I

mp

lantasi, Embriogenesis,

dan Perkembangan Plasenta

OVARIUM-ENDOMETRIUM ,.....37
DESIDUA
.......46

SIKLUS

Desidua.endometrium merupakan lokasi anatomis tempat

mendekatnya dan melekamya blasrokista serta perkembangan plasenta. Dari sudut pandang evolusi, endometrium
manusia telah sangat berkembang unuk mengakomodasi
implantasi endometrial dan plasentasi ripe hemokorial.

IMPLANTASI, PEMBENTUKAN PLASENTA,

DAN PERKEMBANGAN MEMBRAN JANIN................. 48

HORMON KELENJAR
ADRENAL JAN|N..........

......72

Hanya beberapa primata, seperti manusia, great

ape

(simpanse, gorila, dan orangutan), dan monyet dunia lama

yang memiliki endometrium dengan tingkat perkembangan
seperti manusia-yakni, dengan arteriae spirales yang

unik. Trofoblas milik blastokista menginvasi arreri-arreri

endometrium ini sewaktu implantasi dan plasentasi untuk
membentuk pembuluh uteroplasenta.
Primata-primata ini merupakan satu.satunya kelompok
mamalia yang mengalami menstruasi; suatu proses melu-

Semua ahli obstetri harus memahami proses biologis dasar

reproduksi yang diperlukan agar seorang peremprran dapat
hamil. Sejumlah kelainan dapat memengaruhi tiap proses ini
dan menyebabkan infertilims atau keguguran. Pada sebagian

ruhnya jaringan endometrium yang disertai perdarahan

besar perempuan, ovulasi siklis spontan dengan intewal

25 hingga 35 hari terjadi terus menerus selama hampir 40
tahun antara menarke dan menopause. Tanpa penggunaan
kontrasepsi, seorang perempuan memiliki 400 kesempatan
untuk hamil, yang dapar terjadi bila meiakukan hubungan
intim kapan pun dalam 1200 hari-yaitu hari saar ovulasi
dan 2 hari sebelumnya. Jendela ferrilisasi yang sempir ini
dikendalikan secara ketat melalui produksi hormon sreroid

siklus sehingga maturasi endometrium kurang lebih sebanding

ovarium. Hormon.hormon

ini

dan bergantung pada perubahan aliran darah dalam arteri

spiralis yang dikendalikan hormon seks steroid. Pada siklus
ovarium yang ovulatorik tempi tanpa fertilisasi, menstruasi
menyebabkan deskuamasi endometrium. Pertumbuhan dan
perkembangan baru endometrium harus dimulai pada tiap
dengan kesempatan terjadinya implantasi dan kehamilan.

Tampaknya terdapat jendela sempit saat endometrium

dapat diimplantasi oleh blastokista, yang kurang lebih setara
dengan hari ke 20.24 siklus mensruasi,

meningkatkan regenerasi

endometrium yang optimal pascamenstruasi untuk rnenyiapkan jendela implantasi berikutnya.

Apabila terjadi ferdlisasi, hal yang terjadi setelah implantasi awal blastokista ke dalam endometrium hingga terjadinya
pelahiran merupakan hasil interaksi unik antara trofoblas
janin dan desidua.endometrium marernal. Kemampuan ibu
dan janin untuk berada bersama-sama sebagai dua sistem
imunologis yang berbeda terjadi karena modifikasi endokrin,

Siklus Ovarium

Perkembangan siklus menstruasi ovulatorik yang sponran,

siklis, terarur, dan dapat diprediksi, diatur oleh interaksi

kompleks antara aksis hipoulamus.hipoflsis, ovarium, dan

tractus genitalis (Gbr. 3-1). Durasi rara-rata siklus ovarium
adalah sekitar 28 hari, dengan kisaran 25 hingga 32 hari.
Urutan peristiwa hormonal yang menyebabkan ovulasi
merupakan pengendali siklus mensrruasi. Perubahan siklis

parakrin, dan imunologis jaringan ibu dan janin dengan

cara yang unik. Plasenta memerantarai sistem komunikasi
ibu-janin yang unik, yang menciprakan suaru lingkungan
hormonal yang (pada awalnya) membanru memperrahankan kehamilan dan, pada akhimya, memulai proses menuju
pelahiran. Sub.bab berikut akan membahas frsiologi siklus
ovarium-endometrium, implantasi, plasenta, dan membran
janin, serta susunan endokrin khusus anrara janin dan ibu.

dalam histologi endometrium terus berulang pada setiap

siklus ovulatorik.
Pada tahun 1937, Rock dan Bartlett mengajukan ide
bahwa gambaran histologis endometrium cukup khas unruk
diladikan penanda "ranggai" siklus. Perubahan yang khas ini
digambarkan pada Gambar 3-2. Fase folikular-proliferatif

37

38

oBsrETRlwlLLlAMS

BAGTAN

2:

ANATOMI DAN

FtstoLoct

tBU DAN JAN|N

co

OJ

I>
!(E

tr
e^
0)J
6C

gE,
o5
o-

Hari siklus mensFuasi

't0

15

Usia embrionik

GAMBAR 3'1 Pengendallan siktus ovarium dan endometrium oleh gonadotropin. Siklus ovarium-endometrium
telah diatur sebagai siklus 2g hari.
Fase folikular (hari t hingga 14) ditandai dengan peningkatan kadai estrogen, penebalan endometrium,
dan seleksi folikel dominan ,,ovulatorik,,.
selama fase luteal (hari 14 hingga 21 ), Korpus luteum (cL) menghasilkan eitrogen dan progesteron, yang
menyiapkan endometrium untuk implantasi Jika terjadi implantasi, blastokista yang sedang berkembang akan mulai mengtrasitkan rr uman cnori-onic gon)dotropin
6cG) dan mempertahankan korpus luteum sehingga mempertahankan produksi progesteron. FSH foilicte-stimulating hormone;
iH-tuteinizing hormone.
=

dan fase pascaovulasi-luteal atau sekretorik-siktus

asanya dibagi menjadi tahap dini dan lanjut.

ini bi.

Fase Folikular atau Praovulasi Ovarium

Terdapar 2 juta oosit dalam ovarium manusia saar lahir,
dan sekitar 400.000 folikel saat awitan pubertas (Baker,
1963). Folikel yang rersisa berkurang dengan laju sekirar
1000 folikel per bulan hingga usia 35 rahun; saar usia ini,
laju deplesi folikel menjadi semakin cepat (Faddy, dkk.,
1992). Dalam kondisi normal, hanya 400 folikel yang akan
dilepaskan selama masa reproduksi seorang wanita. Dengan
demikian, lebih dari 99,9% folikel mengalami arresia melalui
proses kemarian sel yang dinamakan apopcosis (Gougeon,
1996;Kaipia dan Hsueh, 1997).
Perkembangan folikular terdiri aras beberapa sadium,

yang mencakup rekrutmen folikel primordial yang tidak

berganrung gonadorropin dari pool isrirahat dan pertumbuhannya menjadi stadium antral. Hal ini tampaknya
berada di bawah kendali fakror perrumbuhan yang
dihasilkan serempar. Dua anggota kelompok faktor trans.
formasi . pertumbuha n. B-f aktor dif er ensiasi pertumbuhon
9 (GDF9) dan procein morfogenetik ulang 15 (BMp-15)
- mengarur proliferasi dan diferensiasi sel-sel granulosa
seiring dengan berkembangnya folikel primer (Trombly,

dkk. kerja, 2009; Yan, dkk., 2001). Mereka

juga

menstabilkan dan memperluas kompleks oosir kumulus

(cumulus.oocyte complex-COC) dalam tuba urerina
(Aaltonen, dkk., 1999; Hreinsson, dkk., Z00Z). Faktor.
faktor ini diproduksi oleh oosir, menunjukkan bahwa tahap
awal perkembangan folikular, sebagian, dikendalikan
oleh oosit. Seiring dengan berkembangnya folikel anrral,
sel stroma di sekitarnya ditarik, oleh mekanisme yang
belum diketahui, untuk menjadi sel teka.

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

39

GAMBAR 3-2 Fotomikrograf yang menggambarkan perubahan pada

endometrium selama siklus menstruasi. A. Fase proliferatif: kelenjar
tubular yang lurus hingga agak melingkar dilapisi oleh epitel kolumnar berlapis semu disertai mitosis yang tersebar. B. Fase sekretorik
dini: kelenjar yang bergelung dengan diameter sedikit melebar tampak
dilapisi oleh epitel kolumnar selapis yang mengandung vakuola subnuklear jernih. Terlihat adanya sekret luminal. C. Fase sekretorik lanjut: tampak kelenjar yang melebar dan bergerigi disertai sekret intralu-

minal dan dilapisi sel kolumnar pendek. D. Fase menstrual: terlihat

endometrium yang terfragmentasi dengan stroma yang memadat dan
kelenjar yang disertai vakuola sekretorik dengan latar belakang darah.
(Atas izin Dr. Kelley Carrick.) E. Kehamilan dini: elek hipersekretorik
tampak sebagai berkurangnya sel dan bleb sitoplasmik. (Atas izin Dr.
Raheela Ashfaq.)

Meskipun tidak diperlukan pada stadium dini perkemfolikular, f ollicle - stimulatinghormone ( FSH) diperlukan
untuk perkembangan lebih lanjut folikel antral besar (Hillier,
2001). Selama tiap siklus ovarium, sekelompok folikel antral,
yang dikenal sebagai cohort, memulai fase pertumbuhan
bangan

semisinkron sebagai akibat kondisi maturasi mereka sewaktu

terjadinya peningkatan FSH pada fase luteal lanjut siklus
sebelumnya. Peningkatan FSH yang memicu perkembangan
folikel ini disebut jendela seleksi (sebction crindocr) siklus

ovarium (Macklon dan Fauser, 2001). Hanya folikel yang

ini yang mampu menghasilkan

berkembang hingga tahap

estrogen.

Selama fase folikular, kadar estrogen meningkat sebanding dengan pertumbuhan folikel dominan dan bertambahnya jumlah sel granulosa penyusunnya (lihat
Gbr. 3-1). Sel-sel ini merupakan satu-satunya tempat
diekspresikannya reseptor FSH. Peningkatan FSH dalam
sirkulasi sewaktu fase luteal lanjut siklus sebelumnya akan

40

OBSTETRI WILLIAMS

Fase Folikular

BAGTAN

2: ANAToM|

LH

DAN

Frstolocr

rBU DAN JAN|N

Fase Luteal/Kehamilan

$el.T6ka

Y:
tl
;l
,,
Iffi.ffi^-rci-"-r"

ffif#

ilH=##.s.d.!.f,*

tii.ru

,,,

FSH

LH/hGG

GAMBAR 3'3 Prinsip dua sel-dua gonadotropin pada produksi hormon steroid ovarium. Selama fase
folikular (gambar kiri), luteinizing hormone
(LH) mengendalikan produksi androstenedion oleh sel teka, androstenedion
selanjutnya berdifusi ke dalam sel granulosa di dekatnya dan berperan sebagai prekursor biosintesis estradiol. Kemampuan sel granulosa
untuk mengubah androstenedion ,"riiuoi estradiol dikendalikan oleh
follicle-stimulating hormone (FSH). setelah ovulasi (gambar kanin), terbentuk korpus luteum,
serta baik sel tekajlutein ,rrjun s;n;o.r-irt"in
berespons terhadap LH. Sel teka-lutein terus menghasilkan androstenedion, sedangkan r"r
r".glt meningkat kemampuannya
dalam memproduksi progesteron dan mengubah androstenedion menjadi estradiol...lit<a terlaoirenamilan, produksl
human chorionic gonadotropin
(hCG) oleh plasenta mempertahankan korpus luteum melalui reseptor LH. Lipoprotein
berdensitas rendah (LDL) merupakan sumber kolesterol
yang penting untuk steroidogenesis. cAMp adenosin monofoslat siklik.
=

g;rio;iri"i,

memicu penambahan jumlah resepror FSH dan, kemudian,

kemampuan aromatase sitokrom Prro untuk mengubah
androsrenedion menjadi estradiol. Dibutuhkannya sel teka,
yang berespons rerhadap luteiniTing hormone (LH), dan
sel granulosa, yang berespons terhadap FSH, mertipakan
manifestasi hlpotesis dua-gonadotopin, dua-sel unruk
biosintesis esrrogen (Short, 1962). Seperri terlihat pada
Gambar 3.3, FSH memicu aromatase dan perluasan antrum
milik folikel yang sedang berkembang. Foiikel dalam cohoru

inhibin B, yang dapat memberikan umpan balik ke hipofisis

untuk menghambat pelepasan FSH (Groome, dkk., 1996).
Seiring dengan mulai berkembangnya folikel dominan,
produksi estradiol dan inhibin meningkat, menyebabkan
penurunan pada FSH fase folikular. Penurunan kadar FSH
ini bertanggung jawab atas kegagalan folikel lain untuk
mencapai srarus praovulasi-sutdwm folikel de Graaf-pada
setiap saru siklus. Dengan demikian, 95% estradiol plasma
yang dihasilkan pada saat ini merupakan hasil produksi

yang paling responsif terhadap FSH merupakan yang paling

mungkin untuk menjadi folikel pertama yang menghasilkan
estradiol dan memulai ekspresi reseptor LH.
Setelah munculnya resepror LH, sel granulosa praovulasi
mulai menyekresikan progesreron dalam jumlah seclikit.
Sekresi progesteron praovulasi, meskipun terbatas, dianggap

{olikel dominan-folikel yang nanrinya akan

memberikan umpan balik positif pada hipofisis yang relah disensitisasi esrrogen unruk mulai menghasilkan
atau meningkatkan pelepasan LH, Selain itu, selama
fase folikular lanjur, LH memicu produlai anclrogen, rerutama androsrenedion, oleh sel teka, yang kernudian
dipindahkan ke folikel yang berdekatan dengan rempar
androgen diaromarisasi menjadi estradiol (lihat Gbr. 3-3).
Selama fase folikular dini, sel granulosa juga menghasilkan

kaun sekresi esrrogen oleh foiikel praovulasi merupakan

prediktor ovulasi yang relatifrepar. Lonjakan gonadotropin ini

berovulasi.
Selama waktu ini, ovarium konralareral relatif tidak aktif.

Ovulasi
Awitan lonjakan gonadotropin yang terjadi akibat pening-

terjadi 34 hingga 36 jam sebelum pelepasan ovum dari folikel

(lfiat Gbr. 3.1). Sekresi LH mencapai puncaknya 10 hingga
12 jam sebelum ovuiasi dan memicu dilanju*annya meiosis
dalam ovum dengan dihasilkannya badan polar perrama.
Penelitian terkini menunjukkan bahwa sebagai respons
terhadap LH, terjadi peningkatan produksi progesreron dan

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

Telah diketahui melalui penelitiari pada

41
perempuan

yang menjalani hipofisektomi bahwa LH merupakan faktor

luteotropik utama (Vande 'Wiele, dkk., 1970). Masa hidup
korpus luteum pada perempuan.perempuan ini bergantung
pada injeksi berulang LH atau human chorionic gonadotropin
(hCG). Selain itu, injeksi LH dapat mernperpanjang masa
hidup korpus luteum selama 2 minggu (Segaloff, dkk., 1951).
Pada perempuan dengan siklus yang normal, korpus luteum
dipertahankan oleh sekresi pulsatil LH yang berfrekuensi
rendah serta beramplitudo tinggi oleh gonadotrop di hipofisis

anterior (Filicori, dkk., 1986).

Pola sekresi hormon oleh korpus luteum berbeda dari
sekresi oleh folikel (lihat Gbr.3-1). Meningkatnya kemampuan sel granulosa-lutein untuk memproduksi progesteron

GAMBAR 3-4 Kompleks oosit-kumulus yang telah berovulasi (curnulus-oocyte

complextOC). Oosit berada di pusat kompleks ini. Sel-sel

kumulus dipisahkan sangat berjauhan satu sama lain dalam lapisan

kumulus oleh matriks ekstraselular yang kaya hialuronat. (Atas izin
Dr. Kevin J Doody.)

prostaglandin oleh sel kumulus, serta produksi GDFg dan

BMP-15 oleh oosit, yang mengaktifkan ekspresi gen-gen
yang penting untuk pembentukan matriks ekstraselular yang
kaya hialuronat oleh COC (Richards, 2007). Seperti terlihat
pada Gambar 3-4, sewaktu sintesis matriks ini, sel kumulus
kehilangan kontak satu sama lain dan bergerak keluar dari
oosit di sepanjang polimer hialuronat-proses ini disebur
ekspansi. Proses ini meningkatkan volume kompleks 20 kali
lipat. Penelitian pada mencit menunjukkan bahwa ekspansi
COC penting dalam mempertahankan fertilitas. Selain itu,
LH menginduksi remodeling matriks ekstraselular ovarium
sehingga oosit yang matur dapat dilepaskan bersama sel
kumulus yang mengelilinginya dengan menembus epitelium
permukaan. Aktivasi protease kemungkinan memiliki peran
kunci dalam melemahnya membran basal folikel dan ovulasi
(Curry dan Smith, 2006;Ny, dkk., 2002).

Setelah ovulasi, korpus luteum berkembang dari sisafolikel de

Graaf ata:u folikel dominan melalui suaru proses yang disebut
luteinis asi. Rupturnya fol ike I memicu serangkaian perubahan
kimiawi dan morfologis yang menyebabkan transformasinya

menjadi korpus luteum (Browning, 1973). Membran basal

yang memisahkan sel granulosa-lurein dan teka-lutein
runtuh, dan pada hari kedua pascaovulasi, pembuluh darah
dan kapiler menembus lapisan sel granulosa. Neovaskularisasi

cepat pada lapisan granulosa yang sebelumnya avaskuiar

dapat terjadi karena faktor angiogenik yang mencakup faktor
pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth
sel

teka-lutein dan granulosa-lutein sebagai respons terhadap

LH (Albrecht dan Pepe, 2003; Fraser dan \7u1ff, 2001).
Selama luteinisasi, sel.sel ini mengalami hipertrofl dan
meningkatkan kapasitas mereka untuk menyintesis hormon
(lthac Gbr. 3-1).

tempat ditemukannya enzim yang memetabolisme kolesterol

menjadiprogesteron(Devoto, dkk., 2002). PeranpentingLDL
dalam biosintesis progesteron ditunjang oleh pengamatan
bahwa perempuan yang memiliki kadar kolesterol LDL yang
rendah menyekresi lebih sedlkit progesteron pada fase luteal
(lllingworth, dkk., 1982). Selain itu, lipoprotein berdensitas

tinggi (HDL) dapat berperan pada produksi

progesteron
dalam sel granulosa-lurein (Ragoobir, dkk., 2002).
Kadar estrogen mengikuti pola sekresi yang lebih kompleks. Secara spesifik, tepat sebelum ovulasi, kadar estrogen
menurun diikuti oleh peningkatan sekunder yang mencapai
produksi puncak 178-estradiol sebesar 0,25 mg/hari pada

fase midluteal. Saat mendekati akhir fase luteal, terdapat

penurunan sekunder dalam produksi estradiol.
Produksi progesteron oleh ovarium mencapai puncaknya

pada fase midluteal, yaitu setinggl 25-50 mg/hari. Saat

kehamilan, korpus luteum melanjutkan produksi progesteron

sebagai respons terhadap hCG embrionik, yang akan

mengikat dan mengaktifkan reseptor LH sel lureal (lihar

Gbr.3.3).
Korpus luteum manusia merupakan organ endokrin

Fase Luteal atau Pascaovulasi Ovarium

factol-VEGF) dan faktor lainnya yang diproduksi oleh

terjadi karena meningkamya akses ke prekursor yang lebih

steroidogenik melalui kolesterol yang berasal dari lipoprotein
berdensitas rendah (LDL) dalam darah (lihat Gbr 3-3)(Carr,
dkk., 1981b). Meningkatnya kemampuan sel granulosalutein ini juga terjadi karena peningkatan kadar protein
regr,ilatorik akut steroidogenik. Protein ini mengangkut
kolesterol dari bagian luar ke bagian dalam mitokondria,

sementarayang, bila tidak terjadi kehamilan, akan mengalami

regresi t hingga 11 hari pascaovulasi. Mekanisme yang me.
ngendalikan luteoiisis masih belum jelas. Akan tetapi, salah
satu penyebab luteolisis berkaitan dengan menurunnya kadar
LH dalam sirkulasi pada fase luteal akhir dan menurunnya

sensitivitas sel luteal terhadap LH (Duncan, dkk., 1996;

Filicori, dkk., 1986). Peran faktor luteotropik lain kurang
jelas, tetapi prostaglandin F," (PGF2,) tampaknya bersifat
luteolitik pada primata bukan manusia (Auletta, 1987;
Wentz dan Jones, 1973). Di dalam korpus luteum, luteolisis
ditandai dengan hilangnya sel luteal melalui kematian sel
secara apoptosis (Vaskivuo, dkk., 2002). Efek endokrin, yang
mencakup penurunan drastis kadar progesteron dan esrradiol

dalam sirkulasi, penting untuk mencapai perkembangan

folikular dan ovulasi pada siklus selanjutnya. Selain itu,
regresi korpus luteum dan penurunan steroid dalam sirkulasi
memberikan sinyal bagi endometrium untuk memulai proses
molekular yang akhirnya menimbulkan menstruasi.

;nF'$

BAB

3:

Fase proliferatil
dini

Lapisanenitel

43

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS. DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

Fase proliferatif
lanjut

Fase
sekretorik

Lumen
uterus

Kapiler
Sinus venosus

Lapisan
fungsional

Kelenjar endometium
Arteria spiralis

Vasa recta
Lapisan basal

Meria radialis
Miometrium
Arteria arcuata
Arteria uterina

GAMBAR 3-5 Endometrium terdiri atas dua lapisan, yaitu lapisan lungsional dan basal. Kedua lapisan ini masing-masing disuplai oleh vasa recta
dan arteria spiiralis. Tampak pula kelenjar dalam jumlah banyak pada kedua lapisan ini. Seiring dengan berjalannya siklus menstruasi, dapat terlihat bertambahnya lipatan pada kelenjar dan semakin berkelok-keloknya arteriae spiralis. Mendekati akhir siklus menstruasi (27 hari), arteri yang
bergelung akan menyempit sehingga pasokan darah ke lapisan fungsional rnenurun, menimbulkan nekrosis serta peluruhan lapisan ini.

hari 16,17, arau 2.3 hari pascaovulasi. Meskipun pembuluh

darah ditemukan dalam jumlah banyak dan merupakan gam.
baran yang menonjol, tidak tampak sebukan leukosir atau.
pun darah ekstravaskular dalam endomerrium pada fase ini.
Epitelisasi ulang dan angiogenesis jelas berperan penring

dalam menghentikan perdarahan endomerrium (Chennazhi

dan Nayak, 2009; Rogers dkk., 2009). Kedua hal ini bergan.

tung pada permmbuhan ulang jaringan yang dikendalikan

oleh estrogen. Pertumbuhan epitel, sebagian juga diatur oleh
faktor pertumbuhan epidermis (EGF) dan rransforming growk
facmr u (TGF cr). Proliferasi sel stroma tampaknya dipacu
oleh kerja estrogen secara parakrin maupun autokrin dan oleh
meningkatnya kadar faktor pertumbuhan fibroblas,g setempat (Tsai dkk., 2002). Estrogen juga meningkatkan produksi
setempat VEGF, yang menyebabkan angiogenesis melalui pemanjangan pembuluh pada lapisan basal (Bausero dkk., 1998;

Gargett dan Rogers, 2001; Sugino dkk., kerja, 2002).

Selarna fase proliferatif lanjut, endometrium menebal
akibat hiperplasia kelenjar dan peningkatan substansi dasar
stroma, yaitu edema dan materi berprotein. Stroma yar-rg
longgar merupakan gambaran yang menonjol, dan kelenjar
dalam lapisan fungsional terpisah sangat jauh. Keterpisahan
ini tampak sangar jauh karena dibandingkan dengan lapisan
basal; pada lapisan basal, kelenjar rampak lebih rapat dan
stroma lebih padar. Pada pertengahan siklus, menjelang
menstruasi, epitel kelenjar menjadi lebih tinggi dan berlapis
semu. Epitel di permukaan menjadi memiliki banyak mikro.
vilus, yang menambah luas permukaan epirelium, serta silia,
yang membantu pergerakan sekret endometrium saat fase
sekretorik (Ferenczy, 1976).
Penentuan hari pada siklus menstruasi menggunakan
krireria histologi endomerrium, yang dinamakan danng sulit
dilakukan pada fase proliferasi karena sangat bervariasinya
durasi fase ini pada riap perempuan. Secara spesi6k, fase fo.

likular normalnya dapat sependek 5.7 hari atau sepanjang

21.30 hari. Bandingkan dengan fase luteal atau sekretorik
pascaovulasi siklus ini yang nyaris konstan, yaitu 12.14
hari.

