Вы находитесь на странице: 1из 48
 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

 
 

Медицинский научно-практический журнал “ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ” издается с апреля 1998 г. ежеквартально

ИЗМЕНЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ЧЕЛОВЕКА В КОСМИЧЕСКОМ ПОЛЕТЕ II. НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ И ОСОБЕННОСТИ В.С. Оганов, А.В. Бакулин, В.Е. Новиков, Л.М. Мурашко, О.Е. Кабицкая

 

2

Совет учредителей:

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ДЕНСИТОМЕТРИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И ОСЕВОГО СКЕЛЕТА В ДИАГНОСТИКЕ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ О.Н. Ветчинникова, В.А. Губкина, Н.М. Мылов, М.П. Рубин

7

Российская ассоциация по остеопорозу, Эндокринологический научный центр РАМН, Институт ревматологии РАМН, Институт медико-биологических проблем МЗ РФ, Центральный институт травматологии и ортопедии МЗ РФ, Центр профилактической медицины МЗ РФ

Редакционная коллегия:

СОСТОЯНИЕ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА О.А. Белых, Е.А. Кочеткова, Б.И. Гельцер

 
 

Беневоленская Л.И. Григорьев А.И. Дедов И.И. Ермакова И.П. Лазебник Л.Б. Лепарский Е.А. (зам. главного редактора) Марова Е.И. (главный редактор) Мылов Н.М. Насонов Е.Л. Оганов В.С. Оганов Р.Г. Родионова С.С. Рожинская Л.Я. (зам. главного редактора, ответственный секретарь) Сметник В.П.

Редакционный совет:

 

12

НОВЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ Л.В. Пучкова, И.И. Дорохова

16

РОЛЬ И МЕСТО БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА. 10-ЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЕНДРОНАТА (ФОСАМАКСА) Обзор литературы

И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая

20

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА Обзор литературы Н.С. Крыжова, Л.Я. Рожинская

32

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ D-ГОРМОНА (АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА) НА КОСТИ, МЫШЦЫ, КИШЕЧНИК И ИММУННУЮ СИСТЕМУ. Лекция Штефан Х. Шарла

Аметов А.С. (Москва) Баркаган З.С. (Барнаул) Вербовая В.И. (Самара) Древаль А.В. (Москва) Ершова О.Б. (Ярославль) Меньшикова Л.В. (Иркутск) Лесняк О.М. (Екатеринбург) Мазуров В.И. (Санкт-Петербург) Мельниченко Г.А. (Москва) Михайлов С.А. (Санкт-Петербург) Никитин Ю.А. (Новосибирск) Прилепская В.Н. (Москва) Свешников А.А. (Курган) Томилина Н.А. (Москва)

37

Дискуссия: ВОЗМОЖНОСТИ И ОШИБКИ НЕИНВАЗИВ- НОЙ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ МАССЫ КОСТНОЙ

 

ТКАНИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПОРОЗА Рецензии на статью А.В. Смирнова и Т.О. Черновой C.C. Родионова, А.К. Морозов

41

РЕФЕРАТЫ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ “OSTEOPOROSIS INTERNATIONAL” ЗА 2004 год, ПОСВЯЩЕНЫХ ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

ОСТЕОПОРОЗА

46

 

Адрес редакции для переписки:

 

Москва, 117036, ул. Дм. Ульянова, д. 11. Эндокринологический научный центр РАМН. E-mail:rozh@endocrincentr.ru Главному редактору журнала проф. Е.И. Маровой или ответственному секретарю д.м.н. Л.Я. Рожинской

 

Остеопороз и остеопатии. Свидетельство о регистрации No 016589 от 10.09.97. Формат 60×90/8. Тираж 5000 экз. Заказ No 201.

 

Цена свободная. ISBN 5 - 7886 - 0002 - 5.

Издательство “Литера”. г Ярославль. © Остеопороз и остеопатии.

Отпечатано в типографии издательства “Литера”

 

Редакция не несет ответственность за достоверность информации рекламных материалов. При перепечатке ссылка на журнал обязательна. Мнение редакции не всегда совпадает с позицией авторов.

С марта 2003 г. журнал “Остеопороз и остеопатии” входит в перечень ведущих научных журналов, выпускаемых в РФ, рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук

 
 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

ИЗМЕНЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ЧЕЛОВЕКА В КОСМИЧЕСКОМ ПОЛЕТЕ II.

НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ И ОСОБЕННОСТИ

В.С. ОГАНОВ, А.В. БАКУЛИН, В.Е. НОВИКОВ, Л.М. МУРАШКО, О.Е. КАБИЦКАЯ ГНЦ РФ – Институт медико-биологических проблем РАН, Москва, Россия

Рассматриваются возможные механизмы некоторых особенностей изменений костной ткани космонавтов после полетов длительностью 5–7 месяцев, выявленных на основе данных остеоденситометрии методом двухэнергети- ческой рентгеновской абсорбциометрии. Избирательная остеопения в трабекулярных структурах костей нижней половины скелета связана с их большей весовой нагруженностью в условиях ускорения 1g. Увеличение содержания ми- нералов в костях верхней половины скелета и гиперминерализация губчатой ткани тел поясничных позвонков, обнару- женная методом количественной компьютерной томографии, по всей вероятности, являются вторичным эффектом и отражают перераспределение жидкостных сред организма в краниальном направлении, в том числе в брюшную по- лость. Дополнительный отрицательный градиент костной массы в костях нижней половины скелета, наблюдаемый в ранние сроки реадаптации (до 1 мес.), объясняется активацией ремоделирования (резорбции и формирования кости) в ответ на возвращенную нагрузку. Индивидуальная вариабельность реакций связана с генетически детерминированной исходной величиной костной массы и фенотипом костного метаболизма. Обсуждаются возможности генетического прогнозирования остеопении в рассматриваемых обстоятельствах.

ВВЕДЕНИЕ В предыдущей статье [14] были описаны основ- ные феномены в

ВВЕДЕНИЕ

В предыдущей статье [14] были описаны основ- ные феномены в костной ткани человека, сопро- вождающие его полет на орбитальной станции (ОС) “МИР” длительностью 5–7 месяцев. Одним из основных выводов было доказательство того

 

указанных обстоятельств вероятность ошибки меньше при измерении СКМ, нежели МПКТ. Таким образом, наблюдается отчетливая тенденция, которая позволяет говорить о феномене перераспределения минералов в скелете (см. таблицу). Можно видеть, что изменения костной массы во всем скелете у космонавтов-мужчин в полетах продолжитель- ностью около 6 мес. (n=19) составляли –1,36±0,33%. Вы- явленные суммарные потери позволяют оценить средний отрицательный баланс кальция за время полета, который составляет около 100 мг/сут. или ежемесячные потери каль- ция, эквивалентные 0,25–0,3% от его общего количества в организме человека. Результат получен косвенным методом (перерасчет данных остеоденситометрии). Тем не менее, можно видеть, что он незначительно отличается от данных биохимических исследований, выполненных на материалах биопроб космонавтов после 3 полетов на ОС “Скайлэб”. Было показано, что если после 1-й экспедиции (28 сут.) средний уровень потерь кальция составлял около 180 мг/ сут, то в последующих экспедициях (59 и 84 сут.) он ста- билизировался на уровне 140 мг/сут. (ежемесячные потери около 0,3–0,4% от общего количества кальция в организме) [Rambaut, Jonston, 1979]. Таким образом, общие потери минералов относительно невелики. В значительной мере это может быть связано с вы- полнением (в том или ином объеме) физических упражнений в полете, являющихся главной составной частью системы профилактических мероприятий. Обнаруженные в полете потери костной массы не представляли бы опасности, если бы распределение изменений по сегментам скелета было более равномерным. Наибольшую опасность представляет наличие критических, “быстро теряющих костную массу” областей: костей таза, поясничных позвонков и шейки бедра. Именно из этих зон минеральный компонент “перемещает- ся” в костные структуры верхних сегментов скелета. Отрицательный минеральный баланс (кальция) со- ставляет около 60% от потерь минералов. Другая часть распределена между черепом, руками и ребрами. Это пе- рераспределение может стать фактором дополнительной метаболической нагрузки на регуляторные системы. Следу- ет отметить, что, даже если отчасти этот феномен отражает несовершенство компьютерного алгоритма, тенденция тем не менее достоверна: такие же явления были описаны в эк- спериментах с АНОГ* (–6°) длительностью 30 сут. (Arnaud, Morey-Holton, 1990), с постельным режимом длительностью 120 сут. [LeBlanc et al., 1990] и 20 сут. [Fukuoka et al., 1997; Nishimura et al., 1994], а также в условиях 120-суточной АНОГ [Оганов и др., 1997а,б]. Что это может означать?

факта, что потери костной массы в трабекулярных структурах костей нижней половины скелета за данный период времени в среднем по группе не создают ситуации, которую по принятому ВОЗ регламенту можно было бы квалифицировать как остеопороз. В целом совокупность изменений состояния костной ткани в космическом полете данной длительности рассматривается как проявление фун-

кциональной адаптации. Однако это не исключает необходи- мости более внимательного анализа некоторых выявленных

в

процессе исследований определенных закономерностей,

или тенденций и особенностей описанных изменений, что и является задачей настоящей публикации.

Вектор гравитации и феномен перераспределения минералов в скелете Показана зависимость направленности и выраженности изменений минеральной плотности различных сегментов скелета от их положения относительно вектора гравитации, с одной стороны, и от соотношения в них трабекулярной и кортикальной структур – с другой. Наибольшие отрицательные изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) были обнаружены при использовании метода DEXA в костях таза, поясничных поз- вонках и проксимальном отделе бедра, что может быть свя- зано как с их биомеханической функцией (бόльшая весовая нагрузка при 1 g), так и с преимущественно трабекулярной структурой. Потери в длинных трубчатых костях ног были

менее существенны, по всей вероятности, в связи с тем, что

этом случае в зоне сканирования находится относительно большая масса кортикальной кости. В костях черепа и шейных позвонках, как правило, выявляется достоверное повышение содержания костных

в

минералов (СКМ), а в костях плечевого пояса, рук и в реб- рах – увеличение МПКТ, которое чаще всего не превышало двойной ошибки метода, иными словами, было недосто- верным. Вопрос о направленности и выраженности изме- нений минерализации костей черепа и шейных позвонков, а также ребер и костей рук остается дискуссионным, и это объясняется метрологическими особенностями измерения МПКТ и СКМ в данных сегментах скелета. Основные трудности при проведении исследований связаны со сравнительно высокой минеральной плотностью костей черепа при небольшой массе окружающих мягких тканей и невозможностью строгого позиционирования головы и рук

*АНОГ – положение лежа с опущенным головным концом кровати на 6°.

в

процессе обследования. Предполагается, что с учетом

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

Регион,

Все тело

показатели

(СКМ)

M±m,%

–1,36±0,33

ДИК,%

от +2,70 до –6,25

СКМ, г M ± m

–38,59±9,11

n

31

Голова и шейные позвонки (СКМ)

+4,76±0,84

от +12,4 до –3,0

+22,31±3,44

32

Примечание. ДИК – диапазон индивидуальных колебаний.

индивидуальных колебаний. Проксимальная бедренная кость –

Проксимальная бедренная кость – суммарно (МПКТ)

Кости таза

(СКМ)

–5,89±0,71

–8,00±0,99

–13,07±1,24

от –0,10 до –22,68

от +6,43 до –22,78

–4,50±0,66

–4,22±0,68

–33,14±3,28

28 31

30

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ,%) и содержания минералов (СКМ, г) после космических полетов продолжительностью 5–7 месяцев

Поясничные позвонки L 1 –L 4 – суммарно (МПКТ) от +1,57 до –15,93
Поясничные
позвонки L 1 –L 4
– суммарно (МПКТ)
от +1,57 до –15,93

Увеличение содержания минералов (СКМ) в костях верхних сегментов скелета, по всей вероятности, можно считать одним из проявлений феномена перераспределения жидкостных сред организма в краниальном направлении, который возникает из-за неадекватного для условий невесо- мости функционирования антигравитационных механизмов гемоциркуляции, сформированных в эволюции для условий 1g. Роль этого фактора может быть реализована нескольки- ми путями. Показано, что у человека в вертикальном положении на Земле существует гравитационный градиент капиллярного

давления: от 25 мм рт. ст. на уровне головы до 90 мм рт. ст. на уровне стоп [Levick, Michel, 1976]. Было выявлено, что в микрогравитации этот градиент может снизиться до 30 мм рт. ст., и прямые измерения у добровольцев показали, что

в течение 8-часового пребывания в антиортостатическом

положении (-6 о ) капиллярное давление в сосудах головы возросло с 27,7 до 33,9 мм рт. ст. [Hargens et al., 1992]. В другом исследовании, проведенном сравнительно не- давно [Sudon et al., 1999], в условиях АНОГ (-6°) в течение 7 сут изучали непосредственно изменения жидкостных объ- емов с помощью импедансометрии одновременно в грудной клетке, брюшной полости, бедрах и дистальной части ног. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о перераспределении жидкостных объемов из ткани ног и частично из брюшной полости в грудную клетку. Аппара- тура не позволила провести измерения в тканях черепа, но авторы полагают, что в совокупности с отмечаемой при этом одутловатостью лица феномен воспроизводит ситуацию, наблюдаемую в условиях невесомости. Прямые измерения в экспериментах с обезьянами на биоспутниках показали, что внутричерепное давление у животных в космическом полете увеличивается примерно на 25% [Trambovetsky, Krotov, 1994]. Наконец, на основании косвенных данных, а именно результатов неврологических обследований космонавтов, была выдвинута концепция, согласно которой в условиях невесомости вследствие пе- рераспределения крови в черепе развивается состояние венозного переполнения и гипертензии [Замалетдинов, Мясников, 1994]. Существуют наблюдения, доказывающие, что местное повышение периферического венозного давления сопро- вождается активацией костного ремоделирования [Kelly, Bronk, 1990] и способствует ускорению заживления пере- ломов [Kruse, Kelly, 1974]. Механизм этого явления оста- ется неясным, однако в нашем случае вряд ли имеет место формирование новой кости. Скорее можно думать, что местное повышение гидростатического давления способс- твует перемещению ионов и белков в костный интерстиций

[McCarthy, Lang, 1992], сохраняя, в частности, ионы кальция

в аморфной фазе. В пользу такого предположения косвенно

свидетельствуют данные наших исследований в модельных

условиях (7-дневная иммерсия), когда тенденция к увели- чению минерализации цефало-цервикальной зоны скелета

в этих условиях нивелировалась уже через 3 недели после

окончания эксперимента [Котов и соавт., 2003]. Гипотеза подтверждается и данными наших более ран- них исследований в условиях 120-суточной АНОГ у мужчин

[Оганов и др., 1997а] и у женщин [Оганов и др., 1997б]. Было показано, что амплитуда и частота случаев гипермине- рализации, во-первых, более выражены у женщин (что мы не можем пока объяснить) и, во-вторых, они увеличиваются при уменьшении объема профилактических мероприятий при АНОГ либо при отсутствии таковых в условиях гори- зонтальной гипокинезии [LeBlanc et al., 1990]. В упомянутом нашем исследовании с участием жен- щин изучали церебральную гемодинамику, в частности, в группе Б (нетренирующихся), с помощью ультразвуковой допплерографии (УДГ) и реоэнцефалографии (РЭГ). При этом выявлены признаки недостаточности кровообраще- ния головного мозга. В вертебробазиллярном бассейне и в целом в системе магистральных артерий головы отмечено снижение линейной скорости кровотока и пульсового крове- наполнения. При неврологическом осмотре эти изменения проявляются заинтересованностью стволовых структур мозга. Физическая тренировка (группа А) способствует бо- лее медленному развитию церебральных гемодинамических нарушений у женщин [Чумак, Клюева, 1999]. В этом же контексте можно рассматривать и результаты УЗ-диагностики, свидетельствующие о снижении проводи- мости ультразвука в компактных структурах большебер- цовой кости у женщин-добровольцев группы Б [Оганов и др., 1997б]. Известно, что эта характеристика отражает не только перестройку микроархитектоники костной ткани и соотношений органической и минеральной составляющей кости, но и уменьшение кровенаполнения, в частности, в ногах [Янсон, 1975]. По-видимому, не последнюю роль в увеличении мине- рализации костей верхней половины скелета может играть совокупность изменений водно-электролитного баланса, его регуляции и других метаболических сдвигов, возникающих вследствие упомянутого перераспределения жидкостных сред [Григорьев и др., 1994].

