el cuello. Las debilidades ocular
y facial son raras; sin embargo, hasta en un tercio de los pacientes existe disfagia
de grado variable. Se pueden presentar mialgias de reposo o esfuerzo.
La polimiositis es una enfermedad sistmica que se manifiesta tambin con
fiebre, prdida de peso, anorexia, neumopata intersticial y artralgias. Es frecuente la sobreposicin con otras enfermedades reumatolgicas.
La CPK se eleva hasta valores entre 5 y 50 veces los normales. Tambin se pueden incrementar otras enzimas musculares pero carecen de utilidad como marcador diagnstico o de actividad de la enfermedad.
Cuadro 147. Clasificacin
Tipo
I
II
III
IV
V
VI
VII

Polimiositis primaria
Dermatomiositis primarias
Polimiositis o dermatomiositis asociada a malignidad
Polimiositis o dermatomiositis infantil
Polimiositis o dermatomiositis asociada a enfermedad del tejido conectivo
Miopata por cuerpos de inclusin
Miscelneas (eosinoflica, ossificans, focal, con clulas gigantes)

202

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

Los ANAs son positivos en ms de la mitad de los pacientes. La presencia de


anticuerpos antiJo1 se correlaciona con la existencia de sntomas extramusculares. Los anticuerpos antiSRP son un marcador de enfermedad severa con afeccin cardiaca. Los anticuerpos antiPMScl y antiKu se asocian a sobreposicin
con esclerodermia.
En la EMG se observa un patrn caracterstico con aumento en la actividad de
insercin, fibrilaciones y ondas agudas positivas en el reposo, y potenciales de
accin de unidad motora de baja amplitud.
La biopsia es el estudio estndar que define el diagnstico de polimiositis. El
cambio caracterstico es un infiltrado mononuclear endomisial en fibras no necrticas. En la enfermedad crnica se observan tambin atrofia de las fibras tipos
1 y 2, obliteracin de los capilares y aumento en la cantidad de tejido conectivo.
El tratamiento de primera lnea consiste en esteroides. La primera eleccin es
la prednisona en dosis de 1 o 2 mg/kg/d durante un periodo de cuatro a ocho semanas o hasta que se normalice el nivel de CPK. Cuando existe intolerancia a los
esteroides o falta de respuesta, el metotrexato es el frmaco de segunda eleccin.
En las formas refractarias se han utilizado otros inmunosupresores, como la
azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina, la ciclofosfamida y el
clorambucil. La inmunoglobulina G IV y el rituximab se han empleado recientemente para las formas con mala respuesta al tratamiento o manifestaciones clnicas severas.

Dermatomiositis
Es tambin una enfermedad autoinmunitaria en la que el factor inicial que origina
la enfermedad parece ser una inflamacin microvascular del msculo mediada
por complemento. El factor de necrosis tumoral alfa tiene tambin un papel importante. Es tambin ms frecuente en las mujeres, con una prevalencia de 2:1,
y tiene dos picos de edad. La forma infantil aparece entre los 5 y los 10 aos de
edad, y la del adulto alrededor de los 50 aos de edad. Cuando las manifestaciones se inician despus de los 60 aos de edad es ms frecuente la asociacin con
alguna neoplasia maligna.
Adems de la debilidad muscular proximal progresiva, las manifestaciones
cutneas son prominentes. El signo ms comn es la existencia de un exantema
en reas fotoexpuestas, especialmente la del escote y la de las manos.
El halo en heliotropo y las ppulas de Gottron son los signos ms caractersticas, aunque se presentan en menos de un tercio de los pacientes. El halo en heliotropo es una coloracin violcea alrededor de los prpados, ocasionalmente con
edema. El signo de Gottron consiste en ppulas en las superficies extensoras de
las articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas.

Miopatas

203

Otras manifestaciones en la piel son eritema malar, telangiectasias, eritema en


las superficies extensoras, alopecia e hipertrofia periungueal. La calcinosis cutis
se presenta hasta en 40% de los casos de dermatomiositis juvenil.
La CPK est habitualmente elevada. Los ANAs son positivos en 30% de los
casos. Los anticuerpos antiMi2 se asocian con la forma clsica de dermatomiositis y con rash en el rea del escote. El tratamiento es similar al de la polimiositis.
Son de eleccin los esteroides va oral.

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Miopata por cuerpos de inclusin


En esta enfermedad existen cambios degenerativos e inflamatorios. Se presenta
actividad de las clulas T CD8+; sin embargo, se observa tambin una acumulacin anormal de protenas encontradas en otras enfermedades degenerativas:
betaamiloide, protena tau, protena prin normal, presenilina1 y apolipoprotena 3.
Es la miopata ms frecuente en el adulto mayor, con una edad pico de aparicin a los 60 aos; aunque hasta en 20% de los casos inicia antes de los 50 aos.
Es ms frecuente en los hombres que en las mujeres.
La debilidad afecta la musculatura proximal y distal, y puede ser asimtrica.
Es caracterstica la afeccin desproporcionada en algunos msculos, como los
extensores de la rodilla, los dorsiflexores del pie y los flexores de los dedos. La
mayora de los pacientes presentan disfagia en algn momento de la evolucin.
La debilidad ocular y orofacial es sumamente rara.
La CPK es habitualmente normal o presenta slo una ligera elevacin. No se
ha encontrado una asociacin importante con la existencia de autoanticuerpos,
como los ANAs; sin embargo, se ha observado la coexistencia de esta enfermedad con otros padecimientos que afectan el sistema inmunitario, como gammapatas monoclonales, infeccin por VIH, HTLV1 o hepatitis C.
El cambio en la EMG ms frecuente es la presencia de potenciales de unidad
motora de baja amplitud, con reclutamiento completo.
La biopsia muestra un infiltrado inflamatorio mononuclear endomisial y la
existencia de vacuolas ribeteadas en las fibras musculares. La tincin con rojo
Congo es positiva para amiloide. La inmunohistoqumica positiva para neurofilamento fosforilado SMI31 y la protena TDP43 en sarcoplasma parece ser especfica en esta enfermedad. En el microscopio electrnico se observan tubulofilamentos intranucleares e intracitoplsmicos de 15 a 21 nm.
No existe un tratamiento efectivo para la miopata por cuerpos de inclusin.
Ni los esteroides ni otros inmunosupresores han mostrado disminuir la progresin de la enfermedad. La mortalidad asociada directamente con la enfermedad
es rara, pero conlleva un grado importante de discapacidad.

204

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

BIOPSIA MUSCULAR
El estudio histopatolgico del msculo es una de las herramientas ms importantes en el abordaje de las enfermedades miopticas, ya que proporciona informacin sobre el dao microestructural a la fibra muscular. Hay que tomar en cuenta
que muchos de los hallazgos son comunes de diferentes enfermedades, por lo que
nunca se debern considerar patognomnicos, sobre todo en ausencia de un estudio clnico completo.

Indicaciones
S Miopatas inflamatorias: se debe realizar antes de comenzar el tratamiento,
ya que ste puede modificar el aspecto histopatolgico. Permite corroborar
el diagnstico, aun una vez iniciado empricamente el tratamiento, y evaluar la respuesta a ste.
S Miopatas hereditarias: es til para definir posibles opciones teraputicas,
realizar consejo gentico y definir el pronstico de la enfermedad.

Miopatas sin indicacin clara


S Distrofinopatas: ante un cuadro clnico evidente es preferible realizar el estudio gentico si se encuentra accesible y reservar la biopsia para cuando
no se disponga de ste.
S Distrofia miotnica: el diagnstico es predominantemente clnico y electromiogrfico. La biopsia suele ser normal.
S Parlisis peridica: la existencia de episodios de parlisis con potasio srico
alterado sugieren el diagnstico. En el estudio histopatolgico se observa
una miopata vacuolar inespecfica.
S Miopata endocrina: la biopsia se reserva para los casos en los que existe
persistencia de los datos miopticos aun tras corregir la endocrinopata.

Tipos de biopsia
S Biopsia abierta. Es el mtodo de eleccin, ya que permite tomar una muestra de tamao adecuado para las diferentes tcnicas que se aplicarn en el
msculo. Hay que tomar siempre una muestra para congelacin y otra ms
para fijacin en formaldehdo y glutaraldehdo.
S Biopsia por aguja. Est indicada en los siguientes casos:

Miopatas

205

Cuadro 148. Estudios en el tejido muscular


Tincin

Utilidad

Hematoxilinaeosina
NADH

Estructura general, infiltrados


Atrofia neurognica, miopata mitocondrial,
miopatas con ncleo

ATPasa de miosina, cadenas de miosina


Tricrmico de Gomori

Tipo de fibras, miopatas estructurales


Miopata mitocondrial, nemalnica, cuerpos de
inclusin

Sudn, osmio

Acumulacin de lpidos, miopata mitocondrial,


inanicin

Distrofina
Succinil deshidrogenasa (SDH), ciclooxigenasa (COX), mioadenilato deaminasa (MDEA)

Duchenne, Becker
Miopatas metablicas

Fosfatasa cida
Complemento
Rojo Congo
PAS

Miopatas metablicas, txicas


Miopatas inflamatorias
Amiloidosis
Glucogenosis

S
S
S
S

Cuando la evolucin requiere biopsias seriadas.


Cuando la miopata tiene una distribucin generalizada.
Cuando se requiere muestra para estudio bioqumico solamente.
Cuando existe contraindicacin para biopsia abierta (cuadro 148).

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Utilidad del microscopio electrnico


Se debe utilizar solamente si el tejido observado al microscopio ptico es anormal. La nica excepcin es la coexistencia de una biopsia normal con una alta
sospecha clnica de dermatomiositis. En este caso el microscopio electrnico
puede demostrar las caractersticas inclusiones tubulorreticulares presentes en
esta enfermedad.
El microscopio electrnico permite definir la naturaleza de las inclusiones,
caracterizar el material de almacenamiento, clasificar las miopatas congnitas
estructurales y observar los cambios megaconiales y pleoconiales de las enfermedades mitocondriales.

REFERENCIAS
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2. Darras BT, Friedman NR: Metabolic myopathies: a clinical approach; part I. Pediatr Neurol 2000;22:87.

206

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 14)

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5. Sieb JP, Gillessen T: Iatrogenic and toxic myopathies. Muscle Nerve 2003;27:142.

15
Infecciones de cabeza y cuello

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Begoa Parra Laca, Hugo Zulaica Richard

Las infecciones de cabeza y cuello pueden ser producidas por una amplia gama
de microorganismos, entre los cuales predominan los anaerobios. Los que se aslan con mayor frecuencia pertenecen a la flora habitual de la va respiratoria superior. En la era de los antibiticos de amplio espectro se ha visto una disminucin
importante en su incidencia, una mejora en el pronstico y la limitacin del dao
y en la funcionalidad del sitio u rgano afectado. Sin embargo, las infecciones
profundas de cabeza y cuello continan siendo una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial.
En los nios la amigdalitis contina siendo la principal causa de infecciones
que se extiende a planos profundos del cuello, mientras que en los adultos, una
escasa higiene dental y el uso de drogas intravenosas son las causas ms comunes.
Otras causas frecuentes son el trauma en la regin cervical, la ruptura esofgica,
los quistes del conducto tirogloso, la tiroiditis y la mastoiditis; sin embargo, hasta
en 22% de los casos se desconoce el portal de entrada.
El manejo quirrgico es esencial para la recuperacin y para mantener la funcin de las estructuras involucradas, pero el manejo antibitico tambin es una
pieza clave. Ambos debern ser iniciados de forma temprana, ya que el tiempo
de inicio constituye un factor pronstico.
Los microorganismos aislados con mayor frecuencia incluyen Bacteroides
oralis, Prevotella, Fusobacterium, peptoestreptococos y estreptococo microaeroflico. Los bacilos gramnegativos no son aislados de forma frecuente, a excepcin del Fusobacterium necrophorum, que es causal de tromboflebitis sptica de
la yugular y puede condicionar la diseminacin del proceso infeccioso a planos
207

208

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 15)

profundos del cuello, ocasionando infeccin del espacio mediastinal (mediastinitis). De igual forma el Pseudomonas aeruginosa y el Staphylococcus aureus se
aslan con mayor frecuencia en los pacientes que usan drogas intravenosas y en
los que estn gravemente hospitalizados (quemaduras y politraumatizados).
Las diferentes capas de la fascia cervical forma espacios virtuales que se convierten en asiento del proceso infeccioso, con un riesgo elevado de diseminacin
a los planos profundos del cuello y el mediastino.
a. Regin facial: cavidad oral, espacio de caninos y espacio parotdeo.
b. Regin suprahioidea: espacios peritonsilar, submandibular, sublingual y
farngeo lateral.
c. Espacio infrahioideo: espacio visceral anterior.
d. Toda la longitud del cuello: espacios retrofarngeo, prevertebral y carotdeo.
En este captulo se abordan los aspectos ms importantes y de mayor gravedad
en cuanto a las infecciones profundas de cabeza y cuello, as como su diagnstico
y tratamiento.

REGIN FACIAL
Boca
El origen de estas infecciones por lo general es dental, localizado con mayor frecuencia en las piezas caninas y molares. Su forma de presentacin habitual
incluye aumento de volumen a nivel del carrillo sin trismus, con mnimos sntomas de respuesta inflamatoria sistmica. Por lo general se resuelve con tratamiento antibitico sin necesidad de drenaje o desbridacin. En casos en los que
se requiere drenaje se prefiere la tcnica extraoral.
El resto de las piezas dentales pueden ser el punto de origen, pero es menos
frecuente; la sintomatologa se asocia con el grado de extensin e invasin de las
estructuras adyacentes. Una de las formas ms graves de infeccin de la cavidad
oral con mayor repercusin sistmica es la gingivitis ulcerativa.
Gingivitis ulcerativa necrosante
Cuando una gingivitis se torna necrosante se le confiere el trmino de boca de
trinchera o estomatitis de Vincent. El inicio es sbito y se asocia con dolor intenso, gingivorragia, halitosis y mal sabor de boca. La mucosa gingival se ulcera
y se cubre de exudado grisceo, el cual es fcilmente removible. El paciente tiene

Infecciones de cabeza y cuello

209

datos de respuesta inflamatoria sistmica con fiebre, escalofro y leucocitosis, as


como una importante adenopata cervical. Cuando la infeccin se disemina al resto de la cavidad oral, los dientes y la mandbula suele haber una gran destruccin
de estructuras continuas con compromiso del hueso (osteomielitis). La mucosa
es destruida rpidamente, dejando el hueso expuesto; en este punto las lesiones
ya no son dolorosas pero tienen un aspecto y olor ptrido (osteonecrosis). El tratamiento con antibitico intravenoso generalmente resuelve las lesiones, aunque
es posible que queden grandes zonas de deformidad. Esta infeccin es ms comn en los pacientes crticamente enfermos con procesos crnicodebilitantes,
as como en los nios con desnutricin grave.
Los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de gingivitis necrosante son los
que padecen leucemia y deficiencia congnita de catalasa.

Cuello

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Espacio suprahioideo
S Espacio periamigdalino. Las infecciones se presentan en asociacin con
procesos infecciosos bacterianos agudos en las amgdalas. Su curso clnico
incluye fiebre, alteraciones de la voz de patata caliente, trismus y aumento de volumen en el polo superior del pilar amigdalino y del paladar blando;
es caracterstica la desviacin de la vula hacia el lado contrario de la infeccin. La administracin de antibiticos intravenosos y drenaje quirrgico
generalmente resuelven el problema, pero se corre el riesgo de extensin
a los planos profundos del cuello.
S Espacio submandibular. Generalmente provienen del segundo y el tercer
molares inferiores. Otras causas son fracturas mandibulares y laceraciones
del piso de la boca que se infectan. En el contexto clnico se observa dolor
y aumento de volumen de la mandbula sin presencia de trismus, ya que los
msculos de la masticacin estn respetados. El tratamiento requiere drenaje extraoral, antibiticos y extraccin de la pieza dental afectada.
S Espacio sublingual. Las infecciones en este espacio tienen su origen en los
dientes incisivos inferiores. Los datos clnicos son dolor, edema con enrojecimiento y aumento de volumen del piso de la boca que comienza cerca de
la mandbula y se extiende hacia la regin medial; en ocasiones se observa
elevacin y protrusin de la lengua. Se debe realizar un drenaje quirrgico
de forma intraoral, as como manejo antibitico intravenoso; se corre un
alto riesgo de extensin a los planos profundos del cuello.
S Angina de Ludwig. Este trmino se usa en ocasiones para designar las infecciones del espacio submandibular o sublingual, pero su uso se debe limi-

210

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 15)

tar a las infecciones con diseminacin rpida que cursan con celulitis indurada, son originadas en la cavidad oral e involucran los espacios
submandibular o sublingual de forma bilateral, con la caracterstica de que
no hay formacin de abscesos ni linfadenopata. Desde el punto de vista clnico se observa un caracterstico edema indurado, con eritema y dolor en
la regin anterior del cuello. Las secreciones encontradas en esta zona no
suelen ser purulentas, sino que ms bien tienen caractersticas serosanguinolentas y olor ftido. La lengua se observa elevada por el intenso edema
del piso de la boca, por lo que origina la clsica voz de patata caliente e
impide la deglucin. El intenso edema puede involucrar todo el piso de la
boca y ser tan extenso que obstruya la va area. El tratamiento debe estar
dirigido a la proteccin de la va area superior con intubacin o traqueostoma y la administracin de antibiticos intravenosos. En ocasiones es necesario el desbridamiento quirrgico. En series de pacientes que requieren
intubacin o traqueostoma en aproximadamente 45% de los casos la intubacin fue no exitosa debido al intenso grado de edema.
S Espacio farngeo lateral. Es crucial para la diseminacin de infecciones
tanto superficiales como profundas del cuello, ya que comunica con el resto
de los espacios. Las principales infecciones que se pueden diseminar hacia
este espacio son las que involucran la faringe, las amgdalas, la partida, la
mastoides y el conducto auditivo. A partir de este espacio las infecciones
se pueden extender a lo largo del cuello hasta llegar al lecho carotdeo. Son
potencialmente mortales las infecciones que involucran este espacio, debido a su capacidad para obstruir la va area por edema larngeo, provocar
trombosis de vena yugular interna (sndrome de Lemierre) y originar ruptura carotdea.
El tratamiento incluye antibiticos intravenosos y la consideracin de
traqueostoma profilctica y drenaje quirrgico.
Las infecciones en este espacio se dividen en anteriores y posteriores, y
tienen manifestaciones clnicas distintas.
S Anteriores. Se manifiesta con escalofros, fiebre, cervicalgia, odinofagia, trismus e inflamacin por debajo del ngulo de la mandbula con
desplazamiento medial de la pared lateral de la faringe. Se produce dolor
al rotar la cabeza hacia el lado opuesto a la infeccin por compresin del
msculo esternocleidomastoideo o por inflamacin contigua del mismo
(miositis).
S Posteriores. La forma de presentacin ms comn incluye sepsis con
dolor y trismus escasos o ausentes. Hay pocos hallazgos de inflamacin
a nivel farngeo, ya que este espacio es ms profundo y posterior. El sndrome de Horner ipsilateral puede orientar a su diagnstico as como la
parlisis de los nervios craneales IX y XII.

Infecciones de cabeza y cuello

211

Espacio infrahioideo
Las infecciones de este espacio resultan de la diseminacin de un proceso a nivel
de la glndula tiroides o bien de un trauma penetrante en el cuello. Los sntomas
principales son disfona, disnea y odinofagia. Los hallazgos de la exploracin fsica incluyen eritema, dolor y aumento de volumen con crepitacin y edema de
la hipofaringe, que se puede complicar con obstruccin de la va area al extenderse a la glotis.

Espacio retrofarngeo

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La importancia de las infecciones que involucran este espacio radica en la gran


y directa comunicacin que tiene ste con el lecho carotdeo, el mediastino y el
esfago. Las infecciones en este espacio son predominantes en la infancia: ms
de 50% de los pacientes entre 6 y 12 meses de edad y ms de 90% de los pacientes
menores de seis aos. Los sitios ms importantes de origen de estas infecciones
son los senos paranasales y la nasofaringe. Los datos clnicos ms relevantes incluyen dificultad o imposibilidad para la deglucin, dolor cervical con irritabilidad y adenopata local.
En los adultos las causas ms comunes son instrumentacin de la va area o
extensin de una infeccin en otro sitio profundo del cuello. La presentacin clnica se acompaa de anorexia, odinofagia, dolor cervical, obstruccin nasal, disnea y fiebre, as como abombamiento de la pared lateral de la faringe posterior.
S Espacio prevertebral. Es la regin que representa ms peligro para la vida
de todas las infecciones que involucran las estructuras cervicales profundas. Su importancia radica en que las infecciones de este espacio se extienden de forma directa hacia el mediastino. El origen de estas infecciones generalmente radica en los espacios farngeo lateral y retrofarngeo. Las
infecciones en este espacio, adems del mediastino, se pueden diseminar de
forma descendente alcanzando en ocasiones zonas tan distales como la regin sacrocoxgea.
S Infecciones en el lecho carotdeo. Pueden ser producto de una inoculacin
directa mediante procedimientos invasivos (inyecciones o punciones) o
como resultado de la diseminacin de un foco infeccioso de alguno de los
otros espacios profundos del cuello. La forma de presentacin clnica incluye fiebre y escalofros, eritema, induracin y dolor en la regin del msculo esternocleidomastoideo, rigidez de nuca, sndrome de Horner ipsilateral y parlisis de las cuerdas vocales, adems de una importante respuesta
inflamatoria sistmica de evolucin rpidamente progresiva a sepsis. Entre

212

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 15)

las complicaciones se encuentra la trombosis de la vena yugular interna,


acompaada o no por trombosis del seno dural, la cual es ms comn en pacientes que usan frmacos por va parenteral. El tratamiento es a base de antibiticos intravenosos. El beneficio de la anticoagulacin formal es controversial, pero algunos autores la recomiendan durante periodos cortos de
tiempo; en casos muy severos con datos clnicos de sepsis se deber considerar la intervencin quirrgica con drenaje y la reseccin del segmento
vascular involucrado.

ABORDAJE DIAGNSTICO
Radiografas simples
Se usa para evidenciar colecciones a nivel de los espacios dentales. Las proyecciones laterales ponen de manifiesto los tejidos blandos retrofarngeos y peritraqueales. La radiografa de trax debe formar parte de la evaluacin de todo paciente con infeccin profunda de cuello para evaluar el parnquima pulmonar y
el mediastino. Su utilidad es limitada, ya que no brinda informacin acerca de la
extensin del proceso infeccioso. Tiene una sensibilidad de 83%.

Ultrasonido
Tiene las ventajas de que se puede llevar a cabo en la cama del paciente y no expone al paciente a la radiacin. Sin embargo, depende del operador, no tiene gran
utilidad en la evaluacin de infecciones de cuello y su uso se limita a guiar punciones de colecciones o abscesos.

Tomografa computarizada y resonancia magntica nuclear


Los hallazgos que indican una infeccin que involucra estructuras profundas del
cuello consisten en masa con interfase airelquido o con aspecto qustico o multilobulado, edema y la captacin de contraste en anillo por parte del tejido que
rodea a la masa. Ambos estudios son de gran utilidad, ya que permiten determinar
las caractersticas de la masa (lquido, slido o aire) y delimitar con exactitud la
extensin del proceso infeccioso en planos anatmicos del cuello, lo cual es de
gran utilidad en la evaluacin preoperatoria para determinar el abordaje y la tcnica quirrgica. Se estima que la sensibilidad de dichos estudios es de alrededor
de 90%.

Infecciones de cabeza y cuello

213

Cuadro 151. Manejo antibitico de las infecciones


profundas de cabeza y cuello
Pacientes previamente sanos:
1. Penicilina G sdica cristalina + clindamicina
2. Penicilina G sdica cristalina + metronidazol
3. Ampicilinasulbactam
4. Ceftriaxona + metronidazol o clindamicina
5. Cefepime+ metronidazol o clindamicina
6. Ertapenem + metronidazol o clindamicina
Pacientes inmunocomprometidos o con sospecha de infeccin por gramnegativos (Pseudomonas oAcinetobacter)
Ticarcilinaclavulanato o piperacilinatazobactam o imipenemcilastatina o meropenem
Sospecha de infeccin por Staphylococcus aureus
Agregarle al manejo vancomicina de 1 g IV cada 12 h
Ahora considerar: tigeciclina, linezolid y daptomicina

TRATAMIENTO
Se describe en el cuadro 151.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

REFERENCIAS
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3. Balcerak RJ, Sisto JM, Bosak RC: Cervicofacial necrotizing fasciitis. J Oral Maxillofac
Surg 1988;46:450.
4. Bartlett JG, OKeefe P: The bacteriology of perimandibular space infections. J Oral Surg
1979;37:407.
5. Bartlett JG, Froggatt III JW: Antibiotic resistance. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;
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Dis Child 1985;139:1124.
11. Castro DJ: Cervical mycobacterial lymphadenitis: medical vs. surgical management. Arch
Otolaryngol 1985;111:816.

214

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 15)

16
Fiebre de origen desconocido
en el paciente con VIH
Dayanna L. lvarez Monter, Laura Juregui Camargo

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INTRODUCCIN
La fiebre de origen desconocido (FOD) descrita inicialmente por Durack y col.
en 1991 se define como la presencia de temperatura mayor de 38.3 _C durante
ms de tres semanas de estudio sin encontrar una causa aparente. Existen cuatro
categoras: clsica, nosocomial, asociada a inmunodeficiencia y asociada a infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Una vez que los sntomas de la fase inicial de la infeccin por el VIH se resuelven los pacientes infectados entran en un periodo largo de infeccin subclnica
en la cual usualmente permanecen afebriles; sin embargo, en fases ms tardas
de infeccin no tratada se presentan episodios de fiebre continua o recurrente con
mayor frecuencia y usualmente la etiologa es una enfermedad infecciosa agregada con manifestaciones atpicas, y sobre todo de difcil diagnstico, asociada
con una hospitalizacin prolongada y una alta morbimortalidad. Esta subcategora en la clasificacin de FOD se justifica debido a su alta prevalencia a nivel
mundial.
Antes de la introduccin de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA)
la FOD se presentaba con mayor frecuencia. En estudios recientes se ha identificado su etiologa en 80% de los casos, en los que la causa ms comn es la infeccin por organismos oportunistas; el uso de TARAA ha reducido su frecuencia
de forma global, aunque su prevalencia an es alta en zonas donde este tratamiento no se encuentra disponible, por lo que el espectro etiolgico contina prcticamente sin cambios.
215

216

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 16)

DEFINICIN Y EPIDEMIOLOGA
No existe una definicin universalmente aceptada de FOD en el contexto de VIH
a causa de la heterogeneidad de los criterios de inclusin empleados en los estudios publicados; se ha propuesto el uso de los criterios de Durack y Street: temperatura mayor de 38.3 _C en varias ocasiones, duracin de cuatro semanas o ms
en pacientes externos o de ms de tres das en pacientes hospitalizados, incluyendo al menos dos das de incubacin de cultivos microbiolgicos y falta de diagnstico posterior a tres das de extenso estudio (radiografa de trax, hemocultivos, tinciones de ZiehlNeelsen y Pneumocystis jiroveci en tres muestras
distintas de esputo, etc.), as como infeccin confirmada por VIH. Es importante
mencionar que esta definicin no cambi despus de la introduccin de TARAA.
Su incidencia es variable debido a que tiene relacin con la poblacin estudiada. En la literatura se han encontrando series de casos previos a la introduccin
de la TARAA con cifras de hasta 21%; las revisiones ms recientes reportan una
incidencia aproximada de 3.4%.
La FOD en los pacientes con VIH es ms frecuente cuando stos presentan
cuentas de linfocitos T CD4+ < 100/mm3 debido a que la respuesta inflamatoria
responsable de las manifestaciones clnicas y radiolgicas en la inmunosupresin
grave se encuentra notoriamente alterada. La causa ms frecuente es la infeccin,
aunque se han reportado otras causas no infecciosas (cuadro 161). Esta etiologa
est influida por la profilaxis antibitica empleada en este tipo de pacientes, por
ejemplo, el porcentaje de neumona causada por Pneumocystis jiroveci disminuy hasta 40% en pacientes que reciban profilaxis, con lo cual se redujo la morbimortalidad.