Fase Endometrium Sekretorik

atau Pascaovulasi
Selama fase sekretorik dini, dadng endometrium didasarkan
pada histologi epitel kelenjar. Pascaovulasi, endometrium
yang telah dirangsang oleh estrogen akan berespons rerha.
dap peningkatan kadar progesteron dalam cara yang mudah
diprediksi (lihat Gbr. 3.1). Pada hari ke- 17, glikogen rerrum.
puk di bagian basal epitel kelenjar, membentuk vakuola subnuklear dan lapisan semu. Gambaran ini merupakan mnda
pertama ovulasi yang dapat terlihat secara histologis. Hal

ini kemungkinan rerjadi akibat kerja

langsung progesreron

pada reseptor yang diekspresikan pada sel.sel kelenjar (More

dkk., 2000). Pada hari ke.18, vakuola bergerak cepar ke ba.

gian apikal sel sekretorik yang ridak bersilia. Pada hari ke.
19, sel.sel ini mulai menyekresikan kandungan glikoprotein
dan mukopolisakarida ke dalam lumen (Hafez dkk., 1975).
Mitosis sel kelenjar terhenti saar rimbulnya aktivitas sekreto.
rik pada hari ke.19 karena meningkatnya kadar progesteron
yang mengantagonis efek mitotik estrogen. Kerja estradiol
juga menurun karena kelenjar mengekspresikan isoform tipe
2 enzim 17B-hidroksisteroid dehidrogenase. Enzim ini meng.
ubah estradiol menjadi esrron yang kurang aktif (Casey dan

MacDonald, 1996).
Dating pada fase sekretorik pertengahan dan akhir bergantung pada perubahan dalam srroma endomerrium (lihat
Gbr. 3.2). Pada hari ke.21 hingga 24, stroma menjadi edematosa. Pada hari ke,22 hingga 25, sel stroma yang menge.
Iilingi arteriola spiral mulai membesar, dan mirosis stroma

44

OBSTETRI WILLIAMS

BAGTAN

2:

ANATOMT DAN FIS|OLOG| tBU DAN JANTN

Hari 24
Penurunan volume

jaringan

Hari

25

Hari 26

Hari 27
Hari 28
Hipoksia, vasodilatasi

Penggelungan hebat
aderi spiralis; aliran
darah yang stasis

Vasokonstriksi membatasi
jumlah perdarahan

GAMBAR 3-6 Arteri spiralis pada endometrium manusia mengalami modifikasi di sepanjang siklus ovulasi. Awalnya, perubahan aliran darah
melalui pembuluh-pembuluh ini membantu pertumbuhan endometrium. Bergelungnya arteri secara ekstensil dan stasisnya aliran darah terjadi
bersamaan dengan regresi korpus luteum dan menyebabkan berkurangnya volume jaringan endometrium. Akhirnya, penggelungan arteri spiialis
menyebabkan hipoksia dan nekrosis endometrium. Sesaat sebelum perdarahan endometrium, vasospasme hebat padJirteri spiralis berperan
dalam mengurangi kehilangan darah akibat menstruasi.

menjadi nyata. Hari ke-23 hingga 28 ditandai dengan sel-sel

pradesidua, yang mengelilingi arteriola spiral.

adanya induksi nyata terhadap angiogenesis, yang terdiri atas

tumbuhnya tunas,tunas pembuluh dan bertambah luasnya

Gambaran penting pada endomerium fase sekretorik

pembuluh. Perrot.Applanat, dkk. (1988) mendeskripsikan

reseptor estrogen dan progesteron dalam sel otot polos uterus

anrara hari ke-22 dan hari ke.25 adalah perubahan dramatis

akibat transformasi pradesidual pada dua pertiga aras lapisan
fungsional. Kelenjar menjadi sangat berkelok-kelok dan mu.
lai tampak sekresi luminal. Perubahan dalam endometrium
juga menandai jendela implnnrasi (window of implaruadon)
yang tampak pada hari ke.20 hingga 24. Sel epitel permu.
kaan memiliki jumlah mikrovilus dan silium yang berkurang,
tetapi memiliki tonjolan ke dalam lumen pada permukaan
apikal sel (Nikas, 2003). Pirwpoda ini penting dalam mem.

persiapkan implantasi blastokisra. Mereka juga ditemukan

bersamaan dengan perubahan pada glikokaliks permukaan
yang memfasilitasi masuknya blastokista (Aplin, 2003).
Fase sekretorik juga

ditandai dengan pertumbuhan dan

perkembangan terus menerus arteri.arteri spiralis. Boyd dan
Hamilton (1970) menekankan kepenringan khusus arteri
yang bergelung arau pelekukan endometrium. Arteri ini
berkembang dari arteri arkuata, yang merupakan cabang mio.
metrial pembuluh uterina (lihat Gbr. 3.5). Sifat morfologis
dan fungsional arteri spiralis bersifat unik dan berperan penting dalam terjadinya perubahan pada aliran darah sehingga
dapat terjadi menstruasi atau implanrasi..selama pertumbuhan endometrium, arteri spiralis memanjang dengan laju
yang jauh lebih besar dari laju penambahan ketebalan/ringgi

endometrium (Gbr 3.6). Ketidaksetaraan pertumbuhan ini

menyebabkan semakin melingkarnya arteri yang memang
sudah bergelung. Perkembangan arreri spiralis menunjukkan

dan arteri spiralis. Selanjurnya, mereka menunjukkan bahwa

angiogenesis yang cepat ini dikendalikan, sebagian, melalui
sintesis VEGF yang diatur esrrogen dan progesteron (Ance.

lin, dkk., 2002; Chennazhi dan Nayak, 2009). Protein ini

disekresikan oleh sel stroma dan epitel kelenjar serta memacu

proliferasi sel endorel dan meningkatkan permeabilitas pem.

buluh darah. Dengan demikian, pengaruh hormon steroid
pada pertumbuhan dan sistem pembuluh darah sebagian be.
sar diantarai oleh produlai faktor pertumbuhan setempat.

Menstruasi

Fase sekretorik.midluteal pada siklus endomerrium merupakan titik percabangan penring dalam perkembangan dan
diferensiasi endometrium. Apabila korpus lureum diselamat.
kan dan sekresi progesteron berlanjut, proses desidualisasi
akan terus berjalan. Jika produksi progesreron luteal menurun akibat luteolisis, akan dimulai proses menuju terjadinya
menstruasi. Telah digambarkan banyak mekanisme moleku1ar yang melibatkan efek berhentinya produksi progesreron

pada endomerrium, serta respons peradangan yang terjadi

selanjutnya yang menyebabkan peluruhan endometrium

(Critchley, dkk., 2006)

Sifat histologis yang penring pada fase pramensrrual
lanjut endometrium adalah infiltrasi stroru-a oleh neutrofil,

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

yang memberikan gambaran peradangan semu pada jaringan

tersebut. Sel-sel ini menginfiltrasi khususnya pada hari per"
tama atau kedua sesaat sebelum awitan haid. Sel epitel dan

stroma endomerrium menghasilkan inrerleukin-8 (lL-8),

yang merupakan faktor pengaktif kemotaktik untuk neurrofil (Arici, dkk., 1993). IL.8 mungkin merupakan salah satu
mediator yang menarik neutrolil sesaat sebelum haid. Serupa
dengan ini, protein kemotaktik monosit-1 (MCP-1) disintesis oleh endometrium (Arici, dkk., 1995).
Sebukan leukosit dianggap sebagai kunci penghancuran
matriks ekstrasel pada lapisan fungsional. Leukosit yang me-

nyebuk lapisan ini menghasilkan enzim dari famili matriks

metaloproteinase (MMP). MMP menambah jumlah protease
yang sebelumnya sudah diproduksi oleh sel stroma endometrium. Peningkatan kadar MMP menggeser keseimbangan
antara protease dan inhibitor protease sehingga secara efektif
memulai degradasi matriks. Fenomena ini telah dialukan sebagai inisiator proses yang mengarah pada menstruasi (Dong,
dkk.,2002).

Peristiwa Anatomis Selama Menstruasi

Penelitian klasik oleh Markee (1940) menggambarkan perubahan pada jaringan dan vaskularisasi pada endometrium
sebelurn menstruasi. Pertama, terdapat perubahan nyata
pada aliran darah endometrium yang penting untuk terjadinya menstruasi. Seiring dengan regresi endometrium,
penggelungan arteri spiralis. menjadi cukup berat sehingga
terjadi peningkatan nyata pada resistensi terhadap aliran
darah, yang menyebabkan hipoksia endometrium. Stasis
yang terjadi akibat proses tersebut merupakan penyebab
utama iskemia dan degenerasi jaringan endometrium (Gbr.
3-6). Suatu periode vasokonstriksi timbul rnendahului menstruasi dan merupakan peristiwa yang paling dramatis dan
selalu ditemukan pada siklus endometrium. Vasokonstriksi
hebat arteri spiralis juga berperan mengurangi kehilangan
darah akibat menstruasi. Aliran darah tampaknya diatur secara endokrin melalui modilikasi yang dipicu hormon seks
steroid terhadap sistem peptida vasoaktif yang diperantarai
secara parakrin. Hal ini akan dijelaskan lebih lanjut.

Prostaglandin dan Menstruasi

Pelucutan (withdrawal) progesteron meningkatkan ekspresi
enzim siklooksigenase-Z (COX-Z) yang dapat terinduksi
untuk menyintesis prostaglandin dan menurunkan ekspresi

15-hidroksiprostaglandin dehidrogenase (PGDH), yang

mendegradasi prostaglandin (Casey, dkk., 1980, 1989). Hasil
bersihnya adalah peningkatan produksi prostaglandin oleh
sel stroma disertai peningkatan kepadatan reseptor prostaglandin pada pembuluh darah dan se1-se1 yang mengelilinginya.

Peran prostaglandin-khususnya prostaglandin F,* yang

menyebabkan vasokonstriksi-dalam mencetuskan menstruasi telah diajukan (Abel, 2002). Sejumlah besar prostaglandin terdapat dalam darah menstruasi. Pemberian PGF,*
memicu gejala yang menyerupai dismenorea, suatu gejala
yang sering terjadi pada menstruasi normal dan kemungkinan disebabkan oleh kontraksi miometrium dan iskemia
uteri. Pemberian PGF.* pada perempuan yang tidak hamil
juga akan menyebabkan menstruasi. Respons ini dianggap
diperantarai oleh vasokonstriksi arteri spiralis yang diinduksi

45

PGF,*, yang menyebabkan hipoksia pada bagian teratas zona

endometrium. Kondisi ini merupakan pemacu angiogenesis
dan faktor permeabilitas vaskular (seperti VEGF) yang poten. Prostaglandin memainkan peran perrting dalam rangkai.
an peristiwa menuju terjadinya menstruasi, yang mencakup

vasokonstriksi, kontraksi miometrium, dan peningkatan res.

pons proinflamatorik.

Peptida Vasoaktif dan Menstruasi

Sejumlah peptida menyusun sistem parakrin yang responsif
hormon di endometrium untuk mengatur aliran darah spiral.

Salah satunya adalah sistem endotelin-enkefalin (Casey

dan MacDonald, 1996). Endotelin-ET-1, ET-Z, dan ET3-merupakan peptida kecil yang terdiri atas 21 asam amino.
Endotelin-1 (ET-1) merupakan vasokonstrikror poren yang
pertama kali diidenflkasi sebagai prodr.rk sel endotel vaskular
(Yanasigawa, dkk., 1988). Endotelin didegradasi oleh
enkefalinase, yang terletak dalam sel stroma endometrium.
Aktivitas spesifiknya dalam se1-se1 ini sangat meningkat dan
sebanding dengan peningkatan kadar progesteron dalam
darah pascaovulasi. Aktivitas spesifik enkefalinase paling
tinggi saat fase miclluteal dan menurun secara konstan
setelahnya seiring dengan rrenurunnya kadar progesteron
dalam plasma (Casey, dkk., 1991).

Aktivasi Mekanisme Litik

dan vasokonstriksi
endometrium, diperlukan aktivasi protease dalam se1 stroma
dan sebukan leukosit untuk mendegradasi matriks interstitial
endometrium. Selain itu, matriks metaloprotease-MMP- 1 dan
MMP-3-dilepaskar-r dari sel stroma dan dapat mengaktifkan
protease neutrofilik lainnya, seperti MMP-8 dan MMP-9.
Setelah perubahan pada sitokin

Asal Darah Menstruasi

Perdarahan menstruasi berasal dari sistem arteri dan vena,
tetapi perdarahan dari arteri jauh lebih banyak dibandingkan
dari vena. Perdarahan endometrium tampaknya terjadi.setelah. ruptur arteriola dari arteri spiralis, yang selanjutnya
menimbulkan hematoma. Dengan adanya hematoma, endometrium superfisial mengalami distensi dan meluruh.

Selanjutnya, timbul lisura pada lapisan fungsional di dekatnya, serta terjadi peluruhan fragmen-fragmerr jaringan
dalam berbagai ukuran dan darah. Perdarahan berhenti
dengan terjadinya konstriksi arteriola. Perubahan yang
menyertai nekrosis jaringan parsial jr-rga berperan dalam
menyekat ujung-ujung pembuluh.
Permukaan endometrium akan pulih kembali dengan
tumbuhnya tepi atau 'kerah', yang merirbentuk tepi bebas
kelenjar endometrium yang meninggi (Markee, 1940). Tepi-tepi ini dengan cepat bertambah diameternya, dan kesinambungan epitel akan terbentuk kembali melalui penyatuan tepi-tepi lembaran sel-sel tipis yang berrnigrasi ini.

lnterval antara Menstruasi

Interval dasar antarmenstruasi diperkirakar-r sekitar 28 hari,
tetapi terdapat variasi yang nyata antarperempuan, yang juga
merupakan panjang siklus pada perempuan tersebut. Perbedaan yang nyata dalarn interval antarsiklus menstruasi tidak

46

OBSTETRIWILLIAMS

BAGIAN

2:

ANATOMT DAN FIS|OLOG| tBU DAN JANIN

2460 siklus pada 150 perempuan, dan hasil penelitiannya

berupa kurva distribusi untuk panjang siklus diperlihatkan
pada Gambar 3,7.

20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

40

Lama siklus menstruasi dalam hari

GAMBAR 3-7 Durasi siklus menstruasi. (Didasarkan pada data distribusi milik Arey, lg39 dan Haman, 1942.)

selalu menunjukkan infertilitas. Arey (1939) menganalisis

12 penelitian yang meneliti sekitar 20.000 caratall kalender
menstruasi dari 1500 perempuan. Ia menyimpulkan bahwa
ddak terdapat bukti adanya keteraturan sempurna menstru.
asi, Di antara rata.rata perempuan dewasa, sepertiga dari semua siklus memiliki panjang yang menyimpang lebih dari Z
hari dari rerata semua panjang siklus. Pada analisisnya terha.
dap 53ZZ siklus dari 485 perempuan normal, ia memperkirakan interval rerata sepanjangZS,4 hari. Panjang siklus rerata
pada gadis pubertas adalah 33,9 hari. Haman ( 1942 ) meneliti

Desidua merupakan endometrium yang sangat khusus dan

telah dimodifkasi untuk kehamilan dan memiliki fungsi
plasentasi hemokorial. Fungsi yang terakhir ini memiliki
kesamaan dengan proses invasi trofoblas, dan berbagai penelitian telah dilakukan unruk menyelidiki interaksi antara
sel-sel desidua dan trofoblas yang menginvasi. Desi&talisasitransformasi endomerrium sekretorik menjadi desidua-ber.
gantung pada estrogen dan progesteron dan faktor.faktor
yang disekresikan oleh blastokista yang berimplantasi. Hu.
bungan khtsus antara desidua dan trofoblas yang menginvasi
ini tampaknya menentang hukum imunologi transplantasi
(Beer dan Billingham, 1971). Kesuksesan semiallogralr yang
ur-rik ini tidak hanya menarik keingintahuan ilmiah, terapi
juga mungkin melibarkan proses yang akan memberikan pe.
tunjuk untuk bedah transplanmsi yang lebih berhasil, bah.
kan mungkin terapi neoplasia secara imunologis (Billingham
dan Head, 1986; Lala, dkk., 2002).

Struktur Desidua

Deskripsi ilmiah perrama mengenai membruw dcsidrn di.

berikan oleh \Tilliam Hunrer pada abad ke.18. Menurut
Damjanov (1985), membrana merujuk pada gambaran ana.
tomi makroskopisnya, sedangkan desidua merupakan analogi
untuk lembaran-lembaran daun desidua yang merujuk pada
peluruhannya setelah proses pelahiran. Desidua diklasifi.
kasikan menjadi tiga bagian menurut lokasi anatomisnya.
Desidua yang terletak tepat di bawah implantasi blastokisu
dimodiflkasi oleh invasi rrofoblas dan menjadi desi&ta basalis.
Desidtu kapsularis melapisi blas.

Sakus vitelinus
Desidua parietalis
Embrio dalam
kantong amnion

vili
korionik

Vilikorionik
Desidua basalis

Desidua
kapsularis

tokista yang membesar, dan pada

awalnya, memisahkan blasto.
kista dari sisa kavitas uteri (Gbr.
3-8). Bagian ini paling menonjol selama buian ke.dua kehamilan, terdiri aras sel-sel desidua
yang ditutupi oleh lapisan rung.
gal sel epitel yang memipih. Di
bagian dalam, desidua kapsularis
berhubungan dengan membran

janin ekstraembrionik avasku.

lar-chorion Laeqte. Sisa urerus

Rongga
eksoselomik

dilapisi oleh
Kanalis
servisis
uteri

Kavitas uteri

s,

desidua pmiealis-

kadang-kadang disebut desidua

vera, brla merupakan gabungan
dari desidua kapsularis dan pari.
etalis.

Sewaktu kehamilan dini,

terdapat ruang antara desidua
kapsularis dan parietalis karena
kantong gestasi ridak memenuhi

GAMBAR 3-8 Endometrium yang mengalami desidualisasi membungkus embrio muda. Digambarkan
pula tiga bagian desidua (basalis, kapsularis, dan parietalis).

seluruhkaviras uteri. Saat minggu

ke-14 hingga 16, perluasan
kantong gestasi telah cukup besar

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS,

untuk sepenuhnya mengisi kavitas uteri. Dengan penyatuan

desidua kapsularis dan parietalis, kavitas uteri mengalami
gangguan fungsional. Pada kehamilan dini, desidua mulai
menebal, akhirnya mencapai ketebalan 5 hingga 10 mm.
Dengan pembesaran, dapat terlihar terowongan dan banyak
lubang-lubang kecii, yang merupakan muara kelenjar ureri.
Pada keharniian lanjut, desidua akan menipis, mungkin
karena tekanan yang diberikan oleh isi rahim yang meluas.

Desidua parietalis dan basalis, seperti halnya endometrium sekretorik, terdiri atas tiga lapisan. Lapisan pertama yang terletak di permukaan merupakan zona padatTonakompakta; bagian rengah, atau bagian berongga-1ona
spongzosa-dengan sisa kelenjar dan banyak pembuluh da.

rah kecil; serta lapisan basal-1ona basalis. Zona kompakta

dan spongiosa bersama membentuk Tona fungsionalis.

Zona basalis tertinggal setelah pelahiran dan akan membentuk endometrium baru.

Reaksi Desidua

Dalam kehamilan manusia, reaksi desidua baru selesai setelah implantasi blastokista. Namun, perubahan pradesidua
te{adi lebih dahulu saar fase midluteal dalam sel stroma
enclometriurn yang terletak di dekat arteriola dan arreri
spiralis. Setelah ini, mereka menyebar dalam gelombang

di

seluruh endometrium uteri, kemudian dari rempar

implantasi. Sel stroma endometrium membesar untuk membentuk sel desidua poligonal arau bulat. Inti sel menjadi
buiat dan vesikular, dan sitoplasma menjadi jernih, agak
basofi1ik, dan dikelilingi oleh membran rranslusen. Setiap sel

DAN PERKEMBANGAN

PLASENTA

Histologi Desidua

Desidua mengandung berbagai jenis sel, dengan komposisi sel

yang bervariasi antarstadium gesrasi (Loke dan King, 1995).
Komponen sel utama desidua adalah sel desidua sejati, yang

merupakan hasil diferensiasi sel stroma endometrium, dan

berbagai sel turunan sumsum rulang ibu. Zona kompakta terdiri atas sel-sel besar, epiteloid, poligonal, terwarnai ringan,
berinti bulat yang tersusun rapar. Banyak sel srroma tampak

membentuk jala, dengan tonjoian protoplasmik panjang

yang beranastomosis dengan ronjolan sel-sel di dekatnya.
Gambaran ini tampak jelas bila desidua mengalami edema.
Sangat banyaknya limfosit granular besar yang dinamakan sel natural killer (NK) desidua ditemukan dalam desidua
pada kehamilan dini. Di darah tepi, terdapat dua subset sel
NK. Sekitar 90% memiliki sifat sitolitik yang sangar poren,
sedangkan 10%.nya kurang sitolitik, tetapi menghasilkan
sitokin dalam jumlah yang lebih banyak. Berkebalikan dengan kondisi dalam darah tepi, 95% sel NK dalam desidua
menyekresikan sitokin. Sekitar separuh dari sei-se1 yang unik
ini juga mengekspresikan faktor angiogenik. Sel NK desidua
kemungkinan berperan penting dalam inva.si trofoblas dan
vaskulogenesis.

'Pada kehamilan
dini, zona spongiosa desidua tersusun
atas kelenjar besar yang terdistensi, yang sering mengalami
hiperplasia nyata dan dipisahkan oleh sedikit stroma. Pada
awalnya, kelenjar dilapisi oleh epitel uteri silindris khas yang

memiliki aktivitas sekretorik tinggi untuk menyediakan nutrien bagi blastokista. Dengan berjalannya kehamilan, epitel
pipih, serta selanjut-

secara bertahap menjadi kuboid bahkan

ilesidua matur dikelilingi oleh membran periselular. Dengan

demikian, sel desidua manusia jelas membentuk dinding di

sekitar diri mereka sendiri dan kemungkinan mengelilingi
janin. Matriks periselular yang mengeliLingi sel desidua
membuat sitotrofoblas dapat melekat padanya melalui
molekul adhesi selular. Membran sel juga dapat melindungi
sel desidua terhadap protease sitotrofobiasrik terrenru.

- 'Korion.' ''

&.- :=-'

"

***i:;sHxg*r.+@*,

a
Tg

Pendarahan Desidua

v,.,4

Sebagai akibat implantasi, aliran darah ke desidua kapsularis akan menghilang seiring berkembangnya embrio-janin.
Aiiran darah ke desidua parietalis melalui arteri spiralis menetap, seperti juga aliran darah endometrium selama fase
luteal siklus. Arteri spiralis daiam desidua parieralis mempertahankan struktur endotel dan otot polos pada dindingnya
sehingga tetap responsif terhadap agen vasoakrif yang bekerja pada otot polos atau sel endotel.
Sistem arteri spiralis yang mendarahi desidua basalis te-

pat di bawah blastokista yang berimplantasi, dan akhirnya

mendarahi juga ruang intervilus, mengalami perubahan
yang dramatis. Arteriola dan arreri spiralis ini diinvasi oleh
sitotrofoblas. Selama proses ini, dinding pembuluh dalam
desidua basalis dihancurkan. Hanya tersisa selubung pem.
buluh tanpa otot polos araupun sel endotel. Akibat yang
penting dari hal tersebut adalah saluran pembuluh darah
maternal ini-yang menjadi pembuluh uteroplasenta*tidak
responsif terhadap agen vasoaktif. Sebaliknya, pembuluh
korionik janin, yang mengangkut darah antara plasenta dan

janin, mengandung otot polos sehingga responsif terhadap

agen vasoaktif.

47

#,"r, "
';i#g;*l'+.

basalis pada kehamilan trimester pertama dini. (Digunakan

dari Dr. Kurt Benirschke.)