Феномен гиперминерализации поясничных позвонков Несколько неожиданным оказался феномен избиратель- ного увеличения минеральной плотности центральной губ- чатой костной ткани тел поясничных позвонков (ПП), впер- вые обнаруженный методом количественной компьютерной томографии (ККТ) после космических полетов [Oganov et al., 1991] и в условиях гипокинезии методом двухфотонной гамма-абсорбциометрии – ДФА [Оганов и др., 1988; Arnaud, Morey-Holton, 1990]. Он ассоциируется с ранее выявленны- ми методом ККТ аналогичными изменениями в ПП у боль- ных, длительное время находившихся на постельном режи- ме по поводу лечения сколиоза [Hansson et al., 1990] или спинно-мозговой травмы [Woodard et al., 1988]. С учетом вероятности гиперминерализации в клинике ее возможные причины требуют более детального анализа. В связи с этим рассматривается несколько версий. Во-первых, необходимо убедиться, что гиперминерали- зация – не артефакт, поскольку с метрологической точки зрения на величину минеральной плотности, измеряемой с помощью ККТ, может влиять относительное содержание жировой ткани в зоне сканирования, и это связывают пре- имущественно с методами, использующими компьютерную

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

   

томографию [Mazess, 1995]. Заметим, однако, что положи- тельный знак изменений плотности ПП обнаруживается нами как при использовании ККТ, так и с помощью методов трансмиссионной абсорбциометрии [15]. Во-вторых, рассматриваемый феномен может быть связан с фазовыми изменениями (колебаниями) внутридискового давления. Предполагается [Stupakov, 1988], что избыточное для невесомости внутридисковое давление и гипергидрата- ция межпозвонковых дисков, что вполне возможно, могут создавать дополнительную нагрузку на трабекулярную ткань позвонков, передаваясь через их концевые пластин- ки и поддерживая тем самым уровень их минерализации. Однако результаты исследований в условиях 120-суточной горизонтальной гипокинезии, полученные на основе исполь- зования магнитно-резонансной томографии, действительно свидетельствуют об увеличении размеров межпозвонковых дисков (степени их гидратации), но при этом отсутствуют выраженные изменения минеральной плотности либо отме-

чается небольшое ее снижении в ПП [LeBlanc et al., 1994]. К этому следует добавить, что при прямом измерении давления

 

В

этом же смысле интересны наблюдения Onodera et

al. (2001), которые методом эхокардиографии изучали из- менения поперечного сечения магистральных сосудов у человека, погружаемого в воду в вертикальной позе. При различных уровнях погружения (до большого вертела бедра, мечевидного отростка, подмышечной впадины) поперечное сечение брюшной части аорты практически не изменялось по сравнению с вертикальной позой на воздухе. В то же время поперечное сечение нижней полой вены по мере пог- ружения прогрессивно увеличивалось и при третьем уровне более чем в 2 раза превышало этот показатель на воздухе.

Специфика динамики восстановления костной массы после космических полетов и гипокинезии Как уже упоминалось [14], через 3–5 нед. после кос- мических полетов у отдельных космонавтов, доступных обследованию в этот период, наблюдалось дополнительное и часто достоверное (больше двойной ошибки метода) сни- жение костной массы в поясничных позвонках (МПКТ) и костях таза (СКМ) независимо от наличия или отсутствия потерь в процессе полета [Григорьев и др., 1998]. Анало- гичные явления были зарегистрированы в такие же сроки у добровольцев после 20-суточной гипокинезии у мужчин [Fukuoka et al., 1997], 120-суточной гипокинезии у женщин

[Оганов и др., 1997б] и у мужчин [Оганов и др., 1997а]. Было естественным предположить, что феномен отражает соот- ветствующие изменения процесса адаптивного ремоделиро- вания костной ткани в ответ на увеличение (“возвращение”) механической нагрузки на скелет в поле земного тяготения. Пытаясь связать изменения в динамике МПКТ в восста- новительный период (ВП) после 120-суточной АНОГ с ин- дивидуальной скоростью ремоделирования у мужчин-доб- ровольцев, мы параллельно остеоденситометрии изучали некоторые биохимические маркеры костного метаболизма совместно с лабораторией биохимии (И.П. Ермакова) НИИ Т и ИО МЗ РФ и гистоморфометрические показатели ин- тенсивности ремоделирования костной ткани – совместно с лабораторией морфологии нашего Института (А.С. Каплан- ский) на 14-е, 30-е сутки ВП и через год после окончания эксперимента [Оганов и др., 1997а]. Суммарные результаты проведенного гистоморфометри- ческого и биохимического исследований с участием человека

условиях АНОГ позволяют констатировать, что в ранний

в

в

поясничных межпозвонковых дисках у крыс после 2-неде-

льного космического полета (“Космос-1887”) не было обна- ружено отличий от контроля [Hargens et al., 1990]. В-третьих, в объяснении рассматриваемого феномена большая роль отводится мышечному каркасу позвоночника и нагрузкам торзионного характера. Теоретический анализ явле-

ния [Corvo et al., 1991] приводит к заключению, что, например,

в

условиях постельного режима преобладание растягивающих

и крутящих напряжений над нагрузками сжатия может при- вести к изменению метаболизма (повышению энзиматической активности) остеоцитов и как следствие этого – к увеличению остеоцитарных лакун. Они благодаря сохраняющейся колла- генсинтетической активности остеоцитов могут вновь запол- няться коллагенизированным веществом, формируя перилаку- нарную костную ткань, которая способна к высокой степени минерализации [Corvo et al., 1991; Ревелл, 1993]. В-четвертых, повышение минеральной плотности губча- той ткани тел позвонков может отражать накопление старой высокоминерализованной фазы минерального компонента костной ткани вследствие замедления процесса ремоделиро- вания костей в условиях дефицита механической нагрузки [Воложин, 1984]. Напомним, что в морфологических иссле- дованиях с животными после 3-недельных полетов обнару- жено относительное увеличение (или накопление) высоко- минерализованных структур в позвонках [Eurell, Kazarian, 1983] и трубчатых костях конечностей крыс [Ступаков, Воложин, 1989; Эслинг, 1979]. Наряду с этим результаты наших биомеханических исследований на эпифизах трубча- тых костей конечностей крыс, а именно данные о снижении максимальной относительной деформации параллельно с преходящим повышением модуля упругости [Бакулин и др., 1991], также могут свидетельствовать об изменении качес- тва костного материала в сторону относительного увеличе- ния количества высокоминерализованных структур. Наконец, большая частота наблюдений случаев гипер- минерализации при антиортостатической гипокинезии по сравнению с горизонтальной гипокинезией заставляет думать об определенной и, по-видимому, ведущей роли в генезе данного феномена перераспределения крови в со- судистом русле в краниальном направлении, в том числе в брюшную полость. Из данных литературы известны представления о так называемой гидростатически индифферентной точке (ГИТ) сосудистого русла, выше и ниже которой в условиях неве- сомости пропадает (или существенно снижается) обычный (для 1g) градиент эластического напряжения венозных стенок [Пестов, 1997]. ГИТ локализуют в области сосудов брюшной полости. В условиях гипокинезии и после косми- ческих полетов регулярно наблюдают так называемый син-

период реадаптации мы наблюдаем признаки адекватной активации процесса ремоделирования костной ткани (резорб- ции и формирования) как реакции на “возвращение” весовой нагрузки в векторе гравитации. Однако в связи с более высо- кой скоростью резорбции (2–4 нед.) по сравнению с форми- рованием (3–4 мес.), вполне вероятна ситуация временного уменьшения костной массы в этот период, что и регистриру- ется денситометрически как транзиторная остеопения. Высказанные положения убедительно подтверждаются результатами опытов с животными (белые крысы) в разные сроки реадаптации после реальной и моделированной неве- сомости. Обнаружены: активация остеоцитарной резорбции через 2 суток после полета биоспутника “Бион-1” [Ягодов- ский, Горохова, 1979] и через 55 часов после эксперимента на “Бион-8” [Foldes et al., 1990]; продолжение снижения прочности костей на 7-й день после окончания экспери- мента в модели “вывешивания” [Ступаков, Воложин, 1989; Бакулин и соавт., 1991]; ускорение дифференцировки кле- ток-предшественников остеобластов в том же исследовании

на “Бион-8” [Garetto et al., 1990]; ускорение роста клеточной популяции первичной спонгиозы в ростовой пластинке большеберцовой кости через 12 часов после 7-суточного опыта в модели “вывешивания” [Montufar-Solis et al., 2001]. Приведенный анализ дает основание считать вполне реальной возможность повышения риска перелома костей

ранний период реадаптации после космических полетов, особенно у индивидов с изначально низкой МПКТ.

в

Индивидуальные особенности изменений: возмож- ность генетического прогнозирования

дром застойных паренхиматозных органов, который прояв- ляется увеличением объемов органов брюшной полости (пе- чени, селезенки, поджелудочной железы), а также почек и легких. Они имеют устойчивый характер и преимуществен- но однотипный генез гемодинамической природы. Известны клинические аналоги этого феномена, такие, как “застойная печень”, “застойная почка” и др. [Бедненко, 1997].

 

В

предыдущей статье были продемонстрированы значи-

тельные межиндивидуальные различия изменений МПКТ и содержания костных минералов после космических полетов

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

 

и их обратного развития. Есть основания думать о возмож- ной наследственной (генетической) природе этих различий, то есть связать их с генетически детерминированными ве- личиной пика костной массы (максимальные индивидуаль- ные значения в возрасте 20–25 лет) и скоростью (уровнем) процессов адаптивного ремоделирования костной ткани или

должающие у взрослого человека участвовать в процессе самообновления костной ткани, интегрируют и генотипи- ческие характеристики индивида, и фенотипические осо- бенности генов, кодирующих костные белки, то есть. то, что в совокупности с другими признаками формирует интересу- ющий нас адаптивный фенотип. Поэтому была рассмотрена возможность другого под- хода, а именно культивирования и изучения остеогенети- ческого потенциала стромальных клеток костного мозга (остеогенного дифферона) в культуре [Астахова, 2000]. Изу- чали эффективность колониеобразующих клеток (ЭКОК) в культуре стромальных клеток костного мозга, полученных из биоптата (подвздошная кость) у 5 добровольцев – учас- тников 120-суточной АНОГ. В материале, полученном по окончании эксперимента ЭКОК добровольцев не отличалась от таковой у здоровых людей и была существенно выше, чем у больных системным остеопорозом. Однако через 1 год после окончания эксперимента тот же тест показал сниже- ние ЭКОК у 2-х добровольцев. Предполагается, что АНОГ могла послужить провоцирующим моментом и этих людей можно отнести к группе риска относительно развития осте- опороза [Ильина, Приорова, 2000].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

костного метаболизма, что, кстати, объясняет и широту диа- пазона “нормы”. Литература последнего времени [Бенево- ленская, Финогенова, 1999а; Баранов и др., 2000] содержит большое число данных, свидетельствующих о том, что по меньшей мере один из основных предикторов остеопороза

костная масса (МПКТ) – детерминирован генетически в

достаточно высокой степени. Начало таким исследованиям положила публикация Моррисона [Morrison et al., 1994] о взаимосвязи между величиной МПКТ, определенными ал-

лелями генов, кодирующих рецептор витамина D 3 (РВД), и риском переломов при остеопорозе (ОП). Позднее появилось большое число исследований, ко- торые свидетельствуют о том, что существует по меньшей мере несколько типов полиморфизма РВД в зависимости от белковой природы рестриктаз, используемых для ана- лиза аллельных вариантов гена, и от уровня их действия на нуклеотидную последовательность гена [Баранов и др., 2000]. Более того, к настоящему времени идентифици- рован ряд генов, ответственных за синтез других белков, формирующих и регулирующих состав костного матрикса,

Изменения состояния костной ткани человека в ус-

ловиях невесомости имеют различные направленность и выраженность в разных сегментах скелета в зависимости от их положения в векторе гравитации. При теоретически ожи- даемом снижении МПКТ трабекулярных структур костей нижней половины скелета показано отчетливое увеличение СКМ в костях верхней половины скелета. Феномен имеет вторичный характер и отражает перераспределение жидкос- тных сред организма в краниальном направлении, которое закономерно отмечается исследователями и субъективно

генов, различные аллели которых ассоциируются с низкой

по сравнению с возрастной нормой МПКТ, с более высокой скоростью потери костной массы, нежели физиологическая возрастная атрофия кости, и с высоким риском перелома на

почве остеопороза. Речь идет, в частности, о генах, кодиру- ющих синтез коллагена типа 1, фактора роста фибробластов, кальцитонинового рецептора, коллагеназы, интерлейкина-6 и, возможно, рецепторов эстрогенов.

 

В

группе больных остеопорозом различной этиологии

 

получены результаты, доказывающие наличие существен- ной корреляции остеопороза с присутствием функциональ- но неполноценного аллеля t гена, кодирующего РВД [Бара- нов и др., 2000]. Обоснованность прогноза увеличивается, если генетическое тестирование рецептора витамина D дополняется анализом полиморфизма других кандидатных генов. Другими словами, предрасположенность к остеопо- розу имеет полигенную детерминацию, что расходится с представлениями о наличии “гена остеопороза”. Можно допустить, что в отмеченных нами единичных случаях значимой локальной остеопении после космичес- ких полетов могла иметь место специфическая предраспо- ложенность и ее носители могут принадлежать к определен- ному адаптивному фенотипу [Делоне, Солониченко, 1999]. Сегодня мы не располагаем материалом для описания всех признаков данного фенотипа. Тем не менее, учитывая то, что в настоящее время пока не существует возможности мони- торинга костной массы непосредственно в полете, было бы заманчиво предположить, что генетический подход мог бы оказаться продуктивным в разработке проблемы прогноза

3

риска остеопороза, в том числе у космонавтов. Понятно, что такой путь сопряжен со значительными

сложностями, иногда принципиального характера. При полигенной детерминации не только заболевания (остео- пороза), но и одного из его основных признаков – низкой МПКТ – трудно ожидать вычленения влияния какого-либо одного гена, поскольку не представляется возможным опре- делить разнонаправленные эффекты других генов, которые могут маскировать конкретную роль каждого из них, даже играющего ключевую роль, каковая пока отводится гену, кодирующему РВД. Следовательно, предполагаемые про- гностические критерии должны будут опираться на анализ полиморфизмов как можно большего, но рано или поздно конечного числа генов. Необходимо также учитывать, что наличие неполноценных аллелей одного из кандидатных генов или появление таковых

с возрастом могут изменить в процессе онтогенеза работу всей согласованной системы множества генов, кодирующих синтез костных белков [Беневоленская, Финогенова, 1999б].

космонавтами в условиях невесомости. Анализ возможных механизмов гиперминерализации губчатой ткани тел поясничных позвонков приводит к за- ключению, что главной его причиной также является пере- распределение жидкостных сред организма, сопровождаю-

щееся застойными явлениями в сосудах брюшной полости.

Физиологическая природа наблюдаемых в космичес- ком полете изменений костной ткани подтверждается восстановлением МПКТ при реадаптации космонавтов к условиям земного тяготения (функциональная адаптация). Наблюдаемая в начальный период реадаптации (3–5 нед.) дополнительная транзиторная остеопения, причем неза- висимо от наличия и выраженности изменений МПКТ не- посредственно после полета, объясняется “возвращением” механической нагрузки и активацией адаптивного ремоде- лирования, по-видимому, преимущественно в зонах потери костной массы. Высокая индивидуальная вариабельность изменений мо- жет отражать различия в генетической детерминированнос- ти индивидуальных величин костной массы и метаболизма костной ткани. Рассматриваются возможности генетическо- го прогнозирования вероятности развития остопороза.

SUMMARY

There are considered possible mechanisms of some peculiarities of cosmonauts bone tissue changes after space flights 5-7 month duration, that were diagnosed using dual energy X-ray absoptiometry (DEXA). Local osteopenia in spongy bone of the body lower part may be connected with big weight bearing load in 1g conditions. Increasing of mineral content in upper part of the skeleton and hypermineralization of vertebrae body spongy bone, that were showed by computer tomography possible are the secondary effects and are connected with fluid redistribution to cranial direction, including abdomen. Additional negative gradient of bone mass in bones of lower part of skeleton, that is observed in early period of readaptation (till 1 month) may be explained as result of acceleration of bone remodeling (resorption and formation of bone), as reaction to recover of loading. Individual variability of above mentioned reactions is connected with genetically determined initial bone mass and phenotype of bone metabolism. There are considered possibilities of genetic prediction of osteopenia in discussed conditions.

 

В

таком случае можно предположить, что стромальные

остеогенные клетки-предшественники костного мозга, про-

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

   

ЛИТЕРАТУРА

23.

Эслинг С.У. Гистологические исследования большеберцо-

1.

Астахова В.С. Остеогенные клетки-предшественники кост-

вой кости // Влияние динамич. факторов косм. полета на организм животных. М.: Наука, 1979. C. 157–162.

Ягодовский B.C., Горохова Г.П. Изменения костей скелета //

24.

ного мозга человека. Киев: Феникс, 2000. 176 с.

2.

Бакулин А.В. Оганов В.С., Фельдеш И., Исследование

функциональной адаптации кости при отсутствии механической

нагрузки // Биоспутники “Космос”: Межд. симп. Ленинград, 12–15 августа 1991 г. М., 1991. С. 14–15.

