cido gamma-aminobutrico (GABA)

Qu es?
El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio
cerebral. Deriva del cido glutmico. La glicina tiene una accin similar al GABA
pero en las interneuronas de la mdula espinal. Probablemente deriva del
metabolismo de la serina.
Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de accin rpida, receptores
ionotrpicos GABAA y GABAC; y otros de accin lenta, los receptores
metabotrpicos GABAB.
Ubicacin y sntesis
El GABA se produce en las neuronas gabargicas en el cerebelo, los ganglios
basales y muchas reas de la corteza cerebral, tambin en la mdula espinal.
Algunas sustancias como la benzodiazepina (diazepam) son depresoras del
sistema nervioso central, provocan que se libere GABA.
Algunos frmacos que se prescriben para la el dolor, son estructuralmente como el
GABA.
stos son la pregabalina y la gabapentina, pero no afectan a los niveles del GABA
ni se unen a su receptor. Ambos son utilizados para el tratamiento de la ansiedad,
la epilepsia y ciertas neuropatas.
Funciones del GABA
El GABA acta como un relajante natural al inibir en el cerebro funciones que por
estrs u otras circunstancias puedan encontrarse sobrecargadas produciendo
hiperactividad, insomnio, problemas de concentracin, de conducta o neuralgias.
El Gaba inhibe la transmisin de seales a las terminaciones nerviosas y cumple
as una funcin de guardin muy importante. Est presente en alrededor del 30%
de todas las clulas nerviosas y si se inhibe su sntesis se producen ataques
convulsivos.
Otra de las funciones del GABA es la de inhibir de la produccin de las hormonas
gonadotropinas.
Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de glutamato
coinciden con la liberacin elevada de este tipo de hormonas durante la pubertad.

Tambin ayuda a la recuperacion muscular en deportistas y mejora el sueo junto

con la ornitina.
Efectos
Con el paso de los aos bajan los niveles de Gaba y la actividad de Gaba es
menor. Esto podra ser la causa de enfermedades asociadas al proceso de
envejecimiento, que van acompaadas de trastornos del movimiento (ataxia) y
convulsiones, como el Corea de Huntington.
Adems, favorece la liberacin de somatotropina (la hormona del crecimiento),
una de las hormonas ms importantes del cuerpo, que se produce y secreta en la
glndula pituitaria o hipfisis. La somatotropina es, entre otras cosas, importante
para
el
desarrollo
muscular
y
tiene
tambin
propiedades
de ANTIENVEJECIMIENTO y para la prevencin de enfermedades.
La industria farmacutica reconoce hace ya tiempo los efectos calmantes del
Gaba.
Hay medicamentos que intervienen en el ciclo del Gaba e imitan su accin, como
pueden ser la mayora de los calmantes (ansiolticos, sedantes) y de somnferos
como las benzodiazepinas, cuyo representante ms popular es el Valium.
De hecho a esta hormona se la conoce tambin como "endovalium".
Tambin el alcohol penetra en los sitios de unin del Gaba en el cerebro. De ah
sus efectos sedantes en el sistema nervioso central.
Indicaciones
Un bajo nivel de Gaba en el cerebro, como ya se ha indicado, puede causar
diversos trastornos asociados al Gaba. La toma de Gaba natural puede ayudar en
los siguientes casos de enfermedades y sntomas:
Ansiedad, angustia, desasosiego e inquietud: Gaba, a diferencia de los calmantes
y psicofrmacos usuales, NO TIENE el riesgo de dependencia ni tampoco ninguno
de los otros efectos secundarios de esas substancias. Cuando falta Gaba, se
debera tomar el remedio casero previsto por la Naturaleza para suplirlo.
Depresiones: Los estados depresivos parecen estar acompaados un bajo nivel
de Gaba. Esto pudo demostrarse tambin en mujeres con signos de labilidad
emocional debido a un sndrome premenstrual. Mediante la ingesta de Gaba se
mejor significativamente su estado de nimo.