48

OBSTETRI WILLIAMS

BAGIAN

2:

nya mengalami degenerasi dan meluruh dalam jumlah besar

ke dalam lumen kelenjar. Pada kehamilan lanjut, sebagian
besar unsur kelenjar menghilang. Bila desidua parieralis endometrium proliferatif dini wanita tidak hamii dibanding.
kan dengan usia kehamilan 16 minggu, jelas bahwa stroma
endometrial mengalami hipertrofi yang nyara (tetapi hanya
sedikit hiperplasia) selama rransformasi desidua.
Desidua basalis berperan dalam pembentukan lamina
basalis plasenta (Gbr. 3-9). Secara histologis, desidua basalis
berbeda dari desidua parietalis daiam dua hal penting. Pertama, zona spongiosa desidua basalis terutama terdiri atas
arteri dan vena yang sangat melebar, dan pada saat kehamilan aterm, semua kelenjar dapat dikatakan lenyap. Kedua,
desidua basalis diinvasi oleh sejumlah besar sel trofoblas
interstitial dan sel datia trofoblastik. Meskipun terdapat da.
lam jumlah terbanyak di dalam desidua, sel datia sering kali
menembus miometrium bagian atas. Jumiah dan daya invasi
sel datia ini dapat begitu hebatnya sehingga menyerupai ko.
riokarsinoma.
Lapisut Nitabuch merupakan zona degenerasi librinoid
tempat bertemunya trofoblas invasif dengan desidua. Jika
desidua mengalami defek, seperti pada piasenta akreta, 1apisan Nitabuch biasanya tidak ditemukan (lihat Bab 35,
hal. 815). Selain itu, terdapat timbunan fibrin yang lebih
superfisial, tetapi tidak selalu ada-srria Rohr-di dasar ruang
intervilus dan mengelilingi vilus penambat. McCombs dan
Craig ( 1964) menemukan bahwa nekrosis desidua merupakan

fenomena normal pada trimester pertama, dan mungkin

kedua. Karena itu, temuan desidua nekrotik pada kuretase
pascaaborsi spontan dalam trimester pertama tidak boleh
selalu dianggap sebagai penyebab araupun akibat keguguran.

Prolaktin Desidua

Terdapat bukti-bukti meyakinkan bahwa desidua merupakan

sumber prolaktin dalam jumlah banyak yang ditemukan
dalam cairan amnion (Golander, dkk., 1978; Riddick, dkk.
kerja, 1979). Prolaktin desidua tidak sama dengan laktogen
plasenta (hPL), yang hanya dihasilkan oleh sinsitiotrofoblas.
Bahkan, prolaktin desidua merupakan produk gen yang
sama yang menyandi prolaktin hipofisis anterior. Meskipun
sekuens asam amino prolaktin pada kedua jaringan ini

identik, digunakan promoror yang berbeda (promotor

alternatif) dalam gen prolaktin untuk memulai transkripsi
dalam desidua (Telgmann dan Gellersen, 1998). Hal
yang terakhir ini dianggap menjelaskan mengapa terdapat
perbedaan mekanisme pengatur ekspresi prolaktin dalam
desidua dan hipofisis (Christian, dkk., 2002a, 2000b).

Protein lebih cenderung memasuki cairan amnion, dan

hanya sedikit yang memasuki darah ibu. Akibatnya, kadar
prolaktin dalam cairan amnion sangat ringgi dan dapat
mencapai 10.000 ng/ml pada minggu ke.20 hingga ke.Z4
(Tyson, dkk., 19i2). Kadar prolaktin ini sangat ringgi bila
dibandingkan dengan kadarnya dalam serum janin (350
nglml) dan kadarnya dalam serum ibu (150-200 ne/ml).
Sebagai akibatnya, prolaktin desidua merupakan conroh
klasik fungsi parakrin antara jaringan janin dan jaringan ibu.

Peran (.peran) Prolaktin Desidua

Peran pasti prolaktin desidua secara fisiologis masih belum

dikemhui. Kerjanya diperantarai oleh ekspresi relarif dua

ANATOMT DAN FtStOLOGt tBU DAN JANTN

reseptor prolaktin unik serta rasio jumlah protein prolaktin yang intak atau lengkap terhadap bentuk fragmen protein sebesar 16.kDa (Jabbour dan Critchley, 2001). Ekspresi
reseptor telah didemonstrasikan di desidua, sitotrofoblas
korionik, epitel amnion, dan sinsitiotrofoblas plasental
(Maaskant, dkk., 1996). Terdapat sejumlah peran yang diduga dimiliki oleh prolaktin desidua. Perrama, karena sebagian
besar (atau semua) prolaktin desidua memasuki cairan amnion, hormon ini mungkin berperan dalam pengangkutan air
dan solut transmembran sehingga berperan dalam mempertahankan volume cairan amnion. Kedua, terdapat reseptor
prolaktin pada sejumiah sel imun yang berasal dari sumsum
tulang, dan prolaktin mungkin memacu sel T secara parakrin
atau autokrin (Pellegrini, dkk., 1992). Hal ini meningkatkan
kemungkinan bahwa proiaktin desidua bekerja dalam mengatur fungsi imunologis selama kehamilan. Prolaktin mungkin berperan dalam pengaturan angiogenesis saar implantasi.
Dalam hal ini, prorein prolaktin uruh meningkatkan angiogenesis, sedangkan fragmen hasil proteolisisnya dapat menghambat pertumbuhan pembuluh darah. Terakhir, prolaktin
desidua telah ditunjukkan memiliki fungsi protektif pada
tikus dengan cara menekan ekspresi gen yang mengganggu
dalam mempertahankan kehamilan (Bao, dkk., 2007).

Pengaturan Prolaktin Desidua

Faktor yang mengatur produksi prolaktin desidua belum
diketahui dengan jelas. Sebagian besar agen yang diketahui
menghambat atau memacu sekresi prolaktin oleh hipofisistermasuk dopamin, agonis dopamin, dan hormon pelepas
tirotropin-tidak mengubah sekresi prolaktin desidua baik secara in vitro maupun in vivo. Brosen, dkk. (2000) membuktikan bahwa progestin bekerja secara sinergis dengan ade.
nosin monofosfat siklik pada sel srroma endometrium dalam
biakan sel untuk meningkatkan ekspresi prolaktin. Hal ini
menunjukkan bahwa tingkat ekspresi reseptor progesteron
mungkin menentukan proses desidualisasi, setidaknya seperti
yang ditandai oleh produksi prolaktin. Sedangkan, asam arakidonat, bukan PGFr" atau PGFr, menurunkan laju sekresi
prolaktin desidua (Handwerger, dkk., 1981). Sebaliknya,
berbagai sitokin dan fakror pertumbuhan-ET.1, IL.l, lL2, dan faktor pertumbuhan epidermal-menurunkan sekresi
prolaktin desidual (Chao, dkk., 1994; Frank, dkk., 1995).

Perkembangan plasenta manusia sama menariknya dengan

embriologi janin. Selama perjalanan intrauterinya yang

singkat, janin bergantung pada plasenta dalam hal fungsi
paru-paru, hati, dan ginjal. Fungsi-fungsi ini dapat dicapai
meialui hubungan anatomis yang unik antara plasenra dan
permukaan maternal yang berkontak dengan plasenta.
Plasenta menghubungkan ibu dengan janin melalui interaksi
tak langsung dengan darah ibu yang mengalir ke dalam ruang
intervilus dari pembuluh uteroplasenra. Darah ibu membasahi
sinsitiotrofoblas bagian luar agar dapat dilakukan perrukaran
gas dan nutrien dengan darah kapiler janin dalam jaringan
penyambung di inti vilus. Darah janin dan ibu umumnya tidak
tercampur dalam plasenta hemokorial. Terdapat juga sisrem
parakrin yang menghubungkan ibu dengan janin melalui

BAB

3:

49

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

hubungan anatomis dan biokimiawi anrara chorion laeue

janin dan desidua parietalis ibu yang terletak bersebelahan.
Susunan jukstaposisi ini sangat penting untuk komunikasi
antara janin dan ibu serta bagi penerimaan sistem imun ibu
terhadap hasil konsepsi (Guzeloglu-Kayisli, dkk., 2009).

lasi. Karena itu, usia perkembangan pascafertilisasi adalah

sama dengan usia pascaovulasi.

Tahap-tahap fertilisasi sangar kompleks. Mekanisme mo-

lekular membuat spermatozoa dapat melewati sel-sel folikular, menembus zona pelusida, dan masuk ke siroplasma oosit

untuk membentuk zigot. Mekanisme ini diulas oleh Prima-

Fertilisasi dan lmplantasi

Fertilisasi Ovum dan Pembelahan Zigot

Penyatuan ovum dan sperma saat fertilisasi merupakan salah satu proses terpenting dan paling menarik dalam biologi. Peristiwa ovulasi akan membebaskan oosit sekunder
dan sel.sel adheren kompleks kumulus-oosit dari ovarium.
Meskipun secara reknis massa sel ini dilepaskan ke dalam
rongga peritoneum, oosit segera diambil oleh infundibu.
lum tuba uterina. Pemindahan oosit melalui tuba uterina
selanjutnya dilakukan oleh pergerakan silia ke satu arah
dan peristalsis tuba. Fertilisasi umumnya terjadi di tuba
uterina, dan sudah disepakati banyak ahii bahwa fertilisasi
harus terjadi dalam beberapa jam, dan tidak lebih dari 1

hari pascaovulasi.
Karena window of opportunitl terjadinya fertilitasi sempit,
spermatozoa harus telah berada dalam tuba saat oosit tiba.
Hampir semua kehamilan terjadi bila hubungan intim dilakukan dalam 2 hari sebelum arau saar hari terjadinya ovu-

koff dan Myles (2002).

Saat terjadinya peristiwa pada peikembangan dini manusia dinyatakan dalam hari atau minggu pascafertilisasi, yakni,
pascakonsepsi. Sebaliknya, dalam sebagian besar bab buku
ini, penghitungan kehamilan klinis dilakukan dari mulainya
periode menstruasi terakhir. Seperti didiskusikan sebelumnya, panjang siklus fase folikular lebih bervariasi dibandingkan fase luteal. Karena itu, 1 minggu pascafertilisasi serara
dengan sekitar 3 minggu sejak periode mensrruasi terakhir
pada perempuan dengan siklus teratur 28 hari.
Setelah fertilisasi dalam tuba uterina, ovum yang matang
akSn menjadi zigor-sel diploid dengan 46 kromosom-yang
kemudian mengalami pembelahan menjadi blasromer (Gbr'

3-10). Pada zigot yang terdiri atas 2 sel, blastomer dan badan
polar terletak bebas dalam cairan perivirelina dan dikelilingi
oleh zona pelusida yang tebal. Zigot menjalani pembelahan
perlahan selama 3 hari saat masih berada dalam tuba urerina.
Seiring dengan terus membelahnya blastomer, bola sel solid
yang menyerupai mulbenl-moruln-akat terbentuk. Morula
memasuki rongga rahim sekitar 3 hari pascafertilisasi. Aku.

mulasi cairan bertahap di antara

sel-sel moruia menyebabkan terben.
tuknya bkutokisra dim.

Blastokista
dini blastokisra
manusia, dlnding vesikel blasto.
dermik primitif terdiri atas lapisan
tunggal ektoderm. Hanya dalam
4-5 hari pascafertilisasi, blastula 58
sel berdiferensiasi menjadi lima sel
Pada stadium paling

pembentuk embrio-massa

sel dalnm,

sedangkan 53 sel sisanya akan mem-

bentuk trofoblas

(Hertig,1962).

Pada stadium blastokista 58 sel,

sel-sel luar, yang disebut trofektoderm, dapat dibedakan dari

Massa sel dalam

Rongga blastokista
Trofoblas

massa

sel dalam yang membentuk embrio

(lihat Gbr. 3-i0).
Yang menarik, blastokisa terdiri atas 107 sel berukuran tidak iebih
besar dari stadium pembelahan dini,
meskipun mengandung banyak cairan. Blastokista ini memiliki diameter
0,155 mm, sama dengan ukuran zigot
awal pascafertilisasi. Pada stadium ini,
kedelapan sel formatif pembentuk

embrio dikelilingi oleh 99

sel

trofoblastik. Blastokista dilepaskan

dari zona pelusida pada stadium ini
akibat sekresi protease khusus dari
GAMBAR 3-10 Pembelahan zigot dan pembentukan blastokista. Periode morula dimulai pada stadium 12 hingga 16 sel dan berakhir saat terbentuknya blastokista, yaitu saat terdapatnya 50-60
blastomer. Zona pelusida telah lenyap saat stadium blastokista akhir (5 hari). Badan-badan polar,
ditunjukkan pada stadium 2 sel, merupakan sel kecil nonfungsional yang akan segera berdegenerasi.

kelenjar endometrium fase sekretorik

(O'Sullivan, dkk., 2002).
Pelepasan dari zona pelusida memungkinkan sirokin dan hormon

-,50

oBsrerRl WtLLlarus

aAorAru

z:

nr.r41onal DAN

Frsrolocl tsu'onr.r

lnul.r

,,,

1:

1,,

,,

Yang dihasilkan blastokista untuk langsung memengaruhi berbeda" dimungkinkan Jleh ,.grl"si difirensial resepror
,rdaya peneiimaan endometrium (Lindhard, dkk.,2002). integrin, inregrin endometrium diarur secara lrormonal,
Telah banyak dibukrikan bahwa tL-lo dan IL-18 disekresi- da" kelompok inreglin khusirsdiekspresikarr saat implantasi
kan oleh blastokista dan bahwa sitokirr ini dapat secara lang- (Lesscy, dkk., 1996).;Secara l<husus, inregrin crVB3 rlan
tng memengaruhi endometrium. Embiio juga telah dibuk-, a4Bt yang diekprasikan pada epitel endomerriurndianglafi
rikan menyekrggi"gonadocropin konoruk.manusia (hCC), sebagai penanda pq;erimaan enclomerrium terhadaf
yang- d4pat memengaruhi'daya penerimaai-r
,endometrium , ,-perlekacan blastokista. Ekspresi qVp3 yang abn-ormal telah
(Licht, dk&..kerja, 2001; Lqlo, dkk,, 2001). Endomcu'ium' dikaitkan dengan i;fe;riiiias (Lesi"v, dkk. kerja, 1995).

k:t?li.t I? Eiotosi
Iroropras,
P1l19sr Trofobtas
t;i;;;y;;;il

peranesane

lillb,u*
l:*"miat'acio,-t'-.csi-it.ix"t
ILI? **rlltg,l
(cotaiiy-5v;^sonng

protein
demikip'enting urtrrk

peningkatan produksi ptotease yang mendegradasi

inariks ekstraselular endometrium tertentu. Dengan

;'

Pernbentrlkan plasenta manusia ciimulai clengan nofekto.

de1m, yung merupakan srrtikur yang pertama kali berdif.renrirrifuau.toaiu* morula. f.of.iroa"rlrr rnembentuk

an, "penetasan" embrio merupakan iangkah

tercapainya keberhasilantehamilan karena memungkinkan lapisan se] , rrofoblas yang" mengelilingi blastokista. .
hubulsarl t-rofoblas dengan sel epitel endometrium drn me- Selanjurnya, rrofoblaS berpelan penting pada kontak janin.
mungkinkan pelepasan hormonyang dihasilkan trofoblas ke
ibu hingga aterrn.iDaii iemua komponen plasenra, uofoblas ,
ddlamkavitas uteri'
,
,,,,
memiliki struktur, firngsi, dan pola perkembangan.ynng
I

'
Implantasi Btastokista '=
*

.,,

i,,

. .',
. ; ,,
;"':'-"':"',,itl].t"'.-"r''
;,
lmplancasi embno'ke",da|1r1t dinding 13h!m me;uplk,:

.,

'

paling bervariasi. Daya-tembusnya menunlang implantasi

perannya da.lam memberikan nutrrsi kepada hasil.kolsepsi

r.,: i;;;;;;;;';;;;;:#"ilr;;;:;*--;r-;
endokrin penti,g,**ii
fiiiologts *nrl*ul irn
u,lopro.i

korirak6sisanrarablastokiJrirdu.,'.pitel uterus;dan5.ir',uo-" Padat"r1't.-dpacofertilirari,lr.r.luhimplanrasiawalj: iro."

5;-psneirasi ilan invasi sinsitiotrofoblas ke dalarn endome- fobius:t"iuh berdiferensiasi minladi sinsitium berinri ffinyaid
niumrsepertiga bagianrdalam miomeqrium, clan pembuluh hagian luar-siruiaoro/obks primirif, dan lapisan dala* iel.
l iel rnononukle-ar primirif-s ii,i::ofo,b;tas (Gbr. 3,-1 1)..Sitotto..
darah utenrg.
-Unruk mencapai keberhasilan implantasi, diperlukan
e{domerrrum_reseptif yang telah disensitisasi estrogen dan sekretoris urama dalam plasenia. Meskipun setiap sitouofo- progesreron. Seperti diperlihatkan pada Gambar 3- 1, peneri- blas mampu melakukan sintesis DNA dan mircsis, berbatas,
,:lriraan uterus terhadap blas-tokisra dibausi hingga hari ke-20- - I t.gur, dan berinri runggal, sinsitiorrofoblas tidak,mlmitiki si.
24 siklus (Bergh dan Navgt, 1992). Ketettekatan blastokista far-sifat rersebut (Arnholdr, dkk., 1991). Sinsirioriofoblascli.
ke epitel dimediasi oleh reseptor di permuiiaan i.t Ji tempat namakandemikian karena-qirlak m.ngurrd,rng.uatu sel nrng.
- implantasi yangberinteraksidengan
reseptorpada$lastokisrr- ',', ,rgal. Sebaiiknya, sinsitior#oblas terdiri atas,siroplasma amod
' (Uarson. LUUI;LesseydanCastelbdum, 100.1; L'indhqqd, dkk., " ranpl
ranpi batai
balas iel,
sel, berinLi banyak
bentuk dan_ukuran
dan ukuran
!an11ak dengan bg'''t,rk
. !9::*.1001'1.:t:I3:nCastehaum,20Q2;Lindiiqid,,d.\k,;;
2002; Paria, dkk., Z0O2). Berkem$urgnya epitel re-septif-dugjalinarisinsirial'yang
dan
kontinu.
Susunan
langfuslvariasi,
babkan oleh produksi estrqen d.qn progesteron paqcaoyuftsi '
ini membantu rransporrasi melewati siruitiotrofoblas, karena -'
oleh
\ornui luteum. Jlka blastokis'ii mendekaii endomerrium kendali pemindahan tidak bergantung pada peran salah satu
-

f"bt,.-;;;;i;;;-r;i.;ig;;i;J;;l;ililiil;;;;,

''"i'.t.t,hirarike.24,it.t..,'po,"*iuntukterjacli,.y,o.IhoiJ,r.i*ge,r'
I
, telah sangat berkurang katena

adanya sintesis glikop-1q1e1n

anti-perlekatan yang meneegah ltrteraksi reseptor

-- p#;;-;

t.i;i;

(Navot

d[1l *iiF iliqfluii;ris,n

i ii,

terdiri atas 100 hingga;250':sel. Blasrckisu melekat secara

longgar ke epitel: endo-metrium m'elalui aposisi. Aposisi pi:rlling seriing terjadi di drnding uterus bagian posterior atas.
Pada petempuan,,:$insitiotrofoblas belurn dapat dibedakan
tbb"lr* implanrasi;r Fetl.knta. trofektoclerm blastokista ke
permukaau endometrium melalui rpoiiriaun udhesi tampaknya dikendalikan secara"ketat oleh ihreral<si parakrin arrtara
kedua jaringan ini.
keberh".ila,, pelekatan blasiokirri d"rrgan endomctrium
r

Setelah implantasi .empurna, rrofoblas bercliferensiasi

lebih lanjut" menurur dua jalur uuma, membentuk trofo.

,b.Aii$1iE]Eafi+]ii

l [,ii;[i*aH*liffit$uii#;

trofoblas yang memil$i fungsi khusus clalam huburlgrr*ya

dingan jaringari matirnal (tok. dun King, 1995). Tr)ofd-'
6las vilxs rnembenruk vili koridnik, yang renrrama berperan
mengangkut olsigen-dan r-r"trie" antara lanin dan ibu. Trofoblas el<snavil;s'L.r*igrrri [e:drlarn desidt,a dan miome.
,riu* ,.,*r''*enembirs"jaliuan vaskular *^t.rnuli ..fri"gg,
berkontak dengiii'bqrbagai ripe sEl ibu (Pijne"borg, t9l4),
Trofoblas ekstiavilus dt[iasifikasikan lebih lanjut menjadi
.I'
inrersriaal dan trofobku endovaskular.
oFobtrr'in.

"ifoUt^ menginvasi
meliliatkan modifikrci ekspresi molekul adhesi selular terstitial
desidur dan akhirnya menembus mio(cellular adlw si on m olecule-CAM ). I nregrrn-sat r dari e rnpar
3etrtuar dntua'ma.inleniuk idt+I rak$ia,ig'1ns plasenm,
famili CAM-menrpakan reseptor pade permukaan sel yang
Trofoblas ini juga .mengelilingi arteLi spi*lii. Troloblas
i endovaskular menembi,,s lumen arteri spiraiis (Pilnenborg,
mengantarai pclekaun sel ke protein mitrila elistrasblular
(Lessey dan Castelbaum, 2002 ). Banyaknya variasi " dkk., 1983). Kedua hal ini akru dibchcs lebih lanjur pada
Peii$lyat@e I llerln sib x*ii protein matriks ekmasel yatif bagian selunjutnya.
r

;.

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

51

Darah matemal

*.,

* /''

', :
::&'\:

Diskus embrionik
Endoderm
ekstraembrionik

Sakus
vitelinus primitif

Sitotrofoblas

GAMBAB 3-11 llustrasi potongan melalui blastokista yang telah berimplantasi. A. Pada hari ke-10. B. pada hari ke-.I2 pascafertilisasi.
Stadium
perkembangan ditandai dengan inlerkomunikasi lakuna yang terisi darah maternal. Perhatikan pada (B)
adanya rongga-rongga besar dalam mesoderm ekstraembrionik, yang membentuk pangkal tunas selom ekstraembrionik. Perhatikan juga sel-sel endodermat
ekstraembrionik telah mulai
membentuk bagian dalam sakus vitelinus primitif. (Diadaptasi dari Moore, 1988.)

a Perkembangan

Embrionik
Pasca-implantasi

lnvasi Dini Tlofoblas

Setelah erosi ringan di antara sel epitel pada er-rdometrium
permukaan, trofoblas invasif menggali semakin dalam, dan
pada hari ke- 10, blastokista relah sepenuhnya terbungkus dalam endometrium (Gbr. 3.13). Mekanisme yang menyebabkan invasi trofoblas ke daiam endometrium serupa dengan
sifat sel ganas yang bermetastasis. Mekanisme ini akan dijelaskan lebih lanjut di hal. 54.
Pada hari ke.9 perkembangan, dinding blastokista yang
menghadap lumen urerus merupakan lapisan tunggal sel.sel

gepeng (Gbr. 3,11 dan 3-14). Dinding seberangnya yang

lebih tebal tersusun atas dua zona-trofoblas dan massa sel
dalam pembentuk embrio. Hanya sekitar 7,5 hari pascafertilisasi, massa sel dalam atau diskus embrionik berdiferensiasi
membentuk lempengan tebal ekrcderm primidf dan lapisan
endoderm di bawahnya. Beberapa sel kecil terdapat di antara
diskus embrionik dan trofoblas dan membungkus suaru ruang
yang akan menjadi rongga amnion.
Mesenkim embrionik pertama kali muncul sebagai sel.sel
terisolasi dalam rongga blastokisra. Saat sepenuhnya dilapisi
mesoderm, rongga blastokista rersebut dinamakan qtesikel korionik, dan membrannya, sekarang disebut korion, rersusun
atas trofoblas dan mesenkim. Amnion dan sakus vitelinus
diilustrasikan pada Gambar 3.15. Sel.sel mesenkimal di da.

Trofoblas ekstravilus inter&itial

Trofoblas ekstravilus endovaskular

Vilus penambat

Sinsitiokofoblas
Sitotrofoblas
Trofoblas ekstravilus

4?

___---<q;?
-a

Desidua
basalis

Endotelium
Arteri spiralis

Miometrium

Kehamilan
dini

Akhir trimester
pertama

Pertengahan
kehamilan

Trimester
ketiga

GAMBAR 3-12 Trofoblas ekstravilus ditemukan di luar vilus dan dapat dibagi lebih lanjut menjadi kelompok endovaskutar
dan interstitial. Trofoblas
endovaskular menembus dan memodifikasi arteri spiralis selama kehamilan untuk menciptakan aliran darah dengan
tahanan yang rendah yang
khas untuk plasenta. Trotoblas interstitial menginvasi desidua dan mengelilingi arteri spiralis.

52

OBSTETRI WILLIAMS

BAGIAN

2:

GAMBAB 3-13 Fotomikrograf blastokista yang baru berimplantasi.

(Dari Tsiaras, 2002, dengan izin; vrsualisasr disediakan oleh www.
theVisualMD.com.

ANATOMT DAN FtStOLOGt tBU DAN JANTN

GAMBAR 3-14 lmplantasi dini sualu hasil konsepsi. (Digunakan atas

izin dari Dr. Kurt Benirschke.)

lam rongga blastokista be{umlah sangar banyak dan akhir.nya akan memadat mernbentuk body stalk. Tangkai ini akan
menggabungkan embrio dengan korion nutritif dan selanjutnya berkembang menjadi tali pusat. Bodl stalk dapat clikenaii
pada stadium dini di ulung kaudal diskus embrionik.