Там же. С. 165–174.

25.

Янсон Х.А. Биомеханика нижней конечности. Рига: Зинат-

не, 1975. 324 с.

Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном че-

ловека и гены “предрасположенности”: Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

3.

26.

Arnaud S.B., Morey-Holton E. Gravity, Calcium, and bone: up

date 1989 // The Physiologist. 1990. V. 33. No 1 (Suppl.). P. 65–68.

27.

Corvo R.H, Fermin E., Hernandez R. Morfologia functional

Бедненко В.С. “Синдром застойных паренхиматозных орга-

нов” в условиях гипокинезии (концепция, физиологические аспекты, возможные клинические последствия) // Гипокинезия: Медицинские

и

4.

психологические проблемы. М.: Медицина, 1997. С. 28–29.

deportiva. Densidad mineral osea. Cambios adaptativos functionales en la columna verberal // Cuba: Indercimeo, 1991. 56 p.

28.

Eurell J.A., Kazarian L.E. Quantitative histochemistry of rat

lumbal vertebrae following space flight // Am. J. Physiol. 1983. V. 244.

Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопо-

роза: исследование значимости генетических факторов в детерми-

нации заболевания: Обзор литературы // Остеопороз и остеопатии. 1999а. No 2. С. 23–26.

5.

P.

315–318.

29.

Foldes U., Rapcsak M., Szilagyi Т., Oganov V.S. Effects of

space flight on bone formation and resorption // Acta physiol. hung.

1990.

V. 75, No 4. P. 271–275.

6.

Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопо-

30.

Fukuoka H., Nishimura Y., Haruna M. et al. Effect of bed rest

роза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии

immobilization on metabolic turnover of bone and bone mineral density // Journal of Gravitational physiology. 1997. V 4, No 1. P. S75–S81.

Garetto L.P., Gonsalves M.R., Morey E.R. et al. Preosteoblast

31.

остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1999б. No 4. С. 26–30.

7.

Воложин А.И. Механизмы остеодистрофии при невесомос-

ти // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1984. Вып.1. С. 19–27.

production 55 hours after a 12.5 day spaceflight (Cosmos 1887) // FASEB J. 1990. V. 4, No 1. P. 24–28.

8.

Григорьев А.И., Воложин А.И., Ступаков Г.П. Минераль-

ный обмен человека в условиях невесомости: Проблемы космичес- кой биологии. Т. 74. М.: Наука, 1994. 214 с.

32.

Hansson T.H., Roos B.O., Nachemson A. Development of

osteopenia in the fourth lumbarvertebra during prolonged bed rest after-

Григорьев А.И., Оганов В.С., Бакулин А.В. и др. Клинико-

физиологическая оценка изменений костной ткани у космонавтов

после длительных космических полетов // Авиакосм. и эколог. медицина. 1998. Т. 32. С. 21–25.

9.

operation for scoliosis // Acta orthoped. scand. 1990. V. 46. P. 621–630.

Hargens А.R., Gott S.A., Rydevick В., Durnova G.N.

Intervertebral disc swelling pressure associated with mycrogravity on Cosmos 1887 // FASEB J. 1990. V. 4, No 1. P. 10–15.

33.

Делоне Н.Л., Солониченко В.Г. Адаптивные фенотипы

человека в физиологии и медицине // Успехи физиол. наук. 1999. Т. 30, No 2. С. 50–62.

10.

34.

Hargens A.R., Watenpaugh D.E., Breit G.A. Control of

circulatory function in altered gravitational fields // Physiologist. 1992.

V.

35, No 1 (Suppl.). P. S80–S83.

Замалетдинов И.С., Мясников В.И. Патогенез невроло-

гических расстройств у космонавтов после длительных полетов //

Тез. докл. Симп. по косм. биол. и авиакосм. мед. Москва, 7–10 июня

11.

35.

Kelly P.J., Bronk J.T. Venous pressure and bone formation //

Microvasc. Res. 1990. V. 39. P. 364–375.

36.

Kruse P.L., Kelly P.J. Acceleration of fracture healing distal to a

1994

г. М.: ИМБП. С. 73–74.

venous tourniquet // J. Bone Joint Surg. 1974. V. 66A. P. 730–739.

12.

Ильина В.К., Прохорова Е.В. Клеточно-генетические

37.

Le Blanc A.D., Evans Y.J., Scneider V.S. et al. Changes in

особенности стромальных клеток костного мозга при различных

формах остеопороз // Тез. докл. на 3-м Симпозиуме по остеопорозу. СПб. Сентябрь 2000 г. С. 65.

intervertebral disc cross-sectional area with bed rest and space flight // Spine. 1994. V. 19. P. 812–817.

38.

Le Blanc A.D., Schneider V.S., Evans H.J. et al. Bone mineral

13.

Котов С.А., Оганов В.С., Скрипникова И.А. Изменения

loss and recovery after 17 weeks of bed rest // J. of Bone and Mineral Res. 1990. V. 5, No 8. P. 843–850.

Levick J.R., Michel C.C. The effect of position and skin

temperatur on the capillary pressures in the fingers and toes // J. Physiol.

39.

костной массы человека в условиях кратковременного дефицита

механической нагрузки // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: Тезисы II конф. с междунар. участием. ЦИТО, февраль

2003

г. Москва, 2003. С.30–32.

1976.

V. 274. P. 97–109.

Оганов В.С., Бакулин А.В., Новиков В.Е., Мурашко Л.М., Ка-

бицкая О.Е., Моргун В.В., Воронин Л.И., Шнайдер В., Шейклфорд Л., ЛеБланк А. Изменения костной ткани человека в космическом полете

14.

Mazess R.B. Dual-energy x-ray absorbtiometry for the

management of bone disease // Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. 1995.

40.

V.

6. P. 507–537.

I. Феноменология // Остеопороз и остеопатии. 2004. No 3. С. 24–26.

15.

Оганов В.С., Рахманов А.С., Моруков Б.В. и др. Исследова-

41.

McCarthy I.D., Lang Y.A. A distributed model for transport

process in the osteon // J.Biochem. 1992. V. 25. P. 441–450.

ние состояния костной ткани неинвазивными методами в условиях

длительной гипокинезии // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1988б. Т. 33, No 1. C. 30–33.

Оганов В.С., Рахманов А.С., Терновой С.К. и др. Мине-

16.

Montufar-Solis D., Duke P.J., Morey-Holton E. The spacelab 3

simulation: basis for a model of growth plate response in microgravity in the rat // J. of Gravitational Physiology, 2001. V. 8, No 2. P. 67–76.

Morrison N.F., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.J. Prediction bone density

from vitamin D recepter alleles // Nature. 1994. V. 367. P. 284–287.

42.

43.

ральная плотность костей скелета у человека при моделировании сниженной гравитационной нагрузки // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1989. T. 23, No 5. C. 4–46.

44.

Nishimura Y., Fukuoka H., Kiriyama M. et al. Bone turnover and

calcium metabolism during 20 days bed rest in young healthy males and

17.

Оганов В.С., Бакулин А.В., Мурашко Л.М., Новиков В.Е.,

females // Acta physiol. Scand. 1994. V. 150. (Suppl. 616). P. 27–36.

Капланский А.С., Дурнова Г.Н., Родионова С.С., Ермакова И.П., Бузулина В.П. Изменения массы, структуры и метаболизма костной

ткани у мужчин в условиях 120-суточной АНОГ и в раннем периоде реадаптации // Гипокинезия: Медицинские и психологические про- блемы: Сб. докл. на конф. 1997а. С. 63–65.

Оганов В.С., Бакулин А.В., Новиков В.Е. и др. Изменение

состояния костной ткани у женщин в условиях 120-суточной ан-

18.

45.

Oganov V.S., Rackhmanov A.S., Novikov V.E. et al. The state of

human bone tissue during space flight // Acta Astronautica. 1991. V. 23.

P.

129–133.

46.

Onodera S., Miyachi M., Nishimura M. et al. Effect of water

depth on abdominal aorta and inferior vena cava during standing in water // J. of Gravit. physiol. 2001. V. 8, No 1. P. 59–60.

Rambaut P.C., Johnston R.S. Prolonged weightlessness and

calcium loss in man // Acta astronautica. 1979. V. 6. P. 1113–1122.

47.

тиортостатической гипокинезии // Авиакосм. и эколог. медицина. 1997б. T. 31, No 5. C. 59–63.

48.

Stupakov G.P. Biomechanical characteristics of bone structure

19.

Пестов И.Д. Основы гравитационой биологии // Косм. биол.

changes following real and simulated weightlessness // Physiologist.

мед.: Человек в космическом полете. Т. 3. Кн. 1. М.: Наука, 1997. С. 9–57.

и

1988.

V. 31, No 1 (Suppl.). P. S4–S7.

49.

Sudon M., Sekiguchi C., Kurihara S. Change in body fluid

20.

Ревелл П.А. Патология костной ткани. М.: Медицина, 1993.

distribution during 7days 60 head-down bed rest // J. of Gravit. physiol.

386 с.

1999.

V. 6, No 1. P. 155–156.

21.

Ступаков Г.П., Воложин А.И. Костная система и невесо-

50.

Trambovetsky E.V., Krotov V.P. Intracranial pressure dynamics

мость // Проблемы косм. биол. Т. 63. 1989. 185 с.

in the monkey during space flight // 30th COSPAR Scientific Assembly Hamburg, Germany, 11–21 July, 1994. P. 291.

22.

Чумак О.Б., Клюева В.П. Особенности состояния нервной

системы и мозгового кровообращения у женщин в условиях дли- тельной антиортостатической гипокинезии // Авикосм. и эколог. мед. 1999. Т. 33, No 2. С. 9–12.

Woodard D., Silberstein В., Myers К. J. Bone density changes

in prolonged disuse in man // Aviat. Space Environ. Med. 1988. V. 59, No 5, Р. 467–469.

51.

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ДЕНСИТОМЕТРИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И ОСЕВОГО СКЕЛЕТА В ДИАГНОСТИКЕ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО

СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

О.Н. ВЕТЧИННИКОВА, В.А. ГУБКИНА, Н.М. МЫЛОВ, М.П. РУБИН Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Московская городская клиническая больница No 23 имени Медсантруд

У 30 больных (в возрасте 20–46 лет) терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), получающих лечение перитонеальным диализом (ПД), проведено сопоставление результатов денситометрии периферического (дис- тального отдела предплечья, проксимального отдела бедренной кости) и центрального скелета (поясничного отдела позвоночника), изучено состояние кальций-фосфорного обмена и биохимических маркеров костного метаболизма (ак- тивность общей щелочной фосфатазы – ЩФ и базальная концентрация паратиреоидного гормона – ПТГ). Остеопенический синдром диагностирован у 73,3% больных по результатам денситометрии дистального отдела предплечья, у 71,4% – по результатам денситометрии проксимального отдела бедренной кости и у 46,7% – по резуль- татам денситометрии поясничного отдела позвоночника (различия статистически недостоверны). Тяжесть дефи- цита костной массы также не различалась в костях периферического и центрального скелета. Определялась прямая корреляционная зависимость между показателями денситометрии дистального отдела предплечья, с одной стороны, и показателями денситометрии проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника, с другой стороны. Больные с вторичным гиперпаратиреозом имели различную степень выраженности остеопении. Состояние кальций-фосфорного обмена характеризовалось склонностью к гипокальциемии (Са иониз. 1,0±0,1ммоль/л), гиперфосфатемией (2,2±0,2ммоль/л) и увеличением произведения СахР(4,7±0,4ммоль 2 2 ). Усредненная активность об- щей ЩФ составила 402±233 ед/л (границы физиологической нормы 80–295), усредненная по группе базальная концент- рация ПТГ – 646±318 пг/л (границы физиологической нормы 11–62); между ними установлена прямая корреляционная зависимость. При рентгенографи кистей у 2/3 больных определялось изолированное снижение рентгенопрозрачности костей или в сочетании с начальными или выраженными признаками вторичного гиперпаратиреоза. Результаты денситометрии периферического и центрального отделов скелета у больных ТХПН, получающих ле- чение ПД, являются одинаково информативными в диагностике остеопенического синдрома.

Больные с хронической почечной недо- статочностью (ХПН) представляют собой группу повышенного риска развития осте- опенического синдрома. Патогенетическим механизмом уменьшения костной массы у

этих больных является вторичный гиперпара- тиреоз, формирующийся в результате снижения экзо- и эндогенной функций почек [4, 6]. Персистирование вторичного гиперпаратиреоза ведет к повышению костного обмена с отрицательным костным балансом и, как следствие этого, нарушению минерализации кости и потере ее массы. К другим факторам риска ускорения процессов ремоделирования костной ткани у больных ХПН относятся длительность диализной терапии, развитие белково-энергетической недоста- точности, присоединение хронического вирусного гепатита, анемия, дисфункция менструального цикла у женщин и др. [12,13]. В последние годы для оценки минеральной плот- ности костной ткани (МПКТ) успешно используют методы остеоденситометрии, среди которых «золотым стандартом» является двухэнергетическая рентгенов- ская абсорбциометрия клинически значимых участков скелета: 1–4 позвонков поясничного отдела позво- ночника, проксимального отдела или всей бедренной кости и реже средней трети лучевой кости [15]. Про- должаются исследования, направленные на установ- ление диагностической надежности и других методик

надежности и других методик остеоденситометрии [ 3, 7 ] . В

остеоденситометрии [3, 7]. В частности, это касается определения МПКТ в дистальном отделе предплечья, которое, согласно методическим рекомендациям ISCD, не относится к рекомендуемым для проведения иссле- дования участкам скелета при первичном остеопорозе, но является диагностически значимым при гиперпара- тиреозе. В то же время опыт показывает, что динами- ческое выполнение денситометрии дистального отдела предплечья может быть использовано для скрининго- вой диагностики и оценки эффективности профилак- тики и лечения различных форм остеопороза [1,5]. Целью настоящего исследования явилось сопос- тавление результатов рентгеновской денситометрии различных отделов скелета и определение информа- тивности данных методов в диагностике остеопени- ческого синдрома и вторичного гиперпаратиреоза у больных ХПН, получающих лечение перитонеальным диализом (ПД).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 30 больных (13 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 20 до 46 лет (медиана 28), страдающих терминальной стадией ХПН (тХПН) и получающих почечную заместительную терапию ПД. Заболеваниями, приведшими к развитию тХПН, были хронический гломерулонефрит (12), врожденная и наследственная нефропатия (11), диабетическая не- фропатия (3), хронический интерстициальный нефрит

(3), поликистоз почек (1). На момент проведения об- следования

(3), поликистоз почек (1). На момент проведения об- следования продолжительность ПД (первого и единс- твенного метода заместительной почечной терапии у наших пациентов) составила 6–41 мес. (медиана 13). Остаточная функция почек (суточный диурез более 500 мл) сохранялась у 13 больных; недельные КТ/V и клиренс креатинина соответственно колебались:

1,9–2,5 (медиана 2,1) и 50–71 мл/нед. (медиана 55). Концентрация кальция в диализирующем растворе равнялась 1,75 ммоль/л. До проведения обследования 16 больных принимали (не менее 6 мес.) активные метаболиты витамина D 3 (альфакальцидол, кальцит- риол), из них 8 регулярно и 8 эпизодически. Измерение МПКТ в поясничном отделе поз- воночника (30 больных), в проксимальном отделе бедренной кости и отдельных его зонах (шейка, область Варда, большой вертел) (28 больных) и во всем скелете (18 больных) выполнено методом двух- энергетической рентгеновской абсорбциометрии («Lunar», США); измерение МПКТ в дистальном отделе предплечья недоминантной руки выполнено с использованием двухэнергетической рентгенов- ской абсорбциометрии на денситометре DTX-200

(«Osteometer», Дания). Результаты оценивались в ве- личинах стандартного отклонения (SD) от нормаль- ных показателей пиковой костной массы (Т-крите- рий) здоровых лиц соответствующего пола. Согласно рекомендациям ВОЗ, остеопения диагностировалась при Т-критерии менее –1,0 SD. Для оценки состояния кальций-фосфорного обмена

и костного метаболизма исследовали в плазме (сыво- ротке) крови концентрации ионизированного, общего кальция, неорганического фосфора, активность общей щелочной фосфатазы (ЩФ, границы физиологичес- кой нормы 80–295 ед./л) и базальный уровнь парати- реоидного гормона (ПТГ, границы физиологической нормы 11–62 пг/мл). Концентрация ионизированного

и общего кальция, неорганического фосфора и актив-

ность ЩФ определены также у 22 здоровых лиц (муж- чин–14, женщин–8) в возрасте от 21 года до 49 лет. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel для Windows и включала опреде- ление средних значений и их стандартной ошибки (М±m); медианы (М), минимальных и максимальных

(min.–max.) значений и интерквартильного размаха; коэффициента корреляции (r) для параметрических признаков по критерию Пирсона и критерия согла- сия (χ 2 ).