Ataques convulsivos: Con Gaba se pueden controlar determinados tipos de

cuadros convulsivos, tambin en nios.
Restablecimiento de funciones cerebrales: La utilizacin de Gaba ha tenido
tambin buenos resultados despus de ataques cerebrales (apopleja) para
restablecer funciones neuronales como la memoria y el habla.
Aumento de la masa muscular: Est demostrado cientficamente que el Gaba
estimula la liberacin de somatotropina, y con ello tambin el aumento de la masa
muscular. Con la toma adecuada y el correspondiente entrenamiento fsico, la
musculatura se torna ms definida debido a la prdida de grasas y la masa
muscular aumenta ms rpido. Los primeros resultados se pueden constatar ya
despus de unas ocho semanas.
Inhibidora del dolor: Deportistas de competicin que toman Gaba de apoyo para el
entrenamiento, muchas veces comentan que los dolores asociados al
entrenamiento son menores y/o el umbral de tolerancia al dolor es ms alto.

7.2.2.Aminocidos inhibidores (GABA y glicina)

7.2.2.1.

Sntesis

de

GABA

Es claro que los aminocidos estn entre los neurotransmisores mas abundantes
en el Sistema Nervioso Central, y que la mayora de las neuronas utilizan cido amino butrico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato
regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor,
mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto estn implicados en
importantes procesos fisiolgicos as como en eventos patofisiolgicos. Los
frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso
central como un conjunto de clulas excitadas. Las clulas nerviosas no solamente
excitan a sus vecinas, sino tambin las inhiben. La inhibicin est mediada por el
GABA, que fue identificado como constituyente qumico nico del encfalo y
considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como
depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los
mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su
estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la gnesis de la ansiedad y
otras
alteraciones
psiquitricas.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el
cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.
Las neuronas GABArgicas estn localizadas en la corteza, hipocampo y las
estructuras lmbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras
o sea que su cuerpo celular y sus axones estn contenidos dentro de cada una de las
estructuras. La accin de las neuronas GABArgicas es importante en

neuropsiquiatra

porque

un

buen

nmero

de

ansiolticos,

sedantes

anticonvulsivantes ejercen su accin farmacolgica al actuar sobre sus receptores.

Los haces GABArgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se
encuentran en el estriado y envan sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos
neuronales de las clulas de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y
emiten proyecciones al ncleo dorsal de Dieters, as como a los ncleos
intercerebelares,
interpsito
y
fastigial.
Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABArgicas en la
gla, hipfisis anterior, hipotlamo y clulas beta de los islotes del pncreas. Se han
demostrado presuntas sinapsis GABArgicas inhibitorias con mayor claridad entre
las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el ncleo de Deiters, entre
las pequeas neuronas intercalares y las principales clulas eferentes de la corteza
cerebral, bulbo olfatorio, ncleo cuneiforme, hipocampo y ncleo septal lateral y
entre el ncleo vestibular y las neuronas trocleares.

Sntesis

degradacin

de

GABA

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin

del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato
Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es
introducido en vesculas y est listo para salir de la
neurona presinptica. Cuando se produce el estmulo
nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y
llega hasta la neurona postsinptica donde es reconocido por los receptores GABAA
y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por
la clula presinptica o por las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA
Transaminasa es degradado a semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato.
La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas,
ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la
GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios
craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido
cefalorraqudeo.

Neurotransmisin

GABArgica

El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De

all parten fibras gabargicas inhibidoras destinadas al locus niger y al ncleo
interpeduncular. Desde el ncleo arcuato hipotalmico parte el haz tbero
infundibular gabargico que por el frnix integra el circuito mnmico. A nivel del
tlamo ptico existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo neurorreticular
central y el ncleo geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras
gabargicas que ascienden por el haz procenceflico dorsomedial. En cuanto al
cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABArgicas, mientras que las neuronas en
cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.