ETIOLOGA
La etiologa de la FOD en pacientes con VIH refleja el grado de inmunosupresin, el cual se puede estimar mediante la medicin de carga viral y cuenta de linfocitos T CD4+.
En este captulo se abordan principalmente las infecciones, que son la causa
ms frecuente de FOD en el paciente con VIH; asimismo, se mencionan las ms
prevalentes.

INFECCIN POR MICOBACTERIAS


De todas ellas, la Mycobacterium tuberculosis tiene la prevalencia ms alta y no
se relaciona con el uso de TARAA. Es importante considerar que la infeccin por
VIH modifica la presentacin clnica de la tuberculosis, encontrando con mayor

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

217

frecuencia manifestaciones extrapulmonares y diseminadas, aunque la tuberculosis pulmonar contina siendo la forma de presentacin ms frecuente. La linfadenitis tuberculosa es otra forma frecuente de manifestacin y en ocasiones es de
difcil diagnstico, ya que involucra los ganglios abdominales y la fiebre es el
nico hallazgo, por lo que se requieren biopsia y cultivo de los mismos. Los hemocultivos son de gran utilidad en el diagnstico de tuberculosis, especialmente
en la forma diseminada; tambin es posible realizar amplificacin de DNA por
reaccin en cadena de polimerasa, sobre todo en los pacientes con menos de 200
CD4+; cuando no se encuentran disponibles se recurre al cultivo de esputo, que
contina siendo la regla de oro.
La infeccin por el complejo Mycobacterium aviumintracellulare (MAC) es
la causa ms frecuente de FOD en pacientes con VIH en Europa y EUA. El diagnstico se establece mediante el aislamiento de la micobacteria en un solo cultivo
positivo obtenido de un sitio estril.

Neumona por Pneumocystis jiroveci


Representa entre 5 y 13% de todas las causas de FOD ante la presencia de VIH
y se asocia con cuentas extremadamente bajas de linfocitos T CD4+; se manifiesta
por periodos prolongados de fiebre antes del inicio de los sntomas respiratorios
y el hallazgo ms frecuente es la disnea. El diagnstico se realiza mediante la demostracin de P. jiroveci en esputo, lavado bronquioalveolar o biopsia. La mortalidad previa a la introduccin de la TARAA era de aproximadamente 63%, pero
ha disminuido drsticamente despus de su introduccin (25%).

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INFECCIN POR CITOMEGALOVIRUS


Es la infeccin viral oportunista ms frecuente en pacientes con VIH y fiebre
(5%); usualmente se manifiesta como una infeccin latente y se activa cuando los
linfocitos T CD4+ disminuyen a menos de 100 cl/mm3; los pacientes pueden permanecer asintomticos o presentar sntomas inespecficos, incluyendo fiebre. La
coriorretinitis es la manifestacin ms comn de presentacin inicial.
La deteccin de DNA de citomegalovirus (CMV) en suero en el momento del
diagnstico de retinitis se asocia con una mayor mortalidad, en comparacin con
la carga viral elevada de VIH; adems, la presencia de DNA de CMV en pacientes
asintomticos al inicio de la TARAA aumenta el riesgo de dao a rgano blanco.
La viremia de los CMV constituye un factor de prediccin independiente que se
asocia con enfermedad y mortalidad de infeccin por CMV en mayor proporcin
que la carga viral de VIH y la cuenta de linfocitos T CD4+.

218

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 16)

Cuando se encuentra una PCR positiva de CMV dentro del abordaje diagnstico de FOD en pacientes con infeccin por VIH y FOD es difcil identificar la
reactivacin de CMV como causa de fiebre, por lo que no todos los pacientes se
deben tratar con viremia aislada, puesto que los frmacos antivirales se asocian
con efectos adversos que son particularmente graves en los pacientes con infeccin avanzada por VIH; se recomienda iniciar el tratamiento una vez que se hayan
excluido otras causas.

MICOSIS ENDMICAS
La infeccin diseminada causada por Hystoplasma capsulatum representa 7% de
los casos de FOD en EUA, principalmente en el valle del ro Mississippi y Ohio;
tambin se puede encontrar en el Caribe, Amrica Central y Sudamrica. Las lesiones cutneas son ms comunes en los pacientes con inmunodeficiencia adquirida en comparacin con los pacientes inmunocompetentes, aunque su presentacin clnica es muy similar a la producida por el complejo MAC, por lo que el
antecedente de viajes a zonas endmicas y la elevacin de lactato deshidrogenasa
y su aislamiento en sangre y mdula sea deben sugerir el diagnstico. La deteccin del antgeno de polisacrido en orina es til, aunque es posible encontrar falsos positivos en la infeccin por hongos dimrficos.
El Coccidioides immitis es un hongo dimrfico endmico del suroeste de
EUA, Amrica Central y Sudamrica. La infeccin diseminada se presenta con
mayor frecuencia cuando la cuenta de linfocitos T CD4+ es < 250 cl/mm3. Se
ha encontrado que la raza negra y la historia de candidiasis orofarngea y esofgica pueden ser factores de riesgo. Su presentacin consiste en fiebre prolongada
y prdida de peso sin datos claros de compromiso sistmico; el diagnstico se realiza con anlisis serolgico, cultivo e histopatologa.

LEISHMANIASIS VISCERAL
Su prevalencia es mayor en los pases subdesarrollados, aunque en la actualidad
su incidencia va en aumento en Europa y se asocia con una cuenta de linfocitos
T CD4+ < 200 cl/mm3; 75% de los pacientes presentan fiebre, pancitopenia y
hepatoesplenomegalia, pero el diagnstico es difcil, ya que en slo 50% se encuentran anticuerpos positivos, por lo que la presencia de amastigotes en el aspirado de mdula sea es actualmente el mtodo diagnstico de eleccin.

ENDOCARDITIS
La endocarditis infecciosa (EI) se ha reportado en la literatura como causa de
FOD y es ms comn en los pacientes que consumen drogas por va intravenosa

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

219

e infeccin por VIH, en comparacin con los pacientes VIH negativos; se considera un factor de riesgo independiente que est en relacin con una inmunosupresin grave. Es ms frecuente la infeccin por microorganismos como Salmonella
spp. y Listeria spp., entre otros. Igual que ocurre en otras poblaciones se requiere
encontrar los criterios conocidos de Duke modificados para su diagnstico.

OTRAS INFECCIONES
Existen otros patgenos que se manifiestan clnicamente por la presencia de
FOD; entre ellos cabe mencionar Criptococcus neoformans, Aspergillus spp. y
Bartonella spp., los cuales tienen distribucin geogrfica o antecedentes epidemiolgicos que en ocasiones orientan al diagnstico.

NEOPLASIA

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Solamente representa 8% de los casos de FOD en el contexto de infeccin por


VIH en sus distintas etapas. El principal representante es el linfoma no Hodgkin
(4 a 7%), que es una enfermedad que se considera dentro de los criterios definitorios del sndrome de inmunodeficiencia humana que, contrario a otros padecimientos, aumenta tres veces su incidencia con el tratamiento antirretroviral. Clnicamente se manifiesta con sntomas B (fiebre, prdida de peso y diaforesis) y
un curso ms agresivo con enfermedad diseminada extraganglionar; 50% de los
pacientes presentan invasin a la mdula sea al momento del diagnstico. Otros
menos frecuentes son el sarcoma de Kaposi y neoplasia primaria de pulmn e hgado.

FIEBRE POR MEDICAMENTOS


La hipersensibilidad por medicamentos asociada a infeccin por VIH vara de 3
a 20%, es 100 veces ms frecuente que en la poblacin general y se asocia directamente con el grado de inmunosupresin. La forma ms frecuente de presentacin
consiste en erupcin maculopapular (74%) y urticaria (17%), con o sin fiebre. En
este contexto es importante considerar el uso de TARAA (abacavir, efavirenz y
nevirapina) y de antibiticos profilcticos, de los cuales los ms frecuentes son
el trimetoprim, el sulfametoxazol, la sulfadiazina, la dapsona y las aminopenicilinas. El sndrome de StevensJohnson y la necrlisis epidrmica txica son reacciones cutneas graves asociadas con el uso de sulfas, que igualmente son ms
frecuentes en los pacientes con VIH.

220

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 16)

Se deben considerar la farmacocintica y la farmacodinamia para evitar posibles interacciones. La eosinofilia constituye un hallazgo clave para realizar el
diagnstico.

VIH
El sndrome retroviral agudo es una de las etapas iniciales de la infeccin por
VIH; se presenta aproximadamente en 75% de los casos, suele manifestarse clnicamente como fiebre y rash, y es parecido a la mononucleosis infecciosa, con una
resolucin espontnea en dos semanas, por lo que es una causa rara de FOD.

SNDROME DE RECONSTITUCIN INMUNITARIA


Se caracteriza por la presencia de un fenmeno inflamatorio secundario al inicio
de TARAA, debido a la existencia de infeccin latente enmascarada por la inmunosupresin grave; ocurre aproximadamente en los primeros 60 das del inicio
del tratamiento, aunque en algunos casos se puede presentar en los primeros dos
aos. Se manifiesta por la presencia de fiebre y otros datos de infeccin, como
sntomas constitucionales o respiratorios, en los que las micobacterias (M. tuberculosis y complejo MAC) son los agentes asociados con mayor frecuencia. El tratamiento con interleucina2 e interfern alfa son factores de riesgo para su desarrollo.

Otras causas
Aunque su incidencia contina siendo muy baja es importante considerar como
diagnstico diferencial en algunos casos la enfermedad de Castleman, el lupus
eritematoso generalizado, el sndrome de Reiter y otras enfermedades autoinmunitarias (cuadro 161).

EVALUACIN DEL PACIENTE CON FOD


EN EL CONTEXTO DE INFECCIN POR VIH
Por definicin, el cuadro clnico de la FOD se circunscribe a la presencia de fiebre, acompaada o no de sntomas constitucionales y de malestar inespecfico.

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

221

Cuadro 161. Causas de FOD en pacientes con VIH


en tratamiento con TARAA
Frecuentes
Tuberculosis
Leishmaniasis visceral
Micobacteriosis atpicas

Menos frecuentes
Linfomas
Infeccin pos P. jiroveci
Infeccin por CMV
Toxoplasmosis
Sinusitis

Raras
Criptococosis
Encefalitis por VHS
Salmonelosis
Campilobacteriosis
Nocardiosis
Neumona bacteriana
Fiebre Q
Brucelosis
Aspergilosis
Mucormicosis
Candidiasis diseminada
Criptosporidiosis
Isosporidiasis
Angiomatosis bacilar
Neurosfilis
Infeccin por parvovirus B19
Fiebre causada por VIH
Sarcoma de Kaposi
Fiebre facticia

CMV: citomegalovirus; VHS: virus de herpes simple.

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La complejidad que presenta el estudio de la FOD en el paciente portador de


infeccin por el VIH y la potencial gravedad de sus causas etiolgicas aconsejan
la utilizacin de protocolos que permitan un manejo ms eficiente y rpido de esta
entidad. A este respecto, puede resultar muy til un algoritmo diagnstico escalonado en diversas etapas sucesivas (figura 161).

Abordaje diagnstico
Se debe realizar una historia clnica minuciosa con nfasis en los antecedentes
no patolgicos; siempre se debe considerar la regin geogrfica de procedencia
del paciente as como los viajes recientes, las inmunizaciones previas, el contacto
con animales domsticos, las enfermedades previas, el tratamiento farmacolgico, la exposicin laboral, etc., de igual forma es importante llevar a cabo una
exploracin fsica completa.
BleekerRovers y col. hicieron un estudio multicntrico prospectivo y encontraron que en promedio se pueden obtener 10 datos clnicos tiles en un paciente
que orientan al diagnstico y evitan estudios innecesarios. La historia clnica detallada contina siendo el pilar del diagnstico.

222

Paso 1

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 16)

Interrogatorio, exploracin clnica, fondo de ojo:


Laboratorio: biometra hemtica, bioqumica completa, carga
viral VIH, cuenta CD4+/CD8+
Gabinete: radiografa simple de trax y de senos paranasales,
ultrasonido abdominal, matoux, hemocultivos, baciloscopias y
cultivos para micobacterias (sangre, esputo, orina)
Serologa a Brucella, Coxiella, Leishmania, Toxoplasma,sfilis,
y CMV) criptococo
Ecocardiograma

Reevaluacin clnica y ampliacin de estudios


complementarios:
Paso 2

Tomografa de trax y abdomen, crneo y estudio de LCR,


gammagrafa
Ecocardiografa (si no fue realizada antes. Cultivos para CMV
Broncoscopia con broncoaspirado y lavado broncoalveolar
(estudio para bacterias, hongos, micobacterias,P. jiroveci y CMV)
Biopsia de ganglio linftico, piel, heptica, aspirado o biopsia de
mdula sea, PET

Paso 3

Evaluacin del tratamiento emprico:


Tuberculosis, leishmaniasis y MAC

Paso 4

Replanteamiento
diagnstico
Figura 161. Diagnstico de FOD en pacientes con VIH.

Exmenes de laboratorio y gabinete


En todos los casos se obtienen muestras para realizar biometra hemtica completa, qumica sangunea, pruebas de funcin heptica, lactato deshidrogenasa, electrlitos sricos, pruebas de coagulacin, examen general de orina con urocultivo,
tres hemocultivos de dos sitios perifricos y radiografa de trax con la finalidad
de orientar el diagnstico; todo esto, ms los hallazgos del interrogatorio y la exploracin fsica. Otras pruebas empleadas con frecuencia son la velocidad de
sedimentacin globular (VSG), la protena C reactiva, el factor reumatoide, la
creatinfosfocinasa, los anticuerpos heterfilos, los anticuerpos antinucleares, la
electroforesis de protenas y otras pruebas inmunitarias.
La mayora de los mdicos solicitan la VSG, a pesar de su baja especificidad,
ya que los valores mayores de 100 mm/h se correlacionan con la presencia de pro-

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

223

cesos neoplsicos (linfoma, mieloma mltiple y cncer de colon o de mama metastsico) infecciosos (endocarditis) o enfermedades inflamatorias, como artritis
reumatoide y arteritis de clulas gigantes. Es importante considerar que las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos, la tromboflebitis y la enfermedad
renal, particularmente el sndrome nefrtico, se pueden acompaar de cifras altas
de VSG en ausencia de infeccin o malignidad. Los valores normales de VSG no
excluyen la presencia de las enfermedades previamente mencionadas.
Se debe realizar una tomografa abdominal, la cual ha reemplazado a la laparotoma exploradora y a otros estudios radiolgicos en la bsqueda de abscesos
ocultos o hematomas en pacientes con FOD. El hallazgo de linfadenopata abdominal puede ser til en el diagnstico de procesos linfoproliferativos o granulomatosos. Su utilidad en el abordaje diagnstico la ha convertido en una herramienta prcticamente imprescindible en el abordaje de la FOD en VIH. La
resonancia magntica es un estudio ms sensible en el diagnstico de absceso epidural; rara vez se emplea en la evaluacin inicial de la FOD. La tomografa de
trax es invaluable en la identificacin de ndulos pequeos, que sugieren infeccin por hongos, micobacterias o neoplasia; cuando se encuentra adenopata hiliar o mediastinal se debe tomar una biopsia para el estudio histopatolgico y cultivos.

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Medicina nuclear
El uso de tomografa por emisin de positrones (PET) es cada vez ms frecuente
en la evaluacin de la FOD en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos; su sensibilidad es alta, aunque su uso es limitado por su alto costo en
algunas regiones. La PET permite localizar rpidamente lesiones de origen inflamatorio, malignas o infecciosas, facilitando su acceso mediante biopsia.
Se recomienda realizar una tomografa toracoabdominal como parte de los estudios iniciales, reservando la medicina nuclear para los casos en los que los resultados obtenidos no orienten a un diagnstico y se desee obtener un panorama
general de la actividad metablica de todo el organismo. Es importante recordar
que el porcentaje de falsos positivos y negativos es muy similar.

Estudio de mdula sea


La biopsia y el cultivo de mdula sea son tiles para establecer el diagnstico
de linfoma no Hodgkin extraganglionar, infeccin por micobacterias y cambios
producidos por medicamentos, y estn indicados cuando otros procedimientos
menos invasivos resultan insuficientes.

224

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 16)

Biopsia heptica
La presencia de hepatoesplenomegalia aumenta el valor predictivo positivo para
el diagnstico de tuberculosis; se realiza en el contexto de elevacin de fosfatasa
alcalina y hepatoesplenomegalia posterior al estudio exhaustivo con otros mtodos no invasivos.

Otros procedimientos
Siempre que sea posible se debe realizar una biopsia de las lesiones cutneas y
las adenopatas. El estudio de eleccin para detectar vegetaciones en el contexto
de endocarditis en pacientes usuarios de drogas intravenosas e infeccin por VIH
es el ecocardiograma transesofgico, que tiene una sensibilidad de 100% y una
especificidad de 98%.

ETIOLOGA MLTIPLE O SIN CAUSA


Es posible llegar al diagnstico etiolgico de la FOD en pacientes infectados por
VIH en 80% de los casos. Aproximadamente de 8 a 19% de los casos individuales
de FOD se encuentran en riesgo de ser infectados por varios microorganismos o
presentar varias entidades nosolgicas en el mismo periodo de la historia natural
de la enfermedad.
En una serie de casos reportada en la literatura no se lleg al diagnstico en
6 a 14% de los casos; la poblacin estudiada se encontraba en etapas avanzadas
de la enfermedad, por lo que un estudio exhaustivo mediante mtodos invasores
era demasiado riesgoso. En este escenario se justifica el uso emprico de antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y tratamiento para micobacterias.

TRATAMIENTO
La terapia de la FOD en el paciente con infeccin por VIH es la de su proceso
causante. No obstante, como existe un porcentaje no despreciable de casos en los
que ste no se logra diagnosticar con certeza, a pesar de haberse llevado a cabo
un estudio adecuado, puede ser necesaria la instauracin de un tratamiento emprico. Este proceder est sustentado por la gravedad de la mayora de las causas
de FODVIH y porque sta tiene una mortalidad alta en los pacientes que no reci-

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

225

ben TARAA (de 8 a 22% en las distintas series). Debido a que en Mxico la tuberculosis es la etiologa ms frecuente el tratamiento de eleccin para el inicio es
el antifmico. Si despus de un tiempo razonable desde el inicio del tratamiento
la fiebre persiste, es factible iniciar un tratamiento para leishmaniasis visceral o
aadir claritromicina o una fluoroquinolona al rgimen antituberculoso estndar
para cubrir el complejo MAC.

CONCLUSIONES
En la actualidad no existen guas o protocolos establecidos para el abordaje de
FOD en pacientes con VIH, por lo que contina siendo un reto diagnstico y una
causa frecuente de admisin hospitalaria con alta mortalidad. Sin embargo, se recomienda evitar el uso de antibiticos o corticosteroides de manera emprica.

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El ABC de la medicina interna 2010

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17
Enfermedad heptica grasa
no alcohlica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Jonathan Manuel Aguirre Valadez, Joaqun Gerardo Joya Galeana,


David Kershenobich Stalnikowitz

La enfermedad heptica grasa no alcohlica (EHGNA) es una afeccin clinicohistopatolgica con caractersticas que parecen estar asociadas al dao ocasionado por el alcohol; sin embargo, por definicin, se presenta en pacientes que no
consumen alcohol y est compuesta por un amplio espectro de entidades.
La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) representa slo un estadio en el espectro del la EHGNA, que es el trmino usado para describir las distintas afecciones en la que que el paciente carece de una historia de consumo significativo de
alcohol, pero posee hallazgos histolgicos hepticos indistinguibles de la esteatosis heptica alcohlica.
La presencia de EHNA es ms grave que la de EHGNA, pues el infiltrado heptico se acompaa de actividad necroinflamatoria y actualmente se reconoce
como una de las principales causas de enfermedad crnica.
La presencia de obesidad y resistencia a la insulina estn asociadas con el desarrollo de EHNA.

EPIDEMIOLOGA
La EHGNA puede afectar a personas de cualquier edad, describindose en la
mayora de los grupos. Afecta entre 10 y 24% de la poblacin general, pero llega
a incrementarse de 57.5% hasta 74% en las personas obesas. En la poblacin peditrica se encuentra en 2.6% y hasta en 52.8% de los nios obesos.
227

228

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

La asociacin de diabetes y obesidad puede tener efectos de riesgo aditivos,


ya que entre los pacientes obesos con diabetes 100% de ellos han presentado al
menos esteatosis heptica, 50% esteatohepatitis y 19% cirrosis.
La obesidad central parece ser un factor de riesgo importante para el desarrollo
de EHGNA, incluso en los pacientes con un ndice de masa corporal normal o con
sobrepeso leve.
Los factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA incluyen el sexo masculino, la elevacin de alanino aminotransferasa (ALT), la obesidad, la diabetes mellitus (glucosa plasmtica > 126 mg/dL), los triglicridos elevados (> 150 mg/dL)
y la hiperuricemia.
Las condiciones metablicas que comnmente se asocian con EHGNA son la
obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las dislipidemias (la hipertrigliceridemia
ms que la hipercolesterolemia) y el sndrome metablico.
La prevalencia de EHGNA aumenta en un factor de 4.6 en la gente obesa. Independientemente del ndice de masa corporal, la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
aumenta tambin de forma significativa el riesgo y la gravedad de la EHGNA.
Se ha reportado que la EHGNA puede ser la causa de la alteracin de las pruebas de funcionamiento heptico en 90% de los pacientes en quienes se han excluido otro tipo de causas.
Algunos investigadores han sugerido que la EHGNA, incluida la EHNA, podra ser la manifestacin heptica del sndrome metablico.
Esta enfermedad es subdiagnosticada, debido a que muchos afectados no son
obesos ni diabticos.
El desarrollo de EHNA se ha asociado con la presencia de otras condiciones
diferentes a la resistencia a la insulina, como el uso de nutricin parenteral total,
la prdida rpida de peso, la hiperlipidemia, el hipotiroidismo, la reseccin colnica extensa, la gastroplastia para manejo de la obesidad mrbida, la derivacin
biliodigestiva y los medicamentos (amiodarona, tamoxifeno, glucocorticoides,
estrgenos, antirretrovirales y tetraciclinas).

PATOGNESIS
La patognesis de la EHGNA es poco entendida. No se sabe por qu algunos pacientes desarrollan una simple esteatosis, mientras que otros desarrollan esteatohepatitis y enfermedad progresiva, por lo que las diferencias en la distribucin
de grasa corporal en los sistemas antioxidantes y la predisposicin gentica pueden ser algunas de las explicaciones.
La acumulacin de lpidos dentro de los hepatocitos, la mayora en forma de
triglicridos, es un prerrequisito para desarrollar EHGNA. La anormalidad meta-

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

229

blica primaria que lleva a la acumulacin de lpidos no est bien reconocida,


pero se debe en parte a una disfuncin mitocondrial y puede consistir en alteraciones en las vas de sntesis y degradacin o secrecin en el metabolismo de lpidos
hepticos como resultado de la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina en el tejido adiposo y a nivel heptico es el factor
comn en el desarrollo de EHGNA. La patogenia molecular de la resistencia a
la insulina es multifactorial y se han identificado una gran variedad de marcadores moleculares involucrados en la inhibicin de la accin de la insulina; gran parte de ellos como producto de la alteracin en la regulacin endocrina del tejido
graso, el cual cambia su patrn de secrecin de adipocinas (mayor secrecin de
leptina y menos adiponectina), de citocinas (IL1 e IL6,) y de otras molculas
proinflamatorias.
En general el proceso se clasifica en cuatro etapas:

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1. Resistencia del tejido adiposo a la insulina. Esta condicin produce un


aumento en los cidos grasos libres. La insulina en condiciones normales
inhibe la liplisis; sin embargo, en estos casos no se hace adecuadamente,
por lo que la cantidad de cidos grasos es elevada.
2. Esteatosis heptica compensada. El exceso de cidos grasos se empieza
a almacenar en forma de triglicridos favoreciendo un depsito ectpico de
grasa en el hgado (esteatosis).
3. Esteatosis heptica descompensada. En este punto el hgado no puede
manejar el exceso de triglicridos, o ceramidas intracelulares y la mitocondria no se puede adaptar al aumento de flujo de cidos grasos libres. En consecuencia, se activan vas inflamatorias en el tejido como las MAPKinasas
(JNK) y la va del NFkB. En este caso hay depsito de triglicridos hepticos que inician la inflamacin y la fibrosis (esteatohepatitis).
4. La inflamacin contina y se produce fibrosis, pudiendo llegar a la cirrosis.
La adiponectina tiene una funcin importante en cuanto a la resistencia a la insulina; se han encontrado niveles sricos bajos que preceden al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. En el caso de la EHGNA los niveles de adiponectina se han
encontrado disminuidos, pero en modelos animales la administracin exgena de
sta mejora la esteatosis heptica. En el caso de la angiotensina se ha demostrado
que el sistema reninaangiotensina tiene una papel importante en la patognesis
de la fibrosis heptica; los estudios recientes han reportado que los antagonistas
de la angiotensina II pueden detener la progresin de la fibrosis en modelos animales e incluso revertir las alteraciones de las pruebas de funcionamiento heptico asociado con la EHGNA en los seres humanos.
La resistencia a la insulina lleva a la acumulacin de grasa en los hepatocitos
mediante dos mecanismos: liplisis e hiperinsulinemia (con aumento de los niveles sricos de cidos grasos libres). Esto conduce a una respuesta inflamatoria

230

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

aguda, alteracin del metabolismo de las lipoprotenas, alteracin de la homeostasis, variacin de la matriz extracelular y cambios en la vasculatura y la funcin
del sistema inmunitario.
La cantidad de cidos dicarboxlicos es clnicamente significativa, ya que son
potencialmente citotxicos. Esta va del metabolismo de los cidos grasos est
relacionada con la boxidacin mitocondrial y la boxidacin peroxisomal. La
deficiencia de enzimas de la boxidacin peroxisomal se ha reconocido como
una causa importante de esteatosis microvesicular y de esteatohepatitis. La deficiencia de acilCoA oxidasa interrumpe la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga y de los cidos dicarboxlicos, lo que lleva a esteatosis microvesicular
extensa y esteatohepatitis. La prdida de esta enzima causa hiperactivacin del
receptor activador de proliferacin de peroxisomas a (PPARa), que a su vez lleva a una regulacin positiva de los genes que regulan el PPARa, la cual se ha
visto implicada en la promocin de sntesis heptica de la protena desacoplante
2 que se expresa en el hgado de los pacientes con EHGNA.
El incremento de los niveles de cidos grasos intrahepticos es una fuente de
estrs oxidativo, que en gran parte es responsable de la progresin de esteatosis
a esteatohepatitis y cirrosis. La mitocondria es la principal fuente celular de especies reactivas de oxgeno que pueden provocar esteatohepatitis y fibrosis mediante tres mecanismos principales: peroxidacin de lpidos e induccin de citocina
y del ligando Fas.
Existen cuatro mecanismos asociados con el desarrollo del estrs oxidativo:
1. Produccin de citocinas proinflamatorias por parte de las clulas de Kupffer, causando estrs oxidativo a nivel mitocondrial en los hepatocitos, lo
cual conduce a necrosis y apoptosis.
2. A travs de la hiperinsulinemia per se, aumento de la protena lipognica
SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) y su actividad directa profibrognica, al estimular el factor de crecimiento de tejido conectivo.
3. Sobrecarga de hierro que lleva a la gnesis de especies reactivas de oxgeno
y la subsecuente lipoperoxidacin; aproximadamente 30% de los pacientes
con EHGNA tienen niveles elevados de ferritina. La flebotoma ha demostrado una mejora en los cambios histolgicos en pacientes con EHGNA.
4. En el caso de la EHNA, estrs oxidativo producido por la peroxidacin de
los cidos grasos libres.
Es comn que los pacientes con esteatohepatitis tengan lesiones mitocondriales
ultraestructurales; dichas lesiones estn ausentes en pacientes con simple esteatosis o bien en pacientes sanos. Se ha demostrado in vitro que los pacientes con esteatohepatitis tienen una mayor deplecin de ATP, lo que podra reflejar el dao
mitocondrial encontrado en pacientes con esteatohepatitis.