Область исследования В целом Шейка бедра Дистальный 0,74 0,68
Область
исследования
В целом
Шейка бедра
Дистальный
0,74
0,68
отдел
предплечья
р <
0,01
0,01

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

Таблица 1 Величина МПКТ в различных отделах скелета у больных тХПН (Т-критерий)

Область скелета

М (min.–max.), SD

Дистальный отдел луче- вой кости

-2,2 (-4,1−0,8)

Проксимальный

отдел

 

бедренной кости

-1,3 (-3,1−0,2)

Шейка бедра

-1,5 (-3,4−0,0)

Область Варда

-1,6 (-3,4−0,4)

Большой вертел

-1,6 (-3,4−-0,5)

Поясничный отдел поз-

 

воночника

L

1 –L 4

-1,0 (-3,1−1,5)

L

2 –L 4

-1,1 (-3,0−1,4)

Весь скелет

-1,4 (-3,0−-0,5)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Частота выявляемости остеопенического синдрома

в различных отделах скелета у больных тХПН пред-

ставлена на рис. 1. Несколько чаще остеопенический синдром диагностировался в дистальном отделе пред- плечья (73,3%) и проксимальном отделе бедренной кости (71,4%). В последнем случае снижение МПКТ определялось одинаково часто (71,4%) во всех его зо- нах – шейке бедра, области Варда и большом вертеле

(рис. 2). В поясничном отделе позвоночника (L 1 –L 4 ), изолированно в каждом из четырех поясничных поз- вонков и во всем скелете частота остеопенического синдрома была сопоставимой и составляла 46,7–50,0% (рис. 3). При сравнительном анализе частота выявле- ния остеопенического синдрома в различных отделах скелета оказалась эквивалентной. Степень изменений МПКТ в периферических и в осевом отделах скелета была различной (табл. 1). Ме- диана и интерквартильный размах МПКТ составили соответственно в дистальном отделе предплечья -2,2 и -1,0 -2,7 SD, в проксимальном отделе бедренной кости -1,3 и -1,0 -1,8 SD, в поясничном отделе позвоночника -1,0 и 0,4 -1,9 SD. Несколько боль- ший дефицит МПКТ диагностировался в дистальном отделе предплечья и в проксимальном отделе бедрен- ной кости, однако статистически значимой разницы в степени потери МПКТ в исследуемых отделах скелета не обнаружено. Результаты корреляционного анализа между сте- пенью остеопении в дистальном отделе предплечья и других исследуемых областях скелета представлены

в табл. 2. Определялась достоверная прямая корре-

Большой

вертел

Поясничный отдел

позвоночника

L 1 –L 4

L 2 –L 4

0,51

0,68

0,63

0,02

0,01

0,01

Таблица 2 Корреляционная зависимость между величиной МПКТ в дистальном отделе предплечья и в различных областях периферического и осевого скелета (r)

Проксимальный отдел бедренной кости Область Варда 0,51 0,01
Проксимальный отдел бедренной кости
Область
Варда
0,51
0,01

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии Количество больные, % 100 50 0

Количество больные, %

100

50

0

Т-критерий ±1SD 73,3 71,4 Т-критерий<–1SD 46,7 50 50 53,3 26,7 28,6
Т-критерий ±1SD
73,3
71,4
Т-критерий<–1SD
46,7
50
50
53,3
26,7
28,6

Дистальный

Прокси-

Поясничный

Весь скелет

отдел пред-

мальный

отдел поз-

плечья

отдел бедра

воночника

(L 1 –L 4 )

Рис. 1. Частота выявления остеопенического синдрома в различных сегментах скелета у больных тХПН

Количество больных, %

100

50

0

Т-критерий ±1SD   Т-критерий<–1SD  

Т-критерий ±1SD

 
Т-критерий<–1SD

Т-критерий<–1SD

 

73,3

 

71,4

 

71,4

 

71,4

71,4

26,7

 

28,6

 

28,6

 

28,6

 

28,6

 

Дисталь-

Прокси-

Шейка

Треуголь-

Большой

ный отдел

мальный

бедра

ник Варда

вертел

предпле-

отдел

чья

бедра

Рис. 2. Частота остеопенического синдрома в проксимальном отделе бедра у больных тХПН

100 Т-критерий ±1SD Т-критерий<–1SD 73,3 53,3 46,7 50 50 50 53,3 46,7 46,7 53,3 53,3
100
Т-критерий ±1SD
Т-критерий<–1SD
73,3
53,3 46,7 50 50
50
53,3 46,7 46,7 53,3
53,3 46,7 50 50
26,7
0
Дисталь- L 1
L 1 –L 4
L 2 –L 4
L 2
L 3
L 4
ный отдел
предпле-
чья
Количество больных, %

Рис. 3. Частота остеопенического синдрома в поясничном отделе позвоночника

поясничном отделе позвоночника Таблица 3 Состояние
поясничном отделе позвоночника Таблица 3 Состояние

Таблица 3 Состояние кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных тХПН (M±m)

Показатель

Здоровые

Больные

р

 

лица

тХПН

Кальций

1,2±0,1

1,0±0,1

<0,01

ионизированный,

ммоль/л

Кальций общий,

2,4±0,1

2,1±0,2

<0,02

ммоль/л

Фосфор

1,1±0,1

2,2±0,2

<0,01

неорганический,

ммоль/л

Са х Р, ммоль 2 2

2,4±0,2

4,7±0,4

<0,001

Щелочная

103±25

402±233

<0,01

фосфатаза, ед./л

402 ± 233 <0,01 фосфатаза, ед./л ПТГ, пг/мл 11-62 646 ± 318 <0,001

ПТГ, пг/мл

11-62

646±318

<0,001

Таблица 4 Показатели денситометрии периферического и осевого скелета, кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных тХПН с ВГПТ

 

Показатель

Б-ая С.

Б-ая К.

Б-ой В.

Дистальный отдел

 

предплечья, Т-

критерий

-0,7SD

-1,0SD

-3,0SD

Проксимальный

 

отдел бедренной

кости, Т-критерий

-0,5SD

Весь скелет, Т-

 

критерий

-1,0SD

-3,0SD

Поясничный отдел

 

позвоночника,

Т-критерий:

L

1 –L 4

1,2SD

-0,5SD

-3,1SD

L

2 –L 4

1,2SD

-0,7SD

-3,1SD

Кальций

1,4

1,1

1,1

ионизированный,

 

ммоль/л

Са х Р, ммоль/л

5,8

5,5

4,8

Са х Р, ммоль/л 5,8 5,5 4,8 ЩФ, ед./л 525 1076 1186 ПТГ, пг/мл

ЩФ, ед./л

525

1076

1186

ПТГ, пг/мл

1225

1500

1460

ляция между МПКТ в дистальном отделе предплечья и МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости, а также поясничном отделе позвоночника. При анализе рентгенограмм кистей у 6 больных определялась нормальная рентгенологическая карти- на, у 11 – только повышенная рентгенопрозрачность костной ткани и у остальных – те или иные нарушения костной структуры (изолированные или в сочетании с признаками остеопороза): начальные (3) и выражен- ные (3) проявления субпериостальной резорбции кор- тикального слоя, истончение кортикального слоя (5), акростеолиз ногтевых фаланг, нарушение структуры трабекул (2). Средние значения показателей кальций-фосфор- ного обмена и костного метаболизма у наблюдаемых больных представлены в табл. 3. Несмотря на выра- женные колебания уровня ионизированного кальция в плазме крови (0,8–1,4 ммоль/л), средний его по-

кальция в плазме крови (0,8–1,4 ммоль/л), средний его по-

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии Рис. 4. Рентгенограмма кистей

Рис. 4. Рентгенограмма кистей больного В.:

продольная исчерченность кортикального слоя пястных и фаланговых костей, маленькие кистовидные просветления в ногтевых бугристостях дистальных фаланговых костей; начало акрального остеолиза; выраженная очаговая субпериостальная резорбция диафизов ряда фаланговых костей и радиальных сторон ладьевидных костей

казатель приближался к нижней границе значения, определяемого у здоровых лиц. Концентрация неор- ганического фосфора, как и величина произведения общего кальция на фосфор, была повышена у всех больных, причем у 13 (43,3%) больных величина про- изведения Са х Р превышала уровень (<4,4 ммоль 2 2 ), рекомендованный New K/DOQI [14]. Активность общей ЩФ в сыворотке крови лишь у 5 (16,6%) боль- ных была сопоставима с таковой у здоровых лиц; у 11 (36,6%) она находилась в верхней половине границ физиологической нормы (212–295 ед./л) и у осталь- ных (46,7%) – превышала 295 ед./л. Оптимальную базальную концентрацию ПТГ (для больных ХПН на перитонеальном диализе – 200–450 пг/мл) имели 8 (26,6%) больных, ниже оптимальной – 6 (20%), и у остальных – 16 (53,3%) – она составила 618–1500 пг/ мл, то есть более чем у половины больных имел место вторичный гиперпаратиреоз. Множественный корре- ляционный анализ между базальной концентрацией ПТГ, степенью снижения МПКТ в различных отделах скелета, показателями кальций-фосфорного обмена и активностью общей ЩФ выявил прямую статистичес- ки достоверную зависимость только между уровнем ПТГ и активностью общей ЩФ (r = 0,73). При комплексном анализе результатов клинико- лабораторно-рентгенологического обследования на- блюдаемых больных у 3 из них был диагностирован тяжелый вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ); двоим уже произведена субтотальная паратиреоидэктомия, одному планируется оперативное лечение. Все эти больные имели характерные рентгенологические из- менения в костях кистей (субпериостальная резорбция и истончение кортикального слоя, акростеолиз ногте- вых фаланг) (рис. 4), нарушения кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма. При этом результаты денситометрии периферического и осевого скелета были различны (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Итак, результаты настоящего и ранее проведенно- го исследований совпадают: более половины больных, страдающих тХПН и получающих лечение ПД, имеют вторичный остеопенический синдром [4]. Дефицит костной массы развивается с одинаковой скоростью в костях с кортикальным и с трабекулярным типом строения, хотя прослеживается некоторая тенденция к более частому обнаружению дефицита костной массы в кортикальной кости (дистальный отдел предплечья и проксимальный отдел бедренной кости). Аналогичная закономерность определяется и в отношении тяжес- ти остеопении. Более выраженное снижение МПКТ наблюдается в кортикальной кости, нежели в трабе- кулярной, но различия не достигают статистической значимости. Обращает на себя внимание наличие достоверной прямой корреляционной зависимости между сниже- нием МПКТ в дистальном отделе предплечья и де- фицитом МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости – шейке бедра, треугольнике Варда и большом вертеле. У наблюдаемых нами больных также опре- делялась прямая корреляционная зависимость между потерей МПКТ в дистальном отделе предплечья и потерей МПКТ в поясничных позвонках. Подобная закономерность отсутствует у женщин с первичным постменопаузальным остеопорозом, что, скорее все- го, обусловлено различными механизмами развития системного остеопороза [7]. Таким образом, денсито- метрия периферического и осевого скелета в равной степени может быть использована для диагностики остеопенического синдрома у больных тХПН. Остеоденситометрия, являясь информативным ме- тодом оценки частоты и тяжести вторичного остеопе- нического синдрома у больных тХПН, в то же время недостаточна для диагностики вариантов течения ре- нальной остеопатии. Как показывает наше исследова- ние, развитие ВГПТ не всегда сопровождается значи- тельными потерями костной массы. Установление той или иной формы почечной остеодистрофии возможно путем проведения комплексного анализа клиничес- ких (характер и длительность заболевания почек, продолжительность ХПН и заместительнй почечной терапии), лабораторных (состояния кальций-фосфор- ного обмена и костного метаболизма) и рентгено- логических (рентгенография кистей, позвоночника, остеоденситометрия) данных. Большое значение для верификации диагноза имеют результаты биопсии костной ткани, однако возможность ее выполнения в настоящее время ограничена [8]. Помимо диагностической значимости остеоденси- тометрия является важным критерием оценки резуль- тативности проведения остеопоротической терапии. Так, ежегодная денситометрия дистального отдела предплечья позволила установить эффективность аль- факальцидола в профилактике и лечении остеопении у больных тХПН на ПД [5]. У больных тХПН важная роль в генезе остеопо- роза отводится вторичному гиперпаратиреоидизму. Последний развивается в результате непосредствен- ного воздействия недостатка 1,25(ОН) 2 D 3 на пара- щитовидные железы, а также опосредованно через

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

 

гипокальциемию [10]. Обнаруженные нарушения со стороны кальций-фосфорного обмена и паратирео- идной функции у наблюдаемых больных убеждают в этом. Однако корреляции между уровнем ПТГ и показателями кальций-фосфорного обмена выявить не удалось; по-видимому, гиперсекреция ПТГ у не- которых больных тХПН является следствием авто- номного функционирования околощитовидных желез. Не установлено также корреляционной зависимости между уровнем ПТГ и степенью дефицита костной массы в различных участках скелета у больных тХПН на ПД, хотя у пациентов на лечении программным гемодиализом такая зависимость определяется [2]. По-видимому, отсутствие связи между гиперпарати- реозом и тяжестью остеопенического синдрома у на- блюдаемых нами больных можно объяснить наличием дополнительных факторов риска развития последнего – анемией, белково-энергетической недостаточнос- тью, дефицитом половых гормонов, ограничением физической активности и др., а также, возможно, приемом активных метаболитов витамина D 3 . Данные препараты вызывают нормализацию уровня кальция в крови, сокращение базальной секреции ПТГ и подав- ление вторичного гипрепаратиреоза и только потом на фоне этих изменений происходит очень медленный и постепенный прирост костной массы [8,11]. Развитие вторичного гиперпаратиреоза увеличива- ет скорость ремоделирования кости с преобладанием резорбции и развитием остеопенического синдрома. Одновременно усиливается и процесс формирова- ния кости, о чем свидетельствует наличие прямой корреляции между активностью общей ЩФ (маркер активности остеобластов) и уровнем ПТГ; остеогенез при этом характеризуется формированием незрелого матрикса кости. Наличие прямой корреляционной за- висимости между активностью общей ЩФ и уровнем ПТГ свидетельствует о возможности использования данного параметра (при отсутствии методики опреде- ления костной фракции ЩФ) в качестве циркулирую- щего маркера оборота костной ткани, хотя известно, что источником повышения активности общей ЩФ могут быть не только кость, но и другие ткани [9]. Таким образом, у больных тХПН, находящихся на лечении перитонеальным диализом, остеопения явля- ется частым проявлением метаболического повреж- дения костной системы. Этот процесс практически в равной степени развивается в кортикальной и трабе- кулярной костях. К надежным методам диагностики остеопенического синдрома относится денситомет- рия, которая может быть выполнена в костях перифе- рического и осевого скелета. Вторичный гиперпара- тиреоз у больных тХПН сопровождается дефицитом костной массы различной степени выраженности. Для его диагностики следует анализировать состояние кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и рентгенологической картины костей.

те же тенденции в изменении костной ткани, что и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

бедренной кости и поясничного отдела позвоночника.

 

2.

Остеопения и нарушения костного метаболизма

у больных тХПН, получающих лечение ПД, развива- ются в костях как с кортикальным, так и трабекуляр- ным типом строения. 3. Развитие вторичного гиперпаратиреоза у боль- ных тХПН, находящихся на лечении ПД, сопровожда- ется различной степени выраженности потерей кост- ной массы в периферическом и осевом скелете.

 

ЛИТЕРАТУРА

1.

Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В. и др.

Результаты профилактики и лечения посткастрационного

остеопороза (после радикального лечения рака шейки матки миакальциком и эстрогенами) // Остеопороз и остеопатии.

2003.

No 3. С. 14–16.

 

2.

Борисов А.В., Мордик А.И., Борисова Е.В. и др. Па-

ратиреоидная функция и минеральная плотность костной

ткани у пациентов с хронической почечной недостаточнос- тью, находящихся на лечении программным гемодиализом // Остеопороз и остеопатии. 2004. No 1. С. 6–10.

 

3.

Вербовой А.Ф., Шехтман А.Г. Сопоставление рент-

геновской денситометрии осевого скелета с ультразвуковой

денситометрией пяточной кости // Остеопороз и остеопатии.

2004.

No 1. С. 4–5.

 

4.

Ветчинникова О.Н., Губкина В.А., Мылов Н.М.,

Древаль А.В. Состояние костной ткани у больных терми- нальной почечной недостаточностью на перитонеальном

диализе // Остеопороз и остеопатии. 2003. No 3. С. 10–13.

 

5.

Ветчинникова О.Н., Иванов И.А.,Губкина В.А.,

Мылов Н.М. Альфакальцидол в профилактике и лечении ренальной остеопатии у пациентов, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом // Остеопороз и остеопатии. 2004. No 2. С. 26–29. 6. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные ме-

таболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову // EULAR Publishers, Basle, Switzeland. – 1996. 140 с.