Pembentukan Lakuna dalam Sinsitiotrofoblas

Dimulai sekitar 12 hari pascakonsepsi, sinsitiotrofoblas
dari selubung trofoblas ditembus oleh sistern saluran

yang saling berhubungan bernama lakuna trofoblastik.

Seiring membesarnya embrio, lebih banyak desidua
basalis maternal vang diinvasi oleh sinsitiotrofoblas
basal. Pascainvasi dinding kapiler desidua superfisial,
lakuna menjadi terisi darah marernal (lihat Gbr.3-11).
Pada saat yang sama, reaksi desidua bertambah kuat di
daiam stroma sekelilingnya. Berrambah kuatnya reaksi
ini ditandai dengan pembesaran sel srroma desidua dan
simpanan giikogen.

Vilus korionik

7,!ffi

''

ii,

,,./,r

i,
divertikulum alantois

Selom ekstraembrionik

-4

wrt,

.,-

,:

,'/ ;/

GAMBAR 3-15 Pandangan medtal gambar rekonstruksi lilin embrio Mateer-streeter berusia 18 hari. Tampak
rongga amnion dan hubungannya dengan membran korionik dan sakus vitelinus (x500). (Milik Streeter, 1920.)

BAB

3:

53

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

Perkembangan Tangkai Vilus Primer

Ultrastruktur Vilus

Dengan semakin dalamnya invasi blastokista ke dalam cle-

Interpretasi struktur-struktur kecil dalarn plasenta berasal

dari pemeriksaan menggunakan mikroskop elektron yang dilakukan lfislocki dan Dempsey (1955). Terdapat mikrovili
yang menonjol pada permukaan sinsitial yang serupa dengan
gambaran paras sikat pada mikroskop cahaya (Gbr. 3.16).

sidua, sitotrofoblas ekstravilus akan membentuk vilus primer

solid yang tersusun atas inti sitotrofoblas yang diselubungi
sinsitium. Vilus ini muncul dari tunas sitotrofoblas yang mulai menonjol ke dalam sinsitium primitif sebelum 12 hari pascafertilisasi. Dengan bergabungnya lakuna, terbentuk labirin

kompleks yang dibagi-bagi oleh kolom sitotrofoblastik solid

ini. Saluran labirinti yang dilapisi trofoblas membentuk celah
antarvilus, sedangkan kolom sel solid membentuk tangkai
vilus primer. Pada awalnya, vilus terletak menutupi seluruh
permukaan blastokista. Mereka kemudian akan menghilang
kecuali pada bagian yang berimplantasi paling dalam, yaitu
yang akan membentuk plasenta.

*-..1

Organisasi Plasenta

Istilah hemokorial merujuk pada plasentasi manusia. Istilah

inr berasal dari kata hemo yar.g merujuk pada darah ibu,
yang secara langsung merendam sinsitiotrofoblas, dan korio
untuk korion (plasenta). Istiiah lama, hemokorioendotelial,

muncul karena jaringan korionik dipisahkan dari darah janin oleh dinding endotelial kapiler janin yang melintasi inti
vilus.

Vili Korionik
Sejak hari ke-12 pascafertilisasi, vilus korionik dapat dikenali
untuk pertama kalinya. Khorda mesenkimal yang berasal dari
mesoderm ekstraembrionik menginvasi kolom trofoblas yang
padat, untuk membentuk uilus sektrnder. Setelah dimulainya
angiogenesis dalam inti mesenkimal; vili yang terbentuk dinamakan uil.us tersier" Meskipun sinus venosus maternal telah terbuka pada masa implantasi dini, darah arteri maternal
tidak memasuki ruang intervilus hingga sekitar hari ke-15.
Namun, pada sekitar hari ke-17, pembuluh darah janin telah
berfungsi, dan sirkulasi plasenta terbentuk. Sirkulasi janinplasenta menjadi sempurna saat pembuluh darah embrionik
terhubung dengan pembuluh korionik. Dalam sebagian vilus,
terdapat kegagalan angiogenesis akibat kurangnya sirkulasi.
Gambaran ini dapat ditemukan pada keadaan normal, tetapi
bentuk proses ini yang paling ekstrem tampak pada mola hidatiformis (iihat Bab i1, hal. 271).
Vili diselubungi oleh lapisan luar sinsitium dan lapisan
dalam sitotrofoblas, yang juga dikenal sebagai sel Langhans
(lihat Gbr. 3-12). Proiiferasi sitotrofoblas pada ujung vilus
menghasilkan kolom sel trofoblastik yang membentuk oilus
penunbat. Vilus penambat tidak ditembus oleh mesenkim janin, dan mereka melekat ke desidua pada lempeng basal. Dengan demikian, dasar ruang intervilus menghadap ke sisi maternal dan terdiri atas sitotrofbblas dari sel kolom, selubung
penutup sinsitiotrofoblas, dan desidua maternal lamina basal.
Dasar lempeng korionik membentuk atap ruang intervilus
dan tersusun atas dua lapisan trofoblas di bagian luar dan mesoderm frbrosa di bagian dalam. Lempeng korionik "definitif'
dibentuk pada minggu ke-8 hingga 10 melalui penggabungan
mesenkim lempeng korionik primer dan amnion. Pemben-

tukan lempeng definitif ini terjadi melalui perluasan kantong amnion, yang juga mengelilingi tangkai penghubung
dan alantois serta menggabungkan kedua struktur ini untuk
membentuk tali pusat (Kaufmann dan Scheffen, 1992).

3:::r*1,_

GAMBAR 3-16 Mikrograf elektron plasenta manusia pada trimester

pertama. Tampak sinsitiotrofoblas berdiferensiasi baik (S) disertai
banyak mitokondria (panah hrfam). Sitotroloblas (C) memiliki mitokondria (M) yang besar, tetapi hanya sedikit organel lain. Di bagian atas,
tampak batas mikrovili yang jelas (kepala panah) yang berasal dari
sinsitium.

GAMBAR 3-17 Mikrograf elektron vilus plasenta manusia

aterm. Tampak kaprler vilus yang terisi sel darah merah
Itanda bintang) di dekat batas mikrovili. (Dari The Human
Placenta, JD Boyd dan WJ Hamilton (eds), p. 154. Copyright
@'1970 Heffer & Sons, Ltd. Direproduksi atas izin Blackwell
Publishing Ltd.)

54

OBSTETRI WILLIAMS

BAGIAN 2: ANATOMI DAN FISIOLOGI IBU DAN JANIN

Vesikel dan Vakuola pinositik terkair berhubungan dengan

fungsi absorpsi dan sekresi plasenta. Mikrovili memperluas
permukaan yang berkontak langsung dengan darah mater.
nal. Kontak antara permukaan trofoblastik dan darah maternal ini merupakan sifat penenru plasenta hemokorial.
Plasenta hemokorial dapat dibagi lagi menjadi hemodikorial atau hemomonokorial (Enders, 1965). Tipe dikorial leblh nyata saat trimesrer pertama kehamilan. plasenta
tipe dikorial terdiri atas lapisan sitotrofoblas di bagian dalam
disertai lamina basalnya, yang ditutupi oleh lapisan sinsitiotrofoblas (lihat Gbr.3-16). Pada kehamilan ianjut, lapisan
sitotrofoblas di bagian dalam tidak lagi kontinu, darr saat
aterm, hanya tersisa beberapa sel yang rersebar (Gbr. 3-12).

Perubahan ini menghasilkan sawar hemomonokorial yang

lebih sempit sehingga membantu pengangkutan nurrien dan
oksigen ke janin.

Perkembangan Plasenta

Perkembangan Koraon dan Desidua

Pada kehamilan dini, vili terdistribusi di sepanjang repi membran korionik. Blastokista yang terlepas dari
endometriumpada stadium ini tampaktidakrata (Gbr. 3-18).
Seiring dengan berkembangnya dan meluasnya blastokista
beserta trofoblas di sekelilingnya ke dalam desidua, salah satu
kutub akan membesar keluar menuju rongga rahim. Kutub
satunya akan membentuk plasenta dari trofoblas vilus dan
sitotrofoblas penambat. Vili korionik yang berkontak dengan

desidua basalis berproliferasi untuk membentuk konon

frondosum-atau korion daun-yang merupakan komponen

janin plasenta. Dengan berlanjutnya pertumbuhan jaringan

embrionik dan ekstraembrionik, suplai darah korion yang
menghadap rongga endometrium menjadi terbatas. Karena
hal ini, vilus yang berkontak dengan desidua kapsularis akan
berhenti bertumbuh dan selanjutnya berdegenerasi. Bagian
korion ini menjadi membran janin avaskular yang terletak
bersebe lahan dengan des idua parietalis, y akni, chorion lrctt eatau korion licin. Chorion laeoe umumnya lebih translusen

dibandingkan amnion dan jarang leblh tebal dari 1 mm.

Korion tersusun atas sitotrofoblas dan mesenkim mesodermal
janin yang dapat bertahan dalam atmosfer yang niengandung
oksigen dengan kadar relatif rendah.
Hingga mendekati akhir bulan keriga gestasi, chorion
dipisahkan dari amnion oleh rongga eksoselomik. Setelahnya, chorionlaeue dan amnion akan saling menempel dan
membentuk amniokorion avaskular. Kedua struktur ini me.
rupakan lokasi penting untuk transfer molekul dan aktivitas
metabolik. Lebih lanjut, mereka menyusun lengan parakrin
vang penting pada sistem komunikasi janin-matemal.
Dengan berianjutnya perluasan embrio-janin, lumen ute.
rus akan terobliterasi, dan chorion laec,e menjadi menempel
dengan keseluruhan desidua parietalis marernal yang tidak
ditempati plasenta. Seiring dengan bertumbuhnya janin, desidua kapsularis akan bergabung dengan desidua parietalis.
Kemudian, sebagian besar desidua kapsularis akan hilang
akibat tekanan dan menurunnya aliran darah. Area desidua
tempat menyarunya desidua kapsularis dan desidua parieralis
dikenal sebagai desidua uera.
laen,e

Pengaturan Maternal terhadap lnvasi Trofoblas dan

Pertu m bu han Vasku lar. Sel naanal killer desidual ( dNK)
berkumpul di dalam desidua selama paruh pertama kehamilan
dan ditemukan berkontak langsung dengan trofoblas. Seperti
yang dilelaskan pada hal. 47, sel.sel ini tidak memiliki fungsi
sitotoksik dan sifat-sifat unik lain yang membedakan mereka
dari sel rwturalkiller dalam sirkulasi dan dari selnaanalkiller
dalam endometrium sebelum kehamilan (Manaster, dkk.,
2008). Hal ini penting karena dapat mencegah sel.sel ini
untuk mengenali dan merusak sel-sel janin yang dianggap
"asing." Hanna, dkk. (2006) telah menjelaskan mengenai
kemampuan sel dNK untuk menarik dan memacu invasi
trofoblas ke dalam desidua dan meningkatkan pertumbuhan
vaskular. Sel NK desidua mengekspresikan interleukin-8
sekaiigus protein.l0 yang dapat diinduksi interferon. Kedua
substansi ini berikatan dengan reseptor pada sel trofoblas

invasif untuk meningkatkan invasi mereka

ke

dalam

desidua menuju arteri spiralis. Sei-sel NK desidual juga

menghasilkan faktor proangiogenik, termasuk VEGF dan
faktor pertumbuhan plasenta (PIGF), yang meningkatkan
pertumbuhan vaskular dalam desidua. Selain itu, trofoblas
menyekresi kemokin spesifik yang menarik sel dNK ke
lapisan tempar bertemunya jaringan janin-maternal. Karena

itu, kedua tipe sei secara simultan saling menarik untuk

menambah popuiasi desidual.

lnvasi Tlofoblas ke Endometrium

GAMBAR 3-18 Fotograf kantong korion yang terbuka. Tampak embrio dan sakus vitelinus dini. Perhatikan jumbai yang nyata pada vili
korionik. (Dari The Human Placenta, JD Boyd dan WJ Hamilton (eds),
p. 84. Copyright O 1970 Heffer & Sons, Ltd. Direproduksi atas izin
Blackwell Publishing Ltd.)

Trofoblas ekstraviius pada plasenta trimester perrama sangatlah invasif. Mereka membentuk kolom-kolom sei yang
membentang dari endometrium ke sepertiga bagian dalam
miometrium. Ingat bahu,a perkembangan plasenta hemoko-

BAB

rial

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS,

memerlukar-r invasi endometrium

dan irrteri

spirirlis.

Kemampuan invasi rrofoblas muncul akibat kemarnpuan

mereka menyekresikar-r berbagai enzim proreolitik yang

mampu lnencema marriks ekstrasel serta rnengaktifkan
proteinase yang sudah ada di dalam endomerrium. Tr.ofoblas
menghasilkan aktivator plasminogen tipe urokinase, yang
mengr,rbah plasminogen menjadi plasmin, suatu prorerrse seri11
yang bekerja luas. Plasmin selanjutnya akan mendegradasi
protein matriks sekaligus mengaktifkan mealoproteinase
matriks (MMP), yang merupakan sekumpulan enzim de.
ngan struktur serupa. Salah satu anggota famili ini, mera.
lopioteinase matriia-9 (MMP.9) tampaknya penring turtuk
invasi trofoblas. Produksi MMP.9 diringkatkan oleh fakror
trofoblas sepefti IL-1 dan hCG, serta faktor parakrin urerus
seperti faktor penginhibisi leukemia dan faktor perangsang
koloni-l (Bischof, Z00Z; Fitzgerald, 2008; Librach, 1991,

peneliti rnereka).
Kemampuan reiatif untuk menginvasi jaringan maternal
pada kehamilan dini dibandingkan dengan kererbatasan daya
invasi pada kehamilan lanjut dikendalikan oleh fakror endo.

beserta semua rekan

metrium dan trofoblastik parakrin dan autokrin. Trofoblas

menyekresi faktor pertumbuhan mirip insulin II, yang bekerja
secara autokrin. Faktor ini menir-rgkatkan invasi ke dalam
endometrium, sedangkan sel desidua rnenghasilkan protein
pengikat faktor pertumbuhan mirip insulin.4 yang menghambat lengkung autokrin tadi. Dengan demikian, derajar invasi
trofoblas ditentukan oleh pengaturan degradasi matriks serta
faktor-faktor yang menyebabkan migrasi trofoblas.
Ekspresi subunit ir-rtegrin tarnpaknya juga penting untuk
mengendalikan invasi trofoblas dar-r interaksi adhesif antar.
sel trofoblas selama pembentukan kolom sel. lngatlah bahwa
sel desidua menjadi terbungkus sepenuhnya oleh membran
matriks ekstrasel periselular. "Dinding" di sekitar sel desidua
ini menyediakan kerangkd tempar melekatnya sirorrofobLas
dari vilus penambat. Pertama, sirotrofoblas mer-rghasilkan
proteinase tertentu yang mendegradasi natriks ekstrasel desidua. Setelah itu, ekspresi sekelompok integrin spesifik me.
mungkinkan perlekatan sel.sel rersebut. Terdapat pula inter.
aksi adhesif yang dimediasi integrin anrarsel rrofoblas, Secara
khusus, interaksi L.selectin dengan ligan karbotridratnya da-

lam sitotrofoblas penting daLrm pembenrukan dan pemeliharaan kolom-ko1om sel (Prakobphol, dkk., 2006). Trofoblas

semakin diamankan oleh libronektin janin (Fen-rberg, dkk.,

1991). Fibronektin spesifik janin (ffN) merupakan glikopeptida unik yang termasuk moiekul fibronektin. Fibror-rektin
ini disebut juga lem uofoblas karer-ra peran penringnya dalam
migrasi dan perlekatan trofoblas ke desidua maternal. Berhubungan dengarr hal ini, adtrnya ffN dalarn cairan scrviks
atau vagina digunakan sebagai indikator prognostik untuk
persalinan kurang bulan (lihat Bab 36, hal. 858).

!nvasi Arteri spiralis

Salah satu gambaran terpenting dalarn perkernbangan p[asenta manusia adalal-r moclifikasi ekstensif sistem pembultrh rna-

DAN PERKEMBANGAN

PLASENTA

55

oleh dua populasi trofoblas ekstravilus-trofoblas interstitial,

yang mengeiilingi arteri, dan rrofoblas enclovaskular, yang
menembus lumen arreri spiralis (lihat Cbr. 3-12). Meskipun
penelitian terdahulu lebih dipusarkan pada peran rrofoblas
endovaskular, fungsi trofoblas interstitial telah mulai diteliti
akhir,akhir ini (Benilschke dan Kaufinann, 2000; Pijnenborg,
dkk., 1983). Sel.sel interstirial ini sekarang diketahui merupakan komponen penting alas plasenta, yang menembus desidua

dan miometrium sekitar. Mereka berkumpul di sekiur arteriae

spirales, dan memiliki berbagai fi-rngsi, yang dapat mencakup
persiapan pembuluh turtuk invasi trofoblas endovaskular.

Trofoblas endovaskular memasuki lumen arteriae spirales dan awalnya member-rtuk sumbat seluler. Trofoblas endo-

vaskular kemudian menghancurkan endoteiium vaskular

rnelaL-ri mekanisme apoptosis serta menginvasi dan memodi-

fikasi tunika media pembuluh darah. Karena itu, mareri fibrinoid menggantikan otot polos dan jaringan penyambrurg
pada tunika media pembuluh. Selanjutnya, arreriae spirales
akan menunjang pembentukan kembali endotelium. Harnil.
ton dan Boyd (1966) melaporkan bahwa Friedlander pada
tahun 1870 pertama kali mendeskripsikan perubahan struktr-rral pada arteri spiralis. Trofoblas endovaskular penginvasi
dapat rnelebar beberapa sentimeter di sepanjang lumen pembuluh, dan harus bermigrasi melawan aliran arreri. Perubahan-perubahan vt.rskular ini tidak ditemukan pada desidua
parietalis, yakni, lokasi desidua yang ridak diinvasi sirorrofoblas. Perlu dicatat, invasi trofoblas hanya rnelibatkan arteri
spiralis di:sidua, dan tidak mengenai vena desidua.
Pada rangktunan penelitian anatomis mereka mengenai
sistem pembuluh uteroplasenta, Ramsey dan Donner (1980)

menggambarkan bahwa perkembangan pembuluh utero.

plasenta ini berlangsung dalam dua gelombar-rg arau tahap.
Gelombang pertama terjadi sebelum 12 minggu pascafertilisasi dan terdiri atas invasi dan modifikasi arreri spiralis hingga
ke perbatasan antara desidua dan miometrium. Gelombang
kedua terjadi antara minggu ke-12 dan ke.16 dan melibatkan
invasi segmen arteri spiralis yang terletak intramiometrium.
Perombakan pembuluh dalam dua gelombang ini mengubah
arteri spiralis yang muskular clan berlumen sempit menjadi
pembuluh uteloplasenta yang berdilatasi dan memiliki ta.
hanan rendah. Mekanisme molekular peristiwa-perisriwa
pentirlg ini, serta peran mcreka dalam patogenesis preeklampsia dan restriksi pertumbuhan janin, telah diulas oleh
Kauftnann (2003) dan Red-Horse (2006) beserta rekan.

Pembentukan Aliran Darah Maternal

Sckrtrr I bularr prtscakorrsepsi, aIinn clarah maternal rneurasuki rutrng intervilus dalam bentuk semburan scperri air
milncur dnri arteriae spirales. Darah didorong keluar dari
pernbuLuh darah ibu, kernudian mengalir di atas dan membasahi sinsitiotlofoblas secara langsung. Permukaan apikal
sinsitiotrofoblas tersllslln atas struktur mikrovilus kompleks
yal)g tenls mengalarni peluruhan dan pembentukan ulang
selama kel-iamilar-r.

ternril oleh trofoblas, yang menurlrt defir-risinya berasal dari

janin. Peristir.va-peristiwa tersebur terjadi padt.r paruh perrama
keharnilan dan akan dibahas lebih rinci karena rnemiliki
peran yang sangat pentillg pada alirar-r darah uteroplasenta.
Mereka juga esensial pnda kondisi-kondisi patologis rerrenru,
misalnya preeklampsia dan restriksi pertumbr-rhan jar-rin (lihat Bab 34, hal. 744). Modifrkasi arreri spilalis dilakukan

Percabangan Vilus
Meskipun vili tertentu milik korion frondosum membenrang
dari lernpeng korionik ke desidua untuk bekerja sebagai vilus
penambat, sebirgian besar vilus bercabang.cabang dan belakhir bebas di dalam ruang inrervilus. Dengar-r berlar-rjutnya

56

OBSTETRI WILLIAMS

BAGIAN

2:

ANATOMT DAN FtStOLOGt tBU DAN JANTN

*.

GAMBAR 3'19 Mikrogral elekton (A, C) dan fotomikrograf (8, D) plasenta manusia pada stadium dini dan lanlut. ioan B. Tampak percabangan
terbatas vilus pada plasenta dini ini. C dan D. Dengan maturasi plasenta, tampak bertambahnya percabangan vilus, dan kapiler vilus terletak lebih
dekat ke permukaan vilus. (Mikrograf elektron dipublikasikan dalam American Journal of Obstetrics & Gynecology,vol. l22, No. 7, BF King dan
DN Menton, Scanning electron microscopy of human placental villi from early and late in gestation , pp. 824-828, Copyright Elsevier 1975. Fotomikrogral digunakan atas izin dari Dr. Kurt Benirschke.)

kehamilan, tangkai vilus dini yang pendek dan tebal akan

bercabang untuk membentuk cabang vilus yang semakin
halus dan semakin banyak (Gbr. 3,19). Setiap batang atau
tangkai vilus utama dan percabangan mereka (rami) menyusun satu lobulus plasenta, atau kotiledon Setiap lobulus
didarahi oleh cabang tunggal arteri korionik. Setiap lobulus
juga memiliki vena tunggal sehingga lobulus merupakan unir
fungsional arsitektur plasenta.

Pertumbuhan dan Maturasi Plasenta

Pertumbuhan Plasenta
Dalam trimester pertama, pertumbuhan plasenta terjadi lebih
cepat dibandingkan janin. Namun, pada sekitar minggu ke17 pascamenstruasi, berat janin dan plasenra kurang lebih
sama. Saat aterm, berat plasenta kurang lebih seperenam

berat janin. Menurut Boyd dan Hamiiton (1970), diameter

rata-rata plasenta saat aterm adalah 185 mm dan ketebalan
rata-ratanya 23 mm, dengan volume 497 mL dan berat 508
g. Nilai-nilai penguktrran ini sangat bervariasi, dan terdapat

berbagai varian bentuk plasenta serta beberapa tipe insersi

tali pusat. Kedua hal ini akan dibahas lebih rinci pada Bab
27 (hal.603).

Bila dilihat dari permukaan marernal, jumlah area yang

sedikit meninggi, yang dinamakan lobr,is, bervariasi antara 10
dan 38. Lobus dipisahkan secara tidak sempurna oleh celah
dengan kedalaman bervariasi. Celah ini terletak di atas
septum plasenta, yang terbentuk dari pelipatan lempeng basal.
Meskipun lobus yang tampak secara makroskopik lazim
disebut sebagai kotiledon, hal ini tidaklah tepat. Sebenarnya,

lobulus atau kotiledon merupakan unit fungsional yang

didarahi oleh satu vilus primer.

Jumlah total lobus plasenta tidak berubah sepanjang

kehamilan, sedangkan tiap lobus rerus bertumbuh-meskipun kurang aktif pada minggu-minggu terakhir (Crawford,
1959).

Maturasi Plasenta
Dengan bertambahnya percabangan vilus dan berrambah banyak serta semakin kecilnya percabangan terminal, volume

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESTS

dan penonjolan sitotrofoblas akan berkurang. Dengan menipisnya sinsitium, pembuluh janin menjadi semakin menonjol dan terletak lebih dekat ke permukaan. Stroma vilus juga
mengalami perubahan seiring berlanjutnya kehamilan. Pada
kehamilan dini, sel.sel jaringan penyambung yang bercabang
dipisahkan oleh matriks interseluiar longgar yang sangat banyak. Kemudian, stroma menjadi lebih padat serra sel menjadi lebih memanjang dan tersusun lebih padat.