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

231

El hgado graso puede ser vulnerable al dao producido por diferentes agresores cuando es afectado por stos, lo cual ha llevado a considerar que la secuencia
de progresin de dao heptico (esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis) es el resultado de dos eventos: la resistencia a la insulina lleva a la acumulacin grasa dentro
de los hepatocitos y las especies reactivas de oxgeno causan peroxidacin del
contenido graso, produccin de citocinas e induccin del ligando Fas.
Actualmente se ha propuesto que la activina A (miembro de la superfamilia
de factor de crecimiento beta) podra participar en la patognesis al estimular la
produccin de matriz extracelular por parte de las clulas estelares hepticas, as
como contribuir en la inflamacin, la falla heptica aguda y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Un estudio reciente encontr niveles sricos elevados de activina A en pacientes con EHGNA, en comparacin con los controles sanos, y en
pacientes con EHNA se encontraron niveles elevados que se correlacionaron con
el grado de fibrosis heptica.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La mayora de los pacientes con EHGNA no tienen sntomas o signos de enfermedad heptica al momento del diagnstico, aunque muchos refieren fatiga, malestar inespecfico y plenitud en el hipocondrio derecho abdominal. La hepatomegalia es el hallazgo fsico ms frecuente.

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Alteraciones en las pruebas de laboratorio


Se puede encontrar una elevacin de las transaminasas de forma moderada o aislada, o ambas; ste es el principal hallazgo que se presenta en los pacientes con
EHGNA. La relacin aspartato aminotransferasa (AST)/alanino aminotransferasa (ALT) es usualmente menor de 1, pero esta relacin aumenta en proporcin
a la fibrosis histolgica. La fosfatasa alcalina o la gglutamiltransferasa, o ambas,
se encuentran elevadas en muchos pacientes, aunque el incremento es menor que
el que se observa en la hepatitis alcohlica. Otras anormalidades incluyen hipoalbuminemia, tiempo prolongado de protrombina e hiperbilirrubinemia, las cuales
se pueden presenciar en los pacientes con cirrosis por hgado graso no alcohlico.
Los niveles elevados de ferritina se encuentran en la mitad de los pacientes, mientras que hay un incremento en la saturacin de transferrina en 6 a 11% de los pacientes. El ndice de hierro heptico y el nivel de hierro heptico usualmente estn
en intervalos normales. Esto ha sugerido que la heterogenicidad del gen para hemocromatosis puede estar incrementado en el hgado graso no alcohlico y que

232

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

una sobrecarga de hierro puede estar asociada con enfermedad heptica ms


grave.

Estudios de imagen
En la ultrasonografa la infiltracin grasa del hgado produce un incremento
difuso de la ecogenicidad cuando es comparado con el de los riones o del bazo.
Tiene una sensibilidad de 89% (60 a 94%) y una especificidad de 93% en la deteccin de esteatosis, mientras que tiene una sensibilidad 77% y una especificidad
de 89% en la deteccin del incremento de fibrosis.
La infiltracin grasa del hgado produce imgenes de baja densidad del parnquima heptico en la tomografa computarizada (TC). La esteatosis es difusa en
la mayora de los pacientes con EHGNA, pero ocasionalmente es focal; en estos
casos la resonancia magntica puede distinguir lesiones ocupantes de espacio a
partir de infiltracin grasa focal (caracterizada por reas aisladas de infiltracin
grasa) o grasa focal salteada (caracterizada por reas aisladas en el hgado sano).
La resonancia magntica espectroscpica evala cuantitativamente la infiltracin grasa del hgado, mientras que la resonancia magntica con gradiente ecognico (Gradientecho) tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad de 71%
en los pacientes con al menos 10% de esteatosis.

Hallazgos histolgicos
Las lesiones histolgicas pueden ser indistinguibles del dao heptico por alcohol. En la EHNA las caractersticas de la biopsia heptica incluyen esteatosis,
infiltrado celular inflamatorio mixto, balonamiento de hepatocitos y necrosis,
ncleos de glucgeno, Mallory hialina y fibrosis. La presencia de estas caractersticas solas o en combinacin sirve para conocer el espectro de la EHGNA; el
hallazgo de fibrosis en la EHGNA sugiere mayor avance y gravedad del dao heptico.

Diagnstico
El diagnstico de la EGHNA (debe ser diagnstico de exclusin) se realiza comnmente en personas asintomticas a las que se les detecta una elevacin de los
niveles de transaminasas, hallazgos radiolgicos de hgado graso o hepatomegalia persistente sin explicacin alguna.
No existe correlacin entre los hallazgos de imagen o de laboratorio con respecto a los hallazgos histolgicos.

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

233

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Los niveles sricos de transaminasas, AST y ALT estn elevados en casi 90%
de los pacientes; la relacin que existe entre AST/ALT es en la mayora de los
casos menor de 1; la fosfatasa alcalina se altera con menor frecuencia y tambin
es poco comn la hiperbilirrubinemia. La biopsia es el nico estudio confirmatorio de diagnstico ante la sospecha clnica de EHGNA y de la determinacin de
su gravedad; algunas instituciones internacionales han propuesto un puntaje para
graduacin del dao heptico en pacientes con EHNA. Para hacer el diagnstico
de EHNA son necesarias tres lesiones histolgicas: macroesteatosis de la zona
3, balonamiento celular e inflamacin lobular mixta.
Es necesario excluir el consumo excesivo de alcohol como causa de hepatopata, el cual incluye un consumo diario de 20 g de alcohol para las mujeres y 30
g para los hombres (350 mL de cerveza, 120 mL de vino o 45 mL de licor). Hay
que excluir otras causas de hepatopata, como virus, enfermedades autoinmunitarias, factores hereditarios y metablicos, medicamentos y toxinas.
Actualmente se est investigando el desarrollo de biomarcadores para determinar la extensin de la fibrosis; se ha evaluado el cido hialurnico como predictor de fibrosis y se ha encontrado que es un buen marcador para los estadios
avanzados (3 o 4), pero no para los estadios leves. Otro marcador importante es
la endotelina 1, la cual se encuentra ms elevada en los pacientes con EHNA en
comparacin con los pacientes con esteatosis heptica simple.
Se han creado sistemas de puntaje y graduacin de fibrosis en la EHGNA que
toman en cuenta la edad del paciente, el ndice de masa corporal, la cuenta plaquetaria, la albmina srica y el ndice de aminotransferasas; la AST/ALT y la
hiperglucemia se han validado en estudios subsecuentes, encontrado una prediccin de fibrosis con un valor predictivo negativo de 93 y 88%, y un valor predictivo
positivo de 90 y 82%; una limitacin de este sistema de graduacin consiste en que
aproximadamente 25% de los pacientes son clasificados como indeterminados.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial incluye la mayora de las hepatopatas crnicas, es
decir, la hepatopata alcohlica que se puede descartar con una cuidadosa historia clnica y el estudio de patrn de alteracin de transaminasas y la relacin de
las mismas, la hepatitis viral (B, C y D), la hemocromatosis, la enfermedad de
Wilson, la deficiencia de alfa1 antitripsina y la hepatitis autoinmunitaria.

Papel de la biopsia
La biopsia sigue siendo la herramienta diagnstica para confirmar el diagnstico
de EGHNA, adems de que provee informacin pronstica sensible y especfica.
Tambin es til para determinar el efecto teraputico.

234

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

Algunos factores que se pueden identificar en los pacientes con EHGNA, en


quienes la biopsia puede brindar informacin pronstica, incluyen:
1. Edad de 45 aos o ms, obesidad o diabetes mellitus tipo 2 y una relacin
AST/ALT de 1 o ms; estas caractersticas son indicadoras de fibrosis heptica avanzada.
2. Sobrepeso, ndice de masa corporal (IMC) mayor de 25, edad avanzada y
niveles elevados de aminotransferasas y triglicridos, sin indicadores de fibrosis heptica avanzada.
3. Obesidad grave con IMC mayor de 35, ndice de resistencia a la insulina
mayor de 5, hipertensin arterial sistmica y niveles elevados de transaminasas; estos factores se correlacionan con el diagnstico de esteatohepatitis,
mientras que la hipertensin arterial y los niveles elevados de transaminasas
y de pptido C (ser o PCR) indican fibrosis avanzada.
Por otro lado, se sugiere que la biopsia se debe realizar en los pacientes con
EHNA y alguna de las siguientes caractersticas:
S
S
S
S
S

Estigmas hepticos de hepatopata crnica.


Esplenomegalia.
Citopenias.
Perfil de hierro alterado en los estudios.
Diabetes y obesidad en un individuo mayor de 45 aos de edad.

HISTORIA NATURAL
La historia natural de la EHGNA no est bien definida, pero se correlaciona con
los cambios histolgicos. Muchos pacientes pueden tener un curso clnico benigno, mientras que en otros la enfermedad progresa a cirrosis.
El pronstico va de la mano de los hallazgos histolgicos y es mejor en los que
slo presentan esteatosis que en los que presentan esteatohepatitis. Se sugiere que
la coexistencia de esteatosis heptica con otras hepatopatas, como hepatitis C,
puede aumentar el riesgo de progresin de la enfermedad heptica.
La ocurrencia de EHNA es clnicamente importante, ya que aproximadamente
de 15 a 25% de los pacientes progresarn a cirrosis; se estima que entre 30 y 40%
de estos pacientes presentarn muerte asociada con dao heptico en un periodo
subsecuente de 10 aos.
Un estudio de pacientes que recibieron trasplante heptico (546 pacientes)
sugiere que 2.9% del total tenan enfermedad heptica terminal asociada a estea-

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

235

tohepatitis; aunque la enfermedad es frecuente, slo un pequeo porcentaje requieren trasplante heptico.
Una revisin sistemtica que incluy 10 estudios realizados con pacientes con
EHNA encontr que los nicos factores independientes de prediccin de progresin de la enfermedad fueron la edad y la presencia de inflamacin en la biopsia
heptica inicial.

MANEJO

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Los pacientes con enfermedades metablicas, como diabetes o dislipidemias, deben ser manejados con un buen control metablico, aunque no siempre se revierte
la EHGNA. Se ha demostrado que la reduccin de peso en adultos y nios obesos
mejora las pruebas de funcin heptica; la tasa de prdida de peso determinar
los hallazgos histolgicos, ya sea en cuanto a su mejora o empeoramiento; se ha
demostrado que la prdida rpida de peso (pacientes con importante infiltracin
grasa heptica) puede favorecer la necroinflamacin, la fibrosis portal y la estasis
biliar. Aunque no se han determinado el grado y la tasa de prdida de peso ideal
para estos pacientes, sta debe ser gradual, ya que la prdida rpida se ha asociado
con el empeoramiento de la enfermedad (no exceder de 1.6 kg por semana en
adultos).
Recientemente se demostr que el suplemento con Lcarnitina en la dieta puede mejorar el perfil serolgico (disminucin de los niveles de TNFa, protena
C reactiva, perfil heptico, glucemia, ndice de resistencia a la insulina por
HOMAIR y perfil lipdico) e histolgico de los pacientes con EHNA.

Terapia farmacolgica
Dada la fisiopatologa en cuanto a la resistencia a la insulina se han realizado estudios con medicamentos que favorecen la sensibilizacin a la insulina.
Tiazolidinedionas
La rosiglitazona (4 mg cada 12 h durante 48 semanas) ha mostrado una mejora
significativa en la sensibilidad a la insulina y en los niveles sricos de ALT, en
los que previamente se haba demostrado EHNA por biopsia; adems, en este
mismo estudio se mostr una mejora significativa en 45% de los pacientes en el
puntaje histolgico del proceso necroinflamatorio.
La pioglitazona ha mostrado resultados similares, con mejora de los niveles
de transaminasas y en la histologa despus de seis meses de tratamiento.

236

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

Desafortunadamente la suspensin del tratamiento con ambos frmacos en


diferentes estudios mostr una alteracin del perfil heptico casi a niveles pretratamiento.
Al utilizar cualquiera de estos dos frmacos hay que tener en cuenta su potencial riesgo hepatotxico y la contraindicacin de su uso en pacientes con hepatopata activa con niveles sricos de ALT 2.5 por arriba del lmite superior normal.
Biguanidas
La metformina ha sido ampliamente usada para el manejo de la EHNA; en pacientes con diagnstico de NASH por biopsia se ha demostrado una mejora significativa en cuanto a la resistencia a la insulina y los niveles sricos de ALT y
AST; sin embargo, no se ha demostrado mejora histolgica en cuanto a las caractersticas necroinflamatorias o de fibrosis.
Probucol
Este medicamento, que comparte propiedades hipolipemiantes y antioxidantes,
ha demostrado una disminucin de los niveles de transaminasas, aunque no se
realiz un estudio histolgico heptico.
Betana
Este componente del ciclo de la metionina ha demostrado efectos benficos en
la esteatosis heptica en modelos animales. En un estudio con humanos, despus
de su uso por un ao, mostr una mejora significativa de los niveles de aminotransferasas y en la histologa heptica.
Antioxidantes
Dada la fisiopatologa de la enfermedad, los antioxidantes parecen ser una buena
opcin teraputica. Existen estudios con resultados contradictorios con respecto
al uso de vitamina E, por lo que es necesaria la evaluacin de estos agentes.
Hipolipemiantes
Se han realizado estudios con gemfibrocil, en los cuales se ha asociado el uso de
este agente con mejora en los niveles de ALT, sin mejora en el perfil histolgico
en pacientes con EHNA diagnosticados por biopsia. No as el clofibrato, el cual
en un pequeo estudio no mostr mejora significativa en algn parmetro.
Tambin las estatinas han sido objeto de estudio, aunque con muy pocos pacientes, por lo que los resultados no son concluyentes.

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

237

Orlistat
Este medicamento inhibe a la lipasa gastrointestinal y no ha mostrado resultados
definitivos, por lo que se est en espera de ms estudios con l.
Antagonistas de la angiotensina: losartn
En un estudio realizado con pacientes con EHNA se mostr que la administracin
de losartn mejor los niveles sricos de transaminasas hepticas, as como el
perfil de fibrosis srico.

CIRUGA
Existen estudios donde se ha demostrado una mejora histolgica de la inflamacin, la fibrosis y la esteatosis lobulillar despus de la colocacin de bypass gstrico duodenal hasta en 89% de los pacientes diagnosticados con EHNA.
En un estudio importante realizado por Mattar se observ una mejora significativa en el grado de esteatosis, inflamacin y fibrosis en pacientes con obesidad
grave a los que se les realiz ciruga baritrica.
Existen reportes que indican los efectos benficos de la colocacin de banda
gstrica respecto a la EHGNA y la EHNA.

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REFERENCIAS
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steatohepatitis. J Hepatology 2009;51:371379.
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Gastroenterol 2009;104:21962205.
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nonalcoholic steatohepatitisa randomized and controlled clinical trial. Am J Gastroenterol 2010:18.

238

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 17)

10. Cadwell SH et al.: The effects of 48 weeks of rosiglitazone on hepatocyte mitochondria in


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11. Idilman R et al.: Clinical trial: insulinsensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther
2008;28:200208.
12. Ali R, Cusi K: New diagnostic and treatment approaches in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Med 2009;41:265278.
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14. Barker K et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: effect of roux en Y gastric bypass surgery. Am J Gastroenterol 2006;101:368373.

18
Carcinoma de sitio primario
desconocido

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Gabriela Olivia Regalado Porras, Miguel Lzaro Len

El carcinoma de sitio primario desconocido (CSPD) es un sndrome clnico comn


que representa aproximadamente de 2 a 4% de todos los diagnsticos oncolgicos.
Los pacientes que forman este grupo son heterogneos, con una amplia variedad
de presentaciones clnicas y hallazgos patolgicos. Se debe considerar que un paciente tiene CSPD cuando se detecta un tumor en uno o ms sitios metastsicos y
hay una falla de la evaluacin rutinaria al definir el sitio del tumor primario.
Los subgrupos de pacientes con implicaciones de tratamiento especfico se
pueden definir mediante el uso de hallazgos clnicos patolgicos. En adicin, los
estudios de regmenes quimioteraputicos que incorporan nuevos agentes antineoplsicos han sugerido una mejora de los ndices de respuesta y sobrevida en
grupos no seleccionados con CSPD.1
Por eso, la evaluacin inicial se debe centrar en los tipos de tumores con tratamiento especfico, lo cual puede tener un impacto positivo en el resultado clnico.
La eleccin de los nuevos procedimientos de diagnstico que pueden aclarar el
diagnstico depende de la interpretacin de la muestra de la biopsia inicial.

EPIDEMIOLOGA
Sexo
El CSPD ocurre ms o menos con la misma frecuencia en hombres y mujeres, con
igual pronstico en los dos sexos.

239

240

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

Edad
Como ocurre en la mayora de los cnceres epiteliales, la incidencia de CSPD se
incrementa con la edad avanzada, aunque existe un amplio rango de edad. Algunas evidencias sugieren que los pacientes ms jvenes son ms propensos a presentar histologas escasamente diferenciadas.2

Sitios de enfermedad
Las series de autopsias realizadas antes de la disponibilidad de la tomografa
computarizada (TC) resultaron en la identificacin de un sitio primario en 70 a
80% de los pacientes. Arriba del diafragma los pulmones fueron el sitio ms comn primario, mientras que varios sitios gastrointestinales (pncreas, colon, estmago e hgado) fueron los ms comunes abajo del diafragma. Muchos cnceres
frecuentes, en especial los de mama y prstata, fueron rara vez identificados en
series de autopsias.
Con la mejora del diagnstico radiolgico es probable que el espectro del cncer de primario desconocido haya cambiado. Los datos recientes de autopsias indican un porcentaje ms bajo de sitios primarios identificados, en especial en pacientes con histologa escasamente diferenciada.

BIOLOGA
El CSPD tiene una historia natural aberrante, la cual condiciona que se comprometa la habilidad para predecir el sitio primario de la enfermedad. Incluso se ha
visto que los patrones de diseminacin de los sitios primarios conocidos cambian
de manera importante en el CSPD, lo cual representa la diversa biologa de estas
neoplasias.
Entre los mecanismos que podran explicar la presencia de neoplasias ocultas
se incluyen los siguientes:
1. El cncer primario puede dejar metstasis y despus presentar una regresin
espontnea.
2. El tumor primario puede ser muy pequeo para ser detectado.
3. Es posible que el sitio de origen no se encuentre, debido a la extensin de
las metstasis o al patrn atpico de diseminacin.
4. Al realizar procedimientos de escisin o electrocauterio se pueden remover
lesiones primarias no reconocidas, incluso aos antes de la aparicin de las
lesiones metastsicas.

Carcinoma de sitio primario desconocido

241

Cuadro 181. Clasificacin basada en el examen con microscopio de luz3

Adenocarcinoma
Carcinoma o adenocarcinoma escasamente diferenciado
Carcinoma de clulas escamosas
Neoplasia escasamente diferenciada*
Carcinoma neuroendocrino bien o escasamente diferenciado**

65%
20%
10%
5%

* No se puede clasificar con base en la observacin en el microscopio de luz.


** Subgrupos de pacientes.

EVALUACIN PATOLGICA
Una evaluacin patolgica ptima es crtica en el estudio inicial de pacientes con
CSPD, dado que puede conducir a:

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S Identificacin del sitio primario.


S Identificacin de otros tipos de cnceres insospechados (p. ej., linfoma y
sarcoma).
S Identificacin de subgrupos de pacientes (pacientes con tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados) con implicaciones de tratamiento especficas.
Los pacientes deben ser clasificados en una de las siguientes categoras de tipos
histolgicos, las cuales se basan en el examen de la biopsia inicial en el microscopio de luz, para despus guiar la evaluacin posterior (cuadro 181).
Estos grupos histolgicos varan segn las caractersticas clnicas, el enfoque
diagnstico, el tratamiento y el pronstico.

ADENOCARCINOMA
Los adenocarcinomas de origen desconocido constituyen el subtipo histolgico
ms frecuente de los CSPD. Como se sabe, representan entre 70 y 75% de todos
los tipos y slo en 15% de los casos el sitio primario ser determinado. Los sitios
de origen ms frecuente son el pncreas (25%), el pulmn (20%), el estmago,
el colon, el recto y el tracto hepatobiliar (8 a 12% cada uno), as como el rin
(5%), la mama, el ovario y la prstata (2 a 3% cada uno).
Su presentacin clnica ser determinada de acuerdo con los lugares de afectacin tumoral.

242

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

EVALUACIN INICIAL
Microscopio de luz
Despus de realizar la biopsia inicial y determinar el adenocarcinoma por este
mtodo, los estudios clnicos se deben centrar principalmente en determinar la
extensin de la enfermedad metastsica e identificar el origen.

Inmunohistoqumica
Aunque la inmunohistoqumica no es suficientemente especfica para la identificacin del sitio de origen, puede proveer fuerte evidencia sobre el sitio primario
de algunos adenocarcinomas. Existen los siguientes ejemplos de tincin positiva
por inmunohistoqumica:
S Antgeno prosttico especfico (APE) sugiere cncer de prstata.
S Tiroglobulina: indica cncer de tiroides.
S Receptor de estrgenos y progesterona: sugestivo de cncer de mama, aunque otros sitios primarios, como ovario, endometrio y rganos no reproductores, pueden expresarlo.
S Factor 1 de transcripcin tiroideo (TTF1): se puede encontrar tanto en adenocarcinoma como en cncer de clulas pequeas de pulmn.
S Alfafetoprotena: indica hepatoma.
Otras tinciones que tambin se utilizan incluyen:
S Citoqueratina (CK) 20 (encontrada en el epitelio gastrointestinal, el urotelio y las clulas de Merkel) y citoqueratina (CK) 7 (en pulmones, ovarios,
endometrio y mamas). El fenotipo CK20+/CK7 se encuentra en el carcinoma colorrectal y el fenotipo CK20+/CK7+ se encuentra en el carcinoma
pancretico o biliar.
S Protena 15 del conducto cstico, antgeno de cncer mamario (figura 181).
Otros marcadores tumorales comunes incluyen:
S Antgeno carcinoembrionario (ACE), vimentina, Ca 199, Ca 125 y Ca
153, los cuales al encontrarse elevados en pacientes con adenocarcinoma
de CSPD pueden ser tiles en el seguimiento de la respuesta al tratamiento
de los tumores individuales; por lo general no son tiles como pruebas de
diagnstico o pronstico.3

Carcinoma de sitio primario desconocido

243

+CK7/CK20 = carcinoma de
pulmn, de mama y de
endometrio; mesotelioma

+CK7/+CK20 = carcinoma de
pncreas, ovario y gstrico
CSPD
CK7/+CK20 = carcinoma
colorrectal y gstrico

CK7/CK20 = carcinoma
hepatocelular, renal y de
prstata; melanoma,
clulas transicionales
Figura 181. Algoritmo diagnstico de inmunohistoqumica.

Estudios de gabinete
S TC abdominal: puede identificar el sitio primario entre 10 y 35% de los pacientes.5
S Tomografa por emisin de positrones (PET): puede identificar un sitio primario en 20 a 30% de los casos. 4
S Mamografa: descubre la presencia de adenopatas axilares.

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Hallazgos moleculares
El diagnstico molecular ha ido avanzando rpidamente en este punto. El uso de
FISH, el anlisis citogentico con hibridacin inmunofluorescente in situ y el
perfil de expresin gentica sobre tejido en parafina han identificado algunos patrones especficos de probables sitios de cncer, pero an se encuentran en estudio para valorar los resultados sobre el tratamiento.

CARCINOMA ESCASAMENTE DIFERENCIADO


El carcinoma escasamente diferenciado de origen desconocido representa entre
15 y 20% del CSPD, mientras que 10% adicional representa adenocarcinoma
poco diferenciado.

244

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

Estos pacientes tienen una alta frecuencia de afectacin mediastnica y retroperitoneal, por lo que se deben realizar estudios de gabinete de manera rutinaria,
como tomografa computarizada (TC) y resonancia magntica (IRM) de trax y
abdomen. La PET tambin es til en la identificacin del sitio primario y los sitios
de enfermedad metastsica.

Examen con microscopio de luz


Representa el examen de la biopsia inicial, pero no hay caractersticas en la microscopia de luz que puedan distinguir los tumores quimiosensibles de los que
son resistentes, por lo que se deben realizar otros estudios, los cuales se describen
a continuacin.

Inmunohistoqumica
La tincin por inmunohistoqumica tambin es importante, ya que puede ayudar
a la identificacin de tumores especficos. Algunos de los marcadores incluyen
citoqueratina, antgeno de membrana epitelial y en algunas ocasiones protena S
100, gonadotropina corinica humana, alfafetoprotena y fosfatasa alcalina leucocitaria de la placenta. 7

Tincin de inmunoperoxidasa
Todos los carcinomas escasamente diferenciados de sitio primario desconocido
deben ser estudiados con tinciones de inmunoperoxidasa especficas. El linfoma
anaplsico puede ser diagnosticado con la tincin de antgeno comn leucocitario. Otros tipos de tumor (p. ej., melanoma, sarcoma y carcinoma neuroendocrino) pueden ser sugeridos por los hallazgos especficos en la tincin de inmunoperoxidasa.

Marcadores tumorales
Los niveles de gonadotropina corinica humana (hCG) y alfafetoprotena (AFP)
se deben obtener en todos los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado,
ya que las elevaciones significativas de estos marcadores tumorales indican el
diagnstico de tumor extragonadal de clulas germinales. La importancia de este
diagnstico se debe a la capacidad de respuesta de los tumores germinales a la
quimioterapia.

Carcinoma de sitio primario desconocido

245

Otros marcadores tumorales antgeno carcinoembrionario (ACE), CA125,


CA199 y CA153 pueden estar elevados y utilizarse en el seguimiento de la
respuesta al tratamiento. Hay que recordar que estos marcadores no son tiles
como pruebas de diagnstico o pronstico.

Hallazgos moleculares y cromosmicos


Se ha encontrado que algunos tumores pueden presentar una anomala cromosmica; entre ellos se encuentra la translocacin cromosmica t 11,22, la cual es
frecuente en el sarcoma de Ewing y en los neuroepiteliomas. Los tumores que
surgen de la lnea media, como la nasofaringe, el mediastino y la vejiga, se han
asociado con una translocacin cromosmica 15:19, la cual resulta en un oncogn llamado Brd4 NUT; se ha visto que los pacientes que la presentan tienen un
pronstico muy malo. Algunos tumores de clulas germinales tienen tambin una
anomala cromosmica en 12p.

NEOPLASIA ESCASAMENTE DIFERENCIADA

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Este tipo de neoplasias se encuentran en menos de 5% de los casos de CSPD. Al


momento de realizar el diagnstico en la biopsia inicial mediante microscopia de
luz se observan datos de malignidad, pero no se puede distinguir entre un carcinoma, un sarcoma o una neoplasia hematolgica, por lo que se deben realizar tcnicas ms precisas.

Inmunohistoqumica
Esta tcnica puede ayudar en la clasificacin de la neoplasia escasamente diferenciada. Algunos ejemplos incluyen:
S Anticuerpos monoclonales. Reaccionan con los antgenos presentes en los leucocitos humanos. La inmunotincin para antgeno leucocitario comn CD45 se
ve principalmente en los linfomas y en las neoplasias hematolgicas.
S Anticuerpos contra las protenas de filamentos, como la vimentina, la queratina y la desmina. Permiten distinguir los linfomas de otras neoplasias.
Los linfomas son positivos para vimentina, mientras que la queratina y la
desmina actan en los tejidos epiteliales y musculares.
S Cromogranina o sinaptofisina. Se han observado en el carcinoma neuroendocrino (cuadro 182).