 

7.

Древаль А.В., Марченкова Л.А., Мылов Н.М. и др.

Сравнительная информативность денситометрии осевого и периферического скелета и рентгенографии в диагностике

постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопа- тии. 1999. No 1. С. 25–28.

 

8.

Ермоленко В.М., Родионова С.С., Павлов Е.А. и др.

Спектр и лечение ренальной остеодистрофии у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (собс-

твенные данные и обзор литературы) // Нефрология и диа- лиз. 2004. No 2. С. 164–169.

 

9.

Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С.

Биохимические показатели метаболических нарушений в

костной ткани // Клиническая и лабораторная диагностика.

1999.

No 4. С. 11–17.

 

10.

Druke T. Control of secondary hyperparathyroidism by

vitamin D derivatives // Am. J. Kidney Disease. 2001. V. 37, No

1.

P. 58 – 61.

 
 

11.

Ferreira M.A. Diagnosis of renal osteodystrophy: when

and how to use biochemical markers and non-invasive methds:

when bone biopsy is needed // NDT. 2000. V. 15. Suppl 5:

8–14.

 
 

12.

Fontenot Molaison E. Estrogen replacement therapy: a

possible mode of combating the effects of renal osteodystrophy? // J. Renal Nutrition. 2000. V. 10, No 3. P. 154–157.

 

13.

Frost H.M. Эволюция взглядов на остеопороз

(Обзор за 1998 год) // Остеопороз и остеопатии. 2000. No

1.

С. 2–8.

 
   

14.

National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice

ВЫВОДЫ

 

Двухэнергетическая рентгеновская денситомет-

рия дистального отдела предплечья является инфор- мативной для диагностики остеопенического синдро- ма у больных тХПН, находящихся на ПД, и отражает

1.

guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2003. V. 42. Suppl. 3.

Petak S.M. Денситометрия: интерпретация результа-

тов исследования: Методические указания международно- го общества клинической денситометрии // Остеопороз и

15.

остеопатии. 2004. No 2. С. 11–13.

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

СОСТОЯНИЕ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

 

О.А. БЕЛЫХ 1 , Е.А. КОЧЕТКОВА 2 , Б.И. ГЕЛЬЦЕР 3

 

1

Краевой клинический центр охраны материнства и детства, г. Владивосток 2 Владивостокский филиал ТНЦ ГУ НИИ медицинской генетики 3 Владивостокский государственный медицинский университет МЗ РФ

Цель – оценка состояния кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирующих гормонов. Материалы и методы. Обследован 61 больной сахарным диабетом (СД) 1 типа в возрасте от 20 до 50 лет и длительностью заболевания от 1 до 24 лет. Все больные получали инсулин в дозозависимом режиме. Из них у 38 человек диагностирован декомпенсированный СД 1 типа, у 18 – субкомпенсированный СД 1 типа и у 5 больных была компенсация заболевания. Группу сравнения составили 50 человек, рандомизиро- ванных по возрасту и полу. У всех обследованных оценивали кальций-фосфорный гомеостаз и состояние кальцийрегулирующих гормонов. Результаты. Отмечено, что с увеличением длительности и тяжести течения СД 1 типа понижается уровень ионизированного кальция (Са), увеличивается секреция паратиреоидного гормона и кальцитонина. Повышение экскреции Са и фосфора с мочой положительно коррелировало с уровнем гликемии в сыворотке крови у больных СД 1 типа. Заключение. У больных СД 1 типа отмечается нарушение кальций-фосфорного обмена и кальцийрегу- лирующих гормонов.

Ключевые слова. Сахарный диабет 1 типа, диабетическая остеопения, остеопороз, кальций-фосфорный обмен, кальцийрегулирующие гормоны.

 

Термин “вторичный” остеопороз (ОП) традици-

сахарным диабетом 1 типа [8]. Гормональный контроль роста

и

развития костной ткани, ее реакция на различные стимулы

онно используется в тех случаях, когда известны состояния, которые

онно используется в тех случаях, когда известны состояния, которые могут приводить к потере костной массы, например некоторые заболевания или оперативные вмешательства, а также прием

ряда лекарственных препаратов [5]. Эндокринные заболевания занимают одну из лидирующих позиций среди форм вторичного ОП [2]. В настоящее время потеря костных минеральных ком- понентов и дальнейшее изменение костной ткани признаны одним из хронических осложнений сахарного диабета (СД) [1]. Одной из первых работ, в которой показана связь между поражением костной системы и СД, была публикация W. R. Jardan в 1936 г. В дальнейшем этой проблемой занимались многие исследователи в теоретическом и практическом ас- пектах. По данным различных научных работ, поражения костной системы при СД встречаются в 7–77% случаев [2, 8, 14]. Данные литературы о влиянии степени тяжести и продолжительности СД на частоту и распространённость диабетической остеопении противоречивы [9, 10]. Не одно- значны также результаты исследований относительно влия- ния возраста и пола на частоту развития этого осложнения.

зависят от энергетического обмена, обеспечиваемого инсули- ном и другими пептидами с инсулиноподобной активностью. Известно, что инсулин стимулирует биосинтез белка, транспорт аминокислот, рост клеток в различных тканях, обладает анаболическим эффектом на метаболизм костной ткани и прямым стимулирующим влиянием на синтез колла- гена и гиалуроната. Инсулин усиливает всасывание кальция в кишечнике, способствует увеличению захвата аминокислот и включению их в костную ткань, повышает количество осте- областов [7]. Инсулин необходим для поддержания и обеспе- чения процессов дифференцировки клеток остеобластичес- кого ряда, их способности отвечать на другие гормональные стимулы. Он также увеличивает синтез остеокластов. Таким образом, недостаток инсулина может привести к нарушению формирования костной ткани и ее деминерализации [8]. При декомпенсированном СД повышается содержание сорбитола, который представляет собой полигидроксили- рованный спирт, образующийся из глюкозы. Доказано, что сорбитол накапливается не только в тканях сосудов и не- рвной системы, но и в костной ткани. Накопление последне-

Одни авторы считают, что развитие костных изменений при СД не зависит от перечисленных факторов [2], другие под- держивают противоположную точку зрения [13]. Считается, что большое влияние на костный метаболизм оказывают гормональный дисбаланс и инсулиновая недостаточность, сосудистые и неврологические нарушения, недостаточ- ность остеогенеза при СД 1 типа. Развивающиеся по мере прогрессирования заболевания диабетическая ангиопатия, ретинопатия и полинейропатия играют определенную роль в повышении частоты переломов, которые увеличиваются при ослаблении зрения, мышечной силы [6]. Сниженный костный метаболизм и изменённая функция остеобластов являются одним из этиологических факторов диабетической остеопении. Показано, что инсулин не вли- яет на костную резорбцию, но стимулирует синтез костной матрицы, в связи с чем является одним из важных гормонов, модулирующих нормальный костный рост у пациентов с

го приводит к набуханию остеобластов, а затем, к их гибели

демиелинирализации. Кроме того, кетоз является также одним из пусковых факторов в развитии диабетической остеопении, вызывая усиленное выделение с мочой электролитов, в том числе и кальция [11]. Практически отсутствуют исследования о характере ранних специфических изменений в скелете, факторах, приводящих к этим изменениям и о способах их коррекции при СД 1 типа. Стремительное внедрение в клиническую практику передовых медицинских технологий открыло новые диагностические возможности в решении проблем диабетологической оссалогии. Все это побудило нас к проведению оценки функ- ционально-метаболического состояния костной ткани у больных СД 1 типа на основе использования современных методов исследования.

и

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

Таблица 1 Показатели кальций-фосфорного обмена у больных сахарным диабетом

Показатели

СД 1 типа

Контрольная

(n=61)

группа

(n=50)

Общий Са (ммоль/л)

2,27±0,05

2,44±0,07

Неорг. Р (ммоль/л)

1,4±0,02

1,47±0,04

Са иониз. (ммоль/л)

0,92±0,02*

1,25±0,02

Примечание: * – р< 0,05.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе Краевого центра диабета и эндокринных забо- леваний нами обследован 61 больной СД 1 типа (средний возраст 35 лет): 24 (39%) мужчины, 37 (61%) женщин. В диагнозе также указывали фазу заболевания (компенсация, субкомпенсация, декомпенсация без кетоза, с кетозом, кетоацидозом), наличие диабетических микроангиопатий (ретинопатия, нейропатия, нефропатия) и макроангиопатий (атеросклероз сосудов нижних конечностей, синдром диабе- тической стопы). К моменту включения в исследование средняя длитель- ность заболевания в группе больных СД 1 типа составила 11,4±3,02 года. Все больные СД 1 типа поступили в стационар в состоянии декомпенсации (суточная гликемия – 13,4±3,4 ммоль/л). Кетоз выявлен у 8 больных, кетоацидоз – у 6 больных СД 1 типа. При СД 1 типа 28 (45,9%) больных указывали на пе- ренесённое перед поступлением в стационар обострение хронического пиелонефрита либо вирусной инфекции, 33 (54,1%) больных отмечали нарушения в диете. По степеням тяжести сахарного диабета выделено 2 группы больных:

средняя степень диагностирована у 14 (22,9%) больных, СД тяжелого течения был у 47 (77,1%) больных, что связано с наличием в анамнезе кетоацидотических ком и тяжелых осложнений СД. В клинической картине обследуемых пре- обладали симптомы дегидратации, проявляющиеся жаждой (56,8%), полиурией (56,8%), сухостью кожных покровов (66,6%), а также симптомы кетоза – запах ацетона в выдыха- емом воздухе (23%). Практически 100% больных данной группы имели кли- нические проявления сенсорной и моторной диабетической нейропатии, у 93% – нарушение вибрационной чувстви- тельности, у 7% больных СД 1 типа выявлен синдром диа- бетической стопы. У 88,5% больных СД 1 типа отмечалась ретинопатия разной степени выраженности, и у 34,4% – по- ражение почек в виде диабетической нефропатии 2–4 ста- дии. Увеличение процента хронических осложнений СД в данной группе больных связано как с плохой компенсацией диабета, так и с нарушением диеты. У 32 (52,4%) больных СД 1 типа отмечены проявления диабетической макроангио- патии в виде атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.

Группа обследованных

n

Больные СД 1 типа

61

Контрольная группа

50

типа 61 Контрольная группа 50 Из сопутствующих заболеваний

Из сопутствующих заболеваний диагностировались хронические заболевания мочевыводящей системы, органов дыхания, ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь. Всем больным назначалась традиционная терапия: дие- та, базисно-болюсный режим инсулинотерапии. Кроме это- го, по назначению проводилось симптоматическое лечение. На фоне терапии состояние больных СД 1 типа улучшилось. Так, показатели углеводного обмена улучшились к 6,4±0,3 дня (среднесуточная гликемия уменьшилась до 8,6±0,3 ммоль/л), жажда исчезала со 3,2±0,1 суток, ацетонурия – на

4,0±0,15 суток, полиурия сохранялась до 9,5±0,4 суток, су- хость кожных покровов – до 5,3±0,3 дня. Нами была выбрана группа сравнения из 50 человек, рандомизированных по возрасту и полу. В группу исследования не вошли больные СД 1 типа, имеющие диабетическую нефропатию 5 стадии, женщины

с нарушением менструального цикла, а также больные,

имеющие заболевания желудочно-кишечного тракта и щи- товидной железы либо применяющие глюкокортикоиды для лечения сопутствующих заболеваний. Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню общего кальция (Са), фосфора (Р), ионизированного Са в сыворотке крови и их экскреции в суточной моче. Определение кальций-фосфорного обмена проводилось

с помощью биохимического анализатора «COBAS IN-

TEGRA 400/700/800» (Швейцария). В среднем у здоровых людей уровень Р в сыворотке крови колеблется в пределах 0,85–1,55 ммоль/л; концентрация общего Са – от 2,25 до 2,75 ммоль/л. Ионизированный Са в сыворотке крови измеряли на биохимическом анализаторе фирмы “Хориба” (Япония). Концентрация ионизированного Са в крови у здоровых лю- дей находится в диапазоне от 1,0 до 1,35 ммоль/л. Уровень Са в суточной порции мочи определяли комп- лексометрически с применением мурексида. Норма суточ- ной экскреции Са мочи – 0,07–0,3 г/сут. Экскрецию Р в моче определяли по восстановлению фосфорно-молибденовой кислоты. Норма Р в суточной моче – 0,6–1,2 г/сут. Содержание кальцитонина (КТ) и паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью ферментосвязывающего адсорбентного метода (ELISA) с использованием тест-наборов фирмы «Cis bio international» (Франция). Нормальные значения КТ колеб- лются от 0 до 5 пг/мл, не зависят от пола и возраста. Нормаль- ные концентрации ПТГ составляют от 11,0 до 62,0 пг/мл.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использовани- ем программ «Statistika for Windows», версия 5 и «Epi Info ver.6» [9].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У всех больных СД 1 типа, включенных в исследование, изучено содержание в крови ряда электролитов (Р, общий и ионизированный Са), имеющих ключевое значение для костной ткани, а также регулирующие их гормоны: ПТГ и

р КТ, pg/ml

<0,001

15,5±0, 5

3,5±0,2

Таблица 2

р

<0,001

Уровень кальцийрегулирующих гормонов в крови больных сахарным диабетом 1 типа

ПТГ, pg/ml 59,2±1,4 25,8±0,3
ПТГ, pg/ml
59,2±1,4
25,8±0,3

р – достоверность различия между больными сахарным диабетом 1 типа и контрольной группой.

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

КТ. Анализ результатов исследования общего Са показал (табл. 1), что его усредненные значения в группе больных СД 1 типа составили 2,27±0,05 ммоль/л, что не отличалось

ви составило 1,27±0,02 ммоль/л, что существенно не отлича- лось от показателей в контрольной группе (р>0,05). Экскреция Р с мочой у больных СД 1 типа была повыше- на до 1,46±0,02 г/сут. В зависимости от компенсации заболе- вания выявлены достоверные различия в изменении экскре- ции Р с мочой. Максимальное повышение уровня экскреции Р с мочой зарегистрировано при декомпенсированном СД 1 типа (1,58±0,02 г/сут., р>0,05). Достоверных отличий между уровнем Р у больных СД разных возрастных групп, а также у мужчин и женщин не выявлено. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у 53% больных СД 1 типа нарушен кальций-фосфорный обмен. Продолжительная декомпенсация СД 1 типа на фоне абсолютного дефицита инсулина приводит к выраженным катаболическим процессам, что отражается и на костной матрице. О значении декомпенсации СД в нарушении кальций-фосфорного обмена и в патогенезе диабетической остеопении свидетельствуют снижение концентрации Са и увеличение Р в сыворотке, увеличение экскреции Са и Р с мочой, а также достижение нормальных величин уровня Са крови при компенсации метаболических дисфункций. Изменения в обмене Са и Р, вызванные недостатком инсулина, могут действовать непосредственно на кость, вы- зывая усиление её резорбции и вторичное по отношению к этому процессу повышение экскреции Са с мочой. У больных с длительно декомпенсированным СД отме- чается снижение функции почек, что является дополнитель- ным патогенетическим фактором нарушения минерального обмена в виде гипокальциемии и гиперфосфатемии. Полу- ченные нами данные согласуются с данными большинства авторов [5, 12, 14]. Для более глубокой оценки состояния кальций-фосфор- ного обмена при СД 1 типа нами изучены основные каль- цийрегулирующие гормоны: ПТГ и КТ. Как видно из табл. 2, средние показатели концентраций ПТГ у больных СД 1 типа составили 59,2±1,4 pg/ml, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Нами установлена тесная прямая корреляционная зави- симость между длительностью заболевания СД 1 типа и величиной ПТГ в крови (r=0,8, р<0,001). Так, у больных с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет уровень ПТГ составил 37,4±0,18 pg/ml; от 11 до 20 лет – 63,4±1,2 pg/ml; при продолжительности заболевания более 20 лет отмеча- ется значительный подъем концентрации ПТГ (до 81,3±2,8 pg/ml, р<0,001). Более чем двукратное увеличение ПТГ при СД 1 типа объясняется, по-видимому, тем, что абсолютная недостаточность инсулина приводит к выраженным метабо- лическим нарушениям. Развивающаяся под влиянием сни- жения уровня Са в сыворотке гиперсекреция ПТГ приводит к вторичному гиперпаратиреозу и способствует декальцина- ции скелета [4, 7]. При анализе взаимосвязи между концентрацией ПТГ и уровнем среднесуточной гликемии у больных СД 1 типа установлено максимальное повышение уровня ПТГ при декомпенсированном СД (59,6±1,7 pg/ml, р<0,001). При достижении компенсации СД отмечается статистически значимое снижение уровня ПТГ до 29,4±0,2 pg/ml (р<0,01). В нашем исследовании отмечено также достоверное повы- шение концентрации ПТГ у больных СД 1 типа старше 45 лет (63,5±1,4 pg/ml) по сравнению с больными молодого возраста (44,8±1,5 pg/ml, р<0,001).