Perubahan

lain dalam stroma mencakup sebukan

DAN PERKEMBANGAN

PLASENTA

57

nyambung yang tipis ini, kapiler janin berdinding tipis berjalan bersebelahan dengan trofoblas dan mendominasi vili.
Terdapat sejumlah perubahan pada arsitektur plasenta
yang dapat menyebabkan penurunan efisiensi pertukaran
plasental jika terjadi secara signiflkan. Perubahan ini meliputi penebalan lamina basalis trofoblas atau kapiler, obliterasi pembuluh janin tertentu, dan pengendapan librin pada
permukaan vilus.

sel

Hofbauer, yaitu makrofag janin. Sel-sel ini berbentuk hampir

bulat dengan inti yang vesikular dan sering terletak di tepi;
sitoplasma sel ini sering bervakuola atau sangat granular. Sel

Hofbauer secara histokimiawi ditandai dengan lipid intrasitoplasmik dan penanda fenotipik khas makrofag. Selama kehamilan, jumlah sel-sel ini bertambah dan mereka menjadi
semakin matang. Makrofag tersebut bersifat fagositik, memiliki fenotipe imunosupresif, dapat menghasilkan sejumlah
sitokin, serta mampu mengendalikan fungsi trofoblas secara
parakrin (Cervar, dkk., 1999; Vince dan Johnson, 1996).
Beberapa perubahan histologis yang menyertai pertumbuhan dan maturasi plasenta dapat meningkatkan efisiensi
transpor dan pertukaran zat untuk memenuhi kebutuhan metabolis janin. Perubahan ini mencakup penipisan sinsitiorrofoblas, penurunan sitotrofoblas secara signifikan, berkurang.

Karena plasenta secara fungsional merupakan anyaman kapiler janin yang berkontak dengan darah ibu, anaromi makroskopiknya terutama terdiri atas hubungan vaskular. Permukaan janin ditutupi oleh amnion transparan; di bawah
amnion tersebut, berjalan pembuluh korionik. lrisan melintang piasenta akan menunjukkan amnion, korion, vilus
korionik dan ruang intervilus, lempeng desidual (basal), dan
miometrium (Gbr. 3.20, 3-21,3-22). Permukaan maremal
piasenta dibagi menjadi lobus-1obus ireguler oleh jalur yang
dibenmk oleh septum, yang terdiri atas jaringan flbrosa disertai pembuluh darah yang jarang. Septum yang memiliki alas
lebar ini lazimnya tidak mencapai lempeng korionik sehingga

nya stroma, dan bertambahnya jumlah serta

semakin

dekatnya kapiler ke permukaar-r sinsitial. Pada kehamilan 16

minggu, gambaran sitotrofoblas yang berkesinambungan telah menghilang. Pada kehamilan aterm, selubung vilus dapar
berkurang secara setempat menjadi lapisan tipis sinsitium
dengan sedikit jaringan penyambung. Di dalam jaringan pe-

Sirkulasi Darah Janin dan lbu dalam

Plasenta Matur

membagi plasenta secara tidak sernpurna (Gbr. 3-23).

Sirkulasi Janin
Darah janin yang terdeoksigenasi seperti darah vena mengalir ke plasenra melalui dua arteri umbilikalis. Pada titik

Miometrium
Desidua vera
Korion
Amnion

Desidua basalis

Plasenta
Desidua vera

Desidua vera

GAMBAR 3'20 A. Uterus seorang perempuan hamil yang memperlihatkan plasenta normal in situ. B. Fotomikrogral irisan histologis melalui amnion, korion, dan desidua vera yang ditunjukkan pada (A) (irisan dengan arsiran). (Digunakan atas izin dari Dr. Kurt Benirschke.)

58

oBsrETRl wlLLlAMs

BAGTAN

2: ANATOM| DAN Ftstoloct

tBU DAN JANTN

GAMBAR 3-22 Fotomikrograf blastokista yang baru berimplantasi.

Tampak trofoblas menginvasi desidua basalis. (Digunakan atas izin
dari Dr. Kurt Benirschke.)

fungsional. Arteri korionik selalu melintas di atas vena korionik.

Pembuluh darah paling mudah dikenali menurut hubungan
ur-rik tersebut, tetapi mereka sulit dibcdakan berdasarkan kriteria histologis. Pada 65 persen plasenta, arteri korionik mem-

bentuk jejaring halus yang mendarahi kotiledon-pola percabangan tipe menyebar. Sisanya, 35 persen, bercabang ke tepi
plasenta tanpa menyempit. Kedua tipe tersebut merupakan
arteri ujung yang mendarahi satu kotiledon per saru cabang
yang berjalan ke bawah menembus lempeng korionik.
Arteri trunkal merupakan rami perforantes arteri permukaan yang menembus lempeng korionik. Setiap arreri trunkal
mendarahi satu kotiledon. Terdapat penurunalr jumlah otot
polos dalam dinding pembuluh dan penambahan diameternya saat pembuluh tersebur menembus lempeng korionik.

GAMBAR 3-2't Fotomikrograf potongan histologis melalur amnion,

korion, dan desidua basalis dari ilustrasi pada gambar 3-2OA (irisan
panjang). K = lempeng korionik dengan pembuluh darah janin; V vili
=
plasenta; D = desidua basalis; M = miometrium"

tempat tali pusat bergabung dengan plasenta, pembuluhpembuluh umbilikal ini bercabang beberapa kali di bawah
amnion dan bercabang kembali di dalam vilus pembagi, dan
akhirnya membentuk jalinan kapiier pada bagian terminal.
Darah yang mengandung oksigen dalam kadar yang jauh lebih tinggi akan kembali ke janin dari plasenta melalui vena
umbilikalis tunggal.
Cabang.cabang pembuluh umbilikalis yang melintas di
sepanjang permukaan janin plasenra dalam lempeng korionik dinamakan permukarm phxental atau pembuluh korionik.

ini responsif terhadap substansi vasoaktif, tetapi

bersifat unik secara anatomis, morfologis, histologis, dan
Pembuluh

GAMBAR 3-23 Foto permukaan maternal plasenta. Lobus plasenta

dibentuk oleh celah pada permukaan yang berasal dari septum plasenia. (Digunakan atas izin dari Dr, Judith J. Head.)

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

Otot polos semakin berkurang jumlahnya seiring dengan

percabangan vena dan arteri trunkal membentuk rami.
Sebelum kehamilan 10 minggu, tidak terdapat pola aliran
diastolik.akhir di dalam arteri umbilikalis pada akhir siklus
jantungjanin (Cole, 1991; Fisk, 1988; Loquet, 1988, beserta'
rekan mereka). Setelah kehamilan 10 rninggu, timbul aliran
diasrclik.akhir yang dipertahankan sepanjang kehamilan
normal (Maulik, 1997). Secara klinis, aliran darah ini diteliti
menggunakan sonografi Doppler untuk menilai kesejahteraan janin (lihat Bab 16, hal. 380).

Sirkulasi Maternal
Karena sirkulasi matemal-plasenra yang efsien mutlak
diperlukan, banyak penelid mencari faktor.faktor yang
mengatur aliran darah ke dalam dan dari ruang intervilus.
Mekanisme yang adekuat harus dapat menjelaskan bagaimana
darah dapat: 1. meninggalkan sirkulasi maternal; 2. mengalir

ke dalam ruang amorf yang dilapisi sinsitiotrofoblrrs, bukan

endotel kapiler; dan 3. kembali melalui vena marernal ranpa
menghasilkan pintas yang menyerupai pirau arteriovenosa,
yang akan mencegah berkontaknya darah maternal dengan
vilus dalam periode yang cukup lama untuk memungkinkan
pertukaran adekuat. Penelirian rerdahulu yang dilakukan
Ramsey dan Davis (1963) serra Ramsey dan Harris (1966)
membantu menjelaskan sirkulasi plasental secara fisiologis,
Peneliti ini membuktikan, melalui penyuntikan materi
radiokontras bertekanan rendah secara hati-hari, bahwa
masuknya darah melalui arteri dan keluamya darah ke vena
tersebar acak di seluruh dasar plasenm.
Fisiologi sirkulasi maternal.plasenral diilusrrasikan pada
Gambar 3.24, Darah marernal masuk melalui lamina basalis
dan didorong ke aras menuju lempeng korionik oleh tekanan
arteri, sebelum menyebar ke [atera[. Serelah merendam per-

59

mukaan mikrovilus ekstemal milik

vili korionik, darah ma.

ternal dialirkan kembali melalui orifisium vena dalam lam.
ina basalis, kemudian memasuki vena-vena uterus. Dengan
demikian, darah maternal melintasi plasenta secara acak ranpa melalui saluran yang berbentuk. Invasi trofoblas terhadap

arteri spiralis, yang telah dibahas sebelumnya, menciptakan

pembuluh darah bertahanan rendah yang dapat mengakomodasi peningkatan perfusi uterus yang masif selama kehamilan.
Secara umum, arteriae spirales berjalan tegak lums terhadap,
tetapi vena berjalan sejajar dengan, dinding urerus. Susunan
ini memungkinkan penutupan vena sewaktu kontraksi uterus
dan mencegah masuknya darah maternal dari ruang interviIus. Jumlah muara arteri ke dalam ruang intewiius akan semakir-r berkurang akibar invasi sitotrofoblas. Menurut Brosens
dan Dixon (1963 ), terdapar sekitar 120 muara arteri spiralis ke
dalam rr-rang intervilus pada kehamilan arerm. Muara-muara
arteri ini irkan menyemburkan darah yang membasahi vili di
dekatnya (Borell, dkk., 1958). Setelah kehamilan rninggu ke30, pleksr-rs vena yang menonjol akan memisahkan desidua
basalis dari mion.ierrium sehingga berperan menyediakan bi.
dang pembelahan untuk pemisahan plasenta.
Seperti yang telah dibahas, baik aliran masuk maupun
aliran keluar akar-r berkurang saar kontraksi urerus. Bleker,
dkk., (19i5) melakukan sonografi serial saar persalinan nor.
mal dan menemukan bahwa ketebalar-r, panjang, dan luas
permukaan plasenta bertambah'selama kontraksi. Mereka
mengaitkan hal ini dengan dister-rsi ruang intervilus akibat
hambatan yang relatif lebih besar pada aliran keluar vena
dibandingkan aliran masuk arteri. Karena itu, sewaktu kon.
traksi, tersedia darah untuk pertukaran dalam volume yang
lebih banyak meskipun kecepatan alirar-r berkurang. Akibarnya, bila diperiksa dengan velosimetri Doppler, tampak bahwa keceparan aliran diastolik dalam arteri spiralis menurun
selama

konffaksi uterus.

Dari

pengamaran-peng.

amatan tadi, dapar diketahui

bahwa faktor umma

yang

mengatur alirBn darah dalam

ruang intervilus adalah tekan.
an darah arteri, tekanan intra-

uteri, pola kontraksi

uterus,

dan faktor yang secara khusus

bekerja pada dinding arteri.

Kebocoran pada
"Sawar" Plasenta

Vilus--it.l
korionik

Plasenta tidak mempertahan-

kan keutuhan mutlak antara

sirkulasi janin dan maremal.

spiralis
Septum desidua
GAMBAR 3'24 Gambaran skematis potongan melalui plasenta aterm, Darah maternal mengalir ke dalam ruang intervilus dalam semburan-semburan berbentuk corong. Pertukaran dengan darah jinin terjadi
saat darah maternal mengalir di sekitar vili. Darah arteri yang mengalir ke dalam mendorong'darah vena
ke dalam vena-vena endometrium, yang tersebar di seluruh permuiaan desidua basalis. peihatikan
iuga
bahwa arteri umbilikalis membawa darah janin yang terdeoksigenasi ke plasenta dan bahwa vena
umbilikalis membawa darah yang teroksigenasi ke janin. Lobus-lobus plasenta dipisahkan satu
sama lain oleh

septum plasenta (desidua).

Terdapat banyak contoh

terjadinya perpindahan sel
antara janin dan ibu pada
kedua arah. Kondisi ini
paling baik disederhanakan
secara klinis dengan contoh
isoimunisasi antigen.D dan

eritroblascosis fealis (lihat

Bab 29, hal. 645). Desai dan
Creger (1963) menemukan
bahwa, pada kondisi normal

sekalipun, leukosit

dan

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS,

relatif sedikit di dalam desidua. Pada desidua ffimesrer-perta.

ma, terdapat banyak uNK di dekat trofoblas ekstravilus, rempat sel uNK diduga mengatur invasi trofoblas. Sel-sel uNK
ini menyekresikan granulocye.macrophage-<olnny-stimulating
factor (GM-CSF) dalam jumlah besar. Hal ini memberi kesan bahwa sel uNK berada dalam kondisi aktif. Jokhi, dkk.,
(1999) berspekulasi bahwa GM-CSF mungkin memiliki
fungsi utama untuk mencegah apoptosis trofoblas dan bukan
meningkatkan replikasi trofoblas. Ekspresi faktor angiogenik
oleh sel uNK juga menunjukkan kemungkinan peran sel ini
dalam perombakan susunan vaskular desidua (Li, dkk., 2001 ).
Dengan demikian, uNK, dan bukan limfosit T, merupakan sel
yang paling berperan dalam imunosurveilans desidua.

DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

sia

61

tidak mengandung sel otot polos, saraf, limfatik, dan yang

terpenting, pembuluh darah.

Perkembangan
Selama tahap awal implantasi, timbul celah di antara massa
sel embrionik dan trofoblas di sekitarnya (lihat Gbr. 3-11).

Sel-sel kecii yang melapissi permukaan dalam trofoblas ini

disebut sel amniogenik-prekursor epitel amnion. Amnion
pertama kali dapat terlihat pada hari ke-7 atau ke-8
perkembangan embrio. Pada awalnya, amnion merupakan
vesikel yang sangat kecil, yang selanjutnya berkembang
menjadi kantong kecil yang menutupi permukaan dorsal

embrio. Dengan membesarnya amnion, membran ini

secara bertahap menyeiubungi seluruh embrio yang sedang

Ekspresi HLA-G dalam l?ofoblas

berkembang; embrio ini akan tertarik rnasuk ke dalam rongga

amnion (Benirschke dan Kaufmann, 2000)..
Pelebaran kantong amnion akhirnya membuat membran

Antigen ini hanya diekspresikan pada manusia, dan memiliki

distribusi yang sangat terbatas. Antigen HLA-G diekspresikan

ini berkontak dengan permukaan dalam chorion Laeue.

Pendekatan chorion laec)e dar. amnion, menjelang akhir
trimester pertama, akan menyebabkan obliterasi selom
ekstraembrionik. Amnion dan chorion laeue, meskipun
agak berlekatan, tidak pemah berhubungan erat dan dapat

dalam sitotrofoblas yang melekat dengan jaringan matemal,

yakni sel desidua dan sel uNK. Memang, ekspresi anrigen

HLA-G hanya ditemukan pada sitotrofoblas ekstravilus
dalam desidua basalis dan pada chorion laec,e (Mclvlaster,
dkk., 1995). Selama kehamilan, terdapat peningkatan suatu
isoform-larut utama, yakni HLA.GZ (Hunt, dkk., 2000a, b).
Embrio yang digunakan untuk fertilisasi in vitro tidak dapat

berimplantasi

dipisahkan dengan mudah.

jika tidak

mengekspresikan isoform-larut
HLA-G ini (Fuzzi, dkk., 2002). Dengan demikian, HLA-G
mungkin menyebabkan toleransi imunologis pada kondisi
inkompatibiltas antigen ibu.janin (LeBouteiller, dkk., 1999).
Akhirnya, Goldman-\7ohl, dkk., (2000) membuktikan adanya ekspresi HLA-G abnormal dalam trofoblas ekstravilus
dari perempuan dengan preeklampsia.

O Amnion
Pada kehamilan aterm, amnion merupakan membran yang kuat
dan kokoh, tetapi fleksibel. Membran avaskular terdalam pada
janin ini menyatu dengan cairan amnion dan memiliki peran
yang luar biasa penting dalam kehamilan manusia. Amnion
menyediakan hampir seluruh kekuatan meregang membran
janin. Karena itu, perkembangan komponen amnion, yang
mencegah mptur atau robeknya membran ini, merupakan
proses yang vital untuk mencapai keberhasilan kehamilan.
Bahkan, pecah ketuban kurang bulan merupakan penyebab
utama pelahiran kurang bulan (lihat Bab 36, hal. 859).

Histogenesis Sel Amnion. Saar ini, sudah disepakati

bahwa sel epitel amnion berasal dari ektoderm janin pada
diskus embrionik. Mereka tidak berasal dari pemisahan
lapisan trofoblas. Hal ini memiliki makna yang penring
dari sudut pandang embriologis dan fungsional. Misalnya,
ekspresi gen HLA kelas I dalam amnion lebih mirip dengan
ekspresinya pada sel embrio dibandingkan pada trofoblas.
Selain sel epitel yang melapisi rongga amnion, terdapat
lapisan sel mesenkimal mirip-frbroblas yang kemungkinan
diturunkan dari mesoderm embrionik. Pada tahap awal embriogenesis, sel mesenkimal amnionik terletak tepat di sebelah permukaan basal epitel. Pada saat tersebut, permukaan
amnion merupakan struktur berlapis dua sel yang memiliki
jumlah sel epitel dan mesenkimal kurang lebih sama. Secara
simultan dengan pertumbuhan dan perkembangan, kolagen
interstitial ditimbun di antara kedua lapisan sel ini. Proses

Struktur
Bourne (1962) menggambarkan lima lapisan amnion yang
terpisah. Permukaan dalam, yang dibasahi cairan amnion,
merupakan lapisan tunggal epitel kuboid yang kontinu;
lapisan ini dianggap berasal dari ektoderm embrionik (Gbr.
3-25). Epitelium ini melekat erat ke membran basal yang
nyata, yang dihubungkan dengan lapisan padat aselular.
Lapisan padat aselular terutama tersusun atas kolagen intersritial. Pada sisi luar lapisan padat tadi, terdapat barisan sel
mesenkimal mirip-flbroblas, yang tersebar sangat luas pada
kehamilan aterm. Sel-sel ini mungkin diturunkan dari mesoderm diskus embrionik. Terdapat pula sedikit makrofag janin
di dalam amnion. Lapisan terluar amnion adalah zona spo.
ngiosa yang relatif aselular. Zona spongiosa bersambungan
dengan membran-kedua janin, chorion laec,e. Amnion manu-

GAMBAR 3-25 Fotomikrograf membran janin. Dari kiri ke kanan:

EA = epitel amnion; MA = mesenkim amnion; S = zona spongiosa;
MK = mesenkim korionik; TR = trofoblas; D = desidua. (Digunakan
atas izin dari Dr. Judith R. Head.)

OBSTETRI WILLIAMS

:,::

BAGIAN

2:

ANATOMI DAN FISIOLOGI IBU DAN JANIN

:eLsb;utmenandaipembenrukanlapisanpadatamnion,yangAnatomiamiioi.,.l,
lapisan Armrion
.. ...-.-.._.._.^-,,_
-. _- -_ .- , :
yang

juga ritenyebabkan pemisahan yng nyata pada kedua

,.ie*"i"".

terlipat menyatu dengan chonon lceue: Amnion

^
.
plasenta menutupi pellykaan- plasenta sehlnqsf 'b,eikonilt'
fu"-r" U"rk.*bu,-,envn k*ror-,n amniorr untuk mela- dcngan p"TY$o.p ttuiika
adveniitia pembnluh korionik'
pi*i-pi.'"*ir, ;;;*#;,i;.,;;ffi;
k;;;;;;;;,{"*;
umbilikalis
menuctrpi
dli p'i"r' Di bagiarimembran
p,Jn'*,ec, il-i0;il;; i.;.i4,-;:;;i,-;;,.;;;;, ,,|.
1::':"
yang.menyatrr pdda plasenta gemelli dnrnnionik'dikorionik'
;r."f Gffi;r." J *.r.r.r.imal. Sel+el "*r r".*lr..r., amniou
vlle ber{usi dipisahkan oleh chonon-tacve vang
'"i
;;rr"i.fii;;;;";;;;,u*i,,".i.a;;;;j;"i,;;;il:
*","vn,t'
Karcnr iru' selain sebagian kecil mbmbran yang
epiiel lmnion u"r".ptitu.i lebih cepat dibrodi,-,gkrn^;;i ;;l
tepar d1 atas ostium uieri, daeiah *!ry,9;," v='s
p,;k;h;;il;;;;;,;i,;i;il,";.;il;;i
;"k*,i.
-'-. -'--. -"."-l::f:1\
berftsi ini melupakin satu-satunya ternpat chonon laeve tidak
..
r
,

""t

;^-:.^^:
^-;;i-^::;"1-.
yang Korltulu paoa permukaan amntolt
raprsan eprtel

'
Janln. rbersambtrngan
,
desidua' Pada plasqJ-rta diamnion,"rJ"r"".
-d9.ea1
jarrng{n varrg menvisip di anrara
'd,#;;Jk*;.1;;;
--' ----- - ***---"::::-"-i i" '
anrnion
yangberfusi.
lj*L;'napar
n::*:L",I;
:,
jala.Tamp1kpu1aserabdt.serabutPanj?n8yangrampingrartrlIr(,rt
s"uuur.r,uo,

i.ir"i*"r"okimal

rendistrit

*ri r.."r,

+F;;;;,qk",;;;;;i;,:"il;

r..j-.

Sei"l

i.

.:

-,
gpitet Amnion. Permukaan apikai epirel amnion Daya Regang Amnion ",

...::,,.
'

,:

.,. ' '

.,-i i,.l
gam"
Lebih dari 115 rahur yang.lalu, Mutth.ry b,ylcan menelia""g"" Gri;r'*b,,fi;il;;;;i;;.
,uiiur* anrara cairln am,ion dan amnion. Laoisan enitel ti kekrratan yang terlibat dalam pecahnya kefuban janin.
Sewakttr u;i kckuiian regang-resiitensi terhadap robeka.p dan
nr*ir r.*', *"ou.rir., ;r;:;i-;i;y" ;*r;;il
;;li;;:
ruptrrr-ia
rnengmukan 6ih*a deiidra dan sbl'a4jum ya choion
pCE_.
: bat metaloprot.irrur"- 1 iarintuan.
dan fibr"".il;;r;,"
laec,e. sudah.ri.dq.k danlt benahal lama sebelum. pecahnva
,,,iio*., dkl., t99z). pra. r.eJrr*irnrrlr.r*, ;6;J;";;;ketuban. Lebif laui,t ligi, membran amriion cukup elastis ]
.,,g["Ji, er.dop.soli5idrse Fl srnrase p,j| ;;"il ,"bu.di,.,g da,
dapat *eluis hlrigga dua kali ukuran normal selama
:.:i;"s;ilr"'gt,rurnu*.-r.r*l;i-"fuil;,dkk;rd;i
kehamiJal (Beiit$h[" ao" Kaurman,, 2o00). Amnion
;u';*.*rtri f.o.lin*t.l"rrg* .om menghasilkan rr""rgr^r,. menyediakan sebagian lesar |<ekualal m:mtran- Kekuaun
ii :foi".S.l*plteldap.rb.rJrpon,terhrdip,i,.,y*lfnngb""rqal
' regcngnyahampirieluruhnyaberaiildari lapisanpadat,yang:
te.rsusuf, aras.koiagen t din
.'-drri jrni, oruuauri iuu.ao"l *"r;il ;J;;;;,i;;r6,i* ;;.
.lll interstitial yalq !er1$un .
jumlah
diirenuhi dengan mikrovilus yang sangar berkernbang;

r;,*:i"i'.#i

,,,.roi.Itm"""tr'#+.;."^;;ilili:;;;;il;;;;;;[

'

lebih sedikit, kolagenV dan vl'

*naulrro, silang dan, dalam
: Kolagen,lnterstitial. Kolagen mirupikal makromolekul
Ltkan f-a"r*i'fCel'in vltro (moore,'c{kk., rq'Bgl. s",;;t
pada sebagian besar jaringan penyambung dan meru'
: ini mungkin luga-menghasilkan sirokin, seperri,lL-8
-' utama protein
'"'" " selama
"" "
'
:"
terbanvak dalam tubuh. Kolagen Lmerupakan
,'
pal<un
.
am , zoot ).
,, ;,ri.,[p:Fr*r'Jir,"t'[ffi,r,
^".E*t'Jffi;i',
kolagen
i*tersririal
uuma clalam larinqan yang memrliki
i";;;o"o,'a,
.
"*""r.ui
kekuatan.
regang,
besar,.milalnva
tulang dan rendon. Dalam
sukeirdotelin dr; ;;i;t
";;;;,r*"*
r,.rf.lir-rr"#"r f .*ir"iJ trt;"""jaringan lain,
Ill
peran

brgri ,r\o?.,luroi endokrin ara, priakrin. Co,-,roh

],-iniantari.lainoksitosindanvasonresin'keJ.,u',,i.*..'i.,.n.