246

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

Cuadro 182. Principales marcadores utilizados en


el diagnstico de carcinoma escasamente diferenciado
Marcador tisular
Antgeno leucocitario comn (ALC)
Ki 1 CD 30
Hormona gonadotropina corinica humana (bhCG)
Alfafetoprotena
Cromogranina
Protena S 100
HMB45

Sugiere diagnstico de
Linfoma
Linfoma Ki1
Neoplasia de clulas germinales
Neoplasia de clulas germinales
Carcinoma neuroendocrino*
Melanoma
Melanoma

* Tumores neuroendocrinos: tumores carcinoides, de clulas de Merkel y neuroblsticos; paragangliomas, feocromocitomas y carcinoma de clulas pequeas.

Microscopio electrnico
Si la identidad de la neoplasia pobremente diferenciada no es establecida despus
de la tincin de inmunoperoxidasa, se debe considerar el uso de microscopia electrnica. Este mtodo es ms selectivo, aunque es ms caro.
La toma de otra biopsia para obtener un tejido adecuado se debe considerar en
los pacientes jvenes con neoplasias escasamente diferenciadas, ya que los hallazgos ultraestructurales especficos pueden resultar en el diagnstico de sarcomas o tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados, linfoma agresivo o
melanoma, lo cual es significativo para la distincin del linfoma de un carcinoma,
as como para la identificacin de sarcomas pobremente diferenciados.

CARCINOMA DE CLULAS ESCAMOSAS


El carcinoma de clulas escamosas es poco comn y se presenta en aproximadamente 10% de los casos. La caracterstica ms llamativa de este subtipo histolgico es la asociacin clnica con la aparicin de adenopatas. La evaluacin posterior depender de la regin predominante de metstasis.

Linfadenopata cervical superior y media


Sitio de metstasis ms frecuente en el carcinoma de clulas escamosas. Se originan principalmente por un cncer primario de cabeza o de cuello. Los ganglios
linfticos cervicales inferiores se asocian a tumor primario de pulmn. Todos los

Carcinoma de sitio primario desconocido

247

pacientes se deben someter a una investigacin del sitio primario en la regin de


la cabeza y el cuello, incluyendo la endoscopia directa de la orofaringe, la hipofaringe, la nasofaringe, la laringe y el esfago alto. Se deben tomar biopsias de cualquier rea sospechosa. La broncoscopia con fibra ptica se debe considerar en los
pacientes con afeccin de los ganglios supraclaviculares o cervicales bajos. Este
tipo de evaluacin identifica un sitio primario, usualmente en la cabeza y el cuello, entre 85 y 90% de los pacientes.

Linfadenopatas inguinales
Sitios primarios detectables en regin genital o anorrectal. Se debe realizar una
detenida exploracin de los rganos genitales masculinos y femeninos, as como
un examen digital rectal y una anoscopia.

Linfadenopatas en otros sitios


Se relacionan principalmente con cncer primario de pulmn.

Estudios de gabinete

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S Tomografa computarizada de cabeza y cuello.


S Laringoscopia directa y nasofaringoscopia.
S Tomografa por emisin de positrones (PET); se debe realizar cuando un
sitio primario no puede ser identificado por TC o por endoscopia.4,6
Los estudios de inmunohistoqumica y la microscopia electrnica son de poco
valor para determinar el sitio primario en los pacientes con carcinoma de clulas
escamosas de origen desconocido.

CARCINOMA NEUROENDOCRINO
DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO
El carcinoma neuroendocrino de origen desconocido representa aproximadamente 1% de los CSDP y puede ocurrir en una gran variedad de sitios. La OMS
lo clasifica en tumor de grado alto y de grado bajo de malignidad.

248

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

Carcinoma neuroendocrino de alto grado


Es una neoplasia de caractersticas agresivas que se presenta con metstasis en
varios lugares. Entre las ms implicadas se encuentran el carcinoma anaplsico
de clulas pequeas que generalmente representa un cncer broncognico primario, el carcinoma de clulas pequeas extrapulmonar (glndulas salivales,
esfago, vejiga, ovarios, prstata y cuello uterino), el neuroepitelioma perifrico
(usualmente en adolescentes), el tumor de clulas de Merkel y el neuroblastoma.
Tambin se han reportado los ganglios linfticos en el retroperitoneo y el mediastino tambin. Es un tumor escasamente diferenciado.

Carcinoma neuroendocrino de bajo grado


Los principales son el tumor carcinoide metastsico, los tumores de las clulas
de los islotes del pncreas (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma y somatostatinoma), el feocromocitoma, el paraganglioma y el carcinoma medular
de tiroides. Los dos primeros generalmente se presentan como metstasis hepticas. Su comportamiento es variable, pero generalmente indolente, y se clasifican
como bien diferenciados.8

Estudios de gabinete
Se sugiere realizar siempre una TC y una broncoscopia. En el caso de los carcinomas neuroendocrinos escasamente diferenciados (alto grado) tambin se considera el estudio con microscopio electrnico y la inmunohistoqumica.

SIGNOS Y SNTOMAS
Los pacientes con cncer primario desconocido usualmente se presentan con sntomas relacionados con las reas de afeccin tumoral metastsica.
Los sitios comunes de afeccin metastsica incluyen los pulmones, el hgado
y el esqueleto. Los sntomas referidos a estas reas son comunes (cuadro 183).10
Los sntomas constitucionales, como anorexia, prdida de peso, debilidad y
fatiga, tambin son comunes. Algunos otros hallazgos fsicos incluyen derrame
pleural, ascitis y hepatomegalia.10

EVALUACIN CLNICA
Despus de que en la biopsia se establece la presencia de carcinoma metastsico
se indica una evaluacin clnica relativamente limitada para la bsqueda del sitio

Carcinoma de sitio primario desconocido

249

Cuadro 183. Principales manifestaciones clnicas


Dolor
Masa heptica u otra manifestacin abdominal
Linfadenopata
Dolor seo o fracturas patolgicas
Sntomas respiratorios
Alteraciones del SNC
Prdida de peso
Lesiones nodulares en la piel

60%
40%
20%
15%
15%
5%
5%
2%

primario. La evaluacin recomendada debe incluir historia y exploracin fsica


completas, estudios de laboratorio como biometra hemtica completa, qumica sangunea, examen general de orina y estudios de imagen como radiografa de trax, tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (IRM) abdominal y plvica. En las mujeres se deben agregar el examen plvico y la
mamografa, y en los hombres el examen de prstata y la medicin del antgeno
prosttico especfico en suero.

reas sintomticas

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Se debe realizar una evaluacin endoscpica y radiolgica de las reas sintomticas. Adems, en las mujeres se deben realizar mamogramas con hallazgos clnicos sugestivos de cncer de mama metastsico (p. ej., adenopata axilar), mientras que en los hombres con hallazgos sugestivos se deben medir los niveles
sricos de APE (p. ej., metstasis seas blsticas). En los hombres jvenes con
carcinoma escasamente diferenciado se deben medir la gonadotrofina corinica
humana srica (HCG) y la alfafetoprotena.

reas asintomticas
En general una evaluacin radiolgica o endoscpica de las reas asintomticas
no es productiva y se debe evitar. En una serie pequea la tomografa por emisin
de positrones (PET) detect sitios primarios en 7 de 29 pacientes (24%); sin embargo, es necesaria una mayor experiencia antes de recomendar este procedimiento de manera rutinaria.

TRATAMIENTO9
Adenocarcinoma
Durante la evaluacin de los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido se deben identificar muchos subgrupos clnicos y tratarlos especfica-

250

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

mente. La terapia emprica para pacientes no incluidos en cualquiera de estos


subgrupos se describe al final de este captulo.
Mujer con adenopata axilar aislada
La muestra del ganglio siempre debe ser analizada para receptores hormonales
(RE y RP) y HER2/neu, debido a que el diagnstico en la mayora de los casos
es cncer de mama. Si la mamografa es negativa, se puede hacer una IRM. La
mastectoma revela un cncer primario oculto entre 50 y 60% de estas pacientes,
aun cuando el examen fsico y la mamografa sean normales. Se debe administrar
un tratamiento apropiado para estadio II de cncer de mama.
La diseccin axilar con irradiacin a la mama tambin representa un tratamiento razonable, aunque no hay comparaciones definitivas de este abordaje vs.
la mastectoma. Tambin se indica la terapia sistmica adyuvante de acuerdo con
las guas estndar para cncer de mama en etapa clnica II; en N1 se iniciar la
terapia indicada para EC IIA de cncer de mama, y en N2 la de EC IIIA de cncer
de mama.
Mujer con carcinomatosis peritoneal
Muchas veces la histopatologa en estas pacientes sugiere la presencia de cncer
de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma seroso o adenocarcinoma papilar) ms ascitis. Sin embargo, este patrn de diseminacin tambin puede ocurrir en los tumores de origen pulmonar, de mama y de tracto gastrointestinal. Todas las mujeres
con este sndrome deben ser tratadas como si ellas tuvieran cncer de ovario en
etapa III. La ciruga citorreductora inicial debe ser seguida por quimioterapia con
un taxano combinado con platino, como se recomienda para el cncer de ovario
avanzado. En estas pacientes el CA125 srico puede ser usado como un marcador tumoral.
Hombre con metstasis seas
Los niveles elevados de APE en suero o tinciones positivas en el tumor llevan a
la sospecha de cncer de prstata metastsico y a su diagnstico. En tales pacientes la terapia hormonal para cncer de prstata tiene un beneficio paliativo.
Pacientes con un solo sitio metastsico
A los pacientes que tienen evidencia clnica de una sola metstasis se les debe
administrar tratamiento local quirrgico y de radiacin. Alguno de estos pacientes tienen una sobrevida prolongada despus de la terapia local, en especial los

Carcinoma de sitio primario desconocido

251

que se presentan con una metstasis en un grupo ganglional linftico perifrico.


El papel de la terapia sistmica adyuvante es indeterminada en estos pacientes.

Carcinoma de clulas escamosas


El cncer de clulas escamosas se encuentra slo en 10% de los diagnsticos mediante estudio con microscopio de luz en pacientes con CSPD. La adenopata cervical aislada es la presentacin ms comn para el carcinoma escamoso de sitio
primario desconocido; un grupo adicional de pacientes tienen adenopata inguinal aislada en la presentacin. El manejo especfico es esencial para estos dos
subgrupos, dada la sobrevida potencial a largo trmino siguiendo el tratamiento.
Pacientes con linfadenopata cervical
Deben ser tratados como si tuvieran un sitio primario en la cabeza y el cuello. El
tratamiento concurrente con quimioterapia y radiacin ha probado ser superior
al tratamiento local solo o al tratamiento usado de manera secuencial. Las dosis
de radioterapia deben ser idnticas a las usadas para tratar a los pacientes con primarios conocidos de cabeza y cuello. La porcin de cuello involucrada, la nasofaringe, la orofaringe y la hipofaringe deben ser incluidas en el campo de radiacin.
La sobrevida a cinco aos con la terapia combinada es de 60 a 70% y parece
ser superior a las modalidades con tratamiento solo (30 a 50%). La extensin de
la afeccin cervical ganglionar es el factor pronstico ms importante.

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Pacientes con linfadenopata inguinal


La identificacin de un sitio primario en el rea perineal es importante en los pacientes con linfadenopata inguinal, ya que la terapia curativa es posible aun con
metstasis inguinales. En el caso poco comn del paciente en quien no se identifica el sitio primario, la diseccin inguinal con o sin radioterapia puede resultar
en una sobrevida a largo trmino. En tanto existan datos limitados acerca de este
subgrupo de pacientes, la demostrada superioridad de la modalidad de terapia
combinada vs. el tratamiento local solo para los cnceres escamosos primarios
en el rea perineal (p. ej., el crvix y el ano) ha llevado a la sugerencia de que la
adicin de platino puede mejorar los resultados.

Carcinoma escasamente diferenciado


Este heterogneo grupo incluye una minora de pacientes con neoplasias con alta
tasa de respuestas y requiere una especial atencin en las evaluaciones clnicas

252

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

y patolgicas. Las tcnicas patolgicas especializadas son capaces de identificar


tumores que pueden ser tratables; estos tumores deben ser tratados mediante las
guas estndar para el tipo de tumor apropiado.
En los dems pacientes muchos investigadores han documentado una mayor
respuesta a la quimioterapia basada en cisplatino al compararlos con los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido. Muchas series han descrito una pequea cohorte de pacientes con sobrevida a largo plazo siguiendo la terapia basada en platino. Los pacientes con adenocarcinoma poco diferenciado
han sido incluidos en este grupo cuando se hacen las decisiones de tratamiento.
Aunque ms pacientes en este grupo deben recibir un tratamiento emprico, muchos subgrupos pueden ser reconocidos.
Hombres con sndrome de cncer
de clulas germinales extragonadal
Los hombres jvenes con un tumor de localizacin predominantemente mediastinal y retroperitoneal, y con altos niveles de HCG o AFP sricas deben ser tratados como si tuvieran un tumor de clulas germinales de pobre pronstico (p. ej.,
con cuatro ciclos de quimioterapia con bleomicina ms etopsido y platino seguido por reseccin quirrgica del residual).
El anlisis molecular gentico puede identificar una anormalidad cromosmica i(12p) diagnstica de un tumor de clulas germinales en algunos de estos pacientes, aun cuando el diagnstico no pueda hacerse por medio de otra evaluacin
patolgica. Los pacientes con tumores de clulas germinales diagnosticados de
esta manera han demostrado que responden al tratamiento tanto como los pacientes con tumores de clulas germinales extragonadales de histologa tpica.
Pacientes con carcinoma neuroendocrino
escasamente diferenciado
Con el avance de las tcnicas de tincin con inmunoperoxidasa disponibles los
hallazgos neuroendocrinos son reconocidos con ms frecuencia en los pacientes
con carcinoma escasamente diferenciado. Estos tumores son distintos en su biologa y teraputica de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (p. ej.,
tumores carcinoides o tumores de las clulas de los islotes) de sitio primario desconocido, los cuales casi siempre se presentan con metstasis hepticas mltiples. En contraste con el tumor carcinoide tpico, los tumores neuroendocrinos
escasamente diferenciados son difciles de reconocer en el examen mediante microscopio de luz solo, aunque algunos de los ltimos tumores tienen hallazgos
neuroendocrinos o de clulas pequeas. Los pacientes con carcinoma neuroendocrino poco diferenciado de clulas pequeas de sitio primario desconocido

Carcinoma de sitio primario desconocido

253

deben recibir un esquema de quimioterapia con un rgimen que incluya platino


y etopsido. En un grupo de 51 pacientes el ndice de respuestas completas fue
de 28% despus de un tratamiento con cisplatino y etopsido con bleomicina o
sin ella; el ndice de respuestas totales fue de 71%. Ocho pacientes tuvieron remisiones completas durables.
La combinacin de paclitaxel, carboplatino y etopsido demostr recientemente una alta eficacia en el tratamiento de tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados y es mejor tolerado que el cisplatino y el etopsido.
Aunque la identidad de la mayora de los tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados se desconoce, el grupo de pacientes respondedores a quimioterapia puede ser identificado mediante una evaluacin patolgica especializada
pero ampliamente disponible.
Otros pacientes con carcinoma escasamente diferenciado

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Ms pacientes con carcinoma pobremente diferenciado no presentan indicios


neuroendocrinos o clnicos de tumores de clulas germinales. Los pacientes de
este grupo deben recibir un esquema de quimioterapia emprica, a menos que un
estado funcional extremadamente pobre excluya esta posibilidad. En un grupo
de 220 pacientes tratados en una sola institucin con regmenes basados en cisplatino efectivos para tumores de clulas germinales el ndice de respuestas totales fue de 64%, con 27% de respuestas completas. La sobrevida media de este
grupo fue de 20 meses; 13% de los pacientes han estado libres de enfermedad por
ms de ocho aos y se considera que estn curados. Aunque los pacientes eran
jvenes (39 aos de edad en promedio) hay que indicar que este grupo de pacientes fue seleccionado, la extrema quimiosensibilidad de algunos de ellos
est claramente demostrada.
Pacientes sin grupo seleccionado/quimioterapia emprica
En la mayora de los pacientes no incluidos en un subgrupo especfico tratable
la terapia sistmica ha sido difcil. Desafortunadamente, este grupo incluye la
mayora de pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido, quienes permanecen relativamente resistentes a la quimioterapia. Incluso algunos pacientes con carcinoma escasamente diferenciado y hallazgos clnicos no favorables tambin tienen una baja respuesta a la terapia convencional.

Viejos regmenes
Hay muchos estudios de fase II de quimioterapia emprica. La mayora de los pacientes tienen adenocarcinoma, pero de 5 a 10% tienen carcinoma escasamente

254

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

Cuadro 184. Esquemas de quimioterapia seleccionada en el CSPD


Tipos de
esquemas
Dobles

Triples

Tasa de
respuesta

Sobrevida
media (meses)

Paclitaxel/carboplatino11

39%

13

Docetaxel/carboplatino14

22%

Docetaxel/cisplatino14

26%

Paclitaxel/carboplatino/etopsido12

48%

11

Paclitaxel/carboplatino/gemcitabina13

25%

diferenciado. En general, los tratamientos empricos ms evaluados han sido los


ms efectivos para los tumores malignos gastrointestinales y para el cncer de
mama, as como los regmenes basados en platino. La mayora de ellos han producido ndices de respuesta de 20 a 35% y una sobrevida media de cinco a ocho
meses. Hay poca evidencia de que se prolongue la sobrevida media o de que haya
remisiones completas a largo plazo con cualquiera de estos regmenes y ninguno
es considerado como el tratamiento estndar en este grupo de pacientes.

Regmenes que incorporan nuevos agentes


La reciente disponibilidad de muchos agentes antineoplsicos nuevos con amplio
espectro de actividad ha renovado el inters en la terapia emprica del CSPD. Los
taxanos, la gemcitabina y los inhibidores de topoisomerasa I son agentes con una
eficacia potencial en el tratamiento del cncer de primario desconocido.
Los resultados con regmenes basados en taxanos indican ndices de respuesta
ms altos y una sobrevida media ms alta que los viejos regmenes. Adems, la
toxicidad de los regmenes de taxano ms carboplatino es reducida cuando se
compara con los tratamientos previos basados en cisplatino.
El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con paclitaxel ms carboplatino ms etopsido a dos y tres aos muestra una sobrevida de 20 y 14%, respectivamente. La combinacin de gemcitabina ms irinotecan ha demostrado menos
toxicidad, pero se requiere mayor experiencia antes de que se puedan hacer comparaciones. En la actualidad el paclitaxel ms carboplatino es el tratamiento de eleccin y el ms usado para la terapia emprica en pacientes con adenocarcinoma de
sitio primario desconocido y buen estado funcional (cuadro 184).

REFERENCIAS
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Carcinoma de sitio primario desconocido

255

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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1988;109:364.
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10. Hammar SP: Metastatic adenocarcinoma of unknown primary origin. Hum Pathol 1998;
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14. Greco FA, Erland JB, Morrisey LH: Carcinoma of unknown primary origin: phase II
trials with docetaxel plus cisplatino or carboplatino. Ann Oncol 2000;11:211215.

256

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 18)

19
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Tatiana Lpez Velarde Pea, Pilar Prieto

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INTRODUCCIN
La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) fue descrita originalmente en
1972 como un trastorno caracterizado por la presencia de ttulos altos del anticuerpo antiENA, que actualmente se conoce como antiU1 RNP. Esta patologa
se distingue por ser un sndrome de sobreposicin que comparte caractersticas
del lupus eritematoso sistmico (LES), la esclerodermia (Scl) y la polimiositis.
Las manifestaciones de estas diversas enfermedades no se presentan de forma
concomitante la mayora de las veces, sino que se sobreponen en el transcurso de
la enfermedad, por lo que el diagnstico puede representar un reto. Las manifestaciones clnicas ms asociadas con la presencia de anticuerpos antiU1 RNP en
fases tempranas de la enfermedad son edema en manos, artritis, fenmeno de
Raynaud, miositis y esclerodactilia.1 Se ha observado una asociacin de la
EMTC con la presencia de HLADR4 y HLADR2.
Se dice que en un paciente con manos edematizadas y dedos inflamados en
asociacin con ttulos altos de anticuerpos antinucleares se debe vigilar el desarrollo de manifestaciones de sobreposicin durante la evolucin de su enfermedad; se sabe que los ttulos altos de antiRNP son predictores de una evolucin
hacia EMTC.2,3
Las manifestaciones menos habituales de la enfermedad comprenden miopata inflamatoria severa, meningitis asptica, gangrena digital, fiebre elevada, abdomen agudo y neuropata del trigmino.
257

258

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

La razn principal para considerar que la EMTC es una entidad clnicamente


definida y diferente es que la presencia de ttulos altos de anticuerpos antiU1
RNP se asocia con caractersticas clnicas especficas, como las que se enumeran
a continuacin:
S Rara vez los pacientes desarrollan glomerulonefritis proliferativa difusa,
psicosis o crisis convulsivas, que se consideran entre las principales causas
de morbimortalidad en el lupus eritematoso sistmico.4,5
S Se asocian con el desarrollo temprano del fenmeno de Raynaud.
S Desarrollo ms frecuente de hipertensin pulmonar que en el LES o la Scl.
Se considera que la hipertensin pulmonar es la primera causa de muerte
en la EMTC.
S Mayor frecuencia de factor reumatoide positivo y artritis erosiva que en el
LES.
Por lo anterior, la EMTC implica un concepto que define un subgrupo de pacientes con manifestaciones clnicas nicas que requieren tratamiento muy especfico
y tiene pronstico propio.

PATOGENIA
En la EMTC la presencia de anticuerpos antiU1 RNP es la base de la enfermedad y un criterio indispensable para su diagnstico. Asimismo, los factores genticos y ambientales desempean un importante papel en el desarrollo de la enfermedad. La autoinmunidad desarrollada generalmente es producida por antgenos
dirigidos a espliceosomas, nucleosomas y proteosomas.
La autoinmunidad a componentes especficos de los espliceosomas es un factor distintivo de la enfermedad. Los espliceosomas son partculas nucleares complejas involucradas en el procesamiento de un RNA mensajero inmaduro en uno
maduro.
Se ha observado que las modificaciones postraslacionales de estas molculas
se asocian con inmunogenicidad. Las dos subunidades de los espliceosomas
afectadas por los antgenos son las partculas RNP nucleares pequeas (snRNP)
y las heterogneas (hnRNP).
Las snRNP tienen un contenido rico en uridina, por lo que se denominan
URNAs. Se han descrito cinco diferentes URNAs, segn la inmunoprecipitacin (U1U6). Los autoanticuerpos a estos complejos generalmente estn dirigidos a sus componentes proteicos. Los anticuerpos antiSm tienen polipptidos
comunes a los URNAs.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

259

Cuadro 191.

Criterios serolgicos

Ttulos de anticuerpos antiRNP > 1:1600


Criterios clnicos
Inflamacin de manos
Sinovitis
Miositis demostrada biolgica o histolgicamente
Fenmeno de Raynaud
Acroesclerosis con esclerosis sistmica proximal o sin ella

DIAGNSTICO
Como ya se mencion, el diagnstico implica un reto, pues las manifestaciones
clnicas se desarrollan a lo largo de la evolucin de la enfermedad y no de forma
simultnea; de hecho, a muchos pacientes se les diagnostica en un inicio enfermedad indiferenciada del tejido conectivo.
Muchos autores han intentado estandarizar los criterios diagnsticos de esta
enfermedad, pero en general se reconoce que los ms aceptados son los establecidos por AlarcnSegovia y Kahn.69 stos tienen una sensibilidad y una especificidad de 63 y 86%, respectivamente, y son los ms empleados (cuadro 191).
Si est presente el criterio serolgico y al menos tres de los cinco criterios clnicos, es posible hacer el diagnstico de EMTC.

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MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones iniciales de la enfermedad son malestar general, artralgias,
mialgias y fiebre de bajo grado.10,11 La presencia de estos sntomas en asociacin
con anticuerpos antinucleares positivos y fenmeno de Raynaud sugieren que la
causa de los mismos es secundaria a una enfermedad del tejido conectivo, siendo
el LES, la Scl, la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y la artritis reumatoide las consideraciones diagnsticas ms adecuadas dentro de las posibilidades diagnsticas, como ya se coment.
Se puede decir que casi cualquier rgano puede estar involucrado en la EMTC;
sin embargo, existen cuatro hallazgos clnicos que sugieren la presencia de
EMTC ms que cualquier otra enfermedad del tejido conectivo:
1. Fenmeno de Raynaud y manos y dedos edematizados.
2. Ausencia de enfermedad renal grave y de afeccin del sistema nervioso
central.

260

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

3. Artritis severa e inicio insidioso de hipertensin pulmonar (no asociada a


fibrosis pulmonar) que distinguen a la EMTC del LES y la Scl.
4. Autoanticuerpos antiU1 RNP, especialmente la protena 68 Kd.

ASPECTOS GENERALES
La EMTC es ms comn en las mujeres que en los hombres, con una relacin de
16:1.12 El inicio de la enfermedad generalmente ocurre entre la segunda y la tercera dcadas de la vida. Contrario a lo que ocurre en el LES, la exposicin al sol
no representa un factor desencadenante de la enfermedad y tampoco existen reportes de EMTC inducida por frmacos.13 El cloruro de vinilo y el slice son los
nicos agentes ambientales que se han relacionado con la enfermedad.
Varios sistemas, por no decir todos, se pueden afectar durante el curso de la
enfermedad, en la que con frecuencia existe compromiso de la piel, las articulaciones, los msculos, el corazn, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el rin
y el sistema nervioso central, as como alteraciones hematolgicas. Como se
mencion, la fiebre puede ser un sntoma inicial; en muchas ocasiones el motivo
de estudio inicial de estos pacientes es una fiebre de origen desconocido. Un ttulo
elevado de anticuerpos antiRNP en un paciente con enfermedad indiferenciada
del tejido conectivo es un predictor importante de evolucin de la enfermedad
hacia EMTC. A continuacin se describe ampliamente el espectro clnico de la
enfermedad segn los aparatos y sistemas.

Piel
Se ve afectada en la mayora de los pacientes. La manifestacin ms frecuente
a este nivel es el fenmeno de Raynaud, que generalmente se presenta en etapas
iniciales, as como inflamacin de los dedos y en ocasiones edema total de la
mano afectada, los cuales son distintivos de la enfermedad. Se han observado calcinosis cutis y esclerodactilia. Puede haber compromiso de las mucosas urogenital y oral con presencia de lceras, perforacin del septum nasal y complejo sicca.
Las placas discoides y el eritema malar son indistinguibles de los que se presentan
en el LES.

Articulaciones
El compromiso articular en la EMTC es ms comn y severo que en el lupus clsico. Se estima que aproximadamente 60% de los pacientes con la enfermedad des-

Enfermedad mixta del tejido conectivo

261

arrollan artritis que con frecuencia se asocia con deformidades caractersticas de


la enfermedad reumatoidea, tales como deformidades en cuello de cisne o de
Boutonniere. Los cambios radiogrficos semejan artropata de Jaccoud; tambin
existen erosiones marginales y en ocasiones artritis destructiva, incluida la artritis mutilans.14
Muchos pacientes inicialmente se diagnostican con artritis reumatoide, ya que
pueden cumplir con los criterios diagnsticos de la American College of Rheumatology para esta enfermedad, pues hasta 70% de los pacientes con EMTC presentan factor reumatoide positivo.