от аналогичного параметра контроля (р>0,05). Вместе с тем

у

30 обследованных больных выявлено заметное снижение

общего Са в сыворотке крови в среднем до 1,97±0,07 ммоль/л (от 1,84±0,05 до 2,14±0,07 ммоль/л, р<0,01). В этой группе

у

17 больных СД имел тяжелое течение, с неоднократным

кетоацидозом в анамнезе и среднесуточной гликемией 13,8±0,46 ммоль/л. У 31 больного с СД 1 типа уровень об- щего Са находился в диапазоне нормативных значений и не отличался от контрольной группы. У всех обследованных больных СД 1 типа регистрировались клинико-лаборатор- ные признаки диабетической нефропатии 3–4 стадии, а у 5 больных – синдром диабетической стопы. Поскольку уровень общего Са в сыворотке крови не отражает истинного количества биологически активного ка- тиона, участвующего в обменных процессах [11], нами было проведено исследование ионизированного Са. Как показали проведённые исследования, уровень ионизированного Са составлял в среднем по группе у больных СД 1 типа 0,92±0,02 ммоль/л, что достоверно ниже контрольных значений (р<0,001). С увеличением длительности заболевания отмечается достоверное сниже- ние концентрации ионизированного Са (р<0,01). Так, при длительности СД до 10 лет его уровень в среднем составил 0,93±0,02 ммоль/л, от 10 до 20 лет – 0,87±0,02 ммоль/л, максимальное понижение концентрации ионизированного Са зарегистрировано при длительности заболевания более 20 лет. В зависимости от тяжести течения СД выявлены достоверные различия в изменении содержания ионизи- рованного Са. Так, при легком течении у всех пациентов показатели ионизированного Са были в пределах нормаль- ных значений, при СД 1 типа средней степени тяжести наблюдается снижение ионизированного Са до 0,96±0,02 ммоль/л. При тяжелом течении наблюдается выраженная гипокальциемия. С увеличением стадии диабетической нефропатии на- растает снижение ионизированного Са в крови. Это связано с ухудшением клубочковой фильтрации, что сопровожда- ется гиперкальциурией и протеинурией, которые, в свою очередь, вызывают депрессию выработки 25(ОН)D 3 , в результате чего происходит уменьшение всасывания Са в кишечнике [7]. Экскреция Са c мочой была достоверно повышена у больных с декомпенсированным СД 1 типа (0,42±0,04 г/ сут.), при субкомпенсированном СД среднее значение экс- креции Са с мочой составило 0,36±0,03 г/сут., что достовер- но превышало уровень контроля (р<0,05). При определении неорганического Р (табл.1) в сыворот- ке крови у больных СД 1 типа средние показатели состави- ли 1,4±0,02 ммоль/дл, что не отличалось от аналогичного параметра контроля (1,47±0,04 ммоль/л, р>0,05). Однако при анализе взаимосвязи концентрации Р в сыворотке c некоторыми клинико-лабораторными показателями выявле- на его положительная корреляция с длительностью заболе- вания (r=0,67, р<0,01) и среднесуточной гликемией (r=0,44,

р<0,05). При декомпенсации заболевания выявлена заметная гиперфосфатемия (в среднем – 1,6±0,04 ммоль/л, р<0,05). В стадии субкомпенсации наблюдается снижение концентра- ции Р в крови до 1,4±0,02 ммоль/л (р>0,05); при достижении компенсации СД 1 типа среднее значение Р в сыворотке кро-

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

 

Уровень КТ у больных СД 1 типа был 15,5±0,5 pg/ml, что достоверно выше контроля (р<0,001). С увеличением длительности заболевания отмечается повышение концент- рации КТ с максимальным значением 19,6±0,2 pg/ml (r=0,84, р<0,001). Обнаружена четкая взаимосвязь между степенью компенсации СД и уровнем гормона. Так, если при деком- пенсации СД 1 типа концентрация КТ составила 16,7±0,4 pg/ml, то при стадии субкомпенсации наблюдается сниже- ние его уровня до 12,8±0,2 pg/ml (р<0,05). При достижении компенсации СД 1 типа уровень КТ приближается к норме – 4,3±0,5 pg/ml (р>0,05). Таким образом, полученные нами результаты свиде- тельствуют о нарушении секреции кальцийрегулирующих гормонов у больных СД 1 типа и позволяют предположить о вовлечении в патологический процесс костной резорбции. Ведущим механизмом в повышении секреции ПТГ является длительно декомпенсированный СД, из-за которого боль- шинство больных СД 1 типа имеют сниженную функцию почек, что ведет к уменьшению концентрации 1,25(ОН) 2 D 3 , который, в свою очередь, снижает всасывание Са в кишеч- нике, и возникающая вследствие этого гипокальциемия мо- жет быть одним из механизмов стимуляции секреции ПТГ [15]. Инсулин обладает прямым стимулирующим влиянием на синтез коллагена, анаболическим эффектом на мета- болизм костной ткани, через инсулиноподобные факторы роста обеспечивает процессы дифференцировки остеоблас- тов и ингибирует ц-АМФ [1, 5, 6]. Следовательно, при СД нарушается формирование костной ткани и уменьшается тормозящее влияние инсулина на образование ц-АМФ, что и приводит в конечном итоге к гиперсекреции ПТГ. Кроме этого обсуждается еще один механизм гиперсекреции ПТГ при СД 1 типа: недостаток инсулина в организме приводит к увеличению концентрации Р в крови, так как под влиянием гипоинсулинемии увеличивается поглощение Р в тонком кишечнике. Гиперфосфатемия приводит к усилению синте- за и секреции ПТГ [7, 11]. Повышение уровня КТ в крови следует, по-видимому, рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на снижение костной резорбции [3, 4]. При компенсации СД нормализуются метаболические процессы на фоне адекватной инсулинотерапии. Происхо- дит нормализация кальций-фосфорного обмена, что иллюс- трируется снижением концентрации ПТГ и КТ.

кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирующих гор- монов целесообразно использовать для уточнения вариан- тов патогенетической терапии.

SUMMARY

Condition of bone tissue and calcium – phosphorus ex- change in patients wish type 1 diabetes mellitus. Aim: the estimation the calcium – phosphorus exchange and calcium – regulation hormones of absolute insulin insufficient on base measuring. Materials and methods: were inspected 61 patients wish type 1 diabetes mellitus (age 20 – 50 years) and prolong of disease from 1 to 24 years. All patients got insulin in dose-depending re- gime. 38 patients were diagnostic decompensate type 1 diabetes mellitus, 18 – subcompensate diabetes mellitus and 5 patients had stage of compensation disease. Control group was consisted by 50 people. All patients were estimated calcium – phosphorus exchange and condition of calcium – regulation hormones. Results. It is marked the level of calcium (Ca) increase and increase secretion of parathyroid hormone (PTH) and calcito- nine (CT) in depending of prolong and during type 1 diabetes mellitus. Increasing of urinasy exretion calcium and phosphor has positive correlation with the glycemia level in the blood in patients with type 1 diabetes mellitus. Conclusion. It was marked the calcium – phosphorus ex- change and increase calcium – regulation hormones levels.

ЛИТЕРАТУРА

1.

Ахмедова З.Г., Джебраил-бейли Н.С. Исследование

уровня общего и ионизированного кальция у больных

сахарным диабетом в пожилом и старческом возрастах // Азербайджанский мед. журнал. 1985. С. 59–61.

2.

Вартанян К. Состояние костной ткани при сахарном

диабете. // Диабетография. 1997. No 10. С. 18–20.

3.

Баходирова А.А., Салахова Н.С. Рентгеноденситомет-

рический анализ нарушений костной системы у больных сахарным диабетом. Бишкек, 1995. С. 203.

4.

Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные ме-

таболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. Базель, 1996. 140 с. (нем. яз.).

5.

Дедов И.И., Балаболкин М.И. Генетические аспекты

сахарного диабета. // Сахарный диабет. 2000. С. 2–9.

6.

Дедов И. И. Принципы обучения больных сахарным

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

диабетом методам самоконтроля. 1997.

7.

Држевецкий Ю.М., Држевецкая И.А. Гормональ-

Таким образом, нами выявлено, что у 53% больных СД 1 типа имеют место нарушения кальций-фосфорного обмена, проявляющиеся умеренной гипокальциемией, гиперкаль- циурией и гиперфосфатурией. Эти изменения СД 1 типа существенно усугубляются при увеличении длительности заболевания и в стадии его декомпенсации. Кроме того, выявлено повышение секреции кальцийрегулирующих гормонов: ПТГ и КТ. Увеличение секреции ПТГ наряду с гипокальциемией и инсулиновой недостаточностью являет-

ная регуляция обмена кальция и секреторные процессы

// Физиология человека и животных. ВИНИТИ, 1983. Т. 27.

С.132.

8.

Кистаури А.Г. Патология костной системы у больных

сахарным диабетом: Автореф. дис. … кан. мед. наук: Тбили- си, 1981. 24 с. 9. Кистаури А.Г. Костная патология у больных сахарным диабетом. // Сов. мед. 1982. No 2. С. 32–36.

10.

Козлова Е.К. О поражении костей и суставов при

сахарном диабете // Клин. мед. Т. 36. С. 90–93.

ся одним из основных факторов патогенеза диабетической остеопении. Повышенный уровень КТ в крови больных СД

типа следует рассматривать как компенсаторную реакцию,

1

направленную на снижение костной резорбции и восстанов- ление кальциевого гомеостаза. Полученные данные позво-

11.

Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная диагнос-

тика // Научно-практический журнал. 1998. No 5. С. 25–32. 12. Рожинская Л. Препараты витамина Д в лечении мета- болических остеопатий у взрослых. М., 1997. С.1–32.

13.

Bone mineral density in diabetes // Diabetes care. 1997.

No 20. Р. 1339–1340.

14.

Dean A.G., Dean J.A., Coulombier D. et al. Epi Info 6.

ляют выделить группы риска развития ОП при СД 1 типа (лица с тяжелыми формами заболевания, длительное (более

лет) течение, возраст старше 40 лет) и разработать тактику профилактических мероприятий. Исследование параметров

5

Atlanta. // Georgia. USA, 1994. Р. 601.

15.

171.

Revell P.A. Pathology of bone. Berlin. 1986. P. 166–

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

НОВЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА

ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ

Л.В. ПУЧКОВА 1 , И.И. ДОРОХОВА 2 1 Санкт-Петербург (Государственный политехнический университет)

 

2

Москва

Генетические факторы являются ведущими в нарушении метаболизма костной ткани, в результате чего разви- вается остеопороз, системное заболевание скелета, основные фенотипические проявления которого – снижение кос- тной массы и нарушение ее микроархитектоники, повышающие риск переломов. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни остеопороз становится, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболевани- ями, одной из главных причин потери здоровья и смерти. Центральная концепция наследственной природы остеопо- роза состоит в том, что мутации в структурных генах, связанные с потерей или приобретением функции, не имеют отношения к возникновению заболевания. На развитие остеопороза, согласно этой концепции, решающее влияние ока- зывают модификации в регуляторных последовательностях генов, вызывающие слабые нарушения экспрессии генов, которые могут компенсироваться или усиливаться под воздействием межгенных взаимодействий и/или экологических факторов. В соответствии с этими представлениями ведется поиск генов-кандидатов, изменение уровня экспрессии которых нарушает баланс процессов моделирования и ремоделирования костной ткани. В связи с этим изменения, выявляемые в популяциях в генах-кандидатах, сопоставляются с данными оценки состояния костной ткани и оп- ределения уровня биохимических маркеров костного метаболизма. В работе приводятся данные о новом семействе белков матрикса соединительной ткани – о маленьких богатых лейцином протеогликанах, потенциальных маркерах остеопороза. Рассматриваются их структура, организация генов, классификация, регуляция тканеспецифической экс- прессии, связь с экспериментальным остеопорозом.

Интенсивные эпидемиологические исследования в течение

Интенсивные эпидемиологические исследования в течение нескольких десятилетий, направленные на выявление факторов, ассоциированных с такими болезнями, как диабет, остеопороз, рак, сердечно- сосудистые и нейродегенеративные заболевания, которые относят к так называемым «комплексным» болезням пожилого возраста, выявили для этих заболеваний ряд факторов риска. Успешное завершение проекта «Геном человека», помимо установления полной структуры ДНК человека и идентификации многих генов, принесло также и не планируемый результат. Оказалось, что в популяциях существует множество полиморфных вариан- тов генов, некоторые из которых ассоциированы с общими болезнями. Это привело к выделению новой группы факто- ров риска для заболеваний этой категории – генетический полиморфизм. Точно установленные генетические факторы риска уже используют для раннего выявления группы риска, предсказания эффекта лекарственного лечения и научно обоснованного поиска новых путей лечения. Все сказанное справедливо и для остеопороза. Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся снижением массы и нарушением мик- роархитектоники костной ткани, что ведет к увеличению риска немотивированных переломов. От него страдают со- тни миллионов людей, главным образом пожилого возраста, для многих из которых он становится причиной тяжелой инвалидности и смерти. Надежным фенотипическим при- знаком остеопороза является низкий показатель минераль- ной плотности кости [4]. Так как потеря плотности костной ткани часто происходит бессимптомно, ВОЗ рекомендует использовать этот показатель в скрининговых исследова- ниях и при его низких значениях назначать специфическое лечение без клинических проявлений. Снижению костной массы и нарушению метаболизма костной ткани способс- твует целый ряд экологических факторов: курение, алко- голизм, пищевой дефицит ионов кальция, магния, железа, меди, лечение гормональными препаратами и другие. Но, с другой стороны, убедительно показано, что минеральная плотность костной массы является наследственным при- знаком. Четко прослежена его наследуемость в поколениях мать–дочь, мать–бабушка, бабушка–мать–дочь [25]. На это же указывает высокая степень корреляции (0.80) минераль- ной плотности костной массы между гомозиготными близ- нецами, чьи геномы полностью идентичны. У дизиготных близнецов, чьи геномы теоретически могут быть сходны от 50 до 0%, корреляция (0.20–0.40) существенно ниже [36, 36]. Это позволяет обоснованно отнести остеопороз к генетичес- ки обусловленным заболеваниям. Очевидно, что при этом

заболевании 1) нет единственного гена, ответственного за развитие клинической картины; 2) нет полной утраты фун- кции какого-либо жизненно важного гена; 3) для развития клинической картины достаточно изменения активности одного гена, участвующего в костном метаболизме или опосредованно связаного с этим метаболизмом; 4) ответс- твенный ген может изменить свою активность вследствие полиморфизма (однонуклеотидной замены, инсерции или делеции), который может быть локализован как на участке ДНК, занимаемом данным геном, так и в областях других генов; 5) ген может изменить активность под влиянием вне- шних факторов и так далее. Так как изменение активности многих генов может приводить к развитию остеопороза, основная задача со- стоит в выявлении полиморфизмов, ассоциированных с этим заболеванием. Перспективным подходом является использование методов обратной генетики – это поиск полиморфизмов в генах, ответственных за метаболизм костной ткани, и установление достоверности ассоциации данного полиморфизма с фенотипическими признаками остеопороза. Ген, отвечающий этому требованию, включа- ют в группу генов-кандидатов остеопороза. Для того чтобы окончательно отнести ген в группу «кандидатов», требуют- ся данные молекулярно-клеточных исследований, доказы- вающие, что ген экспрессируется в костной ткани, что его делеция (природная или с помощью «нокаут»-техники), а также сверхактивность, спровоцированная удалением гена супрессора или повышением дозы гена (трансгенные жи- вотные), проявляются в фенотипе костной ткани. Важным является также существование природной мутации в гене- кандидате, ответственной за измененный костный фенотип и наследуемой по Менделю. При этом не обязательно, чтобы мутация приводила именно к снижению минеральной плот- ности кости или потере костной массы. К генам-кандидатам могут быть отнесены и те гены, мутации в которых ведут к повышению костной массы [21]. Гены, которые с большей или меньшей степенью до- казательности относят к кандидатам остеопороза, можно разелить на 5 групп: 1) гены, контролирующие гомеостаз кальция; 2) гены, контролирующие гормональный статус в течение онтогенеза; 3) гены, ответственные за развитие и регуляцию метаболической активности остеобластов и осте- окластов; 4) гены, кодирующие компоненты внеклеточного матрикса, и гены, участвующие в процессинге их белков; 5) гены метаболизма липопротеинов (табл. 1). Выявлена лишь небольшая часть генов-кандидатов остеопороза. На это ука- зывает то, что лишь у незначительной части пациентов уда- ется точно установленную клиническую картину остеопоро-

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

 