*orpt k., 199r;G;.;";;,dkk;1992).ju.i.,gur,*",',ghasilkan

p"p{ar.rrrniur"rit or*,arr',_5or*g,rp.t"-pm r."rrir.;;"0i"

iin?ll, v*g
ir.r.,;

merupakan'pep'iicla pelemas oro, polo,

iqer,tfu;,i*il 5i1-il;ii65i

(iii.y,

i.il;;t;;;'il.

amnion

gis bahwa p"prido ,,asJuitif ying dihasilkan,dalam

t.*p*i"r.r-t ;l.ses ke permrkaai adventiria pnda pembuluh

r.",roi,,r.

n."e,"il',tk""

il;';; il;;#;;'tild,.,

pensaruran tonus pembultrh darah dan aliran darah.

penrido

kolagen
dipercava rnemiliki
unik un' '
ybyneitihankan inregritas jaringan, dengan cara meriingk'tktn ekstensibilitas -iia1
regang. jaringan' l
tut<

lektlat.an

Mi1al11a;i'rasio kolagen III Grhad;tili;lagen I pada dinding

sangat
amn-ion, pem:"t."Ttlt.liltllsan-yanq
9l1ti1k-antong
buluh.,.larah, kandung kemih, duktus-biliaris,'usus, dan utenx
gravid-tebrh
pada jaringan $f:_ldl.qg" d#ry, rasio
nbnelcitis (Jeffrey, 1991). M'eskipun kolagen ill berperan be- .

'

!:.*

ekstensibilitas'me*b'nn ini;milro{ibrir elastin 'i. n,a..lirii

(Brvanr'Greenwoo*,1?t"1h
I
telah
ditemukan
drtdrn;"r;u;; pror", firiolojir. Setelah dir*kr".ikni, ug.r,Kekuatan
regang
amnion
se
in,.*lrri
aStn broaktif ini memasuki cairan amnion sehingga ,.rc.,liu
-'
altara kolagen fibriler darr proteoglilian, sepeiti dekonn, yang

i5iekil;;;;;;;i-dJ;ri,r;" ;;k;;; ;, il;-;"i;;;

jr"rga

bfui iurrl., ,l.rrgun cara clitelan dan diinhalasi.

pada
'- i^pirr" fibroUtu, amnion *.*ilit i beberapa fungsi ucama
iiin. Sini.sis kolagen intersritial yong *..,yurun lapisan
pi-adat amnion-sumber rrtumu day, regang-te4adi dalam sel
._;msenkimal(CaseydanMacDonald, 1996).Sel.selini juga
i -lnenyinq*ls sitoki'ijiyang meliputi IL.6, ll-.8, dirr protein ke,1,

Sel Mesenkimal Amnion.:

Sel-sel mesenkimal

saat persalinan mencakup berkurangnya

jumlah dekorin dan

"terladi

bertambahnya hualuronat; ,klbrmii;

p.r',u...rn
kekuatan regane (Bab 6, ilt. 146) (Meinerr, dkk., 200?).
Membran jrni" vuog *cnutupi serviks dilaporkan meng. 't
alami penurunan ekspresi piotein matrik, seperri 6bulin.i:
Perubahan ini diduga berpi:ian padi pirombakan jaringan l

hirangrrvaou'":o* (Moor"'dkk:200e)

.i,,
,ru-,m:1ru.ilffi,11,r?n::;in:fl;;U$:
'-'r;isuf*8i,;il1 ,
.1.*,e,=!.$Bd;#pnipp,,ipi,$nrigE i t-a
,,,
.
iiiiii
n criliin adnion,gnruk mencari tanda-ian;
-,.,
iii'fiiaia.i,6 d,,##iii +iln iEajaiir,ae.;t .,.- cii,p[njatilsq*"*=&1t:nisrailgipf t.tr;!1a*e'i9n;e,[i$
rtiaer'Uana'..yanc m.sr,'gr[a*]g"'
1g9q). Akhil+ya, sei,'.*auAal Hem6"*1*.':"Ari.ai..
,

."1

{C..*-aii;lV.ii

,,,

$!ici,

,,

Ui

-secara

m.pnki*rl d^pat menladi sumber PCE, yang leb-ih b;nti[,, i.i*" amniou. Amnion bersifat akdf
*.*latrtl
dibffi&ngka;iit.pit.i(\)fhirrle,dkk,mOOl. ''
:,', '' terlibat dalam perpindahan aii dan bahan terlarrt unruk

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

mempertahankan homeostasis cairan amnion, dan meghasilkan beragam senyawa bioaktif. Amnion berespons terhadap
regangan mekanis baik secara akut maupun berkepanjangan;
regangan mekarris ini akan mengubah ekspresi gen amnionik
(Neneth, dkk., 2000). Stimulus ini selanjurnya dapar memicu

respons autokrin sekaligus parakrin untuk menghasilkan

metaloproteinase matriks, iL-S, dan kolagenase (Bryant-

Greenwood, 1998; Maraclny, dkk., 1996). Faktor-faktor

tersebut dapat mengatur perubahan dalam sifat membran
saat persalinan.

63

brio akan menonjol ke dalam kanrong amnion dan bagian

dorsal sakus vitelinus akan bergabung ke dalam tubuh embrio untuk membentuk saluran cerna. Alantois memanjang
ke dalam dasar body salkdari dinding kaudal sakus vitelinus,
dan selanjutnya, dari dinding anterior usus belakang.
Dengan berlanjutnya kehamilan, sakus vitelinus mengecil dan pedikulusnya reiatif memanjang. Pada sekitar pertengahan bulan keriga, amnion yang meluas akan mengobliterasi eksoselom, menyatu dengarr chorionlaeue, dan menutupi
diskus plasenta yang menonjol serta permukaan iateral body

salk. Bagian amnion yang terakhir ini kemudian akan di-

Cairan Amnion
Cairar-r yang normalnya jernih dalam rongga amnion akan
bertambah jumiahnya dengan berlanjutnya kehamilan,
hingga sekitar minggu ke-34, saat terjadinya penurunan
volume. Pada kehamilan aterm, volume rerata cairan
amnion adalah sekitar 1000 mL, tetapi volume ini dapat
sangat bervariasi dalam kondisi abnormal. Asal, komposisi,
sirkulasi, dan fungsi.cairan amnion akan dibahas lebih lanjut
dalam Bab 21 (hal. 51i).

sebtrt tali pusat-atatr /unls. Sisa eksoselom dalam bagian anterior tali pusat dapat mengandung gelung usus, yang terus

berkembang di iuar janin. Meskipun gelung usus ini kemudian akan tertarik ke dalam rongga peritoneum, apeks gelung
usus tengah tetap berhubungan dengan duktus

vitelinus yang

telah mengecil
Pada kehamilan aterm, rali pusat normalnya memiliki
dua arteri dan satu vena (Gbr. 3,26). Yena umbilikalis
kanan biasanya menghiiang pada awal perkembangan janin,

hanye menyisakan vena kiri yang asli. Pada po.rongan seriap

tali pusar di dekar pusat, biasanya iapat terlihat
duktus kecil vesikula umbilikalis. Vesikula ini diiapisi oleh
lapisan tunggal epitel kuboid arau gepeng. Bila diporong
tepat setelah umbilikus, kadang terlihat duktus lain yang
merupakan sisa alantois. Bagian duktus vesikula umbilikalis
yang terletak intraabdomen, yang meluas dari umbilikus
ke usus, biasanya mengalami atrofi dan menghilang, tetapi
kadang-kadang tetap paten, membentuk diuertikulum Meckel.
Anomaii vaskular yang paling sering ditemukan adalah tidak
adanya satu arteri umbilikalis, yang dapat berkaitan dengan
anomali pada janin (lihat Bab 27, hal. 608).

bagian

Tali Pusat dan Struktur Terkait

Perkembangan Tali Pusat

Sakus vitelir-rus clan hasil perkembangannya, yaitu vesikula
umbilikalis, tar-npak jelas sejak kehamilan dini. Pada awal-

nya, embrio merupakan lempeng pipih yang terjepir di

antara amnion dan sakus vitelinus (lihat Gbr. 3-15). Karena
permuka:rn dorsalnya bertumbuh iebih cepat dibandingkan
permukaan ventral, akibat pemanjangan tuba neuralis, em-

Struktur dan Fungsi Tali Pusat

Tali pusat, Ftau funis, memanjang dari umbilikus janin

ke
permukaan janin plasenta atau lempeng korionik. Permukaan

iuarnya tampak putih buram, lembap, dan ditutupi amnion,

yang ditembus oleh tiga pembuluh umbilikalis. Diameternya
adalah 0,8 hingga 2,0 cm, dengan panjang rerata 55 cm (kisaran 30 hingga 100 cm). IJmumnya, tali pusat yang memiliki
panjang kurang dari 30 cm dianggap sebagai pendek abnormal

(Benirschke dan Kaufmann, 2000). Lipatan dan berkelokkeloknya pembuluh darah, yang lebih panjang dari rali pusat
itu sendiri, sering menimbulkan gambaran nodul-nodul pada
permukaan tali pusat, atau simpul palsu, yang sesungguhnya
merupakan varises. Matriks ekstraselular merupakan jaringan
penyambung khusus yang disebut Whmton jelly. Setelah
fiksasi, pembuluh umbilikalis tampak kosong, tetapi dalam
kondisi normal, pembuluh.pembuluh ini terus rerisi darah.
Kedua arteri berdiameter lebih kecil dari vena. Mesoderm tali
pusat, yang berasal dari alantois, menyatu dengan mesoderm
amnion.

GAMBAR 3-26 Potongan melintang tali pusat. Vena umbilikalis besar membawa darah yang teroksigenasi ke janin (afas). Di bawahnya, terdapat dua arteri umbilikalis yang lebih kecil, membawa darah
yang terdeoksigenasi dari janin ke plasenta. (Digunakan atas izin dari
Dr. Mandolin S. Ziadie.)

Darah mengalir dari vena umbilikalis melewati daerah

dengan tahanan terkecil via dua rute dalam janin. Rute
pertama adalah duktus venosus, yang bermuara langsung
ke vena kava inferior (lihat Gbr. 4.12,hal.93). Rute kedua
tersusun atas banyak muara kecil ke dalam sirkulasi hepatik.
Darah dari hati mengaiir ke dalam vena kava inferior melalui
vena hepatika. Tahanan dalam duktus venosus dikendalikan

oleh sfrngter yang terletak di pangkal duktus pada

umbilikalis dan disarafi oleh cabang nervus vagus.

resesus

64

OBSTETRIWILLIAMS

BAGTAN

2:

ANATOMT DAN FtStOLOGt tBU DAN JANTN

Darah keiuar dari janin melalui dua arreri umbilikalis.

Arteri umbilkalis merupakan cabang anrerior arteri iliaka

releasing hormone (TRH), gonadatropin-releasing hormone

(GnRH ), corticotropin-releaing hormone ( CRH ), somarosra.

interna dan akar-r terobliterasi serelah bayi lahir. Sisa arteri

umbilikalis dapat terlihat sebagai ligamentum umbilikale

tin, clan gr ow th hormone-r ele asing hormone ( GHRH ).

Karena itu, dapat dipahami bahwa gambararl penring
lain yang diperlukar-r untuk mencapai kehamilan yang berha.

mediale.

Secara anaromis,

tali pusat dapat

dianggap sebagai

sil pada manusia adalah kesuksesan adaprasi fisiologis perempuan hamil terhadap lingkungan endokrin unik yang akan

komponen membran janin. Pembuluh yang terdapat di dalam

tali pusat akan membenruk spiral atau melingkar. Pelingkaran
ini dapat terjadi menurut arah putaran jarurn jam (dekstral)
atau melawan arah puaran jarum jam (sinistral). Pelingkaran

yang melawan arah putaran jarum jam ditemukan pada 50

hingga 90 persen janin. Dipercaya bahwa pelingkaran ini
berfurlgsi untuk mencegah tertekui<nya pembuluh, yang akan
terjadi pada semua rabung berongga yang mengalami torsi.
Boyd dan Hamilton (1970) melaporkan bahwa putaran ini
bukanlah spiral sejati, rerapi merupakan heliks silindris yang
memiliki kelengkungan konstan pada jarak rerrentu yang
sama dari sumbu pusat. Benirshcke dan Kaufmann (ZOO0)
melaporkan bahwa rata-rata terdapat 1 t heliks dalam saru

uli

pusat.

Produlai hormon steroid dan protein oleh trofoblas manu.

sia terjadi dalam jumlah yang lebih besar dan lebih beragam

jenisnya dibandingkan dengan seriap jaringan endokrin

lainnya dalam seluruh fisiologi mamalia. Daftar laju rerara
produksi beragam hormon sreroid pada perempuan yang tidak
hamil dan perempuan hamil yang mendekati aterm diperli.
hatkan pada Tabel 3.1. Jelas bahwa terjadi perubahan yang

dibahas pada Bab 6.

Hormon yang dikenal sebagai hormon pertumbuhan ini me.

rupakan glikoprotein dengan akrivitas biologis yang serupa
dengan luceinizing hormone (LH). Keduanya bekerja melalui
reseptor hCG-LH pada membran plasma, Meskipun hCG
hampir seluruhnya dihasilkan dalam plasenra, hCG juga
disirtesis dalam ginjal janin. Jaringan janin lain memproduk.
si subunit.B hCG atau molekul hCG utuh.(McGregor, dkk.,
1981,1983).
Berbagai tumor ganas juga menghasiikan hCG, kadang'kadang dalam jurnlah besar-khususnya neoplasma rrofoblas.
tik (Bab 11, hal. 271). Gonadorropin korionik dihasilkan
dalam jumlah sangar sedikit pada jaringan rubuh laki-laki
dan perempuan yang tidak hamil, mungkir-r rerutama dihasil.
kan di dalam kelenjar hipofisis anrerior. Akan tetapi, terde.
teksinya hCG dalam darah atau urin hampir selalu memasrikan kel-ramilan (hhat Bab 8, hal. 201).

Sifat Kimiawi

sangat besar dalam produksi hormon steroid akibar kehamil-

Gonadotropin korionik merupakan glikoprotein dengan berat molekul 36.000.40.000 Da. Di antara semua hormon manusia, hCG memiliki kandungan karbohidrat paling tinggi,

an normal pada manusia. Plasenta manusia juga menyintesis sejumlah besar hormon peptida dan protein. Hormon
yang dihasilkan plasenra meliputi laktogen plasenta (hPL)
yang diproduksi hampir 1 gram seriap 24 jam, gonadouopin
korionik (hCC) dalam jumlah besar, adrenokortikotropin

yaitu 30%. Kompor-ren karbohidrat, dan khususnya asam sialat

terminal, melindungi molekul hCG dari katabolisme. \7aktu
paruh hCG intak adalah 36 jam, jauh lebih lama dari waktu
paruh LH (2 jam). Molekul hCG tersusun aras dua subunit
yang tidak sama, Satu subunit dinamakan-cr, yang terdiri
atas 92 asam amino, sedangkan subunir.B mengandung 145
asam amnio. Asam amino ini terikar secara nonkovalen dan
disatukan oleh kekuamn elektrostatik dan hidrofobik. Sub.

(ACTH), varian hormon pertumbuhan (hCH-V), protein

terkait hormon paratiroid (PTH.rP), kalsitonin, relaksin,
inhibin, aktivin, dan peptida natriuretik atrial. Selain iru,
diproduksi juga berbagai hormon penghambat dau pemicu
seperti yang dihasilkan hiporalamus, seperri d-r)rorropin-

i,H&f

i#F,
Sffi,i,.,:?,i

lr',

fln6$

l}u

Gonadotropin Korionik Manusia (hCG)

BAB

3:

65

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

unit yang terisolasi tidak mampu berikatan dengan resepror

nya merupakan hasil modifikasi saat sintesis dan pengolahan

LH sehingga tidak memiliki aktiviras biologis.

Hormon ini memiliki strukrur yang terkait dengan ketiga
hormon glikoprotein lainnya-LH, FSH, dan TSH. Sekuens
asam amino pada subunit.s ternyata identik pada keempat
hormon glikoprotein ini. Meskipun memiliki beberapa kesa.
maan, subunit.B ditandai dengan sekuens asam amino yang
jelas berbeda. Rekombinasi subunit.cr, dan -B keempat hormqr glikoprotein ini menghasilkan molekul dengan aktivitas biologis yang khas untuk hormon sumber subunit-B.

molekular. Bentuk.bentuk hormor-r yang bermacam-macam

ini memiliki bioaktivitas dan imunoreaktivitas yang salrgar

Biosintesis
Sintesis kedua rantai-o dan .B hCG diatur secara terpisah. Gen tunggal yang terletak di kromosom 6 menyandi
subunit-c untuk hCG, LH, FSH, dan TSH. Terdapat 7 gen
yang terpisah pada kromosom 19 untuk famili B.hCG-B.LH.
Terdapat enam gen yang menyandi B.hCG dan satu unruk
B-LH (Miller-Lindholm, dkk., 1997). Kedua subunir ini di.
sintesis sebagai prekursor yang berukuran lebih besar, yang
selanjutnya dipecah oleh endopeptidase. Selanjutnya, hCG
utuh dirangkai dan dilepaskan.dengan cepat melalui eksositosis granula sekretorik (Morrish, dkk., 198i).

Lokasi Sintesis hCG

Sebelum kehamilan 5 minggu, hCG diekspresikan pada
sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas (Maruo, dkk., 1992). Kemudian, saat kadamya dalam serum ibu mencapai puncak,
hCG hampir seluruhnya dihasilkan di dalam sinsitiotrofoblas (Beck, dkk., 1986; Kurman, dkk., 1984). Pada saar ini,
jumlah mRNA hCG dalam sinsitiotrofoblas baik subunit.B
maupun -cr lebih besar dibandir-rgkan saat kehamilan arerm
(Hoshina, dkk., 1982). Hal ini mungkin akan menjadi pertimbangan penting bila hCG digunakan sebagai prosedur
penapisan untuk mengidentifikasi janin abnormal.

Bentuk Molekul hCG dalam Plasma dan Urin

Terdapat berbagai bentuk hCG dalam plasma dan urin ibu.
Beberapa terbentuk akibat degradasi enzimatik, yang lain-

.:

bervariasi.

Subunit Bebas. Subunit-p bebas terdapat dalam jumlah

rendah hingga tidak terdeteksi pada sirkulasi selama ke.
hamilan. Satah satu penyebab hal ini adalah sintesis yang
dibatasi oleh laju produksi. Subunit-o yang bebas yang tidak
bergabturg dengan subunit.B difemukan dalam jaringan plasenta dan plasma ibu. Kadar ini meningkat secara bertahap
dan konstan hingga mencapai plaro pada sekitar minggu
ke-6. Pada minggu ke-36, kadar hCG.cx merupakan 30 hing.
ga 50% dari keseluruhan hormon (Cole, 199i). Dengan de.
mikian, sekresi hCG-o secara kasar berbanding lurus dengan
massa plasenta, sedangkan sekresi molekul hCG utuh mencapai maksimal pada minggrr ke-8 hingga ke-10.

Konsentrasi hCq dalam Serum dan Urin

Molekul hCG yang utuh dapat ditemukan dalam plasma
perempuan hamii sejak hari ke-7 hingga 9 setelah lonjakan

LH

pada pertengahan siklus, yang mendahului ovulasi.

Dengan demikian, hCG mungkin memasuki darah ibu
sewaktu terjadinya implantasi blastokista. Kadar hCG dalam
plasma.meningkat dengan cepat, berlipat ganda dap 2 hari,
dan tnencapai kadar maksimal pada minggu ke.8 hingga ke.
10 (Gbr. 3,2?). Terbhat flukcuasi nyata kadar hCC dalam
serum seorang pasien pada hari yang sama-bukti bahwa
sekresi hormon protein oleh trofoblas bersifat episodik
(Barnea dan Kaplan, 1989; Diaz-Cueto, dkk., 1994).
Karena hCG beredar sebagai banyak isoform yang sangat
berkaitan dan memiliki reaktivitas.silang yang bervariasi di
antara uji komersial, terdapat variasi nyata pada hasil pengu.
kuran hCG dengan menggunakan lebih dari 100 uji. Kadar
puncak hCG dalam plasma ibu tercapai antara hari ke-60
dan 80 setelah menstruasi, yaitu sebesar 100.000 mlU/ml
(hhat Gbr. 3-27). Pada minggu ke-10 hingga ke-12, kadar
plasma mulai menurun, dan nilai terendah tercapai pada
sekitar n.ringgu ke-16. Kadar plasma dipertahankan pada
tingkar yang lebih rendah ini sepanjang sisa kehamilan.
Pola kemunculan hCG dalam darah
janin serupa dengan kemunculannya

:
J

:)

I
I

+-

I
t

hcc

,e

400

,,

hPL+;

300

o
o
s

2ooE

CRH

5^J
E

atsr
'a

cO-

JE

100

.J

kadar hCC dalam cairan amnion menurun, dan mendekati kehamilan aterm,
kadar dalam cairan amnion adalah sekitar Z0o/o kadarnya dalam plasma ibu.

Urin ibu mengandung produk

gradasi

de-

hCG yang sama jenisnya dengan

yang ditemukan dalam plasma ibu. Bentuk utama hCG yang ditemukan dalam

urin adalah produk degradasi terminal

010203040
Minggu kehamilan
GAMBAR 3-27 Perbedaan profil kadar hormon gonadotropin korionik manusia (hCG), laktogen plasenta manusia (hPL), dan corlicotropin-rcleasing hormone (CBH) dalam serum perempuan"belama kehamilan normal.

pada darah ibu. Namun, kadar hCG

dalam plasma janin hanya sekitar 3% kadar hCG dalam plasma ibu. Kadar hCG
pada cairan amnion di awal kehamilan
sama dengan kadarnya dalam plasma
ibu. Dengan berlanjutnya kehamilan,

hCc-fragmen inti-B. Kadar hCC dalam

urin mengikuti pola umum yan

sama

dengan pola dalam plasma ibu, mencapai

puncaknya pada minggu ke-10. Penting

##ill{l*t+-igiit

fi,i#rffi*'1iiili;rrrtlt{I; i*i;#,;'

:.,ij:....:

bqh\.',? ahtibodi suburlt-B,'yuhgt.ligunakan

-,,r,#arr.nt*tui
.
;'t
-:..j,:..

prog"riuror., l.,terl mulai menuru. pada se[<irar *,r.,nnu u"-u'

"quF'se!agiqnbesarteskehami1an;il"dapatbereaksibaiki.meskiproduksihCcberlanlur<lanmerrinpkat.

:':-"i

'' $llElolcc

*orp*',
Selain i;u.'ttcc lrga"cliketahui *"".ongrung sekresi
urin, ,, , tcsrosteron janin, yang mencnpai *rkri*r* kur*g i.Uin
hdc ,r?r:s,. oo,T:ltl iinssj
;1}: i::ixi:";i,,fr1?:,Jn:1ff1"ffiS,*ffl, ffiT'fJJ
selrimlgh:kgndisiiklinis yon[ii,un.lr, t ,l*"rJrrki
r1.al1i;nlainh,

,.. denaqtragr-0enl",q*enruk,utami
hL'U:bentukurlama'hCG dalqm

+'ruirna

*"0r.

' fen{af. lri9ry

, deRsan kadar hCG de]?*

;r?,

n_lrr*u r'b, {ang sangar

tinggi.

pl4snra janin dari sinsiuotrofoblas. Dalam jani.,

hCG bekerla ,"Urir, ,;r**;;H ;;*k

,,,}$i,:f ::,:#f:_la"],},ly*r,.*ir*,i:Jr,i'. i.l"i",r.[i\ ;rir.],*it'.ril;;;;;;;T;,;,,",reron,

tlla.tis vlnc,terkaildenean anemia
I1!'-if,lYlititloblastssrs

Tr
*,i#^;^l^r trimester
e-!.^ ^-- ^-:
pdiiengahan
pa& ryani& yang mengrnJung .naau
;it: , .^, < i
ri

janin K*.;
'dengaqsindromDownlkondGiyangdapatdilrerahuidengan

'^" rt

;;;,

il"il;;#;; ;;; il;;,,

il;;'&r**;".il,1";'r:ffi

bekerja sebagai

,"*;,*;1,r,".