Msculos

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La miopata inflamatoria clnica e histolgicamente idntica a la polimiositis es


una de las tres manifestaciones de sobreposicin, las cuales se incluyen en el
diagnstico de EMTC. Entre los sntomas ms frecuentes de la enfermedad se encuentran las mialgias, pero en la mayora de los casos de EMTC no hay debilidad
demostrable, cambios electromiogrficos ni elevacin de enzimas musculares.
Se desconoce si la afeccin muscular representa una miositis de bajo grado, es
secundaria a fatiga o se asocia con fibromialgia. Se han descrito casos tanto con
afeccin muscular aguda como con presentacin crnica e insidiosa.
Desde el punto de vista histolgico, la afeccin muscular comparte caractersticas de la miopata inflamatoria idioptica con hallazgos tanto del compromiso
vascular de la dermatomiositis como de los cambios mediados por clulas en la
polimiositis.15

Cardiovascular
Puede ocurrir afeccin del miocardio, el endocardio y el pericardio en el contexto
de la EMTC. En 20% de los casos el electrocardiograma es anormal, pero los
datos de hipertrofia ventricular derecha, el crecimiento auricular derecho y los
defectos de conduccin interventriculares son los cambios ms frecuentes.
La pericarditis es la manifestacin cardiaca ms frecuente en el curso de la
enfermedad, con un reporte de 10 a 30% de los casos, aunque el tamponade es
raro. En los ltimos aos ha aumentado la incidencia de reportes de compromiso
miocrdico durante la enfermedad, mismo que puede ser secundario a hipertensin pulmonar.16,28
Se sabe que la hipertensin pulmonar es la principal causa de muerte en la
EMTC y que generalmente se debe a la proliferacin de la ntima y a hipertrofia
de la media en las arteriolas pulmonares. Se debe sospechar la presencia de hiper-

262

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

Cuadro 192.
Disnea durante el ejercicio
Pulso sistlico palpable en el borde esternal izquierdo
Segundo ruido pulmonar acentuado
Radiografa de trax con dilatacin de la arteria pulmonar
Hipertrofia ventricular derecha en el electrocardiograma
Crecimiento ventricular derecho en el ecocardiograma

tensin pulmonar segn los hallazgos clnicos, los antecedentes y los estudios
complementarios, particularmente si el paciente presenta cuatro o ms de los siguientes signos (cuadro 192):17,27
La deteccin temprana de la hipertensin pulmonar es de suma importancia,
ya que la teraputica existente no es efectiva. Se estima que la prevalencia de esta
manifestacin es de aproximadamente 13%, lo cual se ha valorado a travs de la
presin sistlica del ventrculo derecho mediante ecocardiograma.18,29
El ecocardiograma bidimensional Doppler es el estudio diagnstico de escrutinio ms til, por lo que se requiere para el diagnstico definitivo, as como el
cateterismo cardiaco que demuestre una presin media de la arteria pulmonar en
reposo mayor de 25 mmHg. El desarrollo de la hipertensin arterial pulmonar se
correlaciona con anticuerpos anticlulas endoteliales y anticardiolipinas.19

Pulmones
La implicacin pulmonar se encuentra en aproximadamente 75% de los pacientes,20,21 en quienes se observa un amplio espectro de manifestaciones a este nivel
(cuadro 193).

Cuadro 193.
Derrame pleural
Dolor pleurtico
Hipertensin pulmonar
Enfermedad pulmonar intersticial
Tromboembolia
Hemorragia alveolar
Disfuncin diafragmtica
Neumonitis/neumona por broncoaspiracin
Enfermedad obstructiva de las vas areas
Infecciones
Vasculitis

Enfermedad mixta del tejido conectivo

263

Los sntomas de inicio que indican compromiso pulmonar incluyen tos seca,
disnea y dolor pleurtico. La enfermedad pulmonar intersticial se presenta en 30
a 50% de los casos, misma que en etapas tempranas se manifiesta en las pruebas
de funcin respiratoria con una reduccin de la capacidad de difusin de dixido
de carbono.
La tomografa de alta resolucin es una prueba sensible para determinar la presencia de enfermedad pulmonar intersticial; en ella los hallazgos ms frecuentes
son engrosamiento septal, opacidades en vidrio despulido y opacidades lineales
no septales, con predominio en los lbulos inferiores en la periferia,27 semejantes
a los hallazgos que pudieran encontrarse en la Scl. El DTPA (tecnecio marcado
con pentacetato de dietetilenetriamina) es comparable con la tomografa y las
pruebas de funcin respiratoria.28 Al combinarse la tomografa de alta resolucin
y este ltimo estudio se encontr una prevalencia de la enfermedad intersticial
pulmonar de 66.6%.30 Cuando esta enfermedad no se trata generalmente progresa
a fibrosis pulmonar severa en 25% de los casos a cuatro aos de seguimiento.29

Riones

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En la EMTC es caracterstica la ausencia de enfermedad renal severa. Se cree que


los ttulos elevados de anticuerpos antiU1 RNP pudieran ser protectores renales
contra la glomerulonefritis proliferativa difusa.
A pesar de no que no exista afeccin severa, en 25% de los pacientes se observa
cierto grado de compromiso renal. La nefropata membranosa es el hallazgo ms
comn, adems de que puede existir proteinuria en rango nefrtico. Se han reportado crisis hipertensivas similares a las encontradas en la Scl renal.16

Aparato gastrointestinal
La implicacin de este sistema es el hallazgo de sobreposicin con la Scl ms
comn en la EMTC, observndose entre 60 y 80% de los pacientes. La manifestacin gastrointestinal ms frecuente es la disfuncin de la motilidad del tracto gastrointestinal superior, aunque se han reportado casos de hemoperitoneo, hemobilia, sangrado duodenal, megacolon, pancreatitis, ascitis, enteropata perdedora
de protenas, cirrosis biliar primaria, hipertensin portal, neumatosis intestinal
y hepatitis autoinmunitaria. Puede existir sndrome de malabsorcin secundario
a la dilatacin del intestino delgado con sobrecrecimiento bacteriano.
En la EMTC se han descrito afecciones hepticas, manifestadas como hepatitis crnica activa y sndrome de BuddChiari. Tambin pueden aparecer seudodivertculos, como se observa en la Scl.

264

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

La presencia de dolor abdominal puede ser secundaria a disminucin de la motilidad intestinal, serositis, vasculitis mesentrica, perforacin colnica y pancreatitis.

Sistema nervioso central


Originalmente la EMTC se describi como una afeccin sin compromiso del sistema nervioso central (SNC), pero aproximadamente en 25% de los pacientes
existe una forma leve de enfermedad a este nivel. Sin embargo, los pacientes con
EMTC nunca desarrollan complicaciones severas, como cerebritis, psicosis o
crisis convulsivas, como ya se coment.
La manifestacin neurolgica ms frecuente es la neuropata del trigmino (al
igual que en la esclerodermia), por lo que puede representar el sntoma de presentacin de la EMTC.
La cefalea tambin es comn, en especial la de origen vascular. La cefalea se
puede deber a tensin muscular o meningitis asptica secundaria a la propia enfermedad o reactiva a antiinflamatorios no esteroideos.
Se han reportado casos aislados de hemorragia cerebral, mielitis transversa,
sndrome de cauda equina, vasculitis retiniana, encefalopata multifocal progresiva y neuropata desmielinizante.

Alteraciones en las pruebas


de laboratorio y hematolgicas
Las alteraciones hematolgicas inespecficas son comunes y se presentan en 75%
de los casos de anemia discreta. Tambin es comn encontrar, al igual que en el
LES, leucopenia con predominio en la serie linfoctica. Estos hallazgos se correlacionan con la actividad de la EMTC.
Otros hallazgos comunes son hipergammaglobulinemia, factor reumatoide
positivo (50 a 70%) y anticuerpos dirigidos contra hnRNPA2, fibrilina1 y nucleosomas, pero no contra RNA polimerasas. Pueden existir anticuerpos antifosfolpido, aunque en menor frecuencia que en los pacientes con LES, cuya presencia se relaciona con trombocitopenia e hipertensin pulmonar, pero no se asocia
con abortos o trombosis.
Los hallazgos menos comunes son la trombocitopenia, la prpura trombocitopnica trombtica, la anemia hemoltica, la prueba de Coombs positiva y la aplasia pura de serie roja.
El nico hallazgo serolgico especfico de la EMTC es que todos los pacientes
que la padecen tienen anticuerpos antinucleares positivos especficos antiU1
RNP, especialmente contra la protena 68 Kd.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

265

Vasculopata
Debido a que el fenmeno de Raynaud se presenta inicialmente de forma tpica
en la enfermedad, su ausencia se contrapone al diagnstico de EMTC. La lesin
caracterstica a nivel vascular es la proliferacin de la ntima y la hipertrofia de
la media que afecta los vasos de mediano y pequeo calibre.24 Las alteraciones
antes descritas difieren notablemente de las encontradas en la Scl, en la que existen de forma caracterstica infiltrados perivasculares inflamatorios y necrosis.
Igual que ocurre en la Scl, en la EMTC la capilaroscopia est alterada y ayuda
en la estratificacin del fenmeno de Raynaud, adems de que es muy fcil de
realizar y de amplia disponibilidad.25,26

Embarazo

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Los reportes acerca de los efectos de la enfermedad en el embarazo y en el feto


son contradictorios. En un estudio se describi un incremento en las prdidas fetales y activacin de la enfermedad (40%) durante el embarazo,20 mientras que
otro reporte no confirm lo anterior.21
Se cree que las complicaciones durante el embarazo pueden ser secundarias
a reacciones autoinmunitarias contra los tejidos placentarios, pues en estudios de
inmunotincin se observan depsitos de fibringeno, IgG, IgM, IgA y C3 en la
membrana basal del trofoblasto. Asimismo, existe una asociacin entre los autoanticuerpos antiendoteliales y los abortos espontneos en la EMTC.22
En general los pacientes con fenmeno de Raynaud severo tienen hijos con
bajo peso al momento del nacimiento, debido quiz a isquemia placentaria, aunque esto no se ha descrito en pacientes con EMTC.23

AUTOANTICUERPOS
Como se sabe, la presencia de anticuerpos dirigidos contra protenas asociadas
con la partcula U1 RNP son indispensables para el diagnstico de la enfermedad.
Sin embargo, en ocasiones se han encontrado de forma transitoria anticuerpos
contra DNA de doble cadena, antiSm y Ro/SSA en la EMTC. Si estos ltimos
son los anticuerpos predominantes y persistentes, es ms probable que el individuo desarrolle una enfermedad del tejido conectivo distinta a la EMTC. Si hay
predominio de los anticuerpos antiU1 RNP, generalmente la enfermedad contina comportndose como una EMTC.1
Existen diversas jerarquas de respuesta a anticuerpos en los pacientes con
EMTC, con una mayor expresin clnica de la enfermedad en el nivel 4. Los niveles de respuesta se enumeran en la figura 191.19

266

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

Nivel 1

Nivel 2

Anticuerpos antinucleares (AAN)


Ttulos altos, patrn speckled
positivos
de AAN
Respuesta a
anticuerpos
en la EMTC
Nivel 4
Nivel 3
Anticuerpos antiU1 RNP

Anticuerpos anti68 KD
y anticuerpos A

Figura 191.

El complejo U1 RNP consiste en RNA y tres protenas (A, C y la protena


6870 kD). El espectro clnico de la EMTC se relaciona de manera muy estrecha
con anticuerpos IgG contra las protenas 6870 kD y A.
El fenotipo tpico de la enfermedad en parte est determinado genticamente,
por lo que existe una fuerte asociacin entre la EMTC y HLADR4 y HLADR2.

PRONSTICO
Una de las caractersticas distintivas de la EMTC respecto de otras enfermedades
del tejido conectivo es que casi siempre presenta un pronstico favorable y una
buena respuesta a los esteroides, y la prevalencia de compromiso renal o neurolgico severo en esta enfermedad es muy baja. Sin embargo, se est estudiando una
posible asociacin entre la presencia de anticuerpos anticardiolipinas y formas
clnicas ms graves de la enfermedad.
La mortalidad de la EMTC es menor que en los pacientes con LES; se estima
que la enfermedad tiene una mortalidad de 16 a 28% a 10 o 12 aos.18 En un reporte se observ que los pacientes con datos clnicos de polimiositis y esclerodermia
tienen peor pronstico, ya que se asocian con una mortalidad de 67% a 10 aos.18
Las principales causas de mortalidad son:
1. Hipertensin pulmonar y sus repercusiones cardiacas.
2. Miocarditis.
3. Hipertensin renovascular y hemorragia cerebral.
La calidad de vida de estos pacientes se ve reducida por dolor musculosqueltico
y fatiga.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

267

Las exacerbaciones de polimiositis, pericarditis, miocarditis y pleuritis se tratan con esteroides durante varios meses, por lo que los pacientes sufren las consecuencias de los efectos secundarios de este tratamiento.
Asimismo, estos pacientes tienen un riesgo potencial de desarrollar lceras isqumicas cuando presentan fenmeno de Raynaud, as como una mayor mortalidad.

TRATAMIENTO
A pesar de la buena respuesta de la enfermedad a los corticosteroides no es curable y no existen guas de tratamiento basados en estudios controlados, por lo que
el manejo de la EMTC se basa en la experiencia obtenida en el tratamiento del
lupus, la esclerodermia y la polimiositis. En el cuadro 194 se incluyen los principios del tratamiento.
Las manifestaciones de la EMTC comunes al LES responden a la administracin de prednisona (0.5 a 1 mg/kg/da); sin embargo, las manifestaciones similares a la Scl generalmente tienen mala respuesta.
Debido a que la hipertensin arterial pulmonar es la principal causa de muerte
se debe detectar tempranamente. Su tratamiento incluye antagonistas de los canales de calcio, por lo general nifedipino de accin prolongada, as como anticoagu-

Cuadro 194.

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Manifestaciones clnicas

Tratamiento

Fatiga, artralgias y mialgias


Artritis
Meningitis asptica
Miositis
Glomerulopata membranosa

AINEs, antimalricos, prednisona < 10 mg/da


AINEs, antimalricos, oro, metotrexato
Suspensin de AINEs; prednisona de 60 mg/da
Prednisona, metotrexato
Leve: sin tratamiento
Moderada: prednisona de 15 a 60 mg/da

Sndrome nefrtico
Fenmeno de Raynaud
Gangrena digital
Miocarditis
Bloqueo cardiaco
Hipertensin pulmonar asintomtica
Hipertensin pulmonar sintomtica
Cefalea vascular
Disfagia
Seudoobstruccin intestinal

Resistente a prednisona. Clorambucil. Dilisis/trasplante


Nifedipino, pentoxifilina. Evitar trauma/fro
Prostaciclina intraarterial
Prednisona + ciclofosfamida. No digitlicos
Evitar la cloroquina
Esteroides + ciclofosfamida, IECAs, AspirinaR
Prostaciclina IV, IECAs, anticoagulacin; trasplante
Propranolol/AspirinaR alternados. Sumatriptan
Prednisona (15 a 30 mg/da)
Cisaprida y macrlidos (agonistas de motilidad). Las
formas graves pueden requerir NPT y enterostoma

Pleuritis

Indometacina, ciclo corto prednisona de 20 mg/d

268

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

lacin, prostaciclina IV, inmunosupresin prolongada (inicialmente con esteroides; se agrega ciclofosfamida si es necesario) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. El tratamiento a largo plazo con epoprostenol IV o prostaciclina mejora la capacidad para ejercitarse, el estado hemodinmico y la
supervivencia de estos pacientes. Un antagonista oral de la endotelina1, el bosentn y los inhibidores de la fosfodiesterasa, como el sildenafil, han probado ser
tiles en el manejo de esta complicacin.
El sndrome nefrtico, el fenmeno de Raynaud, la artropata deformante, la
acroesclerosis y la neuropata perifrica de esta enfermedad en general son resistentes a los corticosteroides.
Los digitlicos estn relativamente contraindicados en la miocarditis, debido
al riesgo de arritmias, mientras que los antimalricos se deben usar con precaucin en los pacientes con bloqueo de rama o bloqueo fascicular, debido al riesgo
de bloqueo completo.
La inmunoglobulina intravenosa y el danazol se emplean en los pacientes con
trombocitopenia resistente a los esteroides y anemia hemoltica, as como en los
que desarrollan enfermedad cutnea severa o miositis resistente a los corticosteroides.18

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270

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 19)

20
Artritis sptica
lvaro Contreras Villaseor, Francisco Moreno Snchez

La artritis sptica o bacteriana es una verdadera emergencia reumatolgica, pues


constituye una de las formas potencialmente ms peligrosas y destructivas de
artritis, que requiere drenaje inmediato y el uso de antibiticos. Las articulaciones sanas, enfermas y protsicas son susceptibles de infectarse, por lo que toda
articulacin inflamada debe ser evaluada sin tardanza para excluir infeccin.

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EPIDEMIOLOGA
La incidencia anual de artritis sptica se encuentra en aumento en pases como
EUA, donde el paciente tiende a ser de mayor edad y ms vulnerable. La resistencia antibitica contina en aumento y los patgenos son ms virulentos, como el
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y los estreptococos del
grupo B, los cuales aumentan en importancia, mientras que los patgenos ms
benignos, como Neisseria gonorrhoeae, cada vez se presentan menos.
La incidencia anual de artritis sptica en la poblacin general es de dos a cinco
por cada 100 000 personas; los pacientes con artritis inflamatoria preexistente
tienen hasta 46% ms de predisposicin para desarrollar artritis sptica.
Existen dos picos de incidencia que dependen de la edad: el primero por debajo
de los 15 aos y el otro por encima de los 55 aos. Las tasas de mortalidad en los
adultos varan de 10 a 50% y ms de 30% de los pacientes sufren dao residual,
del cual hasta 50% es irreversible.

271

272

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 20)

FACTORES DE RIESGO
Se han identificado mltiples factores de riesgo, tanto sistmicos como locales
y sociales, que favorecen el desarrollo de artritis sptica, sea al aumentar el riesgo
de bacteriemia o al reducir la capacidad del cuerpo para eliminar los microorganismos.
Entre los factores de riesgo predisponentes se encuentran los siguientes:
S Sistmicos: diabetes mellitus, artritis reumatoide, enfermedad heptica, insuficiencia renal crnica, cncer, uso de drogas intravenosas, hemodilisis,
alcoholismo, SIDA, hemofilia, trasplante de rganos, hipogammaglobulinemia y uso de bloqueadores de factor de necrosis tumoral.
S Locales: trauma, lesin articular preexistente y prtesis articulares.
S Sociales: exposicin a animales (predispone a brucelosis) y estrato socioeconmico bajo (predispone a tuberculosis)
Hasta en 22% de los pacientes con artritis sptica no se identifica ningn factor
de riesgo predisponente ni enfermedad articular preexistente.

PATOGNESIS
En la mayora de las ocasiones la bacteria entra en la articulacin por va sangunea. La sinovia es un tejido altamente vascularizado, pero carece de membrana
basal, por lo que es muy vulnerable a la colonizacin bacteriana. Se puede generar tambin infeccin por contigidad o por inoculacin directa, que puede ocurrir
durante la ciruga, por trauma, por mordidas o por sitios aberrantes de inyeccin
(que es la va mas comn de infeccin de las articulaciones pequeas de pies y
manos).
Cuando la bacteria penetra en el espacio articular y se adhiere al cartlago se
acompaa de infiltracin celular de tipo inflamatorio, principalmente de neutrfilos. Al aumentar el volumen de la articulacin se ocasiona elevacin de la presin dentro del espacio intraarticular, que junto con la liberacin de proteasas y
citocinas por parte de los condrocitos y los macrfagos sinoviales ocasionan destruccin del cartlago.
Como respuesta a la destruccin articular existe proliferacin sinovial, que
resulta en la formacin de pannus y trombosis de los vasos sinoviales inflamados;
estos fenmenos se traducen en degradacin del cartlago (la cual se empieza a
observar en las primeras 48 h desde el comienzo de la infeccin), inhibicin de
la sntesis de cartlago y prdida irreversible de hueso.

Artritis sptica

273

MICROBIOLOGA

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Prcticamente cualquier patgeno es capaz de ocasionar artritis sptica. En los


adultos jvenes y los adolescentes, con una relacin hombremujer de 3:1, la
Neisseria gonorrhoeae es el organismo implicado con ms frecuencia en la artritis sptica (de 1 a 3% de los pacientes con N. gonorrhoeae presentan artritis sptica).
El Staphylococcus aureus es el patgeno ms comn en los casos de artritis
no gonoccica, en todos los grupos etarios. Ocasiona hasta 80% de las infecciones articulares en los pacientes con artritis reumatoide y en los que padecen diabetes, y es tambin la primera causa de infecciones en la cadera y la artritis sptica
poliarticular.
Despus del Staphylococcus aureus, el Streptococcus pyogenes y el Streptococcus pneumoniae son los aerobios grampositivos ms comunes. El S. epidermidis es ms comn en las infecciones protsicas que en las articulaciones nativas.
Los bacilos gramnegativos (10% de las artritis sptica), el neumococo y el estreptococo betahemoltico (particularmente de los grupos A y B) se presentan
hasta en un tercio de los adultos mayores, en especial en los que padecen comorbilidades.
Las infecciones por anaerobios se asocian con prtesis articulares y con la diabetes; los bacilos gramnegativos son causas comunes en las personas que usan
drogas intravenosas, los ancianos y los pacientes con inmunodeficiencias mayores. La infeccin por VIH se asocia con micobacterias y hongos, adems de infecciones bacterianas.
Entre 10 y 20% de todas las artritis spticas nunca se confirma crecimiento
bacteriano en el lquido sinovial o en los hemocultivos.

MANIFESTACIONES CLNICAS
En la evaluacin de todo paciente con monoartritis aguda la artritis sptica es
siempre una consideracin, sobre todo si el paciente est febril, tiene apariencia
txica o presenta un sitio de infeccin bacteriana extraarticular.
Entre 80 y 90% de los pacientes presentan un aumento de volumen y temperatura en una sola articulacin, acompaados de dolor, fiebre (58%) y leucocitosis
(50 a 60%). Es importante considerar que los pacientes que usan corticosteroides
o inmunosupresores pueden no tener dolor, lo cual conlleva a un retraso en el
diagnstico y a un aumento de las complicaciones.
Se han identificado como predictores de mortalidad la edad > 65 aos, la presencia de confusin al momento de la presentacin y la enfermedad poliarticular.

274

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 20)

Los predictores de dao articular incluyen una edad > 65 aos, diabetes mellitus
e infeccin por estreptococo betahemoltico. En el caso de la artritis sptica de
la cadera el retraso en el diagnstico de ms de tres semanas predice un mayor
dao articular y la necesidad de una artroplastia de escisin.
La trada clsica de la artritis sptica gonoccica incluye poliartralgia migratoria, lesiones dermatolgicas (mculas y ppulas) y tenosinovitis, que afecta con
frecuencia mltiples articulaciones al mismo tiempo (en particular las muecas,
los dedos, los tobillos y los dedos del pie), acompaado de sntomas inflamatorios sistmicos, aunque se puede presentar como una enfermedad monoarticular
o poliarticular asimtrica, en la que las rodillas, los tobillos y la muecas son las
articulaciones ms afectadas. El antecedente de un encuentro sexual reciente
debe aumentar la sospecha de este tipo de artritis.
Las infecciones de la cadera son ms comunes en los nios; generalmente la cadera est en flexin y con rotacin externa y se acompaa de dolor extremo al movilizarla. Es muy difcil encontrar derrames en la cadera o en el hombro, aunque
la articulacin suele sentirse caliente y dolorosa. En las articulaciones sacroiliacas,
vertebrales y de la cadera el dolor puede ser la nica forma de presentacin.
La artritis de la articulacin sacroiliaca se presenta con dolor en los glteos y
fiebre; la infeccin de la snfisis del pubis se presenta con fiebre y dolor suprapbico y en la cadera, acompaado de marcha antilgica.
Es mas probable que ocurra artritis sptica poliarticular en los pacientes con
artritis reumatoide, con enfermedades del tejido conectivo o con sepsis grave. En
todo paciente con artritis reumatoide una exacerbacin aguda monoarticular o
poliarticular debe hacer sospechar la presencia de una infeccin bacteriana, la
cual complica la patologa reumtica.

DISTRIBUCIN ARTICULAR
La rodilla es la articulacin afectada con ms frecuencia; 45% de las artritis spticas en los adultos involucran esta articulacin. Otras articulaciones, como la de
la cadera (15%), del tobillo (9%), del codo (8%), de la mueca (6%) y del hombro
(5%), se afectan con frecuencia en los adultos.
La enfermedad poliarticular se presenta entre 10 y 20% de los casos; suele ser
asimtrica y en promedio compromete cuatro articulaciones; los factores de riesgo para enfermedad poliarticular son el uso de corticosteroides, la artritis reumatoide, el lupus y la diabetes mellitus.
El compromiso de articulaciones cartilaginosas es poco frecuente, pero se observa con mayor frecuencia en las personas que utilizan drogas intravenosas. La
artritis de la articulacin sacroiliaca se presenta en los pacientes con factores de
riesgo bien definidos, como uso de drogas intravenosas y cncer a nivel de la pel-

Artritis sptica

275

vis o ciruga, as como en los atletas que tienen un sobreuso de los aductores de
la cadera y en los casos de las periostitis pbica (como en los jugadores de ftbol
soccer).

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DIAGNSTICO
La clave para el diagnstico de artritis bacteriana contina siendo el cultivo y el
aislamiento del patgeno, aunque siempre es necesario utilizar una combinacin
de datos clnicos y de laboratorio acompaados de estudios radiolgicos.
Entre los hallazgos de laboratorio es comn encontrar leucocitosis perifrica,
con una desviacin hacia la izquierda, y la elevacin de reactantes de fase aguda,
como la velocidad de sedimentacin y protena C reactiva.
Se deben obtener hemocultivos (antes de la administracin de antibiticos) en
todos los pacientes en los que se sospecha la presencia de artritis sptica, pues al
menos un tercio de los pacientes tienen bacteriemia asociada; en los casos de bacteriemia por S. aureus los cultivos son positivos entre 50 y 70% de los pacientes.
Las radiografas simples muestran evidencia de hinchazn en tejidos blandos,
disminucin del espacio articular y desplazamiento de los tejidos blandos secundario a una cpsula distendida. La disminucin del espacio articular y las erosiones seas indican infecciones avanzadas y tienen un peor pronstico.
El ultrasonido es til para detectar lquido intraarticular en las articulaciones
de difcil exploracin, como la coxofemoral. La tomografa computarizada y la
resonancia magntica pueden demostrar infecciones de las articulaciones sacroiliacas, esternoclaviculares y vertebrales.
Siempre que sea posible se debe obtener lquido sinovial antes de la administracin de antibiticos. La artrocentesis se debe realizar sobre piel sana, evitando
la puncin en sitios con datos de infeccin.
Se puede establecer un diagnstico definitivo de artritis bacteriana al visualizar bacterias en una tincin de Gram o al obtener crecimiento bacteriano mediante cultivos de lquido sinovial.
El lquido sinovial infectado casi siempre es purulento; en promedio se presenta una cuenta leucocitaria de 50 000 a 150 000 cl/mm3. La probabilidad de que
la artritis sea sptica aumenta conforme se eleva la cuenta leucocitaria sinovial;
aunque los niveles bajos de leucocitos no excluyen artritis sptica, se ha demostrado en varios estudios que hasta un tercio de los pacientes con artritis sptica
tenan menos de 50 000 cl/mm3 en la cuenta leucocitaria sinovial, mientras que
en los pacientes inmunodeprimidos es posible que no haya leucocitosis sinovial.
El nivel de glucosa generalmente es bajo y el cido lctico es elevado; sin embargo, estos hallazgos son poco sensibles como para que tengan una utilidad
diagnstica.

276

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 20)

Los cultivos de lquido sinovial son positivos en la mayora de los pacientes


con artritis no gonoccica. Pueden existir cultivos negativos en los pacientes que
recibieron antibiticos previos a la artrocentesis o en los infectados con organismos de crecimiento fastidioso, como algunos estreptococos o Mycoplasma.
El diagnstico de artritis sptica gonoccica puede ser elusivo. Menos de 50%
de los cultivos son positivos y el diagnstico suele realizarse con base en un sndrome clnico compatible con infeccin gonoccica diseminada y aislamiento de
N. gonorrhoeae de cultivos cervicales, uretrales, rectales u orofarngeos.