Sinapsis

GABArgica

En la gla la glucosa mitocondrial

origina el ciclo de Krebs, dando orgen
al shuntGABArgico:
glutaminaglutamato-GABA. El GABA acta sobre los
receptores postsinpticos de alta afinidad
al sodio y los receptores de baja afinidad,
abriendo los canales ionforos de cloro e
hiperpolarizando la membrana logra
inhibir la estimulacin postsinptica.

Receptores

para

GABA

Los receptores para GABA son de

varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y
los metabotrpicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la
membrana plasmtica del terminal post
sinptico es el que se relaciona con los
receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la
membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con
los
receptores
benzodiazepnicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+
la que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn
asociados a protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del
potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa,
y

as
la
clula
se
vuelve
menos
propensa
a
"disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA
que slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de
receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un
anlogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los
receptores
GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias
subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha
logrado determinar que los receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de
receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que los mltiples receptores GABA-B son
responsables de varias funciones metabotrpicas en el cerebro para la transmisin
inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP.
Estructura del receptor GABA-A
Es

un

complejo

oligomrico

que

tiene:

Sitio para el canal inico que es un canal

de cloro.

Sitios alostricos adicionales de unin de

otras
drogas:
benzodiazepinas,
barbitricos, esteroides, zinc y etanol.

Sitio del agonista endgeno GABA: donde se une el ligando endgeno

GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios
alostricos adicionales.

Sitio

de

reconocimiento

de

baja

afinidad

preferentemente

antagonizado por las benzodiazepinas.

Sitio

de

reconocimiento

de

alta

afinidad

que

es

una

forma

desensibilizada del receptor.

Sitio del agonista exgeno: sera el sitio de las BZD, las cuales
aumentaran la unin del GABA con el sitio de reconocimiento del
receptor GABA a.

Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por

GABA y son las beta carbolinas.

Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que

el agonista total y son las ciclopirrolonas.

Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.

Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.

Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su

actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si
antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma,

delta
y
La subunidad alfa presenta seis isoformas.

La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

La subunidad gamma presenta tres isoformas.

epsilon.

La subunidad delta presenta una isoforma.

La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La

composicin de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostricos
adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen
cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofbicas que
permiten su inclusin en la bicapa lipdica.
Estructura

del

receptor

GABA-B

Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del terminal presinptico como

del terminal postsinptico. No est emparentado con canales de cloro como el
receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una
interaccin con la proteina G y la adenil ciclasa. La unin de un agonista al receptor
GABA-B presinptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma
menor liberacin de glutamato y de monoaminas. La unin de un agonista al
receptor GABA-B postsinptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular
produciendo un potencial inhibitorio
lento.
Adems del canal inico presenta:

Sitio para el agonista no

selectivo GABA.

Sitio

para

el

agonista

selectivo 3APPA.

Sitio para el antagonista

no selectivo FACLOFEN.

Sitio para el antagonista

selectivo CGP35384.

Frmacos

relacionados

La ausencia de inhibicin neuronal mediada por GABA puede desencadenar en

numerosos procesos patolgicos como los estados epilpticos. Existen numerosos
frmacos que potencian la accin de GABA desde diferentes frentes: Existen los
agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbituratos, los
esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestsicos. El valproato sdico, es un
inhibidor de la semialdehido succnico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa,