;il;;;'ii[

LH,-U.il", h;-;,"k";ii0."!.r.frn o.r,.al

p.rv.u.t ;#ffi,, ffi;r;;rr"r;;; kuda, hCG, LH [ripo6sis akan

did:{ ,"*o"rior.,r"r.." p"rr"rr*g*ir"r,i, rlalam der.,jar r.ao,rg,'
hC! ':"'"'rc".i..,irr tiroid ibu iusa cliranssang oleh seiumlah besar
l,g:3*]i'::.f,",q1:*rit'.r1dahditemukanpadaperempuan hcc. p#1.1.;;;.Jffi;;:#lffi*i ;:ttil:li
v43g mehealarni kegugtirdn
termasuk :gestasional, kadang-kadr"* u-'u"ri' i;;ri;' ";il;';;;
i*:ry1-t*amtlal.
'
'
ektopi-k
(lihT
nal-,to,
li-al. 25B), ,
.
ikehamilan
'
f af.*r*, hiperl.iroidisme (lihar Bab 11, hal: 274).Drhrl":
uji pehapisan biokimiawi (r,r,^i'Srh r:; tir, :ost.
pdd. kondisi:rni belum jelas, te,tapl
diqeba$kan oleh lturangnvu
Kadu,
1Y"r1itas''ilasenra:

J tihgginva'hcc

hCG;' i .,, q':

jrr**
'ttE"arrrpilr-r l;d+ruir,*
ornuul**
,galil*'
ptt,,kilicc'iir''iC,.,gn*u,ponr.,.p,gqyrcrierapresikan
Qghgaturan Sintesis
il{r*t#i

rbfoblas neoplascik. Namun, akhir-akhir ini Jiketahui bahwa

benmk hcc b.'ikatun rle,gatr reseptor TSH pada

f|ilti"'#fitH:;ll"-lr?'fn1ili.l':i:.n::j:Tl":i::
rereni

* il;;:il;;ri;J'i.#ffi1E[;:r;:;*Trff;
Irg3l.Sit.rtchodiJi;.*lr:0"

rirh".qd?p peniberiari GilRH ldengan cara merungkaqkan

hCG (lwashim, dLk,,

,.osekiesi
*'19bt)''Pioaut'iiiff"RH
ffi. Contohnyaj isoform hbG yang bersifat asam ak4r1.
g1i,'.'11"tfn ;1il;; ",.'ff::gsang akrivitas riroid, dan beberapa isoforrnyang lebih
. .t',+ilrt "rl,r*.+;i^ l,^ilKanl*Sii^lll'
sel plasenta; aktlvn mefangSrng,
bal, m"*"giang ambilrin iodin (Kraie;, fSq+, iil;:
rnghambat Dioduksi G"nH aan trcc
iis5,'v"rl-,il,rri tss+, <lkk.). akhimya, reseptor LH.hcc
."
srqeti;dkk, I9e3l; j.i
:, .,'#d;,#;i"'h^;;.;;;g memberi kesan
bahwa hcc
.
,.
:
.*
1merangsang akijvitas tiroid melalui resepror LH-hCG dan
rlik hG-G 1 ,.,
,.:' melalui resepror TSH (Tom"i, dkk., l9grl.
. , _ ..
'r ' ; :*'r
"'
:+
Fungsi irin hcc'meliputi perungkatan sekresi relaksin
" .:
il.'*,i",.,,* to,n , dkk, ree6) *.,'*,"'J'rliliEd
ff"r*:;-,*:* U::::Y113^Tf:lr:l:,IiT-.-

"r.i

i#ffi lT'::ll'iili,liil'iT;ff '' ll,.,n:H,t tilil *I' ffi jil I *ilj iXf ; nitl
,i:lffilfj*:"fi:t*:,**:lt'",q illi dan il"*r; JJlili,'?,*riraiasi pemburuh rrarah ,rrerus dari re,
ffi ilffiil,

iui,

;;;",r;:,rr,u,n"a

' "" ' " ,;;;;;;il;;;;;;-""'-l;,1',perrima

"

o; '':#,tmH:lil,i:l?[Hf:li:]i] il:m;X]:l;.

Kedua,;Subunitl!^c-9ip"ttrkaffuntuk
pi.o,o;rr,k f,n,,['pu,.,gik,rn.,
pengikCian hCG
'" *J;rtio*.t
hCc ke ,u.it.trt iiirotrri"clari eksmak plasenu dan darah ,;;"j;,
Ud.*.rl
lytlum
janin- senta ilto arn Hterrt.,i, lS6i,"Jori*ori.h d;;'M;."iJJ;,
dan
testis
,j,l*.p!o._"tT,lq9:d;l?f
t i:-Tlf.:ttnL: t:rdapaldaldm befbagai jaiipga4, tempi 196Z). Karena memiliki akriviras biologis menyempai
pe{anflya datam jaringan:jaringan rersebui*lnasih belunr hormon pertumbuhen
dan aktiviras lrt to"g""ik ,r,,, *,
,, ;.;;
;;;;;nlm,,noki^i,
:rifll:iF. ir1"s1i:6t$cis tieG ya,gpSlinc dik.ruf'korpr-s
dengan hormo'
-adalah
qemperuhankan ftingsi
pcrrumbuhah manusia (hGH), froteiu ini disebut laktogen
,*:"1-""T3'5'i
1"1".
lakni' "pfoduksil:'piofesteron .yang berkelanjutan; . "plasenra mqnusia arau ho.mon perrumbuhan
korionik. iro'hi.lrp ',"i.t*ii"e;;;.#**";;#;-;;;;p"r|,plt.r,',"i
(t?50],
bahwa'masa

;,";;;ilh

:,jkk.

T.en"mut11

iiklus mensiruasi
ilTr.tilu"ntjll.f:ff!"tf
iri s..q,.r.. Z.
d..ng*
pada

istilah yang paling banyak cligunakan uarlrr, ttrg.

nlanusia /hpl). Cru,"bach dan Kaplal (1964)

ptasenrn

m;;j;kkr"
I.TXT*F; ,muflg,
,minggu;
r.ii*ar:"rffifu=ii;.6'1i1; .ft;';#;'il'k; Uili
H,
E#iSri'11g,,1qga1t;Iirffiuii
l1,h'ri*,
,: ';e,y.iSlvi mengenai |er,al *in,"!,:l"f;;;
ffi;ffi#;- t;:H"1il'JlllJ'r]I;1,'ffii','ffi,"il,I
hCG dala"m, plaiina 'tetip ynit,, prd, minggtr kedria atau ketiga pascafertilisasi S"*p.
Tl^-t_lli_IlTltllu:i l't"i.*,m
oq".1..o,,oiir.l,p,,r,,.,i
j:i:1ll:*::,.1*::y::ln

ffil;il;.

yang" olrangsang

hULi berhenti, Secara khusG, ,sinresij

",*^"*iri_'r"-

,,ntuk *",do.o,,g
terladinya difeiensiari,selaual laki.laki (lihar Bab 4, hal]
10j). Kura_rrg lebih sebelum hari ke-110, tidak-terdapat,

nenolrtrkJann; clan:penyakif trofoblasrikgestasional.Kadar

,,,
-'j; hCG
yang ielatif tiuih'rineer
&orr.aii.m1\.n
;rr[,r;;il

' 6;,fiti,"f;:.#l:l;l;J::"?L1ffi1'l'iiffl;,litl1
blas sebelum minggu ke-6 (Maruo, ctk[., lg92).

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

Sifat Kimiawi
Laktogen plasenta manusia merupakan ranttri polipeptida
tunggal yang ridak rerglikosilasi, dan memiliki berirr rnole-

kd ZZ.Z79 Da. Laktogen piasenta manusia diturr-urkan dari

prekursor berukuran 25.000 Da. hPL memiliki 19i residu
asam amino, dibandingkar-r dengan hCG yang memiliki 1BB
residu asam amino. Sekuerls tiap honnon ini sangat rnirip,
dengan hornologi 96%. Struktur hPL juga selupa dengan
prolaktin manusia (hPRL), dengarr kesamaan sekuens asam
amino sebesar 67%. Karena alasan.alasan ini, diduga bahrva
gen hPL, hPRL, dan hGH berasal dari gen indr.rk yang sarnakemungkinan gen untuk prolaktin-melalui duplikasi

ger-r

berulang (Ogrerl dan Taiamantes, 1994).

Struktur dan Ekspresi Gen

Terdapat lima gen dalam klusrer gen hormon pertumbuhanlaktogen plasenta yang berikatan dan terletak dalam kromo.
som 17. Dua dari lirna gen ini-hPL2 dan hPl3-menyandi
hPL, dan memiliki jumlah mRNA yang sama dalarn plasenta aterm. Sebaliknya, gen prolaktin rerletak pada kromo.
som 6 (Owerbach, dkk., 1980, 1981). Laju produksi hPL

mendekati kehamilan aterm-sekitar 1 g/hari-merupakan

laju produksi tercepat di antara semua hormon manusia.

67

oleh ir-rsulir-r dan fakror pertumbuhan mitip insulin-1, serra

diharnbat oleh PGE. dan PGF,, (Bhaumick, dkk., 1987;
Genbacev, dkk., 197i).

Kerja Metabolik
hPL dicluga bekerja dalam sejumlah proses metabolik
penting, yarrg meliputi:
1. Lipolisis pada ibu yang diiku,ti peningkatan asam lemak
bebas dalam sirkulasi. Lipolisis akan menyediakan sumber
energi untuk metabolisme ibu dan nutrisi janin. Pene.
litian in vitro memberi kesan bahu,a hPL menghambat
sekresi leptin oleh trofoblas aterm (Coya, dkk., 2005).
2. Efek anti-insulin atau "diabetogelrik" yang menyebabkan
per.ringkatan kadar insulin ibu. Peningkatan kadar insulin
ibu akan memacll sintesis protein dan menyediakan sum.
ber asam amino yang mudah digunakan janin.

3" Hormon angiogenik poten yang mungkin berperan

penting dalam pembenrukan sistem vaskular janin
(Corbacho, dkk., 2002).

Hormon Protein Lain yang Dihasilkan

Plasenta

Adrenokortikotropin Korionik
Kadar dalam Serum
HPL ditemukan dalam plasenra sejak hari ke-5 hingga

10

pascakonsepsi dan dapat ditemukan dalam serurn ibu pada

kehamilan dini, yaitu sejak minggu ke-3. Kadar hPL dalarn
plasma ibu berkaitar-r dengan massa plasenra, dan rneningkat
secara konstan hingga minggu

34.36. Kadar hPL dalam serum mencapai konsentrasi 5 hinggrr 15 1tg/ml pada kehamilan lanjut-konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan semua
hormon protein lain (lihar Gbr. 3.27). !7aktu-paruh hPL
dalam plasma ibu berkisar antara 10 dan 30 menir (!7alker,
dkk., I99l ).
Dalam kadar yang sangar rendah hPL dirernukan di dalam daral-r janin ataupun di dalarn urin ibu atau lteonatus.
Kadarnya dalam cairan amnion lebih lendah dibandingkan
dalam plasma ibu. Karena temrama disekresi ke dalnm sirkulasi ibu, hPL hanya ditemukan dalam jr"rmlah sangat sedikir
dalam darah tali pusat. Tampak bahwa peran hPL dalam ke.
hamilar-r, jika ada, diantarai melalui kerjanya pada jarir-rgan
ibu dan bukan pada jaringan janin. Bagaimanapun juga, banyak peneliti rnasih tertarik pada kemungkinan bahwa hPL
memiliki fungsi tertentu dalam pertumbuhan janin.

ACTH, Iipotlopin, dan B-endorfin-semua produk proreoiisis propiomelar-rokortir-r-diremukan dalarn ekstrak plasenta
(Genazzani, dkk., 1975; Odagiri, dkk., 1979). Peran fisiologis
ACTH plasental belum jelas. Meskipun kadar ACTH dalam plasrna ibu meningkat selama kehamilan, kadar ini tetap
lebih rendah dibandingkan kadar ACTH pada laki.laki dan
perempuan yang ridak harnil, kecuali saar persalinan (Carr,
dkk., 1981a). ACTH plasenta disekresikan ke daiam sirkulasi ibu maupun janin, tetapi ACTH marernal tidak dibawa
ke sirkulasi janin. Penting untuk dikerahui, ACTH plasenta
tidak dipengaruhi umpan balik glukokortikoid; hai ini daptlt menjelaskan terjadinya resistensi parsial terhadap sr.rpresi
deksametason pada ibu harnil (Nolten dan Rueckert, 1981).
Placennl cor ticorr opin-r eleasing hormone ( CRH ) merangsang
sintesis dan pengeluaran ACTH korionik. Produksi CRH
oleh plasenta ditir-rgkatkan oleh kortisol sehingga meng.
hasilkan umpan balik positif yarlg pentirrg. Seperti yang akan
dibahas kemudian, sistem ini mungkin penting untuk mengatur rnaturasi paru-paru janin dan waktu pelahiran.

Relaksin

sepanjang kehamilan. Temuan ini mendukturg gagasan bairwa laju sekresi hPL sebanding dengan massa plasenra. Pacla
perempuan dengan neoplasma trofoblastik, hCC ditemtrkan

relalain telah dilaporkan ditemukan prcla korpu iu.

teum, desidua, dan plasenta manusia (Bogic, dL1., 1995). Pep"
tida rni disintesis sebagai rnolekui preprorelaksin rantai tunggal
yang mengandung 105 asam amino, yang selanjutnytr dipecah.
kan menjadi molekul A dan B. Relnl<sin memiliki sffukrur
sempa dengan insuiin dan faktor pertumbtrhan mirip insulin.

dalam kadar plasma yang sangar tinggi, tetapi hPL hanya

ditemukan dalam kadar rendah.
Kelaparan yang berkepanjangan pada ibu dalam separuh
awal kehamilan menyebabkan peningkatan kadar.hPL dalam
plasma. Namtur, perubahan jangka pendek dalam glukosa
atau insulin plasma memiliki efek yang relatif kecil ter-hadap
kadar hPL dalam plasrna. Penelirian sinsiriotrofoblas in virro
menunjukkan bahwa sir-rtesis hPL kemungkinan dirar.rgsang

korpus luteun (Bathgate, dkk., 2002; Huclson, dkk., 1983,

1984). Jaringan lain, rneliputi desidua, plasenta, dan rrembran,
mengekspresikan Hi dan H2 (Hansell, dkk., 1991).
Peningkatan kadar relaksin dalamsirkulasi ibu yang terj adi
pada awal kehamiian disebabkan sekresi relaksin oleh korpus
luteum, dan poia peningkatan kadar relaksin ini sebanding
dengan peningkatan hCG. Reseptor relaksin pada uterus

Regulasi Biosintesis hPL

Kadar mRNA hPL dalarn sinsitiotrofoblas lelatif konstan

Ekspresi

Dua dari tiga gen relalain-H2 datr H3-ditrarxkripsi dalam

;:]j+l\lil
[:,ilBA] AhIE:

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS,

Growth Hormone-Ret easi ng Hormone (GHRH). Peran

GHRH plasental tidak diketahui (Berry, dkk., 1992). Ghrelin
merupakan agen lain yang mengarur sekresi hGH yang
dihasilkan oleh jaringan plasenra (Horvath, dkk., 2001).
Ekspresi ghrelin oleh trofoblas memuncak pada pertengah.
an kehamilan dan merupakan regulator potensial produksi
hGH,V atau regulator parakrin untuk diferensiasi (Fuglsang,
dkk., 2005; Gualillo, dkk., 2001).

lHormon Peptida Lain dalam Plasenta

Leptin
Hormon

ini

normalnya disekresi oleh adiposit. Leptin

berfungsi sebagai hormon antiobesitas yang menurunkan

asupan makanan melalui reseprornya di hipotalamus. Leptin
juga mengatur pertumbuhan tulang dan fungsi sisrem imun

(Cock dan Auwerx, 2003; La Cava, dkk., 2004). Leptin

juga disintesis oleh sitotrofoblas sekaligus sinsitiotrofoblas

DAN PERKEMBANGAN

PLASENTA

69

persalinan. Perraglia, dkk. ( 1994) menemukan bahwa kadar

aktivh A dalam serum menurun dengan cepat setelah pela.
hiran. Belum jelas apakah aktivin dan inhibin korionik terlibat dalam proses metabolik plasenta selaiir sinresis GnRH.

Produksi Progesteron oleh Plasenta

Setelah minggu ke.6 hingga 7 kehamilan, hanya sedikit

progesteron yang dihasilkan dalam ovarium (Diczfalusy
dan Troen, 1961). Pengangkatan korpus luteum melalui
pembedahan atau bahkan ooforektomi bilateral saat minggu
ke-7 hingga ke-10 ddak menyebabkan penurunan ekskresi
pregnanediol urin, metabolit progesreron utama dalam
urin. Namun, sebelum periode ini, pengangkatan korpus
luteum akan menyebabkan keguguran kecuali diberikan
progestin eksogen (lihat Bab 40, hal. 956). Setelah sekiur

8 minggu kehamilan, plasenta mengambil aiih fungsi

sekresi progesteron, yang terus meningkat sedemikian rupa
sehingga rerjadi peningkatan bertahap dalam kadar serum

(Henson dan Castracane, 2002). Perbandingan kontribusi

leptin yang dihasilkan dari jaringan adiposa ibu dibandingkan
plasenta belum diketahui pasti. Kadar leptin dalam serum
ibu jauh lebih tinggi dibandingkan kadar leptin dalam serum
perempuan yang tidak hamil. Kadar leptin dalam serum janin
berbanding positif dengan berat lahir dan mungkin memiliki
peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan janin.

maternal sepanjang kehamilan (Gbr. 3,28). Pada akhir

kehamilan, kadar progesteron mencapai 10 hingga 5000 kali
lipat kadarnya dalam serum perempuan yang tidak hamil,
bergar-rtung pada stadium siklus ovarium.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa leptin mungkin

menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi
trofoblas (Magarinos, dkk., 2007).

Laju produksi harian progesteron dalam kehamilan tung.

gal, normal, yang sudah lanjut adalah sekitar 250 mg. Pada
kehamilan multipel, Iaju produksi harian dapat melebihi

Neuropeptida Y

600 mg/hari. Progesteron dihasilkan dari kolesterol melalui

reaksi enzimatik 2 tahap. Pada mhap pertama, kolesterol

Peptida yang terdiri atas 36 asam amino ini rerdisrribusi luas

di dalam ouk. Neuropeptida Y juga diremukan dalam neuron
simpatis yang menyarafi sistem kardiovaskular, respiratorius,

Laiu Produksi Progesteron

diubah menjadi pregnenolon di dalam mitokondria, suaru

reaksi yang dikatalisis oleh enzim pemecah rantai.samping

gastrointestinal, dan genitourinarius. Neuropeptida Y telah

diisolasi dari plasenta dan terlokalisasi dalam sitotrofoblas

(Petraglia, dkk., 1989). Reseptor untuk neuropeprida Y

ditemukan pada trofoblas, dan pemberian neuropeptida Y
pada set plasenta menyebabkar-r pelepasan

Progesteron
J

E
o,
c

CRH (Robidoux,

50,0
Estradiol

(s

dkk.,2000).

o
(u
o_

lnhibin dan Aktivin

E
(E

Inhibin merupakan hormon glikoprotein yang khususnya be.

!
'6

(lt

kerja menghambat pelepasan FSH dari hipofisis. Inhibin dihasilkan oleh testis manusia dan sel granulosa ovarium, termasuk korpus luteum. Inhibin merupakan heterodimer yang
tersusun ams subunit-cr dan salah satu dari dua subunit.B,
BA atau BB. Ketiga subunir ini dihasilkan oleh rrofoblas, dan
kadamya dalam serum maternal memuncak saat kehamilan
aterm (Petraglia, dkk., 1991). Salah satu fungsi inhibin di
duga adalah bekerja bersama sejumlah besar hormon seks sreroid untuk menghambdt sekresi FSH; penghambatan sekresi
FSH ini berfungsi menghambat ovulasi selama kehamilan.
Inhibin mungkin bekerja melalui GnRH unruk mengendali.
kan sinresis hCG oleh plasenta (Petraglia, dkk., 1987).
Aktivin merupakan kerabar dekar inhibin dan dibentuk melalui penggabungan kedua subunit.B. Resepror ak.
tivin diekspresikan dalam plasenta dan amnion. Aktivin
A tidak ditemukan dalam darah janin sebelum persalinan,
tetapi ditemukan dalam darah mli pusat setelah dimulainya

100,0

Estriol
10,0

Estron

5,0

c,

(r,

'a
=
xo

0)
.i,

Estetrol
1,0
0,5

=I()
a

0,1

o,05

4 I 12162024 28323640
Usia Kehamilan (Minggu)
GAMBAR 3-28 Kadar progesteron, estradiol, estron, estetrol, dan estriol dalam plasma selama berlangsungnya kehamilan. (Dari Mesiano,
2001 . Gambar ini dipublikasikan dalam Yen SSC, Endocrine-metabolic
pregnancy, dalam Reproductive Endocrinology,
adaptations
Physiology, Patophysiology, and Clinical Management,3:d ed,, SSC
Yen dan RB Jalfe (eds.), pp.936-981, Hak Cipta milik Elsevier/
Saunders 1991 , atas izin.)

in

Ilr:l

i ) : ':t,ll.l
:,lt I i
:ri:11: tii
r::i::=$iii

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

yang sesuai rnenjadi esrron dan estradiol. Konversi DHEA-S

menjadi estradiol memerlukan ekspresi keerrpar enzim kunci
dalam plasenta; keempat enzim ini rerurama terlerak di sinsitiotrofoblas (Bor-renfant, dkk., 2000; Saltdo, dkl(., 1990).
Pertama, plasenta mengekspresikan steroid sulfanse (STS)
dalam kadar tinggi. STS kemudian mengubah DHEA-S ter-

waktr.r-pamlurya yang jar-rh lebih panjarlg membuafirya terpilih

menjacli prektrsor utarna dalarn sinresis esrradiol oleh plasenta.

Terdapat penirrgkamn laju bersihm rnetirbolik DHEA.S da.

lam piirsrna perempuan hamil arerm sebanyak 10 hingga 20
kali lipat dibandingkan dengan laki-lak dan perempuan yang

tidak harnil (Gant, dkk., 1971). Penggrulaannva yang ce.

pat menyebabkan penurunan progresif kadar DHEA-S plas.
ma seiring berlanjutnya kel-iamiian (Milewich, dkk., 19?B).
Akarr tetapi, kelenjar adrenal ibu tidak menghasilkan cukup

konjugasi menjadi DHEA. DHEA selanjr-rtnya diubah oleh

3p.hidroksisteroid dehidrogenirse ripe 1 (3BHSD) menjadi
androstenedion. Aromarase sitokrom P*o (CYP19) kemu.
dian mengubah androstenedion menjadi esrron, yang akan
diubah menjadi esrradiol oleh 17B-hidLoksisteroid dehidrogenase tipe 1 (17BHSD1).

DHEA-S untr-rk berperan lebih dari sekadar fiaksi kecil dari total
Kelenjar adrenal janin secara
kuantitatif mempakan sumber terpenting prekursor estrogen
plasenta dalam kehamilan manusia. Gambaran skemaris jalur
biosir-rtesis estrogen oleh plasenur.

pembentukan estrogen diperlihatkan pada Gambar 3-29. Seperti

yang diperlihatkan pada gambar rersebur, prcduk esffogen yallg
dilepaskar-r dari plasenta bcrganturg pada substrat yang tersedia.
Karena itu, produksi estrogen seiama kehamilan mencerminkan
interaksi u-rik anrara kelenjar adrenal janir-r, hati janin, plasenra,
,hrr kclenjnr rdrerrrl ibu.

Steroid C* Plasma sebaEai

Prekursor Estrogen
Frandsen dan Stakemann (196i) menemukan bahrva
kadar estrogen dalam urin perempuatl yang menganclung
janin anensefalik hanya diremukan sekitar 10 persen p:rda

kehamilan nonnal. Kelenjar adrenal janir-r anensefalik

mengalami atrofi karena tidnk ber{ur-rgsinya l-ripotirlamushipofisis, yang menyebabkan tidak terjadinya stimulasi
ACTH. Karena itu, kelenjar adrenal janin sangat mturgkin

Sekresi Direksional Steroid

dari Sinsitiotrofoblas

menyediakan substansi(.subsransi) yang diperlukar-r untr-rk

pembentukan estrogelr dalam plasenta.

Dalam penelitian selanjutnya, ditemukan

Lebih dari 90 perser-r estladiol dan estriol yang dibentuk dalam sinsitiotrofoblas memasuki plasma ibu (Gurpide, dkk.,
1966) (lihat Tabel 3-1). Delapan puluh lima persen arau
lebih progesteron plasental memasuki plasma ibu, dengan
hanyir sedikit progesteron ibu yang melervati plasenra menuju janin (Gurpide, dkk., 1972).

bahwa

DHEA-S merupakan prekursor utama estrogen dirlam kehamilan (Baulieu dan Dray, 1963; Siiteri dan MacDonald,
1963). Jumlah DHEA-S yang besar dalam plasma dan

l-K-l*t"r"lLDLl
ll

Sirkulasi maternal
a

\
I Ertrr"Id

...

+
.t.,
sSR
.''111;" :!:r;:
+
ianin Pemecahan rantai-samping
--'-"- ,-""
'Adrenal

'-.i.r.,rr:, ,, i

17BHSD

it

i,::' l:. r.it I l::+ ll

' ::..g;ii .. '=::.;\l l,t

';

71

,t-.*

..

CYP17
,

Aromatase

?t

3BHSD

it

Sulfatase

I
I

rFi*51

I
I
I
I
I
I
T

I
I
I
I
t
I
l-

- - -

GAMBAR 3-29 Gambaran skematis biosintesis estrogen dalam plasenta manusia. Dehidroepiandrosteron sullat (DHEA-S), yang
disekresikan dalam jumlah besaroleh kelenjaradrenalianin, diubah menjadi 16ct-hidroksidehidroepiandrosteron sulfat (l6ctOHDHEA-Sl
dalam hati janin. Steroid-steroid ini, DHEA-S dan I6cOHDHEA-S, diubah menjadi estrogen, yakni 17p-estradiol (E2) dan estriot (E3),
di dalam plasenta. Mendekati aterm, separuh dari total E2 berasal dari DHEA-S adrenal janin dan sisanya dari DHEA-S maternal. Di
sisi lain,90 persen E3 dalam plasenta berasal dari I6oOHDHEA-S janin dan hanya 1O persen yang berasal dari sumberlain.