TRATAMIENTO
El inicio rpido de antibiticos y el drenaje de la articulacin pueden prevenir las
complicaciones de la artritis sptica, como son la destruccin del cartlago, la
artritis degenerativa posinfecciosa, la inestabilidad articular y la deformidad.
Una vez que se obtienen muestras de sangre y de lquido sinovial se debe iniciar una terapia antimicrobiana emprica basada en la tincin de Gram o en las
caractersticas epidemiolgicas del paciente.
El inicio del tratamiento debe ser siempre por va intravenosa; se recomienda
iniciar con vancomicina en los pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad y en quienes no se observa ningn microorganismo en la tincin de Gram
y son inmunocompetentes. Si el paciente esta inmunodeprimido se recomienda
agregar una cefalosporina de tercera generacin. Si se visualizan cocos grampositivos en la tincin, se debe iniciar con vancomicina (30 mg/kg da en dos dosis),
debido a la creciente incidencia de SARM en la comunidad, as como en caso de
infecciones adquiridas dentro del hospital. En los pacientes que abusan de las
drogas intravenosas o en los que se sospeche que el agente etiolgico es Pseudomonas aeruginosa se debe iniciar la administracin de un aminoglucsido ms
una penicilina de espectro extendido o una cefalosporina antipseudomonas. Se
puede utilizar tambin una fluoroquinolona en lugar del aminoglucsido (en caso
de alergia a las cefalosporinas se recomienda el uso de ciprofloxacino). La terapia
antimicrobiana de amplio espectro puede desescalarse a un espectro ms reducido una vez que se tengan cultivos y resultados de susceptibilidad antimicrobiana.
El uso de antibiticos intraarticulares no se recomienda, pues la administracin parenteral u oral de antibiticos produce niveles efectivos dentro de la articulacin, adems de que la administracin directa de antibiticos dentro de la
articulacin puede ocasionar una respuesta inflamatoria.
El tratamiento definitivo se basa en la identificacin del microorganismo y en
su susceptibilidad antimicrobiana.
Las infecciones por estafilococos se deben tratar durante cuatro semanas; las
infecciones por neumococos y estreptococos sensibles a la penicilina responden

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Artritis sptica

277

a dos semanas de tratamiento; las infecciones por H. influenzae y neumococo resistentes a la penicilina se tratan con cefalosporinas de tercera generacin durante
dos semanas.
Las infecciones por microorganismos gramnegativos de origen entrico son
tratadas durante tres a cuatro semanas con una cefalosporina de tercera generacin o una fluoroquinolona. La infeccin por P. aeruginosa requiere al menos
cuatro semanas de tratamiento combinado.
Una vez iniciado el tratamiento se deben realizar anlisis seriados del lquido
sinovial, los cuales deben demostrar que el lquido se volvi estril y que la cuenta leucocitaria est disminuyendo.
El drenaje oportuno de pus y tejido necrtico de la articulacin infectada es
necesario para obtener un desenlace favorable, sea por artrocentesis si la articulacin es accesible y si no hay loculaciones que impidan su drenaje, o por artroscopia o artrotoma.
El drenaje articular descomprime la articulacin, mejorando as el flujo sanguneo y removiendo bacterias, toxinas y proteasas. Generalmente se realizan
artrocentesis diarias; si las artrocentesis repetidas no producen mejora sintomtica, no hay disminucin en la cuenta leucocitaria de lquido sinovial o no se negativizan los cultivos del lquido sinovial, se pueden realizar lavados artroscpicos
de repeticin.
En la mayora de las ocasiones no es necesario inmovilizar la articulacin,
aunque se recomienda evitar el estrs mecnico en la articulacin y realizar movimientos pasivos frecuentes, para mantener los arcos de movimiento de la articulacin.
Existen estudios (tanto en ratones como en nios) que han demostrado mejores
resultados en el tratamiento de la artritis sptica por S. aureus al agregar corticosteroides sistmicos; sin embargo, por el momento no existen pruebas suficientes
para recomendar su uso de manera sistemtica.

ARTRITIS SPTICA EN LAS


ARTICULACIONES PROTSICAS
Conforme se eleva el nmero de artroplastias que se realizan cada ao aumenta
la frecuencia de infeccin de las mismas. Los factores de riesgo relacionados con
el desarrollo de artritis sptica en las articulaciones protsicas incluyen:
S
S
S
S
S

Revisiones previas de la articulacin.


Antecedente de infecciones relacionadas con prtesis.
Tabaquismo.
Obesidad.
Artritis reumatoide.

278

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 20)

S Neoplasias.
S Inmunosupresin.
S Diabetes mellitus.
La microbiologa habitual se ve alterada en estos casos. El S. aureus y el estafilococos coagulasa negativo representan ms de 50% de los microorganismos responsables. El Propionibacterium acnes es una causa comn de infeccin en artroplastia de hombro y hasta 20% de los casos son polimicrobianos muchas
veces involucran SARM o microorganismos anaerobios.
En las articulaciones protsicas se altera la patognesis normal de una infeccin articular y slo se requiere una pequea cantidad de microorganismos para
iniciarla; adems, al adherirse a la articulacin, forman un biofilm que los protege
de los antimicrobianos convencionales y de la respuesta del sistema inmunitario.
La infeccin con organismos virulentos, como Staphylococcus aureus, se manifiesta tpicamente como una infeccin aguda (en los primeros tres meses despus de la implantacin), mientras que las infecciones con organismos menos
virulentos (como Staphylococcus coagulasa negativos) se manifiesta cono una
infeccin crnica varios meses (hasta aos) despus de la implantacin.
Los pacientes pueden presentar un cuadro agudo, en el que el sntoma ms comn es el dolor, el cual suele acompaarse de inflamacin, edema, eritema y aumento de la temperatura en el sitio de la infeccin.
Cuando las infecciones son crnicas tienen una presentacin ms sutil; pueden
mostrar dolor de intensidad moderada o ser prcticamente indoloros; en algunas
ocasiones se puede llegar a formar un tracto de drenaje. Las artritis spticas en
prtesis articulares generalmente se acompaan de aflojamiento de la articulacin.
Hoy en da no existe una definicin universalmente aceptada para el diagnstico de artritis sptica en las articulaciones protsicas, pero los siguientes criterios
son los que ms se han utilizado en la mayora de los estudios:
S Inflamacin aguda detectada en el examen histopatolgico de tejido periprosttico.
S Fstulas o tractos de drenaje que comunican con la prtesis.
S Purulencia visible en el espacio articular.
S Aislamiento del mismo microorganismo de dos o ms cultivos de aspirado
articular o de especmenes de tejido periprosttico intraoperatorio, o aislamiento del organismo en cantidades sustanciales (p. ej., > 20 UFC por 10
mL del implante en un volumen total de 400 mL de fluido), o ambos.
El marcador ms sensible y especfico para detectar infecciones asociadas con
prtesis articulares es la protena C reactiva, que tiene una sensibilidad y una especificidad de 95 y 62%, respectivamente, cuando su valor de corte es de 5 mg/L.

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Artritis sptica

279

A pesar de que los niveles de protena C reactiva y de velocidad de sedimentacin globular se elevan despus de una artroplastia no complicada, los niveles de
protena C reactiva regresan a niveles preoperatorios en los primeros dos meses,
mientras que los niveles de velocidad de sedimentacin globular pueden permanecer elevados durante varios meses. Un nivel normal de protena C reactiva generalmente indica ausencia de infeccin, aunque pueden existir falsos negativos
en pacientes que han sido tratados con agentes antimicrobianos o que tienen infecciones por microorganismos poco virulentos, como P. acnes.
Los niveles elevados de leucocitos a nivel perifrico y de procalcitonina tienen
una baja sensibilidad para detectar infeccin en las articulaciones con prtesis.
Existen mltiples estudios de imagen que se pueden utilizar como auxiliares
de diagnstico de artritis sptica en articulaciones protsicas, los cuales incluyen
radiografas simples, resonancia magntica nuclear y tomografa por emisin de
positrones, pero hoy en da el estudio de leucocitos marcados con indio 111 combinado con visualizacin de mdula sea con tecnecio 99 constituye el estudio
de imagen de eleccin.
El estudio preoperativo con mayor utilidad para el diagnstico de artritis sptica asociado con prtesis articulares contina siendo la aspiracin de lquido
sinovial.
Una cuenta de leucocitos en lquido sinovial mayor de 1.7 x 103 mm3 o una
cuenta diferencial con ms de 65% de neutrfilos son consistentes con infeccin
protsica en la rodilla. Una cuenta leucocitaria mayor de 4.2 x 103 mm3 o ms de
80% de neutrfilos es consistente con infeccin protsica de cadera. Los niveles
de corte para la cuenta leucocitaria son menores que los usados para las articulaciones nativas.
Los cultivos de lquido sinovial tienen una sensibilidad de 56 a 75% y una especificidad de 95 a 100%; para alcanzar una sensibilidad y una especificidad ptimas los cultivos se deben inocular en botellas de hemocultivos. Si se asla un
organismo de significado clnico cuestionable, se debe repetir la aspiracin y el
cultivo de lquido sinovial. Siempre hay que considerar que el tratamiento antimicrobiano previo reduce la sensibilidad.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Hay mltiples condiciones, incluyendo las artropatas por cristales y las enfermedades sistmicas, como la artritis reumatoide, que se pueden presentar con fiebre,
dolor articular e hinchazn articular. Los diagnsticos diferenciales de una monoartritis aguda son mltiples e incluyen los siguientes: artritis reumatoide, gota,
seudogota, artropata por apatita, artritis reactiva, lupus eritematoso sistmico,

280

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 20)

artritis por enfermedad de Lyme, talasemias, amiloidosis relacionada con dilisis, sinovitis transitoria de la cadera, sinovitis por espinas de plantas, carcinoma
metastsico, sinovitis pigmentada vellonodular, hemartrosis, artropata neuroptica, osteoartritis y lesin intraarticular.

REFERENCIAS
1. Ross J: Septic arthritis. Infect Dis Clin N Am 2005;19:799817.
2. Garca de la Torre I: Advances in the management of septic arthritis. Infect Dis Clin N Am
2006;20:773788.
3. Margaretten ME, Kohlwes J, Moore D, Bent S: Does this adult patient have septic arthritis? JAMA 2007;297:1478.
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5. Del Pozo J et al.: Infection associated with prosthetic joints. N Engl J Med 2009;361:8.
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7. Fauci AS: Harrisons principles of internal medicine. 17 ed. 21692175.
8. Baker DG, Schumacher HR Jr: Acute monoarthritis. N Engl J Med 1993;329:10131020.
9. Garca de la Torre I et al.: Gonococcal and nongonococcal arthritis. Rheum Dis Clin N
Am 2009;35:6373.
10. Kheran Raheem B et al.: Septic arthritis in patients with preexisting inflammatory arthritis. CMAJ 2007;22:176.

21
Porfirias

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Alonso Turrent Carriles, Jos Halabe Cherem

Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que se deben


a una alteracin en la va metablica del grupo heme. Las alteraciones son secundarias a la disminucin o ausencia de la funcin de una de las siete enzimas que
intervienen en esta va metablica.
La inhibicin enzimtica generalmente es secundaria a una mutacin en los
genes para la enzima afectada; sin embargo, en la porfiria cutnea tarda puede
ser adquirida.
El grupo heme se forma en todos los tejidos del cuerpo; sin embargo, tanto el
hgado como la mdula sea tienen una actividad mayor en su formacin. En la
mdula sea se utiliza casi en su totalidad para la formacin de hemoglobina y en
el hgado para la formacin de enzimas, sobre todo del grupo del citocromo P450.
La va metablica consta de ocho enzimas que catalizan la formacin de cido
delta aminolevulnico a partir de glicina y succinil coenzima A; con base en este
paso, se forma un pirrol llamado porfobilingeno, para formar ms tarde el grupo
heme por medio de descarboxilaciones y la insercin de hierro; todas las molculas intermedias se conocen como porfiringenos.
La va metablica es regulada con precisin dependiendo de las necesidades
para la formacin del grupo heme. La enzima reguladora de mayor importancia
en el hgado es la llamada cido 5aminolevulnico sintetasa (ALAS1), que es
regulada por un pool de heme y es inducida dependiendo de las necesidades hepticas. Los factores que provocan induccin de citocromos ocasionan un aumento
en la produccin de heme; entre ellos estn los frmacos, los cuales desempean
un papel importante.
281

282

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

Glicina + succinil coenzima A

Enzimas

cido aminolevulnico

Alas

Porfobilingeno

Porfobilingeno sintetasa

Hidroximetilbilano

Hidroximetilbilano sintetasa

Uroporfiringeno III

Uroporfiringeno III sintetasa

Coproporfiringeno III

Uroporfiringeno decarboxilasa

Protoporfiringeno IX

Coproporfiringeno oxidasa

Protoporfirina IX

Protoporfiringeno oxidasa

Heme

Ferroquelatasa

Figura 211. Va metablica de la formacin del grupo heme. En el lado derecho se


sealan las enzimas que catalizan cada reaccin metablica.

En la mdula sea la ALAS2, la isoenzima medular, es inducida para formar


hemoglobina por la presencia de heme y hierro.
La va metablica se representa en la figura 211.
Las mutaciones de las enzimas de la va metablica provocan los diferentes
tipos de porfirias, que se comentarn posteriormente (cuadro 211). No se conocen mutaciones de ALAS1 y la mutacin de ALAS2 provoca anemia sideroblstica ligada al X; posteriormente cada una de las enzimas de la va provoca diferentes tipos de porfirias.
Existen factores distintos a las mutaciones enzimticas que alteran esta va metablica, por ejemplo, la inhibicin de la segunda enzima cido aminolevulnico
deshidratasa puede ser inhibida por la intoxicacin por plomo, mientras que la
tirosinemia tipo 1 provoca esta inhibicin por la acumulacin de succinilacetona,
originando as cuadros clnicos muy similares a los de las porfirias agudas.

Porfirias

283

Cuadro 211. Deficiencia enzimtica


Enzima

Tipo de porfiria

Porfobilingeno sintetasa
Hidroximetilbilano sintetasa
Uroporfiringeno III sintetasa
Uroporfiringeno decarboxilasa
Coproporfiringeno oxidasa
Protoporfiringeno oxidasa
Ferroquelatasa

Plumboporfiria
Porfiria aguda intermitente
Porfiria eritropoytica congnita
Porfiria cutnea tarda
Coproporfiria hereditaria
Porfiria variegata
Protoporfiria eritropoytica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Cada una de las porfirias tiene manifestaciones y caractersticas clnicas distintas entre s; adems el patrn de porfirinas que se acumulan es distinto en cada
uno de ellos, por lo que existen dos clasificaciones que se utilizan actualmente
para poder distinguirlas (cuadro 212).
Se dividen en hepticas o eritropoyticas dependiendo del rgano inicial donde se acumulan los intermediarios, mientras que una segunda clasificacin las divide en agudas y cutneas, aunque en ocasiones pueden ser mixtas.
Las agudas se presentan con sntomas de alteracin neurolgica, en especial
neurovisceral. Los sntomas ms comunes son dolor abdominal, alteraciones psiquitricas o sntomas neurolgicos que en ocasiones pueden poner en peligro la
vida. La sintomatologa depende de ataques agudos; entre las agudizaciones y durante ellas los precursores de porfirinas ALA y porfobilingeno (PBG) se elevan
de manera importante, por lo que desempean un papel vital en el diagnstico del
paciente con porfiria aguda.
Las porfirias cutneas son crnicas y se asocian con lesiones dermatolgicas;
como lo indica su nombre, se caracterizan porque se exacerban con los rayos
UVA, por lo que presentan fotosensibilidad, debido a que las porfirinas acumulaCuadro 212. Clasificacin de las porfirias de acuerdo
con el tipo de rgano afectado y el curso clnico
Hepticas

Eritropoyticas

P. aguda intermitente

P. eritropoytica
congnita

Coproporfiria hereditaria

Protoporfiria eritropoytica

Agudas

Mixtas

Cutneas

P. aguda intermitente

Coproporfiria hereditaria

Porfiria cutnea
tarda

P. variegata

P. hepatoeritropoytica

P. variegata

P. eritropoytica
congnita

P. cutnea tarda

Protoporfiria eritropoytica

P. empatoeritropoytica

284

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

das en la piel son activadas y provocan lesiones ampollosas en las regiones fotoexpuestas, principalmente en el dorso de las manos; cuando son severas pueden
llegar a provocar mutilaciones; otra complicacin frecuente es la infeccin.
Las porfirias eritropoyticas ocasionan sintomatologa desde la infancia; sin
embargo, las hepticas tienden a manifestarse despus de la adolescencia.
El diagnstico de las porfirias requiere una sospecha clnica importante y la
confirmacin por medio de estudios de laboratorio.
Los estudios de laboratorio que se deben realizar en todos los pacientes con
sospecha del diagnstico de porfiria incluyen la medicin de los precursores,
como los cidos aminolevulnico (ALA) y porfobilingeno (PBG), adems de
que se deben cuantificar las porfirinas en orina, suero, eritrocitos y heces.
Se deben solicitar los estudios en los pacientes en los que se piensa que padecen porfiria aguda como diagnstico diferencial, sea porque presentan sntomas
neuroviscerales o porque no se encuentra otra causa de dolor abdominal, en especial si es recurrente. El diagnstico de una porfiria aguda se realiza cuando se encuentran niveles elevados de porfobilingeno en la orina de muestra al azar; la
misma muestra de orina se debe someter a evaluacin para realizar estudios cuantitativos de PBG y ALA, adems de medicin de porfirinas totales. En caso de
que el paciente sea nefrpata, se puede realizar la medicin de PBG en suero.
Durante los episodios de agudizacin de las porfirias agudas los niveles urinarios de ALA se encuentran sumamente elevados, por lo que es comn encontrarlos por arriba de 10 veces el lmite normal, mientras que los de PBG se incrementan entre 5 y 10 veces.
En caso de que se confirme el diagnstico de porfiria se deben realizar estudios
de segunda lnea para distinguir su tipo, sobre todo porfiria aguda intermitente
(AIP), porfiria variegata (PV) y coproporfiria hereditaria (HCP), cuya diferenciacin requiere porfirinas sricas, fecales y urinarias, y si es posible la medicin
de porfobilingeno deaminasa en eritrocitos.
Cuando se sospecha una porfiria cutnea en un paciente con vesculas y fotosensibilidad se debe realizar la medicin de porfirinas urinarias, fecales, plasmticas y eritrocitarias, ya que generalmente se encuentran elevadas; adems, el patrn de las mismas ayudar a diferenciar el tipo de porfiria cutnea del paciente.
Un caso especial es la protoporfiria eritropoytica, que no presenta vesculas
cutneas pero se caracteriza por fotosensibilidad importante desde la infancia y
ausencia de elevacin urinaria de porfirinas; sin embargo, la medicin en plasma
muestra un resultado positivo en la mayora de los pacientes. Se debe distinguir
entre la protoporfirina unida o no a zinc, ya que en la protoporfiria eritropoytica
no se encuentra unida al zinc, como en otras mltiples patologas.
En general, durante los periodos asintomticos de las porfirias agudas el diagnstico es complejo, ya que la mayora de los pacientes presentan niveles de porfirinas y de PBG y ALA dentro de rangos normales.

Porfirias

285

En ocasiones, cuando existen familiares de un paciente con porfiria, es til realizar una valoracin gentica en busca de mutaciones conocidas en pacientes que
presentan la enfermedad.
El pronstico de las porfirias es variable y depende del tipo de porfiria, la expresin clnica en cada paciente y la capacidad del mdico para realizar el diagnstico. Las porfirias ms comunes son la porfiria cutnea tarda, la protoporfiria
eritropoytica y la porfiria aguda intermitente, las cuales son potencialmente tratables de acuerdo con mltiples series, en las que se ha encontrado una buena respuesta al tratamiento. A continuacin se revisar cada tipo de porfiria con una
explicacin ms amplia de los tres tipos ms comunes.

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PORFIRIA CUTNEA TARDA


Se debe a la deficiencia heterocigota de la enzima uroporfiringeno descarboxilasa (UROD), que es la quinta enzima de la va metablica del grupo heme y cataliza la conversin de uroporfiringeno III a coproporfiringeno III mediante una
descarboxilacin de las cadenas laterales de cido actico del uroporfiringeno.
Existe la variante homocigota, que es ms severa y se manifiesta en la infancia;
se conoce como porfiria hepatoeritropoytica.
La porfiria cutnea tarda o PCT es la ms comn de las porfirias conocidas y
se caracteriza por lesiones cutneas crnicas que inician en la adolescencia.
Se conocen ms de 30 mutaciones de UROD causantes de porfiria cutnea tarda, la mayora de las cuales pertenecen a una sola familia.
La prevalencia vara de acuerdo con el lugar; en EUA se calcula que hay un
caso por cada 25 000, mientras que en el Reino Unido hay de dos a cinco casos
por cada milln. Se cree que la variabilidad se relaciona con diferentes factores,
como la prevalencia de infeccin por virus de hepatitis C, el alcoholismo y la hemocromatosis en diferentes poblaciones. En general es ms comn en los hombres, en quienes quiz sea secundaria a la frecuencia de consumo de bebidas alcohlicas. Existen tres tipos de PCT dependiendo de su forma de adquisicin.
S Tipo 1: es el ms comn, pues representa 80% de la PCT; no es hereditaria
y se le conoce como PCT espordica. La actividad enzimtica est disminuida en el hgado, pero en los eritrocitos es normal. Se relaciona con ciertos
factores de riesgo, como aumento de hierro, hepatitis C, etanol y estrgenos
exgenos.
S Tipo 2: representa 20% de los casos; consiste en una deficiencia parcial de
UROD de herencia autonmica dominante. Estos pacientes tienen una deficiencia enzimtica de 50% en todos los tejidos, por lo que los factores inhibidores conocidos provocan la enfermedad con ms facilidad.

286

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

Cuadro 213. Factores de riesgo


Aumento de hierro heptico
Consumo de alcohol
Infeccin por virus de la hepatitis C
Uso de estrgenos

Infeccin por VIH


Tabaquismo
Niveles bajos de vitaminas C y E
Hemodilisis

S Tipo 3: es similar al tipo 1, pero su inicio es ms temprano y se dice que es


hereditaria, debido a que se presenta en ms de un miembro de la familia
del paciente.
Dentro de la patognesis de la PCT se ha mencionado la induccin del citocromo
CYP1A2, que forma inhibidores de la UROD; los niveles bajos de cido ascrbico predisponen a una mayor oxidacin y acumulacin de inhibidores de la
UROD. An no se sabe si los niveles elevados de vitamina C puedan prevenir el
desarrollo de PCT.
Otros factores txicos importantes en el desarrollo de porfiria son la hepatitis
B y el consumo de alcohol y de estrgenos; sin embargo, se desconoce cmo contribuyen a la patognesis de la enfermedad.
El cuadro 213 muestra los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de PCT.
Algunos factores hereditarios mencionados incluyen la deficiencia hereditaria
de UROD y las mutaciones del gen HFE de hemocromatosis hereditaria; hay
otros genes que an se encuentran en estudio.
La mayora de los pacientes que desarrollan PCT tienen mltiples factores de
riesgo. Entre los factores de riesgo mencionados algunos, como el consumo de
etanol, aumentan los niveles de hierro hepticos, mientras que otros, como el uso
de estrgenos, las infecciones como el virus de la inmunodeficiencia humana
y el virus de la hepatitis C, aumentan el estrs oxidativo en los hepatocitos.
Las manifestaciones clnicas de PCT son caractersticas de la enfermedad,
aunque son muy poco especficas.
Las manifestaciones cutneas son muy comunes y generalmente predominan
en la poca de verano, cuando hay exposicin al sol y se originan mltiples lesiones dermatolgicas. Las lesiones ms caractersticas consisten en vesculas que
se rompen fcilmente, sobre todo en las reas fotoexpuestas. La piel es friable y
se puede causar una desepitelizacin con un trauma menor; con el tiempo la piel
lesionada puede volverse atrfica o con cambios en la coloracin.
Algunos pacientes presentan hipertricosis facial e hiperpigmentacin. Un fenmeno poco comn es el engrosamiento y la calcificacin cutneos, tambin llamados seudoesclerodermia. Las lesiones no se pueden distinguir clnicamente de
las que aparecen en la porfiria variegata y en la coproporfiria hereditaria, por lo
que el diagnstico diferencial debe incluir estudios de laboratorio.

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Porfirias

287

La afeccin heptica es prcticamente universal; generalmente se observa una


alteracin en las pruebas de funcin heptica, con predominancia de un patrn
hepatocelular. Se deben distinguir las lesiones hepticas de la PCT de las que se
presentan en el etilismo crnico y en la infeccin crnica por VHC. En el estudio
histolgico se encuentran fluorescencia roja durante la exposicin a la luz ultravioleta, inclusiones lisosomales en forma de agujas y otros cambios no especficos. Este grupo de pacientes deben llevar un seguimiento con ultrasonido heptico cada ao, ya que el riesgo de hepatocarcinoma es mayor.
El diagnstico se realiza ante la sospecha clnica originada por las lesiones en
las reas fotoexpuestas; hay que recordar que los estudios de laboratorio son
esenciales. El primer estudio que se debe realizar consiste en la determinacin
total de porfirinas en suero. En caso de que con la fluorescencia se encuentren
niveles elevados de cerca de 619 nm en pH neutro hay que descartar la porfiria
variegata. El siguiente estudio a realizar consiste en la cuantificacin y determinacin del tipo de porfirinas urinarias y fecales. En la orina predominan la uroporfirina y la porfirina hepatocarboxlica, mientras que en las heces se encuentran elevados los niveles de isocoproporfirinas. Los precursores ALA y PBG se
encuentran generalmente normales. Una vez que se tiene el diagnstico bioqumico de PCT el ltimo estudio que se realiza sirve para distinguir el tipo de la
misma (tipos 1, 2 o 3); los tipos 1 y 3 presentan niveles normales de UROD, mientras que el tipo 2 presenta una disminucin de los niveles eritrocitarios de UROD.
El tratamiento de la PCT se debe iniciar despus de la confirmacin del diagnstico y de haber excluido otro tipo de porfiria. Primero hay que suspender los
frmacos que puedan exacerbar la enfermedad y en seguida iniciar con los tratamientos especficos conocidos.
Las flebotomas se utilizan desde la dcada de 1960 y an constituyen el tratamiento de eleccin, ya que inducen la remisin en la mayora de los pacientes.
Al realizar el tratamiento disminuye la concentracin heptica de hierro y se elimina la inhibicin oxidativa de la UROD, as como la oxidacin de los porfiringenos a porfirinas. Se deben remover entre 450 y 500 mL de sangre cada una a
dos semanas; el control bioqumico se realiza con los niveles de ferritina srica,
con el objetivo de llevarla a los niveles bajos de referencia. La hemoglobina se
debe monitorear para evitar que disminuya ms de 10 g/dL. Si las porfirinas se
vuelven a elevar, hay que reiniciar las flebotomas con el mismo esquema. Las
manifestaciones clnicas pueden tardar semanas o meses en resolverse.
El tratamiento con cloroquina en dosis bajas de 120 a 250 mg dos veces por
semana constituye una alternativa adecuada cuando se contraindican las flebotomas; el tratamiento contina hasta que los niveles de porfirinas se encuentren en
rangos normales. El mecanismo mediante el cual los antipaldicos disminuyen
los niveles de porfirina no se conocen, pero se cree que se unen a las porfirinas
hepticas para formar complejos que se eliminan del hgado.