за

связать с известным генетическим маркером [16, 27, 31]. К

ции положены экзон/интронная организация гена, структура N-концевого цистеинового кластера, число ЛБМ и гомоло- гия аминокислотной последовательности [19, 24]. МПБЛ класса I кодируются восемью экзонами, со- держат 10 ЛБМ и N-концевой цистеиновый кластер типа СХ 3 СХСХ 6 С (см. рисунок, А). Большинство членов этого класса – протеогликаны, содержат цепи хондроитин суль- фата или дерматан сульфата, количество и соотношение которых тканеспецифично [18]. Протеогликаны класса I секретируются в форме про-белков, про-последователь- ности которых отщепляются тканеспецифично с помощью морфогенетического протеина-1 кости [34]. Аспорин, вне- сенный в этот же класс, не является протеогликаном. Члены семейства МПБЛ класса II кодируются тремя экзонами, самый большой, центральный кодирует все (де- сять), ЛБМ. Для класса II характерен N-концевой цистеино- вый кластер вида (СХ СХСХ С). Все члены этого класса, за исключением PRELP, содержат цепи полилактозамина и ке- ратансульфата, а также сульфатированные остатки тирозина в N-концевой области (см. рисунок, Б). Гены, кодирующие протеогликаны класса III, состоят из семи экзонов, из которых три, локализованных на 3’- конце, кодируют все ЛБМ. МПБЛ этого класса содержат наименьшее число ЛБМ, их всего шесть. В N-концевой области расположены характерный для этого класса МПБЛ цистеиновый кластер (СХ СХСХ С) и остатки сульфатиро- ванного тирозина. В группу «другие» входят МПБЛ, осо- бенностью которых являются высокое структурное сходство внутри группы и низкая структурная гомология с членами других классов. В то же время они отличаются друг от друга строением цистеинового кластера (СХ 3 СХСХ 8 С или СХ 3 СХСХ С). К классу «другие» МПБЛ относятся два белка. По ами- нокислотной последовательности они высокородственны друг другу, но не родственны членам семейства МПБЛ других классов [3]. Они характеризуются сходной организа- цией генов, содержат по три экзона, а также одинаковое ко- личество (по 11) ЛБМ. Однако их N-концевые цистеиновые мотивы различаются (табл. 2). Гены МПБЛ организованы в кластеры, которые вклю- чают гены протеогликанов всех классов. Такие кластеры картированы на хромосомах 1q32, 9q32, 12q23 [13, 14, 17]. Только один ген этого семейства относится к уникальным, он кодирует бигликан, МПБЛ класса I, и картирован на Х-хромосоме (Xq28) [10]. В каждом кластере гены МПБЛ класса I лежат в 5’-направлении по отношению к генам класса II, которые, в свою очередь, лежат в 5’-направлении по отношению к генам класса III [4, 17, 24]. Это позволяет считать, что в течение эволюции дупликация генов этого семейства происходила несколько раз. Профиль экспрессии у представителей классов I, II и III изменяется в порядке их перечисления от встречающейся во всех тканях до высокот- канеспецифичной. Многие МПБЛ связываются с коллагенами типа I, II, V, VI, XII и XIV [11, 12, 32, 33, 38], такое связывание in vitro

6

3

2

9

6

тому же очевидно, что и в этих генах установлены далеко не все полиморфизмы. Так, секвенирование 9.7 т.п.н. геномной ДНК, кодирующей часть гена липазы липопротеинов, у 77 индивидуумов выявило 88 вариантов отличий в последова-

тельностях, то есть в популяции на 500 п.н. встречается 1 за- мена [26]. При этом даже один и тот же вариант не у всех ин- дивидуумов будет одинаково проявляться в фенотипе. На его проявление будут оказывать влияние экологические факторы и трудно учитываемые межгенные взаимодействия. И, тем

не

менее, целый ряд генетических маркеров остеопороза уже

применяется в практике для выявления группы риска и на- правленной коррекции метаболизма в досимптоматическом периоде заболевания [27]. Так, в лечении остеопороза приме- няются препараты витамина D и витамина К, гормонзамес- тительная терапия, лечение препаратами фосфора, кальция и гидролизата коллагена. Надежды, связанные с этим, индуци- руют поиск новых генов-кандидатов остеопороза. Недавно как на потенциальные гены-кандидаты обратили внимание на группу низкомолекулярных протеогликанов матрикса соединительной ткани. Эти белки продуцируются клетками костной ткани, функционируют в матриксе, осуществляя контроль над фибриллогенезом. В последние годы изучена структура этих белков, их тканеспецифическая экспрессия, потенциальная биологическая роль, получены линии мышей, дефицитные по одному из этих белков, или по их попарной комбинации. Данные, полученные в этих работах, позволяют считать, что гены этих протеогликанов участвуют в мета- болизме костной ткани и могут быть отнесены в группу 4 генов-кандидатов для остеопороза (табл. 1). Описанию этого недавно открытого класса белков и их роли в формировании костной ткани посвящена эта статья.

Структура маленьких протеогликанов, обогащенных лейцином (МПБЛ) Маленькие протеогликаны, обогащенные лейцином (МПБЛ), принадлежат к суперсемейству белков, молекулы которых содержат до 38 повторов, обогащенных лейцином [18]. Приблизительная молекулярная масса белковой части МПБЛ составляет примерно 40 кДа. За это, в отличие от известных протеогликанов с молекулярной массой больше чем 200 кДа, их называют «маленькими». Лейцин-богатый мотив (ЛБМ) этих белков содержит 20–29 аминокислотных остатков (ао) с консервативно расположенными остатками аспарагина (N) и лейцина (L). ЛБМ состоит из β-слоя, кото- рый образует последовательность –LxxLxLxxNxL-, и парал- лельной ему α-спирали -хахх+а++++а++х-, где а – алифати- ческая аминокислота, х – любая аминокислота, а (±) – часто встречающийся пропуск. ЛБМ является структурным доменом. Он участвует в различных процессах молекуляр- ного узнавания, например, в клеточной адгезии, сигнальной трансдукции, репарации ДНК, в процессинге РНК [23]. В суперсемействе белков, содержащих лейцин-богатые повторы, МПБЛ образуют собственное семейство, уникаль- ной чертой которого является наличие цистеин-богатых

кластеров. Эти кластеры фланкируют лейцин-богатые пов- торы (см. рисунок). Цистеин-богатый кластер N-концевой локализации содержит 4 остатка цистеина, расположенные

 
цистеина, расположенные   на одинаковом расстоянии,

на

одинаковом расстоянии, С-концевой цистеиновый клас-

тер содержит 2 остатка цистеина. В семейство МПБЛ входит около полутора десятка экстрацеллюлярных белков. Исклю- чение составляет единственный белок (никталопин), остаю- щийся связанным с плазматической мембраной с помощью гликозилфосфатидилинозитолового якоря [30]. Только один член этого семейства (аспорин) не содержит ни О-, ни N- углеводных цепей, он отнесен к этому семейству только на основе структурной гомологии гена. С помощью молекулярного моделирования и по дан- ным электронной микроскопии создана трехмерная модель МПБЛ. Это неглобулярные соленоидподобные молекулы,

изогнутые в виде подковы [37]. Вогнутая поверхность «под- ковы» формируется β-слоем ЛБМ, а ее выпуклый домен об- разуют α-спираль ЛБМ и связанные с ней углеводные цепи (см. рисунок). МПБЛ разделяют на четыре группы: МПБЛ класca I, II,

Схематические модели строения различных типов SLRPs [2]:

А – бигликан; Б – фибромодулин; DS/CS – цепи дерматан и хондроитин сульфата, соответственно

III

и группа «другие» МПБЛ (табл. 2). В основу классифика-

Таблица 1 Список основных генов-кандидатов остеопороза [27]

Таблица 1 Список основных генов-кандидатов остеопороза [27]

Название гена*

Обозначе-

Локализа-

Число найден-

ние гена

ция гена

ных мутаций

1

2

3

4

Группа 1:

 

Рецептор витамина D

VDR

12q12-q14

12

10

0

1

Кальцитонин

CALCA

11p15.2-

0

0

0

1

p15.1

Рецептор кальцитонина

CALcR

7q21.3

1

0

0

0

Рецептор чувствительнос-

CASR

3q21-24

26

0

0

2

ти

к кальцию

Паратиреоидный гормон

PTH

11p15.3-

2

1

0

0

p15.1

Группа 2:

           

Рецептор эстрогена 1

ESR1

6q25.1

4

0

0

5

Рецептор андрогена

AR

Xq11-q12

112

5

0

25

Ароматаза (подсемейство

CYP19

15q21.1

3

3

0

1

IX

цитохромов Р450)

(ARO)

Группа 3:

           

Интерлейкин-6

IL-6

7p21

0

0

1

0

Антагонист рецептора

IL-1RN

2q14.2

0

0

0

1

интерлейкина-1

Трансформирующий фак- тор роста бета 1

TGFβ1

19q13.1-13.3

6

0

0

0

Альфа2-HS-гликопротеин

AHSG

3q27

1

0

0

0

Инсулиноподобный фак- тор роста 1

IGF1

12q22-q24.1

0

0

0

2

Группа 4:

           

Коллаген типа I альфа 1

COL1A1

17q21.31-

79

14

1

27

q22.05

Коллаген типа I альфа 2

COL1A2

7q22.1

36

15

0

11

Коллаген типа II альфа 1

COL2A1

12q13.11-

25

5

0

10

q13.2

Коллагеназа

MMP1

11q22-q23

0

0

3

0

Остеокальцин

BGLAP

1q25-q31

0

1

0

0

Катепсин

CTSK

1q21

10

0

0

0

Группа 5:

           

Аполипопротеин Е

APOE

19q13.2

18

1

2

3

* – данные можно найти на сайте http://www.ncbi.gov/omim

модулирует формирование коллагеновых фибрилл. Принято считать, что МПБЛ взаимодействуют с коллагеном внут- ренней поверхностью «подковы», которая приспособлена для взаимодействия с одной молекулой протоколлагена. Некоторые МПБЛ связываются с трансформирующим фак- тором роста (TGF-β), который участвует в апоптозе, проли- ферации, дифференцировке, воспалении [29]. Это свойство протеогликанов используют для связывания избытка TGF-β и предотвращения фибронизации при гломерулонефрите [20]. В двух МПБЛ человека описаны мутации, которые ответственны за развитие двух глазных болезней. Это му- тации в никталопине, ведущие к врожденному нарушению ночного видения [30], и в кератокане, вызывающие болезнь роговицы, характеризующуюся нарушением передней изог- нутой поверхности роговицы и вследствие этого снижением рефракции [28].

Выяснение биологической функции МПБЛ Мыши, у которых с помощью техники «нокаут» раз- рушен ген, кодирующий бигликан (БГК), МПБЛ класса I, имеют фенотип, сходный с остеопорозом [39]. У таких мышей существенно замедляется рост костей в постна- тальный период и плотность костной массы не достигает пика. В экспериментах in vitro показано, что у животных с дефицитом БГК с возрастом количество стромальных клеток костного мозга снижается более стремительно [7]. В этих клетках отмечены и нарушения метаболической активности. Так, показано, что они теряют способность реа-

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

гировать на добавленный в среду TGF-β и характеризуются более высоким уровнем апоптоза. У мышей с дефицитом БГК нарушено формирование коллагена типа I, отмечены морфологические изменения контура коллагеновых воло- кон, заметно варьирует диаметр волокна [8]. Проявление

дефицита БГК носит тканеспецифический характер. Так, средний диаметр фибрилл увеличивается в костях и коже, но снижается в сухожилиях. Это дополнительно указывает

на участие БГК в фибриллогенезе. Любой из перечислен- ных факторов ведет к развитию остеопороза. Данные, полученные на мышах с разрушенным геном БГК, хорошо

согласуются с фактами медицинской генетики, демонстри-

рующими, что от дозы гена БГК зависит качество костной ткани. Известно, что ген БГК локализован на хромосоме Х

и пациенты с синдромом Тернера (женщины с генотипом ХО) характеризуются низким ростом и снижением коли- чества БГК. В то же время у женщин, имеющих больше двух Х-хромосом, увеличена длина тела и заметно выше

уровень БГК. Помимо очевидного влияния на формиро- вание костной ткани, функции БГК, вероятно, связаны и

с мышечными клетками. На это указывает то, что при ге- нетическом дефиците БГК in vivo наблюдается мышечная дистрофия, которая может быть объяснена тем, что БГК взаимодействует с α-дистрогликаном, компонентом комп-

лекса, ассоциированного с дистрофином [5].

“Нокаут” гена, кодирующего декорин (ДКН), МПБЛ это- го же класса, вызывает у ДКН-дефицитных мышей морфо-

логические нарушения в коллагене, сходные с таковыми при дефиците БГК [34]. Мутация затрагивает главным образом

кожу, место самой интенсивной экспрессии гена ДКН, но не

влияет на костную массу и не ведет к развитию изменений

в кости на гистологическом и макроскопическом уровнях.

Очевидно, что БГК и ДКН, несмотря на высокую гомологию структуры, выполняют разные функции. Возможно, это свя- зано с отличиями в строении их углеводных цепей. Помимо того что ДКН модулирует сборку коллагеновых волокон, он

также контролирует их ориентацию в матриксе. Так, при его дефиците волокна коллагена, вместо параллельной укладки, расположены случайным образом [15]. ДКН также контро- лирует деление клеток. На это указывает то, что у мышей,

дефицитных по ДКН, число фибробластов в периодонталь-

ной связке удваивается, а in vitro ДКН останавливает рост

малигнизированных клеток [15]. Фенотип ДКН-дефицит- ных мышей сходен с синдромом Элерса-Данлоса, генети-

чески и клинически гетерогенным заболеванием человека, характерными признаками которого являются гиперэлас- тичность и хрупкость кожи, гиперподвижность суставов и кровоточивость. По-видимому, БГК и ДКН могут выполнять разные функции в зависимости от типа ткани, в которой они экспрессируются, и других условий. По этому признаку их можно отнести к белкам категории “moonlighting”, то есть белкам, функции которых могут меняться в зависимости от их локализации, места экспрессии, периода онтогенети- ческого развития и физиологического состояния организма

[22].

Разрушение гена, кодирующего фибромодулин (ФМ), протеогликан класса II, у мышей приводит к оссификации сухожилий и развитию остеоартрита [2]. Средний диаметр волокон коллагена в сухожилиях значительно снижен, на электронных микрофотографиях видны нерегулярно уло- женные волокна. У мышей с разрушенным геном ЛЮМ, который яв- ляется основным компонентом роговицы, постнатально развивается ее прогрессивное помутнение. При дефиците ЛЮМ коллагеновые волокна тоньше, рыхло упакованы, нерегулярные. Дефектный коллаген в основном расположен

в задней части роговицы, где локализован зрелый коллаген, а экспрессия ЛЮМ у нормальных животных наивысшая [6]. У ЛЮМ-дефицитных мышей развиваются дефекты кожи, фенотипически сходные с изменениями, характерными для синдрома Элерса-Данлоса. При двойном «нокауте» генов БГК/ДКН или БГК/ФМ наблюдали более тяжелые нарушения, чем «нокаут» одного из этих генов. Мыши с генотипом БГК/ДКН характеризова- лись очень низкой выживаемостью. В этих экспериментах сделаны важные наблюдения. Так, было обнаружено, что

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

Таблица 2 Классификация маленьких протеогликанов, обогащенных лейцином [2]

Маленькие протеогликаны, обогащенные лейцином (МПБЛ)

Количество экзонов, лейцин-богатых повторов, характеристика N-концевого цистеинового кластера

Класс

Название МПБЛ

I

аспорин

8

экзонов

 

бигликан

 

10

ЛБМ

 

декорин

СХ 3 СХСХ 6 С

II

фибромодулин

3

экзона

 

люмикан

 

10

ЛБМ

 

кератокан

СХ 3 СХСХ 9 С

 

PRELP

 
 

остеоадгерин/

 

остеомодулин

III

эпификан

7

экзонов

 

мимикан/остеогликан

 

6

ЛБМ

 

оптицин/окулогликан

СХ 2 СХСХ 6 С

Другие

хондроадгерин

3

экзона

 

никталопин

 

11

ЛБМ

   

СХ 3 СХСХ 8 С или СХ 3 СХСХ 6 С

при нарушении одного гена экспрессия других генов этого же класса повышается и дефект, таким образом, частично компенсируется. Вероятно, что коллекция мышей с нарушенными генами МПБЛ может стать хорошей моделью для изучения метабо- лизма костной ткани и молекулярных основ остеопороза. Вероятно, что поиск генов-кандидатов для остеопороза может быть активизирован применением биокомпьютерных методов. В частности, построение генных сетей [1] для сис- темы гомеостаза кальция, а также внутриклеточного и вне- клеточного процессинга белков матрикса соединительной ткани и изучение влияния мутаций на их функционирование представляются наиболее перспективными на этом пути.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ратушный А.В., Лихошвай В.А., Игнатьева Е.В., Матушкин

Ю.Г., Колчанов Н.А. Компьютерное моделирование генных сетей:

исследование влияния мутаций // Молекулярная генетика, биофизи- ка и медицина сегодня. СПб. 2002. C. 169–184.