72

OBSTETRIWILLIAMS

BAGTAN

2:

ANATOMT DAN FtStOLOGt tBU DAN JANTN

Alasan urama pergerakan direksional steroid yang ba.

senta yang hemokorial, sebagian besar esrrogen yang berasal

disekresikan dari sinsitiotrofoblas dapat memasuki darah ibu

secara langsung. Steroid yang meninggalkan sinsitir,rm ridak
memasuki darah janin secara langsur-rg. Mereka rerlebih da-

dan estetrol maremal hampir seluruhnya diproduksi dari

prekursor steroid janin. Karena itu, kadar steroid ini dahu.
lu digunakan sebagai indikator kesejahteraan janin. Akan
tetapi, sensitiviras dan spesifisitas yang rendah dari uji-uji

ru dibentuk menuju sirkulasi ibu adalah sifat plasentasi

yang hemokorioendotelial. Dalarn sistem ini, steroid yang

hulu harus melewati sitotrofoblas, kemudian melewati jar.

ingan penyambung inti vilus, dan selanjutnya kapiler janin.
Dari semua ruang ini, steroid dapat masuk kembali ke sinsiti.
um. Hasil bersih susunan hemokorial ini adalah terdapatnya
masukan steroid ke dalam sirkulasi ibu yang jauh lebih besar
dibandingkan jumlah sreroid yang memasuki darah janin.

dari plaser-rta dilepaskan ke dalam sirkr"rlasi maternal. Estriol

tersebut menyebabkan mereka ddak lagi digunakan.

Pertimbangan Enzimatis
Terdapat defisiensi berat dalam ekspresi enzim mikrosomal
Sq.hidroksisteroid dehidrogenase, A5,4-isomerase (3BHSD)
dalam sel.sel di zona janin adrenal (Doody, dkk., 1990;

Rainey, dkk.,2001). Kurangnya enzim

Secara morfologis, fungsional, dan fisioiogis, kelenjar adrenal

janin merupakan organ yang penting. Pada kehamilan arerm,

kelenjar adrenal janin memiliki berar yang sama dengan
kelenjar adrenal dewasa. Lebih dari 85% kelenjar adrenal

nin tersusun

1a.

janin yang unik, yang memiliki kapa.

sitas besar untuk biosinresis sreroid. Produksi harian sreroid
dalam kelenjar adrenal janin saar mendekati aterm adalah
atas zona

100 hingga 200 mg/hari. Bandingkan dengan sekresi steroid

pada orang dewasa dalam keadaan basal, yaitu sebesar 30-40

mg/hari. Dengan demikian, kelenjar adrenal janin merupa.

kan jaringan pembenruk sreroid yang sangar berlimpah.

Zona janin akan menghilang dalam rahun pertama

kehidupan, dan tidak lagi diremukarl pada dewasa. Selain
ACTH, pertumbuhan kelenjar adrer-ral janin dipengaruhi
oleh faktor-faktor yang disekresikan oleh plasenta. Hal ini
diperlihatkan oleh pertumbuhan berkelanjutan kelenjar
adrenal janin selama gestasi, tetapi terjadi involusi ytrng
cepat segera setelah lahir, saat faktor.faktor yang berasal dari
plasenta tidak lagi ada.

Sintesis Estriol dalam Plasenta

Produk esrrogen yang dikeluarkan dari plasenta bergantung

pada substrat yang tersedia. Estradiol merupakan produk
esffogen utama yang disekresikan plasenta saat kehamilan
aterm. Selain itu, ditemukan estriol dan esretrol dalam kadar
yang bermakna dalam sirkulasi ibu, dan kadar mereka me.
ningkat, khususnya pada kehamilan lanjut (lihat Gbr. 3.28).
Bentuk-benruk estrogen terhidroksilasi ini dihasilkan dalam
plasenta dari subsrar yang dibenruk melalui usaha gabungan
kelenjar adrenal dan hepar janin.
Terdapat interalai penting antara janin dan ibu melalui
hepar janin (lihat Gbr. 3-29). Kadar l6cr.hidroksilase yang
tinggi di hepar jar"rin bekerja pada steroid yang berasal dari
adrenal. Ryan (1959b) serra MacDonald dan Siiteri (1965)
menemukan bahwa steroid.C,ryang terhidroksilasi pada posisi I 6cr, khususnya I 6cr-hidroksidehidroepiandrosreron ( 1 6.
OHDHEA), diubah menjadi estriol oleh jaringan plasenra.
Dengan demikian, meningkatnya produksi esrriol yang berlebihan seiama kehamilan disebabkan oleh sinresis estriol
oleh plasenta, rerurama dari 16-OHDHEA.S yang berasal
dari plasma. Mendekati arerm, janin merupakan sumber 90%
prekursor estriol dan estetrol yang.akan dibentuk oleh plasenta pada kehamilan normal manusia.
Jadi, plaser-rra menyekresikan beberapa estrogen, terma.
suk esradiol, estron, estriol, dan estetrol. Karena sifat pla.

ini membatasi
pengubahan pregnenolon menjadi progesteron dan konversi
1 Tu.hidroksipregnenolon menj adi 1 Tcr.hidroksiprogesreron,
suatu tahap absolut dalam biosintesis kortisol, Namun,
terdapat aktivitas sulforansferase steroid yang sangar aktif
di dalam kelenjar adrenal janin. Akibatnya, produk sekresi
utarna kelenjar adrenal janin adalah pregnenolon sulfat dan
DHEA.S. Sebagai perbandingan, kortisol, yang mungkin
terutama dibentuk dalam neokorteks dan zona transisional
kelenjar adrenal janin, dan bukan di zona janin, merupakan
produk sekresi minor hingga kehamilan lanjut.

Prekursor Steroid AdrenalJanin

Prekursor untuk sreroidogenesis dalam adrenal janin adalah

kolesterol. Laju biosintesis steroid dalam kelenjar adrenal ja.
nin begitu besar sehingga proses steroidogenesis itu sendiri
setara dengan seperempar proses perombakan kolesterol LDL
harian total pada dewasa. Kelenjar adrenal janin menyintesis
kolesterol dari asetat. Semua enzim yang terlibat dalam bio.
sintesis kolesterol meningkat jumlahnya dibandingkan kadar
enzim dalam kelenjar adrenal dewasa (Rainey, dkk., 2001).
jadi, lalu sintesis kolesterol de novo oieh jaringan adrenal
janin sangatlah tinggi. Bahkan dengan laju yang rir-rggi ini,

kolesterol yang dihasilkan masih belum cukup unruk me.

menuhi keburuhan untuk sintesis steroid oleh kelenjar ini.
Dengan demikian, kolesterol harus diambil dari sirkulasi ja.
nin, Kolesterol dan esternya dalam plasma terdapat dalam
bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL), lipoprotein berdensitas rendah (LDL), dan lipoprotein berdensitas tinggi (HDL).
Simpson, dkk. (1979) menemukan bahwa kelenjar adre.
nal janin mengambil lipoprotein sebagai sumber kolesrerol

untuk steroidogenesis, LDL merupakan sumber kolesterol

yang paling efektif, HDL jauh lebih ridak efektif, sedangkan VLDL tidak memiliki akriviras perangsang. Mereka juga
meneliti konribusi relatif kolesterol yang disintesis de novo
dan yang berasal dari ambilan LDL. Para peneliti ini memas,
tikan bahwa kelenjar adrenal janin sangat bergantung pada
LDL dalam sirkulasi sebagai sumber kolesterol agar dapat ter.
laksatranya steroidogenesis yang oprimal (Carr, dkk., 1980,
1982; Carr dan Simpson, i981).
Sebagian besar kolesrerol dalam plasma janin berasal
dari sintesis de novo dalam hepar janin (Carr dan Simpson,
1984). Kadar kolesterol LDL yang rendah dalam plasma
janin bukanlah akibat sintesis LDL janin yang rerganggu,
tetapi merupakan akibat penggunaan LDL yang cepar unruk
steroidogenesis oleh kelenjar adrenal janin (Parker, dkk.,

BAB

3:

IMPLANTASI, EMBRIOGENESIS, DAN PERKEMBANGAN PLASENTA

1980, 1983). Seperti yang diduga, pada neonarus arrensefalik

dengan kelenjar adrenal yang atrofrk, kadar kolesterol LDL
dalam plasma tali pusat sangat ringgi.

Kondisi Janin yang Memengaruhi

Produksi Estrogen

Beberapa kelainan pada

janin mengganggu ketersediaan

sub.

strat untuk sintesis steroid dalam plasenta. Gambatan skematis

jalur pembentukan estrogen diilustrasikan pada Gambar 3.29.

Kematian Janin
Telah diketahui selama beberapa dekade bahwa kematian
janin akan diikuti oleh penurunan nyata kadar esrrogen dalam urin. Diketahui juga bahwa terjadi penurunan mendadak
yang hebat pada produksi esrrogen dalam plasenta serelah
pengikatan tali pusat biia janin dan plasenta tetap berada in
situ (Cassmer, L959). Temuan.temuan ini menimbulkan dua
interpretasi. Pertama, pemeliharaan sirkulasi plasental janin.
penting untuk integritas fungsior-ral plasenta. Inrerpretasi ini
kemungkinan tidak benar karena produksi progesreron oleh
plasenta tetap dipertahankan serelah oklusi tali pusat. Pen.
jelasan kedua adalah setelah pengikatan rali pusar, sumber
penting prekursor biosir-rtesis estrogen-tetapi ridak progesteron-oieh plasenta akan hilang akibat kemarian janin.

Anensefali Janin
ddak adanya zona janin dalam korteks
adrenal, misatnya pada anensefali, laju pembenrukan estro.
gen dalam plasenta-khususnya estriol-menjadi sangat terba.
Pada kondisi berupa

tas karena berkurangnya ketersediaan prekursor steroid-C,r.

Karena itu, hampir semua estrogen yang dihasilkan pada
perempuan yang mengandung janin anensefalik berasal dari
penggunaan DHEA.S plasma marernal oleh plasenra. Lebih
lanjut, pada kehamilan seperri iru, produksi estrogen dapat
ditingkatkan dengan pemberian ACTH kepada ibu, yang
akan memacu'laju sekresi DHEA-S oleh kelenjar adrenal
ibu. Karena ACTH tidak melewati plasenta, ddak terjadi
stimulasi adrenal janin. Akhirnya, produksi esrroger-r dalam
plasenta menurull pada perempuan yang mengandung janin
anensefalik bila ibu mendapatkan glukokortikoid poten.
Glukokortikoid poten menekan sekresi ACTH sehingga
menurunkan laju sekresi DHEA.S dari korteks adrenal ibu
(MacDonald dan Siiteri, 1965).

Hipoplasia Adrenal Janin

Hipoplasia korteks adrenal kongenital terjadi pada sekitar 1
di antara 12.500 kelahiran (McCabe, 2001). Tampaknya terdapat dua bentuk utama. Pada bentuk miniatttr dewusa, yang
terjadi akibat anensefali atau fungsi hipofisis yang abnormal,
hanya terdapat zona kecil korteks adrenal. Bentuk sitomegalik
disebut demikian karena terjadi pembenrukan nodul.nodul
sel eosinofilik dalam zona janin. Terdapar kererbahsan
produksi estrogen dalam kehamilan yang disertai salah saru
kelainan ini pada janin; hal ini memberi kesan tidak adanya
prekursor-C,r. Bentuk sitomegalik yang terjadi akibat murasi
disruptif suatu gen, dikenal sebagai dosage-sensitiue sex reuersal-adrenal hypoplasia congenira critical region on rhe X chromo.
some, gene I (DAXI) (McCabe, 2001).

73

Defisiensi Sulfatase Janin-Plasenta

Pembentukan estrogen dalam plasenta umumnya dikendalikan oleh ketersediaan prohormon steroid-C,, dalam plasma
janin dan ibu. Secara spesifik, ridak rerdapat reaksi enzimatis
pembatas kecepatan dalam jalur biosintesis estrogen dari sre.
roid-C,rdi dalam plasenta. Pengecualian dari prinsip irmum

ini adalah defisiensi sulfatase dalam plasenta, yang menyebabkan kadar estrogen yang sangat rendah pada kehamilan yang,
selain kelainan ini, normal (France dan Liggins, 1969). Defisiensi sulfatase mencegah terjadinya hidlolisis sulfat steroid.
C,r, tahap enzimatis pertama dalam pemanfaatan prohormon
dari sirkulasi unruk biosintesis estrogen oleh plasenta. De.
frsiensi ini merupakan kelainan terkait kromosom X, dan
semua janin yang terkena berjenis kelamin laki.laki. Frekue.
r-rsinya diperkirakan 1 di antara 2000 hingga 5000 kehamil.
an, dan dikaitkan dengan keterlambatan onset persalinan.
Defisiensi sulfatase juga dikai*an dengan timbulnya ikriosis
pada bayi laki-laki yang terkena dengan bertambahnya usia
mereka (Bradshaw dan Carr, 1986).

Defisiensi Aromatase Janin.Plasenta

Terdapat beberapa contoh defisiensi aromarase yang rerca.
tat dengan baik (Simpson, 2000). DHEA-S adrenal janin,
yang dihasilkan daiam jumlah besar, diubah menjadi an.
drostenedion di dalam plasenra, retapi pada kasus defi.
siensi aromatase plasental, androsrenedion tidak dapat di.

ubah menjadi esrradiol. Sebaliknya, metabolit androgen

DHEA yang dihasilkan di dalam plasenra, yang meliputi

androstenedion dan testosteron, disekresikan ke dalam sirkulasi janin atau ibu,'atau keduanya, sehingga terjadi virilisasi
ibu dan janin perempuan (Harada, dkk., 1992; Shozu, dkk.,

1991). Meskipun kehamilan dengan janin laki.laki yang

disertai defisiensi aromarase dapar ridak memiliki gejala klinis,
anak laki-laki yang dilahirkan dengan def,siensi estrogen ini
dapat mengalami keterlambamn penutupan epifisis sewaktu
pubertas. Akibatnya, laki.laki yang terkena terus bertumbuh
selama masa dewasa, menjadi sangar ringgi dan memiliki
tulang yang kurang termineralisasi (Morishima, dkk., 1995).

Trisomi 2l-Sindrom Down

Penapisan serum ibu pada trimester kedua untuk rnendeteksi
kadar abnormal hCG, alfa-fetoprorein, dan analit lain telah
dilakukan secara universal (lihat Bab 13, haI. 307). Akibarnya, dikemhui bahwa kadar esrriol tak terkonjugasi dalam
serum lebih rendah pada perempuan yang mengandung janin
dengan sindrom Down (Benn, 2002). Hal yang mungkin dapat menjelaskan temuan ini adalah pembentukan sreroid-C,,
yang tidak adekuat di dalam kelenjar adrenal janin dengan
trisomi ini. Dugaan ini didukung oleh remuan rendahnya
kadar DHEA.S dalam cairan amnion dan serum ibu pada ke.
hamilan sindrom Down (Newby, dkk., 2000).

Defisiensi Biosintesis Kolesterot LDL Janin

Kehamilan yang berhasil pada perempuan dengan defisiensi
B-lipoprotein telah dilaporkan (Parker, dkk., 1986). Ke.
tiadaan LDL dalam serum ibu menghambat sintesis progesteron, baik di dalam korpus luteum maupun plasenta. Se.
lain itu, kadar estriol ditemukan lebih rendah dari normal.
Penurunan produksi estrogen ini diduga merupakan akibat

i:rj.!r::r:: nrti

A;;Hi*,iffi *k;r;ilt*ili'i;;:;u,ua#,;iili^[,-

:;;i,':,:1,4

',

berkurangnya .sintesis LDL janin, y^og *.inbrrnii

,prekursor esrrogen oieh kelenjar adrenel janin.

:produki

hyva q..uq.,*

darr

eiit-u"=iosis

Padl beberapa kasus isoimunisasi antigen-D janin yang beiat, kadar estrogcn dalam plrsma ibu meningLt mclebihi
normal. Hal ini diduga reriadi akibai'bgrmrnbahnya massa
,' plasenu.kaienq hipertrofi: Hal ini juga dapai te4adl prida penyebab hiperyil'aientosis'lain yang diierrai anemia hemolitik
j1ir1, yang terjadi pada kehamilaii-kehamilan r"rr.but
n_afa
,
':
.:

1 -;,,,,;,',,,.,;;,;1,.,,;.'1r:,:.-:.::,rr,,i ,,:t, ,r,,,iifl

"'

l, Laitinen.Ml', Vuololaindn K, et al, Htrman^srowrh diffe.

renliation factor 9 (GDF-9) and its ndvel homolos CdF-9B are

"x.
pressed in ooclte5 during early folliculogenesis. j Clin Endocrinol
'
MetaD e+,2?++,,19,9,9
UetaU
U{:l /+r+, lyyy
:
..
ab.el
Prostanoids and mensrruation. In Baircl DT, Mich;'EA

"

,UH1
{e!1} Meehahismid Miixjq4*l Blfidiagj

Kondisi pada lbu yang Memengaruhi

Produksi Estrogen oleh plasenta

lanin

,,

ibu sehinfsa menurunkan sekiesi plekrrrsor estrogen plrsenta, yairu DHEA:S, oleh adrenal ibu dan janin.

37:lZ,19\9

docrinol 94:195,

MolC-ell Endocrinbl 107:169.

:r ;'

1995

Obsrer Cynecol l0: I I9, t9B7

Baker T. A quanrirative and cfrologicrl ,ruJf lof g"r*."fU in human
ovaries. Proc R Soc Lond B Biol Sci I 5Si4 1 i, 1 S6l
Bt: L, Tessier C, Prigent'Teiiiir A, et al: Decidual prolactin 5ilences
the expression otrgenes derrimenral to pregnancy. Endo-rinology

Arnholdr FL ,Meisel F, Faqdrey R, er al, proliieration of villbus hoi)ho.

blast of the hiriiran piacenu in ncirmal and.jnormal pi"e;un.i.r.
Virchows Arch B Cell Parhot lncl Mol i,arhol 60;165. l09l- :
, l
Auletra F: The rold of prosraglandin F2a in human luteoly;ii. Contem!

Tumor Ovarium Penghasit Androgen

'
pada lbU

1993

Arici A, MacDonald PC, Casey ML: Regularion of monocy,re chemotirctic protein-l gene e4J,iession in human endomeiria! cells in culrures,

f"re*.puq,rl hamil.deugan penyakir Adcli*n, :rerjadi

..
pgnururian kadar estro$en dalam urin ibtr (Baulieu, dkk..
- 1955). Penuiunan ini teruama memengaruhi esrron dan es" tradiol karena korrrribuii adrsnal ,janin dalem sintesis estriol,
khusuinya pada kshamilin yang lanlut,rlauh lebih penring
Pada:

_-

the primate endometrium. Front Biosci 8:Dil6, 20lj

Ancelin M, Bureau-Lozane H, Meduri G, er al: A dy,namic shift oiVUbf
isoforms wirh a transienr and selecrive progesterone.induced expresof VECFlSg regularei angiogenesii ind v*ii,lri p"rm.abiliry in"i
".. lion
hurnan'ui6rus. proc NitlAcad Sat U S A99t6OZ3,Z}OZ
Aplin JD: MUC-l glycosylatioir in endometrium: possible roles of the apical glycocalp< ar irhplanrarion. Uum Repiod Z,tZ, ZOO:
A*y LB: The degree of normal mensmral irregulariry; An analysis of i
records fiom 1,500 rndividuats. AmJ Obstet Gynecot
19,9^m:{.."dar

Arici A. Head JR, MacDonJld PC, et al: Regulation of interleuLin,g

gbire expressibn in human endomeuial cells in culrure. l,lot C"ii f"-

Disfungsi Kelenjar Adrenal lbu

}gqgiy;iliiilir"", looz,

pl39.;-;.,

Pemberian glukokortikoicl dalam dosis sedang hingga rirrggi

yada perempuan hamil menyeb^bkan p..,ur,.u.,.,.., ,.,yata ,.ia.
lam sintesis estrogen oleh plasenur. Clukokortikoid bekerja
menghambat sekresi
oleh kelenjar iripofrsis
dan

{CTH

It'i':-in1,t:1,,iti!"$ii

Aaltonen

ti:in

DAI=TAR PUSTAKA

:,

rsecarakriantitatif.

,'Efrsiensi.]IuarbiasapiaientaJalammelakukattarotnatisasi|48:2326,70O7,.

Barbour LA, Shao J, Qiao L, et al Humdn piacental gro-th hornione

steioid-C," dapat digambarkan melalui .lua peni'e[asar-,. ier.
t"t:':,:)t;t:"iY!| retistance in rransgenic rhice' Am J obstet Gv
rama, Edman, dkk. ( 1981) menemukal bahwa hamnir semua
andiosrened.ion yang *"*arrki *rang i,rterrrilus cliambrl
--:"ft'-:"ffrifr1 ,ro,.,,rr,"o*, *o,,*do,r*rr"[*,"" t oo*o,r.,
sinsitiotrofoblaq dan diubqh menjadi escradiol, s"na
ada steroid-C,r'yang'memasuki ianin. Kedua,ljanin persm- I chorionicgonadoiropininthefinttrimesteiplu..nrrir.,vitro.J.Clin
Endoctinol Merab 69,215, 1989
.'' i
puan ibtarif ljarang mengalami virilisasi ikibct iduirr^ tun n.

ol.h
riJaL "];;;..d;ffi';;;;;;;;si,il;il;f.";#ffi,Yoi1H;

T';ti:^thi.frIxl,!"i*,X[,I?iili\##f":.it':-tXi...............,
mengubah lil'J.'.-," pepticte lamilv, I BiolChem 177:1148.2002

ovarium v'ng *'=nv'[resi'an&ogerr pada ibu. r*,n..,.n

]uca

iTyjukkal

balrala nlasenia

r".fm

efisien

i,.]

menjadi esrrbgen; dengan demikran, plaserita meniegah

teroids in a p.cgl,unt *o*an with Adtlisons disease. J Ciin Er,do,
...
crinol 16:690, 1956
,, stbrord'C,o ini.melewati plrs.,',tr. Lebih laniut laei, ianin
-. |
Baulieu
tEllo,,F:
Convenion
3.Y-dehydl;piandrosterone
(3bpetempurn terviriiisasi dari itu yang'memiliki tr,*|,. pene.
:f
rn nor:mar
haJil-indrogen mungkin ditemukan pud,

kas,s,*l"ir^lr

,
'

aromailsasl; mlsalnya )cr'dihidrotestosteron. Penjelasari [ain

terjadinya virilistai'pada linin perempuan ini adalah testos,teron diproduksi pada kehamilan yang masih sangar dini

"'lamiriahyangmelebihik
'
.
..r.
.,,'r, - .: :r
-'iPenyakit

daprritr,.iorn.ir;.p,rr.,r,r.
':. -.

-.

l]"?ilJ,?rl?fTfilliiJ;:::l:iliIr!1:ffitrogens

dothelial.growth fac.tor ir] the human endometrium: prod,:crion anJ-i

tirget sites, and liormonditegulation. Angiogenesis 2,16?, isSS

uT|ol'u}ihX."jf.1lraa3l.j1l;,jl-unohistochemical location of
lpl.acen;;,ofv:arvinggesi.tio"al

age.Archclnecoi 239:6,),1986
Beer AE, Billurgham RE: Immunobiology of mammalian reproduttion-

}ofriblcstik Gestasionil

Adv Imrnunol l-{:l;

t'il:frf,f

i9?l

P Paihologv'J the

,,i:

H;*-nt"'11"'

4rh ed.

:rXaurmann
Pa,r, kasus *otn r,iaouaosa atau koriok";,;i*-, r,0-k-,"r."-'
Benn PA: Advanies in prenatal screenilg for Down syndrome: l. Cenedia sumber prekursor steroid.C,,,dari adrenal ian in untuk bio.
testi;re. au" al,T nc;aJ,zr;r,
sintesis
+nd
Akibatnva, siltesisestr;e." arrr; plrr.nt,

T:rroge1,

Siireri, 1964, 1966). Terdapar varidsi vans

luas pada Lrlu pcmbenruJ<an estradiol dan progtsreron pudl.

Fetaris

"'(lihatBabZg,h,al.645).

aaii,;i
y.qng*lgraina:$Ssilka adali l e$fr4{i
,

,,.,.,,.

:j

p3+.aUiniii ;iil;ii,C;i

. . lefingga.glprogen
(MacDonald

'

lilo!*o'o'*

;e"ena,;'imesler