su mecanismo de accin consiste en inhibir enzimas que estn relacionadas con la

degradacin de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra
estrategia consiste en bloquear la recaptacin de GABA por las neuronas
presinpticas; jugando este papel se encuentra el cido diaminobutrico, el cido
nipoctico
y
la
guvacina.
As mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente
produciran estados convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el GABA es el mayor
aminocido neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas clulas GABArgicas se
hallan inhibidas por otras similares; frmacos como las benzodiacepinas o cido
valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibicin (retroalimentacin
negativa) y disminuir la inhibicin de otras interneuronas con la consiguiente
activacin paradojal. En tal sentido se han identificado tres categoras de ligandos
con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros
ansiolticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son
ansiognicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las
Betacarbolinas); por analoga con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de
un posible ligando endgeno, el cual de existir realmente podra ser un importante
apoyo biolgico para la regulacin de la ansiedad; con este propsito se han
sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y
el inhibidor de la unin al Diazepam; de los cuales, el ltimo es un candidato
importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el
organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisin GABArgica es
cuestionado.
Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista,
la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unin al GABA se puede aumentar
con benzodiacepinas, barbitricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas
pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los
receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una
potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas.
Los tejidos cerebrales y lquidos corporales de animales deprivados y no
deprivados de sueo contienen factores activos inductores del sueo, como la
substancia promotora del sueo que posee dos componentes (Uridina y Glutatin
oxidado) que parecen regular el sueo fisiolgico. La Uridina puede facilitar la
neurotransmisin inhibitoria a nivel sinptico del complejo receptor GABA-AUridina. En contraste, el Glutatin oxidado puede inhibir la neurotransmisin
excitatoria a nivel sinptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los dos
componentes de la substancia promotora del sueo, promueven el sueo ejerciendo
una accin complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el
cerebro, que tienen funciones mutuamente recprocas. As, a travs de las funciones
multidimensionales del sueo, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad
de las neuronas, mientras el Glutatin puede contrarrestar los eventos
excitotxicos. En otras palabras, el sueo, a nivel conductual, es un proceso de
restriccin
neuronal
y
Recientemente, el GABA

de
destoxificacin
ha sido implicado en

a
la

nivel
celular
fisiopatologa de la

Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la funcin del

GABA se halla disminuida en reas cerebrales que involucran cambios estructurales
bien descritos que se han observado en Tomografa axial computarizada y
resonancia magntica en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha
reportado que se hallan asociados con sntomas negativos, pobre funcionamiento
premrbido y con disminucin del turnover de la Dopamina y la Serotonina
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisin
cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y
Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatologa del trastorno de pnico.
Estudios en humanos han mostrado que la expresin del transportador para el
GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilpticos. Hecho que
podra deberse al funcionamiento del transportador en forma retrgrada, debido a
que la membrana est despolarizada. Todo ello disminuira el riesgo de
hiperactividad glutaminrgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral,
causara convulsiones. Por este motivo existe gran inters en encontrar frmacos
que inhiban el transportador de GABA.
En la mdula y tallo cerebral, el aminocido Glicina, adems de otras funciones
metablicas, parece ser transmisor inhibidor post-sinptico, y es liberado por
axones cortos de clulas regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente
similar al GABA. Se conoce an menos la identidad de los transmisores excitadores;
sin embargo, los cidos asprtico y glutmico, que excitan las neuronas, satisfacen
muchas de las caractersticas exigidas a los neurotransmisores excitadores y estn
involucrados en la transmisin de seales entre las fibras aferentes primarias de la
piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por
aparte, las acciones qumicas del Glutamato han despertado en aos recientes gran
inters clnico. Es considerado un estimulador en las clulas piramidales en la
corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las clulas
granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, slo o en combinacin con
neuropptidos como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clnico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomimticos de
la Fenciclidina se deben a su interferencia con la accin del Glutamato en las
neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiolgicos del
alcoholismo, como intoxicacin, convulsiones, delirium tremens, sndrome de
Wernicke-Korsakoff y sndrome alcohlico-fetal, pueden comprenderse como un
espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema
glutamatrgico. El consumo agudo de etanol facilita la transmisin GABArgica (por
incremento de la conductancia del cloro a travs del receptor GABA) e inhibe la
funcin glutamatrgica (por disminucin de la conductancia catnica a travs del
receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo
crnico de etanol, lleva a una reduccin de la funcin GABArgica y a un
incremento de la glutamatrgica. La inhibicin prolongada del receptor NMDA por el
etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol

causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinpticas como en el

sistema noradrenrgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.