288

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

Otros tratamientos incluyen la deferoxamina, cuando se contraindican las flebotomas, y la talidomida.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE


La porfiria aguda intermitente es la porfiria hereditaria ms comn y severa. Se
debe a una deficiencia parcial de la tercera enzima de la va del heme: la porfobilingeno deaminasa. La mayora de los pacientes tienen una deficiencia parcial en
todos los tejidos del cuerpo y hasta 80% de ellos permanecen sin sntomas toda
la vida. La aparicin de las agudizaciones depende de factores que estimulen la
expresin de ALAS; estos factores son mltiples y se revisarn posteriormente.
La enfermedad es mayor en los pases nrdicos, donde se ha encontrado una
prevalencia de un caso por cada 100 000 pacientes. El pas que reporta una incidencia mayor es Finlandia. No existe una predisposicin aumentada segn el
sexo; sin embargo, las mujeres tienen un aumento de las agudizaciones.
La fisiopatologa de la enfermedad se debe a la disminucin de la actividad de
la enzima porfobilingeno deaminasa, la cual provoca la prdida de un grupo
amino y une dos molculas de porfobilingeno, que despus sirve para la unin
de ms molculas de PBG y para formar un tetrapirrol lineal, que se vuelve cclico
de forma espontnea y forma a su vez el uroporfiringeno I.
Existen tres tipos de AIP dependiendo de las mutaciones enzimticas.
S Tipo I: tiene una actividad enzimtica disminuida y una reduccin de
PBGD de aproximadamente 50%; es el tipo ms comn. Generalmente son
mutaciones puntuales o sustituciones de una sola base.
S Tipo II: se presenta en menos de 5% de las AIP, con actividad enzimtica
disminuida en los tejidos no eritroides y actividad normal en los eritrocitos.
Se debe a mutaciones puntuales en los exones de la forma enzimtica no especfica.
S Tipo III: tiene una disminucin de la cantidad de enzima normal y un aumento de enzima con alteraciones estructurales. Se debe a deleciones.
Las manifestaciones clnicas se presentan despus de la adolescencia y se pueden
dividir en gastrointestinales y neuropsiquitricas. Las gastrointestinales son comunes e incluyen dolor abdominal severo mal localizado, nusea, vmito, estreimiento o diarrea; se puede acompaar de disuria o retencin urinaria. Estos sntomas se deben a una alteracin neurovisceral.
Los sntomas neuropsiquitricos se pueden manifestar con taquicardia, hipertensin, fiebre y sudoracin por neuropata autonmica.
La neuropata perifrica es comn y se presenta con debilidad perifrica, principalmente proximal y de predominio en los muslos, aunque puede afectar otras

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Porfirias

289

localizaciones. Se presentan crisis convulsivas, las cuales predominan en los pacientes con hiponatremia, secundarias a prdidas gastrointestinales o secrecin
inapropiada de hormona antidiurtica.
Las manifestaciones psiquitricas son importantes, debido a que se pueden
presentar como primer dato clnico, por lo que se deben descartar como causa secundaria de demencia, depresin, ansiedad y psicosis.
Algunos pacientes refieren cambios en la coloracin urinaria, la cual se torna
color vino despus de una elevacin de porfobilina.
Existen mltiples teoras acerca del mecanismo de neurotoxicidad; sin embargo, las ms aceptadas proponen neurotoxicidad por ALA y PBG, formacin de
familias reactivas de oxgeno que daan el SNC y disminucin de niveles de melatonina secundarios a ALA.
La mayora de los factores precipitantes que se conocen inducen la actividad
de los ALAS en el hgado, provocando una acumulacin de PBG y ALA. Algunos factores de importancia son los hormonales; los estrgenos provocan agudizaciones en algunas mujeres, presentndose inclusive de forma cclica en los periodos premenstruales. Los anticonceptivos hormonales se deben evitar en estas
pacientes. Se ha observado que el embarazo es bien tolerado.
El ayuno prolongado, la ingesta calrica inadecuada y otros estados que disminuyan el consumo de alimentos provocan una induccin de la heme oxigenasa
heptica, la cual disminuye el heme heptico y provoca un aumento de la actividad enzimtica de heme, con las consecuentes agudizaciones.
Mltiples frmacos y qumicos han mostrado que son inductores del citocromo P450, por lo que provocan induccin de ALAS y exacerbacin de la enfermedad.
Algunos autores han mencionado que el estrs por enfermedades debilitantes,
las infecciones y los procedimientos quirrgicos son procesos que agudizan la
enfermedad. El tabaquismo es un factor precipitante, debido a que contiene mltiples qumicos que inducen la actividad de los citocromos, provocando exacerbaciones.
El diagnstico se sospecha en los pacientes con dolor abdominal de origen no
quirrgico, manifestaciones de neuropata y alteraciones autonmicas que no tienen otra explicacin.
En los pacientes con datos clnicos sugestivos de la enfermedad se deben realizar estudios de laboratorio que ayuden a confirmarla. Los pacientes con AIP excretan grandes cantidades de PBG y ALA en la orina, que inclusive ocasiona
cambios de coloracin debido a la oxidacin de PBG.
La exploracin que se realiza en primera instancia debe incluir una medicin
cualitativa de PBG urinario de una muestra al azar; existen pruebas rpidas comerciales para este objetivo. En caso de que el resultado sea positivo se debe realizar un estudio cuantitativo de ALA, PBG y porfirinas totales en orina, pero en

290

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

Diagnstico de AIP
Clnica compatible
con porfiria aguda
intermitente

Medicin cualitativa
de PBG urinario de
orina al azar
+

Cuantificacin de
porfirinas fecales
urinarias y plasmticas,
y de la actividad
de PBGD
+

Medicin cualitativa
de PBG, ALA y
porfirinas urinarias
de la misma orina

Confirmacin de AIP

Figura 212. Se representa el flujo en el que se debe realizar el estudio del paciente
con probable porfiria aguda intermitente.

caso de que se encuentre elevado se debe realizar la distincin bioqumica entre


los diferentes tipos de porfirias agudas; para esto se deben determinar los niveles
de porfirinas fecales, plasmticas y urinarias, as como la actividad eritrocitaria
de la PBGD eritrocitaria. Cuando se encuentran una disminucin de 50% o mayor de
PBGD eritrocitaria en el estudio por DNA y un patrn de porfirinas urinarias elevadas predominantemente uroporfirina y de porfirinas fecales y plasmticas
normales o ligeramente elevadas se debe confirmar el diagnstico de AIP e iniciar el tratamiento adecuado (figura 212).
El tratamiento se debe iniciar despus de que se realiza el diagnstico, con base
en el tratamiento del cuadro agudo y la prevencin de las agudizaciones.
El tratamiento de un ataque agudo involucra varias acciones; en primer lugar
se debe suspender todo tipo de medicamentos que puedan exacerbar las porfirias,
as como el consumo de tabaco y el alcohol. En el cuadro 214 se muestran los
medicamentos de uso comn que provocan agudizaciones; sin embargo, se conocen muchos ms, los cuales se pueden revisar en www.porphyriafoundation.com
y www.porphyriaeurope.com.
Cuadro 214. Medicamentos contraindicados en la AIP
Alcohol
Tabaco
Barbitricos
Carbamazepina
Clonazepam

Diclofenaco
Estrgenos
Metoclopramida
Fenitona
Progestgenos

Pirazinamida
Etambutol
Sulfas
Valproato
Ergotamina

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Porfirias

291

Se debe tratar cualquier enfermedad intercurrente que pueda estar agudizando


la enfermedad, incluidas las infecciones, la hipertensin y la diabetes, as como
evitar alteraciones hidroelectrolticas.
Hay que realizar espirometras con frecuencia para detectar de forma temprana la presencia de parlisis bulbar.
El tratamiento sintomtico incluye analgsicos opiceos, para el dolor abdominal, y dosis pequeas de fenotiazinas, para nuseas, vmito y ansiedad.
El uso de carbohidratos intravenosos logra un avance en los pacientes, ya que
mejora el estado nutricional y suprime la actividad de ALAS; se recomienda
como el tratamiento de primera lnea en los pacientes con ataques leves que requieran narcticos en dosis bajas y no presenten hiponatremia o parlisis. El tratamiento se inicia con glucosa intravenosa a 10% para lograr dosis de 300 g diarios; el uso de dosis ms altas puede ser benfico, aunque se omite, debido a que
existe el riesgo de aumentar la hiponatremia. Cuando el paciente tolera la va oral
se deben indicar las dietas ricas en carbohidratos.
La taquicardia y la hipertensin se controlan adecuadamente con betabloqueadores; las crisis convulsivas se deben tratar con cautela, ya que la mayora de los
anticonvulsivantes promueven los ataques agudos; los frmacos seguros son la
gabapentina y la vigabatrina.
El tratamiento con heme intravenoso constituye la eleccin, ya que disminuye
la actividad de ALAS y el PBG y el ALA eficazmente, adems de que reduce en
gran medida sintomatologa neurovisceral. Existen dos tipos de preparados disponibles: en EUA la hemina inyectable y en Europa el heme arginato. La hemina
se prepara con albmina para evitar los efectos secundarios conocidos, como son
coagulopata y flebitis. La dosis inicial consiste en 3 a 4 mg/kg en 10 a 15 min
durante al menos cuatro das menos. La mejora es rpida entre uno y dos das,
por lo que el paciente se puede dar de alta en cinco das.
Otro tratamiento efectivo incluye la cimetidina en dosis de 300 mg cada seis
a ocho horas, la cual ha demostrado beneficios en el tratamiento de los ataques
agudos y en la prevencin de las agudizaciones, prolongando los periodos de remisin; adems, tiene mayor disponibilidad que la hemina y los pacientes presentan menos efectos adversos, por lo que es un tratamiento importante a considerarse como segunda opcin.
Se han realizado tratamientos con anlogos sintticos de heme con buenos
efectos; como ltima opcin se ha recurrido al trasplante heptico, con buenos
resultados.
La prevencin de ataques agudos debe incluir la educacin del paciente y la
identificacin de los factores precipitantes, as como la abstencin de tabaquismo, alcohol y frmacos. Los pacientes deben llevar un seguimiento con nutricin
clnica para mantener un buen estado nutricional. Los anlogos de hormona liberadora de gonadotropina son efectivos para las mujeres con ataques cclicos pre-

292

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

menstruales. En los pacientes con recurrencias no cclicas se puede dar tratamiento con infusiones semanales de hemina, con el riesgo de sobrecarga de hierro. En
caso de falta de respuesta a estos tratamientos se considera el trasplante heptico.
Todos los pacientes deben tener un seguimiento con alfafetoprotena y ultrasonido heptico anual, debido al riesgo elevado de hepatocarcinoma.
El pronstico de los pacientes ha sido mejor desde la dcada de 1970, ya que
los mtodos de diagnstico, tratamiento y prevencin han mejorado en gran medida, presentando una mortalidad menor de 10%.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYTICA
Es la enfermedad provocada por la deficiencia parcial de la ltima enzima de la
va metablica del heme: la ferroquelatasa. Las consecuencias clnicas se deben
a la acumulacin de protoporfirina en los precursores eritrocitarios de la mdula
sea y posteriormente en eritrocitos, bilis, heces y suero.
Es la porfiria eritropoytica ms comn, sobre todo en la raza caucsica, aunque se ha descrito en todos los grupos raciales.
La enfermedad se debe a la deficiencia de la ferroquelatasa, que cataliza el
paso final para la formacin del heme, en el cual se incorpora el hierro a la protoporfirina IX dentro de las mitocondrias. Esta enzima puede ser inhibida por metales, como el zinc, el plomo, el cobre, el cobalto y el manganeso.
Las mutaciones generalmente son puntuales, deleciones intragn que alteran
la funcin enzimtica final. Existe una penetrancia incompleta y una expresin
clnica variable. Otra causa de la enfermedad es la mutacin de la mitoferrina, la
cual funciona como acarreador de hierro para incorporarlo a la protoporfirina IX,
por lo que las alteraciones funcionales provocan una variante de protoporfiria eritropoytica (EPP).
Los reticulocitos en la mdula sea son el origen primordial de la protoporfirina que se acumula en los tejidos y se excreta en las heces. Otra fuente menor
de protoporfirina son los eritrocitos circulantes. La protoporfirina circulante es
captada por el hgado y se excreta en la bilis, pudiendo causar litos vesiculares.
La concentracin elevada de protoporfirina en el hgado puede causar dao, ya
que tiende a cristalizarse dentro de los hepatocitos, provocando muerte celular.
El efecto de los rayos UV en los eritrocitos provoca que la protoporfirina dae
la hemoglobina y sea liberada al plasma, donde se une a la albmina.
La fotosensibilidad se debe a las porfirinas acumuladas, las cuales son reactivas a 400 nm; al absorber los rayos UV entran en un estado de activacin energtica formando especies reactivas de oxgeno que daan la piel. Este dao ocasiona una activacin del complemento, liberacin de histamina y secrecin de
factores quimiotcticos que reclutan clulas y prolongan el dao tisular.

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Porfirias

293

Las manifestaciones clnicas de mayor importancia son las dermatolgicas,


que se caracterizan por presentar fotosensibilidad cutnea desde la infancia. Se
presentan prurito, eritema y edema doloroso al poco tiempo de la exposicin.
Muchos autores refieren que el edema se puede confundir con el edema angioneurtico. Pueden llegar a aparecer lesiones diversas, como ppula, prpura y petequias. De forma crnica las lesiones presentan liquenificacin, seudovesculas
con piel engrosada y cambios ungeales. En la mayora de los pacientes el curso
de la enfermedad es estable, sin mayores cambios en los niveles de porfirinas o
en las caractersticas clnicas. No se conocen hasta ahora factores que agudicen
la enfermedad.
Las manifestaciones eritropoyticas se caracterizan por anemia microctica
hipocrmica, en ocasiones con una reaccin reticulocitaria. En general no hay deficiencia de hierro en los pacientes. En ocasiones, las alteraciones de la utilizacin de hierro provocan una acumulacin de ste en los eritroblastos con la formacin de sideroblastos en anillo.
La clnica extramedular se caracteriza por alteracin hepatobiliar con enfermedad litisica; en raras ocasiones los pacientes presentan falla heptica, lo cual
indica un diagnstico sombro. La falla heptica por porfirinas puede similar una
porfiria aguda con neuropata y dolor abdominal.
El diagnstico se debe sospechar en pacientes que desde la infancia presentan
fotosensibilidad predominante en verano y en primavera; para confirmar el diagnstico se deben realizar varios estudios de laboratorio. El primero consiste en
medir la protoporfirina, ya que es el nico metabolito que se acumula; ste se elimina en la bilis y las heces, por lo que se debe medir su concentracin fecal. Las
pruebas urinarias rara vez presentan resultados positivos, por lo que no se recomiendan. Otro estudio sencillo de realizar y con adecuadas sensibilidad y especificidad es la medicin de protoporfirina libre eritrocitaria, la cual estar elevada
en pacientes con EPP; este estudio tiene una baja disponibilidad en las instituciones de salud. Se puede realizar el anlisis de DNA de ferroquelatasa, la cual mostrar la mutacin.
Otros estudios de importancia que se deben realizar en estos pacientes son las
pruebas de funcin heptica y el ultrasonido de hgado y de las vas biliares. Se
deben descartar otras patologas que causen elevacin de la protoporfirina eritrocitaria, como intoxicacin por plomo, anemia por deficiencia de hierro y enfermedad crnica y hemlisis.
El tratamiento se basa en la administracin de betacarotenos, ya que presentan
una mejora clnica y un aumento de la tolerancia a la luz ultravioleta; se deben
usar dosis entre 120 a 300 mg por da para obtener buenos resultados. Se deben
monitorear los niveles de carotenos sricos, los cuales deben permanecer entre
600 y 80 mg/dL. Los pacientes en tratamiento deben estar informados de los cambios de coloracin que se presentan despus de la carotenemia.

294

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

Los bloqueadores solares se han usado como tratamiento, as como la colestiramina, que aumenta el flujo de bilis y la excrecin de porfirinas. Se debe corregir
el nivel srico de hierro, ya que en algunos estudios clnicos se ha comprobado
que esto es til. Como alternativa, en los pacientes con hemlisis y esplenomegalia se puede realizar una esplenectoma. Se ha utilizado el trasplante heptico con
buenos resultados para enfermedad heptica progresiva; sin embargo, la enfermedad tiende a recurrir en el injerto. Se han informado casos clnicos de pacientes
que han recibido trasplantes de clulas hematopoyticas de personas con mutacin en el gen de ferroquelatasa que han desarrollado EPP, por lo que al donador
se le debe realizar un estudio gentico.
El pronstico de la enfermedad es favorable si se cuenta con un tratamiento
adecuado, se evita la exposicin excesiva al sol sin proteccin y se lleva a cabo
un seguimiento de la funcin heptica.
Las dems porfirias son muy poco comunes, por lo que este tema se tocar de
forma breve.

PORFIRIA ERITROPOYTICA CONGNITA


Tambin se conoce como enfermedad de Gnther; se debe a una deficiencia importante de uroporfiringeno III sintetasa (UROS). Se hereda de forma autonmica recesiva y se conocen mltiples mutaciones en diferentes familias. Puede
ser adquirida en la vida adulta por enfermedades mieloproliferativas. Cuando
existe la mutacin se acumula hidroximetilbilano (HMB) de forma importante
en la clulas eritroides; ste se transforma de forma no enzimtica en uroporifiringeno I y posteriormente se autooxida, formando uroporfirina I; otra parte del
uroporfiringeno I se metaboliza para formar coproporfiringeno I, el cual tambin se acumula. La coproporfirina I y la uroporfirina I se concentran en la mdula sea y se encuentran en los eritrocitos, el plasma, la orina y las heces.
Las manifestaciones clnicas se presentan desde la infancia temprana y en los
casos severos se puede presentar prdida fetal por enfermedad in utero.
La manifestacin ms caracterstica es la coloracin rojiza de la orina, que origina una coloracin rosada en el paal en los neonatos. La exposicin al sol produce lesiones ampollosas en las reas fotoexpuestas, que en ocasiones son severas. Se presentan caractersticas similares a las de la PCT, pero mucho ms
severas, pues incluyen vesculas, piel friable, hipertricosis e hiperpigmentacin.
En ocasiones estas lesiones pueden llevar a amputaciones, alteracin facial y
dao al pabelln auricular y las uas. Las porfirinas se depositan en los dientes,
por lo que se presenta eritrodontia con luz ultravioleta de banda amplia.
El diagnstico se basa en la sospecha clnica; en los resultados de laboratorio
se encuentran niveles elevados de porfirinas urinarias y plasmticas, que llegan

Porfirias

295

a ser mucho ms superiores que en otras porfirias. Se encuentran ALA y PBG


normales y en la orina predomina uroporfirina I y coproporfirina I. En las heces
predomina la coproporfirina I.
El tratamiento consiste en evitar la exposicin solar, el trauma cutneo y las
infecciones. Se ha propuesto el uso de bloqueadores solares y betacarotenos. Las
transfusiones suprimen la eritropoyesis, por lo que disminuye el nivel de porfirinas. La esplenectoma puede reducir la hemlisis y el requerimiento de transfusiones. Se debe considerar el trasplante de mdula sea o de clulas progenitoras
si la enfermedad es severa.
El pronstico es favorable en los casos leves; en los que presentan enfermedad
severa las transfusiones frecuentes mejoran el pronstico.

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COPROPORFIRIA HEREDITARIA
Es una porfiria heptica debida a deficiencia de coproporfiringeno oxidasa
(CPO). Se hereda de forma autonmica dominante y la deficiencia enzimtica es
de aproximadamente 50%. Es menos comn que la AIP y la porfiria variegata,
aunque no se conoce su prevalencia. No hay ningn predominio en cuanto a raza
y sexo.
Durante las agudizaciones existe un aumento de PBG y ALA, debido a la induccin de ALAS heptico; la deficiencia de CPO provoca una acumulacin de
coproporfiringeno y coproporfirina, los cuales se eliminan en la orina y la bilis.
Las manifestaciones clnicas son iguales a las de los ataques agudos de AIP,
pero de menor intensidad, las lesiones cutneas simulan las de la PCT. Generalmente se presentan despus de la adolescencia y se manifiestan ms en las mujeres adultas. Los factores precipitantes son los mismos que en la AIP.
Para diagnosticarla se deben realizar pruebas con revisin de PBG en orina.
Al realizar la cuantificacin de porfirinas urinarias y fecales se encuentra una elevacin importante de coproporfirina III; los incrementos plasmticos son nulos
o muy ligeros, con lo que se confirma la sospecha diagnstica.
El tratamiento se basa en hemina intravenosa y en la suspensin de los factores
precipitantes. En este tipo de porfiria aguda las flebotomas y la cloroquina no
son efectivas. El pronstico es mejor que en la AIP.

PORFIRIA VARIEGATA
Es una porfiria heptica debida a la deficiencia de protoporfiringeno oxidasa
(PPO). Su nombre se debe a que se puede presentar con manifestaciones cutneas
y neurolgicas. Su herencia es autonmica dominante y es menos comn que la
AIP, excepto en la poblacin blanca de Sudfrica.

296

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

La concentracin enzimtica se encuentra disminuida en cerca de 50%; se conocen mltiples mutaciones causantes, como la mutacin R59W, que es prevalente en la poblacin blanca de Sudfrica. La mutacin provoca una acumulacin
de protoporfiringeno IX que se oxida y forma protoporfirina IX. Al estimularse
el ALAS1 se acumulan PBG y ALA.
Los ataques agudos se presentan en menos de 25% de los heterocigotos y son
secundarios a frmacos, esteroides y factores nutricionales. Las manifestaciones
generalmente son posteriores a la pubertad y se presentan sntomas neuroviscerales idnticos a los de la AIP, pero menos severos. Los sntomas cutneos se caracterizan por fragilidad cutnea, vesculas, bulas, hiperpigmentacin e hipertricosis en reas fotoexpuestas.
El diagnstico se realiza de forma similar a como se hace en las otras porfirias
agudas, con un examen de orina para medir la PBG. Existe una elevacin de
ALA, PBG y uroporfirina. Las porfirinas plasmticas, urinarias y fecales se encuentran aumentadas, con un predominio de coproporfirina III y protoporfirina.
Para la distincin de VP y HCP es necesario observar el suero en pH neutro, ya
que las porfirinas estn unidas a protenas en VP y fluorescen.
El tratamiento se basa en la administracin de hemina intravenosa, la cual mejora los ataques agudos, pero no es til para los sntomas cutneos. Los pacientes
deben utilizar proteccin solar todo el tiempo. Las flebotomas y la cloroquina
no son efectivas.

PORFIRIA DUAL
El trmino porfiria dual se refiere a los pacientes que presentan porfiria secundaria a la mutacin de ms de una enzima de la va metablica heme. Por ejemplo,
un paciente con mutacin de PBGD y UROD presentar sntomas de PCT y AIP.
Las porfirias constituyen un conjunto muy amplio de enfermedades de origen
metablico que si bien son poco comunes, se debe sospechar su presencia en los
pacientes que presenten sintomatologa compatible.

REFERENCIAS
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Porfirias

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11. Soundravally et al.: Acute intermittent porphyria: giagnosis per chance. Indian J Pathol
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298

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 21)

22
Absceso heptico pigeno y amebiano
Luis Gerardo Rodrguez Lobato, Alberto Manuel Gonzlez Chvez,
Laura Juregui Camargo

INTRODUCCIN

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

El hgado, como cualquier otro rgano del cuerpo humano, puede ser afectado
por infecciones de diversa ndole ocasionadas por bacterias, virus, hongos y parsitos. Los abscesos son una acumulacin delimitada de material purulento, secundaria a la reaccin inflamatoria y a la destruccin de parnquima heptico
producida por agentes infecciosos. Los abscesos hepticos (AH) se dividen principalmente en dos categoras: pigenos (AHP) y amebianos (AHA). En este captulo se realiza una revisin detallada del abordaje diagnstico y teraputico de
ambos.

EPIDEMIOLOGA
Absceso heptico pigeno
Se desconoce su incidencia y prevalencia en Mxico, pero en EUA se presenta
en 8 a 15 personas por cada 100 000 habitantes por ao, por lo que en general se
considera como una enfermedad poco frecuente.
Se presenta con mayor frecuencia en las personas que se encuentran entre la
quinta y la sexta dcadas de la vida. Aunque la incidencia es muy similar entre
hombres y mujeres, algunas series afirman la existencia de una relacin 2:1 con
predomino del sexo masculino.
299

300

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

La incidencia y la mortalidad de la enfermedad aumentan en los pases en


desarrollo y en las personas con factores de riesgo importantes, entre los que se
incluyen: diabetes mellitus (el ms significativo), alcoholismo crnico, neoplasias hepticas, biliares o pancreticas y pacientes con esquemas inmunosupresores o postrasplantados.
El absceso heptico pigeno (AHP) representa al absceso visceral ms frecuente que existe y es una condicin que pone en riesgo la vida del paciente, alcanzado una mortalidad que va de 11 a 31%.

Absceso heptico amebiano


El absceso heptico amebiano (AHA) es la manifestacin extraintestinal ms frecuente de la amebiasis. Esta infeccin es ms prevalente en los pases tropicales
y en desarrollo, mientras que en los pases desarrollados se presenta casi exclusivamente en inmigrantes y personas que viajan a zonas endmicas. Entre los pases con una alta frecuencia se encuentran Mxico, India, este y sur de frica, y
Amrica Central y del Sur.
Se presenta con mayor frecuencia entre los 20 y los 40 aos de edad y existe
una mayor incidencia en los hombres con una relacin de 10:1. An se desconoce
el por qu de esta relacin, pero se ha propuesto que desempea un papel importante el consumo de alcohol, el cual impide la adecuada funcin de las clulas de
Kupffer. Entre los factores de riesgo se encuentran los extremos de la edad, el embarazo, el uso de corticosteroides, la malignidad y la mala nutricin.

PATOGNESIS
AHP
La invasin bacteriana del tejido heptico se puede producir por mltiples vas:
a travs del torrente sanguneo (sistema portal o arteria heptica), por medio del
sistema biliar, por penetracin directa (lesiones hepticas postraumticas, la mayora de las cuales son iatrognicas) o por contigidad. En la poca de los preantibiticos el AHP apareca como una complicacin de la pileflebitis o trombosis
sptica de la vena portal, producida por un proceso de apendicitis aguda. Los
afectados eran generalmente los jvenes y la mortalidad era muy alta.
Hoy en da la enfermedad se presenta generalmente como complicacin de
procesos inflamatorios intestinales o de una colangitis supurativa, producindose
la invasin del parnquima heptico a travs de la va biliar.

Absceso heptico pigeno y amebiano

301

Entre las causas ms comunes, segn el sitio por el que se produce la invasin
de los microorganismos, se encuentran:
S Sistema biliar (40 a 50%): colelitiasis complicada con colangitis supurativa, coledocolitiasis, colangiocarcinoma o estenosis de los conductos.
S Vena porta (5 a 15%): apendicitis, enfermedad diverticular (diverticulitis),
enfermedad inflamatoria intestinal y plvica, lceras rectales y abscesos
perianales.
S Arteria heptica (5 a 10% de los casos): infecciones odontolgicas o endocarditis bacteriana. Generalmente ocurre en los adolescentes y se presenta
como mltiples abscesos subescapulares menores de 1 cm.
S Por contigidad (5%): empiema vesicular o pleural, lcera pptica perforada, perforaciones gstricas por cuerpos extraos y abscesos subfrnicos.
S Postraumticos/iatrognicos (5%): biopsia heptica, stents biliares ocluidos, embolizacin arterial o intervenciones quirrgicas o endoscpicas de
la va biliar.
Aproximadamente en 10 a 15% de los pacientes es imposible identificar la causa,
por lo que en ocasiones la enfermedad recibe el nombre de absceso heptico criptognico.
El AHP es mltiple en cerca de 50% de los casos y casi siempre se localiza en
el lbulo heptico derecho.