2. Ameye L., Aria D., Jepsen K. et al. Abnormal collagen fibrils

in tendons of biglycan/fibromodulin deficient mice lead to gait impair-

ment, ectopic ossification and osteoarthritis // FASEB J. 2002. V. 16. P.

673–680.

3. Bech-Hansen N.T., Naylor M.J., Maybaum T.A. et al. Mutation

in NYX, encoding the leucine-rich proteoglycan nyctalopin, cause X-

linked complete congenital stationary night blindness // Nature Genet. 2000. V. 26. P. 319–323.

4. Bouxsein M.L., Courtney A.C., Hayes W.C. Ultrasonic and den-

sitometric properties of the calcaneus correlate with the failure loads of cadaveric femur // Calcif. Tiss. Int. 1995. V. 56. P. 99–103.

5. Bowe M.A., Mendis D.B., Fallon J.R. The small leucine-rich

repeat proteoglycan biglycan binds to alpha-distroglycan and is upregu- lated in dystrophic muscle // J. Cell Biol. 2000. V. 148. P. 801–810.

6. Chakravarti S., Magnuson T., Lass J. et al. Lumican regulates

collagen fibril assembly: skin fragility and corneal opacity in the absence of lumican // J. Cell Biol. 2000. V. 141. P. 1277–1286.

7. Chen X.-D., Shi S., Xu T. et al. Age-related osteoporosis in big-

lycan deficiency mice is related to defects in bone marrow stromal cells // J. Bone Min. Res. 2002. V. 17. P. 793–802.

8. Corsi A., Xu T., Chen X.-D. et al. Phenotypic effects of biglycan

deficiency are linked to collagen fibril abnormalities, are synergized by decorin deficiency , an mimic Ehlers-Danlos-like changes in bone and other connective tissues // J. Bone Min. Res. 2003. V. 18. P. 171–179.

9. Danielson K.G., Siracusa L.D., Donovan P.J., Iozzo R.V. Deco-

rin, epiphycan, and lumican genes are closly linked on murine chromo- some 10 and are deleted in letal steel mutants // Mamm. Gen. 1999. V. 10. P. 201–203.

10. Fisher L.W., Heegaard A.M., Vetter U. et al. Human biglycan

gene. Putative promoter, intron-exon junctions, and chromosomal local- ization // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 14371–14377.

Работа поддержана грантом РФФИ No 03-04-49460.

поддержана грантом РФФИ No 03-04-49460. 11. Font B., Aubert-Foucher E., Goldschmidt D. et al.

11. Font B., Aubert-Foucher E., Goldschmidt D. et al. Binding of

collagen XIV with dermatan sulfate side chain of decorin // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 25015–25018.

12. Font B., Eichenberger D., Rosenberg L.M., van der Rest M.

Characterization of the interactions of type XII collagen with two small proteoglycans from fetal bovine tendon, decorin and fibromodulin // Matrix Biol. 1993. V. 15. V. Р. 341–348.

13. Grover J., Chen X., Kornberg J.R., Roughley P. The human

lumican gene: organization, chromosomal location and expression in

articular cartilage // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 21942–21949.

14. Grover J., Chen X., Kornberg J.R. et al. The gene organization,

chromosomal location and expression of a 55-kDa matrix protein

(PRELP) of human articular cartilage // Genomics. 1996. V. 38. P.

109–117.

15. Hakkinen L., Strassburger S., Kahari V.M. et al. A role of

decorin in the structural organization of periodontal ligament // Lab. Invest. 2000. V. 80. P. 1869–1880.

16. Harvey N., Cooper C. Determinants of fracture risk in

osteoporosis // Curr. Rheumatol. Rep. 2003. V. 5. P. 75–81. 17.Нenry S.P., Takanosu M., Boyd T.C. et al. Expression pattern and gene characterization of asporin, a newly discovered member of

the leucine-rich repeat protein family // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P.

12212–12221.

18. Hocking A.M., Shinomura T., McQuillan D.J. Leucine-rich

repeat glycoproteins of the extracellular matrix // Matrix Biol. 1998. P.

17: 1–19.

19. Iozzo R. The biology of the small luecine–rich proteoglycans //

J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 18843–18846.

20. Isaka Y., Brees D.K., Ikegaya K. et al. Gene therapy by skeletal

muscle expression of decorin prevents fibrotic disease in rat kidney //

Nat. Med. 1996. V. 2. P. 418–423.

21. Janssens K., Van Hul W. Molecular genetics of too much bone //

Hum. Mol. Genet. 2002. V. 11. P. 2385–2393.

22. Jeffery C.J. Moonlighting proteins // Trends Biochem. Sci. 1997.

V. 24. P. 8–11.

23. Kobe B., Deisenhofer L. The leucine-rich repeat: a versatile

binding motif // Trends Biochem. Sci. 1994. V. 19. P. 415–421.

24. Lorenzo P., Aspberg A., Onnerfjord P. et al. Identification and

characterization of asporin, a novel member of the luecine-rich repeat

protein family closely related to decorine and biglycan // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 12201–12211.

25. McKay H.A., Bailey D.A., Wilkinson A.A. et al. Familial

comparison of bone mineral density at the proximal femur and lumbar spine // Bone mineral. 1994. V. 24. P. 95–107.

26. Nickerson D.A., Taylor S.L., Weiss K.M. et al. DNA sequence

diversity in a 9.7-kb region of the human lipoprotein lipase gene // Nature Genet. 1998. V. 19. P. 233–240.

27. Niu T., Xu X. Candidate genes for osteoporosis // Am. J.

Pharmacogenomics. 2001. V. 1. P. 11–19.

28. Pellegata N.S., Dieguez-Lucena L.L., Joensuu T. et al. Mutation

in KERA, encoding keratocan, cause cornea plana // Nature Genet. 2000.

V. 25. P. 91–95.

29. Piek E., Heldin C.H., Ten Dijke P. Specificity, diversity, and

regulation in TGF-beta superfamily signaling // FASEB J. 1999. V. 13. P.

2105–2124.

30.Push C.M., Zeitz C., Brandau O. et al. The complete form of X- linked congenital stationary night blindness is caused by mutations in a

gene encoding a leucine-rich repeat protein // Nature Genet. 2000. V. 26.

P. 324–327.

31. Rizzoli R., Bonjour J.-P., Ferrari S.L. Osteoporosis, genetics and

hormones // J. Mol. Endocrinology. 2001. V. 26. P. 79–94.

32.Schonherr E., Hausser H., Beavan L., Kresse H. Decorin-type I collagen interaction // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 8877–8883.

33. Schonherr E., Witsch-Prehm P., Harrach B. et al. Interaction biglycan

with type I collagen // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 2776-2783.

34. Scott I.C., Imamura Y., Pappano W.N. et al. Bone morphogenetic

protein-1 processes probiglican // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 30504–

30511.

Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. Genetic

determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin

model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates // J. Bone Miner. Res. 1991. V. 6. P. 561–567.

36. Smith D.M., Nance W.E., Kang K.W. et al. Genetics factors in

determining bone mass // J. Clin. Invest. 1973. V. 52. P. 2800–2808.

37. Weber I., Harrison R., Iozzo R. Model structure of decorin and

implication for collagen fibrillogenesis // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P.

31767–31770.

38. Wiberg C., Hedbom E., Kharullina A. et al. Biglycan and decorin

bind close to the N-terminal region of the collagen VI triple helix // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 18947–18952.

39. Xu T., Bianco P., Fisher L. et al. Target disruption of the biglycan

gene leads to an osteoporosis-like phenotype in mice // Nature Genet. 1998. V. 20. P. 78–82.

35.

 

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

РОЛЬ И МЕСТО БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА

10-ЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЕНДРОНАТА (ФОСАМАКСА) Обзор литературы

И.И. ДЕДОВ, Л.Я. РОЖИНСКАЯ, Ж.Е. БЕЛАЯ Эндокринологический научный центр РАМН (директор – академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов)

ВВЕДЕНИЕ Остеопороз (ОП) – многофакторное, широко

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз (ОП) – многофакторное, широко распространенное заболевание, своевремен- ная профилактика и лечение которого могут предотвратить значительное количество пере- ломов костей. Несмотря на большое количес- тво препаратов для профилактики и лечения ОП, за- регистрированных в различных странах, наибольшее распространение к настоящему времени получили бисфосфонаты (БФ). Все клинические руководства по ведению ОП, опубликованные к 2004 г. [7, 8, 40, 45, 46, 47, 74], рассматривают БФ как препараты первой линии прежде всего для лечения установленного ос- теопороза и для предотвращения переломов костей, так как накоплен длительный опыт и огромный кли- нический материал, доказавший эффективность ряда БФ в профилактике переломов и их безопасность при многолетнем лечении. В настоящем обзоре рассмот- рены результаты наиболее масштабных и длительных исследований БФ для лечения постменопаузального (ПМО), стероидного ОП и ОП у мужчин, проведена сравнительная характеристика эффективности раз- личных БФ, представлены данные по возможности со- четания БФ с другими препаратами для лечения ОП.

Химическая структура и фармакокинетика БФ – давно известный класс химических веществ, они являются стабильными аналогами пирофосфата, в котором связь Р-О-Р заменена на Р-С-Р. Это объясня-

ется тем, что связь Р-О-Р нестабильна и гидролизуется фосфатазами, а Р-С-Р резистента к их действию [32]. БФ имеют выраженное сродство к кристаллам фосфата кальция. Подобно пирофосфату, БФ абсорбируются в пространства внутри гидроксиапатита-кристалли- ческой решетки кости. Благодаря этому свойству БФ прочно связываются с костными структурами, длитель- но задерживаясь в них (10 лет и, возможно, больше), высвобождаясь с поверхности костного минерала из мест, омывающихся внеклеточной жидкостью. Но главные их свойства – менять скорость ремоделиро- вания костной ткани – обусловлены преимуществен- ным отложением БФ в местах активации резорбции и костеобразования. Помимо замены атома кислорода на атом углерода БФ характеризуются наличием двух цепей (радикалов), одна из которых – гидроксильная группа, обеспечивающая прочное связывание БФ с кристаллами костного минерала, а другая отвечает за индивидуальные свойства БФ и их действие на кост- ные клетки [68]. БФ 1-го поколения характеризуются

во всем мире для лечения ОП используется алендронат (АЛ), имеются данные по использованию ибандроната. Циклические БФ – препараты 3-го поколения – также очень активны: пиридинил-производное БФ – ризедро- нат зарегистрирован для лечения ОП во многих стра- нах, а имидазол-производный БФ – золедронат активно изучается для применения при ОП. В России для лече- ния ОП зарегистрированы алендронат (фосамакс) и ка- лий-натриевая соль этидроновой кислоты – ксидифон. Клодронат, памидронат, ибандронат и золендронат в

России пока зарегистрированы только для лечения кос- тных метастазов, как антиостеолитическая терапия. Все БФ характеризуются низким всасыванием

желудочно-кишечном тракте (от 1 до 10% от пе- рорально введенного БФ), которое несколько выше у молодых, значительно снижается при приеме с пищей, особенно с железо- и кальцийсодержащими продуктами, цитрусовыми соками, кофе [32]. От 20 до 60% абсорбированного БФ откладывается в костной ткани, остальное выводится с мочой [53]. БФ также могут откладываться и в других органах, таких, как желудок, печень и селезенка, что существенно только при назначении больших доз и быстром внутривенном введении. Период полужизни БФ у человека около 2 часов. Скорость проникновения в кость велика и со- поставима с действием кальция и фосфата. Наиболь- шее отложение БФ происходит в местах образования новой кости. Однако ряд исследований показал, что по крайней мере для алендроната характерно отло- жение и в местах скопления активных остеокластов [72]. Соотношение включения БФ в костеобразующие или костно-резорбирующие пространства зависит от количества БФ и их структуры. Однажды встроенные

в

в

скелет, БФ в большей части неактивны, но могут ак-

тивизироваться только тогда, когда инкорпорированы в разрушающуюся в процессе ремоделирования кость [53]. Так как БФ медленно выделяются в процессе ре- зорбции кости, их период полураспада будет больше, чем длительность фазы покоя данного участка ске- лета. Возможно, что часть БФ остается в организме человека в течение всей его дальнейшей жизни.

Механизм действия БФ при остеопорозе БФ являются активными ингибиторами костной резорбции, что было показано в многочисленных ис- следованиях как in vitro, так и in vivo. Хотя полностью природа этого эффекта не раскрыта, имеются убеди- тельные данные по основным позициям [32]:

БФ замедляют превращение предшественников ос-

СН

3

радикалом (этидронат), атомом хлора (клодронат)

или серы (тилудронат) в боковой цепи. Из этой группы соединений для терапии ОП применяется этидронат. Аминосодержащие БФ (БФ 2-го поколения) представ- лены алендронатом, памидронатом и ибандронатом. БФ с аминогруппой в конце боковой цепи значительно активнее этидроната и клодроната. Наиболее широко

теокластов в активные остеокласты путем влияния на остеобласты;

БФ подавляют активность зрелых остеокластов посредством поглощения ими бисфосфонатсо- держащего минерала или воздействием больших концентраций БФ, которые откладываются под остеокластами;

No 1/2005 Остеопороз и остеопатии

БФ могут вызывать ранний апоптоз остеокластов или их токсическую деструкцию. Таким образом, БФ угнетают процессы обмена в остеокластах, тормозят активность лизосомальных ферментов, фосфатаз, протеиназ, вызывают разру- шение цитоскелета и повреждение “гофрированного” края остеокластов, с помощью которого они прикреп- ляются к поверхности кости и ее резорбируют. Инду- цированное БФ подавление костной резорбции также снижает активность костеобразования, но в меньшей степени, чем костеразрушение, и таким образом сохраняется положительный костный баланс. Анти- резорбтивный эффект БФ зависит от выраженности их сродства к гидроксиапатиту и от степени взаимо- действия с рецепторными комплексами в клетках-ми- шенях [32]. По данным разных исследователей [10, 32, 58, 62, 68], активность различных БФ по отношению к этидронату, активность которого условно принята за единицу, представлена в табл. 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АЛ (ФОСАМАКСА) ПРИ ОП В данном обзоре в основном будут приведены ра- боты, удовлетворяющие требованиям доказательной медицины и критериям эффективности антиостео- поротических препаратов. Это длительные, с боль- шой статистической мощностью (то есть большим количеством пациентов, включенных в исследова- ния), рандомизированные, плацебо-контролируемые клинические исследования, главной конечной точкой которых являлась величина снижения новых пере- ломов костей или снижение степени риска. Приме- нены и другие показатели, оцениваемые в процессе исследования, такие, как динамика маркеров костной резорбции и костеобразование и изменения минераль- ной плотности костной ткани (МПКТ) в позвонках (L –L ), шейке бедра (ШБ), по общему показателю бедра (ОПБ) и по программе “Все тело – Whole body”. Также важными, полученными в процессе исследо- ваний, являются данные по безопасности и частоте побочных и нежелательных явлений при назначении БФ. Наиболее объективные данные по эффективности того или иного препарата или группы препаратов, как правило, публикуются в систематических обзорах или метаанализе нескольких исследований. В этом обзоре будут приведены результаты метаанализа эффектив- ности алендроната для лечения и профилактики пос- тменопаузального остеопороза [25]. Авторы проана- лизировали 358 статей и абстрактов. Из них отобрано 11 исследований, в которые было включено 12 855 женщин в постменопаузе, из них 5 561 получала плацебо. Два исследования имели профилактическую направленность [44, 55]. Остальные 9 посвящены при- менению АЛ при установленном постменопаузальном остеопорозе [6, 12, 18, 20, 22, 26, 38, 52, 63].

Постменопаузальный ОП Влияние на МПКТ Эффекту АЛ на МПКТ посвящено очень большое количество исследований длительностью более года. В наиболее ранних крупных исследованиях с однотип- ным дизайном [27, 77], включавших в себя соответс- твенно 516 и 478 пациенток, показано достоверное по сравнению с группой плацебо повышение МПКТ на фоне 3 лет лечения 10 мг АЛ L –L , ШБ, большом вертеле, во всем теле на 9,6%, 4,7%, 7,4% и 1,6% соот- ветственно [77] и на 7,4%, 5,5%, 7,2% соответственно в исследовании Devogelaer JP и соавт. [27]. В этих

1

4

1

4

JP и соавт. [27]. В этих 1 4 1 4 Таблица 1 Сравнительная

Таблица 1 Сравнительная активность различных БФ

Бисфосфо-

Актив-

Средние дозы при лечении ОП

наты

ность

Этидронат

1

400

мг 2 недели 1 раз в 3 мес.

Тилудронат

5

100

мг ежедневно

Клодронат

10