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AHA
La Entamoeba histolytica se adquiere por la ingestin de amebas en su forma infecciosa, los quistes, sea a travs de alimentos o de agua contaminada; la fuente
principal son los portadores asintomticos. Los quistes son resistentes al pH cido del estmago, por lo que alcanzan el intestino delgado, donde se transforman
a su forma invasora: los trofozotos. stos alcanzan la luz colnica y se adhieren
al epitelio por lectinas de NacetilDgalactosamina. La ameba invade la submucosa y se extiende lateralmente creando las tpicas lceras en forma de matraz
o botn de camisa. Posteriormente invaden los vasos sanguneos de la submucosa, con lo que acceden a la vena mesentrica superior, al sistema portal, causando micrombolos e infartos hepticos. Finalmente, el hgado se puede afectar por
ascenso a travs de la vena porta o por contigidad. La ameba puede infectar otros
rganos, como la pleura, el pericardio y el cerebro.
En el hgado, los trofozotos pueden producir lisis de neutrfilos, con la ulterior liberacin de mediadores que ocasionan la muerte del hepatocito; el dao se
extiende a zonas distantes y se incrementa el nmero de lesiones, las cuales coa-

302

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

lescen y desarrollan una lesin ms grande. Existen tres fases en la formacin de


un AHA: inflamacin aguda, formacin de granuloma y necrosis progresiva y
formacin del absceso necrtico o fibrosis periportal. Este tipo de absceso se
caracteriza por ser acelular, con detritus protenicos; en su borde es donde se encuentran las amebas, por lo que rara vez se pueden detectar dentro del absceso. El
lquido contenido en el absceso es de un aspecto homogneo, con una coloracin
que vara desde blanco cremoso hasta caf o rosa, similar a una salsa de anchoas.
La lesin heptica generalmente es solitaria y con frecuencia se localiza en el
lbulo heptico derecho en 80% de los pacientes, lo cual se atribuye al aporte sanguneo de la vena mesentrica superior.
En estudios mexicanos se ha encontrado que el HLADR3 se relaciona con un
incremento en la frecuencia de AHA. Entre los factores del hospedero indispensables para contener la infeccin se encuentran el complemento, los neutrfilos, el
interfern gamma, el xido ntrico y las respuestas inmunitarias adaptativas.

MICROBIOLOGA
AHP
Existen muchos microorganismos implicados en la patogenia del AHP. Los que
con ms frecuencia se aslan en los hemocultivos incluyen Escherichia coli
(33%), Klebsiella pneumoniae (18%), Bacteroides spp. (24%), Streptococcus
spp. (37%) y estreptococos microaeroflicos, como Streptococcus milleri (12%);
sin embargo, en la mayora de los pacientes afectados existe una infeccin polimicrobiana por patgenos gramnegativos aerobios y anaerobios.
En la poca de los preantibiticos el agente causal ms comn era la Escherichia coli; actualmente lo habitual es encontrar una coinfeccin con Escherichia
coli y Klebsiella pneumoniae hasta en 60% de los pacientes.
Recientemente se identific un aumento en los casos de AHP provocados nicamente por Klebsiella pneumoniae, sobre todo en Taiwn y en los pacientes diabticos. Estas cepas de Klebsiella son hipermucoides, con los serotipos K1 y en
ocasiones K2. En estos pacientes la mortalidad es generalmente baja, pero puede
provocar infecciones metastsicas, como meningitis o endoftalmitis, hasta en
16% de los casos. En general son bacterias multisensibles, pero se han reportado
cepas productoras de betalactamasas y algunas resistentes a los carbapenmicos.
En las infecciones donde la invasin del parnquima heptico se produce a travs de la va hematgena los agentes causales ms comunes son Staphylococcus
aureus (causa ms frecuente de endocarditis infecciosa), Streptococcus pyogenes
o betahemoltico (causa ms frecuente de infecciones orofarngeas y dentales) y

Absceso heptico pigeno y amebiano

303

Streptococcus milleri. stos son tambin los agentes ms frecuentes como causa
de AHP posterior a la embolizacin transarterial del carcinoma hepatocelular.
La Listeria monocytogenes se puede encontrar en pacientes con alteracin en
la inmunidad celular, ocasionada por VIH, y en los que recibieron un trasplante
o se encuentran recibiendo quimioteraputicos.
Las levaduras de Candida spp. pueden provocar microabscesos en el hgado
y el bazo (candidiasis hepatoesplnica) y generalmente se presentan en los que
se encuentran en recuperacin posterior a una neutropenia.
La presencia de abscesos por Mycobacterium tuberculosis se debe sospechar
en los pacientes en los que no es posible aislar otros microorganismos.
Algunos otros agentes infecciosos que pueden causar AHP incluyen: enterococos (Streptococcus faecalis y Streptococcus faecium), Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Yersinia enterocoltica, Yersinia pseudotuberculosis, Brucella suis, Clostridium perfringens, Francisella tularensis,
Actinomyces israelii, Nocardia spp., Bartonella henselae, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter jejuni y Fusobacterium nucleatum.
Solamente 1% de los pacientes con sepsis de cualquier origen, que afecta el
hgado de forma secundaria, sufrirn la aparicin de mltiples AH de tamao pequeo. Este hallazgo es frecuente en la autopsia de los pacientes que fallecieron
a consecuencia de un estado sptico.

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AHA
Existen varias especies de amebas, como la Entamoeba dispar, que es una ameba
no invasiva, no patognica y no antignica, la cual no requiere tratamiento. En
cambio, la Entamoeba histolytica es la nica especie que causa infecciones invasivas. Recientemente se aislaron trofozotos en pacientes que presentan simultneamente AHA e infeccin intestinal, encontrando que la ameba heptica es distinta genotpicamente con la intestinal, lo cual sugiere que la ameba sufre una
reorganizacin gentica durante la invasin o que nicamente ciertas cepas son
capaces de invadir el hgado.

CUADRO CLNICO
AHP
La presentacin clnica de un AH es variable y los sntomas ms frecuentes son
inespecficos. Al inicio, el paciente puede estar asintomtico; sin embargo, el
incremento de tamao del absceso produce sintomatologa.

304

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

Los sntomas ms comunes son dolor abdominal (89 a 100%), fiebre (67 a
100%), escalofros (33 a 88%), anorexia (38 a 80%), prdida de peso (25 a 68%),
tos (25 a 68%) y pleurodinia (9 a 24%).
La mayor parte de los autores consideran como sntomas cardinales la fiebre
sin patrn caracterstico, el dolor abdominal y los escalofros, los cuales son totalmente inespecficos. Esta trada alcanza una sensibilidad de 32.9%. Inclusive en
los adultos mayores el AHP puede ocasionar una fiebre de origen desconocido.
Los signos ms comunes son hepatomegalia (51 a 92%), dolor en el cuadrante
superior derecho (41 a 72%), ictericia (23 a 43%), masa abdominal palpable (17
a 18%) y alteraciones en la exploracin torcica (11 a 48%). Es necesario considerar que existen series que reportan ausencia de sntomas hasta en 38% de sus casos.
La trada de Charcot, que incluye dolor abdominal, fiebre e ictericia, hace pensar en colangitis; puede ser positiva en algunos pacientes (1 de cada 10) con AH.
En la enfermedad realmente avanzada se puede presentar vmica, que consiste
en la expulsin de material purulento por expectoracin luego de la ruptura de
un absceso heptico al trax. La diferencia entre el vmito y la vmica es que en
el primero existe arqueo y se expulsa el contenido gstrico por la boca y en el segundo no hay arqueo y se expulsa el contenido del absceso a travs de la va rea
y la boca.

AHA
La presentacin clnica es muy tpica en las reas donde la enfermedad es prevalente. En algunos se presenta con el antecedente de das a meses de disentera o,
como generalmente sucede, los pacientes niegan cualquier afeccin gastrointestinal previa. nicamente de 15 a 35% de los pacientes presentarn sntomas gastrointestinales asociados, como nusea, vmito, dolor abdominal o diarrea.
A pesar del tamao y la localizacin, la trada ms frecuente es fiebre, dolor
y hepatomegalia. La fiebre se presenta en ms de 90% de los pacientes y es muy
elevada, continua o intermitente, acompaada de escalofros, debilidad y diaforesis profusa. El dolor abdominal es la queja ms frecuente hasta en 90% de los
casos. Cuando el absceso se encuentra en el lbulo heptico derecho el dolor se
refiere en el hipocondrio derecho, en el rea subcostal derecha, con irradiacin
al hombro, la regin cervical derecha o la espalda. En cambio, cuando el absceso
se encuentra en el lbulo heptico izquierdo el dolor se refiere a nivel del epigastrio o el hipocondrio izquierdo, con irradiacin a la regin escapular izquierda.
La ictericia es un dato que se encuentra nicamente en 5% de los pacientes y
su existencia sugiere la presencia de abscesos mltiples o de un mayor tamao,
o bien sobreinfeccin bacteriana. En cuanto a los sntomas pleuropulmonares, la
tos seca, el dolor torcico, la dificultad respiratoria y la vmica indican una extensin del absceso a las vas areas.

Absceso heptico pigeno y amebiano

305

La hepatomegalia es el signo fsico ms importante. El crecimiento depende


del tamao y de la localizacin de la lesin. En ocasiones se puede observar una
masa en el epigastrio o el hipocondrio derecho.
La presentacin de un AHA se puede dividir en aguda o crnica:
S Aguda: los sntomas tienen una duracin v 10 das. Se presenta mal estado
general, fiebre intermitente con escalofros, dolor abdominal difuso y hepatodinia. En cuanto a los estudios de laboratorio, la fosfatasa alcalina (FA)
se encuentra en rangos normales y la aspartato aminotransferasa (AST) se
encuentra elevada.
S Crnica: la sintomatologa tiene una duracin > 2 semanas. La presentacin
es menos severa que en la afeccin aguda. Se puede encontrar hepatomegalia. La FA est siempre elevada, pero la AST slo se incrementa en 25% de
los pacientes. Las lesiones nicas o mltiples se presentan por igual en las
formas aguda y crnica.

EVALUACIN DIAGNSTICA

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Antecedentes y exploracin fsica


Se debe hacer nfasis en el padecimiento actual, la duracin de los sntomas, los
antecedentes mdicos, los viajes recientes o la residencia en reas endmicas, los
factores de riesgo para VIH, la evidencia de malnutricin o inmunosupresin, los
medicamentos y el uso de alcohol. En la exploracin fsica se observar a un paciente en mal estado general, febril, con dolor abdominal en el cuadrante superior
derecho, hepatomegalia y hepatodinia. Hay que buscar datos de probables complicaciones, como irritacin peritoneal, deterioro neurolgico y alteracin a nivel
pulmonar y cardiaco.

Estudios de laboratorio
Los hallazgos son inespecficos y no proporcionan datos relevantes para distinguir entre el AHP y el AHA. Entre los ms importantes se incluyen:
Leucocitosis hasta en 68 a 88% de los pacientes; se encuentran en promedio
16 000 casos en los AHA y desviacin a la izquierda con bandemia en 40%. En
los AHA es muy raro encontrar eosinofilia; en los estadios avanzados podr existir anemia normoctica normocrmica (50 a 80% de los pacientes).
Las pruebas de funcionamiento heptico tampoco son de gran utilidad. La elevacin de la fosfatasa alcalina es la alteracin ms frecuente y se presenta hasta
en dos tercios de los casos; sin embargo, el descubrimiento de parmetros norma-

306

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

les no descarta la enfermedad. Los niveles de transaminasas se incrementan ligeramente entre 48 y 60%, pero generalmente por debajo de 100 U/L. Los niveles
de albmina y el tiempo de protrombina tienden a ser normales o con una ligera
alteracin. La gammaglutamil transpeptidasa y las bilirrubinas totales se incrementan entre 28 y 73%.
Se deben tomar varias colecciones de hemocultivos en todos los pacientes para
aislar posibles bacterias aerobias y anaerobias, de preferencia antes de iniciar los
antibiticos. En el caso del AHP, ser positivo hasta en la mitad de los pacientes.
El examen microscpico de las heces en bsqueda de quistes o trofozoitos de
amebas es de poca utilidad, ya que en ms de 70% de los pacientes con AHA no
se detectarn parsitos; adems, no es posible diferenciar entre E. histolytica y
E. dispar.

Serologa
Los estudios serolgicos detectan anticuerpos circulantes especficos contra antgenos de amebas con una sensibilidad de 99% y una especificidad de 95%. Se
pueden presentar falsos negativos cuando la duracin de la sintomatologa es menor de dos semanas, por lo que se deber repetir la prueba. El resultado positivo
slo confirma la presencia actual o previa de una infeccin por E. histolytica y
no puede distinguir una colitis de la enfermedad extraintestinal. Debido a que los
ttulos generalmente permanecen positivos por aos, la deteccin de estos anticuerpos es de valor limitado para su diagnstico en reas altamente endmicas.
La deteccin de antgenos, en especial lectina Gal/GalNAc, es un mtodo
complementario para el diagnstico de AHA. La deteccin se hace por medio de
ELISA y es positiva en ms de 95% de las muestras sricas y hasta en 40% de
las muestras de un absceso y de heces.

Evaluacin radiolgica
El ultrasonido (USG) y la tomografa computarizada (TC) son los estudios radiolgicos ms importantes en el abordaje diagnstico de un AH.
S Radiografas. La telerradiografa de trax es anormal hasta en 50% de los
pacientes. Entre los hallazgos se incluyen elevacin del hemidiafragma
derecho, derrame pleural o atelectasias. En la placa simple de abdomen se
pueden encontrar niveles hidroareos en el hipocondrio derecho o gas en
la vena porta o en el rbol biliar.
S Ultrasonido. Tiene una sensibilidad de 70 a 90% (aunque es menos sensible que la TC). Las ventajas que presenta incluyen menor costo, accesibilidad, no invasivo, til para el seguimiento, no expone a la radiacin ni al medio de contraste y puede servir para guiar una puncin percutnea. Los

Absceso heptico pigeno y amebiano

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Figura 221. Mujer de 64 aos de edad. La TC muestra lesin en el lbulo heptico


derecho, redondeada, hipodensa y multiloculada con dimensiones aproximadas de 10
x 9.1 x 10.1 cm de dimetros mayores con reforzamiento de los septos posterior a la
aplicacin de material de contraste. Serologa para amebas negativa. Se realiz drenaje
percutneo y administracin de carbapenmico. Se aisl E. coli.

hallazgos consisten en una lesin redonda u oval hipoecoica, de apariencia


homognea, sin la produccin de sombras acsticas por la pared.
S Tomografa. Las lesiones se observan como masas redondas u ovaladas hipodensas. Este tipo de estudio alcanza una sensibilidad de hasta 95% y es
superior en la deteccin de abscesos pequeos, en la gua de procedimientos
de drenaje complejos y para definir la vasculatura. Hasta en dos tercios de
los pacientes se requiere contraste intravenoso para mejorar la imagen. Entre las desventajas se encuentran su alto costo y los efectos adversos al medio de contraste, como reacciones alrgicas y nefropata. Por todo lo anterior, se considera que la TC es la regla de oro o el estudio de eleccin para
la deteccin de masas hepticas, incluidos los abscesos. En las figuras 221
a 223 se observan ejemplos de TC.
S Resonancia magntica (RM). Se considera que es el estudio de imagen
ms sensible para la deteccin de lesiones hepticas, pero es incapaz (como
lo es el USG y la TC) de diferenciar entre AHP y AHA. Generalmente en
la secuencia T1 se observa una imagen hipointensa homognea de mrgenes bien definidos, mientras que en la secuencia T2 se observa una imagen
hiperintensa que puede ser heterognea dependiendo en la fluidez y la cantidad de detritus presentes. Entre las desventajas se encuentran el alto costo,
la poca accesibilidad y la necesidad de personal capacitado.
S Medicina nuclear. El estudio del hgado con tecnecio99 (99mTc) es de utilidad para diferenciar entre el AHP y el AHA. Los AHA no contienen leucocitos, por lo que aparecen como lesiones fotopnicas o fras, con un tpico

308

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

Figura 222. Hombre de 41 aos de edad con antecedente de haber viajado a Latinoamrica. Se observa en el segmento 8 del hgado una imagen hipodensa bien delimitada,
de 50 x 55 mm. Serologa para amebas positiva. Se inici tratamiento con metronidazol.

halo o borde caliente de radiactividad que rodea al absceso. Los AHP


contienen leucocitos, por lo que aparecen como lesiones calientes, representando reas de alta concentracin de istopos por la incrementada actividad leucocitaria.

Figura 223. En esta tomografa computarizada se observa una lesin hipodensa y


multiloculada en el lbulo heptico derecho mayor de 5 cm. Se decidi realizar aspiracin percutnea, debido al riesgo de perforacin.

Absceso heptico pigeno y amebiano

309

Cuadro 221. Resumen de las diferencias epidemiolgicas,


clnicas y de laboratorio entre el AHA y el AHP
Caractersticas

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Epidemiolgicas
Edad
Relacin hombremujer
Duracin de los sntomas
Mortalidad
Nmero de abscesos

Amebiano

Pigeno

20 a 40 aos
10:1
< 14 das
10 a 25%
Solitario: 80% en crnico y
50% en agudo

50 a 70 aos
1:1
5 a 26 das
5 a 20%
Mltiples en 50%

Localizacin

Generalmente en el lbulo derecho

Generalmente en el lbulo derecho

Viaje reciente o inmigrante de


rea endmica

Positivo

Negativo

Diabetes mellitus
Alcoholismo
Signos y sntomas
Fiebre
Prdida de peso
Dolor abdominal
Diarrea
Tos
Ictericia
Hepatodinia
Pruebas de laboratorio
Leucocitosis
Elevacin de FA
Elevacin de AST
Hemocultivos positivos
Serologa para ameba

2%
Positivo

27%
Positivo

80%
40%
80%
15 a 35%
10%
10 a 15%
75%

80%
30%
55%
10 a 20%
5 a 10%
25%
25 a 55%

80%
Frecuente en crnico
Frecuente en agudo
Negativo
Positivo

75%
Frecuente
Frecuente
Positivo
Negativo

El diagnstico de certeza de un AHP reside en la obtencin de material purulento


por aspiracin del absceso, generalmente guiado radiolgicamente. Ms tarde se
enva a microbiologa para la realizacin de tincin de Gram y cultivo para bacterias aerobias y anaerobias. En el caso de un AHA la aspiracin no es del todo recomendada, ya que los trofozotos se encuentran nicamente entre 11 y 25% de los
casos. En el cuadro 221 se resumen las diferencias ms importantes entre los dos
tipos de AH.

Diagnstico diferencial
La principal distincin que se debe realizar en cualquier AH es entre AHP y AHA.
Existen otras patologas que lo pueden semejar, como hepatitis viral, infeccin

310

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

con equinococos o tuberculosis, colangitis ascendente, colecistitis o apendicitis


y enfermedades pulmonares como neumonas, tromboembolia, derrame pleural
y malignidad, como hepatoma, linfoma, hepatocarcinoma o enfermedad metastsica.

TRATAMIENTO
AHP
Generalmente este tipo de absceso requiere drenaje quirrgico o percutneo, adems de antibioticoterapia.
El drenaje del absceso tiene finalidades diagnstica y teraputica, ya que al
aislar al microorganismo se podr conocer la sensibilidad a los antibiticos y de
esta manera ajustarlos.

Drenaje
Entre las diferentes tcnicas se encuentran el drenaje percutneo guiado por USG
o TC con colocacin de catter o sin ella, el drenaje quirrgico y el drenaje por
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE).
Cuando el absceso es nico y tiene un dimetro v 5 cm es aceptable colocar
un catter de drenaje va percutnea o realizar aspiracin por aguja. Los catteres
de drenaje debern permanecer al menos durante siete das y slo en 50% de los
casos ser necesario repetir la aspiracin.
Cuando el absceso es nico y el tamao es > 5cm se prefiere la colocacin de
catter de drenaje sobre la aspiracin con aguja. Algunos autores prefieren en
estos casos la intervencin quirrgica, aunque no existe diferencia en la mortalidad, la morbilidad, la duracin de la fiebre y la tasa de complicaciones; sin embargo, la tasa de falla al tratamiento es menor con el drenaje quirrgico.
Las indicaciones para realizar un drenaje quirrgico incluyen:
a. Abscesos mayores de 5 cm de dimetro, mltiples o loculados.
b. Abscesos con contenido viscoso que obstruye el catter de drenaje.
c. Enfermedad concomitante que requiera tratamiento quirrgico primario o
complicaciones, como perforaciones.
d. Fracaso de la antibioticoterapia, de la aspiracin o del drenaje percutneo
(> 5 a 7 das).
e. Imposibilidad para realizar el drenaje de manera percutnea, por su cercana a estructuras biliares o vasculares.

Absceso heptico pigeno y amebiano

311

La CPRE se puede utilizar como herramienta de drenaje en los pacientes con procedimientos biliares previos, pues la infeccin se comunica con el rbol biliar.

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Farmacolgico
El tratamiento se debe iniciar lo ms pronto posible y se debe seleccionar el mejor
antibitico de manera emprica. La eleccin de ste se basa en la deteccin del
posible sitio primario de infeccin, as como en los patrones de resistencia de
cada localidad.
Los abscesos que proceden de la va biliar con frecuencia se encuentran afectados por enterococos y bacilos entricos gramnegativos, por lo que las fluoroquinolonas debern ser sustituidas por un aminoglucsido, como gentamicina, con
el siguientes esquema de administracin: ampicilina + gentamicina +/ metronidazol o como alternativas vancomicina + gentamicina +/ metronidazol o un carbapenmico.
Cuando la afeccin proviene del colon o la pelvis generalmente sta se debe
a bacilos entricos gramnegativos y a bacterias anaerobias, por lo que se deber
administrar un esquema con una cefalosporina de tercera generacin + metronidazol o como alternativas un carbapenmico o una penicilina antipseudomonas
con un inhibidor de betalactamasas o fluoroquinolona + metronidazol +/ aminoglucsido.
Cuando se sospecha que el sitio de afeccin primaria tiene un origen hematgeno se debe recurrir a frmacos contra el Staphylococcus aureus, como la vancomicina o el linezolid.
El metronidazol se adiciona al tratamiento cuando no se puede descartar la presencia de un AHA.
A pesar del rgimen emprico utilizado, ste debe ser modificado dependiendo
de los resultados de los cultivos y del antibiograma. En el cuadro 222 se resumen
los diferentes tipos de esquemas antimicrobianos.

Duracin de la terapia
La duracin depende de la extensin de la infeccin, del estado clnico del
paciente y de la respuesta al tratamiento.
Los catteres de drenaje deben permanecer colocados hasta que la secrecin
sea mnima (generalmente durante siete das). stos debern ser retirados en
cuanto se demuestre el colapso de la cavidad mediante TC.
El tratamiento farmacolgico tiene una duracin de dos a cuatro semanas por
va parenteral en los pacientes que presentan una adecuada respuesta al drenaje

312

El ABC de la medicina interna 2010

(Captulo 22)

Cuadro 222. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHP

Monoterapia

Tipo de terapia

Agentes

blactmico/inhibidor
de blactamasa

Ampicilina/sulbactam

3 g cada 6 h

Ticarcilina/clavulanato
Piperacilina/tazobactam

3.1 g cada 6 h
4.5 g cada 6 h

Imipenem, cilastatina
Ertapenem
Meropenem
Doripenem
Cefotaxima

500 mg cada 6 h
1 g cada 24 h
1 g cada 8 h
500 mg cada 8 h
1 g cada 8 h

Ceftriaxona
Ceftazidima
Cefepima
Metronidazol
Ciprofloxacino

1 g cada 24 h
1 g cada 8 h
1 g cada 12 h
500 mg cada 8 h
400 mg cada 12 h

Levofloxacino
Moxifloxacino
Metronidazol

750 mg cada 24 h
400 mg cada 24 h
500 mg cada 8 h

Carbapenmicos

Terapia combinada

Cefalosporina 3 o 4
generacin + metronidazol

Fluoroquinolona +
metronidazol

Dosis

inicial, mientras que aquellos en que no se logre un drenaje completo la terapia


se extiende por cuatro a seis semanas. Es posible cambiar el tratamiento parenteral a va oral las ltimas dos a tres semanas.

AHA
Existen distintas opciones de tratamiento; entre ellas se encuentran la terapia farmacolgica y en algunas ocasiones la aspiracin va percutnea o abierta.
S Farmacolgico: los nitroimidazoles son los medicamentos ms utilizados.
El metronidazol sigue siendo el de eleccin y es efectivo contra de las manifestaciones sistmicas e intestinales. La dosis es de 500 a 750 mg va oral
tres veces al da durante 7 a 10 das; la mejora clnica se observa en los primeros tres a cinco das de iniciada la terapia, llegando a ser efectivo hasta
en 90% de los casos.
Otros frmacos de esta familia son el secnidazol y el tinidazol, los cuales
tienen una vida media ms larga; sin embargo, cuando las lesiones son mltiples o muy grandes se prefiere el uso de metronidazol.

Absceso heptico pigeno y amebiano

313

Cuadro 223. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHA


Dosis

Efectos adversos

Metronidazol

Medicamento

500 a 750 mg VO tid por 7 a 10 das

Secnidazol
Tinidazol

Iodoquinol

500 mg VO tid por 5 das


600 mg VO bid (800 mg VO tid) por
5 das
600 mg VO diario por 2 das, despus 300 mg VO diario por 14 a
21 das
650 mg VO tid por 20 das

GI, anorexia, nusea, vmito, diarrea, dolor abdominal, sabor metlico, efecto disulfiram y neurotoxicidad
GI y efecto disulfiram
Similares a los del secnidazol

Paromomicina

500 mg VO tid por 7 das

Cloroquina

GI, retinopata, neurotoxicidad y alteraciones cardiovasculares


GI, problemas endocrinos; contraindicados en pacientes con dao
heptico
GI

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Bid: cada 12 h; tid: cada 8 h; VO: va oral; GI: gastrointestinal

Si el paciente no mejora en cinco das de iniciado el tratamiento con metronidazol o no lo tolera por los efectos adversos, se deber sustituir por cloroquina o adicionar sta a la terapia. Al trmino del tratamiento se deber
administrar un amebicida de accin intraluminal para prevenir recadas,
como el iodoquinol y la paromomicina. stos se debern administrar aun
sin la presencia de disentera y otros sntomas entricos. El porcentaje de
recadas es de 10% si no se utilizan. En el cuadro 223 se enlistan los frmacos amebicidas, la posologa y los efectos adversos.
S Aspiracin: la aspiracin de un AHA se debe realizar cuando:
a. Existe un riesgo incrementado de ruptura, definido como una cavidad
mayor de 5 cm.
b. Presencia de AHA en el lbulo heptico izquierdo, el cual se asocia con
una mayor mortalidad y una mayor frecuencia de ruptura hacia el pericardio.
c. Pacientes que no respondan a la terapia farmacolgica en cinco a siete
das de tratamiento.
d. El diagnstico es incierto.
Actualmente el tratamiento percutneo guiado por imagen (aspiracin con aguja
o colocacin de catter de drenaje) ha reemplazado a la intervencin quirrgica
como el procedimiento de eleccin para reducir el tamao del absceso. La aspiracin con aguja es menos invasiva, menos costosa, permite aspirar mltiples abscesos y evita los problemas relacionados con el cuidado del catter.
En la figura 224 se resumen los abordajes diagnstico y teraputico de los
AHP y los AHA.

314

Absceso heptico

Antecedentes epidemiolgicos
Comorbilidad
Serologa
Hemocultivos

Nitroimidazol

Antibitico

< 5 cm

> 5 cm

Adecuada
respuesta

Mltiple o riesgo
de ruptura o
cercano a
estructuras
vasculares o biliares
o complicaciones

< 5 cm

> 5 cm o lbulo
heptico
izquierdo

Complicado

Tratamiento
mdico

Aspiracin y
drenaje percutneo

Quirrgico

nico
Multiloculado

Amebiano

El ABC de la medicina interna 2010

Pigeno

No

Quirrgico
Falla al tratamiento
Catter de drenaje
percutneo

Falla al
tratamiento

Figura 224. Algoritmo para el estudio de un absceso heptico.

(Captulo 22)

Tratamiento
mdico

Absceso heptico pigeno y amebiano

315

Cuadro 224. Factores de mal pronstico en AHA y AHP


Amebiano
Mltiples abscesos
Volumen de la cavidad > 500 mL
Elevacin del hemidiafragma derecho
Derrame pleural
Encefalopata
Bilirrubina > 3.5 mg/dL
Hemoglobina < 8.0 g/dL
Albmina < 2.0 g/dL
Diabetes mellitus

Pigeno
Edad > 70 aos
Mltiples abscesos
Infeccin polimicrobiana
Malignidad
Inmunosupresin
Sepsis
Alcoholismo
Creatinina > 1